JP6169639B2 - 活性剤を呼吸器送達するための組成物、ならびに関連する方法および系 - Google Patents
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Description
luence of micronized particulates on the
aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers」、Aerosol Science、40、324〜337頁、(2009)では、MDI中でそのような微細粒子担体を使用すると、実際にはエアロゾル性能が低下する結果になることが示唆されている。
特に具体的に定義しない限り、技術用語は、本明細書中で使用する場合、当技術分野で理解されるとおりのその通常の意味を有する。明確を期すために、以下の用語を具体的に定義する。
付けさせる傾向がある全ての力についての一般的な用語として使用される。「接着する」は、さらに、粒子を互いに接触させその状態を保つことから、通常の条件下での噴射剤中の粒子の浮力が異なることによる粒子間の目に見える分離が実質的には存在しないことも指す。一実施形態では、表面と付着または結合する粒子は、用語「接着する」により包含される。通常の条件としては、室温での、または重力による加速力下での保管を挙げることができる。本明細書に記載のとおり、活性剤粒子は懸濁粒子と会合させて共懸濁剤を形成でき、その場合、噴射剤内での浮力に差があることによる懸濁粒子と活性剤粒子またはその凝固体との間の目に見える分離は、実質的には存在しない。
にある、名目用量または計量された用量の全質量または分率いずれかの形態での用量を指す。呼吸可能な範囲内にある用量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する用量、すなわち、流速30l/分で運転されるNext Generation Impactorにおいてフィルターを通してステージ3で送達される用量の合計であるように、インビトロで測定する。
多様な物質を使用して粒子を形成してもよいが、いくつかの実施形態では、構造マトリックスは、界面活性物質(リン脂質またはフッ素系界面活性物質など)と会合しているか、またはそれらを含む。必須ではないが、有孔微細構造体、または、より一般的には懸濁粒子中に適合性の界面活性物質を組み込むと、呼吸器用の分散剤の安定性を向上させ、肺堆積量を増し、懸濁剤の調製を容易にすることができる。
することから、微小粒子への吸着時には、同じように被覆された粒子を引き付けない連続相に部分を提示し、したがって粒子の凝集を低下させる傾向がある。いくつかの実施形態では、界面活性物質は、薬物の吸着を促進し、薬物の生体利用率を増加させることもできる。
本明細書に記載の組成物は、噴射剤と、活性剤粒子と、懸濁粒子とを含む懸濁媒体を含む共懸濁剤である。当然ながら、必要に応じ、本明細書に記載の組成物は、1つまたは複数の追加成分を含んでもよい。さらに、本明細書に記載の組成物の成分の変形および組合せを使用してもよい。たとえば、共懸濁製剤中に含まれる活性剤粒子は2つ以上の活性剤を含んでもよく、または、異なる種の活性剤粒子それぞれが1つもしくは複数の異なる活性剤を含む2つ以上の異なる種の活性剤粒子を使用してもよい。あるいは、1つまたは複数の活性剤または活性剤粒子を送達するための組成物中で、2種以上の懸濁粒子を使用してもよい。さらには、たとえば、本組成物は、懸濁粒子を形成する物質内に配置された活性剤と、活性剤粒子として懸濁粒子と共懸濁している別の活性剤(複数可)とを含んでもよい。
型的な患者の使用条件下で懸濁媒体により形成される連続相内で存在しないように活性剤粒子が懸濁粒子と会合する場合に、首尾よく達成することができる。
本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、1つまたは複数の噴射剤を含む。一般には、懸濁媒体としての使用に適した噴射剤は、室温での加圧下で液化でき、吸入または局所的な使用の際に安全で毒性学的に無害であるような噴射剤ガスである。加えて、選択される噴射剤は、懸濁粒子または活性剤粒子とあまり反応しないことが望ましい。例示的な適合性のある噴射剤としては、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、過フッ化化合物(PFC)およびクロロフルオロカーボン(CFC)が挙げられる。
散された活性剤の生体利用率を高めるために選択された特定の物理的な特徴を有する懸濁媒体を得てもよい。いくつかの実施形態では、より蒸気圧の低い化合物は、沸点が約25℃超のフッ化化合物(たとえばフルオロカーボン)を含むことになろう。いくつかの実施形態では、懸濁媒体中で使用するためのより蒸気圧の低いフッ化化合物としては、以下:臭化ペルフルオロオクチルC8F17Br(PFOBまたはペルフルブロン)、ジクロロフルオロオクタンC8F16Cl2、ペルフルオロオクチルエタンC8F17C2H5(PFOE)、ペルフルオロデシルブロミドC10F21Br(PFDB)またはペルフルオロブチルエタンC4F9C2H5を挙げることができる。一定の実施形態では、これらのより蒸気圧の低い化合物は、比較的低レベルで存在する。そのような化合物は、懸濁媒体に直接加えてもよく、または、懸濁粒子と会合させてもよい。
本明細書に記載の共懸濁剤中に含まれる活性剤粒子は、懸濁媒体内に分散および懸濁させることが可能であり、共懸濁剤からの呼吸可能な粒子の送達を容易にするようなサイズの物質から形成される。したがって、一実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積%が約7μm以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積%が、約7μm〜約1μm、約5μm〜約2μm、および約3μm〜約2μmの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。さらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積%が、6μm以下、5μm以下、4μm以下または3μm以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。別の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積%が約4μm以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。さらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積%が、約3μm以下、約2μm以下、約1.5μm以下および約1μm以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。またさらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも50体積%が、約4μm〜約1μm、約3μm〜約1μm、約2μm〜約1μm、約1.3μmおよび約1.9μmの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。
量が懸濁媒体に溶解する結果をもたらしてもよい。また別の実施形態では、活性剤の溶解性は、活性剤の全質量の0.05%相当の量が懸濁媒体に溶解する結果をもたらしてもよい。さらなる別の実施形態では、活性剤の溶解性は、活性剤の全質量の0.025%相当の量が懸濁媒体に溶解する結果をもたらしてもよい。
書に記載の組成物は、MDIの1作動当たり約100μg〜約100mg、約100μg〜約10mg、および約100μg〜1mgから選択される用量で送達されるべき1つまたは複数の強力な活性剤を含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、MDIの1作動当たり最大約80μg、最大約40μg、最大約20μg、または約10μg〜約100μgから選択される用量で送達されるべき1つまたは複数の強力なまたは高度に強力な活性剤を含んでもよい。加えて、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、MDIの1作動当たり約0.1〜約2μg、約0.1〜約1μg、および約0.1〜約0.5μgから選択される用量で送達されるべき1つまたは複数の高度に強力な活性剤を含んでもよい。
g〜約150μg、およびMDIの1作動当たり約18μg〜144μgから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含んでもよい。他のそのような実施形態では、この製剤は、1作動当たり最大約200μg、最大約150μg、最大約75μg、最大約40μgまたは最大約20μgから選択される用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含む。またさらなる実施形態では、この製剤は、1作動当たり約18μg、1作動当たり36μgまたは1作動当たり約72μgから選択される用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含む。本明細書に記載のとおりの目標となる送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるグリコピロレートの量は、たとえば、約0.04mg/ml〜約2.25mg/mlから選択してもよい。
機酸(フマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、p−メトキシ安息香酸、サリチル酸、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸、p−クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸など)の塩が挙げられる。ホルモテロールの水和物は、たとえば、米国特許第3,994,974号および米国特許第5,684,199号に記載されている。ホルモテロールの特定の結晶形態および他のβ2アドレナリン受容体作動剤は、たとえば国際特許公開第95/05805号に記載されており、ホルモテロールの特定の異性体は、米国特許第6,040,344号に記載されている。
物は、以下:LAMA活性剤とLABA活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せから選択される活性剤の組合せを含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の共懸濁剤組成物は、3つ以上の活性剤を含んでもよい。一定のそのような実施形態では、本組成物は、LAMA活性剤とLABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せから選択される活性剤の組合せを含む。たとえば、本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物は、以下:ホルモテロールとブデソニドとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとの組合せ、シクレソニドとホルモテロールとの組合せ、ブデソニドとモメタゾンとの組合せ、サルメテロールとフルチカゾンとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとブデソニドとの組合せ、およびグリコピロレートとホルモテロールとモメタゾンとの組合せから選択される活性剤の組合せを含んでもよい。
本明細書に記載の共懸濁剤組成物中に含まれる懸濁粒子は、該組成物中に含まれる活性剤の安定化および送達を容易にするように機能する。多様な形態の懸濁粒子を使用してもよいが、懸濁粒子は、典型的には、吸入にとって許容でき、選択される噴射剤中で実質的に不溶性の薬理学的に不活性な物質から形成される。一般的に、大多数の懸濁粒子は、呼吸可能な範囲内のサイズになっている。したがって、特定の実施形態では、懸濁粒子のMMADは、約10μmを超えないであろうが、約500nmを下回らない。代替的な一実施形態では、懸濁粒子のMMADは約5μm〜約750nmである。また別の実施形態では、懸濁粒子のMMADは約1μm〜約3μmである。MDIからの経鼻送達のための一実施形態で使用される場合、懸濁粒子のMMADは10μm〜50μmである。
6、約60および約170から選択してもよい。
うに形成でき、これにより、粒子間の相互作用をさらに低下させ、粒子−粒子相互作用に利用可能な表面積を減少させることによりエアロゾル化を改善できる。さらなる実施形態では、適当な場合、肺中に自然に存在する脂質を懸濁粒子の形成において使用できると考えられるが、その理由は、そのような懸濁粒子は、オプソニン化を低下させる(および、それにより、肺胞のマクロファージによる貪食を低下させる)ことから、肺中でより長寿命の制御放出粒子をもたらす可能性を有するからである。
昇華させる凍結乾燥プロセスである。このプロセスは、高温を用いずに乾燥させることが可能である。またさらなる実施形態では、懸濁粒子は、米国特許第5,727,333号に開示されているような噴霧凍結乾燥プロセスを用いて作製してもよい。
の医薬組成物は、強力なおよび高度に強力な活性剤を含む組合せを用いた場合でも、2つ以上の活性剤の組合せ中に含まれる各活性剤の望ましい送達用量均一性(「DDU」)を達成する方式でのMDIによる呼吸器送達に適している。本明細書中に含まれる実施例において詳細に例証するように、非常に低用量の2つ以上の活性剤を送達する場合でも、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±30%またはより良好なDDUを達成できる。そのような一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±25%またはより良好なDDUを達成する。また別のそのような実施形態では、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±20%またはより良好な、活性剤のDDUを達成する。
本教示に従って製剤化した組成物は、その中に含まれる活性剤の分解を阻害できる。たとえば、特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる活性剤(複数可)の凝固、凝集およびオストワルド熟成のうち1つまたは複数を阻害する。本明細書に記載の組成物によりもたらされる安定性は、送達すべき活性剤が高度に強力であり、活性剤の送達用量が、たとえば、MDIの1作動当たり100μg、80μg、40μg、20μg、10μg、9μg、8μg、7μg、6μg、5μg、4μg、3μg、2μg、1μg、0.5μgおよび0.1μgのうち1つより少ないものから選択される場合でも、MDI缶が空になるまで望ましい送達用量均一性(「DDU」)を達成する方式で該組成物を分配させることが可能になる。本明細書中に含まれる実施例において詳細に記載するように、低用量の高度に強力な活性剤であっても、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる各活性剤について±30%またはより良好なDDUを達成できる。代替的な一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる各活性剤について±25%またはより良好なDDUを達成する。また別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる各活性剤について±20%またはより良好なDDUを達成する。
形成される懸濁媒体など)を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。1種または複数種の活性剤粒子も本明細書に記載のとおりに入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合し懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁剤を形成する。そのような組成物を1つまたは複数の温度サイクリング事象に曝露した後でも、共懸濁剤は、該組成物を1つまたは複数の温度サイクリング事象に曝露する前に測定したそれぞれの値の±20%以内、±10%以内またはさらには±5%以内のFPDまたはFPFを維持する。
本明細書中で提供される方法に関して記載するように、本明細書中で開示する組成物はMDI系において使用してもよい。MDIは、エアロゾル形態の特定の量の医薬を送達するように構成される。一実施形態では、MDI系は、マウスピースと共に形成された作動装置中に配置された、加圧された液相製剤の充填された缶を備える。MDI系は、懸濁媒体と、少なくとも1種の活性剤粒子と、少なくとも1種の懸濁粒子とを含む本明細書に記載の製剤を含んでもよい。MDIにおいて使用される缶は、任意の適当な構成のいずれかであってもよく、例示的な一実施形態では、缶の体積は、約5mL〜約25mLの範囲(たとえば、19mLの体積を有する缶など)であってもよい。器具を振った後、マウスピースを患者の口の中(口唇と歯との間)に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、カートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。
本明細書に記載の詳細のうち一定のものは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく変更できることは明らかであろう。以下の実施例において使用するいずれの活性剤および試薬も、市販されているか、または、本明細書で提供された教示を得ることで、当業者による標準的な文献手順により調製できるか、そのいずれかである。本明細書中で参照する全ての刊行物、特許および特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
グリコピロレート(ピロリジニウム,3−((シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル)オキシ)−1,1−ジメチル−ブロミド)から形成される活性剤粒子を、ジェットミルを用いてグリコピロレートを微粉化することにより形成した。微粉化されたグリコピロレート(GP)の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の50体積%は2.1μm未満の光学直径を呈し、90体積%は5μm未満であった。
グリコピロレート(GP)粒子は、ジェットミルを用いた微粉化により形成した。懸濁粒子を実施例1に記載のように製造した。微粉化されたGPの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の50体積%は1.7μm未満の光学直径を呈し、90体積%は4.1μm未満の光学直径を呈した。5つの異なるロットの定量噴霧
式吸入器を作製した。構成2A、2Bおよび2Cについては、供給原料中のDSPC、CaCl2およびGPの総濃度は40mg/mL、構成2Dおよび2Eについては、この濃度は2倍であった。
of Water in Inhalation Suspension Aerosol Formulations、収録先:P.A.Byron編、Respiratory Drug Delivery、CRC Press、1990、250頁]、または、0.1μg/gを超える溶解性を有する活性剤は、アジュバントを用いて製剤化して溶液媒介転移を防止すべきであること[P.Rogueda、Novel Hydrofluoroalkane Suspension Formulations for Respiratory Drug Delivery、Expert Opin.Drug Deliv.、2、625〜638頁、2005]が教示されている。
は変化しておらず、すなわち、構成2Cについては55%、構成2Eについては53%であった。
いくつかの類似のバッチの懸濁粒子を、実施例1に記載のように作製した。この懸濁粒子を、2つの異なるタイプのジェットミルを多様な製粉パラメーターで用いて、異なる程度に微粉化されたグリコピロレート(GP)粒子と合わせた。微粉化されたGP粒子の光学直径および粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。表3は、使用した異なるロットの微粉化された物質についてのd50およびd90の値を記載するものである。d50およびd90は、粒子サイズ測定装置により報告された累積体積分布がそれぞれ50%および90%に達する時点の粒子サイズを表す。
微粉化されたグリコピロレート(GP)粒子を、実施例1に記載のように形成し、試験した。微粉化されたGP粒子の光学直径を定量したところ、この微粉化されたGP粒子の50体積%は1.7μm未満であり、90体積%は3.8μm未満であった。
分がバイアルの底で視認できた。
グリコピロレート(GP)粒子を、実施例1に記載のように、ジェットミルで微粉化し試験した。この微粉化された粒子の50体積%は1.7μm未満の光学直径を呈し、90体積%は4.4μm未満の光学直径を呈した。
が低いことから予想されたとおり、最も小さい粒子を有した。
グリコピロレート(GP)は、ジェットミルを用いて、光学直径体積中央値(d50)が1.4μm、累積的な分布の90%(d90)の体積光学直径が3.0μm未満になるまで微粉化した。懸濁粒子は、実施例1のものと同様に製造した。MDI缶は、FEP被覆した缶(Presspart、Blackburn、UK)を用いて製造して、計量用量が1作動当たり5.5μgのGPおよび1作動当たり44μgのGPを有する製品を得たが、この用量は、50μlのEPDMバルブ(Bespak、King’s Lynn、UK)からの1作動当たりおよそ4.5μgおよび1作動当たり36μgのGP送達用量と相関する。この製剤は、6mg/mLの懸濁粒子を含有していた。MDIの製造は、薬物添加容器(DAV)を用いて、まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性のGPを充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加えることにより達成された。10%RH未満の湿度制御環境下でこの容器に物質を加えた。次に、DAVを4Lの懸濁容器に接続し、HFA134a噴射剤を流してから混合した。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21〜23℃で維持した。30分間のバッチ再循環後、バルブ経由で懸濁剤混合物を缶に充填した。次に、試料缶を、正確な製剤量を確実にするための缶の総合アッセイ用にランダムに選択した。次に、新しく製造した共懸濁剤MDIバッチを1週間隔離場所に置いてから、最初の製品性能分析を行った。加えて、各ロットからの缶を温度サイクリング安定性試験に供した。缶を、84サイクル(3週間)および168サイクル(6週間)の総継続期間について6時間ごとに−5℃および40℃の温度間に交互にさらした。
作動装置(作動装置と表示)から、ならびに誘導ポート(スロート)およびそのマウスピースアダプターから回収された薬物の量も示す。回収分の質量を名目用量の比率(%)として表す。168サイクルの後では、FPF(%)(作動装置を出た分)は、初期値と有意差はない。微細粒子分率の安定性をまとめたものを表6に示す。微細粒子分率は、168サイクルにわたり不変のままであったが、このことから、本明細書中で開示するGP共懸濁剤は、GP用量範囲にわたって安定であったことが示された。
MDI缶は、実施例6に従って、6mg/mLの懸濁粒子濃度を有するように、また、50μlバルブ体積で1作動当たり36μgの計量用量がもたらされるように、製造した。微粉化されたGPのd50およびd90はそれぞれ1.6μmおよび4.1μmであり、懸濁粒子は、実施例1に記載のプロセスと同様に製造した。缶は、保護的な包装を用いず、25℃/60%RHの条件で保管し、12カ月の継続期間にわたり保管した。各ロットを、カンの寿命を通じた送達用量均一性、およびUSP<601>に従ったNext Generation Impactor(NGI)による空気力学的粒子サイズ分布について試験した。空気力学的粒子サイズ分布を、Next Generation Impactionにより、2週、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月または12カ月の時点で定量した。最初のサンプリング時点での微細粒子分率(作動装置を出るGPの比率(%)として)は、50.2%であった。微細粒子分率の有意な変化は、25℃/60%RH、アルミニウムフォイルのオーバーラップなしの条件では、12カ月の保管を通じいずれの時点でも認められず、12カ月後のFPFは47.7%であった。図9は、安定性用試料のそれぞれについての空気力学的なサイズ分布全体を見るものであり、エアロゾル送達について望ましい一貫性が実証される。微細粒子分率をまとめたものを表7に示す。
1作動当たり36μgを含有するグリコピロレートMDI缶を、実施例6に記載のように調製し、乾燥剤を含有する熱シール型のアルミニウムフォイルのオーバーラップ中に包装し、6週間のサイクルにさらした(−5℃で6時間、40℃で6時間)。使用を通じたグリコピロレートの送達用量均一性を0週、2週、4週および6週の時点で試験した。各時期での各ロットの平均グリコピロレート送達用量は、1つ例外はあったが、図10において実証されたように平均の±15%以内であった。NGIにより測定した場合の空気力学的粒子サイズ分布は、図11に示すように、168回の温度サイクル後も変化しないままであった。
1作動当たり24μgを含有するグリコピロレートMDI缶を、実施例6に記載のように調製し、50℃、周囲湿度下で6週間保管した。別のロットは、40℃/75%相対湿度で8週間保管した。また別のロットは、40℃/75%相対湿度で12週間保管した。最初の微細粒子分率(FPF)は59.3%であった。50℃で6週間保管した缶のFPF(58.4%)は、初期値と比較して変化していなかった。40℃で保管したロットの当初のFPFは、8週間および12週間後変化していないままであり、FPFはそれぞれ56.8%および57.6%であった。NGIにより測定した場合の空気力学的粒子サイズ分布を図12に示す。MMADは、50℃で6週間後、比較的変化しないままの3.94μmであり、40℃で12週間まででは3.84μmであり、これに対し、初期値は3.54μmである。加えて、バルブ軸および作動装置から、ならびに誘導ポート(スロート)およびそのマウスピースアダプターから回収されたグリコピロレートのFPFおよび量は、図12に示すように、高温で3カ月にわたり比較的変化しないままであった。
本明細書に記載のとおりのフマル酸ホルモテロールの医薬組成物を備える定量噴霧式吸入器を調製した。フマル酸ホルモテロール、すなわち(±)−2−ヒドロキシ−5−[(1RS)−1−ヒドロキシ−2−[[(1RS)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル]−アミノ]エチル]ホルムアニリドフマレート、別名(±)−2’−ヒドロキシ−5’−[(RS)−1−ヒドロキシ−2−[[(RS)−p−メトキシ−α−メチルフェネチル]−アミン]エチル]ホルムアニリドフマレート、二水和物を微粉化して
、活性剤粒子を形成した。微粉化されたフマル酸ホルモテロール(FF)の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の50体積%は1.6μm未満の光学直径を呈し、90体積%は3.9μm未満の光学直径を呈した。
フマル酸ホルモテロールMDI組成物を本発明に従って調製した。微粉化されたフマル酸ホルモテロールは市販のものを入手し、実施例1に記載のように測定したその粒子サイズ分布を、d10、d50、d90がそれぞれ0.6μm、1.9μmおよび4.4μm、スパンが2.0と特徴付けた。使用する懸濁粒子を、実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。MDIの製造は、薬物添加容器(DVA)を用いて、まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性のFFを充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加えることにより達成された。10%RH未満の湿度制御環境下でDAVに物質を加えた。次に、DAVを4Lの懸濁容器に接続した。次に、既知量のHFA−134a噴射剤(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)をDAV中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のHFA−134aで希釈して、目標濃度の最終懸濁剤を形成する。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21〜23℃で維持した。30分間のバッチ再循環後、懸濁剤混合物を、50μLのEPDMバルブ(Bespak、King’s Lynn、UK)経由で、14mLのフッ化エチレンポリマー(FEP)で被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)に充填した。次に、試料缶を、正確な製剤量を確実にするための缶の総合アッセイ用にランダムに選択した。
フマル酸ホルモテロールMDI組成物を本発明に従って調製した。微粉化されたフマル酸ホルモテロールは、市販のものを入手し、実施例1に記載のように測定したその粒子サイズ分布を、d10、d50、d90がそれぞれ0.6μm、1.9μmおよび4.4μm、スパンが2.0と特徴付けた。使用する懸濁粒子を、実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。MDIの製造は、実施例11に記載のように達成された。
いない缶)および40℃/75%RH(アルミニウムフォイルの小袋中に包まれた保護されている缶)での保管の3カ月後に評価した。図15に示す空気力学的粒子サイズ分布からは、記載の組成物は、加速条件であっても望ましい安定性特徴を示すことが実証される。
実施例11に従って調製した共懸濁製剤中に含まれるフマル酸ホルモテロール(FF)の化学的な安定性を評価した。HFA134aを含有するFF MDI缶は、アルミニウムフォイルの小袋でオーバーラップし、25℃/60%相対湿度、および40℃/75%相対湿度の条件で、それぞれ13カ月間および6カ月間保管した。同様に、HFA227eaを含有するFF MDI缶は、アルミニウムフォイルの小袋でオーバーラップし、25℃/60%相対湿度、および40℃/75%相対湿度の条件で6カ月間保管した。不純物Fの量、FFの特徴的な分解産物、および総不純物量を逆相HPLCアッセイにより以下のように定量した。各缶を冷やし、切り開き、カンの内容物を遠心管に移動し、この内容物を有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液から水性溶媒を沈殿した添加剤(DSPC)に加え、この溶液を遠心分離して透明な上清溶液を得、各試料溶液を、C18カラム、4.6×150mmおよび3.0μm粒子サイズを用いて分析した。カラム温度は30℃で維持した。注入体積は20μlであり、流速は1mL/分に設定し、214nmでのUV吸収を定量することにより検出した。勾配は、pH3.1の水性リン酸緩衝液とアセトニトリルとを混合して使用し、17%アセトニトリルでまず27分、次に50%アセトニトリルで30秒間、次いで75%アセトニトリルで6.5分および17%アセトニトリルで8分間とした。不純物は、ホルモテロールのピーク面積の面積率(%)として報告された(可能な場合、関連のある応答因子について補正した)。図16(または表9および10)に示すように、HFA134a中で懸濁粒子と懸濁させた結晶性のFF活性剤粒子を用いて調製した共懸濁剤は、温度25℃/60%相対湿度の条件では18カ月間化学的に安定であったが、これに対し、噴霧乾燥させた非共懸濁ホルモテロール製剤は、同じ保管条件下で、より急速な分解速度を示した。同様に、結晶性のFF活性剤粒子は、表11に示すように、HFA227a中で化学的に安定な共懸濁剤を形成した。
本実施例において使用した、微粉化されたフマル酸ホルモテロール二水和物(FF)(Inke,S.A.、Barcelona、スペイン)は、微粉化された粒子の50体積%が1.9μm未満の光学直径を呈し、90体積%が4.1μm未満の光学直径を呈するという、レーザー回折による粒子サイズ分布を有した。4つのバッチの懸濁粒子を、実施例1に記載のように噴霧乾燥により製造した。全4つのバッチは水溶液から噴霧乾燥させたので、溶液濃度および噴霧乾燥パラメーターを表12に示す。
クロデキストリン懸濁粒子と組み合わせたFF粒子の場合、懸濁粒子のみの対照バイアル中で観察されたものと同様、噴射剤中に多少濁りが存在した。加えて、多少浮遊フロックが観察され、このフロックはFF粒子であったと考えられるが、そのようなフロックは、対照バイアルと比較して固形の塊が小量であることを説明しており、このことから、全てではなくても多少のFF粒子が懸濁化剤粒子と相互作用していたことが示唆された。イヌリン懸濁粒子と組み合わせたFF粒子は単一の沈降層を形成したことから、共懸濁剤が形成されたことが示唆された。この構成中では多少濁りが存在したが、イヌリンのみの対照バイアル中では同様の曇りが観察された。Ficoll PM70懸濁粒子と組み合わせたFF活性剤粒子はバイアルの底に沈降層を形成したことから、共懸濁剤が形成されたことが示唆された。この構成中では多少濁りおよび浮遊フロックが観察されたが、Ficollのみの対照バイアル中でも、同様の濁りおよびフロック発生頻度が観察された。
グリコピロレート(GP)活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子とを含む共懸濁剤組成物を作製し、この共懸濁剤組成物を組み込んでいるMDIを調製した。作製した共懸濁剤組成物には、GP活性剤粒子、FF活性剤粒子、またはGP活性剤粒子およびFF活性剤粒子両方の組合せを含ませた。GPおよびFF物質は、表14に示すとおりの粒子サイズ分布を有する微粉化された結晶性の物質として供給された。
工した。次に、このエマルションを、0.42”のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速18SCFMで噴霧乾燥させた。乾燥気体流速は72SCFMに設定し、入口温度は135℃、出口温度70℃、エマルション流速は58mL/分であった。
濁剤と単剤療法型共懸濁剤間の等価性を図21において実証する。同様の方式で、超低用量、低用量および高用量の組成物を含む2剤型共懸濁剤および単剤療法型共懸濁剤から得られるFFの空気力学的サイズ分布の比例性を図22において実証する。
微粉化されたキシナホ酸サロメテロール(4−ヒドロキシ−α1−[[[6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]−1,3−ベンゼンジメタノール、1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシレート)をメーカー(Inke SA、ドイツ)により受け入れ、活性剤粒子として使用した。キシナホ酸サロメテロール(SX)の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の50体積%は2μm未満の光学直径を呈し、90体積%は3.9μm未満の光学直径を呈した。
に沈降したが、共懸濁剤バイアルの底ではSX結晶は視認できなかった。
微粉化されたプロピオン酸フルチカゾン(S−(フルオロメチル)6α,9−ジフルオロ−11β−17−ジヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、17−プロピオネート)は、メーカー(Hovione FarmaCiencia SA、Loures、ポルトガル)により微粉化されたままの状態で受け入れ、活性剤粒子として使用した。プロピオン酸フルチカゾン(FP)の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の50体積%は2.6μm未満の光学直径を呈し、90体積%は6.6μm未満の光学直径を呈した。
℃で実施したが、その理由は、FPは室温でこの噴射剤とほぼ密度が対等だからである。高温では、微粉化されたFP活性剤粒子はHFA227ea中で沈降したが、構成9B、9Dおよび9Fにおいては活性剤粒子の沈降は見られなかった。この結果から、プロピオン酸フルチカゾンは、本明細書中で提供する開示に従って製剤化すると、試験した両方の噴射剤中で、懸濁粒子との共懸濁剤を形成することが示される。
共懸濁剤形態でのキシナホ酸サルメテロール(SX)活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン(FP)活性剤粒子との組合せ製品の製剤化について記載する。FPおよびSXは両方とも、噴射剤中に、微粉化された結晶性の粒子として存在する。2種の微粉化された活性剤粒子は、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁する。
キシナホ酸サルメテロール(SX)活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン(FP)懸濁粒子との組合せ製品の共懸濁剤形式での製剤について説明する。SXは、微粉化された結晶性の活性剤粒子として噴射剤中に存在する。SXを、微粉化されたFPを組み込む噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。これを達成するために、FP結晶は、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される供給原料中に懸濁させる。
層を形成し、SXおよび懸濁粒子の分離の徴候は示されなかった。
ブデソニド、16,17−(ブチリデンビス(オキシ))−11,21−ジヒドロキシ−、(11−β,16−α)−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンは、メーカー(AARTI、Mumbai、インド)により微粉化されて受け入れ、活性剤粒子として使用した。ブデソニドの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の50体積%は1.9μm未満の光学直径を呈し、90体積%は4.3μm未満の光学直径を呈した。
本明細書に記載のとおりの例示的な共懸濁剤組成物を調製および評価した。この組成物には、グリコピロレート(GP)活性剤とフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤との組合せを含ませた。GPは、微粉化した結晶性の活性剤粒子として噴射剤中に存在した。GPを、懸濁粒子を形成する物質内に配置されたFFを含んだ噴霧乾燥した懸濁粒子と共懸濁させた。これを達成するため、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される原料にFFを溶解した。
成した。グリコピロレート活性剤粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折により定量した。50体積%の活性剤粒子は1.7μm未満の光学直径を呈し、90体積%は3.5μm未満の光学直径を呈した。
0%と仮定して、両方の活性剤についての作動装置を出る目標用量は80%であった。個々のFF用量およびGP用量を、それぞれ点および三角形で表す。実線はホルモテロール用量の平均を表し、破線はグリコピロレート用量の平均を表す。図25および27は、構成1Aおよび1Bそれぞれについての作動装置を出る正規化した用量の比率を示すものである。結果から、用量比は缶の寿命を通じて一定に保たれたことが示唆される。さらに、用量比のばらつきは個々の用量のものよりはるかに低く、このことから、一貫した担体対活性剤比率を有する共懸濁剤が形成され、容器の寿命を通じて維持されたことが示唆される。
FFおよびGPを含有するMDIを、FFおよびGPそれぞれ1作動当たり示された目標送達用量2.4μgおよび18μgに調製した。GP活性剤を微粉化したところ、実施例21に記載のようにレーザー回折により測定した場合、それぞれ、d10、d50、d90が得られ、スパンは0.6μm、1.7μm、3.6μmおよび1.9μmであった。FFは、噴霧乾燥した懸濁粒子中に組み込み、2%がFF、91.5%がDSPCおよび6.5%がCaCl2の組成で実施例21に記載のように調製した。GP、FFおよびGP+FFのMDIを、目標質量の活性剤粒子および懸濁粒子を体積19mLのフッ化エチレンポリマー(FEP)被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)中に計り入れることにより調製した。缶を50μlバルブ(#BK357、Bespak、King’s Lynn、UK)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10.2gのHFA134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴射剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、0.3mmの開口部のあるポリプロピレン製作動装置(#BK636、Bespak、King’s Lynn、UK)を取り付けた。
剤組成物により達成されるエアロゾル性能と全く異ならなかったが、このことから、単一成分型共懸濁剤または2成分組合せ型共懸濁剤から達成された場合、個々の活性剤のエアロゾル特性は実質的に同じであることが実証された。
本記載による例示的な2剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物を組み込んでいる定量噴霧式吸入器を調製した。該組成物には、グリコピロレート(GP)とフマル酸ホルモテロール(FF)との組合せを含ませ、それぞれは、微粉化された結晶性の物質として供給された。組合せの結晶性の共懸濁剤MDIを半自動の懸濁剤充填により製造した。この2剤型共懸濁剤は、HFA134a噴射剤中で懸濁粒子と共懸濁させた2つの微結晶性の活性医薬原料(「APIs」、または単数形では「API」とも呼ぶ)であるGPとFFとの組合せから成っていた。2剤型共懸濁剤は、1作動当たり18μgのGPおよび1作動当たり4.8μgのFFの送達用量を供給するように製剤化した。2剤型共懸濁剤組成物の調製においては、一定の組成物中では、使用したFF API物質は「粗い」として表示され、他の組成物中では、使用したFF API物質は「細かい」として表示された。共懸濁剤組成物に組み込まれたのが粗いFFであるか細かいFFであるかによらず、該組成物は、1作動当たり4.8μgの送達FF用量を供給するように製剤化した。この実施例で記載した共懸濁剤組成物の製剤において使用した粗いFF、細かいFFおよびGP API物質の粒子サイズ特徴は、表19に詳細を記載してある。2剤型共懸濁剤組成物に加え、FF活性剤物質のみを組み込んでいる単剤療法型共懸濁剤組成物を製剤化した。このFF単剤療法型共懸濁剤は、粗いFF APIを利用した。当該FF単剤療法型共懸濁剤を使用して単剤療法型MDIを製造し、このFF単剤療法型MDIを、1作動当たり送達用量4.8μgのFFを供給するように製剤化および製造した。
90は、粒子サイズ測定装置により報告された累積体積分布がそれぞれ10%、50%および90%に達する時点の粒子サイズを表す。
フロ酸モメタゾン(MF)またはブデソニド(BD)のいずれかを含む懸濁粒子を用いて2剤型共懸濁剤組成物を調製し、この組成物を組み込んでいるMDIを調製した。3剤型共懸濁剤組成物は、結晶性のグリコピロレート(GP)活性剤粒子およびフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子の組合せを含んでおり、MFまたはBDのいずれかを含む懸濁粒子と共懸濁させた。各APIは、微粉化された、結晶性の物質として供給された。
の組合せ組成物中のコルチコステロイドの種類にほとんど無関係である。
3剤型共懸濁剤組成物を含む定量噴霧式吸入器を本記載に従って調製した。この組成物は、グリコピロレート(GP)活性剤粒子と、フマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子とフロ酸モメタゾン(MF)活性剤粒子との組合せを含んでおり、それぞれが、微粉化された結晶性のAPI物質として供給されていた。
mL、組成は93.44%がDSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)および6.56%が無水塩化カルシウム(2:1のDSPC:CaCl2モル/モル比率と等価)で製造した。エマルション調製の間、DSPCおよびCaCl2は、高せん断ミキサーを、加熱水(80±3℃)を含有する容器中にて8000〜10000rpmで用いて分散させ、このプロセス中、PFOBをゆっくり加えた。次に、このエマルションを高圧ホモジナイザー(10000〜25000psi)中で5パスにて加工した。次に、このエマルションを、0.42”のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速18SCFMで噴霧乾燥させた。乾燥気体流速は72SCFMに設定し、入口温度は135℃、出口温度70℃、エマルション流速は58mL/分であった。
本記載による例示的な3剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物を組み込んだ定量噴霧式吸入器を調製した。該3剤型共懸濁剤は、グリコピロレート(GP)または臭化チオトロピウム(TB)を、フマル酸ホルモテロール(FF)活性剤とフロ酸モメタゾン(MF)活性剤との組合せで含んでおり、各APIは、微粉化された結晶性の物質として使用した。
ーザー回折測定により定量)を、以下の表25に示す。
[1] 定量噴霧式吸入器から送達できる共懸濁剤であって、前記安定な共懸濁剤は
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
複数の活性剤粒子と、
複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、
前記複数の活性剤粒子が、懸濁媒体中の活性剤粒子と懸濁剤粒子との浮力差にもかかわらず複数の懸濁粒子と会合する
共懸濁剤。
[2] 前記活性剤粒子の少なくとも90体積%が7μm以下の光学直径を呈する、[1]に記載の共懸濁剤。
[3] 前記活性剤粒子の少なくとも50体積%が5μm以下の光学直径を呈する、[1]に記載の共懸濁剤。
[4] 前記活性剤粒子が、結晶形態の活性剤の粒子を含む、[1]から[3]のいずれか]に記載の共懸濁剤。
[5] 前記活性剤粒子が、非晶質形態の活性剤の粒子を含む、[1]から[3]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[6] 前記活性剤が、前記懸濁媒体中の活性剤の全質量の1%相当の量、前記懸濁媒体中の活性剤の全質量の0.5%相当の量、前記懸濁媒体中の活性剤の全質量の0.05%相当の量、および前記懸濁媒体中の活性剤の全質量の0.025%相当の量から選択される溶解をもたらす測定可能な溶解性を呈する、[1]から[5]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[7] 前記懸濁媒体に溶解する前記活性剤の全質量が、前記懸濁媒体中の活性剤の全質量の5%未満である、[1]から[5]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[8] 前記複数の活性剤粒子が、2つ以上の異なる活性剤を含む、[1]から[7]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[9] 前記活性剤粒子が、短時間作用性のβ作動剤(ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリン(イソプロテレノール)、レボサルブタモール、オルシプレナリン(メタプロテレノール)、ピルブテロール、プロカテロール、リミテロール、サルブタモール(アルブテロール)、テルブタリン、ツロブテロール、レプロテロールおよびエピネフリンなど)、長時間作用性のβ作動剤(バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロールおよびサルメテロールなど)、超長時間作用性のβ作動剤(カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、および、サリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤など)、コルチコステロイド(ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンなど)、抗炎症薬(プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドなど)、鎮咳剤(ノスカピンなど)、気管支拡張剤(エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリンなど)、抗コリン作用薬(グリコピロレート、デキシピロニウム、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリネート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンズトロピンまたはオキシトロピウムなど)(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される活性剤を含む、[1]から[8]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[10] 前記活性剤粒子中に2つ以上の活性剤が含まれ、前記2つ以上の活性剤が、ホルモテロールとブデソニドとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとの組合せ、シクレソニドとホルモテロールとの組合せ、サルメテロールとフルチカゾンとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとブデソニドとの組合せ、およびグリコピロレートとホルモテロールとモメタゾンとの組合せ(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、[1]から[9]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[11] 前記活性剤が、強力な活性剤および高度に強力な活性剤から選択される、[1]から[10]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[12] 活性剤の目標送達用量が、1用量当たり約100μg〜約100mg、1用量当たり約100μg〜約10mg、および1用量当たり約100μg〜1mgから選択される、[1]から[11]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[13] 活性剤の目標送達用量が、1用量当たり最大約80μg、1用量当たり最大約40μg、1用量当たり最大約20μg、または1用量当たり約10μg〜約100μgから選択される、[1]から[11]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[14] 活性剤の目標送達用量が、1用量当たり約0.1〜約2μg、1用量当たり約0.1〜約1μg、および1用量当たり約0.1〜約0.5μgから選択される、[1]から[11]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[15] 前記懸濁粒子が、約10μm〜約500nm、約5μm〜約750nm、および1μm〜約3μmから選択されるMMADを呈する、[1]から[14]に記載の共懸濁剤。
[16] 前記懸濁粒子が、約0.2μm〜約50μm、約0.5μm〜約15μm、約1.5μm〜約10μm、および約2μm〜約5μmから選択される光学直径体積中央値を呈する、[1]から[15]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[17] 前記懸濁粒子が、約30mg/mLまでおよび最大約25mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[1]から[16]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[18] 前記懸濁粒子が、約1mg/ml〜約15mg/ml、約3mg/ml〜約10mg/ml、約1.5mg/ml〜約10mg/mlから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[19] 前記活性剤粒子がグリコピロレートを含み、前記懸濁粒子が、約6mg/mL、約3mg/mL〜約10mg/mL、および約1mg/mL〜約15mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[20] 前記活性剤粒子がホルモテロールを含み、前記懸濁粒子が、約3mg/mL、約1.5mg/mL〜約5mg/mL、および約0.5mg/mL〜約7.5mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[21] 前記活性剤粒子がホルモテロールを含み、前記懸濁粒子が、約6mg/mL、約3mg/mL〜約10mg/mL、および約1mg/mL〜約15mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[22] 前記活性剤粒子がサルメテロールを含み、前記懸濁粒子が、約5mg/mL、約3mg/mL〜約10mg/mL、および約1mg/mL〜約15mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[23] 前記活性剤粒子がブデソニドを含み、前記懸濁粒子が、約8mg/mL、約5mg/mL〜約20mg/mL、および約0.5mg/mL〜約30mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[24] 前記活性剤粒子がフルチカゾンを含み、前記懸濁粒子が、約6mg/mL、約3mg/mL〜約10mg/mL、および約1mg/mL〜約15mg/mLから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[17]に記載の共懸濁剤。
[25] 前記懸濁粒子の全質量が前記活性剤粒子の全質量を超える、[1]から[24]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[26] 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約1.5超、最大約5、最大約10、最大約15、最大約20、最大約30、最大約50、最大約75、最大約100、最大約150および最大約200から選択される、[25]に記載の共懸濁剤。
[27] 前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のうち少なくとも1つが高度に強力な活性剤であり、前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約5〜約175、約10〜約150、約15〜約125、および約25〜約75から選択される、[25]に記載の共懸濁剤。
[28] 前記活性剤粒子が、グリコピロレート、フルチカゾン、モメタゾンおよびブデソニドのうち1つまたは複数を含み、前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約1〜約20、約5〜約15、および約10から選択される、[25]に記載の共懸濁剤。
[29] 前記活性剤粒子が、フルチカゾン、モメタゾンおよびブデソニドのうち1つまたは複数を含み、前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約1〜約15、約1.5〜約10、および約2.5〜約5から選択される、[25]に記載の共懸濁剤。
[30] 前記活性剤粒子がサルメテロールを含み、前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約10〜約30、約15〜約25、および約20から選択される、[25]に記載の共懸濁剤。
[31] 前記活性剤粒子がホルモテロールを含み、前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約10〜約200、約50〜約125、および約75から選択される、[25]に記載の共懸濁剤。
[32] 前記懸濁粒子が、少なくとも1g、少なくとも10g、少なくとも50gおよび少なくとも100gの加速度から選択される加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときでも活性剤粒子と会合したままである、[1]から[31]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[33] 前記懸濁粒子が、脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマーなどのポリマー、非イオン性界面活性物質および生体適合性フッ素系界面活性物質などの界面活性物質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトールならびにそれらの組合せから成る群から選択される添加剤を含む、[1]から[32]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[34] 前記懸濁粒子が、脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマーなどのポリマー、非イオン性界面活性物質および生体適合性フッ素系界面活性物質などの界面活性物質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトールならびにそれらの組合せから成る群から選択される添加剤を含む活性剤粒子を含む、[1]から[33]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[35] 前記複数の懸濁粒子のうち1つまたは複数が活性剤を含む、[1]から[34]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[36] 前記懸濁媒体が、追加成分を実質的に含まない噴射剤を含む、[1]から[35]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[37] 前記噴射剤が、HFA噴射剤、PFC噴射剤およびそれらの組合せから選択される噴射剤を含む、[36]に記載の共懸濁剤。
[38] 前記懸濁媒体が、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒、アジュバント、PVPおよびPEGから選択される1つまたは複数の成分と組み合わせて噴射剤を含む、[1]から[35]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[39] 前記活性剤粒子が、製粉、粉砕、結晶化、再結晶、および超臨界または超臨界近傍の沈殿プロセスから選択される微粉化プロセスにより調製され、前記懸濁粒子が、噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、[1]から[38]のいずれかに記載の共懸濁剤。
[40] 計量体積を分配するための作動装置を備える出口バルブの付いた缶を具備し、前記缶が[1]から[39]のいずれかに記載の共懸濁剤を含有する定量噴霧式吸入器であって、前記缶が空になるまで、±30%またはより良好な送達用量均一性(「DDU」)、±25%またはより良好なDDU、および±20%またはより良好なDDUから選択される、前記共懸濁製剤についてのDDUを呈する定量噴霧式吸入器。
[41] 前記共懸濁剤を最初の微細粒子分率で分配し、前記定量噴霧式吸入器から分配される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[40]に記載の定量噴霧式吸入器。
[42] 前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[41]に記載の定量噴霧式吸入器。
[43] 前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[41]に記載の定量噴霧式吸入器。
[44] 前記定量噴霧式吸入器の前記缶内に含有される前記共懸濁製剤が、少なくとも6カ月間保管安定性がある、[40]から[43]のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器。
[45] 前記缶を6週間の期間にわたり6時間ごとに−5℃と40℃の温度に交互にさらした後、前記缶が空になるまで、±30%またはより良好な送達用量均一性(「DDU」)、±25%またはより良好なDDU、および±20%またはより良好なDDUから選択される前記共懸濁製剤についてのDDUを呈する、[40]に記載の定量噴霧式吸入器。
[46] 前記微細粒子分率が、前記缶を6週間の期間にわたり6時間ごとに−5℃と40℃の温度に交互にさらした後、前記缶が空になるまで実質的に維持される、[41]から[43]のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器。
[47] 安定な共懸濁製剤を含有する定量噴霧式吸入器を調製する方法であって、
缶に、懸濁粒子と少なくとも1つの活性剤を含有する活性剤粒子とを入れるステップ、
1作動ごとに計量された量の前記共懸濁製剤を分配するように構成される作動装置バルブを前記缶の末端に取り付け、前記缶を密封するステップ、および
前記缶に、噴射剤を含む薬学的に許容できる懸濁媒体を詰めるステップを含み、
前記活性剤粒子、懸濁粒子および懸濁媒体が、前記活性剤粒子と懸濁粒子とを入れる前記ステップと前記缶に薬学的に許容できる懸濁媒体を詰める前記ステップとが[1]から[39]のいずれかに記載の共懸濁製剤をもたらすように選択される方法。
[48] 安定な共懸濁製剤を含有する定量噴霧式吸入器を調製する方法であって、
缶に、少なくとも1つの活性剤を含有する活性剤粒子と懸濁粒子とを入れるステップ、
1作動ごとに計量された量の前記共懸濁製剤を分配するように構成される作動装置バルブを前記缶の末端に取り付け、前記缶を密封するステップ、および
前記缶に、噴射剤を含む薬学的に許容できる懸濁媒体を詰めるステップを含み、
前記活性剤粒子、懸濁粒子および懸濁媒体が、前記活性剤粒子と懸濁粒子とを入れる前記ステップと前記缶に薬学的に許容できる懸濁媒体を詰める前記ステップとが[40]から[46]のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器をもたらすように選択される方法。
[49] 活性剤を患者に呼吸器送達する方法であって、
[1から39のいずれか]に記載の共懸濁製剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入
器を供給するステップ、および
前記定量噴霧式吸入器を用いて前記共懸濁剤を前記患者に送達するステップ
を含む方法。
[50] 前記共懸濁製剤を前記患者に送達するステップが、前記缶が空になるまで、±30%またはより良好なDDU、±25%またはより良好なDDU、および±20%またはより良好なDDUから選択されるDDUで前記共懸濁製剤を送達するステップを含む、[49]に記載の方法。
[51] 活性剤を患者に呼吸器送達する方法であって、
[40]から[46]のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
前記定量噴霧式吸入器を用いて前記共懸濁剤を前記患者に送達するステップ
を含む方法。
[52] 炎症性または閉塞性の肺疾患または状態に罹患している患者を治療する方法であって、
[1]から[39]のいずれかに記載の治療上有効量の共懸濁剤をMDIにより前記患者に投与するステップを含む方法。
[53] 前記疾患または状態が、喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、ならびに嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、[52]に記載の方法。
[54] 前記治療上有効量の前記共懸濁剤を投与するステップが、
前記共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
DDUが、前記缶が空になるまで、±30%またはより良好なDDU、±25%またはより良好なDDU、および±20%またはより良好なDDUから選択されるように、前記定量噴霧式吸入器を用いて前記共懸濁剤を前記患者に送達するステップ
を含む、[53]に記載の方法。
Claims (82)
- 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、医薬組成物は
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
活性剤を含有する複数の活性剤粒子と、
複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、
複数の懸濁粒子は懸濁媒体に対してその溶解性が懸濁媒体100部当たり1部未満である有孔微細構造体を含み、
懸濁粒子の全質量は活性剤粒子の全質量を超える、
医薬組成物。 - 活性剤粒子が結晶状態の活性剤の粒子を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 懸濁粒子がリン脂質を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容できる噴射剤がHFA噴射剤を含む、請求項1−3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 複数の活性剤粒子が、2つ以上の種類の活性剤粒子を含み、それぞれの種類の活性剤粒子が異なる活性剤を含む、請求項1−4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 活性剤粒子が、ホルモテロール、サルメテロール、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、グリコピロレート、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリネート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンズトロピンおよびオキシトロピウム(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、請求項1−5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 活性剤粒子がブデソニドまたはその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物であって、
2種以上の異なる活性剤粒子を含み、
活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、
活性剤は、グリコピロレートとホルモテロールとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとブデソニドとの組合せ、およびグリコピロレートとホルモテロールとモメタゾンとの組合せ(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、医薬組成物。 - 懸濁粒子が、0.5μm〜15μmの光学直径体積中央値を呈する、請求項1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 懸濁粒子が、30mg/mLまでの濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項1から9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 懸濁粒子が、1mg/ml〜15mg/mlの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 活性剤粒子がグリコピロレート(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含み、懸濁粒子が、1mg/mL〜15mg/mLの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 活性剤粒子がホルモテロール(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含み、懸濁粒子が、0.5mg/mL〜7.5mg/mLの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 活性剤粒子がホルモテロール(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含み、懸濁粒子が、1mg/mL〜15mg/mLの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項10に記載の医薬組成物。
- グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む活性剤粒子の1つを含み、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、1〜200である、請求項1から14のいずれかに記載の医薬組成物。
- コルチコステロイド(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む活性剤粒子の1つを含み、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、1〜20である、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- コルチコステロイドは、フルチカゾン、モメタゾンおよびブデソニドのうち1つまたは複数から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- ホルモテロール(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む活性剤粒子の1つを含み、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、1〜200である、請求項1から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 計量体積を分配するための作動装置を備える出口バルブの付いた缶を具備し、缶が請求項1から18のいずれかに記載の医薬組成物を含有する定量噴霧式吸入器であって、缶が空になるまで、共懸濁剤の±30%またはより良好な送達用量均一性(「DDU」)を呈する定量噴霧式吸入器。
- 医薬組成物を最初の微細粒子分率で分配し、定量噴霧式吸入器から分配される最初の微細粒子分率が、缶が空になるまで、定量噴霧式吸入器から送達される微細粒子分率が最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、請求項19に記載の定量噴霧式吸入器。
- 定量噴霧式吸入器の缶内に含有される医薬組成物が、少なくとも6カ月間保管安定性がある、請求項19または20に記載の定量噴霧式吸入器。
- 缶が空になるまで、医薬組成物の±30%またはより良好な送達用量均一性(「DDU」)を呈する、請求項19に記載の定量噴霧式吸入器。
- 炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者の治療用に調製されている、請求項1から18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 疾患または状態は、喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎に罹患している患者の治療用に調製されている、請求項1から18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者の治療用に調製されている、請求項19から22のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器。
- 疾患または状態は、喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項26に記載の定量噴霧式吸入器。
- アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎に罹患している患者の治療用に調製されている、請求項19から22のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器。
- 請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物であって、異なる2種以上の活性剤粒子を含んでなり、活性剤粒子のそれぞれは異なる活性剤を含んでなり、活性剤は、ホルモテロールとブデソニドとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとの組合せ、シクレソニドとホルモテロールとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとブデソニドとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとモメタゾンとの組合せ(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、医薬組成物。
- 請求項1から12、14、15、23から25のいずれかに記載の医薬組成物であって、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、o−ヒドロキシ安息香酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含む活性剤粒子の1つを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項30に記載の医薬組成物であって、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩およびヨウ化物塩から選択される、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含む活性剤粒子の1つを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項31に記載の医薬組成物であって、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、3−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、医薬組成物。
- 請求項1から6、8から14、18、23から25、30から32のいずれかに記載の医薬組成物であって、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体を含有する活性剤粒子の1つを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項33に記載の医薬組成物であって、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、p−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸塩から選択されるホルモテロールの塩である、医薬組成物。
- 請求項33に記載の医薬組成物であって、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、ホルモテロールフマレートである、医薬組成物。
- 請求項19から22、26から28のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器であって、医薬組成物が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、o−ヒドロキシ安息香酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含有する活性剤粒子の1つを含んでなる、定量噴霧式吸入器。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩およびヨウ化物塩から選択される、請求項36に記載の定量噴霧式吸入器。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、3−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項37に記載の定量噴霧式吸入器。
- 請求項19から22、26から28のいずれかに記載の定量噴霧式吸入器であって、医薬組成物がホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含有する活性剤粒子の1つを含んでなる、定量噴霧式吸入器。
- 請求項39に記載の定量噴霧式吸入器であって、ホルモテロールの薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、p−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸塩から選択される、ホルモテロールの塩である、定量噴霧式吸入器。
- ホルモテロールの薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物が、ホルモテロールフマレートである、請求項40に記載の定量噴霧式吸入器。
- 有孔微細構造体を含む乾燥粉末である複数の呼吸可能な懸濁粒子を準備するステップと、
活性剤を含有する複数の活性剤粒子を準備するステップと、
懸濁粒子と活性剤粒子とを、薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体に、懸濁粒子の全質量が活性剤粒子の全質量を超えるように混合するステップとを含み、
複数の懸濁粒子は懸濁媒体に対してその溶解性が懸濁媒体100部当たり1部未満である、
定量噴霧式吸入器から送達できる安定な医薬組成物の製造方法。 - 活性剤粒子が結晶状態の活性剤の粒子を含む、請求項42に記載の製造方法。
- 懸濁粒子がリン脂質を含む、請求項42または43に記載の製造方法。
- 複数の活性剤粒子が、2つ以上の種類の活性剤粒子を含み、それぞれの種類の活性剤粒子が異なる活性剤を含む、請求項42から44のいずれかに記載の製造方法。
- 活性剤粒子が、ホルモテロール、サルメテロール、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、グリコピロレート、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリネート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンズトロピンおよびオキシトロピウム(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、請求項42から45のいずれかに記載の製造方法。
- 活性剤粒子がブデソニドまたはその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、請求項46に記載の製造方法。
- 複数の活性剤粒子が、2種以上の異なる活性剤粒子を含み、
活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、
活性剤は、グリコピロレートとホルモテロールとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとブデソニドとの組合せ、およびグリコピロレートとホルモテロールとモメタゾンとの組合せ(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、請求項42から46のいずれかに記載の製造方法。 - 懸濁粒子が、0.5μm〜15μmの光学直径体積中央値を呈する、請求項42から48のいずれかに記載の製造方法。
- 懸濁粒子が、30mg/mLまでの濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項42から49のいずれかに記載の製造方法。
- 懸濁粒子が、1mg/ml〜15mg/mlの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項50に記載の製造方法。
- 活性剤粒子がグリコピロレート(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含み、懸濁粒子が、1mg/mL〜15mg/mLの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項50に記載の製造方法。
- 活性剤粒子がホルモテロール(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含み、懸濁粒子が、0.5mg/mL〜7.5mg/mLの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項50に記載の製造方法。
- 活性剤粒子がホルモテロール(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含み、懸濁粒子が、1mg/mL〜15mg/mLの範囲の濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項50に記載の製造方法。
- 医薬組成物がグリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む活性剤粒子の1つを含み、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、1〜200である、請求項42から54のいずれかに記載の製造方法。
- 医薬組成物がコルチコステロイド(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む活性剤粒子の1つを含み、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、1〜20である、請求項42から55のいずれかに記載の製造方法。
- コルチコステロイドは、フルチカゾン、モメタゾンおよびブデソニドのうち1つまたは複数から選択される、請求項56に記載の製造方法。
- 医薬組成物がホルモテロール(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む活性剤粒子の1つを含み、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、1〜200である、請求項42から55のいずれかに記載の製造方法。
- 計量体積を分配するための作動装置を備える出口バルブの付いた缶を準備するステップと、
請求項42から58のいずれかに記載の方法で医薬組成物を製造するステップと、
医薬組成物を缶に充填するステップとを含み、
得られる定量噴霧式吸入器が、缶が空になるまで、医薬組成物の±30%またはより良好な送達用量均一性(「DDU」)を呈する、
定量噴霧式吸入器の製造方法。 - 医薬組成物を最初の微細粒子分率で分配し、定量噴霧式吸入器から分配される最初の微細粒子分率が、缶が空になるまで、定量噴霧式吸入器から送達される微細粒子分率が最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、請求項59に記載の製造方法。
- 定量噴霧式吸入器の缶内に含有される医薬組成物が、少なくとも6カ月間保管安定性がある、請求項59または60に記載の製造方法。
- 缶を6週間の期間にわたり6時間ごとに−5℃と40℃の温度に交互にさらした後、缶が空になるまで、±30%またはより良好な送達用量均一性(「DDU」)を呈する、請求項59に記載の製造方法。
- 缶が6週間の期間にわたり6時間ごとに−5℃と40℃の温度に交互にさらされたものである、請求項60に記載の製造方法。
- 医薬組成物が、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者の治療用に調製されるものである、請求項42から58のいずれかに記載の製造方法。
- 疾患または状態は、喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項64に記載の製造方法。
- 医薬組成物が、アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎に罹患している患者の治療用に調製されるものである、請求項42から58のいずれかに記載の製造方法。
- 定量噴霧式吸入器が、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者の治療用に調製されるものである、請求項59から63のいずれかに記載の製造方法。
- 疾患または状態は、喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項67に記載の製造方法。
- 定量噴霧式吸入器が、アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎に罹患している患者の治療用に調製されるものである、請求項59から63のいずれかに記載の製造方法。
- 複数の活性剤粒子が、異なる2種以上の活性剤粒子を含んでなり、活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含んでなり、活性剤は、ホルモテロールとブデソニドとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとの組合せ、シクレソニドとホルモテロールとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとブデソニドとの組合せ、グリコピロレートとホルモテロールとモメタゾンとの組合せ(薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)から選択される、請求項42から46のいずれかに記載の製造方法。
- 医薬組成物が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、o−ヒドロキシ安息香酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含む活性剤粒子の1つを含んでなる、請求項42から52、54、55、64から66のいずれかに記載の製造方法。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩およびヨウ化物塩から選択される、請求項71に記載の製造方法。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、3−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項72に記載の製造方法。
- 医薬組成物が、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体を含有する活性剤粒子の1つを含んでなる、請求項42から46、48から54、58、64から66、71から73のいずれかに記載の製造方法。
- ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、p−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸塩から選択されるホルモテロールの塩である、請求項74に記載の製造方法。
- ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、ホルモテロールフマレートである、請求項74に記載の製造方法。
- 医薬組成物が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、o−ヒドロキシ安息香酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含有する活性剤粒子の1つを含んでなる、請求項59から63、67から69のいずれかに記載の製造方法。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩およびヨウ化物塩から選択される、請求項77に記載の製造方法。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、3−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項78に記載の製造方法。
- 医薬組成物がホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体を含有する活性剤粒子の1つを含んでなる、請求項59から63、67から69のいずれかに記載の製造方法。
- ホルモテロールの薬学的に許容できるその塩、エステルまたは異性体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、p−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸塩から選択される、ホルモテロールの塩である、請求項80に記載の製造方法。
- ホルモテロールの薬学的に許容できるその塩、エステルまたは異性体が、ホルモテロールフマレートである、請求項81に記載の製造方法。
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