BE1027612B1 - Microparticules en forme de balle de golf pour une utilisation dans le traitement et la prevention de maladies pulmonaires - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à des microparticules en forme de balle de golf obtenues par atomisation de nanosuspensions de nanoparticules ou de solutions pour des inhalateurs de poudre sèche pour une utilisation dans le traitement et la prévention de maladies pulmonaires.
Description
| BE2019/5603 Microparticules en forme de balle de golf pour une utilisation dans le traitement et la prévention de maladies pulmonaires Domaine technique La présente invention se rapporte à des microparticules en forme de balle de golf obtenues par atomisation de nanosuspensions de nanoparticules ou de solutions pour des inhalateurs de poudre sèche pour Une Utilisation dans le traitement et la prévention de maladies pulmonaires.
Technique antérieure La thérapie par inhalation est connue pour traiter des infections des voies respiratoires inférieures. En particulier, le cancer du poumon et les inflammations pulmonaires peuvent être traités par inhalation de principes actifs pharmaceutiques (API) à travers des inhalateurs de poudre sèche. De nombreux systèmes de poudre sèche existent : Des supports de lactose avec des API micronisés sur la surface du support, des gélules d’API micronisés et agglomérés ou de particules poreuses. Des formulations de poudre sèche existantes peuvent par exemple libérer uniquement environ 30% de l'API uniformément à travers les poumons. Bien que le lactose soit le support le plus largement utilisé, de nouveaux supports font l’objet de recherches. Par exemple, il a été signalé que le raffinose possède des performances d’aérosolisation comparables à un support de lactose traditionnel.
L’EP2785326 de l’Université de Caroline du Nord divulgue des particules de lactose moulées et conçues géométriquement présentant des formes et des tailles variées et une charge de surface qui peut incorporer des médicaments et/ou d'autres biomatériaux pour une administration ciblée, telle qu'une administration par voie pulmonaire. Les particules peuvent également avoir une gamme de caractéristiques physiques telles que des fenestrations, des bras coudes, une asymetrie et une rugosite de surface, une charge, qui transforment les interactions avec des cellules et des Tissus. Exemples de forme (moule) congue: tore, hélicoptère, pollen ; haltère, boomerang.
Le CN106924193 de Songwen divulge un support d'innalateur de poudre sèche au lactose à haute porosité et un procédé de synthèse sursaturée et des applications de ceux-ci. Le support est une poudre particulaire sèche poreuse en forme de fleur avec une surface rugueuse, à travers Un système de nanopores à haute porosité.
Le WO2004052334 d’'Okpala divulgue un procédé de changements de conception dans les caractéristiques morphologiques, chimiques ou physiques d'une particule, pour promouvoir, par exemple, la formation de poils et de pores sur la surface de la particule. Ce document stioule que, contrairement à la tendance générale de la technique antérieure, de telles surfaces rugueuses dans cette invention sont avantageuses et promeuvent une rugosité de la surface de particule par la présence de projections, de poils et/ou de pores. Les cyclodextrines sont mentionnées comme l'un d'une pluralité d’excipients adéquats.
L’EP1906919 de Boehringer Ingelheim divulgue des particules d’inhalation de lactose séchées par pulvérisation avec un rapport de masse de formotérol sur budésonide de 1:20. Les particules d'inhalation sont décrites comme une poudre pouvant être facilement dispersée, blanche, fine, séparée, non agglomérée consistant en des particules principalement de forme toroïdale de moins de 5 microns de diamètre. Les cyclodextrines sont mentionnées comme l'un d'une pluralité d’excipients adéquats.
L’AU2006200277 de Nektar Therapeutics divulgue des particules de lactose avec une très faible masse volumique apparente, en réduisant ainsi Ia masse de poudre minimale qui peut être placée dans un récipient à dose unitaire d’un inhalateur de poudre sèche et en éliminant le besoin de particules de support. Les formulations sont basées sur des matériaux polymères et des tensioactifs et peuvent en outre comprendre des excipients rigidifiants, tels que le dextrose, le mannitol, le O-mannose, le sorbitol, le sorbose, le lactose, le maltose, le saccharose, le tréhalose, le raffinose, les amidons, les cyclodextrines et les maltodexirines.
Lintingre et al. Control of particle morphology in the spray drying of colloidal suspensions. Soft Matter, Royal Society of Chemistry, 2016, 12 (36), pages 7435-7444 décrit des particules atomisées sous la forme de beignets ou de ballons dégonflés et recommande des morphologies de papier froissé ou des sphères creuses pour un dépôt plus profond dans les poumons.
Les cyclodextrines sont fréquemment utilisées comme excipients afin d’augmenter la solubilité dans l’eau des API tel qu’un budésonide.
Par exemple, l’EP3151836 de l’Université de Liège et de Paul Moes divulgue l'utilisation de cyclodextrine conjointement avec le corticostéroïde budésonide pour le traitement et la prévention de maladies inflammatoires des bronches.
L’EP1799231 de l’Université de Liège propose l'administration directe de cyclodextrines pour le traitement de maladies inflammatoires des bronches.
Les cyclodextrines ont été utilisées pour compenser les propriétés hygroscopiques de nouveaux supports tels que le raffinose qui sont vus comme une alternative aux supports de lactose principalement utilisés.
Par exemple, Zhao et al. (2018), Low density, good flowability cyclodextrin-affinose binary carer for dy powder inhaler: antinygroscopicity and aerosolization performance enhancement, Expert Opinion on Drug Delivery, DOI: 10.1080/17425247.2018.1450865, divulgue des supports binaires de cyclodextrine-raffinose produits par séchage par pulvérisation pour réduire l’agglomération induite par l’hygroscopicité de supports de raffinose. La cyclodextrine est utilisée comme excipient antinygroscopique. || enseigne que l'ajout de HP-beta-CD dans des formulations d’innalateur de poudre sèche peut empêcher accès de l'humidité au raffinose, en résolvant l’hygroscopicité et l’agglomération associée. Les particules séchées par pulvérisation de Zhao sont décrites comme une structure noyau-enveloppe formée d’un noyau de raffinose et d'une enveloppe de cyclodextrine et devant apparaître comme une microsiructure en forme de jujube avec une surface rugueuse en microscopie électronique à balayage. Cependant, cette révélation enseigne uniquement un système de support binaire de cyclodextrine- raffinose.
Dufour, et al. Int J Pharm. 2015 Nov 30;495(2):869-78, évalue le comportement aérodynamique de la poudre séchée par pulvérisation de budésonide/HPBCD comparée à une formulation comprenant du budésonide et du lactose comme support et l’impact d’une forme de «balle dégonflée » telle que représentée sur la Figure 1B sur les propriétés aérodynamiques de la poudre séchée par pulvérisation. Il affime qu’une fraction respirable plus élevée de budésonide et qu’une perméabilité moins élevée à travers l'épithélium pulmonaire sont intéressantes dans la gestion d'inflammation associée à l’asthme. La fraction de particules fines (FPF) est de 44,05 %.
| ÿ a par conséquent un besoin de systèmes de support simples mais plus efficaces en vue de permettre un dépôt uniforme et homogène d’un API dans et à travers les poumons de mammifères.
Bref résumé de l'invention Les présents inventeurs ont étonnamment découvert que le séchage par pulvérisation de formulations de cyclodextrine améliorées mène directement à des microparticules en forme de balle de golf qui pourraient permettre un dépôt amélioré et uniforme d’un ou plusieurs API à travers les poumons pour le traitement et la prévention du cancer du poumon, d'inflammations pulmonaires ou d'autres maladies pulmonaires. En particulier, les présents inventeurs ont découvert que la fraction de particules fines et la stabilté aérodynamique de formulations de
> BE2019/5603 cyclodextrine séchées par pulvérisation peuvent toutes deux être améliorées grâce à la forme de balle de golf.
En conséquence, la présente invention se rapporte à une pluralité de microparticules sphériques pour une utilisation dans le traitement et la prévention de maladies respiratoires comprenant un ou plusieurs supports et Un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques, dans laquelle a.
Les microparticules ont un diamètre aérodynamique moyen en masse de 0,1 micron ou plus et de 5 microns ou moins ou un diamètre de 0,1 micron ou plus et de 10 microns ou moins ; b.
Les microparticules ont une structure noyau-enveloppe, le support formant l’enveloppe et le principe actif pharmaceutique formant le noyau ; et Cc.
Les microparticules présentent une forme sensiblement sphérique avec une pluralité de creux de surface en forme de balle de golf identifiables par microscopie électronique à balayage ; d.
La profondeur moyenne des creux de surface (1) est de 5 % ou plus et de 30% ou moins comparée au diamètre maximal moyen des microparticules ; e. 50 % de la surface ou plus comparés à la surface totale des microparticules sont creux.
Dans un autre mode de réalisation, les creux de surface sont agencés de manière sensiblement symétrique.
Dans un autre mode de réalisation, le support est sélectionné parmi un ou plusieurs supports choisis à partir du groupe constitué par l’alpha-cyclodextrine, la bêta-cyclodextrine et la y-cyclodextrine, la 2- hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (HPBCD), la 2-hydroxypropyl-v- cyclodextrine (HPGCD), la sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine (SBEBCD), et la méthyl-bêta-cyclodextrine (MBCD). Dans un autre mode de réalisation, le support est Phydroxypropylbêta-cyclodextrine.
Dans Un autre mode de réalisation, le support est présent en une quantité de 90% en poids ou plus comparé au poids total de la microparticule.
Dans Un autre mode de réalisation, le support est présent en une quantité de 95% en poids ou plus comparé au poids total de la microparticule.
Dans un autre mode de réalisation, les un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques sont sélectionnés à partir du groupe constitué par des corticostéroïdes, des bronchodilatateurs, des composés antibactériens ou anti-inflammatoires ou des combinaisons de ceux-ci.
Dans un autre mode de réalisation, les un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques sont le budésonide ou le formotérol ou une combinaison de ceux-ci.
Dans un autre mode de réalisation, le rapport molaire du principe actif pharmaceutique et du support est 1:1.
Dans un autre mode de réalisation, les microparticules comprennent en outre des acides aminés. Dans un autre mode de réalisation, les microparticules comprennent en outre de la leucine.
Dans un autre mode de réalisation, les microparticules sont obtenues par séchage par pulvérisation.
Un but supplémentaire de la présente invention est l'utilisation de microparticules pour le traitement ou la prévention de l’asthme, de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de la fibrose pulmonaire, de la pneumonie, et du cancer du poumon.
Un but supplémentaire de la présente invention est un processus de fabrication de microparticules selon l'Une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes consistant à : a. Mélanger un ou plusieurs supports et un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques pour obtenir une nanosuspension ou une solution.
Db. Sécher par pulvérisation la nanosuspension ou la solution de l'étape a.
Description détaillée de linvention D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront dérivés de la description suivante non limitative, et en faisant référence aux dessins et aux exemples.
Les particules de la présente invention peuvent être obtenues par atomisation ou par séchage par pulvérisation d'une formulation liquide.
En conséquence, la présente invention se rapporte à une pluralité de microparticules sphériques pour une utilisation dans le traitement et la prévention de maladies respiratoires comprenant un ou plusieurs supports et un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques, dans laquelle a.
Les microparticules ont un diamètre aérodynamique moyen en masse de 0,1 micron ou plus, de préférence de 0,5 micron ou plus ; dans un autre mode de réalisation, les microparticules ont un diamètre aérodynamique moyen en masse de 10 microns ou moins, de préférence de 5 microns ou moins, encore plus préférentielement de 3 microns ou moins ou un diamètre de 0,1 micron ou plus, de préférence de 1 micron ou plus et encore plus préférentiellement de 3 microns ou plus et de 10 microns ou moins, de préférence de 7microns ou moins, encore plus préférentiellement de 5 microns ou moins. b.
Les microparticules ont une structure noyau-enveloppe, le support formant l’enveloppe et le principe actif pharmaceutique formant le noyau ; et Cc.
Les microparticules présentent une forme sensiblement sphérique avec une pluralité de creux de surface en forme de balle de golf identifiables par microscopie électronique à balayage ; d.
La profondeur moyenne des creux de surface (1) est de 5 % ou plus et de 30% ou moins comparée au diamètre maximal moyen des microparticules ; et e.
La surface creuse (1) est de 50% ou plus comparée à la surface totale des microparticules ; et f. Les creux de surface sont agencés de manière sensiblement symétrique.
Les creux de surface en forme de balle de golf sont des zones sur la surface des microparticules sphériques qui sont dégonflées, comme par exemple la surface (1) représentée sur la Figure 2A et la Figure 2B. Les creux de surface en forme de balle de golf ont l'avantage d’un dépôt augmenté et uniforme lors de l’innalation par exemple avec un inhalateur de poudre sèche. Par conséquent, les microparticules de la présente invention apparaissent comme des balles de golf sous UN Microscope électronique à balayage.
Sensiblement sphérique dans le sens de la présente invention signifie une forme géométrique essentiellement ronde, en particulier une balle essentiellement ronde, comme représenté par exemple sur les Figures 2A et 2B. Certaines variations peuvent être acceptables puisque les microparticules sphériques de la présente invention peuvent être obtenues par séchage par pulvérisation. En particulier, les microparticules sphériques de l’invention ressemblent à une balle de golf. Tandis qu'une balle de golf peut être moulée précisément, les microparticules de la présente invention peuvent être obtenues par séchage par pulvérisation. Par conséquent, des variations dans la forme sphérique et dans les creux de surface ainsi que dans la symétrie associée à une micronisation de nanosuspensions via atomisation ou séchage par pulvérisation sont inévitables. C'est pourquoi des dimensions moyennes sont ufilisées pour décrire les choix dimensionnels qui donnent aux microparticules en forme de balle de golf leur stabilité de vol ou de trajectoire.
La profondeur maximale moyenne d est mesurée en utilisant des images de microscopie électronique à balayage. Une moyenne peut par exemple être évaluée en mesurant 5, 10, 15, 20, 25, 10 ou même 100 microparticules et en calculant les moyennes arithmétiques. La Figure 7 ‘illustre de manière exemplaire et simplifiée la manière dont une profondeur maximale d'un creux de surface (1) peut être mesurée. Une première
? BE2019/5603 ligne (2) est tracée entre deux points de limite opposés du creux de surface. Une seconde ligne (3) est tracée en parallèle à la première ligne (2) et passe à travers le point le plus profond du creux de surface (1). Dans une troisième étape, la profondeur maximale d est évaluée.
Le diamètre maximal moyen D est mesuré en utilisant des images de microscopie électronique à balayage. Une moyenne peut par exemple être évaluée en mesurant 5, 10, 15, 20, 25, 10 ou même 100 microparticules et en calculant les moyennes arithmétiques. La Figure 9 illustre de manière exemplaire et simplifiée la manière dont une profondeur maximale d'un creux de surface (1) peut être mesurée. Deux lignes (4) et (5) sont tracées entre deux points opposés de la microparticule à condition que les creux de surface soient ignorés et qu'une surface hypothétique sans creux soit prise. Dans une seconde étape, la distance maximale D est évaluée.
Dans un autre mode de réalisation, la profondeur maximale moyenne d des creux de surface (1) est de 30 % ou moins, de préférence de 25 % ou moins, encore plus préférentiellement de 20 % ou moins, encore plus préférentiellement de 15% ou moins comparée au diamètre maximal D de la microparticule comme mesurable avec un microscope électronique à balayage.
Dans un autre mode de réalisation, la profondeur maximale moyenne d des creux de surface (1) est de 5% ou plus, de préférence de 7,5% ou plus, encore plus préférentiellement de 10 % ou moins, encore plus préférentiellement de 12,5 % ou plus comparée au diamètre maximal D de la microparticule comme mesurable avec un microscope électronique à balayage.
Dans un autre mode de réalisation, la surface creuse moyenne (1) est de 50% ou plus, de préférence de 60% ou plus, encore plus préférentiellement de 70 % ou plus comparée à la surface totale de la microparticule comme mesurable avec un microscope électronique à balayage.
La surface creuse moyenne est mesurée en utilisant des images de microscopie électronique à balayage. Une moyenne peut par exemple être évaluée en mesurant 5, 10, 15, 20, 25, 10 ou même 100 microparticules et en calculant les moyennes aritfhmétiques. La Figure 9 illustre de manière exemplaire et simplifiée un creux de surface exemplaire (1) à l'exemple de la surface noire 6.
Dans un autre mode de réalisation, la surface creuse (1) est de 95% ou moins, de préférence de 90% ou moins, encore plus préférentiellement de 80% ou moins comparée à la surface totale de la microparticule comme mesurable avec un microscope électronique à balayage.
Dans un autre mode de réalisation, le support est sélectionné parmi un ou plusieurs supports choisis à partir du groupe constitué par l’alpha-cyclodextrine, la bêta-cyclodextrine et la y-cyclodextrine, ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de celles-ci, par exemple la 2- hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (HPBCD), la 2-hydroxypropyl-v- cyclodextrine (HPGCD), la sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine (SBEBCD), et la méthyl-bêta-cyclodextrine (MBCD).
Dans un autre mode de réalisation, le support est l’'hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine.
Dans un autre mode de réalisation, le support ne contient aucun cyclodextrine-raffinose.
Dans un autre mode de réalisation, le support est présent en une quantité de 80 % en poids ou plus, de préférence de 85 % en poids ou plus, encore plus préférentiellement de 90 % en poids ou plus et encore plus préférentiellement de 95% en poids et encore plus préférentiellement de 97,5 % en poids ou plus comparé au poids sec total de la microparticule.
Dans un autre mode de réalisation, le support est présent en une quantité de 99% en poids ou plus comparé au poids total de la microparticule.
Dans un autre mode de réalisation, les un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques sont sélectionnés à partir du groupe constitué par des corticostéroïdes, des composés antiinflammatoires et des combinaisons de ceux-ci.
Dans un autre mode de réalisation, les un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques sont le budésonide ou le formotérol ou une combinaison de ceux-ci.
Dans un autre mode de réalisation, le principe actif pharmaceutique est présent en une quantité de 0,01 % en poids ou plus, de préférence de 0,1% en poids ou plus, encore plus préférentiellement de 0,5 % en poids ou plus et encore plus préférentiellement de 0,75 % en poids et encore plus préférentiellement de 0,90 % en poids ou plus comparé au poids sec total de la microparticule.
Dans un autre mode de réalisation, le principe actif pharmaceutique est présent en une quantité de 5% en poids ou moins, de préférence de 2,5% en poids ou moins, encore plus préférentiellement de 1% en poids ou moins comparé au poids sec total de la microparticule.
Dans un autre mode de réalisation, aucun principe actif pharmaceutique n’est présent. Dans ce mode de réalisation, les microparticules sont formées du support, en particulier d’un support de cyclodextrine, et en particulier d'un support de cyclodextrine ne contenant pas de raffinose.
Dans un autre mode de réalisation, le rapport molaire du principe actif pharmaceutique et du support est 1:1.
Dans un autre mode de réalisation, les microparticules comprennent en outre des acides aminés. Dans un autre mode de réalisation, les microparticules comprennent en outre de la leucine.
Dans un autre mode de réalisation, les microparticules sont obtenues par séchage par pulvérisation.
Un but supplémentaire de la présente invention est l'utilisation de microparticules pour le traitement ou la prévention de l’asthme, de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de la fibrose pulmonaire, de la pneumonie, et du cancer du poumon.
Un but supplémentaire de la présente invention est un processus de fabrication de microparticules selon [une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes consistant à : a. Mélanger un ou plusieurs supports et un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques avec de l’eau ou d'autres solvants polaires adéquats et facultativement d'autres ingrédients pour obtenir une nanosuspension ou une solution. Db. Sécher par pulvérisation la nanosuspension ou la solution de l'étape a. La solution ou la nanosuspension de l’invention est obtenue par mélange avec un solvant polaire, de préférence de l’eau. La formulation liquide pour l'atomisation ou le séchage par pulvérisation peut comprendre un ou plusieurs excipients. Dans UN mode de réalisation préféré, l’excipient sélectionné à partir du groupe constitué par le lactose, le mannitol, le raffinose, la maltodextrine et les cyclodextrines, en particulier Ia HP-beta-CD et des combinaisons de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation du processus de séchage par pulvérisation de la présente invention, les API, en particulier le budésonide et le formotérol, et les un ou plusieurs excipients sont dissous OU suspendus. Les paramètres de processus de l’atomisation de la présente invention peuvent grandement varier. Tout paramètre qui fournit la structure en forme de balle de golf de la présente invention peut être choisi. La température du gaz est typiquement de 100 °C à 200 °C, de préférence de 110°C à 150°C, et plus préférentiellement de 115°C à 145°C.
Le débit d'aimentation en liquide peut grandement varier et est typiquement de 200 à 500 ml/h, de préférence de 350 à 450 mI/h, encore plus préférentiellement de 375 à 425 ml/h.
Dans un autre mode de réalisation, la buse de l’unité d’atomisation est choisie pour permettre la micronisation par la formation de microparticules de la taille de 0,1 à 5 microns.
Les particules obtenues ont des propriétés physico-chimiques qui permettent un dépôt uniforme et homogène d’un ou plusieurs API à travers le poumon avec des débits d'administration augmentés.
La forme de balle de golf peut être déterminée en utilisant des technologies bidimensionnelles et tidimensionnelles standards, par exemple la microtomographie aux rayons X. Des dispositifs adéquats sont disponibles commercialement sous Ia marque commerciale Skyscan 1172.
Une autre technologie adéquate est le microscope électronique à balayage environnemental (MEBE) XL30 FEL, avec une commande de pression variable et une microanalyse à rayons X.
Une morphologie en 2D des particules de la présente invention peut également être mesurée par microscopie électronique en transmission.
La densité des particules de la présente invention peut grandement varier.
Le dépôt uniforme des particules de la présente invention peut en outre être mesuré par exemple par une technologie d’imagerie respiratoire fonctionnelle (FRI), disponible par exemple chez Fluidda en utilisant par exemple des scanners de tomodensitométrie (CT).
Dessins La Figure IA est une image MEB comparative d’une forme de « balle dégonflée » de la technique antérieure (Dufour 2015).
La Figure IB est une image MEB comparative des supports binaires de cyclodextrine-raffinose en forme de jujube de la technique antérieure (Zhao 2018).
La Figure 2A est une image MEB d'un mode de réalisation d’une microparticule en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide et un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine.
La Figure 2A est une image MEB d'un mode de réalisation d’une pluralité de microparticules en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide et un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine.
La Figure 3 est une image MEB d'un mode de réalisation d’une pluralité de microparticules en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide, un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine et 1 % en poids de leucine.
La Figure 4 est une image MEB d'un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide, un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine et 2 % en poids de leucine.
La Figure 5 est une image MEB d'Un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide, un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine et 5% en poids de leucine.
La Figure 6 est une image MEB d'Un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide, un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine et du formotérol.
La Figure 7 est une image MEB d'Un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention comprenant du budésonide, un support d’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine, du formotérol et 2 % en poids de leucine.
La Figure 8 est un dessin schématique simplifié de la mesure de la profondeur maximale d’un creux de surface d’une microparticule en forme de balle de golf de la présente invention.
La Figure 9 est un dessin schématique simplifié de la mesure du diamètre maximal d’une microparticule en forme de balle de golf de la présente invention.
La Figure IOA est une image MEB d'un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention selon l’exemple 20.
La Figure 10B est une image MEB d'un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention selon exemple 21.
La Figure IOC est une image MEB d'un mode de réalisation d’une pluralité des microparticules en forme de balle de golf de la présente invention selon exemple 22.
Dans les dessins, les mêmes références numériques ont été attribuées au même élément ou à un élément analogue.
Exemples Les microparticules avec PAPI budésonide (BD)- Hydroxypropylbêtacyclodextrine (HPBCD) et des cyclodextrines ont été obtenues par séchage par pulvérisation. Le budésonide a été utilisé en quantité de 106 ug dans 15mg de poudre séchée par pulvérisation. Les combinaisons suivantes ont été testées : - Budésonide-HPBCD (test 14) - Budésonide-HPBCD + 5% de L-leucine (test 15) - Budésonide-HPBCD + 10 % de L-leucine (test 13) Une poudre de budésonide-formotérol-HPBCD avec 106 ug de budésonide et 3 ug de formotérol dans 15 mg de poudre : - Budésonide-Formotérol-HPBCD (test 16) - Budésonide-Formotérol-HPBCD + 5 % de L-leucine (test 19) Exemple comparatif : Miflonide® (Novartis) contenant 230 ug de budésonide.
Les formulations testées et leur distribution granulométrique sont montrées dans le Tableau 1. Les paramètres de séchage par pulvérisation sont montrés dans le Tableau 2.
Les microparticules en forme de balle de golf du Tableau 1 séchées par pulvérisation selon les conditions de processus montrées dans le Tableau 2 ont alors été évaluées pour leurs propriétés aérodynamiques en utilisant un impacteur de nouvelle génération (NGI) comme recommandé par la Pharmacopée européenne et l’USP, dont les résultats sont montrés dans les Tableaux 4 à 6. Aerolizer® a été utilisé pour les tests.
Des réactifs standards de CLHP Methanol et de l’eau Mill-Q ont été utilisés.
Le NGI a été assemblé et un pré-séparateur a été utilisé pour le Miflonide puisque la formulation contient du lactose. Au moyen du régulateur et d’un débitmètre raccordé à la buse d’entrée, le débit a été ajusté pour fournir un état régulier de 100 l/min plus ou moins 5% dans l'appareil. La circulation d'air a été arrêtée. L’adaptateur de buse à l’extrémité de la buse d’admission a été installé. Un certain nombre de doses ont été libérées de l’inhnalateur selon les instructions d'utilisation : - Pour le Budésonide-HPBCD et le Budésonide-Formotérol-HPBCD (15 mg de poudres) : 10 doses - Miflonide 230 ug de budésonide : 5 doses Ensuite, la pompe a été allumée, l'électrovanne a été fermée et l’inhalateur a été placé dans l’adaptateur. Une décharge de poudre est entrée dans le dispositif en ouvrant l'électrovanne pendant 2,4 secondes (4 | d'air). La capsule a été placée à l’intérieur d'un flacon. Les volumes sont décrits dans le Tableau 3 ci-dessous.
Linhalateur et l’adaptateur d’embout ont été retirés de l’orifice d'induction du NGI. Le principe actif a été extrait de l’inhalateur et de l’'embout dans le même flacon (voir volume dans le Tableau 3 ci-dessous) avec le mélange méthanol/eau à 65/35.
Les principes actifs de l’orifice d'induction ont été extraits dans un flacon avec le mélange méthanol/eau à 65/35. Pour le Miflonide, les principes actifs ont été extraits du pré-séparateur dans un flacon. Les volumes sont indiqués dans le Tableau 3A ci-dessous.
Ensuite, le NGI a été ouvert et le contenu récupéré dans les huit coupelles de collecte : - 10 ml de mélange méthanol/eau à 65/35 ont été ajoutés dans chaque coupelle avant mélange tout en secouant doucement chaque coupelle jusqu’à dissolution complète. Chaque solution a été placée dans différents flacons (voir volume dans le Tableau 3A ci-dessous).
- l«'arrière » de chaque pièce de buse a été extrait en plaçant le corps d'étanchéité verticalement à l’aide de deux supports.
- les buses des étapes | à 8 ont été rincées en utilisant 10 MI du mélange méthanol/eau à 65/35 et la solution a été placée dans le flacon correspondant et a été versée jusqu’à la marque avec le mélange. Après le mélange et la sonication pendant 15 minutes, la solution a été analysée en CLHP.
La dose de particules fines (FPD), le DAMM et le GSD ont été calculés par le logiciel CITDAS (Copley). La fraction de particules fines (FPF), qui est le pourcentage de FPD sur la dose nominale, est calculée manuellement.
| convient de préciser que la présente invention n’est pas limitée aux modes de réalisation décrits et que des variations peuvent être appliquées sans sorti de la portée des revendications ajoutées.
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Claims (15)
1. Pluralité de microparticules sphériques pour une utilisation dans le traitement et la prévention de maladies respiratoires comprenant un ou plusieurs supports et un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques, dans laquelle a. les microparticules ont un diamètre aérodynamique moyen en masse de 0,1 micron ou plus et de 5 microns ou moins ; b. les microparticules ont une structure noyau-enveloppe, le support formant l’enveloppe et le principe actif pharmaceutique formant le Noyau ; Cc. les microparticules présentent une pluralité de creux de surface en forme de balle de golf identifiables par microscopie électronique à balayage ; d. la profondeur maximale moyenne d des creux de surface (1) est de 5% ou plus et de 30% ou moins comparée au diamètre maximal moyen D des microparticules ; et e. 50 % de la surface ou plus comparés à la surface totale des microparticules sont creux.
2. Microparticules selon la revendication 1, dans lesquelles la profondeur maximale moyenne d des creux de surface (1) est de 25 % ou moins comparée au diamètre maximal de la microparticule.
3. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles la profondeur maximale moyenne d des creux de surface (1) est de 10 % ou plus comparée au diamètre maximal D de la microparticule.
4. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles 70% de la surface ou plus comparés à la surface totale des microparticules sont creux.
5. Microparticules selon Pune quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles le support est choisi à partir du groupe constitué par l’aloha-cyclodextrine, la bêta-cyclodextrine et la y- cyclodextrine, la 2-hydroxypropyl-bêta-cyclodextrne (HPBCD), la 2- hydroxypropyl-y-cyclodextrine (HPGCD), la sulfobutyléther-bêta- cyclodextrine (SBEBCD), et Ia méthyl-bêta-cyclodextrine (MBCD).
6. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles le support est l’hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine.
7. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles le support est présent en une quantité de 90 % en poids ou plus comparé au poids total de la microparticule.
8. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques sont sélectionnés à partir du groupe constitué par des corticostéroïdes, des bronchodilatateurs, des composés antibiotiques ou anti-inflammatoires ou des combinaisons de ceux-ci.
9. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques sont le budésonide ou le formotérol ou une combinaison de ceux-ci.
10. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles le rapport molaire du principe actif pharmaceutique et du support est 1:1.
11. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre des acides aminés.
12. Microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre de la leucine.
13. Microparticules selon Pune quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les particules sont obtenues par séchage par pulvérisation.
14. Ufilisation des microparticules selon l’une quelconque des revendications précédentes pour le traitement ou la prévention de l’asthme, de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de la fioprose pulmonaire, de la pneumonie, et du cancer du poumon.
15. Processus de fabrication de microparticules selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes consistant à : a. Mélanger un ou plusieurs supports et un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques et un solvant polaire pour obtenir une nanosuspension ou une solution.
b. Sécher par pulvérisation la nanosuspension ou la solution de l'étape a.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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