CN101262846A - 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂 - Google Patents

在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101262846A
CN101262846A CNA2006800333037A CN200680033303A CN101262846A CN 101262846 A CN101262846 A CN 101262846A CN A2006800333037 A CNA2006800333037 A CN A2006800333037A CN 200680033303 A CN200680033303 A CN 200680033303A CN 101262846 A CN101262846 A CN 101262846A
Authority
CN
China
Prior art keywords
api
granule
preparation
less
microns
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800333037A
Other languages
English (en)
Inventor
N·M·穆赫辛
T·A·阿默
R·O·库克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MAP Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
MAP Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MAP Pharmaceuticals Inc filed Critical MAP Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101262846A publication Critical patent/CN101262846A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本公开描述了吸入颗粒，其中每一离散的未聚集的吸入粒子包含两种或多种活性药物成分。在一个实施方案中，所述的吸入颗粒包含第一和第二API，其中所述的第二API至少部分覆盖并保护第一API以防降解或不稳定。包含如本文所述的第一和第二API的吸入颗粒与当前的递送两种或多种API的方法相比具有许多优点。也描述了包含这类吸入颗粒的制剂。

Description

在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
本公开要求2005年7月15日提交的美国临时专利申请60/699,511的优先权和权益。
发明领域
本公开一般涉及吸入颗粒和包含这些颗粒的制剂。本公开特别涉及包含至少第一活性药物成分和第二活性药物成分的制剂的组合的吸入颗粒，其中第二活性药物成分功能是保护、至少部分保护或调节第一活性药物成分及包含这些颗粒的制剂的药理学利用度。另外，本申请涉及包含本文描述的吸入颗粒和/或制剂的吸入装置。本发明的吸入颗粒特别用于呼吸系统障碍的治疗。
背景
活性药物成分(API)和其他治疗剂通过吸入颗粒的鼻腔和肺部递送至呼吸道被广泛用于各种疾病和病症的治疗。呼吸系统递送是以多种方式实现的，诸如但不限于：(i)使用包含被液体包围的吸入颗粒的气雾剂；(ii)使用多剂量吸入器；(iii)通过干粉吸入器的细的干粉吸入颗粒的递送；或(iv)使用雾化器雾化API的液体溶液或混悬液。API或其他治疗剂向呼吸道的递送提供了数个优点，诸如但不限于，避免通过首过代谢机制的药物代谢并提高呼吸道组织的递送效率(与通过血流的传统施用比较)。
但是，药物通过呼吸道的递送关键依赖于包含要递送至呼吸道的吸入颗粒或API的吸入颗粒或液滴的粒度。为了有效递送至肺部系统，要求吸入颗粒的范围约0.1微米至约10微米或在约0.5微米至约5.8微米之间。该最适宜的粒度范围的吸入颗粒在吸入颗粒/API的结晶步骤中很少产生，并且需要次级方法产生所需范围的吸入颗粒。
已知许多次级方法用于制备所需粒度范围的吸入颗粒，诸如通过微粉化和纳米化。这些方法包括机械研磨，诸如但不限于，压碎、研磨和碾磨、及从液体溶液中沉淀和/或重结晶。例如，美国专利4,107,288、5,534,270、6,264,922、5,429,824和6,045,829(在其它之中)公开了药物粒子的湿法和干法研磨的方法。但是，这些方法可能破坏药物颗粒的结晶结构，借此产生颗粒表面上的无定型区域。这些无定型区域可导致颗粒的不稳定性和/或聚集。另外，这些次级方法涉及大量热和机械梯度，可直接降低API的强度与活性，或引起拓扑学缺陷、物理不稳定性或化学不稳定性，在进一步处理或贮存中其改变或导致颗粒的粒度、形状或化学组成的变化。这些次级方法亦传递大量的自由能给颗粒，其一般贮存在颗粒表面。由颗粒贮存的该自由能产生内聚力，引起颗粒聚集以降低该贮存的自由能。聚集过程可能是这样广泛，可吸入的活性颗粒不再存在于制剂中和/或由于高强度的内聚相互作用可能不再从制剂中产生。该过程在吸入递送的情况中更为加剧，因为颗粒必须以适合通过吸入装置递送的形式贮存。因为颗粒被贮存相对长的时间段，聚集过程在贮存期间可能增加。颗粒的聚集干扰了通过吸入器装置的颗粒再分散，以致不能产生对肺部递送和/或鼻腔递送需要的可吸入的颗粒。
另外，当这些方法用于通过每种API的吸入颗粒的物理混合制备两种或多种API混合物时，在制备的颗粒混合物中每种药物的比例/一致性不易被控制，且因此不可重现。另外，通过基于每一颗粒或其聚集体的有效的空气动力学直径的碰撞或沉降，正是这一分散入气雾剂的方法可分隔这些颗粒混合物。例如，如果混合物中API颗粒的质量中间空气动力学直径(MMAD)仅略大于混合物中其他API颗粒的MMAD，则已熟知的空气动力学效应将分隔开较大颗粒的API，借此增加较小颗粒API的部分，在得到的气雾剂中，引起原先固定的组合比的变化。MMAD的差异，譬如2.0微米对3.0微米，在以流速每分钟60升通过人体上呼吸道递送理论上可使气雾剂中小颗粒API的含量在到达肺部时富集约25％。因此，以约定剂量递送的每种药物的比例不能保持一致，且可与预期的固定组合比例显著地不同。剂量的不一致可能引起严重的问题特别是当API被递送的量比预期的高很多时。另外，对于用乳糖混合物制成的干粉吸入器的情况，在雾化时对于一种API的优先分离可能发生在与乳糖载体不同的颗粒粒度部分，导致产品气雾剂性能的降低和差的剂量与剂量差异。
用于制备吸入颗粒的可选择的方法是通过一种或几种药物溶液的喷雾干燥。但是，得到的颗粒粒度和形态不适合通过吸入的肺部递送。另外，某些喷雾干燥技术使用升高的温度以挥掉颗粒形成过程中使用的溶剂，这可能导致颗粒中包含的药物的降解。该降解可能在吸入颗粒贮存期间被放大。当递送给患者时，该降解导致剂量间的化学不一致性，其可能降低药物的效果或导致严重的副作用。
上文一般描述的技术产生仅包含一种API的吸入颗粒或包含其中API以混合物或物理混合物彼此混合的API组合的吸入颗粒。作为结果，包含一种或多种API的吸入颗粒的某些有用性质不能得到利用。例如，当使用API组合以提供吸入颗粒时将是有益的，吸入颗粒包含第一API的基本上纯的核心或中心一致部分，第一API被第二API包衣或基本上包衣(当然，第一API亦可包衣第二API的中心一致部分)。以此方式，吸入颗粒的某些性质可能基于第一和第二API的选择而选择。这些颗粒在本领域是指核心/壳、被包囊或被包衣。在一个实施方案中，第二API通过在第一API周围形成保护衣层，保护第一API不被降解或防止其不稳定性。在这种情况下易于降解或不稳定的第一API可通过第二API得到保护。另外，为了控制第一和/或第二API的递送或为了控制第一和/或第二API的药理学利用度，包含两种或多种API的单个的、离散的吸入颗粒将是有利的。这样的吸入颗粒和包含这样的吸入颗粒的制剂的组合物在本领域中先前尚不被知晓。另外，包含两种或多种API的单个、离散的吸入颗粒将是有利的，因为两种药物的递送将被导向于单个靶细胞，使两种API的潜在协同作用最大化，并控制递送至约定细胞的每种API的比例。
附图简述
图1是包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API的吸入颗粒的一组高放大率扫描电镜图像。
图2是显示特性相转变温度的包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API的吸入颗粒的热分析图。
图3是显示包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API的完整吸入颗粒在干粉气雾剂试验仪中的沉积特性图。
图4是显示包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API的吸入颗粒在干粉气雾剂性能试验仪的各阶段中的质量比；图例T0表明未孵育，t&表明在25℃/75％相对湿度孵育7天以及T28表明25℃/75％相对湿度孵育28天，数字1和2表明2份样品。
图5是显示包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API的组合颗粒在颗粒冷冻28天和在HFA 134a及HFA 227a中40℃/75％相对湿度孵育28天后的贮存特性的图示；图左侧分析了富马酸福莫特罗的化学稳定性，而图右侧则分析了布地奈德的化学稳定性。
发明详述
本公开在一个实施方案中描述了包含多种、至少第一和第二活性药物成分(API)的吸入颗粒。制备的吸入颗粒是离散的未聚集的颗粒，其中所需比例的所有API包含在离散的颗粒中，且可通过许多本领域已知的和本文描述的方法制备。
第一和第二API可按需要选择。在一个实施方案中，第一和第二API基于要治疗的疾病状态或病症而选择。在另一个实施方案中，第一和第二API基于第一和/或第二API的化学特性而选择。第一或第二API可以选自许多类别的化合物诸如但不限于，小分子、肽类、多肽、蛋白质、核酸、多核苷酸、甾体等。用于本公开的示例性的API类别包括但不限于，止痛剂、抗炎剂、驱肠虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素类)、抗哮喘剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗组胺剂、抗高血压剂、抗焦虑剂、抗毒草碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑镇静剂(催眠药和神经镇静剂)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂(祛痰剂和粘液溶解剂)、诊断用药、诊断成像药、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森综合征剂)、糖皮质激素类、止血剂、免疫系统用药、代谢替代和补充剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素及双膦酸类、前列腺素类、放射药物、甾体(包括性激素)、抗过敏剂、镇静剂、兴奋剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺用药、血管舒张剂和黄嘌呤类。
第一API和第二API可独立地选自以上所述。在某一实施方案中，第一和第二API可以是以上类别中的不同成员或其他化合物。另外，在某一实施方案中，第一和第二API可以是相同的API，第一和第二API包含不同的盐、多晶型、异构体、或其他变体。在另外的实施方案中，第一和第二API可以是相同的API或相同类别的有不同药学释放特性的成员。
在一个实施方案中，第一API在指定的溶剂中至少与第二API同样溶解或不如其可溶。在另一个实施方案中，在溶液、混悬液中或通过将第一API做成在指定溶剂中至少与第二API同样溶解或不如其可溶的其他方法提供第一API。
在公开的吸入颗粒的特别实施方案中，第一API是支气管扩张剂且第二API是抗炎剂。在另外的实施方案中，支气管扩张剂是β-激动剂且抗炎剂是皮质类固醇。如本文所用，术语β-激动剂包括短效β-激动剂(SABA)和长效β-激动剂(LABA)。β-激动剂的定义意思是广义的且意思是包括可分类为β-激动剂的任何化合物，不管天然存在的或合成制备的。如本文所用，术语“皮质类固醇”包括盐皮质素类和糖皮质激素。皮质类固醇的定义意思是广义的且意思是包括可分类为皮质类固醇的任何化合物，不管是天然存在的或者是合成制备的。β-激动剂和皮质类固醇API可以是纯异构体形式、混合异构体形式、纯多晶型或混合多晶型形式。另外，β-激动剂和皮质类固醇API可以是其水合物、酯、缩醛、盐的形式或其他已知形式。
β-激动剂API的实例包括但不限于，沙丁胺醇、福莫特罗、丙卡特罗、沙美特罗、克仑特罗、吡布特罗等。皮质类固醇API的实例包括但不限于，布地奈德、地塞米松、可的松、泼尼松、甲基强的松、氢化可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、氟替卡松、二氟美松、氟氢可的松、双醋二氟拉松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟羟可舒松、氟强的松龙、甲基强的松、帕拉米松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、阿氯米松、安西奈德、可的松、四氢可的索、氯氟美松、环索奈德、地奈德、去羟米松、地夫可特、哈西奈德、甲羟松、莫米松、帕拉米松、替泼尼旦、曲安西龙、罗氟奈德、醛固酮、氟氢可的松、和醋酸去氧皮质酮。
在一个特别的实施方案中，皮质类固醇API是布地奈德或氟替卡松且β-激动剂API是福莫特罗或沙美特罗。特定的实施方案包括但不限于，包括福莫特罗作为第一API和布地萘德作为第二API，福莫特罗作为第一API和氟替卡松作为第二API、沙美特罗作为第一API和布地萘德作为第二API和沙美特罗作为第一API和氟替卡松作为第二API的吸入颗粒。
本公开的吸入颗粒可使用以下方法产生，包括但不限于，超临界流体(SCF)沉淀或亚临界(即，接近超临界)沉淀技术和溶液沉淀技术。适当的SCF技术包括但不限于，快速膨胀法(RES)、增强溶液扩散法(SEDS)、气体反溶剂法(GAS)、超临界抗溶剂法(SAS)、气体饱和溶液沉淀法(PGSS)、压缩抗溶剂沉淀法(PCA)、和气溶胶溶剂提取系统(ASES)。使用SCF方法制作颗粒在Palakodaty，S.等人，“相行为对使用超临界流体的颗粒形成过程的作用”，药物研究，第16卷，第976页(1999)中有综述。这些方法依赖选择的方法和参数允许形成有不同形态的微米和亚微米粒度的颗粒。适当的SCF和SEDS方法在WO-95/01221、WO-96/00610、WO-98/36825、WO-99/44733、WO-99/52507、WO-99/52550、WO-99/59710、WO-00/30613、WO-00/67892、WO-01/03821、WO-01/15664、WO-02/058674、WO-02/38127、和WO-03/008082中亦有描述。另外，在美国专利申请10/264,030中描述的方法可被使用制备这些吸入颗粒。另外，吸入颗粒可使用喷雾干燥、冷冻干燥、体积排阻、和降低粒度的任何其他传统方法制作。这些方法依赖选择的方法和参数允许形成有不同形态的微米和亚微米粒度的颗粒。
在一个特别的实施方案中，用于制备吸入颗粒的方法是EiffelTechnologies Limited建立的改良的ASES系统，并描述于2005年7月15日提交的专利申请中，题目为“颗粒形成的方法”。
通过使用这些方法制备的吸入颗粒可被制成制剂。
吸入颗粒可制成制剂(诸如混悬剂)用于通过良好建立的方法的喷雾疗法，诸如喷射雾化器、超声雾化器、和振动孔式雾化器，其包括AerogenAeroneb
Figure A20068003330300131
、Omron MicroAirePARI EFlowTM、Boeringher RespimatAradigm AERx
Figure A20068003330300134
和来自Repironics、Ventaira和Profile Therapeutics的下一代雾化器。制剂可通过吹/填/封技术包装成喷雾剂，呈现为两相系统单位容器。
吸入颗粒亦可使用抛射剂制成气雾剂制剂。适当的抛射剂包括但不限于，氢氟烷(HFA)诸如C1-C4氢氟烷。适当的HFA抛射剂包括但不限于，1，1，1，2，3，3，-七氟-正-丙烷(HFA 227)和/或1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134)或两者以任意比例的任意混合物。在一个实施方案中，HFA抛射剂的混合物被选择以便混合物的密度与吸入颗粒的密度相匹配以使吸入颗粒的沉降或分层最小化。二氧化碳和烷烃，诸如戊烷、异戊烷、丁烷、异丁烷、丙烷和乙烷，亦可用作抛射剂或与以上讨论的C1-4氢氟烷抛射剂混合使用。制剂可(但不要求)进一步包含本领域已知的载体、添加剂、和/或稀释剂。
制备的吸入颗粒可制成干粉制剂。颗粒可不加载体、添加剂或稀释剂通过将吸入颗粒包装成干粉吸入器(可使用许多种本领域已知的干粉吸入器)的胶囊、药筒、泡罩袋或贮库通过直接吸入用于肺部药物递送。吸入颗粒亦可包含一种或多种载体、添加剂或稀释剂作成通过干粉吸入器的作用可分散成个别的吸入颗粒的吸入颗粒的疏松聚集体。制剂可另外包含(但不是要求)本领域已知的载体、添加剂和/或稀释剂。单独使用或与其他添加剂联合使用的常用载体包括但不限于，乳糖、右旋糖酐、甘露醇和葡萄糖。载体可只是用作增量剂或为改善吸入颗粒的分散性。
如果制剂包含载体、添加剂或稀释剂，API的总量一般为基于制剂总重量的约0.1-99.9％(w/w)、约0.25-75％(w/w)、约0.5-50％(w/w)、约0.75-25％(w/w)或约1-10％(w/w)。这些制剂可使用本领域已知的方法制备。本文描述的包含吸入颗粒的如上制剂可用于适当装置的鼻部和肺部吸入。
如上所述，制剂可包含添加的载体、添加剂和稀释剂。载体、添加剂和稀释剂可加的范围基于制剂的总重量在0.0至99.9％(w/w)。添加剂包括但不限于，稳定剂、赋形剂、防腐剂、助悬剂、螯合剂、络合剂和/或本领域普通技术人员已知的其他成分。这些载体、添加剂和稀释剂可以是可药用级。适合的赋形剂包括但不限于离子型和非离子型表面活性剂、聚合物、天然产物和低聚物。可使用的某些适合的赋形剂的实例公开于美国专利6,264,739、5,145,684、5,565,188和5,587,143。在一个实施方案中，赋形剂是离子型或非离子型表面活性剂。一般表面活性剂包括但不限于，油酸盐、硬脂酸盐、肉豆蔻酸盐、烷基醚、烷基芳基醚和山梨酸酯及上述的任意组合。在特定的实施方案中，表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如吐温20或吐温80、脱水山梨糖醇单油酸酯(SPAN-80)或异丙基豆蔻酸酯。其他适合的赋形剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纤维素、纤维素、纤维素醋酸酯、环糊精、羟丙基-β-环糊精、卵磷脂、硬脂酸镁、乳糖、甘露醇、海藻糖等和上述的任意组合。制剂亦可包含小量的极性溶剂，当使用时可有助于表面活性剂的溶剂化。适合的极性化合物包括C2-6醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、聚丙二醇和上述的任意组合。在吸入颗粒被制成制剂用于干粉吸入器的情况下，可使用乳糖、糊精、甘露醇和葡萄糖或其他适合的化合物。适合的防腐剂包括但不限于，三氯叔丁醇和苯扎氯铵及上述的任意组合。适当的螯合剂包括但不限于，EDTA和EGTA及上述的任意组合。以上所述的制剂可包含另外的成分及诸如，但不限于，助悬剂和其他本领域已知的其他常用成分。
在一个实施方案中，包含第一和第二API的吸入颗粒如所描述的有基本上均匀的形态。吸入颗粒在形态中包含第一和第二API彼此通过在吸入颗粒中第一和第二API的物理定位表征。在一个实施方案中，吸入颗粒有完全被包裹的形态。如本文所用，“完全被包裹的”意思是第一API基本上被包裹在第二API内并被其包裹。如本文所用，“基本上”意思是第二API覆盖和/或保护至少90％、至少95％或至少99％的第一API。在这个实施方案中，第一API在吸入颗粒表面暴露的表面积为吸入颗粒总的外表面积的10％或更少。
在另一个实施方案中，吸入颗粒有分布式被包裹的形态。如本文所用，术语“分布式被包裹的”意思是第一API被第二API部分包裹。如本文所用“部分”意思是第一API被第二API完全包裹并且第一API的某些区域被暴露在吸入颗粒的表面上。在本实施方案的一个实施例中，第一API具有暴露在吸入颗粒表面的表面积大于吸入颗粒的总的外表面积的10％但小于等于50％，且第二API覆盖并/或保护第一API的89.9％至50％。在本实施方案的另一个实施例中，第一API具有暴露在吸入颗粒表面的表面积大于吸入颗粒的总的外表面积的10％但小于等于90％，且第二API覆盖并/或保护第一API的89.9％至10％。在本实施方案的另一个实施例中，第一API具有暴露在吸入颗粒表面的表面积大于吸入颗粒的总的外表面积的10％但小于等于99％，且第二API覆盖并/或保护第一API的89.9％至1％。在本实施方案的一个实施例中，第一API存在的体积百分数以体积计在0.1至36％之间。
在进一步的实施方案中，吸入颗粒有共连续骨架形态(亦指分子分散体，或互穿网络)。如本文所用，术语“共连续骨架”意思是第一和第二API有相等的或基本上相等的表面积暴露于吸入颗粒表面。如本文所用，术语基本上相等是指在10％之内(v/v)。在吸入颗粒有共连续骨架形态的一个实施方案中，第一API存在的浓度(w/w)等于、小于或大于第二API。
应当理解以上描述的吸入颗粒形态的实例是不全包含的，应当不视为限制本文描述的吸入颗粒的组成或结构。另外，本文描述的吸入颗粒的多数或包含多数吸入颗粒的制剂可具有以上描述的形态的任意组合。但是，在一个实施方案中至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的吸入颗粒有简单的形态。在特定的实施方案中，简单形态选自完全包裹形态、分散包裹形态和共连续骨架形态。
不管吸入颗粒的形态如何，在每一离散的吸入颗粒中第一和第二API的存在促进了第一和第二API一致的递送。如本文所用，术语“一致的递送”是指第一和第二API被在相同的时间递送至相同的细胞。第一和第二API的一致递送提供了本领域前面尚不了解的治疗上的优点。解释本治疗优点的两个主导机制是(1)糖皮质受体(GR)被β-激动剂激活或“启动”使其对吸入的皮质类固醇更敏感，和(2)进入细胞核(在此处复合物发挥生物活性)的吸入的皮质类固醇-糖皮质受体复合物被β激动剂易位的增加。例如，当两种或多种药物被配制在一起以使每种药物以离散的颗粒存在，每种药物递送至相同细胞和/或递送的顺序不能被控制。因此，不可能确保每个需要治疗的细胞接受每种药物。本公开的吸入颗粒解决了该问题。另外，通过选择所需的形态和第一和第二API，不仅可以确保第一和第二API一致的递送，第一和第二API的释放顺序可得到控制，且肯定实现最大的治疗益处。
本领域熟知的吸入颗粒的粒度决定了吸入至肺部的深度。吸入的深度对于实现所需的治疗益处是重要的。在一个实施方案中，吸入颗粒在直径上具有小于约10微米，直径上小于约7.0微米，直径上小于约5.8微米，直径上小于约3微米或直径上小于约1.5微米的颗粒粒度(即，MMAD)。在某些实施方案中，在约定制剂中的至少80％、至少90％或至少95％的总的吸入颗粒具有直径低于7.0微米的平均粒度。在进一步的实施方案中，在约定制剂中的总吸入颗粒至少80％、至少90％或至少95％具有直径小于5.8微米的平均粒度。在一个实施方案中，吸入颗粒具有直径大于约0.1微米，直径大于约1.0微米，或直径大于约1.2微米的粒度。在某些实施方案中，在约定制剂中的总的吸入颗粒的至少80％、至少90％或至少95％具有直径大于0.1微米的平均粒度。在进一步的实施方案中，在约定制剂中的总的吸入颗粒的至少80％、至少90％或至少95％具有直径小于1.2微米的平均粒度。
每一个颗粒有预设的和恒定的第一和第二API的质量比。恒定，意思是吸入颗粒的至少80％、90％、95％、99％或更多(以质量计)有预设的第一与第二API的质量比。例如，预设的质量比是1∶18至1∶36(第一API比第二API)，如果颗粒的80％或更多具有第一与第二API的比在1∶18至1∶36的范围，则质量比是恒等的。
粒度可通过本领域的已知的和标准的方法测定，诸如级联撞击器、诸如Anderson级联撞击器USP 601亦称为“仪器1”。一般知道3-6级检测粒度在约1.2和6.5微米之间的吸入颗粒，且3-8级检测粒度在约0.26和6.5微米之间的吸入颗粒。在约1.2和6.5微米之间或在约0.26和6.5微米之间的吸入粒度已知是有效粒度范围或细颗粒部分。在一个实施方案中，所有吸入颗粒有预设的和恒定的细颗粒部分之间质量比。在进一步的实施方案中，吸入颗粒粒度的整个范围有预设的和恒定的质量比。
第一API与第二API的质量比可以被改变且可依赖于第一与第二API的化学特性、包含第一和第二API的吸入颗粒的应用及用于制备包含第一和第二API的吸入颗粒的方法。在一个实施方案中，第一与第二API的质量比的范围从50∶1至1∶500。在另一个实施方案中，第一与第二API的质量比是从1∶5至1∶500。在进一步的实施方案中，第一与第二API的质量比的范围是从1∶1至1∶250。在又一个实施方案中，第一与第二API的质量比的范围是从1∶1至1∶80。在另一个实施方案中，第一与第二API的质量比的范围是从1∶18至1∶36。在又一个实施方案中，第一与第二API的质量比是1∶20。当第一API是β-激动剂且第二API是皮质类固醇时，第一API与第二API的质量比可选自以上给定的范围。
本公开描述了吸入颗粒，和包含这些颗粒的制剂、包含两种或多种API，其吸入颗粒的至少约80％、90％或95％有1.2至6.5微米的粒度范围，在1.2至6.5微米粒度范围的所述吸入颗粒的80％、90％或95％，有预设的恒定的第一和第二(或另外的)API质量比，具有基本均匀的外观和形态的所述颗粒能够一致地递送第一和第二(或另外的)API。如此描述的吸入颗粒特别用于通过干粉吸入器、定量吸入器和/或雾化器的吸入递送。
本文引用此处涉及的所有专利、专利申请和出版物本文的全部内容作为参考。参照以上提及的材料的任何一篇不是致谢，这些材料被认为是教导或提示或是被本领域普通技术人员认为是相关的。
实施例
实施例1
包含富马酸福莫特罗作为第一API及布地奈德作为第二API的吸入颗粒使用改进的Eiffel Technologies Limited开发的ASES系统及如2005年7月15日提交的题目为“颗粒形成的方法”的澳大利亚专利申请中描述的制备。得到的吸入颗粒具有福莫特罗与布地奈德质量比为1∶20。
福莫特罗/布地奈德吸入颗粒的物理和热学特性如图1-4和表2中所示。吸入颗粒是主要由在SEM下观察直径小于5微米的环形(torroidal-shaped)颗粒组成的未聚集的、离散的、细、白色、易分散粉末的形式(图1)。吸入颗粒有在256℃的单一吸热主峰和两个在约82.5和127.8℃的相变点，与结晶福莫特罗观察到的热变化相似(图2)。在用带预分离器和8级的Anderson级联撞击器(使用的参数参见表1)测试的气雾剂装置中，在其干粉中的吸入颗粒，完整形式有以质量计平均79.2％的发射剂量，以质量计平均70.6％的细颗粒部分(为发射剂量的百分数)，以质量计平均55.8％的细颗粒部分(为装载剂量的百分数)。这些性能图示于表2。组合产品相应的装置沉积特性示于图3中。以质量计至少95％的细颗粒部分沉积在第3-6级(包括)，对应于粒度范围约1.2-6.5微米，且在这些级中的每一级，单个吸入颗粒的福莫特罗与布地奈德的质量比是约1∶20的靶比例。气雾剂性能测试装置的每一级中布地奈德与福莫特罗的质量比示于图4。图5证实了本文描述的组合颗粒在宽的各种贮存条件下是稳定的。包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API的吸入颗粒在颗粒冷冻28天并在40℃/75％相对湿度下在HFA 134a和HFA 227a中孵育28天后分析化学稳定性。分析富马酸福莫特罗的化学稳定性在图的左侧，同时分析布地奈德的化学稳定性在图的右侧。
计算总的合并的细颗粒部分的实际质量比(从第3至8级(包含))为1∶19。但是，第3至8级的实际质量比似乎比从第1级(＞8.6pm)、第7级(1.2-0.55pm)和第8级(0.55-0.26pm)回收的吸入颗粒计算的质量比高，因为这些级的粉末可能由于这些级上收集的吸入颗粒的低量而被低估(见图3)。这是因为富马酸福莫特罗存在的量接近于福莫特罗分析的定量限。
如所述制备的吸入颗粒有全面包衣和/或分布式包裹的形态。以此方式，布地奈德(第二API)包衣并保护富马酸福莫特罗(第一API)不被降解及防止其不稳定性，这是富马酸福莫特罗颗粒的特性。因此，本文描述的福莫特罗/布地奈德吸入颗粒比本领域以前所知道的吸入颗粒显示出更好的稳定性。在用于干粉气雾剂性能测试的性能指标中使用的定义和分析推导的列表在表3中给出。
实施例2
包含沙美特罗昔萘酸酯作为第一API和丙酸氟替卡松作为第二API的吸入颗粒使用实施例1中描述的方法制备。所有其他参数与以上实施例1中的相同。吸入颗粒直径小于5微米，且以DSC热分析图中大约266℃出现的清晰的吸热峰进行表征。
实施例3
包含富马酸福莫特罗作为第一API和丙酸氟替卡松作为第二API的吸入颗粒使用实施例1中描述的方法制备。所有其他参数与以上实施例1中的相同。吸入颗粒直径小于5微米，且以DSC热分析图中大约266℃出现的清晰的吸热峰进行表征。
实施例4
包含沙美特罗昔萘酸酯作为第一API和布地奈德作为第二API的吸入颗粒使用实施例1中描述的方法制备。所有其他参数与以上的实施例1中的相同。吸入颗粒直径小于5微米，且以DSC热分析图中大约256℃出现的清晰的吸热峰进行表征。
实施例5
表4中阐述的以下实施例是能够使用描述的吸入颗粒制备的所选实施方案气雾剂制剂的预实施例。实施方案不能解释为以任何方式限制，只是表示使用本文所述的吸入颗粒制备的气雾剂制剂。气雾剂制剂可如本领域普通技术人员所了解的那样进行制备。用于制剂的示例性的方法在美国专利申请No.10/264,030中给出。
表1：干粉气雾剂性能测试中使用的方法参数列表
  干粉装置  雾化器(Novartis，匹配口)
  装载剂量，mg  10±1
  胶囊型号  明胶，3号
  级联撞击器  带预分离器和8级的Anderson级联撞击器
  气流速度，L/min  60
  板上的衣层  丙二醇
  滤器类型  玻璃纤维
  刺激期，s  60
  每次试验的刺激数量  1
  重复次数  2
  冲洗溶剂  甲醇(技术级)
表2：在干粉气雾剂性能测试仪中完整的福莫特罗/布地奈德组合产品的气雾剂性能指标和数据列表
  性能指标   第一次试验   第二次试验   均值
  ％ED   82.5   75.9   79.2
  ED的％FPF   65.2   76.0   70.6
  LD的％FPF   53.8   57.7   55.8
表3：用作干粉气雾剂性能测试的性能指标的定义和分析推导列表
 装载剂量，LD  总的回收质量
 喷射剂量，ED  在咽喉和级联撞击器的8个收集板中回收的总质量
 细颗粒部分，FPF  在第3至6板回收的总质量
 ％ED  ED/LD×100
 ED的％FPF  FPF/ED×100
 LD的％FPF  FPF/LD×100
表4-示例性的气雾剂制剂
 含第一和第二API＊的吸入颗粒(mg)   表面活性剂1(mg)   表面活性剂2(mg)   极性化合物(mg)   P134a(g)  P227(g)
  1   50.0   0.0   0.0   0.0   0.0   12.00
  2   50.0   0.0   0.0   0.0   12.0   0.0
  3   50.0   0.0   0.0   0.0   6.0   6.0
  4   50.0   0.0   0.0   0.0   8.4   3.6
  5   50.0   0.0   0.0   0.0   3.6   8.4
  6   50.0   0.5   0.0   0.0   12.0   0.00
  7   50.0   0.5   0.0   0.0   0.0   12.00
  8   50.0   0.5   0.0   0.0   6.0   6.0
  9   50.0   0.0   1.0   0.0   12.0   0.00
  10   50.0   0.0   1.0   0.0   0.0   12.00
  11   50.0   0.0   1.0   0.0   6.0   6.0
  12   50.0   0.0   0.0   0.1   0.0   12.00
  13   50.0   0.0   0.0   0.1   12.0   0.0
  14   50.0   0.0   0.0   0.1   6.0   6.0
  15   50.0   0.5   1.0   0.1   0.0   12.00
  16   50.0   0.5   1.0   0.1   12.0   0.0
  17   50.0   0.5   1.0   0.1   6.0   6.0
  18   50.0   1.0   1.0   0.1   0.0   12.00
  19   50.0   1.0   1.0   0.1   12.0   0.0
  20   50.0   1.0   1.0   0.1   6.0   6.0
＊给出第一和第二API的量仅是为了示范的目的。第一和第二API的量可以改变，诸如但不是为了限制，从1至200mg。当第一和第二API的量改变时，如果需要，表面活性剂1、表面活性剂2、极性化合物、p134a和p227的量亦可以改变。

Claims (68)

1.多个吸入颗粒，每一所述的颗粒至少包含第一活性药物组分(API)和第二API，在所述的粒子内第一和第二API彼此具有确定的形态，且第一API与第二API具有预先确定和恒定的质量比。
2.权利要求1的颗粒，其中所述的形态是完全包封的形态。
3.权利要求2的颗粒，其中所述的第一API在颗粒表面暴露的表面积为颗粒总的外表面积的10％或更少。
4.权利要求2的颗粒，其中第二API覆盖或保护至少90％的第一API。
5.权利要求2的颗粒，其中所述的第一API在颗粒表面暴露的表面积为颗粒总的外表面积的1％或更少。
6.权利要求2的颗粒，其中第二API覆盖或保护至少99％的第一API。
7.权利要求2的颗粒，其中所述的第一API以与第二API的质量比从5∶1至1∶100存在。
8.权利要求2的颗粒，其中所述的第一API以与第二API的质量比从1∶18至1∶36存在。
9.权利要求1的颗粒，其中所述的形态是分布式包封的形态。
10.权利要求9的颗粒，其中所述的第一API具有暴露在颗粒表面的表面积大于颗粒的总的外表面积的10％但小于或等于50％。
11.权利要求9的颗粒，其中所述的第二API覆盖和/或保护第一API的89.9％至50％。
12.权利要求9的颗粒，其中所述的第一API具有暴露在吸入颗粒表面的表面积大于颗粒的总的外表面积的10％但小于或等于90％。
13.权利要求9的颗粒，其中所述的第二API覆盖和/或保护第一API的89.9％至10％。
14.权利要求9的颗粒，其中所述的第一API具有暴露在吸入颗粒表面的表面积大于颗粒的总的外表面积的10％但小于或等于99％。
15.权利要求9的颗粒，其中所述的第二API覆盖和/或保护第一API的89.9％至1％。
16.权利要求9的颗粒，其中所述的第一API以与第二API的质量比从5∶1至1∶100存在。
17.权利要求9的颗粒，其中所述的第一API以与第二API的质量比从1∶18至1∶36存在。
18.权利要求1的颗粒，其中所述的形态是共连续骨架的形态。
19.权利要求18的颗粒，其中所述的第一API具有暴露在表面的从约40％至约60％的表面积。
20.权利要求18的颗粒，其中所述的第二API覆盖和/或保护第一API的约40％至约60％。
21.权利要求18的颗粒，其中所述的第一API以与第二API的质量比从5∶1至1∶100存在。
22.权利要求18的颗粒，其中所述的第一API以与第二API的质量比从1∶18至1∶36存在。
23.权利要求1-22中任意项的颗粒，其中所述的第一API在指定的溶剂中与第二API同样可溶或不如其可溶。
24.权利要求1-22中任意项的颗粒，其中所述的颗粒具有一致的形状。
25.权利要求1-22中任意项的颗粒，其中所述的颗粒为环形。
26.权利要求1-22中任意项的颗粒，其中所述的颗粒在直径上具有小于或等于10微米，直径上小于或等于7.0微米，直径上小于或等于5.8微米，直径上小于或等于3微米或直径上小于或等于1.5微米的颗粒粒度。
27.权利要求1-22中任意项的颗粒，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于10微米的粒度。
28.权利要求1-22中任意项的颗粒，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于5.8微米的粒度。
29.多个吸入颗粒，每一所述的颗粒包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API，在所述的粒子内第一和第二API具有完全包封的形态，且所述的第一API具有预先确定和恒定的质量比。
30.权利要求29的颗粒，其中所述的比率为从约1∶18至约1∶36。
31.权利要求29的颗粒，其中所述的比率为约1∶20。
32.权利要求29的颗粒，其中所述的颗粒具有一致的形状。
33.权利要求29的颗粒，其中所述的颗粒为环形。
34.多个吸入颗粒，每一所述的颗粒包含富马酸福莫特罗作为第一API和布地奈德作为第二API，在所述的粒子内第一和第二API彼此具有部分包封的形态，且所述的第一API具有预先确定和恒定的质量比。
35.权利要求34的颗粒，其中所述的比率为从约1∶18至约1∶36。
36.权利要求34的颗粒，其中所述的比率为约1∶20。
37.权利要求34的颗粒，其中所述的颗粒具有一致的形状。
38.权利要求34的颗粒，其中所述的颗粒为环形。
39.包含多个颗粒的吸入制剂，每一所述的颗粒至少包含第一活性药物组分(API)和第二API，在所述的粒子内第一和第二API彼此具有确定的形态，且第一API与第二API具有预先确定和恒定的质量比。
40.权利要求39的制剂，其中第一API为富马酸福莫特罗且第二API为布地奈德。
41.权利要求39的制剂，其中所述的制剂为包含一种或多种抛射剂的气雾剂制剂。
42.权利要求41的制剂，其中第一API为富马酸福莫特罗且第二API为布地奈德。
43.权利要求41的制剂，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于10微米的粒度。
44.权利要求41的制剂，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于5.8微米的粒度。
45.权利要求41的制剂，其中所述的第一API在指定的溶剂中与第二API同样可溶或不如其可溶。
46.权利要求41的制剂，其中每一所述的颗粒具有一致的形状。
47.权利要求41的制剂，其中每一所述的颗粒为环形。
48.权利要求41的制剂，其中所述的抛射剂为C1-C4氢氟烷抛射剂。
49.权利要求41的制剂，其中所述的抛射剂为1，1，1，2，3，3，-七氟-正-丙烷(HFA 227)和/或1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134)或两者以任意比例的任意混合物。
50.权利要求41的制剂，还包含载体、稳定剂、赋形剂、防腐剂、助悬剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、助溶剂或前述的任何组合。
51.权利要求39的制剂，其中所述的制剂是干粉制剂。
52.权利要求51的制剂，其中第一API为富马酸福莫特罗且第二API为布地奈德。
53.权利要求51的制剂，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于10微米的粒度。
54.权利要求51的制剂，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于5.8微米的粒度。
55.权利要求51的制剂，其中所述的第一API在指定的溶剂中与第二API同样可溶或不如其可溶。
56.权利要求51的制剂，其中每一所述的颗粒具有一致的形状。
57.权利要求51的制剂，其中每一所述的颗粒为环形。
58.权利要求51的制剂，还包含选自乳糖、右旋糖酐、甘露醇和葡萄糖的载体。
59.权利要求39的制剂，其中所述的制剂为雾化器制剂。
60.权利要求59的制剂，其中第一API为富马酸福莫特罗且第二API为布地奈德。
61.权利要求59的制剂，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于10微米的粒度。
62.权利要求59的制剂，其中至少90％的颗粒具有直径大于0.1微米并小于5.8微米的粒度。
63.权利要求59的制剂，其中所述的第一API在指定的溶剂中与第二API同样可溶或不如其可溶。
64.权利要求59的制剂，其中每一所述的颗粒具有一致的形状。
65.权利要求59的制剂，其中每一所述的颗粒为环形。
66.吸入器装置，其包含权利要求39-65中任意项的制剂。
67.权利要求66的装置，其中所述的装置为喷射雾化器、超声雾化器、振动孔式雾化器、干粉吸入器或定量吸入器。
68.可含有权利要求39至65的任意项的制剂的气雾剂。
CNA2006800333037A 2005-07-15 2006-07-17 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂 Pending CN101262846A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69951105P 2005-07-15 2005-07-15
US60/699,511 2005-07-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013104055935A Division CN103462943A (zh) 2005-07-15 2006-07-17 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101262846A true CN101262846A (zh) 2008-09-10

Family

ID=37669537

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013104055935A Pending CN103462943A (zh) 2005-07-15 2006-07-17 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
CNA2006800333037A Pending CN101262846A (zh) 2005-07-15 2006-07-17 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013104055935A Pending CN103462943A (zh) 2005-07-15 2006-07-17 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100183725A1 (zh)
EP (1) EP1906919A4 (zh)
CN (2) CN103462943A (zh)
AU (1) AU2006269961B2 (zh)
CA (1) CA2615378C (zh)
WO (1) WO2007011989A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113613638A (zh) * 2019-02-22 2021-11-05 希拉治疗公司 可吸入治疗剂

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2425820T3 (pl) 2007-02-11 2015-08-31 Map Pharmaceuticals Inc Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
WO2010138158A1 (en) * 2009-05-15 2010-12-02 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
TWI632926B (zh) 2009-05-29 2018-08-21 沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
CN109789107B (zh) * 2016-09-29 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 药物组合物
BE1027612B1 (fr) 2019-09-10 2021-05-03 Aquilon Pharmaceuticals Microparticules en forme de balle de golf pour une utilisation dans le traitement et la prevention de maladies pulmonaires
CN119909076A (zh) * 2020-01-15 2025-05-02 正大天晴药业集团股份有限公司 三并环类化合物的药物组合物
JP2024502236A (ja) 2020-12-17 2024-01-18 インカーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド 心房性不整脈を有する対象におけるカルディオバージョンの誘導のためのキットおよび方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DE3744329A1 (de) * 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CA2455115C (en) * 1991-12-12 2008-05-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
US5639441A (en) * 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5301664A (en) * 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
GB9313642D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5535270A (en) * 1994-09-06 1996-07-09 Rockwell International Corporation Automatic call distributor having multiple audio sources
EP0706821A1 (en) * 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
JP3184728B2 (ja) * 1995-02-20 2001-07-09 花王株式会社 石膏・水スラリー用分散剤
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US5874029A (en) * 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
US5833891A (en) * 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6406745B1 (en) * 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20020081266A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
FR2809309B1 (fr) * 2000-05-23 2004-06-11 Mainelab Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
US20030091513A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-15 Mohsen Nahed M. Method to generate water soluble or nonwater soluble in nanoparticulates directly in suspension or dispersion media
DE10153512A1 (de) * 2001-10-30 2003-05-15 Siemens Ag Kühlkörper
FR2854071B1 (fr) * 2003-04-25 2009-01-30 Ethypharm Sa Procede de dispersion de substances hydrosolubles ou hydrophiles dans un fluide a pression supercritique
RU2339364C2 (ru) * 2003-04-29 2008-11-27 Н.В.Органон, Nl Способ затвердевания с применением антирастворителя
CA2532874A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Baxter International Inc. Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
EP1663159A4 (en) * 2003-09-10 2010-06-09 Map Pharmaceuticals Inc AEROSOL FORMULATIONS FOR THE DELIVERY OF DIHYDROERGOTAMINE TO THE SYSTEMIC CIRCULATION BY PULMONARY INHALATION

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113613638A (zh) * 2019-02-22 2021-11-05 希拉治疗公司 可吸入治疗剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2615378C (en) 2015-02-17
AU2006269961B2 (en) 2012-07-19
EP1906919A2 (en) 2008-04-09
AU2006269961A1 (en) 2007-01-25
WO2007011989A3 (en) 2007-03-29
EP1906919A4 (en) 2012-12-26
US20100183725A1 (en) 2010-07-22
WO2007011989A2 (en) 2007-01-25
CA2615378A1 (en) 2007-01-25
CN103462943A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101262846A (zh) 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
Malcolmson et al. Dry powder formulations for pulmonary delivery
Le et al. Dry powder inhalers: study of the parameters influencing adhesion and dispersion of fluticasone propionate
JP3011770B2 (ja) 吸入適用のための製剤
US8182791B2 (en) Formulations for use in inhaler devices
JP5021149B2 (ja) 医療用エアロゾル調合物
CN105101955B (zh) 至少包含两种通过喷雾干燥以增加制剂稳定性而得到的干粉的组合物
US20090246149A1 (en) Medicinal aerosol formulations
JP2015519394A (ja) キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法
JP2006312649A (ja) 薬学的組成物
CN107106514A (zh) 干燥粉末配制剂
CN109464429A (zh) 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法
US20080292713A1 (en) Respirable Powders
US6623760B1 (en) Method of preparing particles for agglomeration
JP2006257103A (ja) 凝塊形成用の粒子調製方法
JP2001072586A (ja) 吸入用粉末製剤及びその製造方法
CN114344285B (zh) 改良的可吸入团聚物
WO2021143785A1 (zh) 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
JP6653323B2 (ja) 吸入可能な製剤
CN102138902A (zh) 吸入组合物
CN117122585A (zh) 一种通过振动混合制备干粉吸入团聚物处方制剂方法
ZA200208066B (en) Formulations for use in inhaler devices.
WO2014204344A1 (ru) Комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания
JP2001508793A (ja) ０．２８から０．３８ｇ／ｍｌの流動かさ密度を有する吸入用新規製剤、その製剤を調製する方法およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20080910