JP2024502236A - 心房性不整脈を有する対象におけるカルディオバージョンの誘導のためのキットおよび方法 - Google Patents

心房性不整脈を有する対象におけるカルディオバージョンの誘導のためのキットおよび方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、カリウムチャネル阻害剤およびクラスＩ抗不整脈剤を使用して、心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈を処置または予防するための方法およびキットが開示される。また、本明細書では、ナトリウムチャネル遮断薬とクラスＩ抗不整脈剤の静脈内、経口または吸入投与される固定用量の組合せによって心臓の状態を処置するための方法およびキットが開示される。

Description

相互参照
[0001]本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１２月１７日出願の米国仮出願第６３／１２７，０８９号、および２０２１年２月２５日出願の米国仮出願第６３／１５３，４９２号の利益を主張する。
[0002]心房細動（ＡＦ）は、臨床現場で遭遇する最も一般的な持続性心臓不整脈の１つであり、うっ血性心不全または血栓塞栓症などの合併症につながる可能性がある。
[0003]いくつかの実施形態では、本開示は、ナトリウムチャネル遮断薬、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。
[0004]いくつかの実施形態では、本開示は、ナトリウムチャネル遮断薬、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。
[0005]いくつかの実施形態では、本開示は、ナトリウムチャネル遮断薬、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。
[0006]いくつかの実施形態では、本開示は、心房性不整脈を患う対象を処置する方法であって、前記対象に、
（ｉ）第１の量のナトリウムチャネル遮断薬、および
（ｉｉ）第２の量のカリウムチャネル遮断薬であり、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、およびソタロールまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるカリウムチャネル遮断薬
を投与するステップを含み、
前記投与が、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３０分以内の間隔で発生する前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘをもたらし、
それにより前記心房性不整脈のカルディオバージョンを誘導する方法を提供する。
参照による組込み
[0007]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0008]対象のトルサードドポアント（ＴｄＰ）リスクの評価に使用することができるＱＴ間隔ノモグラムを示す図である。 [0009]例示的な活動電位の図である。 [0010]イヌ右心房調製物における心房（左列）および心室（右列）の活動電位に対する単独および組合せのフレカイニドおよびイブチリドの効果を示す代表的なトレースを示す図である。 [0011]イヌ右心房調製物における心房および心室の有効不応期（ＥＲＰ）および活動電位持続時間（ＡＰＤ）に対するフレカイニド、イブチリド、およびそれらの組合せの効果を示すチャートである。 [0012]イヌ右心房調製物における心房および心室の再分極後不応性（ＰＲＲ）に対するフレカイニド、イブチリドおよびそれらの組合せの効果を示すチャートを示す図である。 [0013]単独および組合せのフレカイニドおよびイブチリドで処置されたイヌの右心房調製物における心房細動（ＡＦ）の発生パーセントを示すチャートである。 [0014]繰り返し誘導されるＡＦの自己終結型エピソード、それに続く永続性ＡＦの誘導（＞１時間持続する）を示す例示的なＥＣＧトレースである。 [0015]イヌ右心房調製物におけるＡＣｈ誘導性ＡＦが、単独および組合せのフレカイニドおよびイブチリドの投与によって終結した実験のパーセントを示すチャートである。 [0016]イヌ右心房調製物におけるＡＣｈ媒介性ＥＲＰ短縮の効果の鈍化におけるフレカイニド（１．５μＭ）、イブチリド（２０ｎＭ）、およびフレカイニドとイブチリドの組合せの効果を示すチャートである。 [0017]イヌのＬＶ楔調製物におけるイブチリド（Ｂ、５０ｎＭ）およびフレカイニド（Ｃ、１．５μＭ）および対照（Ａ）の効果を示すトレースを示す図である。 [0018]１ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド（処置Ａ、群１）、０．００７ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ａ、群２）、１ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド＋０．００７ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ａ、群３）、２ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド（処置Ｂ、群１）、０．０１４ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ｂ、群２）、および２ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド＋０．０１４ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ｂ、群３）が投与された動物におけるフレカイニドおよびイブチリドの薬物動態プロファイルをまとめたチャートを示す図である。 [0019]フレカイニドおよびイブチリドによる化学的心房除細動のｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデル化で使用されるＮａチャネル－薬物相互作用のＭａｒｋｏｖモデルを示す概略図である。 [0020]シミュレート（線）および実験（記号）フレカイニド－Ｎａチャネル相互作用を示すチャートである。 [0021]パネルＡは、実施例８に記載されるＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓヒト心房細胞モデルによって生成されたシミュレート心房細胞活動電位および心房Ｎａ電流を示す図であり、パネルＢは、心房活動電位の間のシミュレートＮａ電流を示す図である。 [0022]フレカイニド単独またはイブチリド単独による、様々なペーシング周波数でのＡＰＤ９０として示される不応期の延長を示す、シミュレート活動電位適応曲線を示す図である。 [0023]様々な濃度のフレカイニドとイブチリドの組合せによる、様々なペーシング周波数でのシミュレート活動電位適応曲線を示す図である。 [0024]ギャップ結合をシミュレートするために抵抗によって接続された１６５個の細胞から構成されるシミュレート繊維において観察されたフレカイニド、イブチリド、フレカイニドとイブチリドの組合せの存在下でのΔＥＲＰを示す図である。 [0025]ギャップ結合をシミュレートするために抵抗によって接続された１５００個のＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓシミュレート細胞の一次元モデルを使用した心房リエントリーのシミュレート自己持続型モデルを示す図である。 [0026]フレカイニドとイブチリドの様々な組合せに曝露されたときの、図１７に示されるリングモデル内の各細胞の経時的なシミュレート活動電位を示す図であり、ここでグレースケールの暗さは電位（ピーク／トラフ＝より暗い）を表し、個々の細胞は、経時的にプロットされた垂直に積み上げられた一連の水平線によって表され、各線の垂直軸位置はリング内の細胞の位置を示す。 [0027]フレカイニドおよびイブチリドの様々な組合せに曝露されたときのＡｃｈ（０．０１５μＭ）の存在下での３４０個のＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓシミュレート細胞の一次元モデルにおけるシミュレート活動電位を示す図であり、グレースケールの暗さは電位（ピーク／トラフ＝より暗い）を表し、個々の細胞は、経時的にプロットされた垂直に積み上げられた一連の水平線によって表され、各線の垂直軸位置はリング内の細胞の位置を示す。 [0028]臨床データと比較した改変Ｏ’Ｈａｒａ－ＲｕｄｙモデルのシミュレートＱＴ／ＱＴｃ間隔を示す図である。 [0029]単独または組合せのフレカイニドおよびイブチリドの適用によって生じる、シミュレート組織の集団におけるＡＰＤ９０の範囲を示す図である。 [0030]イブチリド単独（０．０２μＭ）または組合せ（イブチリド０．０２μＭ＋フレカイニド２．２μＭ）による改変Ｏ’Ｈａｒａ－ＲｕｄｙモデルのシミュレートＱＴ／ＱＴｃを示す図である。 [0031]各ペーシングサイクル長（６００ｍｓ～１２００ｍｓ）の定常状態におけるＡＰＤ９０として測定された速度依存性曲線の測定から構築された、薬物適用ありまたはなし（対照例）の改変Ｏ’Ｈａｒａ－ＲｕｄｙモデルからのＡＰＤ適応曲線（実線）を示す図である。 [0032]元のＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙヒト心室モデルを使用した、個々の薬物および組合せについて各ペーシングサイクル長（６００ｍｓ～１２００ｍｓ）の定常状態におけるＡＰＤ９０として測定された逆使用依存性の測定から構築された延長ＡＰＤ適応曲線を示す図である。 [0033]臨床データと比較した元のＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙヒト心室モデルを使用してシミュレートされたＱＴ／ＱＴｃ間隔を示す図である。 [0034]実施例９のパート１で利用されたフレカイニドとＮａチャネルの相互作用のモデルで使用された薬物結合バーストレジームを示す図であり、薬物は灰色の状態に結合する。 [0035]ＲｙＲ２ フレカイニド薬物－チャネル相互作用の改変Ｓｈａｎｎｏｎ－Ｂｅｒｓ Ｍａｒｋｏｖモデル定式化を示す図である。
[0036]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のナトリウムチャネル遮断薬（またはクラスＩ抗不整脈剤）およびカリウムチャネル遮断薬を、固定用量の組合せとして心臓不整脈を患う対象に投与することに関する。いくつかの実施形態では、心臓不整脈は心房性不整脈であり、これは上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動、または孤立性心房細動を含み得る。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬はフレカイニドであり、カリウムチャネル遮断薬はイブチリドである。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬はフレカイニドであり、カリウムチャネル遮断薬はドフェチリドである。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬はフレカイニドであり、カリウムチャネル遮断薬はソタロールである。いくつかの実施形態では、Ｍｇ２＋源、例えば硫酸マグネシウムは、ナトリウムチャネル遮断薬およびカリウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。
医薬剤。
[0037]いくつかの実施形態では、心臓不整脈、例えば心房細動を処置する方法は、カリウムチャネル遮断薬などの心房筋細胞の活動電位持続時間（ＡＰＤ）を長くする化合物を投与するステップを含む。本明細書に提供される方法およびキットで使用することができるカリウムチャネル遮断薬の非限定的な例としては、イブチリド、ドフェチリド、ソタロール、セミリチド、メタナンダミド、アナンダミド、アラキドンアミド、Ａ２９３（２－（ブチルスルホニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メトキシ－３－ピリジル）プロピル］－ベンズアミド）、ブピバカイン、エチドカイン、ゲニステイン、メピバカイン、フェニトイン、キニジン、Ｒ－ロピバカイン、Ｓ－ロピバカイン、テトラカイン、アミオダロン、ドロネダロン、Ｅ－４０３１、ベルナカラントおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
[0038]中でも、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩は、本開示の目的に使用することができるカリウムチャネル遮断薬である。イブチリドは、Ｎ－（４－（４－（エチル（ヘプチル）アミノ）－１－ヒドロキシブチル）フェニル）メタンスルホンアミドであり、次の構造式を有する：
[0039]イブチリドは、遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）を阻害し、緩徐ナトリウム電流（例えば、後期、永続性または持続性ナトリウム電流）の内向き脱分極または非不活性化成分を増強することができるクラスＩＩＩａ抗不整脈薬（例えば、カリウムチャネル遮断薬）である。いくつかの実施形態では、イブチリドは、薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば、フマル酸イブチリド（例えば、ヘミフマル酸イブチリド）の形態で使用される。イブチリドは、その２つのエナンチオマーＲおよびＳのラセミ組合せであり得る。いくつかの実施形態では、イブチリドは、（Ｒ）－イブチリドが（Ｓ）－イブチリドに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、イブチリドは、（Ｓ）－イブチリドが（Ｒ）－イブチリドに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、イブチリドは、（Ｓ）－イブチリドのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５または９９．９パーセントである組成物であり得る。いくつかの実施形態では、イブチリドは、（Ｒ）－イブチリドのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５、９９．９パーセントである組成物であり得る。
[0040]ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩は、クラスＩＩＩａ抗不整脈剤の群に属するカリウムチャネル遮断薬であり、本開示の目的のために使用することができる。ドフェチリドは、Ｎ－（４－（２－（メチル（４－（メチルスルホンアミド）フェノキシ）エチル）アミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミドであり、次の構造式を有する：
[0041]いくつかの実施形態では、ドフェチリドは、薬学的に許容される塩の形態で使用される。ドフェチリドは、その２つのエナンチオマーＲおよびＳのラセミ組合せであり得る。いくつかの実施形態では、ドフェチリドは、（Ｒ）－ドフェチリドが（Ｓ）－ドフェチリドに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ドフェチリドは、（Ｓ）－ドフェチリドが（Ｒ）－ドフェチリドに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ドフェチリドは、（Ｓ）－ドフェチリドのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５または９９．９パーセントである組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ドフェチリドは、（Ｒ）－ドフェチリドのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５、９９．９パーセントである組成物であり得る。
[0042]ソタロールまたはその薬学的に許容される塩は、β１－およびβ２－アドレナリン受容体の両方に非選択的に結合するクラスＩＩＩａ抗不整脈剤の群に属するカリウムチャネル遮断薬（すなわちＩｋｒ遮断薬）である。ソタロールは、Ｎ－｛４－［１－ヒドロキシ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミドであり、次の構造式を有する：
[0043]ソタロールの抗不整脈効果は、主にクラスＩＩＩ作用、すなわちＩｋｒの阻害によるものであり、これは心房および心室の心筋細胞の活動電位持続時間および有効不応期の延長をもたらす。さらに、そのベータ－アドレナリン受容体遮断活性により、ソタロールは、交感神経駆動および／またはカテコールアミンの増加の状態に伴う不整脈誘導効果も低減することができる。ＩＫｒ阻害活性とベータ－アドレナリン受容体遮断活性の両方がソタロールの抗不整脈効果に寄与し得るが、カリウム電流の阻害とそれに伴うＥＲＰの延長が、この薬物の抗不整脈作用の根底にある主な機序である。
[0044]ソタロールは、ｄ，ｌ－ソタロールとしても公知であるその２つのエナンチオマーＤ－（＋）－ソタロールとＬ－（－）－ソタロールのラセミ組合せであってもよい。ソタロールのＬ－（－）－エナンチオマーは、ベータ遮断（クラスＩＩ）活性とカリウムチャネル遮断（クラスＩＩＩ）の両方の特性を有する。Ｄ－（＋）－エナンチオマーは、Ｌ－（－）－ソタロールのものと同様のクラスＩＩＩ特性を有する。しかし、Ｄ－（＋）－ソタロールのベータ－アドレナリン受容体に対する親和性は、Ｌ－（－）－ソタロールの親和性より３０～６０倍低い。
[0045]いくつかの実施形態では、ソタロールは、薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば、塩酸ソタロールの形態で使用される。いくつかの実施形態では、ソタロールは、Ｄ－（＋）－ソタロールがＬ－（－）－ソタロールに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ソタロールは、Ｌ－（－）－ソタロールがＤ－（＋）－ソタロールに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ソタロールは、Ｌ－（－）－ソタロールのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５または９９．９パーセントである組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ソタロールは、Ｄ－（＋）－ソタロールのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５、９９．９パーセントである組成物であり得る。
[0046]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬（例えば、イブチリド）は、心房性不整脈の処置のためにナトリウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。カリウムチャネル遮断薬は、心房活動電位を延長させ、拡張期間隔（２つの連続する心房拍動間の期間）を短縮し、不活性化からのナトリウムチャネルの回復における対応する遅延を誘導するために使用することができる。結果として、これらの変化は、結合したナトリウムチャネルからのナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）の結合解除を遅らせることができる。例えば、フレカイニドは長い結合解除時間（τｏｆｆ≒２０．５秒）を示すことができ、カリウムチャネル遮断薬とナトリウムチャネル遮断薬の両方が投与されると、活性化に利用可能なナトリウムチャネルの割合が低減する可能性がある。このような条件下で、心房筋細胞の興奮性を低減させ、心房性不整脈を終結させることができる。
[0047]本開示のナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩａ、クラスＩｂ、クラスＩｃ、またはクラスＩｄ抗不整脈剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み得る。クラスＩａ抗不整脈剤としては、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミドが挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩｂ抗不整脈剤としては、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンおよびメキシレチンが挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩｃ抗不整脈剤としては、フレカイニド、プロパフェノンおよびモリシジンが挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩｄ抗不整脈剤は、例えばラノラジンであり得る。
[0048]リドカイン、またはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸リドカイン）は、クラスＩｂ抗不整脈剤の群に属するナトリウムチャネル遮断薬であり、本開示の目的のために使用することができる。リドカインは、１ ２－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）アセトアミドであり、次の構造式を有する：
[0049]いくつかの実施形態では、リドカインの薬学的に許容される塩が本開示の医薬組成物中に提供される。リドカインの塩は、例えば、マグネシウム塩、酢酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、アコニット酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、カプリル酸塩、コール酸塩、ギ酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩またはコハク酸塩であり得る。
[0050]メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩は、クラスＩｂ抗不整脈剤の群に属するナトリウムチャネル遮断薬であり、本開示の目的のために使用することができる。メキシレチンは、１－（２，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－アミンであり、次の構造式を有する：
[0051]いくつかの実施形態では、メキシレチンは、薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば塩酸メキシレチンの形態で使用される。メキシレチンは、その２つのエナンチオマーＲおよびＳのラセミ組合せであり得る。いくつかの実施形態では、メキシレチンは、（Ｒ）－メキシレチンが（Ｓ）－メキシレチンに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、メキシレチンは、（Ｓ）－メキシレチンが（Ｒ）－メキシレチンに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、メキシレチンは、（Ｓ）－メキシレチンのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５または９９．９パーセントである組成物であり得る。いくつかの実施形態では、メキシレチンは、（Ｒ）－メキシレチンのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５、９９．９パーセントである組成物であり得る。
[0052]フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩は、クラスＩｃ抗不整脈剤の群に属するナトリウムチャネル遮断薬であり、本開示の目的のために使用することができる。フレカイニドは、１－（２－（２－ヒドロキシ－３－（プロピルアミノ）プロポキシ）フェニル）－３－フェニルプロパン－１－オンであり、次の構造式を有する：
[0053]プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩は、クラスＩｃ抗不整脈剤の群に属するナトリウムチャネル遮断薬であり、本開示の目的のために使用することができる。プロパフェノンは、Ｎ－（ピペリジン－２－イルメチル）－２，５－ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアミドであり、次の構造式を有する：
[0054]いくつかの実施形態では、フレカイニドは、薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば酢酸フレカイニドの形態で使用される。フレカイニドは、その２つのエナンチオマーＲおよびＳのラセミ組合せであり得る。いくつかの実施形態では、フレカイニドは、（Ｒ）－フレカイニドが（Ｓ）－フレカイニドに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、フレカイニドは、（Ｓ）－フレカイニドが（Ｒ）－フレカイニドに対してエナンチオマー過剰である組成物であり得る。いくつかの実施形態では、フレカイニドは、（Ｓ）－フレカイニドのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５または９９．９パーセントである組成物であり得る。いくつかの実施形態では、フレカイニドは、（Ｒ）－フレカイニドのエナンチオマー過剰が少なくとも９０％、例えば少なくとも９０、９５、９８、９９、９９．５、９９．９パーセントである組成物であり得る。
薬学的に許容される塩。
[0055]本開示は、本明細書に記載の任意の治療用化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、金属塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
[0056]金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対をなす金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属であり得る。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
[0057]いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。
[0058]アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾールまたはピラジンである。
[0059]いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピリダジン塩、ピリミジン塩、イミダゾール塩またはピラジン塩である。
[0060]酸付加塩は、本開示の化合物への酸の付加から生じ得る。いくつかの実施形態では、酸は有機である。いくつかの実施形態では、酸は無機である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸．パントテン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸またはマレイン酸である。
[0061]いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、グリコール酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩またはマレイン酸塩である。
併用療法。
[0062]フレカイニドは、クラスＩｃ抗不整脈薬に特徴的な心臓電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．５サブタイプ）の電圧および使用依存性遮断、ならびにチャネルの不活性化した開状態の優先的結合による一過性のピーク内向きナトリウム電流の対応する阻害を示すことができる。フレカイニドのナトリウムチャネル遮断活性の特徴として、結合した薬物のその標的チャネルからの解離速度が遅い（例えば、数秒まで）ことが挙げられる。このため、拡張期にフレカイニドが結合したチャネルの回復が不完全になり、活性化に利用可能なチャネルの集団が少なくなることがある。この特徴により、頻脈性不整脈（例えば、ＡＦ）の間などの活動電位の頻度が高い場合に、フレカイニドが筋細胞の興奮性を減少させるのにより効果的になる可能性がある。ピークナトリウム電流の阻害に対するフレカイニドの電圧および周波数依存性効力は、約０．５～２．５μＭのマイクロモル範囲であり得、使用依存性遮断は０．５ｍＭという低濃度で起こり得る。一過性のピークナトリウム電流の阻害に加えて、フレカイニドは、ナトリウム電流の遅い不活性化成分（後期または永続性ナトリウム電流とも称される）を３．４μＭの効力で阻害することもできる。また、フレカイニドは、心筋小胞体Ｃａ２＋放出チャネル（リアノジン受容体ＲｙＲ２）を約２０μＭの効力で阻害することができる。
[0063]ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）によって引き起こされる心房有効不応期（ＥＲＰ）の延長は、カリウムチャネル阻害剤（例えば、イブチリド、ドフェチリドまたはソタロール）によって誘導される心房活動電位の延長によって強化される場合がある。心房細動などの不整脈のエピソード中に心房速度が上昇することを考慮すると、ＥＲＰはフレカイニドによって特に延長される可能性がある。一部の場合では、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）によるナトリウムチャネルの阻害は、チャネルの遅延再活性化およびＡＦ中の心房ＥＲＰの延長をもたらすことができ、これらの両方は、イブチリドなどのカリウムチャネル遮断薬による心房活動電位（ＡＰ）およびＥＲＰの延長によってさらに強化され得る。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬と遅延整流カリウムチャネルＩＫｒ阻害剤（例えば、フレカイニドおよびイブチリド）の組合せは、全体的に相乗的な電気生理学的効果、例えば、ＡＦを抑制する上で相加的以上の全体的な効果を引き起こすことができる。
[0064]フレカイニドおよびイブチリドまたはドフェチリドなどのカリウム遮断薬を含む併用療法は、抗不整脈有効性を高めつつ、単剤療法で使用される成分のそれぞれに関連し得る催不整脈性および血行動態有害事象の両方のリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、最近発症した心房細動の急性処置のためのフレカイニドとカリウムチャネル遮断薬（例えば、イブチリドまたはドフェチリド）の共投与は、カリウムチャネル遮断薬またはフレカイニド単剤療法と比較して心血管有害事象のリスクを低減する。例えば、イブチリド単剤療法と比較して、フレカイニドとイブチリドの共投与は、イブチリド促進性ＱＴ延長で観察され得る多形性心室頻拍（ＶＴ）であるトルサードドポアント（ＴｄＰ）のリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、特定の理論に拘束されることを望むことなく、イブチリドは後期ＩＮａを増強し、ＩＫｒを阻害することができ、それにより心室細胞の活動電位およびＱＴ間隔を延長することができるが、フレカイニドは後期ＩＮａに阻害効果を発揮し、イブチリド促進性ＱＴ延長を打ち消すことができる。いくつかの実施形態では、フレカイニドは、イブチリド、ドフェチリドまたはソタロール促進性ＩＫｒ阻害を減衰させる。例えば、フレカイニドは、活動電位のプラトー相における正味の内向き電流を減少させるだけでなく、そうでなければＴｄＰを開始するのに必要な遅延後脱分極（ＤＡＤ）を誘発し得る内向き電流を減少させ得る。さらに、フレカイニド、ならびにメキシレチン、ラノラジン、テトロドトキシンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、ＩＫｒ遮断薬によって引き起こされる心室再分極の逆使用依存性および拍動ごとの変動（すなわちＡＰＤおよびＱＴ間隔）の両方を低減することができる。したがって、この作用により、ナトリウムチャネル遮断薬は、イブチリド、ドフェチリド、Ｅ－４０３１、ソタロールなどのカリウムチャネル遮断薬の「トルサードドポアント誘発」効果を低減することができる（参照：Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１１）。
[0065]イブチリド、ドフェチリドまたはソタロールによるＩＫｒの阻害は、心房性不整脈（例えば心房細動）を終結させるためのフレカイニドの使用に関連する有害事象のリスクも低減することができる。例えば、イブチリド、ソタロールまたはドフェチリドは、ナトリウムチャネル遮断薬によって引き起こされる細胞内カルシウムの減少を減衰させ、フレカイニドに関連する陰性変力効果および低血圧を低減することができる。いくつかの実施形態では、フレカイニドの投与は、１：１のＡＶ伝達を伴う心房粗動（ＡＦＬ）を誘導し、イブチリドの投与は、フレカイニド促進性心房粗動を洞調律に変換する。
[0066]フレカイニドおよびソタロールを含む併用療法は、抗不整脈有効性を高めつつ、単剤療法で使用される成分のそれぞれに関連し得る催不整脈性および血行動態有害事象の両方のリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、最近発症した心房細動の急性処置のためのフレカイニドおよびソタロールの共投与は、ソタロールまたはフレカイニド単剤療法と比較して心血管有害事象のリスクを低減する。例えば、ソタロール単剤療法と比較して、フレカイニドおよびソタロールの共投与は、ソタロール促進性ＱＴ延長で観察され得る多形性心室頻拍（ＶＴ）であるトルサードドポアント（ＴｄＰ）のリスクを低減することができる。いくつかの実施形態では、特定の理論に拘束されることを望むことなく、ソタロールがＩＫｒを阻害し、それにより心室細胞の活動電位およびＱＴ間隔を延長できる一方で、フレカイニドはＩＮａに阻害効果を発揮し、ソタロール促進性ＱＴ延長を打ち消すことができる。いくつかの実施形態では、フレカイニドは、ソタロール促進性ＩＫｒ阻害を減衰させる。例えば、フレカイニドは、活動電位のプラトー相における正味の内向き電流を減少させるだけでなく、そうでなければＴｄＰの開始に必要な遅延後脱分極（ＤＡＤ）を誘発し得る内向き電流を減少させることができる。
[0067]カリウムチャネル遮断薬は、半減期の増加または腎クリアランスの減少をもたらすことができる。腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスなどの腎障害の標準的な尺度を通じて測定することができる。例えば、重度の腎障害は、２０ｍｌ／分未満のクレアチニンクリアランスによって特徴付けられる。したがって、カリウムチャネル遮断薬（例えば、イブチリドまたはドフェチリド）の投与量は、対象における測定されたクレアチニンクリアランスに基づいて修正することができる。いくつかの実施形態では、正常なクレアチニンクリアランスは、約８０～約１４０ｍＬ／分のクリアランス速度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、クレアチニンクリアランスは、約８０ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、クレアチニンクリアランスは、少なくとも約８０ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、クレアチニンクリアランスは、最大約１４０ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、クレアチニンクリアランスは、約８０ｍＬ／分～約８５ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約９０ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約９５ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１０５ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１１０ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約９０ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約９５ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１０５ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１１０ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約８５ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約９５ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１０５ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１１０ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約９０ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１００ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１０５ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１１０ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約９５ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１０５ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１１０ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約１００ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約１０５ｍＬ／分～約１１０ｍＬ／分、約１０５ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約１０５ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約１０５ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約１０５ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約１０５ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約１１０ｍＬ／分～約１１５ｍＬ／分、約１１０ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約１１０ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約１１０ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約１１０ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約１１５ｍＬ／分～約１２０ｍＬ／分、約１１５ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約１１５ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約１１５ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約１２０ｍＬ／分～約１２５ｍＬ／分、約１２０ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約１２０ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、約１２５ｍＬ／分～約１３０ｍＬ／分、約１２５ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分、または約１３０ｍＬ／分～約１４０ｍＬ／分である。
[0068]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、ＱＴＣ延長としても公知のＱＴＣ間隔の増加を引き起こし得る。正常なＱＴＣ値は、４３０ｍｓ未満である。ＱＴＣが４３０ｍｓを超えて上昇した場合、カリウムチャネル遮断薬（例えば、イブチリドまたはドフェチリド）の中止が検討される。ＱＴＣ延長は、約４５０ｍｓ、４６０ｍｓまたは４７０ｍｓより大きい値であり得る。
[0069]いくつかの実施形態では、遮断されたカリウムチャネルは、対象におけるＱＴＣ値およびクリアランスの減少を増加させることができ、ここで、対象は、クレアチニンクリアランス値が低下している。
[0070]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド、メキシレチンもしくはプロパフェノン）、カリウムチャネル遮断薬（例えば、イブチリド、ドフェチリドもしくはソタロール）またはナトリウムチャネル遮断薬とカリウムチャネル遮断薬の組合せは、Ｍｇ２＋源と組み合わせて投与される。Ｍｇ２＋源には、Ｍｇ２＋およびアニオン、例えば硫酸イオン、二硫酸イオン、酸化物イオン、水酸化物イオン、重硫酸イオン、亜硫酸イオン、重亜硫酸イオン、リン酸イオン、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、メタリン酸イオン、ピロリン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、グリシン酸イオン、トレオン酸イオン、アスパラギン酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、グルコン酸イオン、デカン酸イオン、カプリル酸イオン、アクリル酸イオン、ギ酸イオン、イソ酪酸イオン、カプロン酸イオン、ヘプタン酸イオン、プロピオン酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、リンゴ酸イオン、コハク酸イオン、スベリン酸イオン、セバシン酸イオン、ステアリン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸イオン、クロロ安息香酸イオン、メチル安息香酸イオン、ジニトロ安息香酸イオン、ヒドロキシ安息香酸イオン、メトキシ安息香酸イオン、フタル酸イオン、スルホン酸イオン、キシレンスルホン酸イオン、フェニル酢酸イオン、フェニプロピオン酸イオン、フェニル酪酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、γ－ヒドロキシブチレート、グリコール酸イオン、酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、プロパンスルホン酸イオン、ナフタレン１－スルホネート、ナフタレン２－スルホネートおよびマンデル酸イオンを含む塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｍｇ２＋源は、クエン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、トレオン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、またはリンゴ酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、Ｍｇ２＋源は、硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む。いくつかの実施形態では、Ｍｇ２＋源は、硫酸マグネシウム七水和物を含む。
[0071]Ｍｇ２＋イオンは、Ｌ型カルシウムチャネル（ＩＣａＬ）の阻害剤であり、ＣａＶ１．２チャネルの電圧依存性不活性化および刺激脱リン酸化を高めることができる。いくつかの実施形態では、Ｍｇ２＋は、近位Ｃ末端ドメインを含むＣａＶ１．２チャネルに直接作用する。全体として、Ｍｇ２＋は、基礎条件下でのＩＣａＬ効果の阻害を促進することができるが（例えば、ＩＣａＬの約２６％の減少）、ｃＡＭＰによって刺激された（例えば、ベータ－アドレナリンアゴニストによって刺激された）ＩＣａＬのより大きな減少（例えば、約６３％）も引き起こすことができる。Ｍｇ２＋イオンはまた、Ｋ＋チャネルの内向き整流を誘導し、Ｋ＋イオンの外向き流出を防ぐことができる。
[0072]Ｍｇ２＋源の投与（例えば、静脈内硫酸マグネシウム）は、イブチリド、ドフェチリドまたはソタロールの投与によって引き起こされるＴｄＰを含むＴｄＰを終結または予防するのに有効であり得る。Ｍｇ２＋は、（Ｌ型カルシウムチャネルを介した）カルシウムの流入を減少させることにより早期後脱分極（ＥＡＤ）の振幅を減少させ、したがってＴｄＰを開始させ得るＥＡＤを抑制することができる。ＩＣａＬおよびＫ＋電流の阻害により、Ｍｇ２＋の投与（例えば、ＩＶ硫酸マグネシウム）は心室速度を低下させ、心房細動のカルディオバージョンを誘導することができる。
[0073]上述のように、フレカイニドは、後期ＩＮａの阻害により、イブチリド、ソタロールまたはドフェチリドの「トルサードドポアント誘発」効果を打ち消すことができる。また、Ｍｇ２＋とフレカイニドの組合せは、フレカイニドまたはＭｇ２＋単剤療法と比較して、イブチリド、ソタロールまたはドフェチリドによって誘導されるＴｄＰの予防に有効であり得る。いくつかの実施形態では、Ｍｇ２＋源の投与は、フレカイニドおよびイブチリド、ソタロールまたはドフェチリドの組合せの有効性を損なうことなく、イブチリド、ソタロールまたはドフェチリドの投与に伴うＴｄＰのリスクを低減する。イブチリド、ソタロールまたはドフェチリドによる同時のＩＫｒ阻害と組み合わせたＭｇ２＋によるＩＣａＬの弱い阻害は、フレカイニドがＡＦを心房粗動に変換する場合、ＡＶ結節伝導を遅らせる（例えば、１：１ＡＶ伝達を防ぐ）こともできる。
方法。
[0074]本開示の一態様は、心房性不整脈を患う対象を処置する方法であって、対象に（ｉ）第１の量のナトリウムチャネル遮断薬、および（ｉｉ）第２の量のカリウムチャネル遮断薬を投与し、それにより心房性不整脈のカルディオバージョンを誘導することを含む方法を提供する。
[0075]いくつかの実施形態では、投与は、対象におけるカリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約１時間以内、約０．５時間以内、約１５分以内、約５分以内、約３分以内、約２分以内、約１分以内、または約３０秒以内の間隔で発生する、対象におけるナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘをもたらす。
[0076]いくつかの実施形態では、投与は、対象におけるカリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘの約１時間以内、約０．５時間以内、約１５分以内、約５分以内、約３分以内、約２分以内、約１分以内、または約３０秒以内前に発生する、対象におけるナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘをもたらす。
[0077]いくつかの実施形態では、投与は、対象におけるカリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘ後約１時間以内、約０．５時間以内、約１５分以内、約５分以内、約３分以内、約２分以内、約１分以内、または約３０秒以内に発生する、対象におけるナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘをもたらす。
[0078]いくつかの実施形態では、対象のＱＴｃは、対象におけるカリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘの約１時間前から約１時間後までの間に約４９０ｍｓ、約４９５ｍｓ、約５００ｍｓ、約５０５ｍｓ、または約５１０ｍｓ以下である。いくつかの実施形態では、対象のＱＴｃは、対象におけるカリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘの間に約４９０ｍｓ、約４９５ｍｓ、約５００ｍｓ、約５０５ｍｓ、または約５１０ｍｓ以下である。
[0079]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬はＩＫｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩｂ抗不整脈剤である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩｃ抗不整脈剤である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である。
[0080]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断は、ベータアドレナリン受容体も遮断する。
[0081]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、対象へのカリウムチャネル遮断薬の投与から９０分以内、６０分以内、３０分以内、１５分以内、１０分以内、５分以内、３分以内、２分以内、１分以内、または３０秒以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、カリウムチャネル遮断薬の投与と同時に対象に投与される。
[0082]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬およびカリウムチャネル遮断薬は、臨床研究において複数の実験対象に投与される。臨床研究は、対照コホートをさらに含むことができ、この対照コホートは、イブチリドを伴わずにナトリウムチャネル遮断薬を投与される対象を含むことができるか、またはナトリウムチャネル遮断薬を伴わずにカリウムチャネル遮断薬を投与される対象を含むことができる。いくつかの実施形態では、臨床研究は対照コホートをさらに含むことができ、この対照コホートは、ドフェチリドを伴わずにナトリウムチャネル遮断薬を投与される対象を含むことができるか、またはナトリウムチャネル遮断薬を伴わずにカリウムチャネル遮断薬を投与される対象を含むことができる。いくつかの実施形態では、臨床研究は対照コホートをさらに含むことができ、この対照コホートは、ソタロールを伴わずにナトリウムチャネル遮断薬を投与される対象を含むことができるか、またはナトリウムチャネル遮断薬を伴わずにカリウムチャネル遮断薬を投与される対象を含むことができる。
[0083]いくつかの実施形態では、複数の実験対象の各対象は、第１の量のナトリウムチャネル遮断薬と第２の量のカリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、対照コホートの各対象は、第２の量のカリウムチャネル遮断薬を伴わずに第１の量のナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または対照コホートの各対象は、第１の量のナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに第２の量のカリウムチャネル遮断薬を投与される。
[0084]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬およびイブチリドまたはその薬学的に許容される塩は、複数の実験対象に同時に投与される。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬およびドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩は、複数の実験対象に同時に投与される。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬およびソタロールまたはその薬学的に許容される塩は、複数の実験対象に同時に投与される。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、カリウムチャネル遮断薬の各対象への投与から９０分以内、６０分以内、３０分以内、１５分以内、１０分以内、５分以内、３分以内、２分以内、１分以内、または３０秒以内に複数の実験対象の各対象に投与される。
[0085]複数の実験対象は、例えば、少なくとも２人の対象、少なくとも約５人の対象、少なくとも約１０人の対象、少なくとも約１５人の対象、少なくとも約２０人の対象、少なくとも約３０人の対象、少なくとも約４０人の対象、少なくとも約５０人の対象、少なくとも約１００人の対象、または少なくとも約１５０人の対象であり得る。複数の実験対象は、例えば、少なくとも２人の対象、少なくとも約５人の対象、約２～約１５人の対象、約２～約２０人の対象、約２～約３０人の対象、約２～約４０人の対象、約２～約５０人の対象、約２～約１００人の対象、約２～約１５０人の対象、約２～約３００人の対象、約５～約１５人の対象、約５～約２０人の対象、約５～約３０人の対象、約５～約４０人の対象、約５～約５０人の対象、約５～約１００人の対象、約５～約１５０人の対象、または約５～約３００人の対象であってもよい。
[0086]対照コホートの対象数は、例えば、少なくとも２人の対象、少なくとも約５人の対象、少なくとも約１０人の対象、少なくとも約１５人の対象、少なくとも約２０人の対象、少なくとも約３０人の対象、少なくとも約４０人の対象、少なくとも約５０人の対象、少なくとも約１００人の対象、または少なくとも約１５０人の対象であってもよい。複数の実験対象は、例えば、少なくとも２人の対象、少なくとも約５人の対象、約２～約１５人の対象、約２～約２０人の対象、約２～約３０人の対象、約２～約４０人の対象、約２～約５０人の対象、約２～約１００人の対象、約２～約１５０人の対象、約２～約３００人の対象、約５～約１５人の対象、約５～約２０人の対象、約５～約３０人の対象、約５～約４０人の対象、約５～約５０人の対象、約５～約１００人の対象、約５～約１５０人の対象、または約５～約３００人の対象であってもよい。
[0087]いくつかの実施形態では、実験対象は健康な対象である。いくつかの実施形態では、実験対象は、投与中に心房性不整脈を患う。いくつかの実施形態では、対照コホートの対象は健康な対象である。いくつかの実施形態では、対照コホートの対象は、投与中に心房性不整脈を患う。いくつかの実施形態では、実験対象はヒト対象である。いくつかの実施形態では、実験対象は動物対象である。いくつかの実施形態では、実験対象はブタ対象である。いくつかの実施形態では、実験対象はイヌ対象である。
[0088]いくつかの実施形態では、複数の実験対象におけるナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘは、対象におけるカリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、約３分以内、約２分以内、約１分以内、または約３０秒以内の間隔で発生する。
[0089]いくつかの実施形態では、トルサードドポアント（ＴｄＰ）の発生率は、対照コホートにおけるＴｄＰの発生率と比較して複数の実験対象で減少する。いくつかの実施形態では、ＴｄＰ（トルサードドポアント）の発生率は、対照コホートにおけるＴｄＰの発生率と比較して、複数の実験対象で少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３５％、または少なくとも約５０％減少する。
[0090]いくつかの実施形態では、ノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率は、臨床研究の対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率と比較して臨床研究の複数の実験対象で減少する。対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）のリスクは、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．ＱＪＭ：Ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １００，Ｉｓｓｕｅ １０，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００７，Ｐａｇｅｓ ６０９－６１５に記載されるＱＴノモグラムに従って評価することができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、対象のＱＴ間隔は、図１によるノモグラムで心拍数に対してプロットされ、それにより結果として得られる点がノモグラムの線を超える（例えば「ノモグラムを超える」）場合、対象はＴｄＰのリスクにあるとみなされる。いくつかの実施形態では、ノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率は、対照コホートにおけるＴｄＰの発生率と比較して、複数の実験対象において少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３５％、または少なくとも約５０％減少する。
[0091]いくつかの実施形態では、低血圧の発生率は、臨床研究の対照コホートにおける低血圧の発生率と比較して、臨床研究の複数の実験対象で減少する。いくつかの実施形態では、低血圧は、投与後に少なくとも５分間持続する７０ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧（ＭＡＰ）を含む。いくつかの実施形態では、低血圧の発生率は、対照コホートにおけるＴｄＰの発生率と比較して、複数の実験対象において少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３５％、または少なくとも約５０％減少する。
[0092]いくつかの実施形態では、臨床研究の対照コホートにおける平均ＱＴｃと比較して、臨床研究の心房性不整脈を患う複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の平均的な大きさは、約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約１０％以下、約１５％以下、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、または約５０％以下である。
[0093]臨床研究の対照コホートにおける平均ＱＴｃと比較した臨床研究の複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の平均的な大きさが、約６０ｍｓ以下、約５０ｍｓ以下、約４０ｍｓ以下、約３０ｍｓ以下、約２０ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下または約６ｍｓ以下である、実施形態２５～４１のいずれか１つに記載の方法。いくつかの実施形態では、ＱＴｃは、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式に従って計算される。
[0094]いくつかの実施形態では、本開示は、細胞をカリウムチャネル遮断薬で処置することを含む、ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって引き起こされる細胞における細胞内カルシウムの減少を緩和する方法を提供する。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬はＩＫｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、細胞は心房筋細胞である。
[0095]いくつかの実施形態では、本開示は、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている心房性不整脈を患う対象におけるイブチリド促進性ＴｄＰのリスクを低減する方法であって、治療有効量のフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩をイブチリドと共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｍｇ２＋源とフレカイニドおよびイブチリドを共投与するステップをさらに含む。
[0096]いくつかの実施形態では、本開示は、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている心房性不整脈を患う対象におけるドフェチリド促進性ＴｄＰのリスクを低減する方法であって、治療有効量のフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩をドフェチリドと共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｍｇ２＋源とフレカイニドおよびドフェチリドを共投与するステップをさらに含む。
[0097]いくつかの実施形態では、本開示は、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている心房性不整脈を患う対象におけるソタロール促進性ＴｄＰのリスクを低減する方法であって、治療有効量のフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩をソタロールと共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｍｇ２＋源とフレカイニドおよびソタロールを共投与するステップをさらに含む。
[0098]いくつかの実施形態では、本開示は、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている心房性不整脈を患う対象におけるイブチリド促進性ＴｄＰのリスクを低減する方法であって、治療有効量のプロパフェノン、またはその薬学的に許容される塩をイブチリドと共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｍｇ２＋源とプロパフェノンおよびイブチリドを共投与するステップをさらに含む。
[0099]いくつかの実施形態では、本開示は、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている心房性不整脈を患う対象におけるドフェチリド促進性ＴｄＰのリスクを低減する方法であって、治療有効量のプロパフェノン、またはその薬学的に許容される塩をドフェチリドと共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｍｇ２＋源とプロパフェノンおよびドフェチリドを共投与するステップをさらに含む。
[0100]いくつかの実施形態では、本開示は、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている心房性不整脈を患う対象におけるソタロール促進性ＴｄＰのリスクを低減する方法であって、治療有効量のプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩をソタロールと共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｍｇ２＋源とプロパフェノンおよびソタロールを共投与するステップをさらに含む。
[0101]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬の用量およびカリウムチャネル遮断薬の用量を投与することは、カリウムチャネル遮断薬の用量を伴わずにナトリウムチャネル遮断薬の用量を対象に投与することよりも速く、対象における心房性不整脈のカルディオバージョンを誘導する。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬の用量およびカリウムチャネル遮断薬の用量を投与することは、ナトリウムチャネル遮断薬の用量を伴わずにカリウムチャネル遮断薬の用量を対象に投与することよりも速く、対象における心房性不整脈のカルディオバージョンを誘導する。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬と並行してまたは同時に対象に投与されるナトリウムチャネル遮断薬の治療有効量は、カリウムチャネル遮断薬と組み合わせてまたは連続して投与されない場合に対象に投与されるナトリウムチャネル遮断薬の治療有効量未満である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬と並行してまたは同時に対象に投与されるカリウムチャネル遮断薬の治療有効量は、ナトリウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与されない場合に対象に投与されるカリウムチャネル遮断薬の治療有効量未満である。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬とナトリウムチャネル遮断薬の両方の投与は、カリウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬の最少治療有効用量を、対応する対象において他の薬剤を伴わずに単独で使用した場合のそれぞれの最少治療有効用量の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％低下させる。
[0102]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬の投与は、心房筋細胞の活動電位持続時間または有効不応期を延長させることができる。本明細書で使用する場合、「有効不応期」は、心房筋細胞が新たな伝導刺激に応答できず、デノボ活動電位を誘発することができない時間を指してもよい。定量的に、有効不応期は、活動電位の相０、１、２および３の持続時間の総和とみなされてもよい。０、１、２、３、および４がそれぞれの相に対応する例示的な活動電位を図２に示す。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬の投与は、心房筋細胞の有効不応期を少なくとも５％、例えば約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３５％または約４０％延長することができる。いくつかの場合では、延長効果は、カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬の投与前後の平均として測定される。例えば、投与前後の有効不応期は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１５、１８、２０、２２、２５、２８、３０、３５、４０、４５、５０もしくは６０分の期間中、または少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０もしくは１００の筋細胞活動電位からなる期間中の平均として定量化することができる。いくつかの実施形態では、投与後平均有効不応期は、投与の約１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８、２０、２２、２５、２８、３０、３５、４０、４５、５０または６０分後に測定される。
[0103]いくつかの実施形態では、投与は、投与後少なくとも１時間、例えば投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間、または例えば投与後約１、２、３、４、５、６もしくは７日間、心房性不整脈の再発を予防することができる。
[0104]いくつかの実施形態では、投与は心室性不整脈を誘導しない。本明細書で使用する場合、「心室性不整脈」は、心室細動、持続性多形性心室頻拍、および持続性単形性心室頻拍を含み得る。
[0105]いくつかの実施形態では、心房性不整脈を患う対象は、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）の第１の単位用量を投与される。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬（例えば、イブチリド、ソタロールまたはドフェチリド）を含む第２の単位用量は、第１の単位用量が対象においてカルディオバージョンを誘導しない場合に投与される。いくつかの実施形態では、第１の単位用量または第２の単位用量は、Ｍｇ２＋源をさらに含む。
[0106]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬の単位用量は、心房性不整脈を患う対象に投与され、カリウムチャネル遮断薬およびＭｇ２＋源と並行して投与された場合に対象のカルディオバージョンを誘導する。これらの場合のいくつかでは、ナトリウムチャネル遮断薬の単位用量は、ナトリウムチャネル遮断薬がカリウムチャネル遮断薬およびＭｇ２＋源と並行して投与されない場合、対象のカルディオバージョンを誘導しない。
[0107]いくつかの実施形態では、主題の方法および組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬単剤療法（例えば、フレカイニド単剤療法）に非応答性の不整脈、例えば、心房性不整脈を患う対象の処置に使用される。例えば、平均的な集団では、フレカイニド単剤療法に対する耐性を示す発作性心房細動を患う患者がおよそ３０％存在する。いくつかの実施形態では、対象が、例えばカリウムチャネル遮断薬を伴わずにナトリウムチャネル遮断薬単剤療法を投与されたとき、心房性不整脈から正常洞調律へのカルディオバージョンを受けない場合、対象は、ナトリウムチャネル遮断薬単剤療法に非応答性の心房性不整脈を患う（「ナトリウムチャネル遮断薬非応答性」対象）。
[0108]いくつかの実施形態では、対象が、例えばカリウムチャネル遮断薬を伴わずにフレカイニド単剤療法を投与されたとき、心房性不整脈から正常洞調律へのカルディオバージョンを受けない場合、対象は、フレカイニド単剤療法に非応答性の心房性不整脈を患う（「フレカイニド非応答性」対象）。例えば、フレカイニドを、ほとんどの患者でそうでなければ治療有効な投与量で、経口、静脈注射によって、または吸入によって単独で投与した場合、対象はフレカイニド処置に非応答性であり得る。例えば、フレカイニド非応答性対象においてカルディオバージョンを誘導しない、そうでなければ治療有効な経口用量は、少なくとも１日あたり約２５ｍｇ、例えば１日あたり約２５ｍｇ、例えば１日あたり約５０ｍｇ、１日あたり７５ｍｇ、１日あたり１００ｍｇ、１日あたり１２５ｍｇ、１日あたり１５０ｍｇ、１日あたり１７５ｍｇ、１日あたり２００ｍｇ、１日あたり２２５ｍｇ、１日あたり２５０ｍｇ、１日あたり２７５ｍｇ、１日あたり３００ｍｇ、１日あたり３２５ｍｇ、１日あたり３５０ｍｇ、１日あたり３７５ｍｇおよび１日あたり４００ｍｇであってもよい。例えば、カリウムチャネル遮断薬を伴わずにフレカイニド非応答性対象でカルディオバージョンを誘導しない、そうでなければ治療有効なフレカイニドの静脈内用量は、例えば、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの例では、カリウムチャネル遮断薬を伴わずにフレカイニド非応答性対象でカルディオバージョンを誘導しない、そうでなければ治療有効なフレカイニドの吸入用量は、例えば複数回の吸入にわたって投与される約０．１ｍｇ～約１００ｍｇであってもよい。
[0109]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、Ｍｇ２＋源と同時に投与される。いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は、Ｍｇ２＋源とナトリウムチャネル遮断薬の両方と同時に投与される。いくつかの実施形態では、心臓不整脈、例えば心房性不整脈を患う対象は、ナトリウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬およびＭｇ２＋源を並行して、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、第１の単位用量のナトリウムチャネル遮断薬、第２の単位用量のカリウムチャネル遮断薬、および第３の単位用量のＭｇ２＋源を含む、心臓不整脈、例えば心房性不整脈を処置するためのキットが本明細書に提供される。
定義。
[0110]本明細書で使用する場合、「心臓の状態」は、心臓が異常な機能および／または構造を有する、例えば、心臓が不規則な調律で拍動している、不整脈、心房細動および／または頻脈を経験している、心筋梗塞および／または冠動脈心疾患がある状態を指してもよい。本明細書で使用する場合、「心房性不整脈」は、少なくとも１つの心房に影響を与える不整脈を指してもよく、徐脈は含まない。例えば、心房性不整脈は、少なくとも１つの心房に由来し、影響を及ぼす可能性がある。本明細書で使用する場合、「頻脈」は、心拍動が速すぎる不整脈を指してもよい。例えば、頻脈は、１分あたり１００拍を上回る、例えば１分あたり１１０拍を超える、１２０拍を超える、または１３０拍を超える安静時心拍数を伴う場合がある。いくつかの実施形態では、頻脈は、洞頻脈、心房細動、心房粗動、ＡＶ結節リエントリー性頻脈、副伝導路媒介頻脈、心房頻拍、多源性心房頻拍、接合部頻拍、心室頻拍、上室頻拍、またはそれらの任意の組合せを含み得る。
[0111]本明細書で使用する場合、「心臓不整脈」という語句は、心拍動が不規則である不整脈を指してもよい。本明細書で使用する場合、「心房細動」という用語は、心房の急速かつ不規則な拍動を特徴とする異常な心臓調律を指してもよい。本明細書で使用する場合、「カルディオバージョン」という用語は、異常に速い心拍数（頻脈）または他の心臓不整脈が正常な洞調律に変換されるプロセスを指してもよい。カルディオバージョンは、電気、薬物またはその両方によって達成することができる。
[0112]本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことができる。したがって、例えば、「抗不整脈剤」への言及は、単一の活性剤だけでなく、２種以上の異なる活性剤の組合せまたは混合物も含むことができる。
[0113]本明細書における「一実施形態」、「一変形」または「一態様」への言及は、文脈から別段明らかでない限り、１種または複数のそのような実施形態、変形または態様を含み得る。
[0114]本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、抗不整脈医薬剤の生物学的活性および／または特性の１つもしくは複数を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない溶媒和物を指してもよい。薬学的に許容される溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの組合せと組み合わされた抗不整脈医薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
[0115]本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸および塩基の生物学的活性および特性の１つまたは複数を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩を指してもよい。薬学的に許容される塩の例示としては、硫酸塩、二硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎｙｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｓ）、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネートおよびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
[0116]参照数値に関連する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％の値の範囲を含むことができる。例えば、量「約１０」は、９、１０および１１の参照数値を含む９～１１の量を含む。また、参照数値に関連する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の値の範囲を含むことができる。
[0117]本明細書で使用する場合、「心臓の冠循環」における本明細書に記載の薬剤の量は、カテーテルまたはカニューレを使用して心臓の冠循環の任意の血管領域（例えば、動脈、冠静脈洞を含む静脈）から血液試料を収集することによって測定することができる。次に、試料中の薬剤の量は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳなどの分析機器を利用する生物分析技術などの公知の手段によって決定することができる。このように、心臓内の血液中の薬剤の量を任意の特定の時間について測定することができる。
[0118]本明細書で使用する場合、「処置する」および「処置」という用語は、洞調律の回復、症状の重症度および／もしくは頻度の低減、症状および／もしくは基礎的原因の除去、症状および／もしくは基礎的原因の発生の可能性の低減、ならびに／または損傷の修復を指してもよい。したがって、本明細書で提供される活性剤で患者を「処置する」ことは、感受性の個体における特定の状態、疾患または障害の予防、ならびに臨床的に症候性の個体の処置を含み得る。
[0119]本明細書で使用する場合、「公称量」は、投与される単位用量レセプタクル内に含まれる量を指してもよい。
[0120]本明細書で使用する場合、活性剤の「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指してもよい。所与の活性剤の治療有効量は、処置される障害または疾患の種類および重症度、ならびに患者の年齢、性別、および体重などの要因に関して変化してもよい。
[0121]一実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、「吸入」（例えば、「経口吸入」または「鼻腔吸入」）は、患者が医薬組成物の吸入を始めたときから開始し、患者が医薬組成物の吸入を停止したときに終了する期間を指す。いくつかの実施形態では、患者は、１回の吸入で１つの単位用量レセプタクルに含まれる医薬剤を投与され、これは、いくつかの場合では、例えば０．１分～１５分の期間からの換気呼吸による吸入投与を含んでもよい。いくつかの場合では、抗不整脈医薬剤は、２回以上の吸入にわたって送達される。いくつかの場合では、２回以上の吸入の間の時間は、約０．１～１０分である。抗不整脈医薬剤は、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、２分未満、または１分未満で記載された用量で投与される。いくつかの場合では、抗不整脈医薬剤の必要用量の送達は、１、２、３、４、５または６回の吸入で完了する。いくつかの場合では、各吸入は、約０．５、１、１．２、１．５、１．８、２、２．２、２．５、２．８、３、３．２、３．５、３．８、４、４．２、４．５、４．８または５分行われる。いくつかの場合では、各吸入は５分より長く行われる。いくつかの場合では、各吸入は、４．５分まで行われる。いくつかの場合では、各吸入は、少なくとも６０回の吸入呼吸、５０回の吸入呼吸、４０回の吸入呼吸、３０回の吸入呼吸、２０回の吸入呼吸、１０回の吸入呼吸、８回の吸入呼吸、６回の吸入呼吸、４回の吸入呼吸、３回の吸入呼吸、２回の吸入呼吸または１回の吸入呼吸を含む。いくつかの場合では、各吸入は、１００回以下の吸入呼吸、９０回の吸入呼吸、８０回の吸入呼吸、７０回の吸入呼吸、６０回の吸入呼吸、５０回の吸入呼吸、４０回の吸入呼吸、３０回の吸入呼吸、または２０回の吸入呼吸を含む。いくつかの場合では、抗不整脈医薬剤の吸入は、１秒、２秒、３秒、または４秒より長く続く深い肺呼吸で行われる。いくつかの場合では、抗不整脈医薬剤の吸入は、約１秒、２秒、３秒、または４秒続く深い肺呼吸で行われる。
[0122]いくつかの実施形態では、抗不整脈医薬剤の吸入送達中に、対象は、２回の吸入の間に休憩を取るか、または取るように指示される。そのような実施形態では、２回の吸入の間の休憩は、約０．１～１０分間、例えば０．２～５、１～５、１．５～５、２～５、３～５、４～５、１～１．５、１～２、１～２．５、１～３、１～３．５、１～４、１．５～２、１．５～２．５または１．５～３分間続く。一部の場合では、対象は、２回の吸入の間に約１分間の休憩を取るか、または取るように指示される。一部の場合では、単回用量を送達するための吸入パターンは以下のようになる：約４～４．５分間の第１の吸入、約１分間の休憩、および約４～４．５分間の第２の吸入；約４～４．５分間の第１の吸入、約３０秒間の休憩、および約４～４．５分間の第２の吸入；約４～４．５分間の第１の吸入、約１分間の第１の休憩、および約４～４．５分間の第２の吸入；約１分間の第２の休憩、および約４～４．５分間の第３の吸入；または約４～４．５分間の第１の吸入、約３０秒間の第１の休憩、および約４～４．５分間の第２の吸入；約３０秒間の第２の休憩、および約４～４．５分間の第３の吸入。
[0123]いくつかの実施形態では、対象は、ある持続時間の間、換気呼吸によって本開示のエアロゾル化医薬組成物を吸入する、または吸入するように指示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物を第１の持続時間（例えば、約３．５分）吸入した後、対象は、上記で規定される休憩と同等の期間（例えば、約１分）などの別の持続時間にわたってエアロゾル化医薬組成物の吸入を停止し、その後別の持続時間にわたって（例えば、約３．５分）エアロゾル化医薬組成物の吸入を再開する。いくつかの実施形態では、対象は、エアロゾル化医薬組成物を３．５分間吸入し、エアロゾル化医薬組成物の吸入を約１分間停止し、次いでエアロゾル化医薬組成物の吸入をその後３．５分間にわたって再開する。
[0124]いくつかの実施形態では、対象は、換気呼吸によって本開示のエアロゾル化医薬組成物を吸入する。本明細書で使用する場合、「換気呼吸」は、安静呼吸中の吸入および呼気を指してもよい。例えば、換気呼吸は、１分間に１０～１４呼吸の速度で呼吸しながらエアロゾル化医薬組成物を吸入することを含んでもよい。
[0125]本明細書で使用する場合、「最小有効量」という語句は、有効量を達成するために必要な医薬剤の最小量を意味してもよい。
[0126]本明細書で使用する場合、「質量中央径」または「ＭＭＤ」は、典型的に、例えば、ある範囲の粒子サイズからなる多分散粒子集団における複数の粒子のメジアン径を指してもよい。本明細書で報告されるＭＭＤ値は、文脈が別段示さない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）によって決定される。例えば、粉末の場合、試料はＳｙｍｐａｔｅｃ ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニットのフィーダ漏斗に直接添加される。これは手動で、またはＶＩＢＲＩ振動フィーダ要素の先端から機械的に撹拌することによって実現できる。試料は、加圧空気（２～３ｂａｒ）、および所与の分散圧力のために最大化された真空減圧（吸引）の適用によって一次粒子に分散される。分散された粒子は、分散された粒子の軌道と直角に交差する６３２．８ｎｍのレーザービームでプローブされる。粒子の集合体から散乱したレーザー光は、逆フーリエレンズアセンブリを使用して光電子増倍管検出器素子の同心円状配列上に結像される。散乱光は、５ｍｓのタイムスライスで取得される。粒子径分布は、独自のアルゴリズムを使用して散乱光の空間／強度分布から逆算される。
[0127]本明細書で使用する場合、「幾何学的直径」は、文脈が別段示さない限り、顕微鏡検査によって決定される単一の粒子の直径を指してもよい。
[0128]本明細書で使用する場合、「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、典型的に多分散集団における複数の粒子または粒子の空気力学的中央径を指してもよい。「空気力学的直径」は、一般に空気中で粉末と同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径であってもよく、したがってエアロゾル化粉末または他の分散粒子もしくは粒子製剤を、その沈降挙動という観点から特徴付けるのに有用な方法である。空気力学的直径は、粒子または粒子の形状、密度、および粒子または粒子の物理的サイズを包含する。本明細書で使用する場合、ＭＭＡＤは、文脈が別段示さない限り、カスケードインパクションによって決定されるエアロゾル化粒子の空気力学的粒子または粒子径分布の中央値を指す。
[0129]「薬学的に許容される」成分とは、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない成分を意味し、例えば、成分は、顕著な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる製剤の他の成分のいずれかと有害に相互作用することなく本発明の医薬製剤に組み込まれ、本明細書に記載のように患者に投与することができる。用語「薬学的に許容される」が賦形剤に言及するために使用する場合、成分が毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしたこと、または米国食品医薬品局が作成したＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれていることを意味してもよい。
[0130]本明細書で提供される治療は、非経口注射、経口もしくは鼻腔投与（例えば、経口もしくは鼻腔吸入）、または鼻腔内噴霧投与を含むか、またはそれに適する場合がある。本明細書で提供される場合、「経口または鼻腔投与」という用語は、経口吸入、鼻腔吸入、または鼻腔内噴霧投与を指してもよい。いくつかの実施形態では、経口吸入による投与の間、医薬剤は、口を通して患者によって吸入され、肺によって吸収される。いくつかの実施形態では、鼻腔吸入による投与の間、医薬剤は、鼻を通して患者によって吸入され、鼻腔粘膜および／または肺によって吸収される。いくつかの実施形態では、鼻腔内噴霧投与の間、医薬剤は、患者の鼻に噴霧され、その後鼻腔粘膜および／または肺によって吸収される。いくつかの実施形態では、鼻腔内噴霧投与の間、医薬剤は患者に受動的に投与され、例えば、患者は噴霧された薬剤を能動的に吸入しない。いくつかの実施形態では、鼻腔内噴霧投与の間、医薬剤は、患者に受動的および能動的に投与され、例えば、薬剤は、鼻腔内噴霧された後、鼻を通して患者によって少なくとも部分的に能動的に吸入される。
[0131]本明細書で使用する場合、「非経口注射」は、針または留置カテーテルを使用して行われる投与を指してもよく、これは、例えば心臓内、動脈内、静脈内、筋肉内および皮下投与を含んでもよい。
[0132]本明細書で使用する場合、「ＱＴ間隔」は、心電図（ＥＣＧ）によって測定される、ＱＲＳ群の開始からその後のＴ波の終了までの間の時間間隔を指してもよい。ＱＴ間隔は、年齢、性別および心室速度を含む、疾患病態または薬物関連効果に直接関係しない要因によって対象間で変化し得る。いくつかの実施形態では、ＱＴ間隔の測定は、Ｂａｚｅｔｔ式ＱＴｃ＝ＱＴ／（√ＲＲ）に従って心拍数について補正され（ＱＴｃ）、ここでＲＲは２つの連続するＲ波間の間隔であり、ＱＴは上記に定義したＱＴ間隔である。いくつかの実施形態では、ＱＴ間隔の測定は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式ＱＴｃ＝ＱＴ／３√ＲＲ）に従って心拍数について補正され（ＱＴｃ）、ここでＲＲは２つの連続するＲ波間の間隔であり、ＱＴは上記で定義されるＱＴ間隔である。いくつかの実施形態では、ＱＴ間隔の測定は、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ式ＱＴｃ＝ＱＴ＋０．１５４＊（１－ＲＲ）に従って心拍数について補正され（ＱＴｃ）、ここでＲＲは２つの連続するＲ波間の間隔であり、ＱＴは上記で定義されるＱＴ間隔である。いくつかの実施形態では、ＱＴ間隔の測定は、Ｈｏｄｇｅｓ式Ｈｏｄｇｅｓ［ＱＴｃ＝ＱＴ＋１．７５＊（ＨＲ－６０）に従って心拍数について補正され、ここでＨＲは１分あたりの拍動での心拍数であり、ＱＴは上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、ＱＴ間隔の測定は、ｖａｎ ｄｅ Ｗａｔｅｒ式ＱＴｃ＝ＱＴ－０．０８７（ＲＲ－１０００）に従って心拍数について補正され（ＱＴｃ）、ここでＲＲは２つの連続するＲ波間の間隔であり、ＱＴは上記で定義されるＱＴ間隔である。いくつかの実施形態では、対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）のリスクは、ＱＴｃ間隔の延長の大きさに従って評価される。いくつかの実施形態では、対象のＱＴｃが４８０ｍｓｅｃより大きい場合、対象はＴｄＰのリスクがある。
投与経路。
経口または鼻腔吸入。
[0133]本開示のいくつかの態様では、医薬剤、例えばカリウムチャネル遮断薬、クラスＩ抗不整脈剤、またはその両方の組成物または製剤は、吸入によって投与される。医薬製剤は、投与前にエアロゾル化することができるか、またはエアロゾルの形態で使用者に提示することができる。
[0134]吸入または鼻腔内噴霧投与経路は、初回通過肝代謝を避けることができ、それゆえ投薬の変動を排除することができる。経口錠剤または丸薬の場合とは異なり、投与は、薬物が胃腸管を通して経口経路で、例えば錠剤、丸薬、溶液または懸濁液として投与される場合に経験される代謝経路とは無関係であるため、患者の代謝率は問題でない可能性がある。
[0135]鼻腔粘膜および／または肺からの薬物の迅速な吸収により、作用の迅速な発現、有効性の潜在的な改善、および／または用量の低減が達成され得る。
[0136]肺を通した薬物の迅速な吸収速度は、肺の中枢および末梢領域に浸透するのに十分小さいエアロゾルが肺で利用することができる大きな表面積のために達成され得る。鼻腔送達または鼻腔内噴霧送達の場合、鼻腔粘膜は、比較的透過性の高い上皮層、および高度に血管形成された上皮下層を有することができ、それにより全身循環への吸収のための薬物の直接アクセスをもたらすことができる。結果として、経口または鼻腔投与経路によって送達された薬物の吸収の速度および程度は、ＩＶ投与経路と同等の血漿濃度対時間プロファイルを生じることができる。
[0137]作用発現の時間は短くてもよい。例えば、患者は、投与開始の２０分以内、例えば投与開始の１５分以内、１０分以内または５分以内に正常洞調律を有することができる。いくつかの実施形態では、患者が不整脈を長く有するほど、患者を正常洞調律に変換するのに時間がかかる可能性があるため、作用の迅速な発現は有利である。
[0138]いくつかの実施形態では、本開示の方法は、患者が、アブレーションおよび／または電気的カルディオバージョンなどの他の治療を回避することを可能にする。他の実施形態では、本発明の方法は、電気的カルディオバージョンおよび／またはアブレーション療法の前または後など、他の治療と組み合わせて使用される。
[0139]医薬組成物は、エアロゾル化デバイスを使用して投与することができる。エアロゾル化デバイスは、ネブライザー、定量吸入器、液体用量注入デバイス、または乾燥粉末吸入器であってもよい。エアロゾル化デバイスは、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴を通して医薬調製物を押し出し、その後レイリー分裂して微細な液滴にすることを含んでもよい。医薬組成物は、ＷＯ９９／１６４２０に記載のネブライザーによって、ＷＯ９９／１６４２２に記載の定量吸入器によって、ＷＯ９９／１６４２１に記載の液体用量注入装置によって、ならびに米国公開出願第２００２００１７２９５号および第２００４０１０５８２０号、ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ０２／８３２２０、および米国特許第６，５４６，９２９号に記載の乾燥粉末吸入器によって送達することができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、吸入器は、粒子または粒子および推進剤を含むキャニスターを含むことができ、吸入器は、キャニスターの内部と連通する定量弁を含む。推進剤は、ヒドロフルオロアルカンであってもよい。
[0140]例えば、医薬製剤は液体溶液中にあってもよく、それを必要とする患者の肺気道に投与することができるエアロゾル化医薬を提供するために、その開示が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ ＷＯ９９／１６４２０に開示されるものなどのネブライザーで投与されてもよい。当技術分野で公知のネブライザーは、特許請求された製剤の投与のために容易に利用することができる。呼吸駆動型または呼吸作動型ネブライザー、ならびに開発されたまたは開発される他のタイプの改良を含むものも、本開示の製剤と適合性があり、その範囲内にあるものとして企図される。
[0141]いくつかの実施形態では、ネブライザーは、呼吸駆動型または呼吸作動型ネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、手持ち式吸入器デバイス（例えば、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ Ｂｒｅａｔｈ Ａｃｔｕａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（ＢＡＮ））である。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、圧縮空気源を有する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、液体医薬をエアロゾルに変換する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴を通して医薬調製物を押し出すことによって液体医薬をエアロゾルに変換する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、肺に吸入され得るように、液体医薬をエアロゾルに変換する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、小容量ネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、小容量ジェットネブライザーである。いくつかの実施形態では、エアロゾル化医薬は、デバイスを通して吸入されたときにのみ生成される。いくつかの実施形態では、医薬は、呼吸の間または処置の休憩中にカップ内に収容される。いくつかの実施形態では、医薬は、吸入の準備ができるまでカップ内に収容される。
[0142]ネブライザーは、液体医薬製剤にエネルギーを付与して液体をエアロゾル化し、患者の肺系、例えば肺への送達を可能にすることができる。ネブライザーは、液体医薬製剤を収容するリザーバを有する容器などの液体送達システムを含む。液体医薬製剤は、一般に、溶液中にあるかまたは液体媒体中に懸濁された活性剤を含む。
[0143]一般にジェットネブライザーと称される主題の方法およびキットで使用できるネブライザーの一種では、圧縮ガスが容器内のオリフィスに強制的に通される。圧縮ガスは、ノズルから液体を強制的に引き出させ、引き出された液体は、流動ガスと混合してエアロゾル液滴を形成することができる。その後、液滴の雲を患者の呼吸器に投与することができる。
[0144]一般に振動メッシュネブライザーと称される、主題の方法およびキットで使用できる別の種類のネブライザーでは、機械的エネルギーなどのエネルギーがメッシュを振動させる。メッシュのこの振動は、液体医薬製剤をエアロゾル化し、患者の肺に投与されるエアロゾル雲を生成する。主題の方法およびキットに使用できる別の種類のネブライザーでは、霧化は、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴から押し出し、その後レイリー分裂して微細な液滴にすることを含む。
[0145]代替的または追加的に、医薬製剤は液体形態であってもよく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０７１３６８、ならびにいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開出願第２００４／００１１３５８号および第２００４／００３５４１３号に記載のネブライザーを使用してエアロゾル化することができる。ネブライザーの他の例としては、アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．から入手可能なＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）ＧｏまたはＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏネブライザー、バージニア州ＭｉｄｌｏｔｈｉａｎのＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗおよび他のＰＡＲＩネブライザー、ニュージャージー州Ｅａｓｔ ＢｒｕｎｓｗｉｃｋのＬｕｍｉｓｃｏｐｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃから入手可能なＬｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ６６００または６６１０、および日本、京都のオムロンヘルスケア株式会社から入手可能なＯｍｒｏｎ ＮＥ－Ｕ２２が挙げられるが、これらに限定されない。ネブライザーの他の例としては、Ｍｅｄｓｐｒａｙ（Ｅｎｓｃｈｅｄｅ、オランダ）が製造するデバイスが挙げられる。
[0146]Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏなどの圧縮ガスを使用せずに液滴を形成するものなどの振動メッシュ型のネブライザーは、投薬効率および一貫性の予想外の改善をもたらすことが見出された。圧縮空気を導入するのではなく、振動する有孔または無孔の膜を使用して微細な液滴を生成することにより、流動特性に実質的に影響を与えることなくエアロゾル化医薬製剤を導入することができる。さらに、この種類のネブライザーを使用する際に生成される液滴は低速で導入され、それにより液滴が望ましくない領域に追いやられる可能性が減少する。押出し／レイリージェット分裂型のネブライザーを使用した場合、生成された液滴はまた低速で導入され、それにより液滴が望ましくない領域に追いやられる可能性が減少することが見出されている。
[0147]いくつかの実施形態では、主題の方法およびキットに使用することができるネブライザーは、振動メッシュ型のものである。いくつかの実施形態では、主題の方法およびキットに使用することができるネブライザーは、加圧ジェット型のものである。いくつかの実施形態では、主題の方法およびキットに使用することができるネブライザーは、押出し／レイリー分裂型のものである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、軽量（最大６０ｇ、最大１００ｇ、最大２００ｇ、最大２５０ｇ）であり、ほぼ無音である。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、１メートルで３５Ａ加重デシベル（ｄＢＡ）未満の音レベルを有する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、６ｍＬの投薬カップ容量を有する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．３ｍＬ未満の残留体積を有する。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．４ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．５ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．６ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．７ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．８ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、０．９ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、１．０ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、１．１ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、１．２ｍＬ／分の平均流速を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、３．０μｍＭＭＡＤの平均粒子径を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、３．０μｍＭＭＡＤ～４．０μｍＭＭＡＤの平均粒子径を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、３．０μｍＭＭＡＤの平均粒子径を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、３．０μｍＭＭＡＤ～５．０μｍＭＭＡＤの平均粒子径を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、３．０μｍＭＭＡＤの平均粒子径を生じる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、３．０μｍＭＭＡＤ～６．０μｍＭＭＡＤの平均粒子径を生じる。
[0148]主題の方法およびキットで使用できるさらに別の種類のネブライザーでは、超音波を発生させて医薬製剤を直接振動させ、エアロゾル化する。
[0149]代替的にまたは追加的に、本開示は、乾燥粉末吸入器を含むことができる。乾燥粉末エアロゾル化装置の特定の変形は、米国特許第４，０６９，８１９号および同第４，９９５，３８５号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。カプセルが吸入方向と直交するようにカプセルを受け入れるようにサイズ調整および形成されたチャンバを有する別の有用なデバイスは、米国特許第３，９９１，７６１号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、米国特許第３，９９１，７６１号に記載されるように、穿刺機構によってカプセルの両端を穿刺することができる。別の変形では、チャンバは、例えば参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，３３８，９３１号および第５，６１９，９８５号に記載されるように、空気がカプセルを通して流れるような態様でカプセルを受け入れることができる。別の変形では、医薬組成物のエアロゾル化は、例えば米国特許第５，４５８，１３５号、第５，７８５，０４９号および第６，２５７，２３３号に記載されるように入口を通って流れる加圧ガス、またはＷＯ００／７２９０４および米国特許第４，１１４，６１５号に記載される推進剤によって達成することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。これらの種類の乾燥粉末吸入器は、一般に能動乾燥粉末吸入器と称される。
[0150]他の乾燥粉末吸入器としては、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（例えば、Ｒｅｓｐｉｍａｔ吸入器）、Ｈｏｖｉｏｎｅ（例えば、ＦｌｏｗＣａｐｓ吸入器）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（例えば、Ｏｓｍｏｈａｌｅｒ吸入器）およびＭｉｃｒｏＤｏｓｅから入手可能なものを挙げることができる。本発明は、Ａｌｅｘｚａ，ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、カリフォルニアから入手可能な凝縮エアロゾルデバイスを利用することもできる。さらに別の有用な吸入器は、ＷＯ２００８／０５１６２１に開示されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0151]本明細書に開示される医薬製剤はまた、定量吸入器などによるエアロゾル化によって患者の肺に投与することができる。このような製剤の使用は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１６４２２に開示されるように、優れた用量再現性および改善された肺沈着をもたらす。当技術分野で公知の定量吸入器（ＭＤＩ）を、特許請求された医薬組成物の投与のために利用することができる。呼吸駆動型または呼吸作動型ＭＤＩおよび加圧式ＭＤＩ（ｐＭＤＩ）、ならびに開発されたまたは開発される他の種類の改良を含むものも本開示の製剤と適合性があり、したがってその範囲内にあるものとして企図される。
[0152]ＤＰＩ、ＭＤＩおよびネブライザーとともに、本発明の１つまたは複数の実施形態の製剤は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１６４２１に開示される液体用量注入またはＬＤＩ技術とともに使用できることが理解される。液体用量注入は、製剤を肺に直接投与することを含む。ＬＤＩに関して、製剤は、好ましくは部分的液体換気または全液体換気とともに使用される。さらに、本発明の１つまたは複数の実施形態は、投与前、投与中または投与後に、治療上有益な量の生理学的に許容されるガス（一酸化窒素または酸素など）を医薬マイクロ分散液に導入することをさらに含み得る。
[0153]本開示の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、改善された放出用量効率を有し得る。したがって、様々なエアロゾル化デバイスおよび技術を使用して高用量の医薬組成物を送達することができる。
[0154]本発明の粒子の放出用量（ＥＤ）は、約３０％超、例えば約４０％超、約５０％超、約６０％超または約７０％超であってもよい。
鼻腔内噴霧投与。
[0155]本開示の別の態様では、本開示は、心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈を患う対象の処置のための医薬組成物の鼻腔内噴霧投与に関する。鼻腔噴霧デバイスは、エアロゾル形態の医薬製剤を鼻腔に噴霧する目的で使用することができる。鼻腔投与のために有用なデバイスは、定量噴霧器が取り付けられる小型の硬質ボトルであってもよい。いくつかの実施形態では、定量投与は、本明細書に記載の医薬溶液を規定の容積のチャンバに引き込むことによって送達され、このチャンバは、チャンバ内の液体が圧縮されるときに噴霧を形成することによりエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法決めされた開口部を有する。チャンバは、医薬剤、例えばカリウムチャネル遮断薬、クラスＩ抗不整脈剤、またはその両方を投与するために圧縮される。いくつかの実施形態では、チャンバはピストン構成である。このようなデバイスは市販されている。あるいは、絞ったときに噴霧を形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法決めされた開口部または開口を有するプラスチック製スクイズボトル。開口は、ボトルの上部に見出すことができ、上部は一般的に、エアロゾル製剤の効率的な投与のために鼻道に部分的に適合するようにテーパー状である。鼻腔吸入器は、測定された用量の薬物を投与するために、定量のエアロゾル製剤を提供することができる。
[0156]いくつかの実施形態では、Ａｐｔａｒ／Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｕｎｉｔｄｏｓｅ送達デバイスが、開示された組成物を送達するために使用される。本開示に従って使用することができる他のデバイスには、Ｄｊｕｐｅｓｌａｎｄ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ．（２０１３）Ｆｅｂ；３（１）に記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、鼻腔噴霧デバイスは、１回の噴霧につき約５０μＬ、約６０μＬ、約８０μＬ、約１００μＬ、約１５０μＬ、約２００μＬ、約３００μＬ、約４００μＬ、約５００μＬ、約６００μＬ、約７００μＬ、約８００μＬの体積を送達する。いくつかの実施形態では、鼻腔噴霧デバイスは、１回より多くの噴霧、例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはさらに多くの噴霧で医薬製剤を送達するように構成される。容器クロージャーの直接製品接触部品は、ＭＧＬＡＳまたはＮＵＯＶＡ ＯＭＰＩによるＦＩＯＬＡＸガラスを使用して製造された容器（ガラスバイアル）、プランジャー（ストッパー）を含んでもよい。
[0157]鼻腔噴霧デバイスは、医療従事者と非医療従事者の両方による使用を意図することができる。デバイスは、単回使用、針なし、すぐに使用可能、使い捨てであること、およびそれらの組合せから選択される１つまたは複数の特徴を有してもよい。デバイスは、開示された組成物を、鼻孔あたり１回の噴霧として投与するように構成されてもよい。デバイスは、１つまたは複数の単位用量容器を含んでもよく、各容器は約１回の１００μＬの噴霧を送達する。他の態様では、デバイスは、約５０μＬ～約８００μＬの噴霧の量を送達するように改変されてもよく、様々な濃度の溶液を利用することができる。当技術分野で公知の任意の鼻腔噴霧デバイスを使用して、本明細書に記載の鼻腔噴霧剤および組成物を送達することができる。一態様では、鼻腔噴霧デバイスは、Ａｐｔａｒ／Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｕｎｉｔｄｏｓｅデバイスである。本明細書で提供される鼻腔噴霧剤は、鼻腔投与に適切なｐＨおよび浸透圧を有する保存溶液を含むことができる。同様に、鼻腔噴霧剤は、抗菌保存剤を含まない滅菌溶液として調製することができる。
静脈内投与。
[0158]カリウムチャネル遮断薬はまた、静脈内注射を含み得る非経口経路によって投与されてもよい。カリウムチャネル遮断薬の静脈内投与はまた、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）の投与を伴ってもよい。ナトリウムチャネル遮断薬は、カリウムチャネル遮断薬の静脈内投与の前、後または並行して投与されてもよい。ナトリウムチャネル遮断薬は、吸入、静脈内注射、または経口摂取用の錠剤、丸薬、溶液もしくは懸濁液によって投与されてもよい。ナトリウムチャネル遮断薬の投与と並行したカリウムチャネル遮断薬の静脈内投与は、静脈内注射用に製剤化されたカリウムチャネル遮断薬とナトリウムチャネル遮断薬の固定用量の組合せ（例えば、イブチリドおよびフレカイニド）の投与を含んでもよい。
経口投与
[0159]カリウムチャネル遮断薬はまた、経口経路によって投与され得る。経口投与は、丸薬、錠剤、カプセルまたはシロップを含み得るがこれらに限定されない。カリウムチャネル遮断薬の経口投与はまた、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）の投与を伴うことができる。ナトリウムチャネル遮断薬は、カリウムチャネル遮断薬の静脈内投与の前、後または並行して投与することができる。ナトリウムチャネル遮断薬は、吸入、静脈内注射、または経口摂取用の錠剤、丸薬、溶液もしくは懸濁液によって投与することができる。ナトリウムチャネル遮断薬の投与と並行したカリウムチャネル遮断薬の経口投与は、経口投与用に製剤化されたカリウムチャネル遮断薬とナトリウムチャネル遮断薬の固定用量の組合せ（例えば、イブチリド／ドフェチリドおよびフレカイニド）の投与を含んでもよい。
[0160]カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬は、錠剤などの単一の経口投与に組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、カリウムチャネル遮断薬とナトリウムチャネル遮断薬を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、イブチリドおよびフレカイニド、フレカイニドおよびドフェチリド、フレカイニドおよびソタロール、メキシレチンおよびソタロール、メキシレチンおよびドフェチリド、またはメキシレチンおよびイブチリドを含む。
[0161]経口投与（例えば、錠剤、カプセルなど）は、対象への投与時に薬物の放出および吸収を調整するように製剤化されてもよい。錠剤は、時限放出、制御送達、制御放出、遅延放出、長時間作用、長時間作用放出、改良放出、延長放出、持続作用、持続放出、時限放出、即時放出、長期放出、または徐放のための製剤であり得るがこれらに限定されない。
投与レジメン。
[0162]本明細書で提供されるカリウムチャネル遮断薬、例えばクラスＩＩＩａ抗不整脈剤は、別の抗不整脈療法、例えば、例えばクラスＩ抗不整脈剤であり得るナトリウムチャネル遮断薬と共投与されてもよい。例えば、患者は、例えばイブチリドまたはドフェチリドなどのカリウムチャネル遮断薬を自己投与してから数分（例えば、５～１５分）以内にナトリウムチャネル遮断薬（例えばフレカイニド）を自己投与することができる。
[0163]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬の投与は、ナトリウムチャネル遮断薬、例えばクラスＩ抗不整脈剤の投与と並行して行われる。例えば、２種の別個の薬物製剤を同時に送達するように構成されたエアロゾル化デバイスを使用することができる。このようなデバイスでは、例えば、カリウムチャネル遮断薬およびクラスＩ抗不整脈剤をそれぞれ含む２種の薬物製剤を２つの別個のレセプタクルで受け取ることができ、デバイスは、２種の製剤の両方を含むエアロゾルを形成することができ、これにより対象が２種の薬物を同時に吸入することが保証される。他の例では、２種の薬物、例えば、カリウムチャネル遮断薬およびクラスＩ抗不整脈剤の両方を含む１つの組合せ医薬組成物が提供される。このような場合、組合せ組成物は、静脈内注射、吸入または鼻腔内噴霧投与によって対象に投与され、それにより２種の活性剤の共投与による治療効果を達成する。
[0164]本明細書で提供される方法は、カルディオバージョンの誘導のための抗不整脈剤、例えばクラスＩ抗不整脈剤の投与を含んでもよい。本明細書で提供される方法は、カルディオバージョンを誘導するための電流の適用をさらに含んでもよい。本明細書で提供されるカルディオバージョンは、薬学的および電気的の両方を含み得る。
[0165]医薬組成物は、必要に応じて患者に投与することができる。例えば、方法、キットおよび組成物は、心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈を経験している対象を処置する際に特に使用されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、対象が心房性不整脈を経験しているときに本明細書に記載の治療を投与される。いくつかの実施形態では、治療、例えばカリウムチャネル遮断薬とクラスＩ抗不整脈薬の両方による組合せ吸入療法は、心臓不整脈のエピソードの発症後に対象に投与される。他の場合では、対象は、心臓不整脈のエピソードの間に処置される。
[0166]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療は、必要に応じて１回より多く対象に提供される。例えば、本発明は、最初の吸入後にカルディオバージョンが発生しない場合、フォローアップ吸入を伴ってもよい。いくつかの場合では、最初の吸入から３０分以内にカルディオバージョンが発生しない場合、フォローアップ投与量は、最初の投与量より高い、低いまたは同じである。
[0167]投薬は、患者がどのように感じるかによって誘導することができる。さらにまたは代替的に、投薬は、ポータブル／モバイルＥＣＧデバイスを使用することによって誘導することができる。例えば、Ｈｏｌｔｅｒ ｍｏｎｉｔｏｒ、Ａｐｐｌｅ Ｗａｔｃｈ、ＡｌｉｖｅＣｏｒ（登録商標）ＫａｒｄｉａＭｏｂｉｌｅ（登録商標）６Ｌ、ＱａｒｄｉｏＣｏｒｅ（登録商標）ＥＣＧ、ｆｉｔｂｉｔ（登録商標）ｃｈａｒｇｅ５またはＯｕｒａ（登録商標）Ｒｉｎｇなどのウェアラブルデバイスを使用することにより、投薬を誘導することができる。
[0168]開示された方法、キットおよび組成物に適したＭｇ２＋源の量は、例えば、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇのＭｇ＋２カチオン、例えば約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇまたは約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのＭｇ２＋カチオンを対象に送達するのに十分であり得る。開示された方法、キットおよび組成物に適したＭｇ２＋源の量は、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２０００ｍｇのＭｇ２＋カチオンを対象に送達するのに十分であり得る。
[0169]開示された方法、キットおよび組成物のための硫酸マグネシウムの量は、例えば、約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇの硫酸マグネシウム、例えば、約１ｍｇ～約８０００ｍｇ、約１ｍｇ～約６０００ｍｇ、約１ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約６０００ｍｇ、約５ｍｇ～約４０００ｍｇ、約５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約４０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約５０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの硫酸マグネシウムの範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適した硫酸マグネシウムの量は、例えば約０．５ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または約１０ｇであってもよい。
[0170]開示された方法、キットおよび組成物に適した硫酸マグネシウムの量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）～約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適した硫酸マグネシウムの量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
[0171]開示された方法、キットおよび組成物に適したイブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、フマル酸イブチリド）の量は、例えば、約０．００２ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．００２ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約２ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ～約０．１ｍｇのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩の範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したイブチリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば約０．００２ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇまたは約２ｍｇであってもよい。
[0172]開示された方法、キットおよび組成物に適したイブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、フマル酸イブチリド）の量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約０．０００１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）～約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したイブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、フマル酸イブチリド）の量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇまたは約０．２ｍｇ／ｋｇであってもよい。
[0173]開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたは薬学的に許容される塩の量は、例えば、約０．００２ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．００２ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約２ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ～約０．１ｍｇのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩の範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば、約０．００２ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇまたは約２ｍｇであってもよい。
[0174]開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約１μｇ（μｇ／ｋｇ）～約１０μｇ／ｋｇ、例えば、約１μｇ／ｋｇ～約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約３μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約４μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約３μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約４μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約４μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、または約９μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇの範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたは薬学的に許容される塩の量は、例えば約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７ｇ／ｋｇ、約８ｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、または約１０μｇ／ｋｇであってもよい。
[0175]開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、例えば約１μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、約１μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、少なくとも約１μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、最大約４０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、約１μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約３μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約３μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬである。
[0176]開示された方法、キットおよび組成物に適したソタロールまたは薬学的に許容される塩の量は、例えば、約０．００２ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、約０．００２ｍｇ～約２００ｍｇの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも約０．００２ｍｇである。いくつかの実施形態では、最大約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、約０．００２ｍｇ～約１ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１２５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１５０ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約１７５ｍｇ、約０．００２ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１７５ｍｇ～約２００ｍｇである。
[0177]開示された方法、キットおよび組成物に適したソタロールまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約１μｇ（ｍｇ／ｋｇ）～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したソタロールまたは薬学的に許容される塩の量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
[0178]開示された方法、キットおよび組成物に適したソタロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、例えば約１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ソタロールの濃度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ソタロールの濃度は、最大約４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ソタロールの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、または約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬである。
[0179]開示された方法、キットおよび組成物に適したフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸フレカイニド）の量は、例えば約１ｍｇ～４００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～３００ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、または約５ｍｇ～約２０ｍｇの範囲であってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸フレカイニド）の量は、例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇであってもよい。
[0180]開示された方法、キットおよび組成物に適したイブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸イブチリド）の量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）～約３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇであってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したイブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸イブチリド）の量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇであってもよい。
[0181]開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約１μｇ（μｇ／ｋｇ）～約１０μｇ／ｋｇ、例えば、約１μｇ／ｋｇ～約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約３μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約４μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約３μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約４μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約４μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約５μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約７μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ～約８μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ～約９μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、または約９μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇであってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したドフェチリドまたは薬学的に許容される塩の量は、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、または約１０μｇ／ｋｇであってもよい。
[0182]開示された方法、キットおよび組成物に適したソタロールまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば、対象の体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）～約３ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇであってもよい。開示された方法、キットおよび組成物に適したソタロールまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇまたは約２ｍｇ／ｋｇであってもよい。
適応症および対象。
[0183]本明細書で提供される方法、組成物およびキットが処置することができる心臓不整脈の例としては、頻脈、上室性頻拍（ＳＶＴ）、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、心房細動（ＡＦ）、発作性心房細動（ＰＡＦ）、永続性心房細動、永久心房細動、心房粗動、発作性心房粗動、および孤立性心房細動が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物およびキットは、心房性不整脈、例えば心房細動を患う対象の処置に使用される。心房性不整脈の例としては、例えば、発作性心房細動および永続性心房細動を挙げることができる。
[0184]したがって、本開示のいくつかの例による医薬組成物は、広範な患者の処置に使用することができる。本明細書に記載の処置を受けるのに適切な患者は、それを必要とする任意の哺乳動物患者であり、好ましくはそのような哺乳動物はヒトである。対象の例としては、小児患者、成人患者および老年患者が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、症状の迅速な解消および正常洞調律の回復のための処置としてのみ意図され、予防薬として解釈されず、例えば患者が良好である場合、薬物は必要ではなく、これにより散発的または間欠的投薬、および必要なときのみ身体障害性症状の低減および洞調律の回復に焦点を合わせることによる治療のベネフィットリスク比および全体的な安全性を増加させることができる。
[0185]抗不整脈医薬剤の必要な投与量および投薬頻度は、組成物およびその組成物中の抗不整脈医薬剤の濃度に依存する。いくつかの実施形態では、吸入用量は、その通常の静脈内用量の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％未満である。いくつかの実施形態では、吸入用量は、静脈内用量の約５％～約１０％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％または約９０％～約９５％である。
[0186]いくつかの実施形態では、本発明は、経口薬と比較して迅速な作用発現を有する速効性吸入製品を含む。製品は、少なくとも静脈内薬と同程度に迅速であると予想される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗不整脈医薬剤の量は、投与開始から１０秒～３０分、例えば３０秒～２０分、１分～１０分、２分～８分、または２．５分～５分の範囲の時間で心臓の冠静脈洞でピークに達する。特定の実施形態では、電気生理学的効果は、投与開始から１０秒～３０分、例えば３０秒～２０分、１分～１０分、２分～８分、または２．５分～５分の範囲の時間で心電図によって観察される。いくつかの実施形態では、不整脈検出アルゴリズムを実装するモニターからの心臓スコアは、投与開始から１０秒～３０分、例えば３０秒～２０分、１分～１０分、２分～８分、または２．５分～５分の範囲の時間で患者の不整脈状態から正常洞調律への遷移を示す。いくつかの実施形態では、患者のｓｈｏｒｔ ｆｏｒｍ－３６生活の質スコアは、投与開始から１０秒～３０分、例えば３０秒～２０分、１分～１０分、２分～８分、または２．５分～５分の範囲の時間で改善する。特定の実施形態では、患者は、投与開始から３０分以内、例えば１０分以内に正常洞調律を有する。
[0187]医薬剤のピーク濃度は、本開示によるその送達後の時間の早い段階で見ることができる。いくつかの実施形態では、心臓の冠動脈循環におけるカリウムチャネル遮断薬の濃度は、投与後２．５分で約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０８ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０７ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０６ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０４ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０３ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０２ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０１ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００９ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００８ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００７ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００６ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００５ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００４ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００３ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００２ｍｇ／Ｌ、約０．００２ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．００５ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０２ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０３ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０４ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０６ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０７ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０８ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０９ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０８ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０７ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０６ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０４ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０３ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０２ｍｇ／Ｌ、約０．０３ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、または約０．０５ｍｇ／Ｌ～約０．０８ｍｇ／Ｌである。いくつかの実施形態では、心臓の冠動脈循環におけるカリウムチャネル遮断薬の濃度は、投与後２．５分で約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌである。
[0188]いくつかの実施形態では、心臓の冠動脈循環におけるカリウムチャネル遮断薬のピーク濃度は、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、例えば、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０８ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０７ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０６ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０４ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０３ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０２ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．０１ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００９ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００８ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００７ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００６ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００５ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００４ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００３ｍｇ／Ｌ、約０．００１ｍｇ／Ｌ～約０．００２ｍｇ／Ｌ、約０．００２ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．００５ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０２ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０３ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０４ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０６ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０７ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０８ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０９ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０８ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０７ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０６ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０４ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０３ｍｇ／Ｌ、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．０２ｍｇ／Ｌ、約０．０３ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ～約０．０９ｍｇ／Ｌ、または約０．０５ｍｇ／Ｌ～約０．０８ｍｇ／Ｌでピークに達する。いくつかの実施形態では、心臓の冠動脈循環におけるカリウムチャネル遮断薬のピーク濃度は、約０．０１ｍｇ／Ｌ～約０．１ｍｇ／Ｌでピークに達する。
製剤およびキット。
[0189]一態様では、本明細書で提供されるのは、心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための医薬組成物である。
[0190]医薬組成物は、治療有効量のカリウムチャネル遮断薬を含むことができる。治療有効量のカリウムチャネル遮断薬は、それを必要とする対象に吸入または鼻腔内噴霧投与によって投与される場合、心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈の処置に有効であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量のカリウムチャネル遮断薬は、それを必要とする対象に吸入または鼻腔内噴霧投与によって投与される場合、カルディオバージョンを誘導し、ＡＶ結節伝導を遅らせることによる心房性不整脈の処置に有効である。
[0191]いくつかの実施形態では、治療有効量のカリウムチャネル遮断薬、および治療有効量の抗不整脈剤、例えばクラスＩ抗不整脈剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量のカリウムチャネル遮断薬および治療有効量のクラスＩ抗不整脈剤は、それを必要とする対象に吸入または鼻腔内噴霧投与によって投与される場合、カルディオバージョンを誘導し、ＡＶ結節伝導を遅らせることによる心房性不整脈の処置に有効である。
[0192]カリウムチャネル遮断薬は、液体溶液中にあってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のカリウムチャネル遮断薬は、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、フマル酸イブチリド）であり、本明細書に提供される医薬組成物または製剤中のイブチリドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．０２ｍｇ／ｍＬ、または約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．０１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のカリウムチャネル遮断薬は、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、フマル酸イブチリド）であり、本明細書に提供される医薬組成物または製剤中のイブチリドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．７５ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のカリウムチャネル遮断薬は、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩であり、本明細書に提供される医薬組成物または製剤中のイブチリドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．７５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬである。
[0193]ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩は、液体溶液中にあってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のカリウムチャネル遮断薬は、ドフェチリドである。本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、少なくとも約１μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、最大約４０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ドフェチリドの濃度は、約１μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約３μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約３μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬである。
[0194]ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）は、液体溶液中にあってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のナトリウムチャネル遮断薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸フレカイニド）であり、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬである。ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド）は、液体溶液中にあってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のナトリウムチャネル遮断薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸フレカイニド）であり、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌである。
[0195]Ｍｇ２＋源は、液体溶液中にあってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のＭｇ２＋源は硫酸マグネシウムであり、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中の硫酸マグネシウムの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中のＭｇ２＋源は硫酸マグネシウムであり、本明細書で提供される医薬組成物または製剤中の硫酸マグネシウムの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ、約７００ｍｇ／ｍＬ、約８００ｍｇ／ｍＬ、約９００ｍｇ／ｍＬまたは約１０００ｍｇ／ｍＬである。
[0196]いくつかの実施形態では、イブチリド、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩とともに共製剤中で共製剤化される。いくつかの実施形態では、共製剤中の酢酸フレカイニドのフマル酸イブチリドに対する質量対質量比は、１～約０．００５、１～約０．０１、１～約０．０２、１～約０．０３、１～約０．０４、１～約０．０５、１～約０．０６、１～約０．０７、１～約０．０８、１～約０．０９、１～約０．１、１～約０．２、１～約０．３、１～約０．４、１～約０．５、１．５～約０．００５、１．５～約０．０１、１．５～約０．０２、１．５～約０．０３、１．５～約０．０４、１．５～約０．０５、１．５～約０．０６、１．５～約０．０７、１．５～約０．０８、１．５～約０．０９、１．５～約０．１、１．５～約０．２、１．５～約０．３、１．５～約０．４、１．５～約０．５、２～約０．００５、２～約０．０１、２～約０．０２、２～約０．０３、２～約０．０４、２～約０．０５、２～約０．０６、２～約０．０７、２～約０．０８、２～約０．０９、２～約０．１、２～約０．２、２～約０．３、２～約０．３、２～約０．４または２～約０．５である。
[0197]いくつかの実施形態では、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩とともに共製剤中で共製剤化される。いくつかの実施形態では、共製剤中の酢酸フレカイニドのドフェチリドに対する質量対質量比は、約１，０００～約４，０００である。いくつかの実施形態では、共製剤中の酢酸フレカイニドのドフェチリドに対する質量対質量比は、少なくとも約１，０００である。いくつかの実施形態では、共製剤中の酢酸フレカイニドのドフェチリドに対する質量対質量比は、最大約４，０００である。いくつかの実施形態では、共製剤中の酢酸フレカイニドのドフェチリドに対する質量対質量比は、約１，０００～約１，２５０、約１，０００～約１，５００、約１，０００～約２，０００、約１，０００～約２，５００、約１、０００～約３，０００、約１，０００～約３，５００、約１，０００～約４，０００、約１，２５０～約１，５００、約１，２５０～約２，０００、約１，２５０～約２，５００、約１，２５０～約３，０００、約１，２５０～約３，５００、約１，２５０～約４，０００、約１，５００～約２，０００、約１，５００～約２，５００、約１，５００～約３，０００、約１，５００～約３，５００、約１，５００～約４，０００、約２，０００～約２，５００、約２，０００～約３，０００、約２、０００～約３，５００、約２，０００～約４，０００、約２，５００～約３，０００、約２，５００～約３，５００、約２，５００～約４，０００、約３，０００～約３，５００、約３，０００～約４，０００、または約３，５００～約４，０００である。
[0198]本開示の別の態様は、経口もしくは鼻腔吸入または鼻腔内噴霧投与による心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための本明細書に記載の医薬組成物の単位用量を提供する。
[0199]一態様では、心臓の状態、例えば心臓不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための製剤が本明細書に提供される。製剤は、本明細書で提供される医薬組成物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、あるいは意図される投与経路、例えば経口もしくは鼻腔吸入、または鼻腔内噴霧投与に適した任意の他の成分を含むことができる。例えば、医薬組成物は、カリウムチャネル遮断薬および／または抗不整脈医薬剤のニート粒子（例えば、カリウムチャネル遮断薬および／または抗不整脈医薬剤のみを含む粒子）を含んでもよく、カリウムチャネル遮断薬および／またはナトリウムチャネル遮断薬のニート粒子と他の粒子を含んでもよく、ならびに／あるいはカリウムチャネル遮断薬および／またはナトリウムチャネル遮断薬を含む粒子と１種もしくは複数の活性成分および／または１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤の例としては、脂質、金属イオン、界面活性剤、アミノ酸、炭水化物、緩衝液、塩、ポリマーなど、およびそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
[0200]本開示による治療は、経口送達された場合に通常観察される吸収の変動を顕著に低減することができる。鼻孔粘膜または肺による迅速な吸収のために、Ｔｍａｘは、吸入後０．５～５分と短くてもよい。
[0201]抗不整脈剤は、静脈内、筋肉内、経皮および経口送達などの任意の経路で投与することができる。
[0202]本開示の１つまたは複数の実施形態による医薬製剤は、１種または複数のカリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬、ならびに任意選択で１種または複数の他の活性成分、ならびに任意選択で１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。例えば、医薬製剤は、他の成分が添加されていない抗不整脈性医薬剤の粒子（ニート粒子）を含んでもよく、他の粒子とともに抗不整脈性医薬剤のニート粒子を含んでもよく、および／または抗不整脈性医薬剤を含む粒子と１種もしくは複数の活性成分および／または１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
[0203]いくつかの場合では、カリウムチャネル遮断薬は、心臓不整脈の処置のための吸入または非経口注射用溶液または懸濁液のいずれかとして、別の抗不整脈剤（例えば、ナトリウムチャネル遮断薬）と共製剤化される。いくつかの場合では、カリウムチャネル遮断薬および他の抗不整脈剤は、別個の個々の製剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、個々の製剤は、対象に同時に投与される。いくつかの実施形態では、個々の製剤は、投与前に組み合わせられ、任意選択で賦形剤によって希釈される。
[0204]カリウムチャネル遮断薬は、抗不整脈療法、例えば、クラスＩｃ抗不整脈薬の投与の前に、またはそれとともに経口もしくは鼻腔投与によって併用投与された場合、現行の市販製品によって満たされていない以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することができる：心房性不整脈の迅速なカルディオバージョン、およびカリウムチャネル遮断薬と組み合わせて使用される場合、クラスＩｃ阻害剤の最小治療有効用量の低減によるクラスＩｃ阻害剤の催不整脈効果の回避。
[0205]一態様では、吸入または鼻腔内投与による心臓の状態の処置のためのキットも本明細書に提供される。キットは、１種または複数の医薬剤、例えばカリウムチャネル遮断薬、抗不整脈剤、またはその両方、または本明細書に記載されるいくつかの追加の活性剤を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、医薬剤または組成物のための容器を含む。いくつかの実施形態では、上記で考察された医薬剤の単位用量がキットに提供される。いくつかの実施形態では、キットは、医薬剤を収容するための容器／レセプタクルも含む。
[0206]いくつかの実施形態では、キットは、カリウムチャネル遮断薬およびクラスＩ抗不整脈剤を収容するための別個の容器／レセプタクルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、医薬組成物のエアロゾルを形成するためのエアロゾル化デバイスを含む。エアロゾル化デバイスは、本明細書で提供される任意のデバイスであってもよく、いくつかの実施形態では、医薬組成物の吸入のために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される鼻腔噴霧デバイスを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、キット中にエアロゾル形態で存在する。いくつかの他の場合では、キットは、カリウムチャネル遮断薬およびクラスＩ抗不整脈剤を収容するための単一の容器を含み、例えば、カリウムチャネル遮断薬およびクラスＩ抗不整脈剤は、１つの単一の医薬組成物、例えば、単一の溶液中に存在する。キットは、キットを使用する方法に関する説明書をさらに含むことができる。説明書は、データシート、マニュアル、紙片、キットの１つもしくは複数の容器またはデバイスに印刷された形態で提示することができる。あるいは、説明書は、例えばディスクで、またはキットから利用可能なウェブリンクによってオンラインで利用可能な電子的形態で提供することができる。
[0207]炭水化物の例としては、単糖類、二糖類および多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、デキストロース（無水および一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ－マンノース、ソルビトール、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどの二糖類；ラフィノースなどの三糖類；ならびにデンプン（ヒドロキシエチルデンプン）、シクロデキストリンおよびマルトデキストリンなどの他の炭水化物である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンなどの炭水化物は、液体溶媒、例えば水に対する医薬剤の溶解速度を安定化または増加させるために使用される。
[0208]脂質の非限定的な例としては、リン脂質、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン；ポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリドンなどのポリマー鎖を有する脂質；スルホン化単糖類、二糖類および多糖類を有する脂質、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸などの脂肪酸、コレステロール、コレステロールエステルおよびコレステロールヘミスクシネートが挙げられる。
[0209]いくつかの実施形態では、リン脂質は、１種または複数のホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含む。例示的なアシル鎖長は、１６：０および１８：０（例えば、パルミトイルおよびステアロイル）である。リン脂質含有量は、活性剤の活性、送達様式、および他の要因によって決定されてもよい。
[0210]天然源と合成源の両方からのリン脂質を様々な量で使用することができる。リン脂質が存在する場合、量は、典型的に活性剤をリン脂質の少なくとも単一の分子層で被覆するのに十分である。一般に、リン脂質の含有量は、約５ｗｔ％～約９９．９ｗｔ％、例えば約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％の範囲である。
[0211]一般に、適合性のあるリン脂質は、約４０℃を超える、例えば約６０℃を超える、または約８０℃を超えるゲルから液晶への相転移を有するものを含むことができる。組み込まれたリン脂質は、比較的長鎖（例えば、Ｃ１６～Ｃ２２）飽和脂質であってもよい。本発明において有用な例示的なリン脂質としては、ホスホグリセリド、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、Ｅ－１００－３（Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール、長鎖飽和ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびスフィンゴミエリンが挙げられるが、これらに限定されない。
[0212]金属イオンの例としては、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄などを含む二価カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、リン脂質が使用される場合、医薬組成物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／８５１３６およびＷＯ０１／８５１３７に開示される多価カチオンも含むことができる。多価カチオンは、医薬組成物がその保存温度（Ｔｍ）よりも少なくとも約２０℃、例えば少なくとも約４０℃大きいＴｍを示すように、リン脂質の融点（Ｔｍ）を高めるのに有効な量で存在してもよい。多価カチオンのリン脂質に対するモル比は、少なくとも約０．０５：１、例えば約０．０５：２～約２．０：１または約０．２５：２～約１．０：１であってもよい。多価カチオン：リン脂質のモル比の例は、約０．５０：１である。多価カチオンがカルシウムの場合、塩化カルシウムの形態であってもよい。カルシウムなどの金属イオンがしばしばリン脂質に含まれるが、いずれも必須ではない。
[0213]上述のように、医薬組成物は、１種または複数の界面活性剤を含むことができる。例えば、１種または複数の界面活性剤は、１種または複数が組成物の固体粒子または粒子と会合している状態で液相に存在し得る。「会合する」とは、医薬組成物が界面活性剤を組み込み、吸着し、吸収し、それによって被覆され、またはそれによって形成され得ることを意味する。界面活性剤には、フッ素化および非フッ素化化合物、例えば飽和および不飽和脂質、非イオン性洗浄剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。前述の界面活性剤に加えて、適切なフッ素化界面活性剤は、本明細書の教示に適合し、所望の調製物を提供するために使用可能であることが強調されるべきである。
[0214]非イオン性洗浄剤の例としては、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含むソルビタンエステル、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、グリセロールエステルおよびスクロースエステルが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な非イオン性洗浄剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ（ＭｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ Ｒｏｃｋ，Ｎ．Ｊ．）を使用して容易に特定することができる。
[0215]ブロックコポリマーの例としては、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－６８）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－１２７）およびポロキサマー３３８を含むポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのジブロックおよびトリブロックコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
[0216]イオン性界面活性剤の例としては、スルホコハク酸ナトリウムおよび脂肪酸石鹸が挙げられるが、これらに限定されない。
[0217]アミノ酸の例としては、疎水性アミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤としてのアミノ酸の使用は、ＷＯ９５／３１４７９、ＷＯ９６／３２０９６およびＷＯ９６／３２１４９に開示されるように当技術分野で公知であり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0218]緩衝液の例としては、トリスまたはクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
[0219]酸の例としては、カルボン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
[0220]塩の例としては、塩化ナトリウム、カルボン酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど）、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[0221]有機固体の例としては、カンファーなどが挙げられるがこれらに限定されない。
[0222]本発明の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、生体適合性、例えば生分解性ポリマー、コポリマー、またはそれらのブレンドもしくは他の組合せを含むこともできる。この点で、有用なポリマーは、ポリラクチド、ポリラクチド－グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、多糖類（デキストラン、デンプン、キチン、キトサンなど）、ヒアルロン酸、タンパク質（アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど）を含む。当業者であれば、適切なポリマーを選択することにより、組成物の送達効率および／または分散液の安定性を調整し、抗不整脈医薬剤の有効性を最適化できることを理解する。
[0223]溶液の場合、組成物は、塩化ナトリウムなどの１種または複数の浸透圧調整剤を含むことができる。例えば、塩化ナトリウムは、溶液の浸透圧を調整するために溶液に添加することができる。１つまたは複数の実施形態では、水性組成物は、抗不整脈医薬剤、浸透圧調整剤および水から本質的になる。
[0224]溶液はまた、緩衝剤またはｐＨ調整剤、典型的には有機酸または塩基から調製される塩を含み得る。代表的な緩衝剤は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸の有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸塩緩衝剤を含む。したがって、緩衝剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩および乳酸塩が挙げられる。
[0225]上記の薬学的に許容される賦形剤の他に、粒子剛性、生産収率、放出用量および沈着、貯蔵寿命および患者の受容性を改善するために、他の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することが望ましい場合がある。そのような任意の薬学的に許容される賦形剤としては、着色剤、味覚マスキング剤、緩衝剤、吸湿剤、酸化防止剤および化学的安定剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、様々な薬学的に許容される賦形剤が、粒子組成物（例えば、ラテックス粒子）に構造および形態を付与するために使用され得る。この点で、選択的溶媒抽出などの生産後技術を使用して剛性化成分を除去できることが理解される。
[0226]本発明の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、味を欠いてもよい。この点で、味覚マスキング剤が任意選択で組成物中に含まれるが、組成物は多くの場合味覚マスキング剤を含まず、味覚マスキング剤を含まない場合でも味を欠いている。
[0227]医薬組成物はまた、薬学的に許容される賦形剤の混合物を含むことができる。例えば、炭水化物とアミノ酸の混合物は、本発明の範囲内である。
[0228]本発明の１つまたは複数の実施形態の組成物は、推進剤（例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカン）などの非水性相を含む溶液、乾燥粉末、再構成粉末、懸濁液または分散液などの種々の形態をとることができる。
[0229]本発明の溶液は、典型的に透明である。この点で、本発明の抗不整脈医薬剤の多くは、水溶性である。
[0230]いくつかの実施形態では、溶液の等張性は、等張性から生理的等張性までの範囲である。生理的等張性とは、生理的流体の等張性である。
[0231]組成物は、３．５～８．０、例えば４．０～７．５または４．５～７．０、または５．０～６．５の範囲のｐＨを有することができる。
[0232]乾燥粉末の場合、含水量は、約１５ｗｔ％未満、例えば約１０ｗｔ％未満、約５ｗｔ％未満、約２ｗｔ％未満、約１ｗｔ％未満、または約０．５ｗｔ％未満であり得る。このような粉末は、ＷＯ９５／２４１８３、ＷＯ９６／３２１４９、ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ９９／１６４２０、およびＷＯ９９／１６４２２に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0233]一変形では、医薬組成物は、吸入可能な乾燥粉末の形態である。そのような乾燥粉末は、例えば、超臨界流体による溶液促進分散（ＳＥＤＳ）によって製造することができ、これは米国特許第５，８５１，４５３号、第６，４４０，３３７号、第６，５７６，２６２号、第７，１５０，７６６号、および１０，７９８，９５５号、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００６００７３０８７Ａ１号および第ＵＳ２００２００７３５１１Ａ１号に記載され、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0234]別の変形では、医薬組成物は、米国特許公開第ＵＳ２０１８０２２１８４９Ａ１号、ならびに米国特許第６，６２０，３５１号、第７，７４４，９２３号および第９，２３３，３４８号に記載の技術によって形成される吸入可能な乾燥粉末の形態であり、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0235]別の変形では、医薬組成物は、米国特許第１０，８４２，７４８号、第９，２１４，５９０号、第７，８５５，０４６号、第８，１２８，３９３号および第９，５４５，７３７号に記載のインプリントリソグラフィーによって形成される吸入可能な乾燥粉末の形態であり、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0236]一変形では、医薬組成物は、リン脂質マトリックスに組み込まれた抗不整脈医薬剤を含む。医薬組成物は、活性剤を組み込み、さらにその全体が参照により本明細書に組み込まれる前述のＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ９９／１６４２０、ＷＯ９９／１６４２２、ＷＯ０１／８５１３６およびＷＯ０１／８５１３７に記載される中空および／または多孔質微細構造である粒子の形態であるリン脂質マトリックスを含んでもよい。中空および／または多孔質微細構造は、中空および／または多孔質微細構造の密度、サイズおよび空気力学的品質により、使用者の吸入中に肺深部への輸送が容易になるため、肺への抗不整脈医薬剤の送達に有用である。さらに、リン脂質ベースの中空および／または多孔質微細構造は、粒子間の引力を低減させ、エアロゾル化の際に医薬組成物が脱凝集し易くし、医薬組成物の流動特性を改善することによって加工を容易にする。
[0237]一変形では、医薬組成物は、約１．０ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満、または約０．１ｇ／ｃｍ３未満の嵩密度を有する中空および／または多孔質微細構造から構成される。低嵩密度粒子または粒子を提供することにより、単位用量容器に充填できる粉末の最小質量が低減し、担体粒子が不要になる。すなわち、本発明の１つまたは複数の実施形態の粉末の比較的低い密度は、比較的低用量の医薬化合物の再現可能な投与を可能にする。さらに、大きな担体粒子、例えばラクトース粒子は、そのサイズのために咽頭および上気道に影響を与えるため、担体粒子の排除は、咽頭沈着および「ギャグ」効果または咳を潜在的に低減する。
[0238]いくつかの態様では、本発明は、凹凸度が高い粒子を含む。例えば、粒子は、２より大きい、例えば３より大きい、または４より大きい凹凸度を有することができ、凹凸度は、２～１５、例えば３～１０の範囲であり得る。
[0239]一変形では、医薬組成物は乾燥粉末形態であり、医薬組成物の単位用量をエアロゾル化するために、エアロゾル化装置の中または近くに挿入することができる単位用量レセプタクル内に収容される。この変形は、乾燥粉末形態がその単位用量レセプタクルに長期間安定に保存され得るという点で有用である。いくつかの例では、本発明の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、少なくとも２年間安定であり得る。いくつかの変形では、安定性を得るために冷蔵は必要ない。他の変形では、安定した保存を延長するために、例えば２～８℃の低減された温度を使用することができる。多くの変形において、保存安定性は、外部電源でのエアロゾル化を可能にする。
[0240]本明細書に開示される医薬組成物は、空隙、孔、欠陥、中空、空間、間質空間、開口部、穿孔または穴を示すか、画定するか、または含む構造マトリックスを含み得ることが理解される。穿孔された微細構造の絶対的な形状（形態とは対照的）は、一般に重要ではなく、所望の特性を提供する任意の全体的な構成が本発明の範囲内であるとして企図される。したがって、いくつかの実施形態は、ほぼ球形の形状を含む。しかし、崩壊した、変形した、または破砕した粒子も適合性がある。
[0241]一変形では、抗不整脈医薬剤は、離散粒子を形成するマトリックスに組み込まれ、医薬組成物は複数の離散粒子を含む。離散粒子は、効果的に投与されるようにおよび／または必要な場所で利用できるようにサイズ調整されてもよい。例えば、エアロゾル化可能な医薬組成物の場合、粒子は、使用者の吸入中に粒子がエアロゾル化され、使用者の呼吸器に送達されることを可能にするサイズのものである。
[0242]マトリックス材料は、疎水性または部分的に疎水性の材料を含んでもよい。例えば、マトリックス材料は、リン脂質などの脂質、および／またはロイシンもしくはトリロイシンなどの疎水性アミノ酸を含んでもよい。リン脂質マトリックスの例は、ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ９９／１６４２０、ＷＯ９９／１６４２２、ＷＯ０１／８５１３６、およびＷＯ０１／８５１３７、ならびに米国特許第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３号、第５，９８５，３０９号、第６，５０３，４８０号、および第７，４７３，４３３号、ならびに米国公開出願第２００４０１５６７９２号に記載されており、これらはすべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。疎水性アミノ酸マトリックスの例は、米国特許第６，３７２，２５８号、第６，３５８，５３０号、および第７，４７３，４３３号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0243]リン脂質がマトリックス材料として利用される場合、医薬組成物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ０１／８５１３６およびＷＯ０１／８５１３７に開示される多価カチオンを含むこともできる。
[0244]別の実施形態によれば、抗不整脈性医薬剤を含む組成物の放出速度は制御される。１つまたは複数の実施形態によれば、本発明の組成物は、抗不整脈性医薬剤の即時放出をもたらす。あるいは、本発明の他の実施形態の組成物は、抗不整脈医薬剤の望ましい放出速度をもたらすために、マトリックス材料に組み込まれた活性剤と組み込まれていない活性剤の非均質混合物として提供され得る。この実施形態によれば、本発明の１つまたは複数の実施形態のエマルジョンベースの製造プロセスを使用して製剤化された抗不整脈医薬剤は、呼吸器に投与される場合に即時放出用途で有用である。迅速な放出は、以下によって促進される：（ａ）低密度多孔質粉末の高い比表面積、（ｂ）そこに組み込まれる薬物結晶の小さなサイズ、および（ｃ）粒子の低い表面エネルギー。
[0245]あるいは、活性剤の長期放出が行われるように粒子マトリックスを操作することが望ましい場合がある。これは、活性剤が肺から急速に除去される場合、または持続放出が望まれる場合に特に望ましい可能性がある。例えば、リン脂質分子の相挙動の性質は、その化学構造の性質および／または噴霧乾燥供給原料における調製方法および乾燥条件および利用される他の組成成分による影響を受ける。小型単層小胞（ＳＵＶ）または多層小胞（ＭＬＶ）内で可溶化された活性剤の噴霧乾燥の場合、活性剤は複数の二重層内にカプセル化され、長時間にわたって放出される。
[0246]対照的に、本明細書の教示に従い、エマルジョン液滴および分散または溶解した活性剤から構成される供給原料を噴霧乾燥すると、長距離秩序が少ないリン脂質マトリックスが得られ、それにより迅速な放出が促進される。特定の理論に束縛されることなく、これは、活性剤がリン脂質に決して形式的にカプセル化されないという事実、およびリン脂質が最初に単層（リポソームの場合のように二重層ではない）としてエマルジョン液滴の表面上に存在するという事実に部分的に起因すると考えられる。本発明の１つまたは複数の実施形態のエマルジョンベースの製造プロセスによって調製される噴霧乾燥粒子は、しばしば高度の無秩序を有する。また、噴霧乾燥粒子は、典型的に低い表面エネルギーを有し、ここで噴霧乾燥ＤＳＰＣ粒子について２０ｍＮ／ｍという低さの値が観察されている（逆ガスクロマトグラフィーによって決定される）。噴霧乾燥リン脂質粒子を用いて行われた小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）研究でも、脂質の高度の無秩序が示され、散乱ピークは不鮮明であり、長さスケールは、一部の場合のみでいくつかの最近傍を超える程度である。
[0247]ゲルから液晶への高い相転移温度を有するマトリックスは、活性剤の持続放出を達成するのにそれ自体では十分ではないことに留意されたい。二重層構造に十分な秩序を有することも、持続放出を達成するために重要である。迅速な放出を促進するために、高多孔質（高表面積）で、薬物物質とリン脂質の間の相互作用が最小限であるエマルジョン系を使用することができる。医薬組成物形成プロセスは、二重層構造を壊すために他の組成成分（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８などの小型ポリマー、炭水化物、塩、ヒドロトロープ）を添加することも含む。
[0248]持続放出を達成するために、特に活性剤がその中にカプセル化される場合、二重層形態のリン脂質の組込みを使用することができる。この場合、リン脂質のＴｍを増加させると、二価の対イオンまたはコレステロールの組込みによって利益をもたらすことができる。同様に、イオン対（負に帯電した活性物質＋ステアリルアミン、正に帯電した活性物質＋ホスファチジルグリセロール）の形成により、リン脂質と薬物物質の間の相互作用を高めると、溶解速度を低下させ易い。活性物質が両親媒性である場合、界面活性剤／界面活性剤相互作用も活性物質の溶解を遅らせることができる。
[0249]長鎖飽和ホスファチジルコリンに二価の対イオン（例えば、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオン）を添加すると、双性イオン性頭部の負に帯電したリン酸部分と正に帯電した金属イオンとの間の相互作用が生じる。これにより、水和水の置換、およびリン脂質の脂質頭部とアシル鎖のパッキングの縮合が生じる。さらに、これによりリン脂質のＴｍが上昇する。頭部の水和の減少は、水と接触する噴霧乾燥リン脂質粒子の広がり特性に大きな影響を与える可能性がある。完全に水和したホスファチジルコリン分子は、水相を通した分子拡散により、非常にゆっくり分散結晶へと拡散する。プロセスは、水に対するリン脂質の溶解度が非常に低い（ＤＰＰＣでは約１０－１０ｍｏｌ／Ｌ）ため、極めて遅い。この現象を克服する先行技術の試みとしては、リン脂質の存在下で結晶をホモジナイズすることが挙げられる。この場合、ホモジナイズされた結晶の高いせん断度と曲率半径により、結晶へのリン脂質の被覆が容易になる。対照的に、本発明の１つまたは複数の実施形態による「乾燥」リン脂質粉末は、水性相と接触させると急速に広がり、それにより高いエネルギーを加える必要なく分散結晶を被覆することができる。
[0250]例えば、再構成すると、空気／水界面における噴霧乾燥ＤＳＰＣ／Ｃａ混合物の表面張力は、測定できる限り速く平衡値（約２０ｍＮ／ｍ）まで減少する。一方、ＤＳＰＣのリポソームは、数時間で表面張力（約５０ｍＮ／ｍ）はほとんど低下せず、この低減は、リン脂質中に遊離脂肪酸などの加水分解生成物が存在するためであると考えられる。単一尾部の脂肪酸は、疎水性の親化合物よりもはるかに速く空気／水界面へ拡散することができる。したがって、ホスファチジルコリンにカルシウムイオンを添加することで、結晶性薬物の迅速なカプセル化を、より迅速により低い印加エネルギーで促進することができる。
[0251]別の変形では、医薬組成物は、ナノ結晶を水中パーフルオロカーボンエマルジョンと共噴霧乾燥することによって達成される低密度粒子を含む。ナノ結晶は、沈殿によって形成することができ、例えば、約４５μｍ～約８０μｍのサイズに及んでもよい。パーフルオロカーボンの例としては、パーフルオロヘキサン、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロオクチルエタン、パーフルオロデカリン、パーフルオロブチルエタンが挙げられるが、これらに限定されない。
[0252]本明細書の教示に従い、粒子は、「乾燥」状態で提供され得る。すなわち、１つまたは複数の実施形態では、粒子は、粉末が周囲温度または低減された温度での保存中に化学的および物理的に安定を保ち、分散性を保つことができる含水量を有する。この点で、一次粒子のサイズ、含有量、純度および空気力学的粒子径分布には、ほとんどまたは全く変化がない。
[0253]したがって、粒子の含水量は、典型的に約１０ｗｔ％未満、例えば約６ｗｔ％未満、約３ｗｔ％未満、または約１ｗｔ％未満である。含水量は、少なくとも部分的に組成によって決定され、利用するプロセス条件、例えば、入口温度、供給濃度、ポンプ速度および発泡剤の種類、濃度、およびポスト乾燥によって制御される。結合水が低減すると、リン脂質ベースの粉末の分散性および流動性が顕著に改善し、粉末状の肺サーファクタントまたはリン脂質中に分散された活性剤を含む粒子組成物の効率の高い送達の可能性につながる。分散性の改善により、簡潔な受動的ＤＰＩデバイスを使用して、これらの粉末を効果的に送達することができる。
[0254]医薬組成物のさらに別の変形は、接触点での滞留時間を延長するか、または粘膜を通る浸透を強化する荷電種を含むことができるか、またはそれによって部分的もしくは完全に被覆され得る粒子組成物を含む。例えば、アニオン電荷は粘膜付着を促進することが公知である一方、カチオン電荷は、形成された粒子を遺伝物質などの負に帯電した生物活性剤と会合させるために使用することができる。電荷は、ポリアクリル酸、ポリリジン、ポリ乳酸およびキトサンなどのポリアニオン性またはポリカチオン性材料の会合または組込みによって付与することができる。
[0255]いくつかの変形では、医薬組成物は、約２０μｍ未満、例えば約１０μｍ未満、約７μｍ未満、または約５μｍ未満の質量中央径を有する粒子を含む。粒子は、約１μｍ～約６μｍ、例えば約１．５μｍ～約５μｍ、または約２μｍ～約４μｍの範囲の空気動力学的質量中央径を有することができる。粒子が大きすぎると、粒子の比較的高い割合が肺に到達することができない。粒子が小さすぎると、粒子の比較的高い割合が吐き出される可能性がある。
[0256]医薬組成物の単位用量は、容器に入れられてもよい。容器の例としては、金属、ポリマー（例えば、プラスチック、エラストマー）、ガラスなどから作製されるシリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、バイアル、アンプルまたは容器クロージャーシステムが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、バイアルは、クロロブチルゴムシリコン化ストッパー、および着色プラスチックカバーを備えた剥ぎ取り型アルミニウムキャップを有する無色のＩ型ホウケイ酸ガラスＩＳＯ ６Ｒ １０ｍＬバイアルであってもよい。
[0257]容器は、エアロゾル化デバイスに挿入することができる。容器は、医薬組成物を収容し、医薬組成物を使用可能な状態で提供するのに適した形状、サイズおよび材料のものであってもよい。例えば、カプセルまたはブリスターは、医薬組成物と有害に反応しない材料を含む壁を含んでもよい。さらに、壁は、医薬組成物をエアロゾル化させるためにカプセルを開封することを可能にする材料を含んでもよい。一変形では、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、アルミホイルなどの１種または複数を含む。一変形では、カプセルは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，２４７，０６６号に記載されるように、伸縮自在に隣接するセクションを含んでもよい。カプセルのサイズは、医薬組成物の用量を適切に収容するように選択することができる。サイズは、一般にサイズ５～サイズ０００の範囲であり、それぞれ外径が約４．９１ｍｍ～９．９７ｍｍの範囲、高さが約１１．１０ｍｍ～約２６．１４ｍｍの範囲、体積が約０．１３ｍＬ～約１．３７ｍＬの範囲である。適切なカプセルは、例えば、日本、奈良県のＳｈｉｏｎｏｇｉ Ｑｕａｌｉｃａｐｓ Ｃｏ．およびＧｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｓ．Ｃ．のＣａｐｓｕｇｅｌから市販されている。充填後、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８４６，８７６号および第６，３５７，４９０号、ならびにＷＯ００／０７５７２号に記載されるように、上部を下部の上に配置してカプセルの形状を形成し、カプセル内に粉末を収容する。上部を下部の上に配置した後、カプセルは任意選択でバンドを付されてもよい。
[0258]溶液の場合、単位用量における組成物の量は、典型的に約０．５ｍｌ～約１５ｍｌ、例えば約２ｍｌ～約１５ｍｌ、約３ｍｌ～約１０ｍｌ、約４ｍｌ～約８ｍｌ、または約５ｍｌ～約６ｍｌの範囲である。
[0259]本発明の組成物は、当業者に公知かつ利用可能な様々な方法および技術のいずれかによって作製することができる。
[0260]例えば、抗不整脈性医薬剤の溶液は、以下の手順を使用して作製することができる。典型的に、製造機器は使用前に滅菌される。溶媒、例えば注射用水の最終体積の一部、例えば７０％を適切な容器に添加することができる。その後、抗不整脈性医薬剤を添加することができる。抗不整脈性医薬剤は、溶解するまで混合することができる。追加の溶媒を添加して、最終バッチ体積を構成することができる。バッチは、例えば０．２μｍフィルターを通して滅菌された受入容器に濾過することができる。充填部品は、滅菌した後、バッチをバイアルに、例えば１０ｍｌバイアルに充填する際に使用することができる。
[0261]一例として、上述の滅菌は以下を含むことができる。５リットルの１型ガラスボトルおよび蓋をオートクレーブバッグに入れ、オートクレーブを使用して高温で、例えば１２１℃で１５分間滅菌することができる。同様に、バイアルを適切なラックに入れ、オートクレーブバッグに挿入し、オートクレーブを使用して高温で、例えば１２１℃で１５分間滅菌することができる。また同様に、ストッパーをオートクレーブバッグに入れ、オートクレーブを使用して高温で、例えば１２１℃で１５分間滅菌することができる。滅菌前に、滅菌フィルターをチューブに、例えば７ｍｍ×１３ｍｍシリコンチューブの２ｍｍの長さに取り付けることができる。充填ラインをオートクレーブバッグに入れ、オートクレーブを使用して高温で、例えば１２１℃で１５分間滅菌することによって調製することができる。
[0262]上述の濾過は、層流作業領域への濾過を含むことができる。受入ボトルおよびフィルターは、層流作業領域に設置することができる。
[0263]上述の充填は、層流保護下で行うこともできる。充填ラインは、開封して受入ボトルに配置することができる。滅菌されたバイアルおよびストッパーは、層流保護下で開封することができる。各バイアルは、例えば、５ｇの目標充填量まで充填し、ストッパーをかけることができる。フリップオフカラーを各バイアルに適用してもよい。密封されたバイアルは、バイアルの漏れ、正確なオーバーシール、および亀裂について検査されてもよい。
[0264]乾燥粉末の場合、組成物は、噴霧乾燥、凍結乾燥、粉砕（例えば、湿式粉砕、乾式粉砕）などによって形成することができる。
[0265]一例として、抗不整脈薬は、抗不整脈薬を凍結乾燥させて保存用粉末を形成することによって調製することができる。次に、粉末を使用前に再構成する。この技術は、抗不整脈薬が溶液中で不安定な場合に使用することができる。
[0266]いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、抗不整脈医薬剤が約１ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍｌ～１５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍｌ～１５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ；１０ｍｇ／ｍｌ～１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、または１４５ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するように適切な溶媒中で再構成することができる。
[0267]凍結乾燥される溶液の溶媒は、水を含んでもよい。溶液は、賦形剤不含であってもよい。例えば、溶液は、凍結保護物質不含であってもよい。
[0268]１つまたは複数の実施形態では、薬物物質の適切な量（例えば、最終溶液１リットルあたり１２０ｇ）を、例えば窒素バブリング下で注射用水の理論総量の約７５％に溶解させることができる。溶解時間を記録し、外観を評価することができる。
[0269]次に、ＷＦＩによる最終体積までの希釈を行ってもよい。最終体積を確認してもよい。密度、ｐＨ、エンドトキシン、バイオバーデンおよびＵＶによる含有量は、滅菌濾過の前と後の両方で測定することができる。凍結乾燥粉末の含水量は、典型的に約７ｗｔ％未満、例えば約５ｗｔ％未満、約４ｗｔ％未満、約３ｗｔ％未満、約２ｗｔ％未満、または約１ｗｔ％未満である。
[0270]粉末は、２５℃および１．０気圧で、約６０秒未満、例えば約３０秒未満、約１５秒未満、または約１０秒未満の手動撹拌によって水で再構成することができる。粉末は、典型的に再構成を容易にする大きな比表面積を有する。比表面積は、典型的に約５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、例えば約８ｍ２／ｇ～１５ｍ２／ｇ、または約１０ｍ２／ｇ～１２ｍ２／ｇの範囲である。水で再構成すると、抗不整脈医薬剤溶液は、典型的に約２．５～約７、例えば約３～約６の範囲のｐＨを有する。
[0271]噴霧乾燥において、噴霧乾燥される調製物または供給原料は、選択された噴霧乾燥装置を使用して霧化され得る任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。不溶性薬剤の場合、供給原料は、上記の懸濁液を含んでもよい。あるいは、希釈溶液および／または１種もしくは複数の溶媒が供給原料に利用されてもよい。１つまたは複数の実施形態では、供給原料は、エマルジョン、逆エマルジョン、マイクロエマルジョン、多重エマルジョン、粒子分散、またはスラリーなどのコロイド系を含む。
[0272]本発明の１つまたは複数の実施形態において有用な医薬組成物は、代替的に凍結乾燥によって形成され得る。凍結乾燥は、冷凍後に組成物から水を昇華させる冷凍乾燥プロセスである。水溶液中で比較的不安定な生物製剤および医薬は、高温に曝露することなく乾燥させ、その後安定性の問題が少ない乾燥状態で保存することができるため、凍結乾燥プロセスがしばしば使用される。本発明の１つまたは複数の実施形態に関して、このような技術は、生理学的活性を損なうことなく、ペプチド、タンパク質、遺伝物質ならびに他の天然および合成高分子を医薬組成物中に組み込むことに特に適合性がある。微細な泡状構造を含む凍結乾燥ケーキは、当技術分野で公知の技術を使用して微細化し、所望のサイズの粒子を提供することができる。
[0273]いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、保存剤または賦形剤などの他の化学成分を含み得る単一の液体溶液として非経口注射によって投与することができる。非経口注射は、ボーラス注射または連続注入のために製剤化することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。例えば、本明細書に記載の組成物は、液体形態で提供することができ、０．０１～１％のポリソルベート－８０などの洗浄剤、またはマンニトール、ソルビトールもしくはトレハロースなどの炭水化物添加剤を伴ってまたは伴わずに、様々なｐＨ（５～８）の食塩水ベースの水溶液で製剤化されてもよい。一般的に使用される保存剤としては、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、フェノール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンが挙げられる。一般的に使用される緩衝剤としては、ヒスチジン、酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩またはクエン酸塩が挙げられる。一般的に使用される等張性調整剤としては、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられる。輸液は、０～１０％のデキストロースを含んでもよい。活性化合物の懸濁液は、油性注射用懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を高める適切な安定剤または薬剤、例えば、シクロデキストリンまたは有機溶媒を含むことができる。有機溶媒は、アルコール、例えばＣ１～Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ３～Ｃ４分岐アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２－ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールを含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であり得る。
[0274]薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が組み込まれる。
[0275]本発明の１つまたは複数の実施形態による医薬組成物は、所望により抗不整脈医薬剤と１種または複数の追加の活性剤との組合せを含むことができる。追加の活性剤の例には、肺を通して送達され得る薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
[0276]追加の活性剤は、例えば、催眠剤および鎮静剤、精神的活力剤、トランキライザー、呼吸器系薬、抗痙攣剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン剤（ドーパミンアンタゴニスト）、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安薬（不安緩解薬）、食欲抑制薬、抗偏頭痛剤、筋収縮薬、追加の抗感染薬（抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、サイトカイン、成長因子、抗がん剤、抗血栓剤、抗高血圧剤、循環器系薬、抗不整脈薬、抗酸化剤、抗喘息剤、避妊剤を含むホルモン剤、交感神経模倣薬、利尿剤、脂質調節剤、抗アンドロゲン剤、抗寄生虫剤、抗凝固剤、新生物、抗新生物薬、低血糖剤、栄養剤およびサプリメント、成長サプリメント、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断剤および造影剤を含んでもよい。追加の活性剤は、吸入により投与される場合、局所的または全身的に作用することができる。
[0277]追加の活性剤は、低分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学的効果を引き出すことができるタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むがこれらに限定されない多数の構造クラスのうちの１つに該当し得る。
[0278]本発明における使用に適した追加の活性剤の例としては、カルシトニン、アンホテリシンＢ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ、セレザイム、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、アルファ－１プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン－１受容体、インターロイキン－２、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト、インターロイキン－３、インターロイキン－４、インターロイキン－６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、第ＩＸ因子、インスリン、プロインスリン、インスリン類似体（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９２２，６７５号に記載されるモノアシル化インスリン）、アミリン、Ｃ－ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体、バソプレシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチドチモシンアルファ１、ＩＩｂ／ＩＩａ阻害剤、アルファ－１アンチトリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ－４阻害剤、ビスホスホネート、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＦＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３－シスレチノイン酸、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシンおよびスウィンホリドＡ（ｓｗｉｎｏｌｉｄｅ Ａ）；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシンおよびシタフロキサシン、テイコプラニン、ラモプラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメタート、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム；ペニシリナーゼ感受性薬剤、例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリナーゼ耐性薬剤、例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンを含むペニシリン；グラム陰性微生物活性剤、例えばアンピシリン、アモキシシリンおよびヘタシリン、シリンおよびガランピシリン；抗緑膿菌性ペニシリン、例えばカルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリンおよびピペラシリン；セファロスポリン、例えばセフポドキシム、セフプロジル、セフチブテン（ｃｅｆｔｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セフラジン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフィンタゾール、セフタジジム、ロラカルベフおよびモキサラクタム、モノバクタム、例えばアズトレオナム；ならびにカルバペネム、例えばイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオン酸塩（ｉｓｅｔｈｉｏｕａｔｅ）、リドカイン、メタプロテレノール硫酸塩、ベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｅｐｉｏｎａｔｅ）、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、エルゴタミン酒石酸塩、ならびに適用可能な場合は上記の類似体、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤および薬学的に許容される塩の形態のうちの１種または複数が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドおよびタンパク質に関して、本発明は、合成、ネイティブ、グリコシル化、非グリコシル化、ペグ化形態、ならびにそれらの生物学的に活性な断片、誘導体および類似体を包含することが意図される。
[0279]本発明で使用するための追加の活性剤は、裸の核酸分子、ベクター、関連ウイルス粒子、プラスミドＤＮＡもしくはＲＮＡ、または細胞のトランスフェクションもしくは形質転換に適した、例えばアンチセンスを含む遺伝子療法に適したタイプの他の核酸構築物として核酸をさらに含み得る。さらに、活性剤は、ワクチンとして使用するのに適した弱毒生ウイルスまたは死滅ウイルスを含み得る。他の有用な薬物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（最新版）内に列挙されるものを含む。
[0280]活性剤の組合せが使用される場合、薬剤は、単一種の医薬組成物中で組み合わせて、または別種の医薬組成物で個々に提供されてもよい。
[0281]以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をさらに説明するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図せず、当業者に公知の他の手順、方法または技術が代替的に使用され得ることが、それらの例示的性質によって理解される。
実施例１：発作性心房細動のブタモデルにおけるイブチリドの静脈内投与。
麻酔およびモニタリング。
[0282]正常なヨークシャーブタにテラゾール（４．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で予備麻酔し、その後アルファ－クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス、続いて２４ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入）を使用してさらに麻酔する。ブタに挿管し、１２呼吸／分の一定速度および拍動当たり４００ｍｌの一回換気量で換気する。イブチリドおよびフレカイニドの血漿レベルの測定のための血液試料は、薬力学的測定が行われるのと同じ時点で採取する。収縮期、拡張期および平均動脈圧（ＭＡＰ）、肺動脈圧（ＰＡＰ）、ＬＶ圧およびＥＣＧ（例えば、心拍数）を連続的にモニタリングする。特定の時点（０、２、５、１０、１５、３０、６０分）で、心房心電図を使用した肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）、ＬＶ収縮力（ＬＶ ｄｐ／ｄｔ）、ＥＣＧ間隔（例えば、ＱＲＳ、ＰＲ、ＱＴ）および心房脱分極持続時間（Ｐａ）を測定する。
心房細動の正常洞調律への変換および薬物動態分析。
[0283]心臓カテーテルを蛍光透視制御下で位置決めする。ＬＶに位置決めされたデカポーラ電極カテーテルから電位図を記録する。平均動脈圧（ＭＡＰ）を、大腿動脈シースから連続的に記録する。ＬＶ血圧を、ピッグテールカテーテルから連続的にモニタリングする。右心耳を介して心膜腔にカテーテルを導入し、心膜内アセチルコリンを送達する。右心房カテーテル電極に電気刺激を送達することにより、１６０拍／分の心房ペーシングを達成する。電位図は、心房および心室部位からモニタリングする。
[0284]心膜カテーテルから送達されるアセチルコリンボーラスの１０２．５ｍＭ溶液１ｍＬと、それに続く生理食塩水フラッシュ（２ｍＬ）によってＡＦを誘導する。ＡＣｈの心膜内投与の１分後に、１７８ｍｓのサイクル長でバーストペーシングを行う。ＡＦ開始後、生理食塩水２０ｍｌで洗浄を行う。ＡＦの持続時間は、フマル酸イブチリドのＩＶ用量を投与する時点である、ＡＦの誘導から２分後に開始して比較する。フマル酸イブチリドを０．１ｍｇ／ｋｇ体重、１．０ｍｇ／ｋｇ体重、または５．０ｍｇ／ｋｇ体重で右頸静脈に静脈内投与する。血液試料を、頸静脈カテーテルから部分的に排気された管に収集する。血液試料は、フマル酸イブチリドの投与前ならびに投与の０、２、５、１０、１５および３０分後に収集する。ＡＦの各発生を誘導する間に、１２０分のウォッシュアウト期間を設けた。ＨＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳを使用してすべての血液試料におけるイブチリドの血漿濃度を評価し、薬物動態学的および薬力学的パラメータを決定する。
[0285]各ＡＦの平均心室速度は、ＩＶ送達（滅菌水またはフマル酸イブチリド溶液）と正常洞調律へのＡＦの変換との間に各３０秒実施した心室速度の６回の測定の平均によって得る。収縮力（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ）とＭＡＰは、ＡＦの誘導前およびＡＦ終結後に、１６０拍／分の心房ペーシング中に記録する。
実施例２：発作性心房細動のブタモデルにおけるＩＶイブチリドおよびＩＶフレカイニドの固定用量の組合せマトリックス研究。
[0286]正常なブタに麻酔し、血行動態およびＥＣＧパラメータをモニタリングし、実施例１のようにＡＦを誘導する。表１に記載の酢酸フレカイニドおよびフマル酸イブチリドの複数の静脈内投与型固定用量の組合せを投与し、その効果を、実施例１に概説した手順に従い誘導されたＡＦの終結について評価する。
実施例３：永続性心房細動のブタモデルにおけるＩＶイブチリドおよびＩＶフレカイニドの固定用量の組合せマトリックス研究。
[0287]正常なヨークシャーブタに単腔心房ペースメーカーを植え込む。１８０／分の洞調律検出速度で４２Ｈｚのバースト心房ペーシングを１０日間行い、そこでＥＣＧ測定により永続性ＡＦの発生を確認する。ブタに麻酔し、血行動態およびＥＣＧパラメータを実施例１と同様にモニタリングする。表１のＦＤＣを右頸静脈に静脈内投与する。血液試料は、頸静脈カテーテルから部分的に排気された管に収集する。血液試料は、フマル酸イブチリド投与前ならびに投与の０、２、５、１０、１５および３０分後に収集する。各用量投与の間に１２０分のウォッシュアウト期間を設けた。ＨＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳを使用してすべての血液試料中のイブチリドの血漿濃度を評価し、薬物動態学的および薬力学的パラメータを実施例１と同様に決定する。
実施例４：発作性心房細動のブタモデルにおけるドフェチリドの経口投与。
麻酔およびモニタリング。
[0288]正常なヨークシャーブタにテラゾールで予備麻酔し、その後アルファ－クロラロースを使用してさらに麻酔する。ブタに挿管し、１２呼吸／分の一定速度および拍動当たり４００ｍｌの一回換気量で換気する。ドフェチリドおよびフレカイニドの血漿レベルの測定のための血液試料は、薬力学的測定が行われるのと同じ時点で採取する。収縮期、拡張期および平均動脈圧（ＭＡＰ）、肺動脈圧（ＰＡＰ）、ＬＶ圧およびＥＣＧ（例えば、心拍数）を連続的にモニタリングする。特定の時点（０、２、５、１０、１５、３０、６０分）で、心房心電図を使用した肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）、ＬＶ収縮力（ＬＶ ｄｐ／ｄｔ）、ＥＣＧ間隔（例えば、ＱＲＳ、ＰＲ、ＱＴ）および心房脱分極持続時間（Ｐａ）を測定する。
心房細動の正常洞調律への変換および薬物動態分析。
[0289]心房細動を正常洞調律に変換し、実施例１に記載したものと同様に薬物動態分析を実施する。
実施例５：ブタモデルにおける発作性心房細動の処置における経口錠剤の固定用量の組合せマトリックス研究。
[0290]この研究では、カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬を含む錠剤の経口投与により、ブタモデルにおける発作性心房細動の処置を評価する。処置群を分け、組合せ薬物錠剤の効果を確認する：１）対照処置、２）ドフェチリド、３）ソタロール、４）フレカイニド、５）ドフェチリド＋フレカイニド、６）ソタロール＋フレカイニド、７）イブチリドおよび８）イブチリド＋フレカイニド。
[0291]正常なブタに麻酔し、血行動態およびＥＣＧパラメータをモニタリングし、実施例１に記載したものと同様にＡＦを誘導する。酢酸フレカイニドとの組合せでのドフェチリドまたはソタロールから構成される経口投与型錠剤を投与し、その効果を、実施例１に概説した手順に従って誘導されたＡＦの終結について評価する。
実施例６．ブタモデルにおける永続性心房細動の処置における経口錠剤の固定用量の組合せマトリックス研究。
[0292]正常なヨークシャーブタに単腔心房ペースメーカーを植え込む。１８０／分の洞調律検出速度で４２Ｈｚのバースト心房ペーシングを１０日間行い、ＥＣＧ測定により永続性ＡＦの発生を確認する。ブタに麻酔して、血行動態およびＥＣＧパラメータを実施例１と同様にモニタリングする。
[0293]この研究では、カリウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬を含む錠剤の経口投与により、ブタモデルにおける発作性心房細動の処置を評価する。処置群を分け、組合せ薬物錠剤の効果を確認する：１）対照処置、２）ドフェチリド、３）ソタロール、４）フレカイニド、５）ドフェチリド＋フレカイニドおよび６）ソタロール＋フレカイニド。
[0294]正常なブタに麻酔し、血行動態およびＥＣＧパラメータをモニタリングし、実施例１に記載したものと同様にＡＦを誘導する。酢酸フレカイニドとの組合せでのイブチリド、ドフェチリドまたはソタロールから構成される経口投与型錠剤を投与し、その効果を、実施例１に概説した手順に従って誘導されたＡＦの終結について評価する。
[0295]血液試料を、頸静脈カテーテルから部分的に排気された管に収集する。血液試料は、ドフェチリド投与前ならびに投与の０、２、５、１０、１５および３０分後に収集する。各用量投与の間にウォッシュアウト期間を設けた。ＨＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳを使用してすべての血液試料中のドフェチリドの血漿濃度を評価し、薬物動態学的および薬力学的パラメータを実施例１のように決定する。
実施例７：イヌの単離された冠灌流モデルでのＡＣｈ媒介性ＡＦの予防におけるフレカイニドおよびイブチリドの効果。
[0296]ＡＦのイヌの単離された冠灌流モデルにおいて、単独および組合せのフレカイニドおよびイブチリドの心房および心室の電気生理学的パラメータに対する効果、ならびにＡＣｈ媒介性ＡＦの誘導を予防する効果、ならびにいったん誘導されたＡＦを終結させる効果を検討するための研究を行った。
方法。
[0297]実験は、右心室の縁を伴う右心房からなる単離されたイヌの動脈灌流調製物を使用して行った。心臓はおよそ１歳のビーグルのものであり、実験前に氷冷心停止液でおよそ４０分間保存した。
電気生理学的記録。
[0298]実験中、浮遊ガラス微小電極（１０～２５ＭΩ ＤＣ抵抗）を使用して、心房および心室から膜貫通活動電位（ＡＰ）記録（サンプリングレート４１ｋＨｚ）を得た。擬似心電図（ＥＣＧ）は、心房冠灌流調製物の対向端から１．０～１．２ｃｍで、調製物を浸すタイロード溶液中に配置したＡｇ／ＡｇＣｌハーフセルからなる２つの電極を使用して記録した（図１）。有効不応期（ＥＲＰ）は、５００ｍｓのペーシングサイクル長（ＣＬ）で１０回の基本拍動ごとに早期刺激を送達することによって測定した。興奮の拡張期閾値（ＤＴＥ）は、安定した１：１活性化が達成されるまで、０．１ｍＡから開始して０．０１ｍＡステップで刺激強度を増加させることによって決定した。再分極後不応性（ＰＲＲ）は、ＥＲＰが心室でＡＰＤ９０を、心房でＡＰＤ７０を超えたときに認められた。心室のＥＲＰはＡＰＤ９０と一致し、心房のＥＲＰは一般にＡＰＤ７０と一致する。イブチリドを伴うまたは伴わないフレカイニドの抗心房細動（ＡＦ）能を、アセチルコリン（ＡＣｈ、０．５μＭ）媒介性ＡＦモデルで試験した。ＡＦは、１回の早期刺激および／または急速ペーシングのバースト（ＣＬ＝５０～１００ｍｓを３～１０秒間）により誘導した。
[0299]別の実験シリーズ（シリーズＩＩ）では、単独および組合せのフレカイニドおよびイブチリドの効果を、バーストペーシングによる誘導後のＡＦの終結におけるそれらの効果について調査した。心室電気活動を、早期後脱分極（ＥＡＤ）およびトルサードドポアント（ＴｄＰ）の発生についてモニタリングした。
溶液。
[0300]ストック溶液は、試験品の乾燥粉末を蒸留水ビヒクルに溶解することによって作製した。溶液を冷蔵庫で保存し、実験日に使用した。ストック溶液の希釈は、実験の直前に行った。タイロード溶液の組成（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ １２９、ＫＣｌ ４、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９、ＮａＨＣＯ３ ２０、ＣａＣｌ２ １．８、ＭｇＳＯ４ ０．５、グルコース５．５、インスリン １単位／リットル、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２、ｐＨ＝７．４で緩衝化。
実験シリーズＩ。
[0301]電気生理学的測定は、表２に規定される各濃度の薬物で少なくとも２０分間灌流した後、右心室の縁を伴う単離されたイヌの動脈灌流右心房で実施した。電気生理学的測定は、５００ｍｓのＣＬで測定した。
[0302]図３は、心房（図３、左列）および心室（図３、右列）の活動電位（Ｂ、ステップ２）に対するフレカイニド（表２、Ａ、ステップ２）、イブチリド（Ａ、ステップ５）、およびフレカイニドとイブチリドの組合せの効果を示す代表的なトレースを示す（ＣＬ＝５００ｍｓ）。
[0303]図４は、心房および心室の有効不応期（ＥＲＰ）ならびに活動電位持続時間（ＡＰＤ）に対するフレカイニド、イブチリド、およびそれらの組合せの効果を示すチャートを示す。心房についてはＡＰＤ７０が示され、心室についてはＡＰＤ９０が示される（ＥＲＰは、一般にＡＰＤのこれらのレベルに対応する）。ペーシングＣＬ＝５００ｍｓ。
[0304]図５は、心房および心室の再分極後不応性（ＰＲＲ）に対するフレカイニド（表２、Ａ、ステップ２）、イブチリド（Ａ、ステップ５）、およびフレカイニドとイブチリドの組合せの効果を示すチャートを示す。心房では、ＰＲＲ＝ＥＲＰマイナスＡＰＤ７０である。心室では、ＰＲＲ＝ＥＲＰマイナスＡＰＤ９０である。ＣＬ＝５００ｍｓ。
[0305]図６は、イブチリド（表２、Ａ、ステップ６）、フレカイニド（Ａ、ステップ３）およびイブチリドとフレカイニドの組合せ（Ｂ、ステップ３）で処置したイヌ右心房調製物におけるＡＣｈ媒介性ＡＦの発生パーセントを示すチャートである。フレカイニド（１．５μＭ）、イブチリド（２０ｎＭ）、またはこれらの薬剤の組合せの存在下で、ＡＣｈ（０．５μＭ）を冠灌流液に添加した。ＡＦの誘導は、まず１回の早期拍動で試験し、永続性ＡＦが誘導されない場合は急速ペーシングを適用した。
[0306]各調製物において、ＡＦが永続性になる前に、複数の自己終結型ＡＦのエピソードが存在した。自己終結型ＡＦは、２０秒以内に終結したＡＦとして定義された（自己終結型ＡＦのほとんどの場合、１～２秒以内に終結した）。図７は、繰り返し誘導されたＡＦの自己終結型エピソード、それに続く永続性ＡＦの誘導（＞１時間続く）を示す例示的なＥＣＧトレースを示す。
実験シリーズＩＩ．
[0307]永続性ＡＦの終結に対する単独および組合せのフレカイニドおよびイブチリドの効果を、表３に規定する実験群のイヌ右心房で調査した。永続性ＡＦをＡＣｈ（０．５μＭ）の存在下で誘導し、試験薬物をＡＦの５～８分目にＡＣｈ（０．５μＭ）を含む冠灌流液に添加した。
[0308]図８は、フレカイニド（表３、Ａ、ステップ３）、イブチリド（Ｂ、ステップ３）、またはフレカイニドとイブチリドの組合せ（Ｃ、ステップ３）の投与によってＡＣｈ誘導永続性ＡＦが終結した調製物のパーセントを示すチャートである。フレカイニド（１．５μＭ）とイブチリド（２０ｎＭ）の組合せは、薬物の組合せに曝露してから９～１７分後に全例で永続性ＡＦを終結させた（２例中２例）。フレカイニド単独は有効性がなく（２例中０例）、イブチリドは３例中１例の試験試料で永続性ＡＦを終結させた。図９は、ＡＣｈ媒介性ＥＲＰ短縮（Ｃ、ステップ３）の効果の鈍化におけるフレカイニド（１．５μＭ）、イブチリド（２０ｎＭ）、およびフレカイニドとイブチリドの組合せの効果を示すチャートである。
実験シリーズＩＩＩ。
[0309]ＥＡＤの発生に対して調製物を感作するために、３ｍＭのＫＣｌタイロード溶液に浸し、２５００ｍｓｅｃのＣＬでペーシングしたイヌ左心室楔調製物を使用して一連の実験を行った。薬物は、表４に規定する順序および濃度で投与した。
[0310]イヌ左心室（ＬＶ）楔調製物を、右心房調製物を得るために使用したのと同じ心臓から切除した。イブチリドがこの条件下でＥＡＤおよび／またはＴｄＰを誘導できなかった場合、調製物はＡＴＸ－ＩＩ（１０～２０ｎＭ）に曝露して後期ナトリウムチャネル電流を増加させ、それにより心不全の設定で遭遇する条件を模倣することによってさらに感作した。
[0311]結果のトレースが図１０に示され、上から下へ、各パネルはＭ（心筋中央部）およびＥｐｉ（心外膜）の活動電位（ＡＰ）記録、ならびに対応するＥＣＧ（ＢＣＬ＝２０００ｍｓｅｃ）を示す。パネルＡ：対照。パネルＢ：イブチリド（５０ｎＭ）を４０分間灌流した後に得られた記録。パネルＣ：灌流液にフレカイニド（１．５μＭ、３０分）を添加した後に得られた記録。ＭＡＰの下に出現する数字はＡＰＤ９０値を示し、ＥＣＧ記録上の数字はＱＴ間隔の値を示す。イブチリドは、再分極を著しく延長した（ＱＴ間隔およびＴｐｅａｋ－Ｔｅｎｄが劇的に延長された）。フレカイニドの添加は、イブチリドの効果を部分的に逆転させた。
実施例８：ブタにおける単回用量薬物動態および薬力学研究。
[0312]研究対象（シンクレアブタ）に個々に、またはフレカイニド－イブチリドの組合せとして静脈内注射によって投与した場合の試験品（フレカイニドまたはイブチリド）の比較薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）応答を決定するための研究を実施した。
[0313]酢酸フレカイニドは、静脈内注射用９０ｎＭ酢酸緩衝溶液（ｐＨ５．２）として与えた。ヘミフマル酸イブチリドは、静脈内注射用９０ｎＭ酢酸緩衝溶液（ｐＨ５．２）として与えた。
[0314]研究では、研究開始時の体重が１３．５～１６ｋｇの３～５カ月齢の雄のシンクレアブタ９頭を使用した。
[0315]動物を研究に移した後、すべての動物を、以下に記載される研究設計に従って処置群に無作為に割り当てた。この研究は、処置「Ａ」と処置「Ｂ」の間に最低１週間のウォッシュアウトを含むクロスオーバー設計として設計された。試験品（抗不整脈剤であるフレカイニドおよびイブチリド）は、低用量レジメン（「Ａ」）、次いでより高用量レジメン（「Ｂ」）で静脈内（ＩＶ）注入により個々または組合せ用量として投与された。心電図（ＥＫＧ）は、「Ａ」と「Ｂ」の両方の処置で注入前および用量完了から３０分以内に実施した。注入は鎮静下で実施し、注入後に採血の間麻酔を維持した。以下の表５に従って採血した：「Ａ」と「Ｂ」の両方の処置で、注入前、注入途中、ならびに注入完了後０、２、４、６、８、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分。
試験品およびビヒクル製剤。
[0316]研究で使用した製剤を表６に規定する。
試験品およびビヒクル投与：静脈内注入。
[0317]すべての動物に、ＡＣＬ－２０１０、Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，Ｂｌｏｏｄ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ，ａｎｄ Ｄｅｒｍａｌ Ｄｏｓｉｎｇ ｉｎ Ｓｗｉｎｅに従い、試験品の静脈内（ＩＶ）注入（１０分間でおよそ１０ｍＬ／ｋｇ）および採血のために麻酔を行った。ブタは、獣医師の指示に従い目標用量の半分（ミダゾラム０．２６ｍｇ／ｋｇおよびケタミン１２．６７ｍｇ／ｋｇ）を投与した１頭を除き、ミダゾラム０．５ｍｇ／ｋｇおよびケタミン２５ｍｇ／ｋｇ（実用量は、それぞれ０．５２１５～０．５１９ｍｇ／ｋｇおよび２４．８３～２５．３３ｍｇ／ｋｇの範囲）の目標用量で鎮静させた。動物は、注入および採血の間、フェイスマスク吸入によりイソフルラン（導入は５％、維持は約０．５～３％）で麻酔した。すべての麻酔およびバイタルパラメータのモニタリングは、ＡＣＬ－２０１１に準拠して実施した。動物の体重および投与した製剤の体積を表７に要約する。
臨床的観察および生存。
[0318]すべての動物が試験完了まで生存した。動物は、ＴＸＰ－１５３２、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌｓに従い、投与中、投与前および投与後から最終採血まで麻酔下にある間に、ＡＣＬ－１９７４ Ｒｅｃｅｉｐｔ，Ｑｕａｒａｎｔｉｎｅ ａｎｄ Ｈｕｓｂａｎｄｒｙ ｏｆ Ｓｗｉｎｅに従い１日２回連続的に臨床観察を受けた。異常な臨床観察として、麻酔下で呼吸を停止したイブチリド処置群の２頭が含まれた。当該動物のうち１頭は高用量処置（「Ｂ」）時であり、獣医スタッフの指示の下で挿管して酸素を供給した。もう１頭は低用量処置（Ａ）時であり、追加の支援を必要とすることなく通常の呼吸に戻った。これらの異常事象は、いずれも麻酔によるものと判断された。
体重。
[0319]平均群体重を表８に示す。
心電図（ＥＫＧ）。
[0320]すべての動物に、ＥＭＫＡシステムを使用して心電図（ＥＫＧ）を行った。ＥＫＧは、ＴＬＥ－２１２５、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌａｒｇｅ Ａｎｉｍａｌｓ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｅｍｋａ ＰＡＣＫ４ｇ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍに従い、投薬前（各用量投与の前の任意の時間）および各注入の完了３０分以内に収集した。ＥＣＧ波形は、検証済みのｅｃｇＡＵＴＯシステム（ｖ３．５．５、ｅｍｋａ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ、パリ、フランス）を使用して、心拍数（ＨＲ）ならびにＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴ／ＱＴｃ間隔を定量的に評価した。
ＱＴｃＢ（Ｂａｚｅｔｔ）＝ＱＴ／ＲＲ（１／２）
ＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）＝ＱＴ／ＲＲ（１／３）
ＱＴｃＶ（Ｖａｎ ｄｅ Ｗａｔｅｒ）＝ＱＴ－０．０８７（ＲＲ－１０００）
ここで、ＲＲ＝ミリ秒で測定される連続拍動の間の時間である。
[0321]この研究では、ＨＲはベースラインで変動した（フレカイニド群１の処置Ａ／Ｂでは一貫した平均値、イブチリド群２の処置Ｂでは変動、組合せ群３の処置Ｂでは強い低減）。注入後、処置ＡまたはＢのいずれかによる全群がＨＲの低減を経験した。ＰＲ間隔の延長は、薬理作用により直接的に、かつＨＲの減少により間接的に促進され、注入後のすべての群／処置で認められた。ＱＴ／ＱＴｃは、イブチリドの処置Ａ／Ｂで増加した。ＱＴ／ＱＴｃＶの増加は組合せ群でより小さく、これはフレカイニドの逆効果によるものと判断された。
[0322]処置Ａおよび処置Ｂについて、ベースライン正規化された注入後の生理学的パラメータを表９および表１０にそれぞれ示す。
生物分析。
[0323]血液試料を収集し、上述の時点でＫ３ＥＤＴＡ採血管に入れた。管を遠心分離し、血漿を分離させ、適切にラベル付けされたバイアルにアリコートした。試料は、分析用に移すまで－７０～－９０℃で保存した。試験品のＣｍａｘは、注入の終了時またはその付近で観察された。さらに、試験品は、低用量と高用量（処置ＡおよびＢ）の間で用量応答を維持した。試験品の血漿中濃度は、１２０分の収集時点で定量下限を上回った。
[0324]図１１は、１ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド（処置Ａ、群１）、０．００７ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ａ、群２）、１ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド＋０．００７ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ａ、群３）、２ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド（処置Ｂ、群１）、０．０１４ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ｂ、群２）、および２ｍｇ／ｋｇ酢酸フレカイニド＋０．０１４ｍｇ／ｌｇヘミフマル酸イブチリド（処置Ｂ、群３）を投与された動物におけるフレカイニドおよびイブチリドの薬物動態プロファイルを要約するチャートを示す。
[0325]個々の動物血漿中のフレカイニドおよびイブチリドの定量値を、それぞれ表１１および表１２に示す。以下の試料を再抽出し、再分析した：
処置Ａ：試料ＩＤ ２００３、３００１、３００２ － すべての時点（３９個の試料）
処置Ｂ：試料ＩＤ １００２、１００３ － ０分および５０％用量（４個の試料）
[0326]反復分析を二重で行い、元々分析されていない第２の試料アリコートを使用した。再分析は、以下のような基準に基づいて報告される：初回と再分析試料の平均の結果が２０％一致の範囲内であれば、元の値を維持する。初回と再分析試料の平均が２０％一致の範囲外にある場合、再分析試料の平均が報告される。
概要。
[0327]試験品（抗不整脈剤であるフレカイニドおよびイブチリド）の静脈内投与を、低用量（それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、または両方）および高用量（それぞれ２ｍｇ／ｋｇ、０．０１４ｍｇ／ｋｇ、または両方）レジメンで評価し、心電図と循環血液量を関連付けることによって短期薬理応答を評価した。心電図は、両処置とも注入前および投薬完了から３０分以内に実施した。血液は、生物分析のために、両処置群とも注入前、注入途中、ならびに注入完了後０、２、４、６、８、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分で収集した。
[0328]すべての動物が試験完了まで生存し、決定的な試験品の臨床観察はなかった。試験品のＣｍａｘは、注入の終了時またはその付近で観察された。さらに、試験品は、低用量と高用量（処置ＡおよびＢ）の間で用量応答を維持した。試験品の血漿中濃度は、１２０分の収集時点で定量下限を上回った。
実施例９：フレカイニドおよびイブチリドによる化学的心房除細動のｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデル化。
[0329]心房細動を終結させるために、ナトリウムおよびカリウムチャネル遮断薬の特殊な組合せを利用することができるかどうか決定するために、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ研究を実施した。包括的なモデル化およびシミュレーション手法を適用して、化学的除細動のために組み合わせて使用されるフレカイニドとイブチリドの潜在的な有効性を決定した。また、シミュレートされた安全性試験により、この薬物の組合せの心室電気生理に対する潜在的な安全性薬理学的影響の分析を行った。
パート１ － 心房電気生理に対するフレカイニドおよびイブチリドの効果。
[0330]Ｎａチャネル（図１２）とフレカイニドとの間の相互作用を説明するために、実験的に得られた速度定数から数値的最適化によって計算フレームワークを定式化した。図１２は、Ｎａチャネル－薬物相互作用のＭａｒｋｏｖモデルを示す。薬物フリーは８つの状態を含む（黒色の上段）。灰色の線は、Ｄ＋で表示される薬物結合状態からの出入りを示す。一部の矢印は、明瞭化のために省略した。
[0331]モデルは、周波数および使用依存性遮断、持続性遮断、ならびに時間および電圧依存性回復を含む特徴をシミュレートした（図１３）。図１３は、シミュレート（線）および実験（記号）フレカイニド－Ｎａチャネル相互作用を示す。パネルＡは、定常状態のチャネルの利用可能性を示し、ここで電流は、１０μＭフレカイニドを用いて－１０ｍＶで測定された。パネルＢは、示された薬物用量による、５Ｈｚで－１００ｍＶから－１０ｍＶまでの２５ｍｓの３００パルスからの使用依存性遮断（ＵＤＢ）の用量依存性を示す。遮断は、最初のパルスに正規化された最後のパルスのピーク電流である。パネルＣは、１０μＭのフレカイニドで－１００ｍＶからのパルス（２５Ｈｚで－１０ｍＶまで２５ｍｓ）後のＵＤＢからの回復を示す。パネルＤはＵＤＢの周波数依存性を示し、プロトコルは、１０μＭのフレカイニドを用いるパネルＢのものと同じである。パネルＥは、持続性遮断（ＴＢ）の用量依存性を示す。－１００ｍＶから－１０ｍＶまでの１回の脱分極パルスを誘発した。遮断は、薬物フリー状態に正規化されたピーク電流の割合である。
[0332]同様の手法を使用して、ＩＫｒ遮断薬であるイブチリドをモデル化した。濃度応答関係を使用して、濃度依存的にＩＫｒチャネルのピークコンダクタンス。野生型薬物フリーＮａ＋およびフレカイニドモデルは、Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ ｍｅｄ，２０１１．３（９８）：ｐ．９８ｒａ８３に以前に記載されたように使用された。Ｎａチャネルと薬物の相互作用のモデル、およびｈＥＲＧ（Ｙａｎｇ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２０２０．１２６（８）：ｐ．９４７－９６４）と薬物の相互作用のモデルをＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓ心房ヒト細胞モデルに組み込んだ。一例が図１４に示され、パネルＡは、Ｇｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓヒト心房細胞モデルによって発生したシミュレート心房細胞活動電位および心房Ｎａ電流を示し、パネルＢは、心房ＡＰの間のシミュレートＮａ電流を示す。
シミュレート心房筋細胞におけるフレカイニドおよびイブチリドの効果の予測（ＡＰＤ９０）。
[0333]心房筋細胞でモデル化した場合、シミュレーションでは、フレカイニド単独が心房活動電位の興奮性の速度依存性低減を示す一方、イブチリド単独は活動電位持続時間の逆使用依存性延長を示すと予測された（図１５）。図１５は、フレカイニド単独またはイブチリド単独による、様々なペーシング周波数でのＡＰＤ９０として示される不応期の延長を示すシミュレート活動電位適応曲線を示す。細胞は、各サイクル長で１０００拍ペーシングされ、最後のＡＰＤ９０が記録された。
[0334]心房筋細胞においてフレカイニドとイブチリドを一緒にモデル化した場合、組合せ効果は非相加的であり、ＡＰＤ９０によって示される有効不応期への影響だけでなく、図１６に示すＡＰＤ適応曲線の傾きの変化によって示される活動電位の形態の両方に変化をもたらした。
[0335]シミュレーションでは、フレカイニドがイブチリドによって誘導される活動電位持続時間の逆使用依存性延長を低減することが予測された。さらに、シミュレーションでは、不応期の＞２０ｍｓの延長および逆使用依存性曲線の平坦化について、イブチリドの濃度が低い（心室の安全性にとって重要である）３つの可能性のある理想的な薬物の組合せが提案された。これらの組合せは、図１６に星印で示される。組み合わされたフレカイニドとイブチリドは、逆使用依存性を低減させながら活動電位持続時間を効果的に延長させた。事実上、この結果は、心拍数が迅速である心房細動中に、薬物が不応期を拡張して不整脈を終結させるのに適していることを示した。結果として得られた予測される好ましい薬物濃度は、１．０μＭ ｆｌｅｃ＋０．０１μＭ ｉｂｕ、１．５μＭ ｆｌｅｃ＋０．００５μＭ ｉｂｕ、および２．０μＭ ｆｌｅｃ＋０．００５μＭ ｉｂｕを含んでいた。
シミュレート心房組織におけるフレカイニドおよびイブチリドの効果の予測。
[0336]フレカイニドとイブチリドが一緒になって、結合組織における有効不応期に対して相乗効果を発揮する可能性を探ったところ、薬物の組合せに由来する相乗効果が示された。図１７は、ギャップ結合をシミュレートする抵抗によって接続された１６５個の細胞から構成されるシミュレート繊維で観察されたΔＥＲＰを示す。不応期は、薬物適用単独（左側バー）または組合せ（右側バー）によって１Ｄ繊維で記録された。
[0337]ギャップ結合をシミュレートする抵抗によって接続された１５００個のＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓシミュレート細胞の一次元モデルを使用して心房リエントリーの代表物を構築することにより、心房リエントリーのシミュレート自己持続モデルも開発した。最初の細胞に刺激を与え、繊維に沿って伝搬を誘導した。その後、細胞の中央の電圧が＞－４０になった時点で一次元組織モデルの両端を接続し、リングの周囲を連続的に伝播させて一方向性のリエントリーを誘導した。リエントリー性心房性不整脈をシミュレートするために使用したモデルの概略図を図１８に示す。波長（ＣＶ＝５６ｃｍ／ｓ×ＣＬ＝４００ｍｓ）は２２．５ｃｍに設定した。シミュレートされた１５００個のＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓ細胞は、自己持続性リエントリー活動を可能にするためにリング状に接続した。
[0338]図１９は、フレカイニドとイブチリドの薬物組合せに曝露したときのリングモデルにおけるシミュレート活動電位を示し、グレースケールの暗さは電位（ピーク／トラフ＝より暗い）を表し、個々の細胞は、経時的にプロットされた垂直方向に積み重なった一連の水平線によって表され、各線の垂直軸の位置は、リング内の細胞位置を示す。調査したフレカイニドとイブチリドの薬物組合せは、２０秒以内に洞調律リエントリーを終結させた。低用量のイブチリドと組み合わされたより高用量のフレカイニドは、リエントリーを素早く終結させた。
[0339]心房リエントリーはまた、急速な速度（＞１５０ＢＰＭ）で自己持続性リエントリー調律を可能にするために、Ａｃｈ（０．０１５μＭ）の存在下で３４０個のＧｒａｎｄｉ－Ｂｅｒｓシミュレート細胞の一次元モデルを使用してシミュレートされた。ＣＬが１６６ｍｓに低減するため、これらの場合、波長は５ｃｍに設定された。図２０に描写される得られた活動電位に示されるように、最低用量のフレカイニドおよびイブチリドは１５０秒前にリエントリーを終結させなかったが、低用量のイブチリドと組み合わされたより高用量のフレカイニドは、リエントリーを迅速に抑制した。
パート２：フレカイニドおよびイブチリドのシミュレート心室電気生理に対する効果の予測（安全薬理学）。
[0340]主要パラメータを追跡することにより、単独または組合せのフレカイニドおよびイブチリドの催不整脈促進効果について、Ｏ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙヒト計算心室筋細胞で安全薬理計算スクリーニングを実施した。薬物の非存在下かつ単独または組合せのフレカイニドおよびイブチリドの存在下で各パラメータを追跡した。野生型薬物フリーＮａ＋およびフレカイニドおよびイブチリドモデルを、Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ ｍｅｄ，２０１１．３（９８）：ｐ．９８ｒａ８３に以前記載されたように組み込み、改変を加えたＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙヒト心室細胞モデルに組み込んだ。
改変ＯＲｄモデル。
[0341]ベースラインのＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルは、Ｋｒｏｇｈ－Ｍａｄｓｅｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０１７．８：ｐ．１０５９の通りに改変された。臨床延長ＱＴデータを使用し、細胞内カルシウムおよびナトリウム濃度に関する生理学的な境界を有する最適化されたＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルは、改善されたトルサードドポアントリスクの予測力を示す。最適化されたモデルは、既知の不整脈誘導性および非不整脈誘導性イオンチャネル遮断薬に対して試験され、リスク評価の改善および元のＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルで生じた偽陽性結果の低減をもたらすことが示された（以下の付録に示される）。表１３は、最適化されたＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルにおける改変イオン電流コンダクタンスを示す。
[0342]表１４は、最適化されたＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルで試験された電流阻害に対する薬物のＩＣ５０値の範囲を示す。また、フレカイニドＩＫｒは、０．４μＭのＥＣ５０を割り当てられた。
[0343]最適化されたＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルは、人間の心臓のサイズを近似する４ｃｍのシミュレーションにおいて、フレカイニドの心拍数補正ＱＴ間隔に対する臨床的に報告された効果を正確に再現する。図２１は、臨床データと比較した改変ＯＲｄシミュレートＱＴ／ＱＴｃ間隔を示す（Ｈｅｌｌｅｓｔｒａｎｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９８２），Ｐａｃｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，５：１８０－１８４．）。ケーブルの長さは、シミュレーションでは４ｃｍに設定した。ケーブルは、様々なサイクル長で５０拍ペーシングした。
[0344]図２２は、単独の、または薬物親和性が実験的に報告された範囲内で無作為に変化する組合せ（パート１において心房細動を排除するために理想的であると予測された組合せ用量）でのフレカイニドおよびイブチリドの適用によって生じる、シミュレート組織の集団におけるＡＰＤ９０の範囲を示す。各場合について、ＩＫｒに対するフレカイニドのＩＣ５０を１．５～３．９μＭ、ＩＮａＬに対して３．４～４４μＭ、さらに後期ＩＮａ電流範囲をピークＩＮａの０．１％～０．２％の範囲内で無作為に変化させることにより、３００デルを生成した。細胞は、１Ｈｚで５００拍ペーシングした。最後の拍動をＡＰＤ９０のために記録した。平均して、フレカイニドはＡＰＤ延長を引き起こすと予測された。低用量のイブチリドは、平均してより大きなＡＰＤ延長を示した一方、実験設定で予測された用量の薬物の組合せは、様々な出力を示した。
[0345]次に、ＩＫｒについてＩＣ５０＝３．９μＭ、ＩＮａＬについてＩＣ５０＝３．４μＭの最適化されたＯＲｄモデルを使用して、ＱＴ間隔に対する薬物の組合せの効果をシミュレートした。図２３は、イブチリド単独（０．０２μＭ）または組合せ（イブチリド０．０２μＭ＋フレカイニド２．２μＭ）による、改変ＯＲｄモデルによってシミュレートされたＱＴ／ＱＴｃを示す。
[0346]改変ＯｒｄモデルのＡＰＤ適応曲線に後期Ｎａ遮断を追加する効果を予測して、ｈＥＲＧ遮断に起因する逆使用依存性を排除する可能性を決定した。モデルの予測は、安全性を改善するために、化学的心房除細動中の追加の補助療法として後期Ｎａ電流遮断薬の追加を考慮することができることを示す。図２４は、各ペーシングサイクル長（６００ｍｓ～１２００ｍｓ）の定常状態でＡＰＤ９０として測定された速度依存性曲線の測定から構築された、薬物適用を伴うまたは伴わない（対照例）のＡＰＤ適応曲線（実線）を示す。１０％刻みで１０％から１００％遮断までの追加の後期Ｎａ＋遮断を伴う曲線を破線で示す。
付録。
[0347]図２５は、個々の薬物および組合せについて、各ペーシングサイクル長（６００ｍｓ～１２００ｍｓ）の定常状態で元のＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙヒト心室モデルを使用してＡＰＤ９０として測定された逆使用依存性の測定から構築された延長ＡＰＤ適応曲線を示す。
[0348]図２６は、臨床データ（Ｈｅｌｌｅｓｔｒａｎｄ １９８２）と比較した元のＯ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙヒト心室モデルを使用してシミュレートされたＱＴ／ＱＴｃ間隔を示す。ケーブルの長さは、シミュレーションで４ｃｍに設定した。ケーブルは、様々なサイクル長で５０拍ペーシングした。
方法。
[0349]フレカイニドモデルは、Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ ｍｅｄ，２０１１．３（９８）：ｐ．９８ｒａ８３．、およびＹａｎｇ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１６．５９４（３）：ｐ．５６７－９３に以前に記載されたように使用され、薬物結合バーストレジメン（図２７に示されるグレー状態への薬物結合）を含んでいた。上部（通常モード）状態の速度定数は、Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．からのものである。フレカイニドの荷電形態のバースト状態親和性は、後期ＩＮａの持続性遮断の親和性が－１００ｍＶでのＫｄに等しいと仮定することによって見出された値に初期設定した。その後、Ｋｄ０の値を算出し、最適化の初期値として使用した。例えば、ＷＴに対するＴＢ ＩＮａ，Ｌの親和性は約３．４μＭである。最適化されたＫｄ０、バーストは０．９２μＭであった。遷移速度を表１５に示す。
ＩＫｒ、ＩｔｏまたはＩＣａＬ遮断のシミュレーション。
[0350]ＩＫｒ、ＩｔｏまたはＩＣａＬ電流に対するフレカイニドの阻害効果をシミュレートするために、各独立チャネルのピークコンダクタンスであるＧＸを、以下のようにＨｉｌｌ係数１（ｎ＝１）の濃度応答関係を使用して濃度依存的に減少させた：
ここで、ＧＸ，ｍａｘは各心室筋細胞モデルから得られた公称コンダクタンス値であり、ＩＣ５０は、標的膜貫通電流または細胞内オルガネラの５０％阻害をもたらす薬物の濃度である。表１６は、電流阻害に関する薬物のＩＣ５０値を示す。
フレカイニドはＩＫ１を増加させる。
[0351]Ｇｋ１は、以下のように計算した：
ここで、フレカイニドＩｋ１ＥＣ５０＝０．４μＭである。
イブチリドＧＫｒ。
ＧＫｒは、以下のように計算した：
ここで、イブチリドＩＣ５０＝０．０１８μＭである。
ＲｙＲ２－フレカイニド薬物－チャネル相互作用。
[0352]ＲｙＲ２のＳｈａｎｎｏｎ－Ｂｅｒｓ Ｍａｒｋｏｖモデル定式化（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｔ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ，２００４．８７（５）：ｐ．３３５１－７１）を、開口状態Ｏへの、およびそこからの遷移ｋｏｎ＝Ｄ＊［Ｄｒｕｇ］およびｋｏｆｆ＝Ｄ＊ＩＣ５０，Ｄｒｕｇによって薬物結合状態ＤＯを含むように改変し、これらはそれぞれ、薬物が受容体に拡散してチャネルに結合するまたはそこから解離することを表す。図２８は、このＭａｒｋｏｖモデルを表す図である。フレカイニドの拡散速度は、５５００Ｍ－１ｍｓ－１と推定された。
実施形態
[0353]実施形態１．ナトリウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
[0354]実施形態２．前記カリウムチャネル遮断薬が、イブチリド、ドフェチリド、ソタロール、メタナンダミド、アナンダミド、アンバシリド、アラキドンアミド、Ａ２９３（２－（ブチルスルホニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メトキシ－３－ピリジル）プロピル］－ベンズアミド）、ブピバカイン、エチドカイン、ゲニステイン、メピバカイン、フェニトイン、キニジン、Ｒ－ロピバカイン、セマチリド、Ｓ－ロピバカイン、テトラカイン、アミオダロン、ドロンダロン、Ｅ－４０３１、ベルナカラントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0355]実施形態３．前記カリウムチャネル遮断薬がクラスＩＩＩａ抗不整脈剤である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0356]実施形態４．前記クラスＩＩＩａ抗不整脈剤が、アンバシリド、アミオダロン、ドロネダロン、ドフェチリド、イブチリド、ソタロールもしくはベルナカラントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態３に記載の医薬組成物。
[0357]実施形態５．前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0358]実施形態６．前記カリウムチャネル遮断薬が塩酸ソタロールである、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0359]実施形態７．前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0360]実施形態８．前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0361]実施形態９．前記カリウムチャネル遮断薬がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0362]実施形態１０．前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩａ抗不整脈剤である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0363]実施形態１１．前記クラスＩａ抗不整脈剤が、キニジン、プロカインアミドもしくはジソピラミドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１０に記載の医薬組成物。
[0364]実施形態１２．前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｂ抗不整脈剤である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0365]実施形態１３．前記クラスＩｂ抗不整脈剤が、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンもしくはメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１２に記載の医薬組成物。
[0366]実施形態１４．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、リドカインまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0367]実施形態１５．前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸リドカインである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0368]実施形態１６．前記ナトリウムチャネル遮断薬がメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0369]実施形態１７．前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸メキシレチンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0370]実施形態１８．前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0371]実施形態１９．前記クラスＩｃ抗不整脈剤が、フレカイニドもしくはプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１８に記載の医薬組成物。
[0372]実施形態２０．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0373]実施形態２１．前記ナトリウムチャネル遮断薬が酢酸フレカイニドである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0374]実施形態２２．前記ナトリウムチャネル遮断薬がプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0375]実施形態２３．前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸プロパフェノンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0376]実施形態２４．Ｍｇ２＋源をさらに含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0377]実施形態２５．前記Ｍｇ２＋源が、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、トレオン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムもしくはリンゴ酸マグネシウム、またはその水和物を含む、実施形態２４に記載の医薬組成物。
[0378]実施形態２６．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２４に記載の医薬組成物。
[0379]実施形態２７．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウム七水和物を含む、実施形態２４に記載の医薬組成物。
[0380]実施形態２８．液体溶液の形態である、実施形態２４に記載の医薬組成物。
[0381]実施形態２９．吸入可能な乾燥粉末の形態である、実施形態１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0382]実施形態３０．前記乾燥粉末が噴霧乾燥粉末である、実施形態２９に記載の医薬組成物。
[0383]実施形態３１．前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、実施形態２９に記載の医薬組成物。
[0384]実施形態３２．前記乾燥粉末が超臨界沈殿によって形成される、実施形態２９に記載の医薬組成物。
[0385]実施形態３３．前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、実施形態２９に記載の医薬組成物。
[0386]実施形態３４．前記乾燥粉末が凍結乾燥によって形成される、実施形態２９に記載の医薬組成物。
[0387]実施形態３５．液体溶液の形態である、実施形態１に記載の医薬組成物。
[0388]実施形態３６．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩であり、前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１、２９または３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0389]実施形態３７．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～２４０：１である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0390]実施形態３８．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0391]実施形態３９．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0392]実施形態４０．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0393]実施形態４１．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0394]実施形態４２．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0395]実施形態４３．約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0396]実施形態４４．約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0397]実施形態４５．約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0398]実施形態４６．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0399]実施形態４７．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0400]実施形態４８．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0401]実施形態４９．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0402]実施形態５０．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0403]実施形態５１．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0404]実施形態５２．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0405]実施形態５３．約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．６ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0406]実施形態５４．約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１４ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0407]実施形態５５．約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００７ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0408]実施形態５６．前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態３６～３８および４６～５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0409]実施形態５７．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩であり、前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１、２９または３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0410]実施形態５８．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～４８０：１である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0411]実施形態５９．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0412]実施形態６０．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0413]実施形態６１．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0414]実施形態６２．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0415]実施形態６３．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0416]実施形態６４．約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0417]実施形態６５．約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0418]実施形態６６．約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0419]実施形態６７．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0420]実施形態６８．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0421]実施形態６９．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0422]実施形態７０．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0423]実施形態７１．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩であり、前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１、２９または３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0424]実施形態７２．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が０．５：１～２：１である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0425]実施形態７３．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
[0426]実施形態７４．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0427]実施形態７５．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0428]実施形態７６．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0429]実施形態７７．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0430]実施形態７８．約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0431]実施形態７９．約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0432]実施形態８０．約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0433]実施形態８１．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0434]実施形態８２．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
[0435]実施形態８３．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0436]実施形態８４．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
[0437]実施形態８５．前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が塩酸ソタロールである、実施形態７１～８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0438]実施形態８６．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、実施形態３６～８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0439]実施形態８７．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が塩酸フレカイニドである、実施形態３６～８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0440]実施形態８８．対象に治療有効量の実施形態１～８７のいずれか１つに記載の前記医薬組成物を投与するステップを含む、心房性不整脈を患う前記対象を処置する方法。
[0441]実施形態８９．心房性不整脈を患う対象を処置する方法であって、前記対象に
（ｉ）第１の量のナトリウムチャネル遮断薬、および
（ｉｉ）第２の量のカリウムチャネル遮断薬
を投与するステップを含み、前記投与が、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３０分以内の間隔で発生する前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘをもたらし、
それにより前記心房性不整脈のカルディオバージョンを誘導する、方法。
[0442]実施形態９０．トルサードドポアント（ＴｄＰ）の発生率が、臨床研究の対照コホートにおけるＴｄＰの発生率と比較して前記臨床研究の複数の実験対象で減少し、
（ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
（ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容されるものを投与される、実施形態８９に記載の方法。
[0443]実施形態９１．前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約５％減少する、実施形態９０に記載の方法。
[0444]実施形態９２．前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約２０％減少する、実施形態９０に記載の方法。
[0445]実施形態９３．前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約３５％減少する、実施形態９０に記載の方法。
[0446]実施形態９４．前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約５０％減少する、実施形態９０に記載の方法。
[0447]実施形態９５．ノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率が、臨床研究の対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率と比較して前記臨床研究の複数の実験対象で減少し、
（ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
（ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、実施形態８９～９４のいずれか１つに記載の方法。
[0448]実施形態９６．前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約５％減少する、実施形態９５に記載の方法。
[0449]実施形態９７．前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約２０％減少する、実施形態９５に記載の方法。
[0450]実施形態９８．前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約３５％減少する、実施形態９５に記載の方法。
[0451]実施形態９９．前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約５０％減少する、実施形態９５に記載の方法。
[0452]実施形態１００．低血圧の発生率が、臨床研究の対照コホートにおける低血圧の発生率と比較して前記臨床研究の複数の実験対象で減少し、
（ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
（ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与され、
前記低血圧が、前記投与後に、少なくとも５分間持続する７０ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧（ＭＡＰ）を含む、実施形態８９～９９のいずれか１つに記載の方法。
[0453]実施形態１０１．前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約５％減少する、実施形態１００に記載の方法。
[0454]実施形態１０２．前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約２０％減少する、実施形態１００に記載の方法。
[0455]実施形態１０３．前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約３５％減少する、実施形態１００に記載の方法。
[0456]実施形態１０４．前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約５０％減少する、実施形態１００に記載の方法。
[0457]実施形態１０５．臨床研究の対照コホートにおける平均ＱＴｃと比較した、前記臨床研究の前記心房性不整脈を患う複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の平均的な大きさが５％以下であり、
（ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
（ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、実施形態８９～１０４のいずれか１つに記載の方法。
[0458]実施形態１０６．臨床研究の対照コホートにおける平均ＱＴｃと比較した前記臨床研究の複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の平均的な大きさが約４０ｍｓ以下であり、
（ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
（ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、実施形態８９～１０５のいずれか１つに記載の方法。
[0459]実施形態１０７．前記複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の前記平均的な大きさが約２０ｍｓ以下である、実施形態１０６に記載の方法。
[0460]実施形態１０８．前記複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の前記平均的な大きさが約１０ｍｓ以下である、実施形態１０６に記載の方法。
[0461]実施形態１０９．前記複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の前記平均的な大きさが約６ｍｓ以下である、実施形態１０６に記載の方法。
[0462]実施形態１１０．前記ＱＴｃが、式ＱＴｃ＝ＱＴ＋０．１５４＊（１－ＲＲ）に従って計算され、ＲＲが２つの連続するＲ波間の間隔であり、ＱＴが、心電図（ＥＣＧ）によって測定されるＱＲＳ群の開始からその後のＴ波の終了までの間の時間間隔である、実施形態１０５～１０９のいずれか１つに記載の方法。
[0463]実施形態１１１．前記実験対象が健康な対象である、実施形態９０～１１０のいずれか１つに記載の方法。
[0464]実施形態１１２．前記実験対象が前記投与中に心房性不整脈を患う、実施形態９０～１１０のいずれか１つに記載の方法。
[0465]実施形態１１３．前記対照コホートの対象が健康な対象である、実施形態９０～１１２のいずれか１つに記載の方法。
[0466]実施形態１１４．前記対照コホートの対象が、前記投与中に心房性不整脈を患う、実施形態９０～１１２のいずれか１つに記載の方法。
[0467]実施形態１１５．前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が、前記複数の実験対象に同時に投与される、実施形態９０～１１４のいずれか１つに記載の方法。
[0468]実施形態１１６．前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３０分以内の間隔で発生する、実施形態９０～１１５のいずれか１つに記載の方法。
[0469]実施形態１１７．前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約１５分以内の間隔で発生する、実施形態９０～１１５のいずれか１つに記載の方法。
[0470]実施形態１１８．前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約５分以内の間隔で発生する、実施形態９０～１１５のいずれか１つに記載の方法。
[0471]実施形態１１９．前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３分以内の間隔で発生する、実施形態９０～１１５のいずれか１つに記載の方法。
[0472]実施形態１２０．前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、永続性および永久心房細動、心房粗動、発作性心房粗動および孤立性心房細動からなる群から選択される、実施形態８９～１１９のいずれか１つに記載の方法。
[0473]実施形態１２１．前記心房性不整脈が発作性心房細動を含む、実施形態８９～１１９のいずれか１つに記載の方法。
[0474]実施形態１２２．前記心房性不整脈が永続性心房細動を含む、実施形態８９～１１９のいずれか１つに記載の方法。
[0475]実施形態１２３．前記実験対象がヒト対象である、実施形態９０～１１９のいずれか１つに記載の方法。
[0476]実施形態１２４．前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が静脈内投与される、実施形態９０～１２３のいずれか１つに記載の方法。
[0477]実施形態１２５．前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が経口投与される、実施形態９０～１２３のいずれか１つに記載の方法。
[0478]実施形態１２６．前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が経口吸入によって投与される、実施形態９０～１２３のいずれか１つに記載の方法。
[0479]実施形態１２７．前記対象がヒト対象である、実施形態８９～１２４のいずれか１つに記載の方法。
[0480]実施形態１２８．前記対象が、前記ナトリウムチャネル遮断薬による単剤療法に非応答性の発作性心房細動を患う、実施形態８９～１２４のいずれか１つに記載の方法。
[0481]実施形態１２９．前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘから約１５分以内の間隔で発生する、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
[0482]実施形態１３０．前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘから約５分以内の間隔で発生する、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
[0483]実施形態１３１．前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘから約３分以内の間隔で発生する、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
[0484]実施形態１３２．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から１５分以内の間隔で投与される、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
[0485]実施形態１３３．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から５分以内の間隔で投与される、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
[0486]実施形態１３４．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から３分以内の間隔で投与される、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
[0487]実施形態１３５．前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤を含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0488]実施形態１３６．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0489]実施形態１３７．前記ナトリウムチャネル遮断薬が酢酸フレカイニドを含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0490]実施形態１３８．前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸フレカイニドを含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0491]実施形態１３９．前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の方法。
[0492]実施形態１４０．前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約１ｍｇである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の方法。
[0493]実施形態１４１．前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約０．５ｍｇである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の方法。
[0494]実施形態１４２．前記第１の量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の方法。
[0495]実施形態１４３．前記第１の量が約５ｍｇ～約１５０ｍｇである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の方法。
[0496]実施形態１４４．前記カリウムチャネル遮断薬が、イブチリド、ドフェチリド、ソタロール、メタナンダミド、アナンダミド、アンバシリド、アラキドンアミド、Ａ２９３（２－（ブチルスルホニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メトキシ－３－ピリジル）プロピル］－ベンズアミド）、ブピバカイン、エチドカイン、ゲニステイン、メピバカイン、フェニトイン、キニジン、Ｒ－ロピバカイン、セマチリド、Ｓ－ロピバカイン、テトラカイン、アミオダロン、ドロンダロン、Ｅ－４０３１、ベルナカラントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
[0497]実施形態１４５．前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
[0498]実施形態１４６．前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態８９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
[0499]実施形態１４７．前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００１ｍｇ～約０．２５ｍｇである、実施形態１４５または実施形態１４６に記載の方法。
[0500]実施形態１４８．前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００５ｍｇ～約０．０２ｍｇである、実施形態１４５または実施形態１４６に記載の方法。
[0501]実施形態１４９．前記第２の量が約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇである、実施形態１４５または実施形態１４６に記載の方法。
[0502]実施形態１５０．前記第２の量が約０．２５ｍｇ～約１ｍｇである、実施形態１４５または実施形態１４６に記載の方法。
[0503]実施形態１５１．前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
[0504]実施形態１５２．前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
[0505]実施形態１５３．前記カリウムチャネル遮断薬が塩酸ソタオロール（ｓｏｔａｏｌｏｌ）である、実施形態８９～１４３のいずれか１つに記載の方法。
[0506]実施形態１５４．前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウム遮断薬が前記対象に同時に投与される、実施形態８９～１５３のいずれか１つに記載の方法。
[0507]実施形態１５５．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0508]実施形態１５６．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、固定用量の組合せにおいて前記カリウムチャネル遮断薬と共製剤化される、実施形態１５５に記載の方法。
[0509]実施形態１５７．前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、実施形態１５６に記載の方法。
[0510]実施形態１５８．前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～２４０：１である、実施形態１５７に記載の方法。
[0511]実施形態１５９．前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１である、実施形態１５７に記載の方法。
[0512]実施形態１６０．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５７～１５９のいずれか１つに記載の方法。
[0513]実施形態１６１．前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５７～１５９のいずれか１つに記載の方法。
[0514]実施形態１６２．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５７～１５９のいずれか１つに記載の方法。
[0515]実施形態１６３．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５７～１５９のいずれか１つに記載の方法。
[0516]実施形態１６４．前記液体単位剤形が、約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５７～１５９のいずれか１つに記載の方法。
[0517]実施形態１６５．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１５７に記載の方法。
[0518]実施形態１６６．前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１５７に記載の方法。
[0519]実施形態１６７．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１５７に記載の方法。
[0520]実施形態１６８．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１５７に記載の方法。
[0521]実施形態１６９．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドであり、前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態１５５～１６８のいずれか１つに記載の方法。
[0522]実施形態１７０．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0523]実施形態１７１．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、固定用量の組合せにおいて前記カリウムチャネル遮断薬と共製剤化される、実施形態１７０に記載の方法。
[0524]実施形態１７２．前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、実施形態１７１に記載の方法。
[0525]実施形態１７３．前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～４８０：１である、１７２に記載の方法。
[0526]実施形態１７４．前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、１７２に記載の方法。
[0527]実施形態１７５．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0528]実施形態１７６．前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0529]実施形態１７７．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0530]実施形態１７８．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0531]実施形態１７９．前記液体単位剤形が、約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0532]実施形態１８０．前記液体単位剤形が、約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0533]実施形態１８１．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
[0534]実施形態１８２．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１７２に記載の方法。
[0535]実施形態１８３．前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１７２に記載の方法。
[0536]実施形態１８４．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１７２に記載の方法。
[0537]実施形態１８５．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１７２に記載の方法。
[0538]実施形態１８６．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0539]実施形態１８７．前記ナトリウムチャネル遮断薬が、固定用量の組合せにおいて前記カリウムチャネル遮断薬と共製剤化される、実施形態１８６に記載の方法。
[0540]実施形態１８８．前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、実施形態１８７に記載の方法。
[0541]実施形態１８９．前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が０．５：１～２：１である、実施形態１８８に記載の方法。
[0542]実施形態１９０．前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１である、実施形態１８８に記載の方法。
[0543]実施形態１９１．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0544]実施形態１９２．前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0545]実施形態１９３．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0546]実施形態１９４．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0547]実施形態１９５．前記液体単位剤形が、約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0548]実施形態１９６．前記液体単位剤形が、約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0549]実施形態１９７．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１８８～１９０のいずれか１つに記載の方法。
[0550]実施形態１９８．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１８８に記載の方法。
[0551]実施形態１９９．前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１８８に記載の方法。
[0552]実施形態２００．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１８８に記載の方法。
[0553]実施形態２０１．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態１８８に記載の方法。
[0554]実施形態２０２．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドであり、前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が塩酸ソタロールである、実施形態１９８～２０１のいずれか１つに記載の方法。
[0555]実施形態２０３．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、実施形態１５５～２０２のいずれか１つに記載の方法。
[0556]実施形態２０４．第３の量のＭｇ２＋源を投与するステップをさらに含む、実施形態８９～２０２のいずれか１つに記載の方法。
[0557]実施形態２０５．前記Ｍｇ２＋源が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の投与から０．５時間以内の間隔で投与される、実施形態２０４に記載の方法。
[0558]実施形態２０６．前記Ｍｇ２＋源が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から０．５時間以内の間隔で投与される、実施形態２０４に記載の方法。
[0559]実施形態２０７．前記第３の量が、前記対象１キログラムあたり約０．２ｍｇ～約２０ｍｇのＭｇ２＋カチオンを投与するのに十分な量である、実施形態２０４～２０６のいずれか１つに記載の方法。
[0560]実施形態２０８．前記第３の量が、前記対象に約０．２ｇ～約１ｇのＭｇ２＋カチオンを投与するのに十分な量である、実施形態２０４～２０６のいずれか１つに記載の方法。
[0561]実施形態２０９．前記Ｍｇ２＋源が、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、トレオン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムもしくはリンゴ酸マグネシウム、またはこれらの水和物を含む、実施形態２０４～２０８のいずれか１つに記載の方法。
[0562]実施形態２１０．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２０４～２０８のいずれか１つに記載の方法。
[0563]実施形態２１１．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウム七水和物を含む、実施形態２０４～２０８のいずれか１つに記載の方法。
[0564]実施形態２１２．前記第３の量が、前記対象１キログラムあたり約１ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態２１０または実施形態２１１に記載の方法。
[0565]実施形態２１３．前記第３の量が約１ｇ～約１０ｇである、実施形態２１０または実施形態２１１に記載の方法。
[0566]実施形態２１４．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
[0567]実施形態２１５．第３の量のＭｇ２＋源を投与するステップをさらに含む、実施形態２１４に記載の方法。
[0568]実施形態２１６．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および前記Ｍｇ２＋源が固定用量の組合せにおいて共製剤化される、実施形態２１５に記載の方法。
[0569]実施形態２１７．前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、実施形態２１６に記載の方法。
[0570]実施形態２１８．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、約１ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬのＭｇ２＋カチオン、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態２１７に記載の方法。
[0571]実施形態２１９．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２１７に記載の方法。
[0572]実施形態２２０．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態２１９に記載の方法。
[0573]実施形態２２１．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態２１９に記載の方法。
[0574]実施形態２２２．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態２１９に記載の方法。
[0575]実施形態２２３．前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、実施形態２１９に記載の方法。
[0576]実施形態２２４．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、実施形態２１４～２２３のいずれか１つに記載の方法。
[0577]実施形態２２５．前記液体単位剤形が静脈内投与される、実施形態１５７～２１３または２１７～２２４のいずれか１つに記載の方法。
[0578]実施形態２２６．前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘにおいて前記対象のＱＴｃが約４９０ｍｓ以下である、実施形態８９～２２５のいずれか１つに記載の方法。
[0579]実施形態２２７．前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘの約３０分前と約３０分後の間、前記対象のＱＴｃが約４９０ｍｓ以下である、実施形態８９～２２５のいずれか１つに記載の方法。
[0580]実施形態２２８．（ｉ）第１の容器に包装された第１の単位剤形であって、前記第１の単位剤形がナトリウムチャネル遮断薬および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、第１の単位剤形、および
（ｉｉ）第２の容器に包装された第２の単位剤形であって、前記第２の単位剤形がカリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、第２の単位剤形
を含み、前記第１の単位剤形または前記第２の単位剤形がＭｇ２＋源をさらに含む、キット。
[0581]実施形態２２９．前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２２８に記載のキット。
[0582]実施形態２３０．前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２２８に記載のキット。
[0583]実施形態２３１．前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２２８に記載のキット。
[0584]実施形態２３２．前記Ｍｇ２＋源が、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、トレオン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムもしくはリンゴ酸マグネシウム、またはその水和物を含む、実施形態２２８に記載のキット。
[0585]実施形態２３３．前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤である、実施形態２２８に記載のキット。
[0586]実施形態２３４．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２２８に記載のキット。
[0587]実施形態２３５．前記第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が凍結乾燥粉末である、実施形態２３１～２３４のいずれか１つに記載のキット。
[0588]実施形態２３６．前記第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が液体溶液である、実施形態２３１～２３４のいずれか１つに記載のキット。
[0589]実施形態２３７．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウムまたはその水和物である、実施形態２３６に記載のキット。
[0590]実施形態２３８．前記第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬのＭｇ２＋カチオンを含む、実施形態２３７に記載のキット。
[0591]実施形態２３９．前記第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が、約５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２３７に記載のキット。
[0592]実施形態２４０．前記第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２３７に記載のキット。
[0593]実施形態２４１．前記第１の単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３６～２４０のいずれか１つに記載のキット。
[0594]実施形態２４２．前記第１の単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３６～２４０のいずれか１つに記載のキット。
[0595]実施形態２４３．前記第２の単位剤形が、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３６～２４２のいずれか１つに記載のキット。
[0596]実施形態２４４．前記第２の単位剤形が、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３６～２４２のいずれか１つに記載のキット。
[0597]実施形態２４５．前記第１の単位剤形が、約５ｍｇ～約３００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３１～２４４のいずれか１つに記載のキット。
[0598]実施形態２４６．前記第１の単位剤形が、約５ｍｇ～約１５０ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３１～２４５のいずれか１つに記載のキット。
[0599]実施形態２４７．前記第２の単位剤形が、約０．００１ｍｇ～約０．２５ｍｇのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３１～２４５のいずれか１つに記載のキット。
[0600]実施形態２４８．前記第２の単位剤形が、約０．００５ｍｇ～約０．０２ｍｇのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２３１～２４５のいずれか１つに記載のキット。
[0601]実施形態２４９．第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が、約０．２ｇ～約２ｇのＭｇ２＋カチオンを含む、実施形態２３１～２４８のいずれか１つに記載のキット。
[0602]実施形態２５０．第１の単位剤形または前記第２の単位剤形が、約１ｇ～約１０ｇの硫酸マグネシウムまたはその水和物を含む、実施形態２３１～２４７のいずれか１つに記載のキット。
[0603]実施形態２５１．前記第１の単位剤形および前記第２の単位剤形が、それぞれ静脈内投与のために製剤化される、実施形態２３１～２４９のいずれか１つに記載のキット。
[0604]実施形態２５２．前記ナトリウムチャネル遮断薬が酢酸フレカイニドである、実施形態２３１～２５１のいずれか１つに記載のキット。
[0605]実施形態２５３．前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸フレカイニドである、実施形態２３１～２５１のいずれか１つに記載のキット。
[0606]実施形態２５４．前記イブチリドがフマル酸イブチリドである、実施形態２３１～２５３のいずれか１つに記載のキット。
[0607]実施形態２５５．前記Ｍｇ２＋源が硫酸マグネシウム七水和物である、実施形態２２８～２５４のいずれか１つに記載のキット。
[0608]実施形態２５６．前記第１の容器および前記第２の容器が、それぞれ独立してポリマーバッグ、ガラスバイアルまたは事前充填シリンジである、実施形態２２８～２５５のいずれか１つに記載のキット。
[0609]実施形態２５７．実施形態２２８～２５６のいずれか１つに記載の前記第１の単位剤形および前記第２の単位剤形を対象に投与するステップを含む、それを必要とする前記対象を処置するための方法。
[0610]実施形態２５８．前記投与するステップが、前記第２の単位剤形の投与から約０．５時間以内の間隔で前記第１の単位剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態２５７に記載の方法。
[0611]実施形態２５９．前記投与するステップが、前記第２の単位剤形の投与から約１５分以内の間隔で前記第１の単位剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態２５７に記載の方法。
[0612]実施形態２６０．前記投与するステップが、前記第２の単位剤形の投与から約５分以内の間隔で前記第１の単位剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態２５７に記載の方法。
[0613]実施形態２６１．前記投与するステップが、前記第１の単位剤形および前記第２の単位剤形を前記対象に同時に投与することを含む、実施形態２５７に記載の方法。
[0614]実施形態２６２．前記投与するステップが、前記第１の単位剤形および前記第２の単位剤形を組み合わせて組合せ剤形を提供すること、および前記組合せ剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態２５７に記載の方法。
[0615]実施形態２６３．前記対象が心房性不整脈を患う、実施形態２５７に記載の方法。
[0616]実施形態２６４．前記投与が前記心房性不整脈のカルディオバージョンをもたらす、実施形態２６３に記載の方法。
[0617]実施形態２６５．ナトリウムチャネル遮断薬およびカリウムチャネル遮断薬、ならびに１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
[0618]実施形態２６６．前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６５に記載の医薬組成物。
[0619]実施形態２６７．前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0620]実施形態２６８．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約６０：１～約２４０：１である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0621]実施形態２６９．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0622]実施形態２７０．前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態２６７～２６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0623]実施形態２７１．前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0624]実施形態２７２．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約０．５：１～約２：１である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0625]実施形態２７３．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0626]実施形態２７４．前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が塩酸ソタロールである、実施形態２７１～２７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0627]実施形態２７５．前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0628]実施形態２７６．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約６０：１～約４８０：１である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0629]実施形態２７７．前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、実施形態２６６に記載の医薬組成物。
[0630]実施形態２７８．吸入可能な乾燥粉末の形態である、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0631]実施形態２７９．前記乾燥粉末が噴霧乾燥粉末である、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0632]実施形態２８０．前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0633]実施形態２８１．前記乾燥粉末が超臨界沈殿によって形成される、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0634]実施形態２８２．前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0635]実施形態２８３．前記乾燥粉末が凍結乾燥によって形成される、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0636]実施形態２８４．液体溶液の形態である、実施形態２６８～２７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0637]実施形態２８５．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0638]実施形態２８６．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0639]実施形態２８７．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0640]実施形態２８８．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0641]実施形態２８９．約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0642]実施形態２９０．約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0643]実施形態２９１．約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態２８４に記載の医薬組成物。
[0644]実施形態２９２．前記ナトリウムチャネル遮断薬がプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６５に記載の医薬組成物。
[0645]実施形態２９３．前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２９２に記載の医薬組成物。
[0646]実施形態２９４．前記医薬組成物中の前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１～約４８０：１である、実施形態２９３に記載の医薬組成物。
[0647]実施形態２９５．前記医薬組成物中の前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、実施形態２９３に記載の医薬組成物。
[0648]実施形態２９６．前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態２９３～２９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0649]実施形態２９７．前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２９２に記載の医薬組成物。
[0650]実施形態２９８．前記医薬組成物中の前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１～約４：１である、実施形態２９７に記載の医薬組成物。
[0651]実施形態２９９．前記医薬組成物中の前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２：１である、実施形態２９７に記載の医薬組成物。
[0652]実施形態３００．前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が塩酸ソタロールである、実施形態２９７～２９９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0653]実施形態３０１．前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２９２に記載の医薬組成物。
[0654]実施形態３０２．前記医薬組成物中の前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１～約９００：１である、実施形態３０１に記載の医薬組成物。
[0655]実施形態３０３．前記医薬組成物中の前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約４８０：１である、実施形態３０１に記載の医薬組成物。
[0656]実施形態３０４．吸入可能な乾燥粉末の形態である、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0657]実施形態３０５．前記乾燥粉末が噴霧乾燥粉末である、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0658]実施形態３０６．前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0659]実施形態３０７．前記乾燥粉末が超臨界沈殿によって形成される、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0660]実施形態３０８．前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0661]実施形態３０９．前記乾燥粉末が凍結乾燥によって形成される、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0662]実施形態３１０．液体溶液の形態である、実施形態２９２～３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0663]実施形態３１１．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0664]実施形態３１２．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0665]実施形態３１３．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0666]実施形態３１４．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0667]実施形態３１５．約７５ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0668]実施形態３１６．約２ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0669]実施形態３１７．約１ｍｇ／ｍＬのプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３１０に記載の医薬組成物。
[0670]実施形態３１８．前記ナトリウムチャネル遮断薬がメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６５に記載の医薬組成物。
[0671]実施形態３１９．前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態３１８に記載の医薬組成物。
[0672]実施形態３２０．前記医薬組成物中の前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１～約４８０：１である、実施形態３１９に記載の医薬組成物。
[0673]実施形態３２１．前記医薬組成物中の前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、実施形態３１９に記載の医薬組成物。
[0674]実施形態３２２．前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、実施形態３１９～３２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0675]実施形態３２３．前記カリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態３１８に記載の医薬組成物。
[0676]実施形態３２４．前記医薬組成物中の前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１～約４：１である、実施形態３２３に記載の医薬組成物。
[0677]実施形態３２５．前記医薬組成物中の前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２：１である、実施形態３２３に記載の医薬組成物。
[0678]実施形態３２６．前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が塩酸ソタロールである、実施形態３２３～３２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0679]実施形態３２７．前記カリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態３１８に記載の医薬組成物。
[0680]実施形態３２８．前記医薬組成物中の前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１～約９００：１である、実施形態３２７に記載の医薬組成物。
[0681]実施形態３２９．前記医薬組成物中の前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩との質量／質量比が約４８０：１である、実施形態３２７に記載の医薬組成物。
[0682]実施形態３３０．吸入可能な乾燥粉末の形態である、実施形態３１８～３２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0683]実施形態３３１．前記乾燥粉末が噴霧乾燥粉末である、実施形態３１８～３２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0684]実施形態３３２．前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、実施形態３１８～３２９いずれか１つに記載の医薬組成物。
[0685]実施形態３３３．前記乾燥粉末が超臨界沈殿によって形成される、実施形態３１８～３２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0686]実施形態３３４．前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、実施形態３１８～３２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0687]実施形態３３５．前記乾燥粉末が凍結乾燥によって形成される、実施形態３１８～３２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0688]実施形態３３６．液体溶液の形態である、実施形態３１８～３２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0689]実施形態３３７．約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0690]実施形態３３８．約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0691]実施形態３３９．約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0692]実施形態３４０．約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0693]実施形態３４１．約７５ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0694]実施形態３４２．約２ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0695]実施形態３４３．約１ｍｇ／ｍＬのメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態３３６に記載の医薬組成物。
[0696]実施形態３４４．前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、実施形態２６５～２９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0697]実施形態３４５．前記プロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩が塩酸プロパフェノンである、実施形態２９２～３１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0698]実施形態３４６．前記メキシレチンまたはその薬学的に許容される塩が塩酸メキシレチンである、実施形態３１８～３４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[0699]実施形態３４７．対象に、治療有効量の実施形態２６５～３４６のいずれか１つに記載の前記医薬組成物を投与するステップを含む、心房性不整脈を患う前記対象を処置する方法。

Claims (225)

  1. ナトリウムチャネル遮断薬、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  2. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｂ抗不整脈剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がリドカインまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸リドカインである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸メキシレチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 吸入可能な乾燥粉末の形態である、請求項１および７～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記乾燥粉末が超臨界沈殿により形成される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 前記乾燥粉末が凍結乾燥粉末である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 液体溶液の形態である、請求項１および７～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  19. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  20. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  21. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  22. 約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  23. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  24. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  25. 約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１４ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  26. 約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．６ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  27. 約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００７ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  28. 前記医薬組成物における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～２４０：１である、請求項８に記載の医薬組成物。
  29. 前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１である、請求項８に記載の医薬組成物。
  30. 約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  31. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  32. 約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  33. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  34. 約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  35. 約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  36. 約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  37. 前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、請求項８および１６～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が塩酸フレカイニドである、請求項８および１６～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  39. 前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がフマル酸イブチリドである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がヘミフマル酸イブチリドである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. ナトリウムチャネル遮断薬、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  42. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｂ抗不整脈剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がリドカインまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  44. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸リドカインである、請求項４１に記載の医薬組成物。
  45. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  46. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸メキシレチンである、請求項４１に記載の医薬組成物。
  47. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  48. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  49. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  50. 吸入可能な乾燥粉末の形態である、請求項４１および４７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. 前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記乾燥粉末が超臨界沈殿により形成される、請求項５０に記載の医薬組成物。
  53. 前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、請求項５０に記載の医薬組成物。
  54. 前記乾燥粉末が凍結乾燥粉末である、請求項５０に記載の医薬組成物。
  55. 液体溶液の形態である、請求項４１および４７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  58. 約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  59. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  60. 前記医薬組成物における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～４８０：１である、請求項４８に記載の医薬組成物。
  61. 前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、請求項４８に記載の医薬組成物。
  62. 約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６０または６１に記載の医薬組成物。
  63. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６０または６１に記載の医薬組成物。
  64. 約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６０または６１に記載の医薬組成物。
  65. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６０または６１に記載の医薬組成物。
  66. 約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６０または６１に記載の医薬組成物。
  67. 前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、請求項４８および５６～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  68. 前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が塩酸フレカイニドである、請求項４８および５６～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  69. ナトリウムチャネル遮断薬、ソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  70. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｂ抗不整脈剤である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がリドカインまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  72. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸リドカインである、請求項６９に記載の医薬組成物。
  73. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がメキシレチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  74. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸メキシレチンである、請求項６９に記載の医薬組成物。
  75. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  76. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  77. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がプロパフェノンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  78. 吸入可能な乾燥粉末の形態である、請求項６９および７５～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  79. 前記乾燥粉末が超臨界流体による超臨界促進分散（ＳＥＤＳ）により形成される、請求項７８に記載の医薬組成物。
  80. 前記乾燥粉末が超臨界沈殿により形成される、請求項７８に記載の医薬組成物。
  81. 前記乾燥粉末がインプリントリソグラフィーによって形成される、請求項７８に記載の医薬組成物。
  82. 前記乾燥粉末が凍結乾燥粉末である、請求項７８に記載の医薬組成物。
  83. 液体溶液の形態である、請求項６９および７５～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  84. 約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  85. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  86. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  87. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  88. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  89. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  90. 約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、および約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８３に記載の医薬組成物。
  91. 前記医薬組成物における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が０．５：１～２：１である、請求項７６に記載の医薬組成物。
  92. 前記医薬組成物中の前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１である、請求項７６に記載の医薬組成物。
  93. 約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  94. 約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  95. 約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  96. 約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  97. 約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  98. 約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  99. 約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９１または９２に記載の医薬組成物。
  100. 前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸フレカイニドである、請求項７６および８３～９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  101. 前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩が塩酸フレカイニドである、請求項７６および８３～９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  102. 前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が塩酸ソタロールである、請求項６９～１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  103. 請求項１～１０２に記載の前記医薬組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、心房性不整脈を患う前記対象を処置する方法。
  104. 心房性不整脈を患う対象を処置する方法であって、前記対象に
    （ｉ）第１の量のナトリウムチャネル遮断薬、および
    （ｉｉ）第２の量のカリウムチャネル遮断薬であり、イブチリドまたはその薬学的に許容される塩、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、およびソタロールまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるカリウムチャネル遮断薬
    を投与するステップを含み、前記投与が、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３０分以内の間隔で発生する前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘをもたらし、
    それにより前記心房性不整脈のカルディオバージョンを誘導する、方法。
  105. 前記対象におけるカリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘにおいて前記対象のＱＴｃが約４９０ｍｓ以下である、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘの約３０分前と約３０分後の間、前記対象のＱＴｃが約４９０ｍｓ以下である、請求項１０４に記載の方法。
  107. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈剤を含む、請求項１０４に記載の方法。
  108. 前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０４に記載の方法。
  109. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が酢酸フレカイニドを含む、請求項１０４に記載の方法。
  110. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が塩酸フレカイニドを含む、請求項１０４に記載の方法。
  111. 前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  112. 前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約１ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  113. 前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約２ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  114. 前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約１ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  115. 前記第１の量が、前記対象１キログラムあたり約０．５ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  116. 前記第１の量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  117. 前記第１の量が約５ｍｇ～約１５０ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
  118. 前記カリウムチャネル遮断薬がイブチリドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０４～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩がフマル酸イブチリドである、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００１ｍｇ～約０．２５ｍｇである、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００５ｍｇ～約０．０２ｍｇである、請求項１１９に記載の方法。
  122. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００７ｍｇである、請求項１１９に記載の方法。
  123. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．０１４ｍｇである、請求項１１９に記載の方法。
  124. 前記第２の量が約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１１９に記載の方法。
  125. 前記第２の量が約０．２５ｍｇ～約１ｍｇである、請求項１１９に記載の方法。
  126. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記イブチリドまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に同時に投与される、請求項１１８～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、固定用量の組合せにおいて前記イブチリドまたはその薬学的に許容されるものと共製剤化される、請求項１１８～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記固定用量の組合せが液体単位剤形であり、前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１２７に記載の方法。
  130. 前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～２４０：１である、請求項１２７に記載の方法。
  131. 前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記イブチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１２０：１である、請求項１２７に記載の方法。
  132. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２９～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２９～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２９～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  135. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２９～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  136. 前記液体単位剤形が、約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２９～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１２８に記載の方法。
  138. 前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１２８に記載の方法。
  139. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１２８に記載の方法。
  140. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１２８に記載の方法。
  141. 前記液体単位剤形が、約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０１４ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１２８に記載の方法。
  142. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００７ｍｇ／ｍＬのイブチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１２８に記載の方法。
  143. 前記カリウムチャネル遮断薬が、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０４～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００１ｍｇ～約０．２５ｍｇである、請求項１４３に記載の方法。
  145. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００５ｍｇ～約０．０２ｍｇである、請求項１４３に記載の方法。
  146. 前記第２の量が約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１４３に記載の方法。
  147. 前記第２の量が約０．２５ｍｇ～約１ｍｇである、請求項１４３に記載の方法。
  148. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に同時に投与される、請求項１４３～１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、固定用量の組合せにおいて前記ドフェチリドまたはその薬学的に許容されるものと共製剤化される、請求項１４３～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、請求項１４９に記載の方法。
  151. 前記固定用量の組合せが液体単位剤形であり、前記ナトリウムチャネル遮断薬がドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１４９に記載の方法。
  152. 前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が６０：１～２４０：１である、請求項１５１に記載の方法。
  153. 前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ドフェチリドまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が約２４０：１である、請求項１５１に記載の方法。
  154. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５２または１５３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５２または１５３のいずれか一項に記載の方法。
  156. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５２または１５３のいずれか一項に記載の方法。
  157. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５２または１５３のいずれか一項に記載の方法。
  158. 前記液体単位剤形が、約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５２または１５３のいずれか一項に記載の方法。
  159. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１５０に記載の方法。
  160. 前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１５０に記載の方法。
  161. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１５０に記載の方法。
  162. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬのドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１５０に記載の方法。
  163. 前記カリウムチャネル遮断薬が、ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０４～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  164. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００１ｍｇ～約０．２５ｍｇである、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記第２の量が、前記対象１キログラムあたり約０．００５ｍｇ～約０．０２ｍｇである、請求項１６３に記載の方法。
  166. 前記第２の量が約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１６３に記載の方法。
  167. 前記第２の量が約０．２５ｍｇ～約１ｍｇである、請求項１６３に記載の方法。
  168. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記ソタロールまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に同時に投与される、請求項１６３～１６７のいずれか一項に記載の方法。
  169. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、固定用量の組合せにおいて前記ソタロールまたはその薬学的に許容されるものと共製剤化される、請求項１６３～１６８のいずれか一項に記載の方法。
  170. 前記固定用量の組合せが液体単位剤形である、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記固定用量の組合せが液体単位剤形であり、前記ナトリウムチャネル遮断薬がソタロールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１４９に記載の方法。
  172. 前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が０．５：１～２：１である、請求項１７１に記載の方法。
  173. 前記液体単位剤形における前記フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩と前記ソタロールまたは前記その薬学的に許容される塩との質量／質量比が約１：１である、請求項１７１に記載の方法。
  174. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７２または１７３のいずれか一項に記載の方法。
  175. 前記液体単位剤形が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７２または１７３のいずれか一項に記載の方法。
  176. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７２または１７３のいずれか一項に記載の方法。
  177. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７２または１７３のいずれか一項に記載の方法。
  178. 前記液体単位剤形が、約７５ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７２または１７３のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１７０に記載の方法。
  180. 前記液体単位剤形が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬのソタロールまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１７０に記載の方法。
  181. トルサードドポアント（ＴｄＰ）の発生率が、臨床研究の対照コホートにおけるＴｄＰの発生率と比較して前記臨床研究の複数の実験対象で減少し、
    （ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
    （ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、請求項１０４～１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約５％減少する、請求項１８１に記載の方法。
  183. 前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約２０％減少する、請求項１８１に記載の方法。
  184. 前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約３５％減少する、請求項１８１に記載の方法。
  185. 前記複数の実験対象におけるトルサードドポアント（ＴｄＰ）の前記発生率が、前記対照コホートにおけるＴｄＰの前記発生率と比較して少なくとも約５０％減少する、請求項１８１に記載の方法。
  186. ノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率が、臨床研究の対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の発生率と比較して前記臨床研究の複数の実験対象で減少し、
    （ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
    （ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、請求項１０４～１４２または１８１～１８５のいずれか一項に記載の方法。
  187. 前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約５％減少する、請求項１８６に記載の方法。
  188. 前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約２０％減少する、請求項１８６に記載の方法。
  189. 前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約３５％減少する、請求項１８６に記載の方法。
  190. 前記複数の実験対象におけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率が、前記対照コホートにおけるノモグラムを超えるＱＴ間隔の前記発生率と比較して少なくとも約５０％減少する、請求項１８６に記載の方法。
  191. 低血圧の発生率が、臨床研究の対照コホートにおける低血圧の発生率と比較して前記臨床研究の複数の実験対象で減少し、
    （ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
    （ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与され、
    前記低血圧が、前記投与後に、少なくとも５分間持続する７０ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧（ＭＡＰ）を含む、請求項１０４～１４２または１８１～１９０のいずれか一項に記載の方法。
  192. 前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約５％減少する、請求項１９１に記載の方法。
  193. 前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約２０％減少する、請求項１９１に記載の方法。
  194. 前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約３５％減少する、請求項１９１に記載の方法。
  195. 前記複数の実験対象における前記低血圧の発生率が、前記臨床研究の前記対照コホートにおける前記低血圧の発生率と比較して少なくとも約５０％減少する、請求項１９１に記載の方法。
  196. 臨床研究の対照コホートにおける平均ＱＴｃと比較した、前記臨床研究の前記心房性不整脈を患う複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の平均的な大きさが５％以下であり、
    （ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
    （ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、請求項１０４～１４２または１８１～１９２のいずれか一項に記載の方法。
  197. 臨床研究の対照コホートにおける平均ＱＴｃと比較した前記臨床研究の複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の平均的な大きさが約４０ｍｓ以下であり、
    （ｉ）前記複数の実験対象の各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬と前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬の両方を投与され、
    （ｉｉ）前記対照コホートの各対象が、前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与されるか、または前記対照コホートの各対象が、前記第１の量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を伴わずに前記第２の量の前記カリウムチャネル遮断薬を投与される、請求項１０４～１２７または１８１～１９６のいずれか一項に記載の方法。
  198. 前記複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の前記平均的な大きさが約２０ｍｓ以下である、請求項１９７に記載の方法。
  199. 前記複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の前記平均的な大きさが約１０ｍｓ以下である、請求項１９７に記載の方法。
  200. 前記複数の実験対象におけるＱＴｃの増加の前記平均的な大きさが約６ｍｓ以下である、請求項１９７に記載の方法。
  201. 前記ＱＴｃが、式ＱＴｃ＝ＱＴ＋０．１５４＊（１－ＲＲ）に従って計算され、ＲＲが２つの連続するＲ波間の間隔であり、ＱＴが、心電図（ＥＣＧ）によって測定されるＱＲＳ群の開始からその後のＴ波の終了までの間の時間間隔である、請求項１９７～２００のいずれか一項に記載の方法。
  202. 前記実験対象が健康な対象である、請求項１８１～２０１のいずれか一項に記載の方法。
  203. 前記実験対象が前記投与中に心房性不整脈を患う、請求項１８１～２０１のいずれか一項に記載の方法。
  204. 前記対照コホートの対象が健康な対象である、請求項１８１～２０３のいずれか一項に記載の方法。
  205. 前記対照コホートの対象が、前記投与中に心房性不整脈を患う、請求項１８１～２０３のいずれか一項に記載の方法。
  206. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が、前記複数の実験対象に同時に投与される、請求項１８１～２０５のいずれか一項に記載の方法。
  207. 前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３０分以内の間隔で発生する、請求項１８１～２０６のいずれか一項に記載の方法。
  208. 前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約１５分以内の間隔で発生する、請求項１８１～２０６のいずれか一項に記載の方法。
  209. 前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約５分以内の間隔で発生する、請求項１８１～２０６のいずれか一項に記載の方法。
  210. 前記複数の実験対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬のｔｍａｘから約３分以内の間隔で発生する、請求項１８１～２０６のいずれか一項に記載の方法。
  211. 前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、永続性および永久心房細動、心房粗動、発作性心房粗動および孤立性心房細動からなる群から選択される、請求項１０４～２１０のいずれか一項に記載の方法。
  212. 前記心房性不整脈が発作性心房細動を含む、請求項１０４～２１０のいずれか一項に記載の方法。
  213. 前記心房性不整脈が永続性心房細動を含む、請求項１０４～２１０のいずれか一項に記載の方法。
  214. 前記実験対象がヒト対象である、請求項１８１～２１３のいずれか一項に記載の方法。
  215. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が静脈内または経口投与される、請求項１８１～２１４のいずれか一項に記載の方法。
  216. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が静脈内または経口投与される、請求項１８１～２１４のいずれか一項に記載の方法。
  217. 前記ナトリウムチャネル遮断薬および前記カリウムチャネル遮断薬が吸入によって投与される、請求項１８１～２１４のいずれか一項に記載の方法。
  218. 前記対象がヒト対象である、請求項１０４～２１７のいずれか一項に記載の方法。
  219. 前記対象が、前記ナトリウムチャネル遮断薬による単剤療法に非応答性の発作性心房細動を患う、請求項１０４～２１８のいずれか一項に記載の方法。
  220. 前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘから約１５分以内の間隔で発生する、請求項１０４～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  221. 前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘから約５分以内の間隔で発生する、請求項１０４～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  222. 前記対象における前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘが、前記対象における前記カリウムチャネル遮断薬の前記ｔｍａｘから約３分以内の間隔で発生する、請求項１０４～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  223. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から１５分以内の間隔で投与される、請求項１０４～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  224. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から５分以内の間隔で投与される、請求項１０４～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  225. 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、前記カリウムチャネル遮断薬の投与から３分以内の間隔で投与される、請求項１０４～２１９のいずれか一項に記載の方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6968226B2 (en) * 2002-01-30 2005-11-22 Medtronic, Inc. Method and system for terminating an atrial arrhythmia
US8106099B2 (en) * 2003-03-18 2012-01-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxamides with blockers of the IKr channel and their use for the treatment of atrial arrhythmias
AU2004322756B2 (en) * 2004-08-12 2011-04-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
EP1796637A4 (en) * 2004-09-20 2010-01-13 Gilead Sciences Inc TARGETED DISTRIBUTION OF LIDOCAINE AND OTHER LOCAL ANESTHETICS AND METHOD OF TREATING COUGH AND LARYNGETIC ATTACKS
CN103462943A (zh) * 2005-07-15 2013-12-25 Map药物公司 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
EP3552603A1 (en) * 2009-03-18 2019-10-16 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
US9597302B1 (en) * 2015-09-24 2017-03-21 Heart Rhythm Solutions, Inc. Combination of dofetilide and mexiletine for the prevention and treatment of atrial fibrillation

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