KR20170070274A - 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 ｂ₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템 - Google Patents

지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 ｂ₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템 Download PDF

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애드리안 에드워드 스미스
비드야 비 조쉬
사르바나 쿠마르 드위베디
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Abstract

정량 흡인기를 통한 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 β2 아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템이 제공된다. 특별한 구현예에서, 조성물은 현탁액 매질, 활성제 입자들 및 현탁 입자들을 함유하고, 여기서 활성제 입자들 및 현탁 입자들은 현탁액 매질 내에서 공동-현탁액을 형성한다.

Description

지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 Ｂ₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템{COMPOSITIONS FOR PULMONARY DELIVERY OF LONG-ACTING MUSCARINIC ANTAGONISTS AND LONG-ACTING B2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND ASSOCIATED METHODS AND SYSTEMS}
본 개시내용은 포괄적으로는 기도를 통한 활성제의 전달을 위한 약제학적 제형물 및 방법에 관한 것이다. 특정 국면에서, 본 개시내용은 정량 흡인기를 통한 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 β2 아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템에 관한 것이다.
작용 부위에서 활성제를 전달하는 표적화된 약물 전달 방법이 종종 요망된다. 예를 들어, 활성제의 표적화된 전달은 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있고, 투여 필요량을 저감시킬 수 있고, 치료 비용을 줄일 수 있다. 호흡기 전달의 맥락에서, 대상체의 기도에 대한 활성제의 투여를 위한 흡인기가 널리 공지되어 있으며, 몇가지 상이한 흡인기 시스템이 현재 시판되어 입수가능하다. 세가지 통상적 흡인기 시스템은 건조 분말 흡인기, 네뷸라이저 및 정량 흡인기 (MDI) 를 포함한다.
MDI 는 가용화된 형태 또는 현탁액으로서의 의약 전달에 이용될 수 있다. 통상적으로, MDI 는 MDI 가 작동되었을 때 활성제를 포함하는 에어로졸화된 액적을 기도로 분출하기 위해 비교적 높은 증기압 추진제를 이용한다. 건조 분말 흡인기는 일반적으로 환자의 호흡 노력에 의지하여 건조 분말 형태의 의약을 기도로 도입한다. 한편, 네뷸라이저 형태는 액체 용액 또는 현탁액에 에너지를 부여함으로써 흡인되는 의약 에어로졸을 형성한다.
MDI 는 추진제에 의해 생성되는 압력을 이용하는 능동적 전달 장치이다. 통상적으로, 클로로플루오로카본 (CFC) 이 그의 낮은 독성, 바람직한 증기압 및 안정한 현탁액 제형화에 대한 적합성을 이유로 MDI 시스템에서 추진제로 이용되어 왔다. 그러나, 전통적인 CFC 추진제는 부정적인 환경적 영향력을 가진 것으로 이해되어, 더욱 친환경적인 것으로 여겨지는 대안적인 추진제, 예컨대 퍼플루오로화 화합물 (PFC) 및 히드로플루오로알칸 (HFA) 의 개발을 유도하게 되었다.
현탁액 MDI 에 의해 전달되는 활성제는 통상적으로 추진제 또는 2 가지 이상의 추진제의 조합 (즉, 추진제 "시스템") 내에 분산되어 있는 미세립으로 제공된다. 미세립 형성을 위해서는, 활성제는 통상적으로 미분화된다. 추진제 또는 추진제 시스템 내에 현탁되어 있는 활성제의 미세립들은 신속하게 응괴하거나 또는 응집하는 경향이 있다. 이는 특히 미분화된 형태로 존재하는 활성제에 대해 그러하다. 이어서, 상기 미세립의 응괴 또는 응집은 활성제의 전달을 복잡하게 만들 수 있다. 예를 들어, 응괴 또는 응집은 기계적인 장애, 예컨대 에어로졸 용기의 밸브 오리피스의 폐쇄로 야기될 수 있는 것과 같은 장애를 유도할 수 있다. 약물 입자들의 원치않는 응괴 또는 응집은 또한 약물 입자들의 신속한 침전화 또는 크림형성을 유도할 수 있고, 그러한 거동은 부적합한 약물 전달을 결과로서 제공할 수 있으며, 이는 특히 매우 강력한, 낮은 투여량 의약의 경우 문제가 될 수 있다. 상기 현탁액 MDI 제형물과 연관된 또다른 문제점은 저장 동안 약물의 결정 성장에 관한 것으로, 이는 상기 MDI 의 에어로졸 특성 및 전달 투여량 균일성의 경시적인 감소를 결과로서 제공하게 된다. 더욱 최근에는, 콜린 억제제 (anticholinergics) 를 포함하는 MDI 제형물에 대해 U.S. 특허 제 6,964,759 호에 개시된 바와 같은 용액 접근법이 제안된 바 있다.
건조 분말 흡인기에서 에어로졸 성능을 개선하기 위한 한가지 접근법은 락토오스와 같은 미세 입자 담체를 혼입하는 것이다. 그러한 미세 부형제의 이용은 MDI 에 대해서는 그리 큰 규모로 연구된 바 없다. 문헌 [Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosol ization properties of pressurized metered inhalers"; Aerosol Science 40, pgs. 324-337 (2009)] 에 의한 최근 보고서는, MDI 에서의 그러한 미세 입자 담체의 이용이 에어로졸 성능에 있어서 감소를 초래한다는 것을 제안한다.
전통적인 CFC 시스템에서, MDI 제형물에 존재하는 활성제가 추진제 또는 추진제 시스템에 현탁되는 경우, 계면활성제는 종종 응괴의 문제점을 최소화하거나 또는 방지하고, 실질적으로 균일한 분산을 유지하기 위해 활성제의 표면 코팅에 이용된다. 그러한 방식의 계면활성제의 이용은 때때로 현탁액의 "안정화" 로 지칭된다. 그러나, CFC 시스템에서 가용성이어서 유효한 수많은 계면활성제들이 HFA 및 PFC 추진제 시스템에서는 유효하지 않은데, 이는 그러한 계면활성제가 비-CFC 추진제에서는 상이한 용해도 특징을 나타내기 때문이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 개시내용은 MDI 를 통한 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템을 제공한다. 특별한 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 지속형 무스카린 안타고니스트 ("LAMA") 및 지속형 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 ("LABA") 로부터 선택되는 활성제의 호흡기 전달에 맞춰진다. 특정 구현예에서, LAMA 또는 LABA 활성제는 강력하거나 또는 매우 강력할 수 있고, 따라서 낮은 농도로 제형화되고 낮은 투여량으로 전달될 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 MDI 를 통한 폐 또는 비강 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 호흡기 전달을 위한 LAMA 또는 LABA 활성제를 포함하는 제형물의 안정화 방법 뿐만 아니라 MDI 를 통한 LAMA 및 LABA 활성제의 폐 전달 방법을 포함한다. LAMA 또는 LABA 활성제의 전달을 위한 MDI 의 제조 방법도 또한 본원에 기재된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 MDI 를 통한 LAMA 또는 LABA 활성제의 전달에 의해 치료되기 쉬운 폐 질환 또는 장애 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 상태 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 여타 약물 요법의 결과로 인한 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 및 LAMA 또는 LABA 의 단독적 또는 여타 요법과의 병용 투여에 대해 응답할 수 있는 임의의 여타 호흡기 질환, 상태, 형질, 유전자형 또는 표현형으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 겪고 있는 환자 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 시스템 및 방법은 낭포성 섬유증과 연관된 폐렴 및 폐 폐색 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 용어 "COPD" 및 "만성 폐색성 폐 질환" 은 만성 폐색성 폐 질환 (COLD), 만성 폐색성 기도 질환 (COAD), 만성 기류 제한 (CAL) 및 만성 폐색성 호흡기 질환 (CORD) 을 포함하고, 만성 기관지염, 기관지확장 및 폐기종을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "천식" 은 내재성 (비-알러지성) 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 심한 천식, 기관지염의 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 포함한다. 천식은 또한 천명영아 증후군 (wheezy-infant syndrome) 을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 구현예가 예시라는 것은 쉽게 이해가 될 것이다. 하기의 다양한 구현예의 더욱 상세한 설명은 본 발명의 개시내용을 제한하려는 의도의 것이 아니고, 단지 다양한 구현예의 대표적인 것이다. 더욱이, 본원에 개시된 구현예와 연관하여 기재된 방법의 단계 또는 작용은 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 변경될 수 있다. 달리 말하면, 구현예의 적절한 조작에 특정 순서의 단계 또는 작용이 필수적인 것이 아니라면, 특정 단계 또는 작용의 이용 순서는 바뀔 수 있다.
I. 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 용어는 당업계에서 이해하고 있는 일반적인 의미를 갖는다. 하기의 용어는 명료함을 위해 구체적으로 정의된다.
용어 "활성제" 는 인간 또는 동물에게 사용될 수 있거나 또는 투여될 수 있는 임의의 약제, 약물, 화합물, 조성물 또는 여타 물질을 포함하는 것으로 사용되며, LAMA 또는 LABA 이다. 용어 "활성제" 는 용어 "약물", "약", "의약", "약물 물질" 또는 "치료제" 와 호환하여 사용될 수 있다.
용어 "회합하다", "와 회합하다" 또는 "회합" 은 또다른 화학물 독립체, 조성물 또는 구조물의 표면과 같은 표면에 근접하는 상태에서의 화학물 독립체, 조성물 또는 구조물 사이의 상호작용 또는 관계성을 지칭한다. 회합은, 예를 들어 흡착, 부착, 공유 결합, 수소 결합, 이온 결합 및 정전기적 인력, 리프쉬츠-반 데르 발스 (Lifshitz-van der Waals) 상호작용 및 극성 상호작용을 포함한다. 용어 "부착하다" 또는 "부착" 은 회합의 한 형태이며, 입자 또는 덩어리가 표면에 이끌려가도록 하는 경향의 모든 힘에 대한 포괄적인 용어로 사용된다. "부착하다" 는 또한 입자들이 서로 접촉하여 가교하고 유지하여, 일반적인 조건 하에 추진제 내의 상이한 부력으로 인한 입자들 간 가시적인 분리가 실질적으로 없음을 지칭한다. 한 구현예에서, 표면에 붙거나 또는 결합하는 입자들은 용어 "부착하다" 에 포함된다. 일반적인 조건은 실온 또는 중력 가속도 하의 저장을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성할 수 있으며, 여기서 추진제 내 부력에서의 상이성으로 인한 현탁 입자들과 활성제 입자들 사이의 가시적인 분리 또는 그의 응집이 실질적으로 없다.
"현탁 입자들" 은 호흡기 전달에 허용되고, 활성 입자들에 대한 비히클로서 작용하는 재료 또는 재료들의 조합물을 지칭한다. 현탁 입자들은 활성제 입자들과 상호작용하여 전달의 표적 부위, 즉 기도에 대한 활성제의 반복가능한 투여, 전달 또는 수송을 촉진한다. 본원에 기재된 현탁 입자들은 추진제 또는 추진제 시스템을 포함하는 현탁액 매질 내에 분산되고, 원하는 현탁액 안정성 또는 활성제 전달 성능 달성에 맞춰진 임의의 형태, 크기 또는 표면에 따라 배치될 수 있다. 예시 현탁 입자들에는 활성제의 호흡기 전달을 촉진하고, 본원에 기재된 안정화된 현탁액의 제형화 및 전달에 적합한 물리적 배치를 갖는 입자 크기를 나타내는 입자들이 포함된다.
용어 "공동-현탁액" 은 현탁액 매질 내에 상이한 조성을 가진 두가지 이상 타입의 입자들의 현탁액을 지칭하며, 여기서 한가지 타입의 입자들이 한 가지 이상의 여타 입자 타입과 적어도 부분적으로 회합한다. 상기 회합은 현탁액 매질 내에 현탁되어 있는 개별 입자 타입들 중 적어도 하나의 하나 이상의 특징에 있어서 관찰가능한 변화를 유도한다. 회합에 의해 개질되는 특징들에는, 예를 들어 하나 이상의, 응괴 또는 응집의 속도, 분리, 즉 침강 또는 크림형성의 속도 및 특색, 크림 또는 침강층의 밀도, 용기 벽에 대한 부착, 밸브 구성품에 대한 부착 및 진탕시 분산의 속도 및 수준이 포함될 수 있다.
공동-현탁액이 존재하는지 여부를 평가하기 위한 예시 방법은 하기의 것을 포함할 수 있다: 한 입자의 비중병을 이용해 측정한 밀도 (pycnometric density) 가 추진제보다 더 크고, 또다른 입자 유형의 비중병을 이용해 측정한 밀도는 추진제보다 더 작다면, 크림형성 또는 침강 거동의 시각적인 관찰이 공동-현탁액의 존재성 결정에 채용될 수 있다. 용어 "비중병을 이용해 측정한 밀도" 는 입자내 빈 공간을 배제한, 입자를 이루는 재료의 밀도를 지칭한다. 한 구현예에서, 재료들은 시각적 관찰을 위해 일반적으로 유리 바이알인 투명 바이알로 제형화 또는 이동될 수 있다. 초기 진탕 후, 바이알은 통상적으로 침강 또는 크림층의 형성에 충분한 시간, 통상적으로 24 시간 동안 그대로 놔둔다. 침강 또는 크림층이 완전히 또는 거의 균일한 단일층으로 관찰되면, 공동-현탁액이 존재하는 것이다. 용어 "공동-현탁액" 은 부분적인 공동-현탁액도 포함하는데, 여기서 두가지 이상의 입자 타입 중 대다수가 서로 회합하나, 두가지 입자 타입의 일부 (즉, 대다수보다 더 적음) 의 분리가 관찰될 수 있다.
실온에서 추진제 밀도에 가까운 밀도를 가진 입자 타입의 침강 또는 크림형성 거동을 두드러지게 하기 위해, 상이한 추진제 온도에서 예시 공동-현탁액 테스트가 수행될 수 있다. 상이한 입자 타입이 동일한 분리 특색을 갖는다면, 즉 전부 침강하거나 또는 전부 크림형성한다면, 현탁액의 여타 특징, 예컨대 응괴 또는 응집 속도, 분리 속도, 크림 또는 침강층의 밀도, 용기 벽에 대한 부착, 밸브 구성품에 대한 부착 및 진탕시 분산 속도 및 수준을 측정하고, 이것을 유사한 현탁된 개별 입자 타입들의 각 특징과 비교하여 공동-현탁액의 존재성이 결정될 수 있다. 당업자에게 일반적으로 공지된 다양한 분석 방법이 상기 특징 측정에 채용될 수 있다.
호흡하기에 알맞은 응괴물, 입자, 액적 등을 포함하거나 또는 제공하는 조성물, 예컨대 본원에 기재된 조성물의 맥락에서, 용어 "미세 입자 투여량" 또는 "FPD" 는 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는, 명목 투여량 또는 계량 투여량의 합계 무리 (mass) 또는 분획에서의 투여량을 지칭한다. 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는 투여량은 시험관내에서 다단 충격기 (cascade impactor) 의 초입 단계 (throat stage) 에 침적된 투여량, 즉 30 l/분의 유속으로 작동되는 Next Generation Impactor 에서 단계 3 에서 필터까지 전달되는 투여량의 합계로 측정된다.
호흡하기에 알맞은 응괴, 입자, 액적 등을 포함하거나 또는 제공하는 조성물, 예컨대 본원에 기재된 조성물의 맥락에서, 용어 "미세 입자 분획" 또는 "FPF" 는 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는 전달되는 투여량 (즉, MDI 와 같은 전달 장치의 작동기에 존재하는 양) 대비 전달되는 물질의 비율을 지칭한다. 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는 전달되는 물질의 양은 시험관 내에서 다단 충격기의 초입 단계에 침적하는 물질의 양, 즉 30 l/분의 유속으로 작동되는 Next Generation Impactor 에서 단계 3 에서 필터까지 전달되는 물질의 합계로 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다" 는 현상, 병후 또는 상태가 발생하는 정도 또는 현상, 병후 또는 상태가 발생하는 경향성의 눈에 띄는 경감을 지칭한다. 용어 "억제하다" 또는 그의 임의의 활용 형태는 그의 광범위한 의미로 사용되며, 최소화, 방지, 감소, 진압, 억제, 제한, 제약, 한정, 서행 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "공기역학적 중량 중앙값 지름 (Mass median aerodynamic diameter)" 또는 "MMAD" 은 에어로졸 질량의 50% 가 MMAD 보다 더 작은 공기역학적 지름을 가진 입자들로 이루어진 에어로졸의 공기역학적 지름을 지칭하고, 상기 MMAD 는 United States Pharmacopeia ("USP") 의 모노그래프 601 에 따라 계산된다.
본원에서 언급시, 용어 "광학 직경" 은 건조 분말 디스펜서가 장착된 레이저 회절 입도 분석기 (예를 들어, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, 독일) 를 이용해 Fraunhofer 회절 모드에 의해 측정되는 입자의 크기를 지칭한다.
용어 용액 매개성 전이 (solution mediated transformation) 는 고체 재료의 더욱 가용성인 형태 (즉, 짧은 반경의 곡률 (오스왈드 라이프닝 (Ostwald ripening) 을 위한 구동력) 을 가진 입자, 또는 무정형 물질) 가 용해하고, 그의 포화 추진제 용액과 평형으로 공존할 수 있는 더욱 안정한 결정 형태로 재결정화하는 현상을 지칭한다.
"환자" 는 LAMA 또는 LABA 활성제가 치료 유효성을 갖는 동물을 지칭한다. 한 구현예에서, 환자는 인간이다.
"천공된 미세구조물" 은 주변 현탁액 매질이 미세구조물에 침투, 충전 또는 스미도록 하는 빈 공간, 공극, 흠집, 중공, 공간, 틈새 공간, 구멍, 천공 또는 홀을 나타내거나, 윤곽짓거나 또는 포함하는 구조적 매트릭스를 포함하는 현탁 입자들, 예컨대 Weers 등에게 허여된 U.S. 특허 제 6,309,623 호에 기재된 물질 및 제제를 지칭한다. 천공된 미세구조물의 1 차적인 형태가 일반적으로 반드시 필요한 것은 아니며, 원하는 제형물 특징을 제공하는 임의의 전반적인 구성이 그 안에서 구현된다. 따라서, 한 구현예에서, 천공된 미세구조물은 대략적인 구체 형상, 예컨대 중공형의, 현탁되어 있는, 분사-건조 미소구체를 포함할 수 있다. 그러나, 임의의 1 차적인 형태 또는 면 비율의 붕괴되거나, 골지거나, 변형되거나 또는 균열된 미세 입자들도 또한 상용성일 수 있다.
본원에 기재된 현탁 입자들에 있어서 사실상, 천공된 미세구조물은 선택된 현탁액 매질에서 실질적으로 분해 또는 용해하지 않는 임의의 생체적합성 재료로 형성될 수 있다. 매우 다양한 재료들이 입자 형성에 이용될 수 있는 반면, 일부의 경우, 구조 매트릭스는 계면활성제, 예컨대 인지질 또는 불화된 계면활성제와 회합하거나 또는 그것을 포함한다. 필수적인 것이 아니긴 하지만, 천공된 미세구조물 또는, 더욱 일반적으로 현탁 입자들 중의 상용성 계면활성제의 혼입은 호흡기 분산액의 안정성을 개선할 수 있고, 폐 침착성을 증가시킬 수 있고, 현탁액의 제조를 용이하게 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "현탁액 매질" 은 공동-현탁액 제형물 제공을 위해 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 분산될 수 있는 연속적인 상을 제공하는 물질을 지칭한다. 본원에 기재된 공동-현탁액 제형물에 사용되는 현탁액 매질은 추진제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "추진제" 는 MDI 의 계량 밸브의 작동시 MDI 의 캐니스터로부터 환자에게 의약을 추진시키기 위해 일반적인 실온에서 충분히 높은 증기압을 발휘하는 하나 이상의 약학적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 따라서, 용어 "추진제" 는 "추진제 시스템" 을 형성하는 단일한 추진제 및 두가지 이상의 상이한 추진제의 조합물의 두가지를 모두 지칭한다.
용어 "호흡하기에 알맞은" 은 일반적으로 폐의 기도에 흡입 및 도달할 수 있는 크기의 입자, 응괴, 액적 등을 지칭한다.
본원에 기재된 공동-현탁액 조성물 언급에 사용될 시에, 용어 "물리적 안정성" 및 "물리적으로 안정한" 은 용액 매개성 전이로 인한 한가지 이상의 응괴, 응집 및 입자 크기 변화에 내성이고, 현탁 입자들의 MMAD 및 미세 입자 투여량을 실질적으로 유지할 수 있는 조성물을 지칭한다. 한 구현예에서, 물리적 안정성은 가속화된 분해 조건, 예컨대 본원에 기재된 온도 순환에 조성물을 적용하는 것을 통해 평가될 수 있다.
활성제 언급시, 용어 "강력한" 은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위의 투여량 이하에서 치료적으로 유효한 활성제를 가리킨다. 강력한 활성제의 전형적인 투여량은 일반적으로 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg 의 범위이다.
활성제 언급시, 용어 "매우 강력한" 은 약 10 ㎍/kg 의 투여량 이하에서 치료적으로 유효한 활성제를 가리킨다. 매우 강력한 활성제의 전형적인 투여량은 일반적으로 약 100 ㎍ 이하의 범위이다.
용어 "현탁액 안정성" 및 "안정한 현탁액" 은 일정 기간에 걸쳐 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 공동-현탁액의 특성을 유지할 수 있는 현탁액 제형물을 지칭한다. 한 구현예에서, 현탁액 안정성은 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물에 의해 달성되는, 전달 투여량 균일성을 통해 측정될 수 있다.
용어 "실질적으로 불용성" 은 조성물이 특별한 용매에서 완전히 불용성이거나 또는 특별한 용매에서 열악하게 가용성임을 의미한다. 용어 "실질적으로 불용성" 은 특별한 용질이 용매 100 부 당 1 부 미만의 용해도를 가짐을 의미한다. 용어 "실질적으로 불용성" 은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 21 판 Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212] 의 표 16-1 에 제시된 "약하게 가용성" (용질 1 부당 용매 100 내지 1000 부), "매우 약하게 가용성" (용질 1 부당 용매 1000 내지 10,000 부) 및 "실제적으로 불용성" (용질 1 부당 10,000 부 초과의 용매) 의 정의를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제" 는 2 개의 비혼화성 상 사이의 접면, 예컨대 물 및 유기 중합체 용액 사이의 접면, 물/공기 접면 또는 유기 용매/공기 접면에 선호하여 흡착하는 임의의 약제를 지칭한다. 계면활성제는 일반적으로 마이크로입자에 흡착시 유사하게 코팅된 입자에 끌리지 않는 연속적인 상에 일부분 (moiety) 을 제시하는 경향이 있는, 친수성 일부분 및 친유성 일부분을 보유하여 입자 집결 (agglomeration) 을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 또한 약물의 흡착을 촉진하고 약물의 생물이용능을 증가시킬 수 있다.
"치료 유효량" 은 환자에서의 질환 또는 장애를 억제함으로써 또는 질환 또는 장애의 안착을 예방적으로 억제 또는 방지함으로써 치료 유효성을 달성하는 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 병후를 어느 정도 경감시키고/거나; 질환 또는 장애와 연관이 있거나 또는 그것을 유발하는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 돌려놓고/거나; 질환 또는 장애의 안착 가능성 등을 감소시키는 양일 수 있다.
용어 "화학적으로 안정한" 및 "화학적 안정성" 은 활성제의 개별 분해 생성물이 인간 용도의 생성물의 선반 수명 동안 규제 사항에 의해 특정되는 한계 (예를 들어, ICH guidance Q3B(R2) 에 따른, 전체 크로마토그래피 정점 면적의 1%) 미만으로 유지되고, 활성제 검정 및 총 분해 생성물 사이에 허용가능한 질량 균형 (예를 들어, ICH guidance Q1E 에서 정의됨) 이 있는 공동-현탁액 제형물을 지칭한다.
II. 약제학적 조성물
본원에 기재된 조성물은 추진제를 포함하는 현탁액 매질, LAMA 또는 LABA 활성제 입자, 및 현탁 입자들을 함유하는 공동-현탁액이다. 물론, 원하는 경우, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 추가적인 내용물을 포함할 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 조성물들의 구성성분들의 변종 및 조합도 이용될 수 있다. 예를 들어, 2 가지 이상 종류의 현탁 입자들이 선택된 LAMA 또는 LABA 활성제의 제형화 및 전달을 위한 조성물에 사용될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 본원에 기재된 조성물은 2 가지 이상 종류의 활성제 입자를 포함할 수 있다. 특정한 상기 구현예에서, 조성물은 현탁 입자들과 함께 현탁되어 있는 LAMA 또는 LABA 활성제 입자를 포함할 수 있는데, 여기서 활성제 입자들에 포함되어 있는 활성제 물질에 추가하여, 적어도 일부의 현탁 입자들은 선택된 LAMA 또는 LABA 활성제와 혼화한다. 심지어, 원하는 경우, 본원에 기재된 조성물은 2 가지 이상의 상이한 종류의 현탁 입자들과 조합되어 있는 선택된 LAMA 또는 LABA 활성제를 포함하는 2 가지 이상의 상이한 종류의 입자들을 함유할 수 있다.
본 명세서에 따른 제형물에서, 활성제 입자들은 현탁 입자들로부터 활성제 입자들의 분리가 실질적으로 방지되어, 현탁액 매질 내에 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 함께 위치하는 결과를 가져오도록 현탁 입자들과의 회합을 나타낸다. 일반적으로, 입자 및 입자가 현탁되어 있는 매질 (예를 들어, 추진제 또는 추진제 시스템) 의 구별되는 종들 사이의 밀도 차이로 인해, 부력은 추진제보다 더 낮은 밀도를 가진 입자들의 크림형성 및 추진제보다 더 높은 밀도를 가진 입자들의 침강을 야기한다. 따라서, 그의 밀도에 있어서 다양한 입자들의 혼합물을 포함하는 현탁액에서, 각 타입의 입자의 침강 또는 크림형성 거동은 다양할 수 있고, 추진제 내 상이한 입자 타입들의 분리를 유도할 수 있다.
그러나, 본원에 기재된 추진제, 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 조합은, 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 추진제 내에 함께 위치하는 공동-현탁액을 제공한다 (즉, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이 서로에 대해, 예컨대 차별적인 침강 또는 크림형성에 의해, 심지어 크림 또는 침강층의 형성에 충분한 시간 후에도, 서로에 대한 실질적인 분리를 나타내지 않도록 활성제 입자들이 현탁 입자들과 회합함). 특별한 구현예에서, 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은, 온도 변동 및/또는 과속, 예를 들어 1 g, 10 g, 35 g, 50 g 및 100 g 까지의 가속에서의 원심분리에 의해 증폭되는 부력에 적용되는 경우, 현탁 입자들이 활성제 입자들과 회합된 채 있는 공동-현탁액을 형성한다. 그러나, 본원에 기재된 공동-현탁액은 특정 한계 회합력으로 규정되거나 또는 한정될 필요가 없다. 예를 들어, 본원에서 고려하는 공동-현탁액은, 통상적 환자 사용 조건 하에 현탁액 매질에 의해 형성되는 연속상 내에서 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 실질적인 분리가 없도록, 활성제 입자들과 현탁 입자들이 회합하는 곳에서 성공적으로 달성될 수 있다.
본 상세한 설명에 따른 공동-현탁액 조성물은 LAMA 및 LABA 활성제를 위한 바람직한 제형물 및 전달 특징을 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, MDI 캐니스터 내에 존재하는 경우, 본원에 기재된 공동-현탁액은 하기한 것들 중 하나 이상을 억제하거나 또는 감소시킬 수 있다: 활성제 물질의 응집; 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 차별적인 침강 또는 크림형성; 활성제 물질의 용액 매개성 전이; 및 용기 폐쇄 시스템, 특히 계량 밸브 구성품의 표면으로의 활성제의 소실. 추가로, 본원에 기재된 조성물은 그에 포함된 활성제에 대한 화학적 안정성을 제공한다. 공동-현탁액 조성물이 포함되는 MDI 캐니스터의 배출을 통해 원하는 미세 입자 분획, 미세 입자 투여량 및 전달되는 투여량 균일성 특징이 달성되고 실질적으로 유지되도록 공동-현탁액이 MDI 로부터 전달되기 때문에, 상기 사양은 에어로졸 성능의 달성 및 보존에 작용한다. 추가적으로, 본원에서 설명한 구현예에 의해 설명되는 바와 같이, 본 상세한 설명에 따른 공동-현탁액은, 예를 들어 공용매, 반용매, 용매화제 또는 보조제의 첨가에 의한 개질이 필요없는 비교적 단순한 HFA 현탁액 매질을 이용하면서도, LAMA 및 LABA 활성제에 대한 일관성 있는 투여량 및 호흡기 전달 특징을 제공하는 안정한 제형물을 제공할 수 있다.
본 명세서에 따른 공동-현탁액의 제공은 또한 LAMA 및 LABA 활성제의 제형화, 전달 및 투여를 단순화할 수 있다. 특별한 이론에 구애됨이 없이, 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 공동-현탁액을 달성함으로 인해, 그러한 분산액 내에 포함되는 활성제의 전달 및 투여는 현탁 입자들의 크기, 조성, 형상 및 상대적인 양의 제어를 통해 실질적으로 제어될 수 있고, 활성제 입자들의 크기 및 형상에 덜 좌우되는 것으로 여겨진다.
따라서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 MDI 로부터의 LAMA 및 LABA 활성제의 전달을 제공한다. 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물의 제공은 원하는 약동학적 및 약력학적 특징을 제공하고, 본원에 기재된 약제학적 조성물의 MDI 전달은 LAMA 또는 LABA 활성제의 투여에 응답하는 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 상태를 앓는 환자 치료에 적합하다. 특별한 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 천식, COPD, 여타 약물 요법의 결과로서 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 폐기종 및, LAMA 또는 LABA 의, 단독적인 또는 여타 요법과 병용하는 투여에 응답할 수 있는 임의의 여타 호흡기 질환, 상태, 형질, 유전자형 또는 표현형으로부터 선택되는 질환 또는 상태 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 시스템 및 방법은 낭포성 섬유증과 연관된 폐렴 및 폐 폐색 치료에 이용될 수 있다.
(i) 현탁액 매질
본원에 기재된 조성물에 포함되는 현탁액 매질은 하나 이상의 추진제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 현탁액 매질로서 사용하기 위한 적합한 추진제는 실온에서 가압 하에 액화될 수 있고, 흡입 또는 국소 적용시 안전하고 독성학적으로 무해한 추진제 기체들이다. 추가적으로, 선별된 추진제는 현탁 입자들 또는 활성제 입자들과 비교적 비반응성인 것이 바람직하다. 예시 상용성 추진제에는 히드로플루오로알칸 (HFA), 퍼플루오르화 화합물 (PFC), 및 클로로플루오로카본 (CFC) 이 포함된다.
본원에 개시된 공동-현탁액의 현탁액 매질을 형성하기 위해 사용될 수 있는 추진제의 구체적인 예시에는, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (CF3CHFCF3) (HFA-227), 퍼플루오로에탄, 모노클로로-플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이들의 조합이 포함된다. 더욱이, 적합한 추진제는 예를 들어 하기의 것을 포함한다: 단쇄 탄화수소; C1-4 수소-포함 클로로플루오로카본, 예컨대 CH2ClF, CCl2FCHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl, 및 CClF2CH3; C1-4 수소-포함 플루오로카본 (예를 들어, HFA), 예컨대 CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3, 및 CF3CHFCF3; 및 퍼플루오로카본, 예컨대 CF3CF3 및 CF3CF2CF3.
현탁액 매질로 사용될 수 있는 특정 플루오로카본, 또는 불화 화합물 클래스에는, 이에 제한되지 않으나, 플루오로헵탄, 플루오로시클로헵탄, 플루오로메틸시클로헵탄, 플루오로헥산, 플루오로시클로헥산, 플루오로펜탄, 플루오로시클로펜탄, 플루오로메틸시클로펜탄, 플루오로디메틸-시클로펜탄, 플루오로메틸시클로부탄, 플루오로디메틸시클로부탄, 플루오로트리메틸-시클로부탄, 플루오로부탄, 플루오로시클로부탄, 플루오로프로판, 플루오로에테르, 플루오로폴리에테르 및 플루오로트리에틸아민이 포함된다. 상기 화합물들은 단독으로 또는 더욱 휘발성인 추진제와 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급한 플루오로카본 및 히드로플루오로알칸에 추가하여, 다양한 예시 클로로플루오로카본 및 치환된 불화 화합물이 또한 현탁액 매질로 사용될 수 있다. 본 국면에서, 있을 수 있는 수반되는 환경적 영향을 고려하여 FC-11 (CCl3F), FC-11B1 (CBrCl2F), FC-11B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCl2F), FC21B1 (CHBrClF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCl3CF3), FC-122 (CClF2CHCl2), FC-123 (CF3CHCl2), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHClFCHF2), FC-141 (CH2ClCHClF), FC-141B (CCl2FCH3), FC-142 (CHF2CH2Cl), FC-151 (CH2FCH2Cl), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CClF=CClF), FC-1121 (CHCl=CFCl) 및 FC-1131 (CHCl=CHF) 이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 각각의 상기 화합물들은 단독으로 사용되거나 또는 여타 화합물 (즉, 덜 휘발성인 플루오로카본) 과 병용되어 본원에 개시된 안정화된 현탁액을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 현탁액 매질은 단일한 추진제로 형성될 수 있다. 다른 구현예에서, 추진제의 조합물 ("추진제 시스템") 이 사용되어 현탁액 매질을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상대적으로 휘발성인 화합물이 더 낮은 증기압 구성성분과 혼합되어, 분산된 활성제의 안정성을 개선하거나 또는 생물이용능을 증강시키도록 선택된 특정 물리적 특징을 가진 현탁액 매질을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 더 낮은 증기압 화합물은 약 25℃ 를 초과하는 비점을 가진 불화된 화합물 (예를 들어, 플루오로카본) 을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 현탁액 매질에 사용하기 위한 더 낮은 증기압의 불화된 화합물은 퍼플루오로옥틸브로마이드 C8F17Br (PFOB 또는 퍼플루브론 (perflubron)), 디클로로플루오로옥탄 C8F16Cl2, 퍼플루오로옥틸에탄 C8F17C2H5 (PFOE), 퍼플루오로데실브로마이드 C10F21Br (PFDB) 또는 퍼플루오로부틸에탄 C4F9C2H5 을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 더 낮은 증기압 화합물은 상대적으로 낮은 수준으로 존재한다. 상기 화합물들은 현탁액 매질에 직접 첨가되거나 또는 현탁 입자들과 회합될 수 있다.
본원에 기재된 조성물에 포함되는 현탁액 매질은, 예를 들어 반용매, 용매화제, 공용매 또는 보조제를 포함하는 추가적인 물질이 실질적으로 없는 추진제 또는 추진제 시스템으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 현탁액 매질은 추가적인 물질이 실질적으로 없는 비-CFC 추진제 또는 추진제 시스템, 예컨대 HFA 추진제 또는 추진제 시스템으로 형성될 수 있다. 상기 구현예는 LAMA 또는 LABA 활성제의 호흡기 전달에 적합한 약제학적 조성물의 제형화 및 제조를 단순화한다.
그러나, 여타 구현예에서, 추진제의 선택, 현탁 입자들의 특성 또는 전달되는 활성제의 특질에 따라서는, 사용되는 현탁액 매질이 추진제 또는 추진제 시스템에 추가하여 물질을 포함할 수 있다. 상기 추가적인 물질은 예를 들어, 제형물의 증기압 또는 안정성, 현탁 입자들의 안정성을 조정하기 위해, 예를 들어 하나 이상의 적당한 반용매, 용매화제, 공용매 또는 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로판, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 이소펜탄 또는 디알킬 에테르, 예컨대 디메틸 에테르가 현탁액 매질 중의 추진제에 혼입될 수 있다. 유사하게, 현탁액 매질은 휘발성 플루오로카본을 함유할 수 있다. 여타 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈 ("PVP") 또는 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 중 하나 또는 이들 두가지 모두가 현탁액 매질에 첨가될 수 있다. PVP 또는 PEG 의 현탁액 매질에 대한 첨가는 하나 이상의 원하는 기능적 특징을 달성할 수 있고, 한 예에서 PVP 또는 PEG 는 결정 성장 억제제로서 현탁액 매질에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 휘발성 공용매 또는 보조제가 사용되는 경우, 상기 보조제 또는 공용매는 공지된 탄화수소 또는 플루오로카본 물질로부터 선택될 수 있고, 현탁액 매질의 약 1% w/w 까지 차지할 수 있다. 예를 들어, 공용매 또는 보조제가 현탁액 매질에 혼입되어 있는 경우, 공용매 또는 보조제는 약 0.01%, 0.1%, 또는 0.5% w/w 미만의 현탁액 매질을 함유할 수 있다. PVP 또는 PEG 가 현탁액 매질에 포함된 경우, 상기 내용물들은 약 1% w/w 까지 포함될 수 있거나, 또는 이들은 약 0.01%, 0.1%, 또는 0.5% w/w 미만의 현탁액 매질을 포함할 수 있다.
(ii) 활성제 입자들
본원에 기재된 공동-현탁액에 포함되는 활성제 입자들은 현탁액 매질 내에 분산 및 현탁될 수 있도록 형성되며, 공동-현탁액으로부터 호흡하기에 알맞은 입자들의 전달을 촉진하도록 크기조정된다. 따라서, 한 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자 재료가 약 7 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 여타 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 6 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 2 ㎛, 및 약 4 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 추가 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 6 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하, 및 4 ㎛ 이하로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자 물질이 약 5 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 여타 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 4 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 및 약 2.5 ㎛ 내지 약 1 ㎛ 의 범위에서 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자들이 4 ㎛ 이하, 3 ㎛ 이하, 및 2 ㎛ 이하로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다.
특정 구현예에서, 있는 그대로 또는 활성제 입자들을 형성하기 위해 사용되는 활성제 물질이 전적으로 또는 실질적으로 결정성일 수 있는데, 즉 넓은 범위에 걸쳐 또는 외측면 평면에 걸쳐 활성제 분자들의 대다수가 규칙적으로 반복되는 패턴으로 정렬되어 있다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 결정 및 무정형 상태의 두가지 모두로 존재할 수 있다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 실질적으로 무정형 상태로 존재할 수 있으며, 즉 활성제 입자들이 자연에서 전반적으로 비결정성이고, 넓은 범위에 걸쳐 유지되는 분자들의 규칙적으로 반복되는 배열을 갖지 않는다. 활성 입자들의 제형화를 위한 적합한 부형제에는 현탁 입자들과 관련해 본원에 기재된 것이 포함된다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 활성제 입자들은 예를 들어, 현탁 입자들과 관련하여 기재된 바와 같은, 하나 이상의 지질, 인지질, 탄수화물, 아미노산, 유기 염, 펩티드, 단백질, 알디톨, 합성 또는 천연 중합체, 또는 계면활성제 물질을 이용해 제형화될 수 있다. 여타 구현예에서, 활성제 입자들은 오로지 미분화된 활성제 물질로만 형성된다.
개시된 조성물은 매우 낮은 투여량의 활성제의 제형화 및 재현가능한 전달을 가능케 하기 때문에, 특정 구현예에서 본원에 기재된 조성물에 포함되는 활성제는 하나 이상의 강력하거나 또는 매우 강력한 활성제로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 투여량 당 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 투여량 당 약 100 ㎍ 내지 약 10 mg, 및 투여량 당 약 100 ㎍ 내지 1 mg 로부터 선택되는 단독 투여 투여량으로 전달되는 강력한 활성제를 포함할 수 있다. 여타 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 단독 투여 투여량 당 약 80 ㎍ 이하, 단독 투여 투여량 당 약 40 ㎍ 이하, 단독 투여 투여량 당 약 20 ㎍ 이하, 단독 투여 투여량 당 약 10 ㎍ 이하 또는 단독 투여 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 로부터 선택되는 투여량으로 전달되는 강력하거나 또는 매우 강력한 활성제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 단독 투여 투여량 당 약 0.1 내지 약 2 ㎍, 단독 투여 투여량 당 약 0.1 내지 약 1 ㎍, 및 단독 투여 투여량 당 약 0.1 내지 약 0.5 ㎍ 로부터 선택되는 투여량으로 전달되는 매우 강력한 활성제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물에 포함되는 활성제는 LAMA 활성제이다. 조성물이 LAMA 활성제를 포함하는 경우, 특별한 구현예에서, LAMA 활성제는 예를 들어, 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄, 다로트로퓸으로서, 그의 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것들로부터 선택될 수 있다.
글리코피롤레이트는 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예컨대 본원에 기재된 것들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 콜린 억제제 (anticholinergic) 로서, 글리코피롤레이트는 기관지확장제로 작용하고, 점막 분비 증가를 특징으로 하는 폐 질환 및 장애의 치료요법에 이용하기에 유리한 항분비 유효성을 제공한다. 글리코피롤레이트는 4 차 암모늄 염이다. 적합하다면, 글리코피롤레이트는 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염, 또는 산 부가염), 또는 에스테르, 또는 용매화물 (수화물) 의 형태로 사용될 수 있다. 추가적으로, 글리코피롤레이트는 임의의 결정성 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 그러한 맥락에서, 글리코피롤레이트의 형태는 글리코피롤레이트의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁액 매질 내 글리코피롤레이트의 용해도를 최소화하도록 선택될 수 있다. 적합한 카운터 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 티오플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함하는 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다. 본원에 기재되는 조성물의 특별한 구현예에서, 글리코피롤레이트의 브로마이드 염, 즉 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드가 사용되고, U.S. 특허 제 2,956,062 호에 제시된 과정에 따라 제조될 수 있다.
본원에 기재되는 조성물이 글리코피롤레이트를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물은 MDI 의 작동 당 약 10 ㎍ 내지 약 200 ㎍, MDI 의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 150 ㎍, MDI 의 작동 당 약 18 ㎍ 내지 144 ㎍ 로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함할 수 있다. 여타 그러한 구현예에서, 제형물은 작동 당 약 200 ㎍ 이하, 약 150 ㎍ 이하, 약 75 ㎍ 이하, 약 40 ㎍, 또는 약 20 ㎍ 이하로부터 선택되는 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함한다. 또다른 구현예에서, 제형물은 작동 당 약 18 ㎍, 작동 당 36 ㎍, 또는 작동 당 약 72 ㎍ 로부터 선택되는 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함한다. 본원에 기재된 것과 같은 표적화된 전달 투여량을 달성하기 위해서는, 본원에 기재된 조성물이 글리코피롤레이트를 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물 내에 포함되는 글리코피롤레이트의 양은 예를 들어, 약 0.04 mg/ml 내지 약 2.25 mg/ml 로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, 티오트로퓸으로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것이 본원에 기재된 바와 같은 조성물 내 포함을 위한 LAMA 활성제로서 선택될 수 있다. 티오트로퓸은 폐 염증 또는 폐 폐색과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 본원에 기재된 것의 치료에 사용하기에 적합한 공지된 지속형 콜린 억제제이다. 티오트로퓸으로서, 티오트로퓸의 결정 및 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포괄하는 것이 예를 들어 U.S. 특허 제 5,610,163 호, U.S. 특허 제 RE39820 호, U.S. 특허 제 6,777,423 호, 및 U.S. 특허 제 6,908,928 호에 기재되어 있다. 본원에 기재되는 조성물이 티오트로퓸을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물은 MDI 의 작동 당 약 2.5 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 약 4 ㎍ 내지 약 25 ㎍, 약 2.5 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 및 약 2.5 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 티오트로퓸을 포함할 수 있다. 여타 그러한 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 50 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하 또는 약 2.5 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 티오트로퓸을 포함한다. 또다른 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 3 ㎍, 6 ㎍, 9 ㎍, 18 ㎍ 및 36 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 티오트로퓸을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 전달 투여량을 달성하기 위해서는, 본원에 기재된 조성물이 티오트로퓸을 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물에 포함되는 티오트로퓸의 양은 예를 들어 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml 로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 LABA 활성제를 포함한다. 상기 구현예에서, LABA 활성제는 예를 들어 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 특정 상기 구현예에서, 포르모테롤은 LABA 활성제로부터 선택된다. 포르모테롤은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예를 들어 본원에 기재된 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포르모테롤의 화학명은 (±)-2-히드록시-5-[(1RS)-1-히드록시-2-[[(1RS)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]포름아닐리드이고, 통상적으로 라세미 푸마레이트 디히드레이트 염으로서 약제학적 조성물에 사용된다. 적당한 경우, 포르모테롤은 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염) 또는 에스테르 또는 용매화물 (수화물) 의 형태로 사용될 수 있다. 추가적으로, 포르모테롤은 임의의 결정성 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 이러한 맥락에서, 포르모테롤의 형태는 포르모테롤의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁액 매질 내 포르모테롤의 용해도를 최소화하도록 선택될 수 있다. 포르모테롤의 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산 및 인산의 염, 및 유기산, 예컨대 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브발리산 (tricarballylic), 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산의 염이 포함된다. 포르모테롤의 수화물은 예를 들어 U.S. 특허 제 3,994,974 호 및 U.S. 특허 제 5,684,199 호에 기재되어 있다. 포르모테롤 및 여타 β2 아드레날린 수용체 아고니스트의 특정 결정성 형태가 예를 들어 WO 95/05805 에 기재되어 있고, 포르모테롤의 특정 이성질체가 U.S. 특허 제 6,040,344 호에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 포르모테롤 입자 형성에 이용되는 포르모테롤 물질은 포르모테롤 푸마레이트이고, 한가지 상기 구현예에서 포르모테롤 푸마레이트는 디히드레이트 형태로 존재한다. 본원에 기재되는 조성물이 포르모테롤을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 5 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 및 3 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량을 달성하는 농도로 포르모테롤을 포함할 수 있다. 여타 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 작동 당 약 30 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하, 약 2.5 ㎍ 이하, 약 2 ㎍ 이하 또는 약 1.5 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 표적화된 전달 투여량 달성을 위해 본원에 기재된 조성물이 포르모테롤을 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물 내에 포함되는 포르모테롤의 양은 예를 들어 약 0.01 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml, 및 약 0.03 mg/ml 내지 약 0.4 mg/ml 로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 공동-현탁액 조성물이 LABA 활성제를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 활성제는 살메테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것일 수 있다. 살메테롤은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예를 들어 본원에 기재된 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 살메테롤, 살메테롤의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 제조 방법은 예를 들어 U.S. 특허 제 4,992,474 호, U.S. 특허 제 5,126,375 호, 및 U.S. 특허 제 5,225,445 호에 기재되어 있다.
살메테롤이 LABA 활성제로서 포함되는 경우, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 살메테롤을 MDI 의 작동시 약 2 ㎍ 내지 약 120 ㎍, 약 4 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 8 ㎍ 내지 20 ㎍, 약 8 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 및 12 ㎍ 내지 약 120 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 달성하는 농도로 포함할 수 있다. 여타 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 살메테롤을 MDI 의 작동 당 약 120 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 8 ㎍ 이하, 또는 약 6 ㎍ 이하로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 표적화된 전달 투여량을 달성하기 위해, 본원에 기재된 조성물이 살메테롤을 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물 내에 포함되는 살메테롤의 양은 예를 들어 약 0.04 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 약 0.04 mg/ml 내지 약 2.0 mg/ml, 및 약 0.12 mg/ml 내지 0.8 mg/ml 로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 4 ㎍ 내지 약 120 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 및 약 40 ㎍ 내지 약 120 ㎍ 로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 살메테롤을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 살메테롤을 MDI 의 작동 당 약 100 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 또는 약 15 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량 제공에 충분한 양으로 포함할 수 있다.
본원에 기재되는 조성물에 포함되는 활성제 물질이 무정형 또는 실질적으로 무정형일 수 있지만, 특정 구현예에서, 있는 그대로 또는 본원에 기재되는 조성물에 포함되는 활성제 입자들의 형성에 사용되는 활성제 물질은 실질적으로 또는 전적으로 결정성이다. 실질적으로 또는 전적으로 결정성인 활성제 물질은 본원에 기재되는 조성물로 제형화될 때 LAMA 또는 LABA 활성제의 화학적 안정성을 개선하도록 선택될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물에 포함되는 활성제 물질은 미분화된 결정성 LAMA 물질이다. 한가지 그러한 구현예에서, 활성제 입자들은 오직 미분화된 결정성 LAMA 물질, 예컨대 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄, 다로트로퓸, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물로부터 선택되는 미분화된 결정성 물질로만 형성된다. 여타 특이적 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물에 포함되는 활성제 물질은 미분화된 결정성 LABA 물질이다. 한가지 그러한 구현예에서, 활성제 입자들은 오직 미분화된 결정성 LABA 물질, 예컨대 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물로부터 선택되는 미분화된 결정성 물질로만 형성된다.
있는 그대로 또는 본원에 기재되는 조성물에 포함된 활성제 입자들의 제형화에서 상용되는 미분화된 활성제 물질을 수득하기 위해서는 임의의 적합한 방법이 채용될 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 밀링 또는 분쇄 방법에 의한 미분화, 결정화 또는 재결정화 방법 및 초임계 또는 근임계 용매로부터의 석출을 이용하는 방법, 분무 건조, 분사 냉동 건조 또는 동결건조를 포함하는, 본원에 기재된 공동-현탁액 제형화에 사용하기에 적합한 활성제 입자를 만들기 위한 다양한 방법이 사용될 수 있다. 미분화된 활성제 입자들을 수득하기 위한 적합한 방법을 교시하는 특허 참고문헌은, 예를 들어 U.S. 특허 제 6,063,138 호, U.S. 특허 제 5,858,410 호, U.S. 특허 제 5,851,453 호, U.S. 특허 제 5,833,891 호, U.S. 특허 제 5,707,634 호, 및 국제 특허 공보 WO 2007/009164 를 포함한다. 활성제 입자들이 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 이용해 제형화된 활성제 물질을 포함하는 경우, 미분화된 활성제 입자들은 하나 이상의 사전 공정을 이용하여 형성될 수 있고, 그러한 공정은 원하는 입자 분포 및 입자 배치를 가진 활성제 입자를 수득하기 위해 이용될 수 있다.
(iii) 현탁 입자들
본원에 기술된 공동-현탁액 조성물에 포함되는 현탁 입자들은 상기 조성물에 포함된 활성제의 안정화 및 전달이 용이하도록 작용한다. 현탁 입자들의 여러 형태가 사용될 수 있지만, 현탁 입자들은 전형적으로 흡인용으로 허용가능하고 선택되는 추진제에 실질적으로 불용성인 약학적 불활성 물질로부터 형성된다. 일반적으로, 현탁 입자들 대부분의 크기는 호흡하기에 알맞은 범위 내에 포함된다. 따라서, 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 10 ㎛ 이하이나 약 500 nm 이상이다. 대안적인 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 5 ㎛ 내지 약 750 nm 이다. 또 다른 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 이다. MDI 로부터의 경비 전달을 위한 구현예에서 사용되는 경우, 현탁 입자들의 MMAD 는 10 ㎛ 내지 50 ㎛ 이다.
호흡하기에 알맞은 현탁 입자들을 기술된 MMAD 범위에 포함시키기 위해서, 현탁 입자들은 전형적으로 약 0.2 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 현탁 입자들은 약 25 ㎛ 이하의 부피 중앙값 광학 직경을 나타낸다. 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 및 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 로부터 선택되는 부피 중앙값 광학 직경을 나타낸다.
본 명세서에 따른 조성물에 포함되는 현탁 입자들의 농도는 예를 들어, 사용되는 활성제 입자들 및 현탁 매질의 양에 따라 조절될 수 있다. 하나의 구현예에서, 현탁 입자들은 현탁 매질에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 15 ㎎/㎖, 약 3 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖ 내지 약 8 ㎎/㎖, 내지 약 6 ㎎/㎖ 로부터 선택되는 농도로 포함된다. 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 약 30 ㎎/㎖ 이하의 농도로 현탁 매질에 포함된다. 또 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 현탁 매질에 약 25 ㎎/㎖ 이하의 농도로 포함된다.
활성제 입자들에 대한 현탁 입자들의 상대량은 본원에 고려되는 바와 같은 공동-현탁액을 달성하기 위해 선택된다. 공동-현탁액 조성물은 질량으로 측정되는 현탁 입자들의 양이 활성제 입자들의 양을 초과하는 경우 달성될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 3:1 내지 약 15:1, 또는 대안적으로 약 2:1 내지 8:1 일 수 있다. 대안적으로, 활성제 입자들의 전체 질량에 대한 현탁 입자들의 전체 질량의 비율은 사용되는 현탁 입자들 및 활성제 입자들의 특성에 따라 약 1 초과, 예컨대 약 1.5 이하, 약 5 이하, 약 10 이하, 약 15 이하, 약 17 이하, 약 20 이하, 약 30 이하, 약 40 이하, 약 50 이하, 약 60 이하, 약 75 이하, 약 100 이하, 약 150 이하, 및 약 200 이하일 수 있다. 추가 구현예에서, 활성제 입자들의 전체 질량에 대한 현탁 입자들의 전체 질량의 비율은 약 10 내지 약 200, 약 60 내지 약 200, 약 15 내지 약 60, 약 15 내지 약 170, 약 15 내지 약 60, 약 16, 약 60, 약 170 으로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, 질량으로 측정되는 현탁 입자들의 양은 활성제 입자들의 양보다 더 적다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 질량은 활성제 입자들의 전체 질량의 20 % 만큼으로 적을 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량은 또한 활성제 입자들의 전체 질량과 거의 비슷하거나 동일할 수 있다.
본원에 기술되는 조성물에 사용하는데 적합한 현탁 입자들은 흡입 전달에 적합하고 현탁 매질에 실질적으로 분해 또는 용해되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 물질 또는 부형제로부터 형성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 천공된 미세구조물은 현탁 입자들로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 현탁 입자들의 제형에 사용될 수 있는 예시 부형제는 비제한적으로 (a) 탄수화물, 예를 들어, 단당류, 예컨대 프룩토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보오스 등; 이당류, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스, 셀로비오스 등; 사이클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및 다당류, 예컨대 라피노오스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분, 키틴, 키토산, 이눌린 등; (b) 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인, 라이신, 류신, 이소류신, 발린 등; (c) 유기 산 및 염기로부터 제조된 금속 및 유기 염, 예컨대 시트르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 글루콘산 마그네슘, 글루콘산 나트륨, 트로메타민 히드로클로라이드 등; (d) 펩티드 및 단백질, 예컨대 아스파탐, 트리류신, 인간 혈청 알부민, 콜라겐, 젤라틴 등; (e) 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨 등; (f) 합성 또는 천연 중합체 또는 이들의 조합, 예컨대 폴리락티드, 폴리락티드-글리코시드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리무수물, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜; 및 (g) 플루오르화 및 비플루오르화 화합물을 포함하는 계면활성제, 예컨대 포화 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 현탁 입자들은 예를 들어, U.S. 특허 제 7,442,388 호에 기술된 바와 같이 칼슘염, 예컨대 염화칼슘을 포함할 수 있다.
추가적으로, 본원에 기술된 조성물에 사용하는데 적합한 현탁 입자들을 제조하는데 천연 또는 합성 공급원으로부터의 인지질이 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 선택된 인지질은 약 40℃ 초과에서 겔에서 액정으로의 상 전이를 나타낼 것이다. 예시 인지질은 비교적 장쇄 (즉, C16-C22) 포화 지질이고, 포화 인지질, 예컨대 16 C 또는 18 C 의 아실 사슬 길이를 갖는 포화 포스파티딜콜린 (팔미토일 및 스테아로일) 을 포함할 수 있다. 예시 인지질은 포스포글리세리드, 예컨대 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤, 및 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 추가 부형제는 국제 특허 공개 번호 WO 96/32149 및 U.S. 특허 제 6,358,530, 6,372,258 및 6,518,239 호에 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 현탁 입자들은 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 지질, 인지질 또는 당류를 사용하여 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 입자들은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 하나 이상의 계면활성제로부터 형성되거나 상기 계면활성제를 포함하는 현탁 입자들의 사용은 선택된 활성제의 흡수를 촉진하여, 생체 이용능을 증가시킬 수 있다. 본원에 기술되는 현탁 입자들, 예를 들어, 하나 이상의 지질을 사용하여 형성된 현탁 입자들은, 원하는 표면 주름 (조도) 을 나타내도록 형성될 수 있고, 추가로 입자-입자 상호작용에 이용가능한 표면적을 감소시킴으로써 분무주입을 향상시키고 입자간 상호작용을 감소시킬 수 있다. 추가 구현예에서, 적합한 경우, 폐에서 자연 발생하는 지질이 현탁 입자들을 형성하는데 사용될 수 있고, 그러한 현탁 입자들은 옵소닌작용을 감소시키기 (그리고 나서 폐포대식세포에 의해 식세포작용을 감소시킴) 위한 잠재력을 가지므로, 폐에서 장기-생존하는 통제된 방출 입자를 제공한다.
다른 국면에서, 본원에 기술되는 조성물에 이용되는 현탁 입자들은 국제 특허 공개 번호 WO 2005/000267 에 개시된 바와 유사한 선택된 활성제의 저장 안정성을 증가시키기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 현탁 입자들은 55℃ 이상, 75℃ 이상, 또는 100℃ 이상의 Tg 를 갖는 약제학적으로 허용되는 유리 안정화 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기술되는 조성물에 사용하는데 적합한 유리 안정화 부형제는 비제한적으로, 트리류신, 시트르산 나트륨, 인산나트륨, 아스코르브산, 이눌린, 사이클로덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈, 만니톨, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 및 프롤린 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 유리-형성 부형제의 예는 미국 특허 번호 RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341 에 개시되어 있다.
현탁 입자들은 바람직한 안정성 및 활성제 전달 특징을 제공하도록 원하는대로 설계되고, 크기조정되고 성형될 수 있다. 하나의 예시 구현예에서, 현탁 입자들은 본원에 기술된 바와 같은 천공된 미세구조물을 포함한다. 천공된 미세구조물이 본원에 기술되는 조성물에서 현탁 입자들로서 사용되는 경우, 상기 미세구조물은 본원에 기술되는 바와 같은 하나 이상의 부형제를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 천공된 미세구조물은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 인지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합 플루오르화 계면활성제 및 이의 조합, 특히 폐 용도에 승인된 것들. 천공된 미세구조물의 제조에 사용될 수 있는 특정 계면활성제는 폴록사머 188, 폴록사머 407 및 폴록사머 338 을 포함한다. 다른 특정 계면활성제는 올레산 또는 이의 알칼리 염을 포함한다. 하나의 구현예에서, 천공된 미세구조물은 약 10 %w/w 초과의 계면활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 현탁 입자들은 장쇄 포화 인지질과 같은 계면활성제를 사용하여 유화될 수 있는 플루오로카본 오일 (예, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린) 을 사용하여 수중유 에멀전을 형성함으로써 제조될 수 있다. 생성된 수중 퍼플루오로탄소 에멀전은 고압 균질기를 사용하여 가공되어 오일 액적 크기를 감소시킬 수 있다. 천공된 미세구조물의 매트릭스 내에 활성제를 포함하는 것이 바람직한 경우, 퍼플루오로카본 에멀전은 임의로 활성제 용액과 함께 분무건조기로 공급될 수 있다. 잘 알려진 바와 같이, 분무건조는 액체 공급물이 건조 입자 형태로 전환하는 단일 단계 공정이다. 분무건조는 흡입을 포함하는 여러 투여 경로에 대한 분말 약학 물질을 제공하기 위해 사용되어 왔다. 분무건조기의 작동 조건 (예컨대 입구 및 출구 온도, 공급 속도, 미립화 압력, 건조 공기의 흐름 속도 및 노즐 구성) 은 생성된 건조 미세구조물의 수율을 생성하는 원하는 입자 크기를 제조하도록 조절될 수 있다. 예시적인 천공된 미세구조물의 제조 방법은 미국 특허 번호 6,309,623 (Weers 등에 허여) 에 개시되어 있다.
본원에 기술된 바와 같은 천공된 미세구조물은 또한 동결건조 및 후속적인 밀링 또는 미분화를 통해 형성될 수 있다. 동결건조는 동결된 조성물로부터 물이 승화되는 동결-건조 공정이다. 이러한 공정은 온도 상승 없이 건조시킨다. 다른 추가 구현예에서, 현탁 입자들은 미국 특허 5,727,333 에 개시된 바와 같이, 분무 동결 건조 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 현탁 입자들은 벌크화제, 예컨대 중합체 입자들을 포함할 수 있다. 중합에 의한 중합체는 생체적합한 및/또는 생분해성 중합체, 공중합체 또는 배합물로부터 형성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 공기역학적으로 경질의 입자들을 형성할 수 있는 중합체, 예컨대 관능화된 폴리에스테르 그래프트 공중합체 및 생분해성 폴리무수물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리(히드록시산) 을 포함하는 폴리에스테르 기재 벌크 침식 중합체가 사용될 수 있다. 폴리글리콜산 (PGA), 폴리악트산 (PLA) 또는 이들의 공중합체가 현탁 입자들을 형성하는데 사용될 수 있다. 폴리에스테르는 하전 또는 관능성 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 현탁 입자들은 계면활성제, 예컨대 DPPC 를 포함하는 폴리(D,L-락트산) 및/또는 폴리(D,L-락트-코-글리콜산) (PLGA) 으로부터 형성될 수 있다.
현탁 입자들에 사용하기 위한 기타 잠재적 후보 중합체는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 화합물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 및 폴리비닐 에스테르, 아크릴산 및 메타크릴산의 중합체, 셀룰로오스 및 기타 다당류, 및 펩티드 또는 단백질, 또는 이들의 공중합체 또는 배합물을 포함할 수 있다. 중합체는 상이한 통제된 약물 전달 적용을 위해 생체내 적절한 안정성 및 분해 속도를 갖도록 선택 또는 개질될 수 있다.
본원에 기술되는 조성물은 2 종 이상의 현탁 입자들을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 따른 조성물은 현탁 입자들에 혼입되는 하나 이상의 활성제를 포함하는 현탁 입자들을 포함할 수 있다. 활성제가 현탁 입자들에 혼입되는 경우, 현탁 입자들은 호흡하기에 알맞은 크기가 될 것이고, 예를 들어, 본원에 기술된 방법 및 물질을 사용하여 제형화 및 제조될 수 있다.
본 교시에 따라 제형화되는 조성물은 이에 포함된 활성제의 분해를 억제할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 조성물에 포함되는 활성제 물질의 응괴, 응집 및 용액 매개성 전이 중 하나 이상을 억제한다. 본원에 기술되는 약제학적 조성물은 LABA 또는 LAMA 활성제, 심지어 강력한 및 매우 강력한 활성제를 포함하는 조합에 포함되는 LABA 또는 LAMA 활성제의 바람직한 전달 투여량 균일성 ("DDU") 을 달성하는 방식으로 MDI 를 통한 기도 전달에 적합하다. 본원에 포함된 실시예에 상세하게 설명된 바와 같이, LABA 및 LAMA 활성제의 매우 낮은 투여량을 전달하는 경우에도, 본원에 기술되는 조성물은 MDI 캐니스터의 배출을 통해 각 활성제에 대해 ±30% 이상의 DDU 를 달성할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 MDI 캐니스터의 배출을 통해 각 활성제에 대해 ±25% 이상의 DDU 를 달성한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 MDI 캐니스터의 배출을 통해 각 활성제에 대해 ±20% 이상의 활성제에 대한 DDU 를 달성한다.
본원에 기술되는 약제학적 조성물은 MDI 캐니스터의 배출을 통해, 심지어 가속화된 분해 조건에 적용된 후에도 FPF 및 FPD 성능을 실질적으로 보존하는 기능을 한다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 조성물은 MDI 캐니스터의 배출을 통해, 심지어 가속화된 분해 조건에 적용된 후에도 원래 FPF 및 FPD 수행의 80%, 90%, 95% 이상 만큼을 유지시킨다. 본원에 기술되는 조성물은 비-CFC 추진제를 사용하여 제형화되는 동안 상기 성능을 달성하는 추가 이점을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 하나 이상의 비-CFC 추진제만을 포함하는 현탁 매질을 사용하고, 예컨대, 예를 들어 하나 이상의 공용매, 반용매, 가용화제, 보조제 또는 물질을 개질하는 기타 추진제를 첨가함으로써 비-CFC 추진제의 특징을 개질시킬 필요없이 제형화되는 동안, 표적화된 DDU, FPF 및 FPD 성능 중 원하는 하나 또는 모두를 달성한다.
하나의 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 150 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁 매질에 현탁된 글리코피롤레이트로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 천공된 미세구조물이 다수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성한다. 하나의 구현예에서, 글리코피롤레이트 활성제 입자들은 결정성 글리코피롤레이트 물질로 형성된다. 또다른 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 글리코피롤레이트 활성제 입자들은 결정성 글리코피롤레이트 물질로 형성되고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 글리코피롤레이트 활성제 입자들은 결정성 글리코피롤레이트 물질로 형성되고, 90 체적% 이상의 글리코피롤레이트 활성제 입자들이 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율이 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 40 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁 매질에 현탁되는 티오트로퓸으로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 천공된 미세구조물이 다수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 한가지 그러한 구현예에서, 티오트로퓸 활성제 입자들은 결정성 티오트로퓸 물질로 형성된다. 하나의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 티오트로퓸 활성제 입자들은 결정성 티오트로퓸 물질로 형성되고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 상기 구현예에서, 티오트로퓸 활성제 입자들은 결정성 티오트로퓸 물질로 형성되고, 90 체적% 이상의 티오트로퓸 활성제 입자들이 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 프로모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁 매질에 현탁된 프로모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 본원에 기재된 미세 구조물을 함유하는 다수의 호흡하기에 알맞은 입자들, 여기서 천공된 미세구조물은 다수의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 한가지 그러한 구현예에서, 포르모테롤 활성제 입자들은 결정성 포르모테롤 물질로 형성된다. 또다른 그러한 구현예에서, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 포르모테롤 활성제 입자들은 결정성 포르모테롤 재료로 형성되고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 포르모테롤 활성제 입자들은 결정성 포르모테롤 물질로 형성되고, 90 체적% 이상의 포르모테롤 활성제 입자들이 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율이 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 프로모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁 매질에 현탁된 포르모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 nm 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 본원에 기재된 천공된 미세구조물을 포함하는 다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 천공된 미세구조물은 다수의 활성제 입자와 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 한가지 그러한 구현예에서, 포르모테롤 활성제 입자들은 결정성 포르모테롤 물질로 형성된다. 또다른 그러한 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 포르모테롤 활성제 입자들은 결정성 포르모테롤 물질로 형성되고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 포르모테롤 활성제 입자들은 결정성 포르모테롤 물질로 형성되고, 90 체적% 이상의 포르모테롤 활성제 입자들이 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 8 ㎍ 내지 약 40 ㎍ 의 살메테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁 매질에 현탁된 살메테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 천공된 미세구조물이 다수의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 한가지 그러한 구현예에서, 살메테롤 활성제 입자들은 결정성 살메테롤 재료로 형성된다. 또다른 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 살메테롤 활성제 입자들은 결정성 살메테롤 재료로 형성되고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다. 또다른 그러한 구현예에서, 살메테롤 활성제 입자들은 결정성 살메테롤 물질로 형성되고, 90 체적% 이상의 살메테롤 활성제 입자들이 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
III. 정량 흡인기 시스템
본원에 제공된 방법과 관련하여 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 공동-현탁액 조성물은 MDI 시스템에 사용될 수 있다. MDI 는 특정량의 약제를 에어로졸 형태로 전달하도록 구성된다. 하나의 구현예에서, MDI 시스템은 마우스피스로 형성된 작동기에 배치된 가압된, 액상 제형-충전 캐니스터를 포함한다. MDI 시스템은 현탁 매질, 글리코피롤레이트 및 1 종 이상의 현탁 입자들을 포함하는 본원에 기술된 제형을 포함할 수 있다. MDI 에 사용되는 캐니스터는 임의의 적합한 구성을 가질 수 있고, 하나의 예시 구현예에서, 캐니스터는 약 5 ㎖ 내지 약 25 ㎖ 범위의 부피를 가질 수 있고, 예를 들어 캐니스터는 19 ㎖ 부피를 가질 수 있다. 장치를 진탕시킨 후, 마우스피스를 환자의 입술과 치아 사이의 입으로 삽입한다. 환자는 통상적으로 숨을 깊이 내쉬어 폐를 일소시키고 나서 카트리지를 작동시키는 동안 심호흡을 한다.
예시 카트리지 내부에는, 작동시 밸브 스템의 말단부의 팽창 챔버로 방출되는, 제형의 규정된 부피 (예, 63 ㎕ 또는 시판 계량 밸브에서 이용가능한 임의의 기타 적합한 부피) 를 유지시킬 수 있는 계량 챔버를 포함하는 계량 밸브가 있다. 작동기는 캐니스터를 보유하고, 또한 계량 밸브의 밸브 시스템을 수용하기 위한 작동기 노즐을 갖는 포트를 포함할 수 있다. 작동시, 제형의 특정 부피가 팽창 챔버로, 작동기 노즐 밖으로, 환자의 폐로 들어가는 고속 분무기 내부로 이동한다.
IV. 방법
둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 약제학적 조성물의 제형화 방법이 본원에 제공된다. 특별한 구현예에서, 상기 방법은 현탁액 매질, LAMA 를 함유하는 활성제 입자들 및 LABA 를 함유하는 활성제 입자들로부터 선택되는 활성제 입자들, 및 본원에 기재된 하나 이상의 종류의 현탁 입자들을 제공하는 단계, 및 상기 내용물을 조합하여 제형물을 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 활성제 입자들이 현탁 입자들과 회합하고, 현탁액 매질 내에 현탁 입자들과 함께 배치되어 공동-현탁액이 형성되도록 한다. 한가지 그러한 구현예에서, 글리코피롤레이트 입자들 및 현탁 입자들의 회합은 이들이 추진제 내에서 상이한 부력으로 인해 분리되지 않도록 해 준다. 잘 알려진 바와 같이, 상기 방법은 활성제 입자들과 조합된 두가지 이상의 종류의 현탁 입자들을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 상기 방법은 두가지 이상 종류의 활성제 입자들을 제공하고, 공동-현탁액을 결과로서 제공할 수 있도록 상기 두가지 이상 종류의 활성제 입자들을 한가지 이상 종류의 현탁 입자들과 조합하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제 입자들은 본질적으로 본원에 기재된 LAMA 또는 LABA 활성제로 이루어진다.
폐 전달을 위한 LAMA 또는 LABA 의 안정화된 조성물을 제공하는 방법의 특정 구현예에서, 본 개시물은 폐 전달을 위한 약제학적 조성물에서 LAMA 또는 LABA 활성제의 용액 매개성 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 현탁 매질, 예컨대 HFA 추진제에 의해 형성된 현탁 매질이 수득된다. 현탁 입자들은 또한 본원에 기술된 바와 같이 수득 또는 제조된다. 활성제 입자들이 또한 수득되고, 현탁 매질, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이 조합되어 공동-현탁액을 형성하고, 여기서 상기 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하고, 현탁 매질에 의해 형성된 연속상 내에서 현탁 입자들과 공동 배치된다. 현탁 입자들의 부재에서 동일한 현탁 매질에 함유된 활성제 입자들과 비교해서, 본 명세서에 따른 공동-현탁액이 비가역적 결정 응집을 유도하는 용액 매개 상 전이에 대한 더 높은 내성을 나타내고, 그리하여 향상된 안정성 및 투여량 균일성을 유도할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
추가 구현예에서, 폐 전달을 위한 LAMA 및 LABA 활성제를 포함하는 안정화된 조성물을 형성하는 방법은 MDI 캐니스터의 배출을 통해 조성물의 FPF 및/또는 FPD 을 보존하는 것을 포함한다. 폐 전달을 위한 약제학적 조성물에 의해 제공되는 FPF 및/또는 FPD 를 보존하기 위한 방법의 특정 구현예에서, MDI 캐니스터의 배출을 통해 초기 FPD 및/또는 FPF 의 ±20%, ± 10%, 또는 심지어 ± 5% 이내로 FPD 및/또는 FPF 를 각각 유지시킬 수 있는 본원에 기술된 바와 같은 호흡하기에 알맞은 공동-현탁액이 제공된다. 상기 성능은 공동-현탁액이 가속된 분해 조건에 적용된 후에도 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 현탁 매질, 예컨대 HFA 추진제에 의해 형성된 현탁 매질이 수득된다. 현탁 입자들은 또한 본원에 기술된 바와 같이 수득 또는 제조된다. 활성제 입자들이 또한 수득되고, 현탁 매질, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이 조합되어 공동-현탁액을 형성하고, 여기서 상기 글리코피롤레이트 입자들은 현탁 입자들과 회합하고, 현탁 매질 내에서 현탁 입자들과 공동 배치된다. 상기 조성물이 하나 이상의 온도 순환 상황에 노출된 후에도, 공동-현탁액은 하나 이상의 온도 순환 상황에 상기 조성물이 노출되기 전에 측정된 각 값의 ±20%, ± 10%, 또는 심지어 ± 5% 이내에 FPD 또는 FPF 를 유지시킨다.
LAMA 또는 LABA 활성제의 기도 전달을 위한 MDI 의 제조 방법을 개시한다. MDI 제조 방법은 본원에 기술된 바와 같은 캐니스터에 활성제 입자들 및 현탁 입자들을 적재하는 것을 포함한다. 작동기 밸브는 캐니스터 및 밀봉된 캐니스터의 말단에 부착될 수 있다. 작동기 밸브는 작동 당 글리코피롤레이트 약제학적 조성물의 계량된 양을 분산시키기 위해 조정될 수 있다. 캐니스터는 본원에 기술된 바와 같은 추진제와 같은 약제학적으로 허용되는 현탁 매질로 채워질 수 있다. 그 결과 활성제 입자들 및 현탁 입자들은 현탁 매질 중에 안정한 공동-현탁액을 제공한다.
본원에 기술되는 조성물을 사용하는 LAMA 또는 LABA 활성제의 폐 전달을 포함하는 방법에서, 조성물은 MDI 에 의해 전달될 수 있다. 따라서, 상기 방법의 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물이 적재된 MDI 이 수득되고, LAMA 또는 LABA 활성제가 MDI 의 작동에 의해 폐 전달을 통해 환자에 투여된다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, MDI 장치를 진탕시킨 후, 마우스피스를 환자의 입술과 치아 사이의 입으로 삽입한다. 환자는 통상적으로 숨을 깊이 내쉬어 폐를 일소시키고 나서 MDI 의 카트리지를 작동시키는 동안 심호흡을 한다. 작동시, 제형의 특정 부피는 팽창 챔버로, 작동기 노즐 밖으로, 환자의 폐로 들어가는 고속 분무기 내부로 이동한다. 하나의 구현예에서, MDI 캐니스터의 배출을 통해 전달되는 활성제의 투여량은 평균 전달 투여량보다 30 % 이하로 많고, 평균 전달 투여량보다 30 % 초과로 적다. 따라서, MDI 로부터 전달되는 글리코피롤레이트의 원하는 DDU 를 달성하는 방법이 또한 제공된다. 상기 구현예에서, 상기 방법은 ±30% 이상의 DDU, ±25% 이상의 DDU, 및 ±20% 이상의 DDU 로부터 선택되는 MDI 로부터 전달되는 글리코피롤레이트에 대한 DDU 를 달성하는 것을 포함할 수 있다.
염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 상태를 겪는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술되는 약제학적 조성물의 폐 전달을 포함하고, 특정 구현예에서, 약제학적 조성물의 폐 투여는 MDI 를 사용하는 조성물의 전달에 의해 수행된다. 치료되는 질환 또는 상태는 예를 들어, LAMA 또는 LABA 제의 투여에 응답하는 임의의 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 상태로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 천식, COPD, 여타 약물 요법의 결과로 인한 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 폐기종, 및 LAMA 또는 LABA 활성제의 투여에 반응할 수 있는 임의의 기타 호흡 질환, 상태, 형질, 유전자형 또는 표현형으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 낭성 섬유증과 관련된 폐렴 및 폐색을 치료하는데 사용될 수 있다.
추가적으로, MDI 로부터 전달되는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물은 바람직한 약력학적 (PD) 성능을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물의 폐 전달은 환자의 1 초간 노력성 호기량 (FEV1) 의 증가를 특징으로 할 수 있는 폐활량의 신속하고 유의한 증가를 야기한다. 예를 들어, 특정 구현예에서 FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 달성하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 LAMA 또는 LABA 활성제를 포함하는 공동-현탁액 조성물의 제공, 및 MDI 를 통한 폐렴 또는 폐 폐색을 앓는 환자에 대한 상기 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시물의 목적을 위해, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가는 100 ㎖ 이상의 임의의 증가이고, 본원에 기술되는 방법의 특정 구현예에서, 본 명세서에 따른 조성물을 환자에 투여하는 것은 1 시간 이하 이내에 FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 야기한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 환자에게 MDI 를 통해 투여하는 방법은 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 야기한다. 상기 구현예에서 제공 및 전달되는 조성물은 본원에 기재된 LAMA 활성제를 함유하는 조성물 또는 LABA 활성제를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 100 ㎖ 초과의 FEV1 의 증가를 달성하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 및 1.5 시간 이하로부터 선택된 시간 이내에 150 ㎖ 이상의 FEV1 를 달성하기 위한 방법을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 200 ㎖ 이상의 FEV1 를 달성하기 위한 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 LABA 또는 LAMA 활성제를 함유하는 조성물은 MDI 를 통해 폐렴 또는 폐 폐색을 앓는 환자에게 제공 및 투여된다.
다른 추가 구현예에서, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 달성하고 유지시키기 위한 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물에 제형화된 LABA 또는 LAMA 활성제의 단일 투여량을 MDI 를 통해 환자에 투여시, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가는 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 달성되고, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가는 12 시간 동안 또는 그 이상까지 동안 유지된다. 특정 구현예에서, FEV1 의 증가는 150 ㎖ 이상, 200 ㎖ 이상 및 250 ㎖ 이상의 증가로부터 선택될 수 있고, FEV1 의 증가는 4 시간 이하, 6 시간 이하, 8 시간 이하, 10 시간 이하, 및 12 시간 이하, 또는 그 이상으로부터 선택되는 시간 동안 임상적으로 유의미하게 유지된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 LABA 또는 LAMA 활성제를 함유하는 조성물은 MDI 를 통해 폐렴 또는 폐 폐색을 앓는 환자에게 제공 및 투여된다.
본원에 기술된 조성물, 시스템 및 방법은 단시간 이내에 바람직한 약력학적 수행을 달성하는데 알맞을 뿐만 아니라, 높은 백분율의 환자에서 상기 결과를 달성시킨다. 예를 들어, 폐 염증 또는 폐색을 앓는 환자의 50% 이상에서 FEV1 의 10% 이상 증가를 달성하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 환자에서 FEV1 의 10% 이상의 증가를 달성하는 방법은 본원에 기재된 LABA 또는 LAMA 활성제를 포함하는 공동-현탁액 조성물을 제공하는 것 및 상기 조성물을 MDI 를 통해 폐 염증 또는 폐색을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 50% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 60% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 70% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 80% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 폐 염증 또는 폐색을 앓는 환자의 치료를 용이하게 하는데, 여기서 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 LABA 또는 LAMA 활성제를 함유하는 공동-현탁액 조성물을 제공하는 것 및 상기 조성물을 폐 염증 또는 폐색을 앓는 환자에게 MDI 를 통해 투여하는 것을 포함하고, 기준선로부터의 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 의 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 경험하는 환자를 야기한다. 특정 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 및 2.5 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 50% 이상에서 야기한다. 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 및 2.5 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 60% 이상에서 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 2.5 시간 이하, 및 3 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 70% 이상에서 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 2.5 시간 이하, 및 3 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 80% 이상에서 야기한다.
일부 구현예에서, MDI 로부터 전달되는 본 상세한 설명에 따른 약제학적 조성물은, 정상적인 호기에 후속하는 완전한 흡입시 폐에 취해질 수 있는 기체의 최대 부피로 정해지는 개선 흡기 용량 (IC) 을 특징으로 할 수 있는 폐활량에서의 개선을 제공한다. 예를 들어, 특별한 구현예에서, IC 에서의 임상적으로 유의미한 증가 제공 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 LABA 또는 LAMA 활성제를 함유하는 공동-현탁액 조성물의 제공 및 MDI 를 통한 폐렴 또는 폐 폐색을 앓고 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시내용의 목적에 있어서, IC 에서의 임상적으로 유의미한 증가 제공은 70 ml 이상의 임의의 증가이며, 본원에 기재된 방법의 특정 구현예에서, 본 상세한 설명에 따른 조성물의 환자에 대한 투여가 2 시간 이하 이내에 IC 에서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공한다. 여타 그러한 구현예에서, MDI 를 통해 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 환자에게 투여하기 위한 방법은 1 시간 이하 이내에 IC 에서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로 제공한다. 여타 그러한 구현예에서, 본 상세한 설명에 따른 조성물의 환자에 대한 투여는 1 시간 이하 또는 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 IC 에서 100 ml 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 또다른 그러한 구현예에서, 본 상세한 설명에 따른 조성물의 환자에 대한 투여는 1 시간 이하 또는 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 IC 에서 150 ml 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 또다른 그러한 구현예에서, 본 상세한 설명에 따른 조성물의 환자에 대한 투여는 1 시간 이하 또는 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 IC 에서 300 ml 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 그러한 구현예에서 제공되고 전달되는 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 LAMA 활성제를 포함하는 조성물 또는 LABA 활성제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법의 특별한 구현예에서, 제공되는 조성물은 LAMA 활성제를 포함한다. 그러한 구현예에서, LAMA 활성제는 예를 들어 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄, 및 다로트로퓸으로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것으로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 방법의 특별한 구현예에서, 조성물은 글리코피롤레이트 또는 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물이다. 본원에 기재된 방법의 또다른 특별한 구현예에서, 조성물은 티오트로퓸 또는 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물이다. 글리코피롤레이트 또는 티오트로퓸이 본원에 기재된 방법의 일부분으로서 제조되거나 또는 투여되는 조성물에 사용하기 위한 활성제로 선택되는 경우, 조성물 내에 포함되는 글리코피롤레이트 또는 티오트로퓸의 양은 예를 들어 본원에 기재된 약제학적 조성물과 관련하여 구체적으로 개시된 양으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 추가 구현예에서, 제공되는 조성물은 LABA 활성제를 포함한다. 상기 구현예에서, LABA 활성제는 예를 들어 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것으로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 방법의 특별한 구현예에서, 조성물은 포르모테롤 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물이다. 본원에 기재된 방법의 여타 특별한 구현예에서, 조성물은 살메테롤 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물이다. 포르모테롤 또는 살메테롤이 본원에 기재된 방법의 일부분으로서 제조되거나 또는 투여되는 조성물에 사용하기 위한 활성제로 선택되는 경우, 조성물에 포함되는 포르모테롤 또는 살모테롤의 양은 본원에 기재된 약제학적 조성물과 관련하여 구체적으로 개시된 양으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 폐 전달을 위해 제형화된 LAMA 또는 LABA 활성제에 대한 바람직한 투여량 효능 (dose efficiency) 및 투여량 응답성 (dose response) 을 제공한다. 예를 들어, COPD 와 같은 상태의 치료를 위한 글리코피롤레이트의 폐 전달은 문헌 [Schroeckenstein et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 82(1): 115-119, Leckie et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9(1): 3-23, Skorodin, Arch. Intern. Med., 1993; 153: 814-828, Walker et al., Chest, 1987; 91 (1): 49-51], 및 국제 특허 공보 WO/1997/039758 에서 이미 제안 또는 보고된 바 있다. 상기 참고문헌은 글리코피롤레이트에 대해서는 200 ㎍ 내지 1,000 ㎍ 의 최소 유효 투여량을 보고한다. 그러한 투여량 필요조건은 Bannister 등의 특허문헌 U.S. 특허 제 7,229,607 호에서 보고된 인간 임상 결과와 일맥상통하는데, 여기서 대상체에게 480 ㎍ 투여량의 글리코피롤레이트를 제공한다. 본원에 제공된 실시예 6 에 기재된 바와 같이, 본 상세한 설명에 따라 제조되고 MDI 를 통해 인간 대상체에게 전달되는 글리코피롤레이트의 조성물은, 본원에 설명한 방법에 따라 작용의 신속한 안착 및 FEV1 및 IC 에서의 임상적으로 관련있는 개선을, 심지어 현저히 더 적은 투여량의 글리코피롤레이트를 전달할 때 조차도 달성한다 (본 연구에서 전달된 최대 단독 투여량은 144 ㎍ 였음).
Singh 등의 포스터 [D Singh, P A Corris, 및 S D Snape. "NVA237, a once-daily inhaled antimuscahnic, provides 24-hour bronchodilator efficacy in patients with moderate to-severe COPD" 2006 년 5 월 19 일부터 24 일까지 미국 캘리포니아 샌디에고에서 개최된 American Thoracic Society International Conference 에서 발표된 포스터] 는 글리코피롤레이트가 20 ㎍, 125 ㎍, 250 ㎍ 및 400 ㎍ 의 투여량으로 폐 전달을 통해 인간 대상체에게 투여된 임상 작업을 보고했다. 실시예 6 에서도 상세히 설명한 바와 같이, 선행기술에서 보고된 바와 같은 200 ㎍ 한계값 미만을 밑도는 범위의 그러한 투여량에도 불구하고, 본원에 기재된 바와 같이 제형화되고 전달되는 글리코피롤레이트의 조성물이 여전히 상대적으로 개선된 투여량 효능을 달성했다. 예를 들어, 실시예 6 에 기재된 임상 시도에서 기재되고 평가된 글리코피롤레이트 공동-현탁액에 의해 달성되는 FEV1 AUC 에서의 변화는 도 10 에서 Singh 등의 문헌의 조성물에 의해 달성되는 것과 비교된다. 실시예 6 에서의 18 ㎍ 글리코피롤레이트 투여량은 Singh 등의 문헌에서 보고된 20 ㎍ 투여량보다 현저히 더 나은 기관지 확장제 응답성을 제공했으며, 실시예 6 에서의 36 ㎍ 및 144 ㎍ 글리코피롤레이트 투여량은 Singh 등의 문헌에서 보고된 125 ㎍ 및 250 ㎍ 투여량에 각각 필적하는 기관지 확장제 응답성을 제공했다.
특별한 구현예에서, 정량 흡인기를 통해 환자에게 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물을 투여하는 것을 포함하는 원하는 약력학적 유효성의 달성 방법이 제공되는데, 여기서 상기 공동-현탁액은, 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 전달될 본원에 기재된 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유한다. 한 구현예에서, FEV1 에서 임상적으로 유의미한 증가를 달성하는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은, 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에 투여될 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되고, 또다른 구현예에서, 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여된다. 80 ㎍ 이하, 100 ㎍ 이하, 또는 150 ㎍ 이하의 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되는 경우라도, 특별한 구현예에서, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가는 1 시간 이하 내에 달성된다. 일부 그러한 구현예에서, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가는 0.5 시간 이하 내에 달성된다.
추가 구현예에서, FEV1 에서의 100 ml 초과의 증가 달성을 위한 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은, 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 및 1.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 150 ml 이상의 FEV1 달성 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은, 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 여타 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 0.5 시간 이하, 1 시간 이하 및 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 200 ml 이상의 FEV1 를 달성하는 방법을 포함하는데, 여기서 상기 방법은, 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에서, FEV1 에서 임상적으로 유의미한 증가를 달성하고 유지하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 단독적인 전달 투여량의 투여시, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 0.5 시간 이하, 1 시간 이하 및 1.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 달성되고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 12 시간 동안 또는 그 이상까지 유지된다. 예를 들어, 특별한 구현예에서, FEV1 에서의 증가는 150 ml 이상, 200 ml 이상 및 250 ml 이상의 증가로부터 선택될 수 있고, FEV1 에서의 증가는 4 시간 이하, 6 시간 이하, 8 시간 이하, 10 시간 이하, 및 12 시간 이하, 또는 더 긴 기간으로부터 선택되는 기간 동안 임상적으로 유의미한 채 남아 있다.
FEV1 의 기준선으로부터 200 ml 이상의 증가, 또는 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가를 달성하는 방법이 또한 제공되는데, 여기서 상기 방법은 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 특정한 상기 구현예에서, 정량 흡인기를 통해 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 및 2.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 50% 이상의 환자에서, FEV1 의 기준선으로부터 200 ml 이상의 증가, 또는 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 여타 그러한 구현예에서, 정량 흡입기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 2 시간 이하 및 2.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 60% 이상의 환자에서, FEV1 의 기준선으로부터의 200 ml 이상의 증가, 또는 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 또다른 그러한 구현예에서, 정량 흡인기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 2.5 시간 이하 및 3 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 70% 이상의 환자에서, FEV1 에서의 기준선으로부터의 200 ml 이상의 증가, 또는 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 또다른 구현예에서, 정량 흡인기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 2.5 시간 이하 및 3 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 80% 이상의 환자에서, FEV1 에서 기준선으로부터 200 ml 이상의 증가, 또는 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서 기준선으로부터 12% 이상의 증가를 결과로서 제공한다.
IC 에서 임상적으로 유의미한 증가를 달성하는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트가 환자에게 투여되도록 정량 흡인기를 통해 환자에게 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 본원에 기재된 공동-현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 특정한 상기 구현예에서, 정량 흡인기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 투여는 1 시간 이하 내에 IC 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로 제공한다. 여타 그러한 구현예에서, 정량 흡인기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1 시간 이하 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 IC 에서 100 ml 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 또다른 그러한 구현예에서, 정량 흡인기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1 시간 이하 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 IC 에서 150 ml 이상의 증가를 결과로서 제공한다. 또다른 그러한 구현예에서, 정량 흡인기를 통한 본원에 기재된 공동-현탁액으로부터의 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여는 1 시간 이하 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 내에 IC 에서의 300 ml 이상의 증가를 결과로서 제공한다.
본원에 포함된 구체적인 실시예는 오직 설명을 목적으로 한 것이며 본 개시내용을 한정하는 것으로 간주되어선 안된다. 더욱이, 본원에 개시된 조성물, 시스템 및 방법은 그의 특정 구현예와 연관지어 기재되었고, 다수의 상세한 설명은 설명을 목적으로 제시된 것이고, 본 발명이 추가 구현예로 구현되기 쉽고, 본원에 기재된 상세한 설명은 본 발명의 진의를 벗어나지 않고 다양해질 수 있다는 점이 당업자에게 자명할 것이다. 하기의 실시예에서 사용된 임의의 활성제 및 시약은 시판되어 입수가능한 것이거나, 또는 유기 합성의 당업자에 의해 표준 문헌 과정에 따라 제조될 수 있다. 본원에 참조된 모든 공보, 특허 및 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
도 1 은 지속형 무스카린 안타고니스트인 글리코피롤레이트를 활성제로서 포함한 본 발명의 상세한 설명에 따른 예시 공동-현탁액 조성물에 의해 나타내어지는 입자 크기 분포를 도시한 그래프이다. 공동-현탁액 MDI 는 12 주 동안 온도 순환 조건 (-5 또는 40℃ 에서 6 시간의 대기 시간을 교대함) 에 적용했다.
도 2 는 지속형 무스카린 안타고니스트인 글리코피롤레이트를 활성제로 포함하는 본 발명의 상세한 설명에 따른 예시 공동-현탁액 조성물에 의해 나타내어지는 입자 크기 분포를 도시한 그래프이다. 공동-현탁액 MDI 는 24 주 동안 온도 순환 조건 (-5 또는 40℃ 에서 6 시간의 대기 시간을 교대함) 에 적용했다.
도 3 은 실시예 5 에 따라 제조된 다양한 현탁 입자들의 형상을 설명하는 마이크로그래프를 제공한다.
도 4 는 글리코피롤레이트를 이용해 형성된 활성제 입자들 및 단당류를 이용해 형성된 현탁 입자들을 이용해 형성된 공동-현탁액의 가시화를 가능케 하는 2 개 바이알의 사진이다.
도 5 는 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물로부터 전달되는 4 가지 상이한 투여량의 글리코피롤레이트의 단독 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 달성된 혈청 글리코피롤레이트 농도 수준을 도시하는 그래프이다.
도 6 은 본원에 기재된 바와 같은 공동-현탁액으로 제형화된 표시된 투여량의 글리코피롤레이트의 단독 투여 제공 후 24 시간의 기간에 걸쳐 환자가 경험한 기준선으로부터의 FEV1 에서의 평균 변화 (리터) 를 도시하는 그래프이다. 본 연구에서, Spiriva (18 ㎍ 티오트로퓸) 가 유효 대조군 (active control) 으로 포함되었고, Spiriva 의 단독 투여 제공 후 환자가 경험한 기준선으로부터의 FEV1 에서의 평균 변화 (리터) 도 또한 도시된다.
도 7 은 플라시보에 비례하여 본원에 기재된 바와 같은 공동-현탁액으로 제형화된 표시된 투여량의 글리코피롤레이트의 단독 투여 제공 후 환자가 경험한 기준선으로부터의 FEV1 에서의 정점 변화 (리터) 를 도시하는 막대 그래프이고, 4 가지 투여량에 대해, 플라시보 대비 투여 후 12 시간에 걸친 FEV1 의 곡선 아래 면적 및 투여 후 24 시간에 걸친 FEV1 의 곡선 아래 면적을 평가했다. 본 연구에서, Spiriva (18 ㎍ 티오트로퓸) 은 유효 대조군으로 포함되었고, 상기 파라미터에 대해 Spiriva 의 단독 투여에 따른 결과도 또한 본 도면에 도시된다.
도 8 은 본원에 기재된 바와 같은 표시된 투여량의 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 단독 투여 제공 후, 기준선으로부터 FEV1 에서의 12% 초과 변화 및 기준선으로부터 150 mL 변화의 개선, 또는 기준선으로부터 FEV1 에서의 % 변화와 무관한 기준선으로부터 200 mL 의 절대적인 개선을 달성하는 환자의 비율을 도시하는 그래프이다. 본 연구에서, Spiriva (18 ㎍ 티오트로퓸) 은 유효 대조군으로 포함되었고, 상기 파라미터에 대한 Spiriva 의 단독 투여에 따른 결과도 또한 본 도면에 도시된다.
도 9 는 본원에 기재된 바와 같이 표시된 투여량의 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 단독 투여 제공 후 환자가 경험한 흡기 용량에서의 정점 변화를 도시하는 막대 그래프이다. 본 연구에서, Spiriva (18 ㎍ 티오트로퓸) 은 유효 대조군으로 포함되었고, 상기 파라미터에 대한 Spiriva 의 단독 투여에 따른 결과도 또한 본 도면에 도시된다.
도 10 은 본원에 기재된 바와 같은 표시된 투여량의 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 단독 투여 후 환자에서 달성된 FEV1 AUC 에서의 변화를 제공하는 막대 그래프이다. 본 발명의 상세한 설명에 따른 글리코피롤레이트 공동-현탁액에 의해 달성되는 결과는, 본원에 제공된 교시에 따라 제조되지 않은 글리코피롤레이트의 분말 제형물을 제공받은 환자에서의 공지된 연구에서 보고된 FEV1 AUC 에서의 변화와 비교해 제시된다.
도 11 은 작동 당 4.5 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하는, 본 상세한 설명에 따라 제조되고, 온도 순환 조건 (-5 또는 40℃ 에서 6 시간의 대기 시간을 교대함) 에 적용시킨 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 12 는 작동 당 36 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하는, 본 상세한 설명에 따라 제조되고, 온도 순환 조건 (-5 또는 40℃ 에서 6 시간의 대기 시간을 교대함) 에 적용시킨 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 13 은 작동 당 4.5 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하는 본 상세한 설명에 따라 제조된 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의, 캐니스터 수명 내내 전달되는 투여량을 도시하는 그래프이다.
도 14 는 작동 당 36 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하는, 본 상세한 설명에 따라 제조된 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 캐니스터 수명 내내 전달되는 투여량을 도시하는 그래프이다.
도 15 는 작동 당 36 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하는, 본 상세한 설명에 따라 제조되고, 25℃/60% RH 무보호에서의 12 개월 저장에 적용시킨 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 16 은 작동 당 32 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하고, 온도 순환 조건 (-5 또는 40℃ 에서 6 시간의 대기 시간을 교대함) 에 적용시킨 본 상세한 설명에 따라 제조된 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의, 캐니스터 수명을 통틀어 전달되는 평균 전달 투여량을 도시하는 그래프이다.
도 17 은 작동 당 32 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하고, 온도 순환 조건 (-5 또는 40℃ 에서 6 시간의 대기 시간을 교대함) 에 적용시킨 본 상세한 설명에 따라 제조된 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 18 은 작동 당 24 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트 및 6mg/mL 현탁 입자들을 함유하고, 6 주간 50℃/주변 상대 습도 및 12 주간 40℃ 에서의 저장에 적용시킨 본 상세한 설명에 따라 제조된 예시 글리코피롤레이트 공동-현탁액의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 19 는 포르모테롤 푸마레이트 활성제 입자들을 함유하는 본 상세한 설명에 따라 제조된 공동-현탁액 조성물의 가시화를 가능케 하는 사진이다.
도 20 은 본 상세한 설명에 따라 제조되는 포르모테롤 푸마레이트 공동-현탁액 조성물로 달성된 전달 투여량 균일성을 도시하는 그래프이다.
도 21 은 본 상세한 설명에 따라 제조되고, 보호 겉포장없이 25℃/75% RH 에서 3 개월간 또는 보호 겉포장을 사용하면서 40℃/75% RH 에서 저장한 예시 포르모테롤 푸마레이트 공동-현탁액 조성물의 다단 충격에 의해 결정된 공기역학적 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 22 는 활성제로서 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 예시 공동-현탁액의 화학적 안정성을 도시하는 그래프이다. 본 도면에 도시된 결과는 분무 건조 포르모테롤 푸마레이트를 이용해 제조된 현탁액 제형물의 화학적 안정성을 가진 결정성 포르모테롤 푸마레이트를 이용해 제형화된 공동-현탁액 조성물에서 달성되는 포르모테롤 푸마레이트의 화학적 안정성의 비교를 가능케 한다.
도 23 내지 도 26 은 다양한 상이한 재료로부터 제조된 현탁 입자들의 전자현미경 사진인데, 도 23 은 트레할로오스 현탁 입자들의 전자현미경사진을 제공하고, 도 24 는 HP-β-시클로덱스트린 현탁 입자들의 전자현미경 사진을 제공하고, 도 25 는 Ficoll MP 70 현탁 입자들의 전자현미경 사진을 제공하고, 도 26 은 이눌린 현탁 입자들의 전자현미경 사진을 제공한다.
도 27 은 본 상세한 설명에 따라 제조되고 글리코피롤레이트 활성제 입자들을 함유하는 예시 공동-현탁액 조성물의 다단 충격에 의해 결정된 공기역학적 입자 크기 분포를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 28 은 본 상세한 설명에 따라 제조되고 포르모테롤 푸마레이트 활성제 입자들을 함유하는 예시 공동-현탁액 조성물의 다단 충격에 의해 결정되는 공기역학적 입자 크기 분포를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 29 는 본 상세한 설명에 따라 제조되는 초저 투여량 포르모테롤 푸마레이트 공동-현탁액 조성물에 의해 달성되는 전달 투여량 균일성을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 30 은 글리코피롤레이트 또는 포르모테롤 푸마레이트만을 포함하는 제형물에 의해 달성되는 입자 크기 분포와 비교해 예시 공동-현탁액에 의해 달성되는 글리코피롤레이트 (상단) 및 포르모테롤 (하단) 의 입자 크기 분포를 설명하는 그래프를 제공한다.
실시예 1
글리코피롤레이트 (피롤리디듐, 3-((시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시)-1,1-디메틸-, 브로마이드) 로 형성된 활성제 입자를 제트 밀을 이용하여 글리코피롤레이트를 미분화함으로써 형성하였다. 상기 미분화된 글리코피롤레이트 (GP) 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 구하였다. 미분화된 입자 중 50 체적% 는 2.1 ㎛ 보다 작은 광학 직경을, 90 체적% 는 5 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
현탁 입자를 다음과 같이 제조하였다: 인지질로 안정화시킨 500 mL 의 PFOB (퍼플루오로옥틸 브로마이드) 의 수중-플루오로카본 (fluorocarbon-in-water) 에멀젼을 제조하였다. 18.7 g 의 인지질, DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 1.3 g 의 염화칼슘을 400 mL 의 고온 수 (75℃) 에서 고전단 혼합기를 이용해 균질화하였다. 100 mL 의 PFOB 를 균질화하는 도중 천천히 첨가하였다. 생성된 조질의 (coarse) 에멀젼을 이후 5 회 170 MPa 이하의 압력에서 고압 균질화기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 추가로 균질화하였다.
상기 에멀젼을 이하의 분무 건조 조건을 이용해 질소 중에서 분무 건조하였다: 입구 온도 95℃, 출구 온도 72℃, 에멀젼 공급 속도 2.4 mL/분, 총 기체 유량 525 L/분. 현탁 입자의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 현탁 입자 중 50 체적% 는 2.9 ㎛ 보다 작았으며, 분포의 기하 표준 편차는 1.8 이었다.
표적화된 양의 미분화된 GP 입자 및 현탁 입자를 칭량하여 19 mL 용적의 불화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. 작동기 침착을 20% 로 가정시 표적화된 양 및 표적화된 전달 투여량을 5 종의 상이한 구성 (구성 1A 에서 1C 는 GP 입자 및 현탁 입자의 상이한 현탁액을 나타내고; 구성 1D 는 GP 입자 단독을 나타내고; 구성 1E 는 현탁 입자 단독을 나타냄) 에 대하여 표 1 에 제시한다. 상기 캐니스터를 63 μl 밸브 (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) 를 이용해 압접 (crimp) 밀봉하고, 밸브 축을 통한 과압에 의해 12.4 g 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 캐니스터를 0.3 mm 오리피스 (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK) 가 있는 폴리프로필렌 작동기에 장착하였다. 현탁 품질을 육안으로 측정하기 위한 추가의 흡인기를 유리 바이알을 이용해 제조하였다.
[표 1]
Figure pat00001
USP <601> (United States Pharmacopeia Monograph 601) 에 따라 제조한 후 바로 에어로졸 성능을 평가하였다. 30 L/분의 유량으로 조작되는 Next Generation Impactor (NGI) 를 이용해 입자 크기 분포를 측정하였다. 샘플 캐니스터를 2 개의 웨이스트 (waste) 작동 및 2 개의 추가의 웨이스트 프라이밍 작동으로 작동기에 배치하였다. 5 개의 작동을 USP 초입구 (throat) 가 부착되어 있는 NGI 에 수집하였다. 밸브, 작동기, 초입구, NGI 컵, 단 (stage), 및 필터를, 체적측정 분배식 용매를 이용해 헹구었다. 샘플 용액을 약물 특이적 크로마토그래피법을 이용해 분석하였다. 제 3 단으로부터 필터까지의 합을 이용해 미세 입자 분획을 한정하였다. USP <601> 에 기재된 투여량 균일성 샘플링 장치 (Dose Uniformity Sampling Apparatus) 를 이용해 사용시 전달 투여량 균일성 시험을 수행하였다. 상기한 바와 같이 흡인기를 배치하여 준비하였다. 사용 개시시, 중간, 종료시 2 개의 작동을 수집하여 시험하였다.
공동-현탁된 구성 (1A, 1B, 1C) 을 육안으로 관찰하였더니 약물 결정의 침강이 보이지 않았다. 상기 현탁액은 천천히 응집하여 비교용 구성 1E 와 유사한 균질한 단일 크림층을 형성하였으며, 이 층은 오로지 현탁된 현탁 입자를 포함하고 있었다. 반면, 미분화된 GP 입자 단독 (구성 1D) 은 빠르게 응집하여 침강하였다. 구성 1B 는 20 분 동안 35g 에서의 원심분리 후에서도 현탁 입자로부터 GP 입자의 분리가 나타나지 않는 것으로 밝혀졌다. 동일한 결과가 200g 까지 원심분리한 경우에 관찰되었다 (즉, GP 입자 분리가 없음). 구성 1C (낮은 현탁 농도) 은 20 분 동안 35g 에서 원심분리 후 소량의 GP 결정이 나타났다.
공동-현탁된 구성들은 표적치의 10% 내에서 전달 투여량을 달성하였지만, 단독으로 현탁된 GP 입자들은 표적치보다 상당히 낮은 범위에서 전달 투여량이 훨씬 더 크게 변할 수 있음을 나타냈다. 구성 1D 에 대한 미세 입자 분획은 50% 초과로 개선되었다. 공동-현탁된 구성의 MMAD 는 허용가능하였으며 이는 현탁 입자의 현탁 농도에 따라 좌우되었다. 사용시 전달 투여량 균일성을 구성 1B 및 1C 에 대해 시험하였다. 개별적인 전달 투여량은 모두 평균의 ±20% 이내였다. 상기 결과는 GP 입자를 형성하는 약물 결정이 현탁 입자와 회합되며, 공동-현탁액이 형성되었고, 공동-현탁액의 에어로졸 성능은 현탁 입자에 의해 주로 결정되었음을 나타냈다.
GP 결정은 천공된 미세구조물로부터 분리되지 않고 결정의 침강이 저해되는 것으로 관찰되었으므로, GP 결정과 현탁 입자 간의 회합은 부력을 극복할 수 있을 만큼 충분히 강력했다.
실시예 2
글리코피롤레이트 (GP) 입자를 제트 밀을 이용해 미분화함으로써 형성하였다. 현탁 입자를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 미분화 GP 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 구하였다. 미분화된 입자 중 50 체적% 는 1.7 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 4.1 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다. 로트가 상이한 5 개의 상이한 로트의 정량 흡인기를 제작했다. 구성 2A, 2B 및 2C 의 경우, 원료 중의 DSPC, CaCl2, 및 CP 의 총 농도는 40 mg/mL 이었으며, 구성 2D 및 2E 의 경우 상기 농도는 두배였다.
표적화된 양의 GP 입자 및 현탁 입자를 칭량하여 실시예 1 에 기재된 바와 같은 캐니스터에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. 추가의 부형제는 사용하지 않았다. GP 입자의 경우 표적화된 양이 캐니스터 당 4 mg 이고 현탁 입자의 경우 캐니스터 당 60 mg 인 바, 구성 2A 및 2D 의 경우 GP 입자에 대한 현탁 입자 비율은 15 이었다. GP 입자의 경우 표적화된 양이 캐니스터 당 5.1 mg 이고 현탁 입자의 경우 51 mg 인 바, 구성 2B 의 경우 GP 입자에 대한 현탁 입자 비율은 10 이었다. GP 입자의 경우 표적화된 양이 캐니스터 당 8 mg 이고 현탁 입자의 경우 60 mg 인 바, 구성 2C 및 2E 의 경우 GP 입자에 대한 현탁 입자 비율은 7.5 이었다. 추진제 및 용기 밀폐 시스템은 실시예 1 에 기재된 바와 같았다.
가압 하에 캐니스터 중의 HFA 134a 에 GP 결정을 넣고, 실온에서 3 주간 평형화하여 추진제 중의 그 용해도를 측정하였다. 구멍 너비 0.22 ㎛ 인 필터를 통해 상온에서 가압 하에 샘플을 여과하였다. 여액을 증발시키고, GP 를 메탄올에 용해하여 크로마토그래피로 분석하였다. 용해도는 0.17±0.07 ㎍/g 으로 밝혀졌다. 이 값을 이용해 캐니스터에 존재하는 GP 중 2.1 ㎍ 또는 0.05% 가 추진제에 용해된 것으로 판단되었다. 종래의 문헌에서는 추진제 중의 측정가능한 용해도를 갖는 미세결정질 물질은 용액 매개 변형으로 인해 물리적으로 안정하지 않을 것이거나 [N. C. Miller, The Effects of Water in Inhalation Suspension Aerosol Formulations, in: P. A. Byron, Ed., Respiratory Drug Delivery, CRC Press, 1990, p 250], 또는 용액 매개 변형을 방지하기 위해서는 용해도가 0.1 ㎍/g 보다 높은 활성물질들을 보조제와 함께 제형화해야 한다고 교시하고 있다 [P. Rogueda, Novel Hydrofluoroalkane Suspension Formulations for Respiratory Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 625-638, 2005].
충진된 정량 흡인기를 이하 2 개의 상이한 조건에서 겉포장 없이 밸브를 내려 저장하였다: 1) 5℃ 의 냉장; 및 2) 25℃ 의 실온/60% RH. 실시예 1 에 기재된 바와 같은 에어로졸 성능 및 전달 투여량 균일성 시험을 각기 다른 시점에서 실시하였다. 결과는 표 2 에 요약되어 있으며, 냉장 및 실온 조건에서의 안정한 미세 입자 분획을 나타낸다.
[표 2]
Figure pat00002
구성 2C 및 2E 에 대해 온도 순환 시험을 실시하였다. 캐니스터를 총 12 주의 기간 동안 6 시간 마다 -5℃ 와 40℃ 로 이 온도 사이를 번갈아가면서 처리하였다. 미세 입자 분획은 시험 개시시 두 구성 모두에 대해 53% 이었다. 12 주의 순환 후 FPF 는 변화가 없었으며, 즉 구성 2C 의 경우 55% 이고, 구성 2E 의 경우 53% 이었다.
사용시 전달 투여량 균일성을 1, 2 및 6 개월 시점에서 시험하였다. 개개의 전달 투여량은 모두 평균의 ±20% 이내였다. 도 1 및 2 는 각각 구성 2A 및 2B 에 대해 NGI 로 측정한 에어로졸 입자 크기 분포를 나타낸다. 또한, 작동기로부터, 및 흡입 포트 (초입구) 와 마우스 피스 어댑터로부터 회수된 약물의 양도 나타내고 있다. 회수 양은 명목 (nominal) 투여량의 백분율로서 표시한다. 구성 2A 의 경우 4, 8 및 12 주, 구성 2B 의 경우는 8, 12 및 24 주에서의 공기역학적 입자 크기 분포 개개의 반복시험이 제시되어있다. 추진제에 용해되어 있는 현탁화된 GP 의 측정가능한 분획이 존재하지만, 크기 분포의 조대화의 증거는 없다. 더욱이, 이들 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 적당한 GP 에 대한 현탁 입자 비에서 공동-현탁액의 에어로졸 성능은 현탁 입자에 의해 주로 결정된다.
실시예 3
몇가지 유사한 현탁 입자의 뱃치 (batch) 를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 만들었다. 현탁 입자를, 밀링 파라미터가 다른 2 개의 상이한 유형의 제트 밀을 이용하여, 상이한 정도로 미분화되어 있는 글리코피롤레이트 (GP) 입자와 조합하였다. 미분화된 GP 입자의 광학 직경 및 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 구하였다. 표 3 에는 사용한 미분화된 물질의 상이한 로트에 대한 d50 및 d90 값이 나열되어 있다. d50 및 d90 은 입도 측정 기기에 의해 보고된 누적 체적 분포가 각각 50% 및 90% 에 도달하는 입자 크기를 나타낸다.
12 개의 상이한 로트의 정량 흡인기를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 경우에 있어서 GP 입자의 HFA 134a 중의 현탁 농도는 0.32 내지 0.45 mg/mL 범위이었고, 현탁 입자의 현탁 농도는 5.8 내지 6.1 mg/mL 범위였다. 상기 구성들은 본 실시예에 제시된 메타-분석 (meta analysis) 에 대한 데이터 풀을 형성하기에 충분히 유사한 것으로 간주되었다.
충진된 정량 흡인기를 이하 2 가지 상이한 조건에서 겉포장 없이 밸브를 내려 저장하였다: 5℃ 의 냉장 및 25℃/60% RH 에서의 조절된 실온. 실시예 1 에 기재된 바와 같은 에어로졸 성능을 각기 다른 시점에서 실시하였다. 결과는 저장 12 주까지 통계적으로 유의한 시간에 따른 경향을 나타내지 않았다. 실온 저장과 냉장 저장 간의 차이는 분간되지 않았다. 따라서, 상이한 스트레스 조건 및 시점으로부터의 결과를 통해 미분화된 물질의 입자 크기 분포가 어떻게 에어로졸 성능에 영향을 주는지를 구하는 것이 제시되었다.
표 3 은 메타-분석의 MMAD 결과를 요약하여 제시한다. 첫번째 열은 6 개의 상이한 구성을 기재한 것이다. 두번째 열을 통해 몇 개의 로트가 각각의 구성에 대한 데이터를 편집하는데 사용하였는지가 확인된다. 세번째 열은 각각의 구성에 대한 평균 MMAD 를 산출하는데 사용된 개개의 MMAD 측정 수를 나열한 것이다. 네번째 및 다섯번째 열은 공동-현탁액을 제조하는데 사용한 미분화된 물질의 d90 및 d50 을 나타낸다. 결과는 조대한 것에서 미세한 것으로 d90 값을 기준으로 정렬하였다. 마지막 두 개의 칼럼은 평균 MMAD 및 표준 편차를 제시한다.
[표 3]
Figure pat00003
상기 결과는 미분화된 물질의 d90 에 대한 MMAD 의 약한 의존도를 보여준다. d50 에 대한 유사한 분석은 통계적으로 유의한 경향을 나타내지 않았다. 미분화된 물질 (예, 상이한 미분화된 물질 로트, 또는 용액 매개 변형에 의해 유도된 것) 의 크기 분포의 변화는 정량 흡인기로부터 방출된 에어로졸의 크기 분포에 있어서 단지 작은 차이만 유도한다고 결론지을 수 있다.
실시예 4
미분화된 글리코피롤레이트 (GP) 입자를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 형성하여 시험하였다. 미분화된 GP 입자의 광학 직경을 측정하였으며, 미분화된 GP 입자 중 50 체적% 는 1.7 ㎛ 보다 작았고, 90 체적% 는 3.8 ㎛ 보다 작았다.
5 개 현탁 입자의 뱃치를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제작했다. 상기 뱃치들은 농도, CF, 및 분무 건조 이전의 공급 에멀젼의 PFOB 의 체적 비율, VPFOB 이 각각 20 mg/mL 내지 160 mg/mL 및 20% 내지 40% 범위로 상이하였다. 상이한 구성을 표 4 에 기재하고 있다.
표적화된 양의 미분화된 GP 및 현탁 입자를 칭량하여 15 mL 용적의 코팅된 유리 바이알에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. 표적화된 현탁 농도 및 GP 에 대한 현탁 입자 비를 시험한 26 개의 상이한 바이알에 대해 표 4 에 나타낸다. 캐니스터를 63 μl 밸브 (Valois, Les Vaudreuil, France) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 축을 통한 과압에 의해 10 g 또는 12 g 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다.
실시예 1 에 기재된 바와 같이, 단독으로 제형화한 미분화된 GP 입자가 빠르게 응집하여 침전되었다. 본 실시예의 유리 바이알을 적어도 24 시간 동안 진탕 없이 가라앉게 둔 후, 육안 관찰에 의해 결정, GP 입자가 완전히 공동-현탁되었는지 여부를 시험하였다. 표 4 에서 "예" 로 표시한 바이알의 경우, 일부 바이알에서의 아주 적은 외부 입자를 제외하고는 바이알의 바닥에서 GP 입자가 관찰되지 않았다. 또한, 현탁 입자로만 충진된 바이알에서 때때로 외부 입자가 유사하게 매우 적은 양으로 눈에 띄였다. "일부" 로 표시한 바이알의 경우는 GP 입자의 분획이 바이알의 바닥에서 눈에 띄였다.
[표 4]
Figure pat00004
실시예 5
글리코피롤레이트 (GP) 입자를 제트밀을 이용해 미분화하여 실시예 1 에 기재된 바와 같이 시험하였다. 미분화된 입자 중 50 체적% 는 1.7 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내고, 90 체적% 는 4.4 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
6 개의 현탁 입자 뱃치를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 분무 건조하여 제작했다. 구성 5A 는 에멀젼으로부터 분무 건조하였다. 구성 5B 는 DSPC 대신 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC) 를 이용하는 것 외에는 유사하게 하여 제조하였다. 구성 5C 는 에탄올계 용액으로부터 분무 건조하였다. 구성 5D, 5E, 및 5F 에 대해서는 수용액으로부터 당류를 분무 건조하였다. 모든 구성에 대한 분무 건조 파라미터를 표 5a 에 나타낸다.
[표 5a]
Figure pat00005
현탁 입자의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 상이한 구성에 대한 부피 중앙값 광학 직경, VMD, 및 기하 표준 편차, GSD 를 표 5b 에 나타낸다.
[표 5b]
Figure pat00006
현탁 입자의 전자 현미경 사진은 다양한 형태를 나타내었으며, 이는 도 3 에 요약되어 있다. 에멀젼으로부터 분무 건조한 입자, 5A 및 5B 는 고다공성 및 저밀도를 가졌다. 에탄올계 용액으로부터 분무 건조한 DSPC 입자, 5C 는 두드러진 다공성을 갖지 않는 훨씬 작은 입자 크기를 나타내어, 고밀도임을 시사하였다. 모든 당류는 다공성이 보이지 않는 매끈한 입자를 생성하였다. 구성 5E 는 그의 낮은 공급 농도에 의해 예상된 바와 같이, 가장 작은 입자를 가졌다.
4 mg 의 미분화된 GP 입자 및 60 mg 의 현탁 입자를 칭량하여 15 mL 용적의 코팅된 유리 바이알에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. 캐니스터를 63 μl 밸브 (Valois DF30/63 RCU, Les Vaudreuil, France) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 축을 통한 과압에 의해 9.5 mL 의 HFA 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 각 구성에 대해 대조군으로서 현탁 입자만 포함하는 추가의 흡인기를 제조하였다.
실시예 5A, 5B, 및 5C 의 현탁 입자는 추진제보다 낮은 순밀도를 가진다. 이들은 크림층을 형성하였으며 실시예 4 에 기재된 바와 같이 공동-현탁액의 존재에 대해 시험하였다. 구성 5A 및 5B 의 경우 바이알의 바닥에서 GP 입자가 보이지 않았다. 구성 5C 는 일부 공동-현탁액을 형성하였다.
당류 입자는 추진제보다 높은 순밀도를 가지기 때문에 침전된다. 한편, 당류 구성에 대한 모든 대조 바이알은 미분화된 GP 입자만 있는 것보다 상당히 빠른 침전 속도를 보였다. 구성 5D, 5E, 및 5F 의 경우, 침전 속도는 현탁 입자를 포함하는 대조 바이알과 유사하고, 미분화된 GP 입자만 있는 것보다 빨라 GP 결정과 현탁 입자가 회합함을 나타낸다. 이들 경우에 있어서 공동-현탁액이 형성되었다. 도 4 는 구성 5D 에 대한 이러한 거동의 예를 나타낸다. 진탕 1 분 후 유리 바이알을 관찰하였다. 공동-현탁액은 이미 가라앉아 투명한 추진제 층을 생성하였지만, GP 입자만을 단독으로 포함하는 대조군에서는 대부분의 결정이 추진제 중에 여전히 현탁되어 있다.
실시예 6
본 명세서에 따른 약제학적 조성물은 다중-중심 임상 시험에서 평가했다. 본 명세서에 따라 제조된 글리코피롤레이트의 약제학적 조성물을 포함하는 MDI 가 제공되었다.
사용된 현탁 입자들은 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. MDI 제작은 우선 현탁 입자량의 절반을 첨가하고, 다음으로 미세결정질 GP 를 충진하고, 마지막으로 현탁 입자 중 나머지 절반을 상단에 첨가함으로써 약물 첨가 용기 (DVA) 를 이용해 달성했다. 10% RH 미만의 습도 조절 환경에서 물질들을 용기에 첨가하였다. 이 후, DAV 를 4 L 현탁 용기에 연결하고, HFA 134a 추진제를 이용해 플러싱한 후 혼합하였다. 용기 내부 온도를 뱃치 제조 전반에 걸쳐 21-23℃ 로 유지하였다. 30 분 동안 뱃치를 재순환한 후 50 μL EPDM 밸브를 이용해 캐니스터를 현탁액 혼합물로 충진하였다. 이 후, 전체 캐니스터 시험을 위해 샘플 캐니스터를 무작위로 선택하여 올바른 제형화 양을 확보하였다. 이 후, 새로 제조한 공동-현탁액 MDI 뱃치를 초기 생성물 성능 분석 전에 1 주간 격리시켜 두었다.
조성물은 제형화하고, MDI 장치는 MDI 작동 당 18 ㎍ 글리코피롤레이트의 투여량을 제공하도록 구성했다.
본 연구는 플라시보 및 유효 대조군으로서의 오픈 라벨 티오트로퓸 (Spiriva 핸디헬러를 통해 18 ㎍) 와 비교하여, 약간 내지 중간 정도의 COPD 가 있는 환자에서 4 가지의 상승하는 투여량의 글리코피롤레이트의 단독 투여를 평가하는, 무작위적인, 이중맹검의, 4 가지 기간에 대한, 6 가지 처리가 있는, 플라시보 및 유효-대조 크로스오버 연구였다. 6 가지 연구군 처리는 투여량 18, 36, 72 및 144 ㎍ 의 글리코피롤레이트 MDI 가 작동 당 18 ㎍ 의 글리코피롤레이트 MDI 의 1, 2, 4 또는 8 회 연속 작동에 의해 달성되었다. 18 ㎍ 의 티오트로퓸 핸디헬러, 글리코피롤레이트 MDI 와 동일하지만 글리코피롤레이트가 없는 플라시보 MDI. 각 환자는 4 가지의 연구군 처리를 포함하는 6 가지의 가능한 연쇄사건들 중 하나에 임의배정했다. 각 연쇄사건은 2 또는 3 회분의 글리코피롤레이트 MDI 투여량을 포함했는데, 이는 각 환자에게 오름차 순으로 투여되었다. 글리코피롤레이트 MDI 및 플라시보 MDI 처리는 맹검처리했고, 티오트로퓸은 오픈 라벨이었다. 33 명의 환자가 참여했고, 안전성에 대해 분석했다: 30 명의 환자를 효능에 대해 분석했다. 시험일 기준선과 비교한 FEV1 에서의 정점 개선 (FEV1 은 최대 흡기로부터 최초 1 초의 최대 노력 동안 내쉬는 공기의 최대 용적임), 작용 안착까지의 시간, 정점 FEV1, FEV1 AUC0-12, FEV1 AUC0-24, FEV1 AUC12-24, 12 및 24-시간 저점 FEV1 까지의 시간, 정점 호식 유속 (peak expirator flow rate) (PEFR) 및 FVC 에 대한 유사한 분석, 뿐만 아니라 흡기 용량 (IC) 에서의 정점 개선을 평가했다. PK 파라미터 계산에 사용되는 혈청 농도 측정을 위해 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 2, 6, 20 분 및 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 후에 수집했다. 임상 폐활량계 결과 (FEV1) 대 글리코피롤레이트 PK 결과 (AUCO-12 및 Cmax) 의 비율을 결정했다.
모든 투여량의 글리코피롤레이트 MDI 가 안전했고, 잘 용인되었으며, 중앙값 혈청 글리코피롤레이트 농도-시간 프로파일은, 일반적으로 20 분 이내의 신속하게 발생하는 정점 혈장 농도로 제대로 특징분석되었다. 혈장 글리코피롤레이트는 투여량 수준에 따라 증가했다. 도 5 는 연구 대상자들이 경험한 24 시간의 기간에 걸친 플라시보와 비교한 혈청 글리코피롤레이트 농도 (pg/mL) 를 보여준다.
글리코피롤레이트 MDI 는 플라시보 MDI 와 비교하여 명확한 투여량 응답성 상관관계를 가진 통계적으로 유의하고 임상적으로 상관있는 월등한 효능을 보여줬다 (모든 4 가지 투여량의 글리코피롤레이트에 대해 p<0.001). 글리코피롤레이트 MDI 144 ㎍ 및 글리코피롤레이트 72 ㎍ 의 효능은 경시적으로 FEV1 에서의 정점 개선의 측면에서 티오트로퓸 18 ㎍ 의 것과 같은 범주로 볼 수 있었다. 12 시간에서의 저점 FEV1, FEV1 AUC0-12, FEV1 AUC0-24, FEV1 AUC12-24, 및 12 및 24-시간 저점 FEV1 을 포함하는, 시험일 기준으로 비교한 2 차적인 종결점에서의 개선에 대해, 모든 투여량의 글리코피롤레이트 MDI 는 플라시보 MDI 에 비해 임상적 상관성 및 통계적 우위성을 나타냈고 (모든 4 가지 투여량 수준에 대해 p ≤ 0.049), 여기서 글리코피롤레이트 MDI 36 ㎍ (플라시보와의 차이 = 0.073L; p=0.059) 의 투여 후 24 시간째에서의 저점 FEV1 에서의 개선을 예외로 한다. 정점 FEV1 에서의 개선에 대해 관찰되는 명백한 투여량-응답성 상관관계와 유사하게, 평가한 모든 4 가지 투여량의 글리코피롤레이트 MDI 에 대한 투여량 정리배치 (dose ordering) 가 또한 FEV1 AUC0-12, FEV1 AUC0-24, 및 FEV1 AUC12-24 에서의 개선에 대해 관찰되었다.
선험적인 정해진 비열등성 경계선이 100 mL 인데, 글리코피롤레이트 MDI 144 ㎍ 및 72 ㎍ 투여량은 FEV1, FEV1 AUC0-12, 및 FEV1 AUC0-24 에서의 정점 변화 측면에서, 티오트로퓸 18 ㎍ 에 비해 통계적으로 열등하지 않은 것으로 나타났다. 글리코피롤레이트 144 ㎍ 투여량은 또한 12-시간 저점 및 FEV1 AUC12-24 에 있어서 티오트로퓸에 비해 열등하지 않았다. 72 및 144 ㎍ 투여량에 대한 FEV1 파라미터의 대다수에 대한 시점-예측값은 티오트로퓸에 대해 ±50 mL 이내에 있었다. 일반적으로, 2 차적인 종결점 (유효성 안착, 정점 및 저점 FEV1, FVC, PEFR, 및 정점 IC 까지의 시간) 은 1 차적인 종결점의 발견을 확인해 줬다. 글리코피롤레이트 MDI 는 티오트로퓸 18 ㎍ 에 필적하는 더욱 신속한 작용 안착을 나타냈는데, FEV1 에서의 10% 이상 개선까지 걸린 평균 시간이, 티오트로퓸 18 ㎍ 에 대해서는 약 3 시간인 것에 비해, 모든 평가한 투여량의 글리코피롤레이트 MDI 에 대해서는 1 시간 이하였다.
도 6 은 24 시간의 기간에 걸쳐 연구한 대상체가 경험했던 기준선으로부터의 FEV1 에서의 변화 평균값 (리터) 을 그래프로 도시한다. 도 7 은 티오트로퓸에 대해 수득된 결과와 비교하여 상이한 글리코피롤레이트 투여량 수준에서 환자에 대한 기준선으로부터의 FEV1 에서의 변화 (리터) 를 도시한다. 구체적으로, 도 7 은 상이한 글리코피롤레이트 농도에 대한 플라시보 값을 초과하는 기준선으로부터의 정점 변화 및 12 시간 및 24 시간의 기간에 걸친 곡선 아랫부분의 면적을 비교한다. 도 8 은, 1) FEV1 에서의 기준선으로부터 200 mL 이상의 증가, 또는 2) 150 mL 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터 12% 이상의 증가를 경험한 환자의 비율을 도시한다. 도 9 는 다양한 투여량의 글리코피롤레이트를 투여한 환자가 경험한 IC 에서의 정점 개선, 및 티오트로퓸을 제공받은 환자에 대한 IC 에서의 정점 개선을 보여준다. 도 10 은 글리코피롤레이트를 제공받은 환자에서 24 시간 동안의 기간에 걸쳐 누계한 FEV1 에서의 변화를, NVA237 (글리코피롤레이트의 산제 제형물) 을 다양한 투여량으로 제공하는 또다른 임상 연구 [미국 캘리포니아 샌디에고에서 2006 년 5 월 19 일부터 24 일까지 개최된 American Thoracic Society International Conference 에서 발표된 Singh 등의 포스터 (D Singh, P A Corris, 및 S D Snape. "NVA237, a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-hour bronchodilator efficacy in patients with moderate to-severe COPD"] 에서 수득한 결과와 비교하여 보여준다.
실시예 7
체적 광학 직경이 3.0 ㎛ 미만인 누적 분포 (d90) 의 90% 가 부피 중앙값 광학 직경 1.4 ㎛ 가 되도록 제트 밀을 이용해 글리코피롤레이트 (GP) 를 미분화하였다. 현탁 입자를 실시예 1 에서와 유사하게 제조하였다. MDI 캐니스터를 코팅된 Presspart 캔을 이용해 제조하여, Bespak 밸브로 시판되어 입수가능한 50 μl 체적 정량 챔버로부터 GP 전달 투여량이 작동 당 대략 4.5 ㎍ 및 작동 당 36 ㎍ 인 것에 해당하는, 계측 투여량이 작동 당 5.5 ㎍ 의 GP 및 작동 당 44 ㎍ 의 GP 인 제품을 제조하였다. 상기 제형물은 6 mg/mL 의 현탁 입자를 포함하였다. MDI 캐니스터를 표준 압력 증진 프로세스를 이용해 제작했는데, 여기서 약물 물질 및 현탁물을 현탁 용기 내 HFA 134a 와 혼합하고, 시판 충전 헤드를 통해 캐니스터로 충전했다.
제작 후 각 로트를 캔 수명 내내 전달 투여량 균일성 및 Next Generation Impactor (NGI) 에 의한 공기역학적 입자 크기 분포를 시험하였다. NGI 에 의해 측정한 공기역학적 입자 크기 분포를 도 11 및 12 에 나타낸다. 또한, 밸브 축 및 작동기로부터, 및 흡입 포트 (초입구) 와 그 마우스 피스 어댑터로부터 회수된 약물의 양도 나타낸다. 회수된 양을 명목 투여량의 백분율로서 표시한다. 미세 입자 분획은 168 회 순환에 걸쳐 변화없이 유지되어, GP 투여량 범위에 걸친 본원에 개시된 GP 공동-현탁액의 안정성을 시사하였다. MDI 캐니스터의 수명 내내 전달 투여량을 도 13 및 14 에 나타낸다. 캔의 초기에서 중반까지의 전달 투여량의 변화는 없는 것으로 관찰되며 캐니스터의 중반에서 후반까지는 약 10% 가 증가한다. 중반에서 후반까지의 변화는 캔이 배출됨에 따른 추진제의 증발 손실에 따른 것으로 예상된다. 본 실시예에 기재된 조성물은 작동 당 4.5 ㎍ 으로 낮은 투여량에 대해서 MDI 에 대한 바람직한 전달 투여량 균일성을 나타낸다.
추가로, 각 로트로부터의 캐니스터를 온도 순환 안정성 연구에 적용했다. 캐니스터를 총 84 회 순환 (3 주) 및 168 회 순환 (6 주) 의 기간 동안 6 시간마다 -5℃ 및 40℃ 사이에서 온도를 교대로 바꿔가며 적용했다. 184 회 순환 후, %FPF (사전-작동기 (ex-actuator)) 는 초기와 현저히 상이하지 않았다. 미세 입자 분획의 안정성에 대한 요약사항을 표 6 에 제시한다.
[표 6]
Figure pat00007
실시예 8
6 mg/mL 현탁 입자 농도를 포함하고 또한 실시예 7 에 따라 밸브 체적을 50 μl 로 하여 작동 당 36 ㎍ 의 계량 투여량을 제공하도록 MDI 캐니스터를 제작하였다. 미분화된 GP 는 각각 1.6 ㎛ 및 4.1 ㎛ 의 d50 및 d90 을 가졌고, 현탁 입자는 실시예 1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 캐니스터를 25℃ 및 60% RH 에서 보호 포장 없이 안정하게 두고 12 개월 동안 저장하였다. 공기역학적 입자 크기 분포를 Next Generation Impactor에 의해 2 주, 1, 2, 3, 6 또는 12 개월째에 측정하였다. 미세 입자 분획은 GP 사전-작동기의 백분율로서 초기 샘플링시 50.2% 이었다. 12 개월의 저장 전반에 걸쳐 미세 입자 분획의 현저한 변화는 인정되지 않았으며, 12 개월 후 FPF 는 47.7% 이었다. 도 15 는 각 시점에 대해 전체 공기역학적 크기 분포도를 제시하고 있으며, 이는 에어로졸 전달에 대한 바람직한 일치성을 나타낸다. 미세 입자 분획을 요약한 것을 표 7 에 나타낸다.
[표 7]
Figure pat00008
실시예 9
6 mg/mL 현탁 입자 농도를 포함하고, 작동 당 36 ㎍ 의 계량 투여량을 제공하는 글리코피롤레이트 MDI 캐니스터를 실시예 7 에 기재된 바와 같이 제작했다. 상기 캐니스터를 건조제를 포함하는 열 밀봉된 알루미늄 호일 겉포장지에 포장하여 6 주간 순환시켰다 (-5℃ 에서 6 시간 및 40℃ 에서 6 시간). 사용시 글리코피롤레이트의 전달 투여량 균일성을 0, 2, 4 및 6 주 시점에서 시험하였다. 시간 당 각 로트의 평균 글리코피롤레이트 전달량은 평균의 ±15% 이내이며, 도 16 에 제시한 바와 같이 하나의 예외가 있었다. NGI 에 의해 측정한 공기역학적 입자 크기 분포는 도 17 에 도시된 바와 같이 168 회 온도 순환 후에 변화되지 않은 채 유지되었다.
실시예 10
6 mg/mL 현탁 입자 농도를 포함하고, 작동 당 24 ㎍ 계량 투여량을 제공하는 MDI 캐니스터를 실시예 7 에 따라 제조했다. 상기 캐니스터를 주위 습도 하에 50℃ 에서 6 주간 저장하였다. 다른 로트를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 8 주간 저장하였다. 또다른 로트를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 12 주간 저장하였다. 미세 입자 분획은 초기 59.3% 이었다. 50℃ 에서 6 주간 저장한 캐니스터의 FPF, 58.4% 는 초기와 비교해 변화되지 않았다. 40℃ 에서 저장한 로트의 FPF 는 8 및 12 주 후에 초기와 비교해 변화되지 않은 채 유지되었으며, 각각 FPF 는 56.8 및 57.6% 이었다. NGI 에 의해 측정한 공기역학적 입자 크기 분포를 도 18 에 나타낸다. 50℃ 에서 6 주 후의 MMAD 는 3.94 ㎛ 이고, 40℃ 에서 12 주까지는 3.84 ㎛ 로 초기 3.54 ㎛ 에 비해 비교적 변화지 않은 채 유지되었다. 또한, 밸브 축 및 작동기로부터, 및 흡입 포트 (초입구) 와 그 마우스 피스 어댑터로부터 회수된 글리코피롤레이트의 양 및 FPF 도 승온 하에 3 개월에 걸쳐 비교적 변화지 않은 채 유지되었다.
실시예 11
본원에 기재된 바와 같이 포르모테롤 푸마레이트의 약학 조성물을 포함하는 정량 흡인기를 제조하였다. 포르모테롤 푸마레이트, (±)-2-히드록시-5-[(1RS)-1-히드록시-2-[[(1RS)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]포름아닐리드 푸마레이트 (또한 (±)-2'-히드록시-5'-[(RS)-1-히드록시-2-[[(RS)-p-메톡시-α-메틸페네틸]-아민]에틸]포름아닐리드 푸마레이트, 2 수화물로도 알려짐) 를 미분화하여 활성제 입자를 형성하였다. 미분화된 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 입자 중 50 체적% 는 1.6 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 3.9 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
현탁 입자를 다음과 같이 제조하였다: 인지질로 안정화시킨 503 mL 의 PFOB (퍼플루오로옥틸 브로마이드) 의 수중-플루오로카본 에멀젼을 제조하였다. 20.6 g 의 인지질, DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 1.9 g 의 염화칼슘을 403 mL 의 고온 수 (75℃) 에서 고전단 혼합기를 이용해 균질화하였다. 100 mL 의 PFOB 를 균질화하는 도중 천천히 첨가하였다. 생성된 조질의 (coarse) 에멀젼을 이후 5 회 170 MPa 이하의 압력에서 고압 균질화기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 추가로 균질화하였다.
상기 에멀젼을 이하의 분무 건조 조건을 이용해 질소 중에서 분무 건조하였다: 입구 온도 95℃, 출구 온도 71℃, 에멀젼 공급 속도 2.4 mL/분, 총 기체 유량 498 L/분. 현탁 입자의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 현탁 입자 중 50 체적% 는 3 ㎛ 보다 작았으며, 분포의 기하 표준 편차는 1.9 이었다.
표적화된 양의 미분화된 활성제 입자 및 현탁 입자를 칭량하여 15 mL 용적의 코팅된 유리 바이알에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. 작동기 침착을 20% 로 가정시 표적화된 양 및 표적화된 전달 투여량을 3 개의 상이한 구성에 대하여 표 8 에 제시한다. 각 구성에 대해, 추가의 유리병을 어떠한 현탁 입자 없이 각각의 양의 FF 활성제 입자로 충진하였다. 상기 캐니스터를 63 μl 밸브 (Valois, Les Vaudereuil, France) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 축을 통한 과압에 의해 11 g (25℃ 에서 9.1 mL) 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다.
[표 8]
Figure pat00009
공동-현탁된 구성 (6A, 6B, 6C) 의 육안 관찰에 의하면 활성제 입자를 형성하는 결정성 FF 의 침전이 보이지 않았다. 현탁액이 천천히 응집하여 균질한 단일 크림층을 형성하였다. 시험한 모든 농도에 대해, 미분화된 활성제 입자만 있는 것은 빠르게 침전되었다. 공동-현탁액 및 전형적인 비교 현탁액 (별표 표시함) 의 사진을 도 19 에 제시한다. 바이알을 진탕 없이 24 시간 동안 정치하여 두었다. 어떠한 공동-현탁액 바이알에서도 FF 결정이 바닥에 보이지 않았다.
상기 결과는 FF 결정이 현탁 입자와 회합되었음을 보여주었다. 각각의 3 개의 상이한 제형물 구성에서 FF 입자가 현탁 입자로부터 분리되지 않았고 활성제 입자의 침강이 성공적으로 저해되었으므로, FF 입자와 현탁 입자 간의 회합은 부력을 극복할 정도로 충분히 강한 것이었다.
실시예 12
포르모테롤 푸마레이트 MDI 조성물을 본 발명에 따라 제조하였다. 미분화된 포르모테롤 푸마레이트는 시판되는 것이었으며, 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정한 그의 입자 크기 분포는 d10, d50, d90 이 각각 0.6, 1.9 및 4.4 ㎛ 이고 폭 (span) 은 2.0 인 것을 특징으로 하였다. 사용된 현탁 입자를 실시예 1 에 기재된 것과 유사하게 제조하였다. MDI 제조는, 약물 첨가 용기 (DAV) 를 이용해, 우선 현탁 입자 양 중 절반을 첨가하고, 다음으로 미세결정질 FF 를 충진하고, 마지막으로 현탁 입자 중 나머지 절반을 맨 위에 첨가함으로써 달성하였다. 물질들은 10% RH 미만의 습도 조절 환경에서 DAV 에 첨가하였다. 이 후, DAV 를 4 L 현탁 용기에 연결하였다. 공지량의 HFA-134a 추진제 (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 를 DAV 에 첨가함으로써 슬러리를 형성한 후, 이를 현탁 용기로부터 제거하여 완만하게 돌렸다. 이 후, 슬러리를 현탁액 혼합 용기로 되돌려 보내고 추가의 HFA-134a 로 희석하여 임펠러로 완만히 교반하면서 표적화된 농도의 최종 현탁액을 형성하였다. 용기 내부 온도를 뱃치 제조 전체에 걸쳐 21-23℃ 로 유지하였다. 30 분 동안 뱃치를 재순환한 후, 14 mL 의 불화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 를 50 μL EPDM 밸브 (Bespak, King's Lynn, UK) 를 통해 현탁액 혼합물로 충진하였다. 이 후, 전체 캐니스터 시험을 위해 샘플 캐니스터를 무작위로 선택하여 올바른 배합 양을 확보하였다.
이후, 새로 제조한 공동-현탁액 MDI 뱃치를 초기 성능 분석 전에 1 주간 격리시켜 두었다. USP <601> (United States Pharmacopeia monograph 601) 에 따라 에어로졸 성능을 평가하였다. 30 L/분의 유량으로 조작되는 Next Generation Impactor (NGI) 를 이용해 입자 크기 분포를 측정하였다. 샘플 캐니스터를 2 개의 웨이스트 작동 및 2 개의 추가의 웨이스트 프라이밍 작동으로 작동기에 배치하였다. 5 개의 작동을 USP 초입구가 부착되어 있는 NGI 에 수집하였다. 밸브, 작동기, 초입구, NGI 컵, 단, 및 필터를, 체적측정 분배식 용매를 이용해 헹구었다. 샘플 용액을 약물 특이적 크로마토그래피법을 이용해 분석하였다. 제 3 단으로부터 필터까지의 합을 이용해 미세 입자 분획을 한정하였다. USP <601> 에 기재된 투여량 균일성 샘플링 장치를 이용해 사용시 전달 투여량 균일성 시험을 수행하였다. 사용 개시, 중반 및 후반에서 2 개의 작동을 수집하여 분석하였다.
도 20 은 작동 당 표적화된 투여량이 4.8 ㎍ 인 FF 의 공동-현탁액에 대한 전달 투여량 균일성을 나타낸다. 작동 개시, 중반 및 후반에 대한 작동 당 개개의 전달 투여량은 평균 전달 투여량의 ±25% 이내였다.
실시예 13
포르모테롤 푸마레이트 MDI 조성물을 본 발명에 따라 제조하였다. 미분화된 포르모테롤 푸마레이트는 시판되는 것이었으며, 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정한 그의 입자 크기 분포는 d10, d50, d90 이 각각 0.6, 1.9 및 4.4 ㎛ 이고 폭은 2.0 인 것을 특징으로 하였다. 사용된 현탁 입자를 실시예 1 에 기재된 것과 유사하게 제조하였다. MDI 제조를 실시예 12 에 기재된 바와 같이 달성하였다.
에어로졸 성능을 USP <601> 에 따라 평가하였다. 30 L/분의 유량으로 조작되는 Next Generation Impactor (NGI) 를 이용해 입자 크기 분포를 측정하였다. 샘플 캐니스터를 2 개의 웨이스트 작동 및 2 개의 추가의 웨이스트 프라이밍 작동으로 작동기에 배치하였다. 5 개의 작동을 USP 초입구가 부착되어 있는 NGI 에 수집하였다. 밸브, 작동기, 초입구, NGI 컵, 단, 및 필터를, 체적측정 분배식 용매를 이용해 헹구었다. 샘플 용액을 약물 특이적 크로마토그래피법을 이용해 분석하였다. 제 3 단으로부터 필터까지의 합을 이용해 미세 입자 분획을 한정하였다. FF 공동-현탁액 제형물의 공기역학적 입자 크기 분포를 제조 후 및 25℃ 및 75% RH (비보호 캐니스터) 및 40℃ 및 75% RH (알루미늄 호일 파우치로 감싼 보호된 캐니스터) 에서 저장 3 개월 후 평가하였다. 도 21 에 도시된 공기역학적 입자 크기 분포는 기재된 조성물이 가속화 조건에서도 목적하는 안정성 특징을 나타냄을 입증하다.
실시예 14
실시예 11 에 따라 제조한 공동-현탁액 제형물에 포함된 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 의 화학적 안정성을 평가하였다. HFA 134a 를 포함하는 FF MDI 캐니스터를 알루미늄 호일 파우치로 겉포장하여 각각 25℃ 와 60% 상대 습도 및 40℃ 와 75% 상대 습도에서 13 개월 및 6 개월 동안 저장하였다. 마찬가지로, HFA 227ea 를 포함하는 FF MDI 캐니스터를 알루미늄 호일 파우치로 겉포장하여 각각 25℃ 와 60% 상대 습도 및 40℃ 와 75% 상대 습도에서 6 개월 동안 저장하였다. 불순물 F 의 양, FF 의 특징적 분해 산물, 및 총 불순물을 다음과 같이 역상 HPLC 로 측정하였다: 각각의 캐니스터를 냉각하고, 절개하고, 캔 내용물을 원심분리 튜브에 옮기고; 상기 내용물을 유기 용매에 용해한 후, 수성 용매를 첨가하여 용액으로부터 부형제 (DSPC) 를 석출시키고; 상기 용액을 원심분리하여 투명한 상청액을 생성하고; 각 샘플 용액을 C18 칼럼, 4.6 x 150 mm 및 3.0 ㎛ 입자 크기를 이용해 분석하였다. 칼럼 온도를 30℃ 로 유지하였다. 주입량은 20 μl 이었으며, 유량은 1 mL/분으로 설정하고, 214 nm 에서의 UV 흡수를 측정함으로써 검출하였다. 구배는 pH 3.1 수성 인산염 완충액 및 아세토니트릴을 혼합하여 이용하였으며, 우선 27 분간 17% 아세토니트릴, 이후 30 초간 50% 아세토니트릴에 이어서 6.5 분간 75% 아세토니트릴, 및 8 분간 17% 아세토니트릴이었다. 포르모테롤 피크 면적의 면적 백분율로서 불순물을 보고하였다 (이용가능한 경우, 상대적 응답 계수로 보정). 도 22 (또는 표 9 및 10) 에 제시된 바와 같이, 현탁 입자와 함께 HFA 134a 중에 현탁시킨 결정성 FF 활성제 입자를 이용해 제조한 공동-현탁액은 온도 25℃ 및 상대 습도 60% 에서 18 개월 동안 화학적으로 안정했던 반면, 분무 건조한 공동-현탁되지 않은 포르모테롤 제형물은 동일한 저장 조건 하에서 분해 속도가 더 빠름을 나타냈다. 마찬가지로, 결정성 FF 활성제 입자는 표 11 에 제시된 바와 같이 화학적으로 안정한 HFA 227a 중의 공동-현탁액을 형성하였다.
[표 9]
Figure pat00010
[표 10]
Figure pat00011
[표 11]
Figure pat00012
실시예 15
본 실시예에서 사용한 미분화된 포르모테롤 푸마레이트 2 수화물 (FF) (Inke, S.A., Barcelona, Spain) 의 레이저 회절에 의한 입자 크기 분포에서, 미분화된 입자 중 50 체적% 가 1.9 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내고 90 체적% 가 4.1 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다. 실시예 1 에 기재된 바와 같이 분무 건조하여 4 개의 뱃치의 현탁 입자를 제조하였다. 4 개의 뱃치 모두 수용액으로부터 분무 건조하였으며; 용액 농도 및 분무 건조 파라미터를 표 12 에 제시한다.
[표 12]
Figure pat00013
현탁 입자의 전자 현미경 사진은 다양한 형태를 보였으며, 도 23 에서 도 26 에 걸쳐 제시하는 것으로, 도 23 은 트레할로스 현탁 입자의 현미경 사진을 제공하고, 도 24 는 HP-β-시클로덱스트린 현탁 입자의 현미경 사진을 제공하고, 도 25 는 피콜 MP 70 현탁 입자의 현미경 사진을 제공하고, 도 26 은 이눌린 현탁 입자의 현미경 사진을 제공하고 있다. 트레할로스 입자는 표면이 매끄러운 구상으로 보인다. HP-β-시클로덱스트린 입자는 표면에 광범위한 주름을 보여, 중공 (hollow) 의 코어를 갖는 일부 휘어진 외부를 시사하고 있다. 피콜 MP70 및 이눌린 입자는 일부 주름이 잡혀 있지만 대체로 타원형이다.
0.9 mg 의 미분화 FF 활성제 입자 및 60 mg 의 현탁 입자를 칭량하여 15 mL 용적의 코팅된 유리 바이알에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. FF 를 표 11 의 각 유형의 4 개의 현탁 입자와 조합하였다. 상기 캐니스터를 50 μl 밸브 (Valois DF31/50 RCU, Les Vaudereuil, France) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 축을 통한 과압에 의해 10 mL 의 HFA 추진제 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 로 채웠다. 추진제를 주입 후, 캐니스터를 30 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 현탁 입자만 그리고 활성제 입자만 포함하는 추가의 흡인기들을 각 구성에 대한 대조군으로서 충진하였다.
결정성 FF 는 실온에서 추진제 134a 보다 큰 밀도를 가지며, 본 실시예에서 현탁 입자의 4 종도 모두 그러하다. 결과적으로, FF 와 현탁 입자는 모두 실온에서 흡인기의 바닥으로 가라앉았다. 공동-현탁액을 나타내는 활성제-현탁화제 입자 상호작용에 관해 이들 흡인기를 시험하기 위해, 흡인기를 -10℃ 이하의 에탄올 욕에 침지하여 (추진제 밀도를 증가시킴) 최소 30 분간 평형화시켰다. 이 온도에서, FF 활성제 입자는 추진제보다 밀도가 낮아 결과적으로 추진제 체적의 상부에 크림형성하는 반면, 4 종의 모든 현탁 입자는 추진제 체적의 바닥에 가라앉은 채 남아있다.
시험한 구성 및 관찰 결과를 표 13 에 제시한다. FF 활성제 입자만 있는 것은 추진제 체적 상부에 크림층을 형성하였고, 트레할로스, HP-β-시클로덱스트린, 이눌린, 및 피콜 PM70 입자만 있는 것은 유리 바이알의 바닥에 모두 가라앉았다. 트레할로스 현탁 입자와 조합된 FF 활성제 입자는 단일의 침전층을 형성하였으며, 입자들은 크림화되지 않거나 또는 추진제 중에 부유하고 있어, FF 입자가 트레할로스 현탁 입자와 상호작용하여 공동-현탁액이 형성됨을 시사하였다. HP-β-시클로덱스트린 현탁 입자와 조합된 FF 입자의 경우, 현탁 입자만 있는 대조 바이알에서 관찰되는 것과 유사하게 추진제 중에 일부 혼탁이 존재하였다. 또한, FF 입자이었을 수 있는 일부 부유 덩어리들이 관찰되었지만, 이러한 덩어리들은 대조 바이알에 비해 고체 물질이 소량으로 차지하고 있어, 전부는 아니지만 일부 FF 입자가 현탁화제 입자와 상호작용하였음을 시사하였다. 따라서, 이러한 구성은 부분적인 공동-현탁액의 예시이다. 이눌린 현탁 입자와 조합된 FF 입자는 단일의 침전층을 형성하여, 공동-현탁액이 형성되었음을 시사하였다. 이 구성에서 일부 혼탁이 존재하였지만, 이눌린만 있는 대조 바이알에서 유사한 흐림이 관찰되었다. 피콜 PM70 현탁 입자와 조합된 FF 활성제 입자는 바이알의 바닥에 침전층을 형성하여, 공동-현탁액이 형성되었음을 시사하였다. 이 구성에서 일부 혼탁 및 부유 덩어리가 관찰되었지만, 피콜만 포함하는 대조 바이알에서 유사한 혼탁 및 부유물의 출현빈도가 관찰되었다.
[표 13]
Figure pat00014
실시예 16
글리코피롤레이트 (GP) 및 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 활성제 입자를 포함하는 공동-현탁 조성물을 제조하고, 공동-현탁액 조성물을 혼입한 MDI 를 제조하였다. 생성된 공동-현탁액 조성물은 GP 활성제 입자, FF 활성제 입자 또는 GP 와 FF 활성제 입자 둘 모두의 조합을 포함하였다. 상기 GP 와 FF 물질은 표 14 에 제시된 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는 미분화된 결정성 물질로서 공급되었다.
93.44% DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 6.56% 무수 염화칼슘 (2:1 DSPC:CaCl2 몰/몰 비에 해당) 의 조성을 갖는 80 mg/mL 의 공급 원료 농도로 분무 건조된 에멀젼을 통해 현탁 입자를 제조하였다. 에멀젼 제조 과정에서, DSPC 및 CaCl2 를 상기 공정 중에 PFOB 를 천천히 첨가하면서 가열된 물 (80 ± 3℃) 을 포함하는 용기에서 8000 내지 10000 rpm 의 고전단 혼합기로 분산시켰다. 이후, 에멀젼을 고압 균질화기 (10000 내지 25000 psi) 로 6 회 처리하였다. 이후, 아토마이저 기체 유량 설정치가 18 SCFM 인 0.42" 아토마이저 노즐이 장착된 분무 건조기로 에멀젼을 분무 건조하였다. 건조 기체 유량을 72 SCFM, 입구 온도를 135℃, 출구 온도를 70℃, 에멀젼 유량을 58 mL/분으로 설정하였다.
우선 적절량의 미분화된 GP 및 FF 활성제 입자 및 현탁 입자를 습도 조절 챔버 (RH < 5%) 내에서 약물 첨가 용기 (DAV) 내로 분배시켜 공동-현탁액을 제조하였다. 본 실시예에서, 현탁 입자를 각각 첫 번째와 두 번째 첨가 후 GP 및 FF 의 첨가를 끼워넣어 3 등분하여 첨가하였다. DAV 를 이후 질소 분위기 하에 밀봉하여 12 kg 의 HFA-134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 를 포함하는 현탁 용기에 연결한다. 이후, DAV 에 0.5-1 kg 의 HFA-134a 를 첨가함으로써 슬러리를 형성한 다음, 이를 현탁 용기로부터 제거하여 완만하게 돌린다. 이후, 슬러리를 현탁액 혼합 용기로 되돌려 보내고 추가의 HFA-134a 로 희석하여 임펠러로 완만히 교반하면서 표적화된 농도의 최종 현탁액을 형성한다. 이후, 현탁액을 충진 개시 전에 펌프를 통해 최소 시간 동안 충진 시스템으로 재순환시킨다. 혼합 및 재순환을 충진 공정 전반에 걸쳐 지속한다. 50 μL 밸브 (Bespak, King's Lynn, UK) 를 14 mL 의 불화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 상에 둔 후, 진공 압접 공정에 의해서나, 또는 HFA-134a 퍼징 공정 후 밸브 압접함으로써 공기를 퍼징한다. 압접시킨 캐니스터를 이후 계량 실린더로 조절한 적절량의 현탁액으로 밸브를 통해 충진하였다.
[표 14]
Figure pat00015
2 개의 상이한 투여량의 GP 및 FF 를 포함하도록 본 실시예에 기재된 이중 공동-현탁액을 포함하는 MDI 를 제조하였다. 구체적으로, 첫 번째 이중 공동-현탁액 조성물을 작동 당 18 ㎍ 의 GP 및작동 당 4.8 ㎍ 의 FF 을 제공하도록 제조하고 ("저투여량"), 두 번째 이중 공동-현탁액 조성물을 작동 당 36 ㎍ 의 GP 및작동 당 4.8 ㎍ 의 FF 을 제공하도록 제조하였다 ("고투여량"). 이중 공동-현탁액 조성물 이외에, 단일 종의 활성제 입자를 포함하는 공동-현탁액을 제조하였다. 이들 조성물은 GP 활성제 입자 또는 FF 활성제 입자 중 하나를 포함하였으며, "단일 (mono)" 또는 "단일요법" 공동-현탁액으로서 지칭되었다. 오직 1 종의 활성제 입자 (GP 또는 FF 중 하나) 를 포함한 것 외에는, 이중 공동-현탁액에 관해 기재한 바와 같이 단일요법 공동-현탁액 조성물을 제조하였다. 단일요법 공동-현탁액을 제형화하고, 단일요법 MDI 를 이하의 표적화된 전달 투여량을 제공하도록 제조하였다: 작동 당 18 ㎍ 의 GP, 및 작동 당 0.5, 1.0, 3.6 또는 4.8 ㎍ 의 FF. 작동 당 0.5 ㎍ FF 및 1 ㎍ FF 을 제공하는 조성물 및 MDI 를 "극저" 투여량으로 지칭하며, 이를 4L 규모로 유사하게 제조하였다.
본 실시예에 따라 제조된 공동-현탁액 조성물을 포함하는 MDI 로 달성한 약물 특이적 공기역학적 크기 분포를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정하였다. 저 및 고투여량 이중 공동-현탁액으로부터 수득한 GP 의 공기역학적 크기 분포의 비례성 그리고 이중 및 단일요법 공동-현탁액 간의 동등성이 도 27 에 입증되어 있다. 유사하게, 극저, 저 및 고투여량 조성물을 포함한, 이중 및 단일요법 공동-현탁액으로부터 수득한 FF 의 공기역학적 크기 분포의 비례성이 도 28 에 입증되어 있다.
극저투여량 FF 단일요법 MDI 의 전달 투여량 균일성을 또한 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정하였다. 작동 당 0.5 ㎍ 및 작동 당 1.0 ㎍ 을 포함하는 FF MDI 에 대한 DDU 를 도 29 에 제시한다. 바람직한 투여 전달 균일성이 달성되어, 본 발명의 이용이 매우 낮은 투여량도 일관성있게 전달한다는 것을 증명한다. 단일 제형물 내에서의 GP 및 FF 의 조합이 단일 활성제를 포함하는 조성물과 비교해 에어로졸 특성의 저하를 초래하는지 여부를 평가하기 위해, 공동-현탁액 조성물의 에어로졸 특성을 오직 단일 활성제만을 포함하는 현탁액 조성물과 비교해 평가했다. 도 30 에서 알 수 있는 바와 같이, GP 및 FF 활성제 두가지를 모두 포함하는 조합 공동-현탁액 조성물의 에어로졸 성능은 GP 또는 FF 만을 단독적으로 포함하는 현탁액 조성물에 의해 달성되는 에어로졸 성능과 다를 바 없었다. 따라서, 조합 유효성은 관찰되지 않았다.
실시예 17
미분화된 살메테롤 지나포에이트 (4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 를 제조업체 (Inke SA, Germany) 로부터 수취하여 활성제 입자로서 사용하였다. 살메테롤 지나포에이트 (SX) 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 입자 중 50 체적% 는 2 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 3.9 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
현탁 입자를 다음과 같이 제조하였다: 인지질로 안정화시킨 150 mL 의 PFOB (퍼플루오로옥틸 브로마이드) 의 수중-플루오로카본 에멀젼을 제조하였다. 12.3 g 의 인지질, DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 1.2 g 의 염화칼슘을 100 mL 의 고온 수 (70℃) 에서 고전단 혼합기를 이용해 균질화하였다. 65 mL 의 PFOB 를 균질화하는 도중 천천히 첨가하였다. 생성된 조질의 에멀젼을 이후 3 회 공정 동안 140 MPa 이하의 압력에서 고압 균질화기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 추가로 균질화하였다.
상기 에멀젼을 이하의 분무 건조 조건을 이용해 질소 중에서 분무 건조하였다: 입구 온도 90℃, 출구 온도 69℃, 에멀젼 공급 속도 2.4 mL/분, 총 기체 유량 498 L/분. 현탁 입자의 입자 크기 분포, VMD 를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 현탁 입자 중 50 체적% 는 2.7 ㎛ 보다 작았으며, 분포의 기하 표준 편차는 2.0 이었다. 또한, 현탁 입자의 공기역학적 입자 크기 분포를 비행시간 입도 분석기를 이용해 구하였다. 현탁 입자 중 50 체적% 는 1.6 ㎛ 보다 작은 공기역학적 입자 직경을 가졌다. 공기역학적 입자 직경과 광학 직경 간의 큰 차이는 현탁 입자가 0.5 kg/L 미만의 낮은 입자 밀도를 가졌다는 것을 시사한다.
2 mg 의 SX 활성제 입자 및 60 mg 의 현탁 입자를 칭량하여 19 mL 용적의 불화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣어 정량 흡인기를 제조하였다. 활성 입자에 대한 현탁 입자 비는 30 이었다. 작동기 침착을 20% 로 가정시 표적화된 전달 투여량은 10 ㎍ 이었다. 캐니스터를 63 μl 밸브 (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 축을 통한 과압에 의해 10 mL 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄)으로 채웠다. 추진제를 주입 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 캐니스터를 0.3 mm 오리피스 (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK) 가 있는 폴리프로필렌 작동기에 장착하였다. 미분화된 SX 으로만 충진된 비교용을 포함하는 15 mL 유리 바이알을 이용해 현탁 품질의 육안 관찰을 위한 추가의 흡인기를 제조하였다. 에어로졸 성능을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 평가하였다. MMAD 는 3.7 ㎛ 이었으며, 미세 입자 분획은 48% 였다. 활성제 입자를 형성하는 SX 결정 및 추진제가 15℃ 내지 20℃ 에서 거의 밀도가 대등하기 때문에, 수욕에서 30℃ 내지 35℃ 까지 가열한 유리 바이알 상에서 육안 관찰을 실시하였다. 이들 조건 하에, 단독으로 제형화한 SX 활성제 입자는 빠르게 가라앉았지만, 공동-현탁액 바이알의 바닥에 SX 결정을 보이지 않았다.
미분화된 살메테롤 지나포에이트 활성제 입자를 본원에 제공된 개시내용에 따라 제형화한 저밀도의 현탁 입자와 회합을 통해 공동-현탁시켰다. 결정의 침강이 저해되는 것으로 관찰되었으므로, 살메테롤 결정과 현탁 입자 간의 회합은 부력을 극복할 수 있을 만큼 충분히 강하였다.
본 발명의 예를 하기에 기재한다.
(1) 하기를 함유하는, 정량 흡인기로부터 전달가능한 약제학적 조성물:
약제학적으로 허용되는 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
지속형 무스카린 안타고니스트 (LAMA) 활성제 및 지속형 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 (LABA) 활성제로부터 선택되는 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함.
(2) 제 (1) 에 있어서, 활성제 입자들 내에 포함되는 활성제가 글리코피롤레이트 (glycopyrrolate), 덱시피로늄 (dexipironium), 티오트로퓸 (thiotropium), 트로스퓸 (trospium), 아클리디늄 (aclidinium), 다로트로퓸 (darotropium) 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 LAMA 활성제인 약제학적 조성물.
(3) 제 (2) 에 있어서, 활성제 입자들이 글리코피롤레이트로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 약제학적 조성물.
(4) 제 (3) 에 있어서, 활성제 입자들이 결정성 글리코피롤레이트를 함유하는 약제학적 조성물.
(5) 제 (3) 에 있어서, 글리코피롤레이트 활성제 입자들이, 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 작동 당 약 10 ㎍ 내지 약 150 ㎍, 및 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 로부터 선택되는 정량 흡인기의 작동 당 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 농도로 현탁액 매질 내에 포함되어 있는 약제학적 조성물.
(6) 제 (3) 에 있어서, 공동-현탁액 중에 포함되어 있는 글리코피롤레이트의 농도가 약 0.04 mg/ml 내지 약 2.25 mg/ml 인 약제학적 조성물.
(7) 제 (3) 에 있어서, 90 체적% 이상의 글리코피롤레이트 활성제 입자들이 7 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약제학적 조성물.
(8) 제 (3) 에 있어서, 50 체적% 이상의 글리코피롤레이트 활성제 입자들이 5 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약제학적 조성물.
(9) 제 (2) 에 있어서, 현탁 입자들이 천공된 미세구조물을 포함하는 약제학적 조성물.
(10) 제 (9) 에 있어서, 천공된 미세구조물이 분무건조 공정을 이용하여 제조되는 약제학적 조성물.
(11) 제 (10) 에 있어서, 천공된 미세구조물이 퍼플루오로옥틸브로마이드, DSPC 및 칼슘 클로라이드의 수중 분무건조 에멀전을 함유하는 약제학적 조성물.
(12) 제 (2) 에 있어서, 현탁 입자들이 하나 이상의 지질, 인지질, 비이온성 세제, 중합체, 비이온성 블록 공중합체, 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물적합성 불화 계면활성제, 탄수화물, 아미노산, 유기염, 펩티드, 단백질, 알디톨, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
(13) 제 (2) 에 있어서, 현탁 입자들이 약 10 ㎛ 내지 약 500 nm, 약 5 ㎛ 내지 약 750 nm 및 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 로부터 선택되는 MMAD 를 나타내는 약제학적 조성물.
(14) 제 (2) 에 있어서, 현탁 입자들이 약 0.2 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 및 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 로부터 선택되는 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 약제학적 조성물.
(15) 제 (2) 에 있어서, 추진제가 HFA 추진제, PFC 추진제 및 이들의 조합물로부터 선택되는 추진제를 함유하고, 추진제에는 추가적인 내용물들이 실질적으로 없는 약제학적 조성물.
(16) 제 (2) 에 있어서, 현탁 입자들의 총 질량이 활성제 입자들의 총 질량을 초과하는 약제학적 조성물.
(17) 제 (16) 에 있어서, 활성제 입자들의 총 질량에 대한 현탁 입자들의 총 질량의 비율이 약 1.5 초과, 약 5 이하, 약 10 이하, 약 15 이하, 약 17 이하, 약 20 이하, 약 30 이하, 약 40 이하, 약 50 이하, 약 60 이하, 약 75 이하, 약 100 이하, 약 150 이하, 및 약 200 이하로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(18) 제 (16) 에 있어서, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율이 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(19) 제 (1) 에 있어서, 1 g 이상, 10 g 이상, 50 g 이상 및 100 g 이상의 가속으로부터 선택되는 가속에서의 원심분리에 의해 증폭되는 부력에 적용되더라도 현탁 입자들이 활성제 입자들과 회합된 채 있는 약제학적 조성물.
(20) 하기 단계를 포함하는, 환자에서의 폐 질환 또는 장애 치료 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
LAMA 활성제 및 LABA 활성제로부터 선택되는 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동시킴으로써 상기 공동-현탁액을 환자에게 투여하는 단계, 여기서, 상기 공동-현탁액 조성물의 투여 단계는 치료 유효량의 LAMA 또는 LABA 활성제의 환자로의 전달을 포함함.
(21) 제 (20) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이 LAMA 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하는 방법.
(22) 제 (21) 에 있어서, LAMA 활성제가 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄, 다로트로퓸, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 방법.
(23) 제 (22) 에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 하나 이상의 천식, COPD, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 낭성 섬유증과 연관된 폐렴 및 낭성 섬유증과 연관된 폐 폐색으로부터 선택되는 방법.
(24) 제 (23) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이, 글리코피롤레이트로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제 입자를 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하는 방법.
(25) 제 (24) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이 글리코피롤레이트로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하고, 공동-현탁액에 포함되는 글리코피롤레이트의 농도가 약 0.04 mg/ml 내지 약 2.25 mg/ml 인 방법.
(26) 제 (22) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 1 시간 이하 이내에 환자에서의 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(27) 제 (22) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 0.5 시간 이하 이내에 환자에서의 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(28) 제 (22) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 및 1.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 이내에 150 ml 이상의 FEV1 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(29) 제 (22) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 0.5 시간 이하 이내에 환자에서의 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하고, 4 시간 이하, 6 시간 이하, 8 시간 이하, 10 시간 이하 및 12 시간 이하로부터 선택되는 기간 동안, 또는 그보다 더 긴 기간 동안 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(30) 제 (23) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 정량 흡인기의 작동 당 200 ㎍ 이하, 150 ㎍ 이하, 100 ㎍ 이하, 75 ㎍ 이하, 50 ㎍ 이하, 및 25 ㎍ 이하로부터 선택되는 투여량의 LAMA 활성제의 환자에 대한 투여를 포함하는 방법.
(31) 제 (23) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 정량 흡인기의 작동 당 약 150 ㎍ 이하, 약 80 ㎍ 이하, 약 40 ㎍, 약 20 ㎍ 이하, 및 약 10 ㎍ 이하로부터 선택되는 투여량의 글리코피롤레이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물의 환자에 대한 투여를 포함하는 방법.
(32) 제 (26) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 정량 흡인기의 작동 당 200 ㎍ 이하, 150 ㎍ 이하, 100 ㎍ 이하, 75 ㎍ 이하, 50 ㎍ 이하, 및 25 ㎍ 이하로부터 선택되는 투여량의 LAMA 활성제의 환자에 대한 투여를 포함하는 방법.
(33) 제 (26) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 정량 흡인기의 작동 당 약 150 ㎍ 이하, 약 80 ㎍ 이하, 약 40 ㎍, 약 20 ㎍ 이하, 및 약 10 ㎍ 이하로부터 선택되는 투여량의 글리코피롤레이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물의 환자에 대한 투여를 포함하는 방법.
(34) 제 (22) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 흡기 용량에 있어서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(35) 하기 단계를 포함하는, LAMA 또는 LABA 활성제의 환자에 대한 호흡기 전달 방법;
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 캐니스터 (canister) 를 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
LAMA 활성제 및 LABA 활성제로부터 선택되는 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동하여 LAMA 또는 LABA 활성제의 환자에 대한 호흡기 전달을 제공하는 단계.
(36) 제 (35) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이 LAMA 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하는 방법.
(37) 제 (36) 에 있어서, LAMA 활성제가 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄, 다로트로퓸, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 방법.
(38) 제 (37) 에 있어서, LAMA 활성제가 글리코피롤레이트로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것인 방법.
(39) 제 (36) 에 있어서, 정량 흡인기를 작동하여 LAMA 활성제를 호흡기 전달하는 단계가 캐니스터의 배출을 통해 ±30% 이상의 DDU, ±25% 이상의 DDU, 및 ±20% 이상의 DDU 로부터 선택되는 DDU 로 환자에게 LAMA 활성제를 전달하는 것을 포함하는 방법.
(40) 제 (36) 에 있어서, 정량 흡인기를 작동하여 LAMA 활성제를 호흡기 전달하는 단계가 LAMA 활성제의 최초 미세 입자 분획에서의 전달을 포함하고, 상기 정량 흡인기로부터 전달되는 상기 최초 미세 입자 분획은, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 최초 미세 입자 분획의 80% 이내로 유지되도록 실질적으로 유지되는 방법.
(41) 제 (40) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 최초 미세 입자 분획의 90% 이내로 유지되는 방법.
(42) 제 (40) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 최초 미세 입자 분획의 95% 이내로 유지되는 방법.
(43) 제 (1) 에 있어서, 활성제 입자들에 포함되는 활성제가 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 LABA 활성제인 약제학적 조성물.
(44) 제 (43) 에 있어서, 활성제 입자들이 포르모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 약제학적 조성물.
(45) 제 (44) 에 있어서, 활성제 입자들이 결정성 포르모테롤을 함유하는 약제학적 조성물.
(46) 제 (44) 에 있어서, 포르모테롤 활성제 입자들이 정량 흡인기의 작동 당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 약 0.5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 5 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 및 3 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 로부터 선택되는 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 농도로 조성물 중에 포함되는 약제학적 조성물.
(47) 제 (44) 에 있어서, 포르모테롤 활성제 입자들이 정량 흡인기의 작동 당 약 30 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하, 약 2.5 ㎍ 이하, 약 2 ㎍, 또는 약 1.5 ㎍ 이하로부터 선택되는 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 농도로 조성물 중에 포함되는 약제학적 조성물.
(48) 제 (44) 에 있어서, 공동-현탁액 중에 포함되는 포르모테롤의 농도가 약 0.01 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml, 및 약 0.03 mg/ml 내지 약 0.4 mg/ml 로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(49) 제 (44) 에 있어서, 90 체적% 이상의 포르모테롤 활성제 입자들이 5 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약제학적 조성물.
(50) 제 (44) 에 있어서, 50 체적% 이상의 포르모테롤 활성제 입자들이 2 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약제학적 조성물.
(51) 제 (43) 에 있어서, 현탁 입자들이 천공된 미세구조물을 포함하는 약제학적 조성물.
(52) 제 (51) 에 있어서, 천공된 미세구조물이 분무건조 공정을 이용하여 제조되는 약제학적 조성물.
(53) 제 (52) 에 있어서, 천공된 미세구조물이 퍼플루오로옥틸브로마이드, DSPC 및 칼슘 클로라이드의 수중 분무 건조된 에멀전을 함유하는 약제학적 조성물.
(54) 제 (43) 에 있어서, 현탁 입자들이 하나 이상의 지질, 인지질, 비이온성 세제, 중합체, 비이온성 블록 공중합체, 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물적합성 불화 계면활성제, 탄수화물, 아미노산, 유기염, 펩티드, 단백질, 알디톨, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
(55) 제 (43) 에 있어서, 현탁 입자들이 약 10 ㎛ 내지 약 500 nm, 약 5 ㎛ 내지 약 750 nm, 및 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 로부터 선택되는 MMAD 를 나타내는 약제학적 조성물.
(56) 제 (43) 에 있어서, 현탁 입자들이 약 0.2 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 및 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 로부터 선택되는 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 약제학적 조성물.
(57) 제 (43) 에 있어서, 추진제가 HFA 추진제, PFC 추진제 및 이들의 조합물로부터 선택되는 추진제를 함유하고, 추진제에는 추가적인 내용물이 실질적으로 없는 약제학적 조성물.
(58) 제 (43) 에 있어서, 현탁 입자들의 총 질량이 활성제 입자들의 총 질량을 초과하는 약제학적 조성물.
(59) 제 (58) 에 있어서, 활성제 입자들의 총 질량에 대한 현탁 입자들의 총 질량의 비율이 약 1.5 초과, 약 5 이하, 약 10 이하, 약 15 이하, 약 17 이하, 약 20 이하, 약 30 이하, 약 40 이하, 약 50 이하, 약 60 이하, 약 75 이하, 약 100 이하, 약 150 이하, 및 약 200 이하로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(60) 제 (58) 에 있어서, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율이 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(61) 제 (43) 에 있어서, 1 g 이상, 10 g 이상, 50 g 이상, 및 100 g 이상의 가속으로부터 선택되는 가속에서의 원심분리에 의해 증폭되는 부력에 적용될 때 조차도 현탁 입자들이 활성제 입자들에 회합된 채 있는 약제학적 조성물.
(62) 제 (20) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이 LABA 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하는 방법.
(63) 제 (62) 에 있어서, LABA 활성제가 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 방법.
(64) 제 (63) 에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 하나 이상의 천식, COPD, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 낭성 섬유증과 연관된 폐렴, 및 낭성 섬유증과 연관된 폐 폐색으로부터 선택되는 방법.
(65) 제 (63) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이, 포르모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하는 방법.
(66) 제 (65) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이 포르모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하고, 공동-현탁액 내에 포함되는 포르모테롤의 농도가 약 0.01 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml, 및 약 0.03 mg/ml 내지 약 0.4 mg/ml 로부터 선택되는 방법.
(67) 제 (63) 에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 1 시간 이하 이내에 환자에서 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(68) 제 (63) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 0.5 시간 이하 이내에 환자에서 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(69) 제 (63) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 및 1.5 시간 이하로부터 선택되는 기간 이내에 150 ml 이상의 FEV1 의 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(70) 제 (63) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 0.5 시간 이하 이내에 환자에서 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하고, 4 시간 이하, 6 시간 이하 및 8 시간 이하로부터 선택되는 기간, 또는 그보다 더 긴 기간 동안 FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가를 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(71) 제 (67) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 작동 당 약 1 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 5 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 및 3 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 로부터 선택되는 투여량의 LABA 활성제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
(72) 제 (67) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 투여가 작동 당 약 30 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하, 약 2.5 ㎍ 이하, 약 2 ㎍ 이하 및 약 1.5 ㎍ 이하로부터 선택되는 투여량의 포르모테롤 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
(73) 제 (63) 에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 흡기 용량에 있어서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하는 양의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(74) 제 (35) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액의 제공이 LABA 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들을 함유하는 공동-현탁액의 제공을 포함하는 방법.
(75) 제 (74) 에 있어서, LABA 활성제가 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 방법.
(76) 제 (75) 에 있어서, LABA 활성제가 포르모테롤로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것인 방법.
(77) 제 (75) 에 있어서, 정량 흡인기를 작동하여 LABA 활성제의 호흡기 전달을 제공하는 단계가 캐니스터의 배출 (emptying) 을 통해 ±30% 이상의 DDU, ±25% 이상의 DDU, 및 ±20% 이상의 DDU 로부터 선택되는 DDU 로 환자에게 LABA 활성제를 전달하는 것을 포함하는 방법.
(78) 제 (75) 에 있어서, 정량 흡인기를 작동하여 LABA 활성제의 호흡기 전달을 제공하는 단계가 LABA 활성제의 최초 미세 입자 분획에서의 전달을 포함하고, 상기 정량 흡인기로부터 전달되는 최초 미세 입자 분획은, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 최초 미세 입자 분획의 80% 이내로 유지되도록 실질적으로 유지되는 방법.
(79) 제 (78) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 최초 미세 입자 분획의 90% 이내로 유지되는 방법.
(80) 제 (79) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 최초 미세 입자 분획의 95% 이내로 유지되는 방법.
(81) LAMA 또는 LABA 활성제의 전달을 위한, 하기를 포함하는 정량 흡인기:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 캐니스터:
약제학적으로 허용되는 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
LAMA 활성제 및 LABA 활성제로부터 선택되는 활성제를 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서, 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함;
여기서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액 내에 포함되는 LAMA 또는 LABA 활성제는 5℃ 에서 저장시 18 개월 이상의 기간 동안 화학적으로 안정함.
(82) 제 (81) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액 내에 포함되는 LAMA 또는 LABA 활성제가 25℃ 에서 저장시 18 개월 이상의 기간에 걸쳐 화학적으로 안정한 정량 흡인기.
(83) 제 (81) 에 있어서, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액 내에 포함되는 LAMA 또는 LABA 활성제가 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 LABA 활성제인 정량 흡인기.
(84) 제 (83) 에 있어서, LABA 활성제가 포르모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것인 정량 흡인기.
(85) 제 (84) 에 있어서, 1 개월의 기간 동안 캐니스터를 40℃ 의 온도 및 75% 의 상대 습도에 적용한 후, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액 내 N-(2-히드록시-5-(1-(2-히드록시-5-(1-히드록시-2-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노)에틸)페닐아미노)-2-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노)에틸)페닐)아세트아미드의 형성 비율이 약 0.15% 이하인 정량 흡인기.
(86) 제 (84) 에 있어서, 1 개월의 기간 동안 캐니스터를 40℃ 의 온도 및 75% 의 상대 습도에 적용한 후, 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액 내 N-(2-히드록시-5-(1-(2-히드록시-5-(1-히드록시-2-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노)에틸)페닐아미노)-2-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노)에틸)페닐)아세트아미드의 형성 비율이 약 0.5% 이하인 정량 흡인기.
(87) 하기를 함유하는, 정량 흡인기로부터 전달가능한 약제학적 조성물:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
글리코피롤레이트로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제, 여기서 상기 활성제 입자들이 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 전달 투여량의 글리코피롤레이트를 제공하기에 충분한 농도로 현탁액 매질 내에 포함되어 있음; 및
약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 천공된 미세구조물은 상기 다수의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함.
(88) 제 (87) 에 있어서, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율이 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(89) 하기를 함유하는, 정량 흡인기로부터 전달가능한 약제학적 조성물:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
포르모테롤로서, 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들, 여기서 상기 활성제 입자들은 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 전달 투여량의 포르모테롤을 제공하기에 충분한 농도로 현탁액 매질 내에 포함되어 있음; 및
약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙값 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 천공된 미세구조물은 상기 다수의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함.
(90) 제 (89) 에 있어서, 현탁 입자들의 총 질량 대 활성제 입자들의 총 질량의 비율이 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(91) 하기 단계를 포함하는, LAMA 활성제를 환자에게 호흡기 전달하기 위한 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 캐니스터를 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
글리코피롤레이트로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동시켜, 캐니스터의 배출을 통해 ±20% 이상의 DDU 로 환자에게 글리코피롤레이트의 호흡기 전달을 제공하는 단계.
(92) 제 (91) 에 있어서, 정량 흡인기를 작동시켜 환자에게 글리코피롤레이트의 호흡기 전달을 제공하는 단계가, 글리코피롤레이트를 초기 미세 입자 분획에서 전달하는 것을 포함하고, 정량 흡인기로부터 전달되는 상기 초기 미세 입자 분획은 캐니스터의 배출을 통해 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 초기 미세 입자 분획의 80% 이내로 유지되도록 실질적으로 유지되는 방법.
(93) 제 (92) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 초기 미세 입자 분획의 90% 이내로 유지되는 방법.
(94) 제 (93) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 초기 미세 입자 분획의 95% 이내로 유지되는 방법.
(95) 하기 단계를 포함하는, LABA 활성제를 환자에게 호흡기 전달하기 위한 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 캐니스터를 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
포르모테롤로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서, 다수의 활성제 입자들이 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동시켜, 캐니스터의 배출을 통해 ±20% 이상의 DDU 로 환자에게 포르모테롤의 호흡기 전달을 제공하는 단계.
(96) 제 (95) 에 있어서, 정량 흡인기를 작동시켜 환자에게 포르모테롤의 호흡기 전달을 제공하는 단계가, 포르모테롤을 초기 미세 입자 분획에서 전달하는 것을 포함하고, 정량 흡인기로부터 전달되는 상기 초기 미세 입자 분획은 캐니스터의 배출을 통해 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 초기 미세 입자 분획의 80% 이내로 유지되도록 실질적으로 유지되는 방법.
(97) 제 (96) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 초기 미세 입자 분획의 90% 이내로 유지되도록 유지되는 방법.
(98) 제 (97) 에 있어서, 캐니스터의 배출을 통해, 정량 흡인기로부터 전달되는 미세 입자 분획이 초기 미세 입자 분획의 95% 이내로 유지되는 방법.
(99) 하기 단계를 포함하는, 환자에서의 폐 질환 또는 장애의 치료 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
글리코피롤레이트로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동시켜 공동-현탁액을 환자에게 투여하는 단계, 여기서 공동-현탁액 조성물의 상기 투여는 정량 흡인기의 작동 당 150 ㎍ 이하의 투여량의 글리코피롤레이트의 전달을 포함하고, 환자에서 FEV1 에 있어서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공함.
(100) 제 (99) 에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 하나 이상의 천식, COPD, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 낭성 섬유증과 연관된 폐렴, 및 낭성 섬유증과 연관된 폐 폐색으로부터 선택되는 방법.
(101) 하기 단계를 포함하는, 환자에서의 폐 질환 또는 장애의 치료 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
포르모테롤로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서, 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동시켜 환자에게 공동-현탁액을 투여하는 단계, 여기서 공동-현탁액 조성물의 상기 투여는 정량 흡인기의 작동 당 10 ㎍ 이하의 투여량의 포르모테롤의 전달을 포함하고, 환자에서 FEV1 에 있어서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공함.
(102) 제 (101) 에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 하나 이상의 천식, COPD, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 낭성 섬유증과 연관된 폐렴 및 낭성 섬유증과 연관된 폐 폐색으로부터 선택되는 방법.
(103) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하는 방법.
(104) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하는 방법.
(105) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하는 방법.
(106) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 에서 150 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하는 방법.
(107) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 에서 150 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하는 방법.
(108) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 에서 150 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하는 방법.
(109) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1.0 시간 이하 이내에 FEV1 에서 200 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하는 방법.
(110) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1.0 시간 이하 이내에 FEV1 에서 200 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하는 방법.
(111) 제 (99) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1.0 시간 이하 이내에 FEV1 에서 200 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하는 방법.
(112) 하기 단계를 포함하는, 환자에서의 폐 질환 또는 장애의 치료 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
글리코피롤레이트로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 포함하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서, 상기 다수의 활성제 입자들이 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동하여 환자에게 공동-현탁액을 투여하는 단계, 여기서 공동-현탁액 조성물의 상기 투여는 정량 흡인기의 작동 당 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 투여량 전달을 포함하고, 0.5 시간 이하 내에 FEV1 에 있어서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 12 시간까지 유지됨.
(113) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하는 방법.
(114) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하는 방법.
(115) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하는 방법.
(116) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 에서 150 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 12 시간 이상 동안 유지되는 방법.
(117) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 에서 150 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 10 시간 이상 동안 유지되는 방법.
(118) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 에서 150 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 8 시간 이상 동안 유지되는 방법.
(119) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1.0 시간 이하 이내에 FEV1 에서 200 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 12 시간 이상 동안 유지되는 방법.
(120) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1.0 시간 이하 이내에 FEV1 에서 200 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 10 시간 이상 동안 유지되는 방법.
(121) 제 (112) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 전달 투여량의 글리코피롤레이트의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1.0 시간 이하 이내에 FEV1 에서 200 mL 이상의 증가를 결과로서 제공하고, FEV1 에서의 임상적으로 유의미한 증가가 8 시간 이상 동안 유지되는 방법.
(122) 하기 단계를 포함하는, 환자 집단에서의 폐 질환 또는 장애의 치료 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
글리코피롤레이트로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 상기 다수의 활성제 입자들은 상기 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동하여 공동-현탁액을 환자 집단에게 투여하는 단계, 여기서 공동-현탁액 조성물의 상기 투여는 정량 흡인기의 작동 당 150 ㎍ 이하의 투여량의 글리코피롤레이트의 전달을 포함하고, 환자 집단의 50% 이상에서, (i) 기준선 FEV1 에서 200 ml 이상의 증가 및 (ii) 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가로부터 선택되는, FEV1 에서의 기준선으로부터의 증가를 결과로서 제공함.
(123) 제 (122) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하는 방법.
(124) 제 (122) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하는 방법.
(125) 제 (122) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하는 방법.
(126) 제 (122) 에 있어서, 환자 집단의 60% 이상에 대해, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가, (i) 기준선 FEV1 에서의 200 ml 이상의 증가 및 (ii) 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가로부터 선택되는, FEV1 에서의 기준선으로부터의 증가를 결과로 제공하는 방법.
(127) 제 (122) 에 있어서, 환자 집단의 80% 이상에 대해, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가, (i) 기준선 FEV1 에서의 200 ml 이상의 증가 및 (ii) 150 ml 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 FEV1 에서의 기준선으로부터의 12% 이상의 증가로부터 선택되는, FEV1 에서의 기준선으로부터의 증가를 결과로 제공하는 방법.
(128) 하기 단계를 포함하는, 환자에서의 폐 질환 또는 장애의 치료 방법:
하기를 함유하는 약제학적으로 허용되는 공동-현탁액을 포함하는 정량 흡인기를 제공하는 단계:
약제학적으로 허용되는 HFA 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
글리코피롤레이트로서, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포괄하는 것을 함유하는 다수의 활성제 입자들; 및
다수의 호흡하기에 알맞은 현탁 입자들, 여기서 다수의 활성제 입자들이 다수의 현탁 입자들과 회합함; 및
정량 흡인기를 작동하여 공동-현탁액을 환자에게 투여하는 단계, 여기서 공동-현탁액 조성물의 상기 투여는 정량 흡인기의 작동 당 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 투여량 전달을 포함하고, 환자에서 흡기 용량 (IC) 에서 임상적으로 유의미한 증가를 결과로서 제공함.
(129) 제 (128) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하는 방법.
(130) 제 (128) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 100 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하는 방법.
(131) 제 (128) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 80 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하는 방법.
(132) 제 (128) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1 시간 이하 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 이내에 300 ml 이상의 IC 에서의 증가를 결과로 제공하는 방법.
(133) 제 (128) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1 시간 이하 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 이내에 150 ml 이상의 IC 에서의 증가를 결과로 제공하는 방법.
(134) 제 (128) 에 있어서, 공동-현탁액 조성물의 상기 투여가 150 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량의 투여를 포함하고, 상기 투여는 1 시간 이하 및 2 시간 이하로부터 선택되는 기간 이내에 100 ml 이상의 IC 에서의 증가를 결과로 제공하는 방법.

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  1. 본 명세서에 포함된 모든 발명.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003220125B2 (en) 2002-03-20 2006-06-15 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
PL1786784T3 (pl) 2004-08-20 2011-04-29 Mannkind Corp Kataliza syntezy diketopiperazyn
EP2322180B1 (en) 2004-08-23 2015-05-27 MannKind Corporation Diketopiperazine salts for drug delivery
US10002325B2 (en) 2005-03-30 2018-06-19 Primal Fusion Inc. Knowledge representation systems and methods incorporating inference rules
RU2390325C2 (ru) 2005-09-14 2010-05-27 Маннкайнд Корпорейшн Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц
RU2403059C2 (ru) 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
US8636001B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
DK2609954T3 (da) 2008-06-20 2022-02-14 Mannkind Corp Interaktivt apparat til realtidsafbildning af inhalationspræstationer
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
KR101976107B1 (ko) * 2009-05-29 2019-05-09 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 활성제의 호흡기 전달
EP2582421A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-24 MannKind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US10474647B2 (en) 2010-06-22 2019-11-12 Primal Fusion Inc. Methods and devices for customizing knowledge representation systems
WO2012135765A2 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
CN105106200A (zh) * 2011-05-17 2015-12-02 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
CN103687483A (zh) * 2011-05-17 2014-03-26 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
WO2013153146A1 (en) * 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
US9802012B2 (en) 2012-07-12 2017-10-31 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
CN102872027B (zh) * 2012-09-18 2014-03-12 刘晓忠 一种治疗肺部疾病的药物颗粒的制备和吸入式复方气雾剂的制备
WO2014115127A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast n-oxide
US9682038B2 (en) 2013-01-31 2017-06-20 Prosonix Limited Pharmaceutical compositions comprising multi-component crystalline particles suitable for use in inhalation therapy
GB201301721D0 (en) * 2013-01-31 2013-03-20 Prosonix Ltd Pharmaceutical Preparations
CA2901015A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Dry pharmaceutical compositions comprising active agent nanoparticles bound to carrier particles
EP2968110A1 (en) * 2013-03-14 2016-01-20 Novartis AG Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
SG11201507286QA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
JP6473738B2 (ja) 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
US9393202B2 (en) * 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
RU2015154720A (ru) * 2013-05-22 2017-06-27 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и системы для респираторной доставки трех или более активных средств
MX2020009878A (es) 2013-07-18 2022-07-27 Mannkind Corp Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos.
PT3054920T (pt) * 2013-10-07 2021-03-23 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc Inalador de pó seco
AU2014352793B2 (en) * 2013-11-22 2019-05-09 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. An inhalable medicament
GB201321717D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
CN104188941B (zh) * 2014-09-02 2016-11-16 重庆和平制药有限公司 一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法
KR20170057451A (ko) * 2014-10-01 2017-05-24 에이엘에스 마운틴 엘엘씨 비이온성 계면 활성제와 함께 아스피린, 메트포르민 및 세로토닌을 포함하는 약학 조성물
MA41378A (fr) * 2015-01-20 2017-11-28 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Inhalateur de poudre sèche comprenant du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol
WO2016170518A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Glenmark Specialty S.A. Pharmaceutical compositions comprising arformoterol and glycopyrronium
TW201735914A (zh) 2015-12-22 2017-10-16 阿斯特捷利康公司 用於治療慢性阻塞性肺疾病之醫藥組成物
WO2017157265A1 (zh) * 2016-03-15 2017-09-21 广东东阳光药业有限公司 喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件
US20190269703A1 (en) * 2016-05-17 2019-09-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating chronic cough
CN109310623B (zh) 2016-06-30 2022-10-21 菲利普莫里斯生产公司 尼古丁颗粒
ES2892673T3 (es) 2016-09-19 2022-02-04 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende glicopirrolato
JP6906947B2 (ja) * 2016-12-22 2021-07-21 キヤノン株式会社 画像処理装置、撮像装置、画像処理方法およびコンピュータのプログラム
CN106943350A (zh) * 2017-03-14 2017-07-14 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法
CN107243080B (zh) * 2017-06-21 2021-11-12 上海上药信谊药厂有限公司 一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法
BR112020006696A2 (pt) * 2017-10-09 2020-10-06 Pearl Therapeutics, Inc. sistemas de aplicação de fármacos e métodos relativos
JP7372727B2 (ja) 2017-11-20 2023-11-01 三菱重工業株式会社 系統運用者側コンピュータ、発電事業者側コンピュータ、電力システム、制御方法及びプログラム
EP3861988A4 (en) * 2018-10-02 2022-06-29 Meijo University Educational Foundation Powder inhaler, method for assessing same, and use of same
CN109632555B (zh) * 2018-12-28 2021-07-27 上海新黄河制药有限公司 一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法
WO2020229966A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-19 Glenmark Pharmaceutical Limited Stable aerosol composition for inhalation comprising glycopyrronium
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
US20200405700A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-31 Cai Gu Huang Inhalable formulation of a solution containing formoterol fumarate and aclidinium bromide
CN112972384B (zh) * 2019-12-02 2022-03-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法
CA3165307A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-26 Enrico Zambelli Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation
BR112022023307A2 (pt) * 2020-05-18 2022-12-20 Orexo Ab Composição farmacêutica para entrega de fármacos
US20220000767A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-06 Sensory Cloud, Inc. Nasal hygiene compositions, antimicrobial treatments, devices, and articles for delivery of same to the nose, trachea and main bronchi
WO2022016068A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Tbd Pharma Llc Dexamethasone solution for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) infections
WO2022148418A1 (zh) * 2021-01-08 2022-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 可通过定量吸入器递送的药物组合物
JP2024049405A (ja) * 2021-02-22 2024-04-10 興和株式会社 新規吸入剤
TW202317079A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商阿斯特捷利康有限責任公司 用於氣溶膠遞送之組合物、方法及系統
WO2023094826A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Orexo Ab Pharmaceutical composition comprising adrenaline
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2023212191A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
SE378109B (ko) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US4187301A (en) * 1978-04-05 1980-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes
US4335121A (en) * 1980-02-15 1982-06-15 Glaxo Group Limited Androstane carbothioates
CY1359A (en) 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
GB8432063D0 (en) 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
US5707634A (en) 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
ATE92762T1 (de) 1989-09-08 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Medikamente.
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
IE912999A1 (en) 1990-09-07 1992-03-11 Abbott Lab Phenanthridine compounds
PL165803B1 (pl) 1990-09-10 1995-02-28 Schering Corp Sposób wytwarzania nowego monohydratu 9a, 21-dichloro-16-a metylo-1,4-pregnadieno-11 ß , 17a-diolo-3,20-diono-17-(2’furanokarboksylanu) PL PL PL PL
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5635563A (en) 1991-04-01 1997-06-03 Tomoegawa Paper Co., Ltd. Polyaniline derivatives and their production process
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
HU0004452D0 (ko) 1991-12-18 2001-01-29 Astra Ab
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5849263A (en) 1993-03-30 1998-12-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
ES2193186T3 (es) 1993-12-02 2003-11-01 Abbott Lab Composiciones medicamentosas en aerosol para la utilizacion con gases propulsores sin cfc.
SE9404080L (sv) * 1993-12-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol
US5837699A (en) 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
DE69502179D1 (de) 1994-02-09 1998-05-28 Kinerton Ltd Verfahren zur trocknung eines materials aus einer lösung
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US6932962B1 (en) * 1994-12-22 2005-08-23 Astrazeneca Ab Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
US6309671B1 (en) * 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) * 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
CA2218074C (en) * 1995-04-14 2002-10-08 Mohammed Eljamal Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
DE19614421C2 (de) 1996-04-12 1999-12-16 Biovision Gmbh Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes und biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff
GB9610821D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Glaxo Wellcome Inc Metering apparatus
US6054488A (en) * 1996-06-11 2000-04-25 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations of formoterol
GB9612297D0 (en) * 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
US5886200A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Schering Corporation Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones
US6068832A (en) * 1996-08-29 2000-05-30 Schering Corporation Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
US6040344A (en) * 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
ES2407135T3 (es) * 1996-11-11 2013-06-11 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Uso de (3S,2'R)-glicopirronio como medicamento
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
DE69840277D1 (de) 1997-03-20 2009-01-08 Schering Corp Dosierungsform eines Pulveragglomerates
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US6010935A (en) * 1997-08-21 2000-01-04 Micron Technology, Inc. Self aligned contacts
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) * 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
ATE248583T1 (de) * 1997-09-29 2003-09-15 Nektar Therapeutics In dosierinhalatoren verwendbare, stabilisierte zubereitungen
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
JP4422894B2 (ja) 1998-03-05 2010-02-24 千寿製薬株式会社 眼底組織細胞障害による疾患の予防および治療用医薬組成物
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6260549B1 (en) * 1998-06-18 2001-07-17 Clavius Devices, Inc. Breath-activated metered-dose inhaler
US6451285B2 (en) * 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
ATE283033T1 (de) 1998-07-24 2004-12-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
CA2338680C (en) * 1998-08-04 2008-10-14 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
RU2221552C2 (ru) * 1998-11-13 2004-01-20 Джаго Рисерч Аг Сухой порошок для ингаляции
GB9912639D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
EP2191718A1 (en) 1998-12-22 2010-06-02 The University of North Carolina at Chapel Hill Compounds and uses for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9903759D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904919D0 (en) * 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1158958B1 (en) 1999-03-05 2007-06-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
SE9900833D0 (sv) * 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2193069T3 (es) 1999-04-14 2003-11-01 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol.
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
AU780327B2 (en) 1999-06-30 2005-03-17 Novartis Ag Spray drying process for preparing dry powders
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
NZ500555A (en) * 1999-08-02 2000-11-24 Hovione Int Ltd Process for the preparation of mometasone furoate
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
MXPA02004193A (es) * 1999-10-29 2002-12-13 Inhale Therapeutic Syst Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas.
DE19961300A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator
US6596261B1 (en) 2000-01-25 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Method of administering a medicinal aerosol formulation
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
JP2003531123A (ja) 2000-04-13 2003-10-21 イノバータ・バイオミッド・リミテッド 医薬品
ES2525087T5 (es) 2000-05-10 2018-06-28 Novartis Ag Polvos basados en fosfolípidos para administración de fármacos
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2002014293A1 (en) 2000-08-15 2002-02-21 Carsten Berg Quaternary ammonium salts of 1,2-benzisothiazolin-3-one. preparation and use as biocides
FI20002215A0 (fi) 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
US20040081627A1 (en) * 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
EP2283818B1 (en) 2000-11-30 2017-08-02 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP1337240B2 (en) * 2000-11-30 2014-09-24 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
AU2002230993B2 (en) 2000-12-29 2006-02-02 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
ITMI20010428A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Chemo Breath S A Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
US20050074742A1 (en) * 2001-03-30 2005-04-07 Alain Domard Cartilaginous neo-tissue capable of being grafted
HU229798B1 (en) * 2001-03-30 2014-07-28 Jagotec Ag Medical aerosol compositions and process for their preparation
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6848197B2 (en) 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
AR036358A1 (es) * 2001-08-28 2004-09-01 Schering Corp Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulacion de suspension en aerosol para inhalacion, un proceso para la produccion de la formulacion, el producto y el uso de una formulacion para la manufactura de un medicamento de asma
DE10202940A1 (de) * 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
GB0207906D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
CN101700247A (zh) * 2002-06-12 2010-05-05 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
DE10237739A1 (de) 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
ES2388537T3 (es) 2002-08-23 2012-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol
CA2500065A1 (en) 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
ATE443005T1 (de) * 2002-10-15 2009-10-15 Cryovac Inc Verfahren zum auslösen, lagern und abgeben eines sauerstoffaufnehmers sowie gelagerter sauerstoffaufnehmer
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
DE10323966A1 (de) 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1635786A2 (en) 2003-05-28 2006-03-22 Nektar Therapeutics Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agent microparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat
EP1638567B1 (en) 2003-06-16 2012-02-29 Nycomed GmbH Composition comprising a pulmonary surfactant and sildenafil for the treatment of lung diseases
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
JP2007500146A (ja) 2003-07-28 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベータ受容体刺激薬及び抗コリン作用薬を含有する吸入用医薬品
KR20060052911A (ko) 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
KR20060052912A (ko) 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도
JP2007500676A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤
EP1925293A3 (en) 2003-10-20 2010-01-13 Schering Corporation Pharmaceutical aerosol compositions
US9308199B2 (en) 2004-04-29 2016-04-12 Honeywell International Inc. Medicament formulations
DE602004021959D1 (de) * 2003-11-21 2009-08-20 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2-adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
AU2004312095A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
PL1718336T3 (pl) * 2004-02-06 2008-11-28 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Nowe połączenie środków antycholinergicznych i beta-mimetyków do leczenia chorób układu oddechowego
SI1713473T1 (sl) 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
US20050287077A1 (en) * 2004-02-10 2005-12-29 James E. Shipley Process for preparing stable SOL of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
KR20070026604A (ko) * 2004-06-18 2007-03-08 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 기관지 감염의 치료 방법
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
US20060140873A1 (en) 2004-12-27 2006-06-29 Chang Heng W Aerosol pharmaceutical compositions
JP2008534480A (ja) 2005-03-24 2008-08-28 ソーセイ アールアンドディ リミテッド グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用
MX2007012084A (es) * 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
EP1879571A1 (de) 2005-04-23 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2006128847A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
CA2611907A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
AU2006272438B2 (en) 2005-07-15 2011-08-04 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of particle formation
US20100183725A1 (en) 2005-07-15 2010-07-22 Map Pharmaceuticals, Inc. Multiple active pharmaceutical ingredients combined in discrete inhalation particles and formulations thereof
CN100560598C (zh) * 2005-07-26 2009-11-18 上海奥锐特国际贸易有限公司 氟替卡松丙酸酯的合成方法
AT502396B1 (de) 2005-09-01 2007-03-15 Montanuniv Leoben Verfahren zum abtrennen von verunreinigungen aus einsatzstoffen
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CN101321539B (zh) 2005-12-21 2010-09-29 Meda制药有限及两合公司 用于治疗炎性疾病的抗胆碱能药、糖皮质激素、β2-激动剂、PDE4抑制剂和抗白细胞三烯药的组合
US8263645B2 (en) * 2006-02-03 2012-09-11 Pari Pharma Gmbh Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same
WO2007095041A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
CA2653105A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0614621D0 (en) * 2006-07-24 2006-08-30 3M Innovative Properties Co Metered dose dispensers
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
PE20081788A1 (es) * 2007-02-19 2008-12-18 Cipla Ltd Combinaciones farmaceuticas
EP1964564A1 (en) * 2007-04-19 2008-09-03 LAB International SRL Breakthrough Pain Management
EP2036572A1 (en) 2007-09-04 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Process for drying a protein, a protein particle and a pharmaceutical composition comprising the protein particle
CN101317821B (zh) * 2007-11-15 2012-01-04 陈晓东 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法
RU2482838C2 (ru) * 2007-12-13 2013-05-27 Новартис Аг Органические соединения
GB0801876D0 (en) 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
FR2940162B1 (fr) 2008-12-22 2011-02-25 Boehm & Cie Ets Outil de frappe multi-usages a mecanisme absorbant l'energie transmise au moyen de prehension
WO2010097188A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
KR101976107B1 (ko) * 2009-05-29 2019-05-09 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 활성제의 호흡기 전달
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CA2794941C (en) 2010-04-01 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
EP2627317A4 (en) 2010-10-15 2014-08-20 Glaxo Group Ltd MEDICINAL FORMULATIONS FROM AGGREGATED NANOPARTICLES AND THEIR PREPARATION AND USE
CN103501776A (zh) 2011-02-17 2014-01-08 西普拉有限公司 甘罗铵与β2激动剂的组合物
JO3510B1 (ar) 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
CN103687483A (zh) 2011-05-17 2014-03-26 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
RU2015154720A (ru) 2013-05-22 2017-06-27 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и системы для респираторной доставки трех или более активных средств

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Publication number Publication date
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