ES2774367T3 - Composiciones para el suministro respiratorio de agentes activos y métodos y sistemas asociados - Google Patents

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Abstract

Una cosuspension que se puede obtener de un inhalador de dosis medida, comoprendiendo la cosuspension: un medio de suspension que comprende un propelente farmaceuticamente aceptable; una pluralidad de particulas de agente activo en donde las particulas de agente activo comprenden glicopirrolato y al menos 90% de las particulas de agente activo en volumen exhibe un diametro optico 5 de 7 μm o menos; y una pluralidad de particulas en suspension respirables que comprenden microestructuras de fosfolipidos perforadas, en donde la masa total de las particulas en suspension respirables excede la masa total de las particulas de agente activo, la pluralidad de particulas de agente activo se asocia con la pluralidad de particulas en suspension respirables para formar una cosuspension a pesar de las diferencias de flotabilidad entre las particulas de agente activo y las particulas en suspension respirables dentro del medio de suspension.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el suministro respiratorio de agentes activos y métodos y sistemas asociados
Campo técnico
La presente divulgación se refiere en general a formulaciones farmacéuticas para el suministro de uno o más agentes activos a través del tracto respiratorio. En ciertos aspectos, la presente divulgación se refiere a composiciones y sistemas para el suministro pulmonar de agentes activos a través de un inhalador de dosis medida.
Antecedentes
A menudo son deseables los métodos de administración fármacos direccionados que suministran un agente activo en el sitio de acción. Por ejemplo, la administración agentes activos direccionados puede reducir los efectos secundarios indeseables, disminuir los requisitos de dosificación y disminuir los costes terapéuticos. En el contexto del suministro respiratorio, los inhaladores son dispositivos bien conocidos para administrar un agente activo al tracto respiratorio de un sujeto, y actualmente hay varios sistemas de inhaladores disponibles comercialmente. Tres sistemas de inhaladores comunes incluyen inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores de dosis medida (Malls).
Los Malls se pueden usar para suministrar medicamentos en forma solubilizada o como suspensión. Típicamente, los Malls usan un propelente a presión de vapor relativamente alta para expulsar gotitas en aerosol que contienen un agente activo en el tracto respiratorio cuando se activa el MDI. Los inhaladores de polvo seco generalmente se basan en los esfuerzos inspiratorios del paciente para introducir un medicamento en forma de polvo seco en el tracto respiratorio. Por otro lado, los nebulizadores forman un aerosol de medicamento que se inhala al impartir energía a una solución o suspensión líquida.
Los Malls son dispositivos de suministro activos que utilizan la presión generada por un propelente. Convencionalmente, los clorofluorocarbonos (CFC) se han utilizado como propelentes en los sistemas m Di debido a su baja toxicidad, presión de vapor deseable y adecuabilidad para la formulación de suspensiones estables. Sin embargo, se entiende que los propelentes CFC tradicionales tienen un impacto ambiental negativo, lo que ha llevado al desarrollo de propelentes alternativos que se cree que son más respetuosos con el medio ambiente, tal como los compuestos por fluoruro (PFC) y los hidrofluoroalcanos (HFA).
El agente activo que se suministrará mediante un MDI se proporciona típicamente en forma de partículas finas dispersas dentro de un propelente o combinación de dos o más propelentes (es decir, un "sistema" de propelente). Para formar las partículas finas, el agente activo se microniza típicamente. Las partículas finas de agente activo suspendidas en un propelente o sistema propelente tienden a agregarse o flocular rápidamente. Esto es particularmente cierto para los agentes activos presentes en forma micronizada. A su vez, la agregación o floculación de estas partículas finas puede complicar el suministro del agente activo. Por ejemplo, la agregación o la floculación pueden provocar fallas mecánicas, tales como las que pueden ser causadas por la obstrucción del orificio de la válvula del recipiente de aerosol. La agregación o floculación no deseada de las partículas del fármaco también puede conducir a una sedimentación o formación de cremas rápidas de las partículas del fármaco, y tal comportamiento puede dar como resultado un suministro de dosis inconsistente, lo que puede ser particularmente problemático con medicamentos de dosis baja altamente potentes. Otro problema asociado con tales formulaciones de MDI en suspensión se relaciona con el crecimiento cristalino del fármaco durante el almacenamiento, lo que da como resultado una disminución en el tiempo de las propiedades del aerosol y la uniformidad de la dosis suministrada de tales Malls. Más recientemente, se han propuesto metodologías de solución, tal como los divulgados en la Patente U.S. No.
6,964,759, para formulaciones de MDI que contienen anticolinérgicos.
Una metodología para mejorar el rendimiento de los aerosoles en los inhaladores de polvo seco ha sido incorporar partículas transportadoras de partículas finas, tal como la lactosa. El uso de tales excipientes finos no se ha investigado en gran medida para los Malls. Un informe reciente de Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, pgs. 324-337 (2009), sugiere que el uso de tales portadores de partículas finas en Malls da como resultado una disminución en el rendimiento del aerosol.
En los sistemas de CFC tradicionales, cuando el agente activo presente en una formulación de MDI se solubiliza dentro del propelente o sistema propelente, los surfactantes se usan a menudo para recubrir las superficies del agente activo para minimizar o prevenir el problema de agregación y mantener una dispersión sustancialmente uniforme. El uso de surfactantes de esta manera a veces se denomina "estabilizar" la suspensión. Sin embargo, muchos surfactantes que son solubles y, por lo tanto, efectivos en los sistemas de CFC no son efectivos en los sistemas propelentes de HFA y PFC porque tales surfactantes exhiben características de solubilidad diferentes en los propelentes sin CFC.
El documento US2008/226564 divulga dispersiones respiratorias de agentes bioactivos con perforaciones para el suministro pulmonar.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula exhibida por una composición de cosuspensión de ejemplo de acuerdo con la presente descripción, que incluye glicopirrolato, un antagonista muscarínico de acción prolongada, como el agente activo. Los MDI de cosuspensión se sometieron a condiciones de ciclos de temperatura (alternando 6 horas de tiempo de espera a -5 o 40 °C) durante 12 semanas.
La figura 2 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula exhibida por una composición de cosuspensión de ejemplo de acuerdo con la presente descripción, que incluye glicopirrolato, un antagonista muscarínico de acción prolongada, como el agente activo. Los MDI de cosuspensión se sometieron a condiciones de ciclos de temperatura (alternando 6 horas de tiempo de espera a -5 o 40 °C) durante 24 semanas.
La figura 3 proporciona una micrografía que ilustra las morfologías de una variedad de partículas en suspensión preparadas de acuerdo con el Ejemplo 5.
La figura 4 es una fotografía de dos viales que permite la visualización de una cosuspensión formada con partículas de agente activo formadas utilizando glicopirrolato y partículas en suspensión formadas usando un sacárido.
La figura 5 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 4.5 |jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión y sometidas a condiciones de ciclos de temperatura (alternando 6 horas de tiempo de espera a -5 o 40 °C).
La figura 6 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 36 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión y sometidas a condiciones de ciclos de temperatura (alternando 6 horas de tiempo de espera a -5 o 40 °C).
La figura 7 es un gráfico que representa la dosis suministrada a través de la vida útil del recipiente de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 4.5 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión
La figura 8 es un gráfico, que representa la dosis suministrada a través de la vida útil del recipiente de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 36 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión
La figura 9 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 36 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión y sometida a 12 meses de almacenamiento a 25 °C/60% de HR sin protección.
La figura 10 es un gráfico que representa la dosis suministrada a través de la vida útil del bote de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 32 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión y sometidas a condiciones de ciclos de temperatura (alternando 6 h de tiempo de espera a -5 o 40 °C).
La figura 11 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 32 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión y sometidas a condiciones de ciclos de temperatura (alternando 6 h de tiempo de espera a -5 o 40 °C)
La figura 12 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula de una cosuspensión de glicopirrolato de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción, que contiene 24 jg por dosis suministrada por actiivación de glicopirrolato y 6 mg/ml de partículas en suspensión y sometidas a 6 semanas de almacenamiento a 50 °C/humedad relativa ambiental y 12 semanas a 40 °C
La figura 13 es una fotografía que permite la visualización de composiciones de cosuspensión preparadas de acuerdo con la presente descripción que incluyen partículas de agente activo de fumarato de formoterol.
La figura 14 es un gráfico que representa la uniformidad de la dosis suministrada lograda por las composiciones de cosuspensión de formoterol preparadas de acuerdo con la presente descripción.
La figura 15 es un gráfico, que representa la distribución de tamaño de partícula aerodinámica determinada por impactación en cascada de composiciones de ejemplo de cosuspensión de formoterol preparadas de acuerdo con la presente descripción y almacenadas durante tres meses a 25 °c /75% de HR, con envoltura protectora, o a 40°C/75% de HR con envoltura protectora.
La figura 16 es un gráfico, que representa la estabilidad química de composiciones de ejemplo de cosuspensión que incluyen formoterol cristalino como agente activo. Los resultados representados en esta figura permiten la comparación de la estabilidad química del formoterol lograda en una composición de cosuspensión formulada usando material de formoterol cristalino con la estabilidad química de las formulaciones en suspensión preparadas usando fumarato de formoterol secado por aspersión.
La figura 17 a la FIG. 20 son micrografías electrónicas de partículas en suspensión preparadas a partir de diversos materiales diferentes, con la figura 17 que proporciona una micrografía de partículas en suspensión de trehalosa, la figura 18 que proporciona una micrografía de partículas en suspensión de HP-p-ciclodextrina, la figura 19 que proporciona una micrografía de partículas en suspensión Ficoll MP 70, y la figura 20 que proporciona una micrografía de partículas en suspensión de inulina.
La figura 21 proporciona un gráfico que representa la distribución de tamaño de partícula aerodinámica determinada por impactación en cascada de composiciones de ejemplo de cosuspensión preparadas de acuerdo con la presente descripción e incluyendo partículas de agente activo de glicopirrolato.
La figura 22 proporciona un gráfico que representa la distribución de tamaño de partícula aerodinámica determinada por impactación en cascada de composiciones de ejemplo de cosuspensión preparadas de acuerdo con la presente descripción e incluyendo partículas de agente activo de formoterol.
La figura 23 proporciona un gráfico que representa la uniformidad de la dosis suministrada lograda mediante composiciones de cosuspensión de formoterol de dosis ultrabajas preparadas de acuerdo con la presente descripción.
La figura 24 es un gráfico, que representa la uniformidad de la dosis suministrada de una formulación de cosuspensión que contiene glicopirrolato y fumarato de formoterol preparado de acuerdo con la presente descripción.
La figura 25 es un gráfico que representa la relación de dosis suministrada de la formulación de cosuspensión descrita en relación con la figura 24.
La figura 26 es un gráfico que representa la uniformidad de la dosis suministrada de una segunda formulación de cosuspensión que contiene fumarato de formoterol y glicopirrolato preparado de acuerdo con la presente descripción.
La figura 27 es un gráfico, que representa la relación de dosis suministrada de la segunda formulación de cosuspensión descrita en relación con la figura 26.
La figura 28 es un gráfico que representa la uniformidad de la dosis suministrada de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulación de cosuspensión preparada de acuerdo con la presente descripción tras el almacenamiento bajo diferentes condiciones, como se indica.
La figura 29 es un gráfico, que representa la distribución del tamaño de partícula de glicopirrolato (arriba) y formoterol (abajo) en formulaciones de cosuspensión de ejemplo preparadas de acuerdo con la presente descripción tras el almacenamiento bajo diferentes condiciones, como se indica.
La figura 30 proporciona gráficos que ilustran la distribución del tamaño de partícula de glicopirrolato (arriba) y formoterol (abajo) lograda mediante una cosuspensión de ejemplo tras el almacenamiento en las condiciones indicadas.
La figura 31 proporciona gráficos que ilustran la distribución del tamaño de partícula de glicopirrolato (arriba) y formoterol (abajo) lograda por una suspensión dual de ejemplo en comparación con las distribuciones de tamaño de partículas logradas por formulaciones que incluyen glicopirrolato o fumarato de formoterol solo.
La figura 32 es un gráfico que representa la distribución del tamaño de partícula de fumarato de formoterol lograda por una cosuspensión preparada de acuerdo con la presente descripción, que incluye partículas de agente activo de fumarato de formoterol microcristalino y glicopirrolato en comparación con una cosuspensión que solo contiene fumarato de formoterol cristalino.
La figura 33 es un gráfico que representa la distribución del tamaño de partícula de glicopirrolato lograda por una cosuspensión dual preparada de acuerdo con la presente descripción, que incluye partículas de agente activo de glicopirrolato microcristalino y partículas de agente activo de fumarato de formoterol microcristalino con dos distribuciones de tamaño de partícula diferentes (denotado "fino" y "grueso") o fumarato de formoterol secado por aspersión.
La figura 34 es un gráfico que representa la distribución del tamaño de partícula de fumarato de formoterol lograda por una segunda cosuspensión dual doble preparada de acuerdo con la presente descripción, que incluye partículas de fumarato de formoterol microcristalino y partículas de agente activo de glicopirrolato microcristalino en comparación con una que contiene partículas de agente activo de glicopirrolato microcristalino y partículas secadas por aspersión de fumarato de formoterol.
La figura 35 es un gráfico que representa la uniformidad de la dosis suministrada de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulación de cosuspensión dual de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción.
La figura 36 representa la uniformidad de la dosis suministrada para cada agente activo incluido en una composición de ejemplo de triple cosuspensión, que incluye partículas de agente activo de glicerilato de microcristalina, fumarato de formoterol y furoato de mometasona.
La figura 37 es un gráfico que representa las distribuciones aerodinámicas de tamaño de partícula de fumarato de formoterol logradas en una triple cosuspensión preparada de acuerdo con la presente descripción, que incluye partículas de agente activo de glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol y furoato de mometasona, en comparación con la lograda en una cosuspensión dual que incluye glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La figura 38 es un gráfico que representa las distribuciones de tamaño de partículas aerodinámicas de glicopirrolato logradas en una triple suspensión preparada de acuerdo con la presente descripción, que incluye partículas de agente activo de glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol y furoato de mometasona, en comparación con la lograda en una cosuspensión dual que incluye glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La figura 39 es un gráfico que representa las distribuciones aerodinámicas de tamaño de partícula de glicopirrolato y bromuro de tiotropio logradas mediante una triple cosuspensión preparada de acuerdo con la presente descripción, que además de glicopirrolato o bromuro de tiotropio incluye partículas de agente activo microcristalino de fumarato de formoterol y furoato de mometasona.
Descripción detallada
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El asunto objeto que no está abarcado por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención reivindicada actualmente.
de acuerdo con una primera realización, la invención proporciona una cosuspensión que se puede obtener de un inhalador de dosis medida, comprendiendo la cosuspensión:
un medio de suspensión que comprende un propelente farmacéuticamente aceptable;
una pluralidad de partículas de agente activo, en donde las partículas de agente activo comprenden glicopirrolato y al menos el 90% de las partículas de agente activo en volumen exhibe un diámetro óptico de 7 |jm o menos; y
una pluralidad de partículas en suspensión respirables que comprenden microestructuras de fosfolípidos perforadas,
en donde la masa total de las partículas en suspensión respirables excede la masa total de las partículas de agente activo, la pluralidad de partículas de agente activo se asocia con la pluralidad de partículas en suspensión respirables para formar una cosuspensión a pesar de la diferencia de flotabilidad entre las partículas de agente activo y las partículas en suspensión respirables dentro del medio de suspensión.
De acuerdo con una segunda realización, la invención proporciona un inhalador de dosis medida que contiene una cosuspensión de la invención.
De acuerdo con una tercera realización, la invención proporciona una cosuspensión de la invención para uso en medicina.
De acuerdo con una cuarta realización, la invención proporciona una cosuspensión de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o afección pulmonar inflamatoria u obstructiva.
Los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar una enfermedad o trastorno pulmonar susceptible de tratamiento por administración respiratoria de una composición de cosuspensión como se describe en el presente documento. Por ejemplo, las composiciones, métodos y sistemas descritos en este documento pueden usarse para tratar enfermedades o afecciones pulmonares inflamatorias u obstructivas. Las composiciones, métodos y sistemas descritos en este documento pueden usarse para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otro tratamiento farmacológico, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar y cualquier otra enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administración de, por ejemplo, un LAMA, LABA, corticosteroide o otro agente activo como se describe aquí, ya sea solo o en combinación con otras terapias. En ciertas realizaciones, las composiciones, descritas en este documento, pueden usarse para tratar la inflamación pulmonar y la obstrucción asociada con la fibrosis quística. Como se usa en este documento, los términos "COPD" y "enfermedad pulmonar obstructiva crónica" abarcan la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD), la enfermedad de las vías respiratorias crónica obstructiva (COAD), la limitación de las vías respiratorias crónica (CAL) y la enfermedad respiratoria obstructiva crónica (CORD) e incluyen bronquitis crónica, bronquiectasias y enfisema. Como se usa en el presente documento, el término "asma" se refiere a asma de cualquier tipo o génesis, incluido asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquitis, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. El asma también debe entenderse que abarca el síndrome del niño con sibilancias.
Definiciones
A menos que se defina específicamente lo contrario, los términos técnicos, como se usan en este documento, tienen su significado normal tal como se entiende en la técnica. Los siguientes términos se definen específicamente en aras de la claridad.
El término "agente activo" se usa en el presente documento para incluir cualquier agente, fármaco, compuesto, composición u otra sustancia que pueda usarse o administrarse a un humano o animal para cualquier propósito, incluyendo agentes terapéutico, farmacéutico, farmacológico, de diagnóstico, cosmético y profiláctico e inmunomoduladores. El término "agente activo" se puede usar indistintamente con los términos "fármaco", "farmacéutico", "medicamento", "sustancia farmacológica" o "terapéutico". Como se usa en el presente documento, el "agente activo" también puede abarcar productos naturales u homeopáticos que generalmente no se consideran terapéuticos.
Los términos "asociado", "asociado con" o "asociación" se refieren a una interacción o relación entre una entidad química, composición o estructura en una condición de proximidad a una superficie, tal como la superficie de otra entidad química, composición o estructura. La asociación incluye, por ejemplo, adsorción, adhesión, unión covalente, unión de hidrógeno, unión iónica y atracción electrostática, interacciones Lifshitz-van der Waals e interacciones polares. El término "adherirse" o "adhesión" es una forma de asociación y se usa como un término genérico para todas las fuerzas que tienden a provocar que una partícula o masa sea atraída hacia una superficie. "Adherirse" también se refiere a poner y mantener en contacto las partículas entre sí, de tal manera que no exista una separación visible entre las partículas debido a sus diferentes flotabilidades en un propelente bajo condiciones normales. En una realización, una partícula que se fija o se une a una superficie está abarcada por el término "adherirse". Las condiciones normales pueden incluir el almacenamiento a temperatura ambiente o bajo una fuerza de aceleración debido a la gravedad. Como se describe en el presente documento, las partículas del agente activo pueden asociarse con las partículas en suspensión para formar una cosuspensión, donde no hay una separación visible sustancial entre las partículas en suspensión y las partículas del agente activo o floculado de las mismas debido a diferencias en la flotabilidad dentro de un propelente.
Las "partículas en suspensión" se refieren a un material o combinación de materiales que es aceptable para el suministro respiratorio, y actúa como un vehículo para partículas de agente activo. Las partículas en suspensión interactúan con las partículas del agente activo para facilitar la dosificación repetida, la administración o el transporte del agente activo al sitio objetivo de administración, es decir, el tracto respiratorio. Las partículas en suspensión descritas en el presente documento se dispersan dentro de un medio de suspensión que incluye un propelente o sistema propelente, y pueden configurarse de acuerdo con cualquier forma, tamaño o característica de superficie adecuada para lograr una estabilidad de suspensión deseada o un rendimiento de suministro de agente activo. Las partículas en suspensión de ejemplo incluyen partículas que exhiben un tamaño de partícula que facilita el suministro respiratorio del agente activo y tienen configuraciones físicas adecuadas para la formulación y suministro de las suspensiones estabilizadas como se describe en este documento.
El término "cosuspensión" se refiere a una suspensión de dos o más tipos de partículas que tienen diferentes composiciones dentro de un medio de suspensión, en el que un tipo de partícula se asocia al menos parcialmente con uno o más de los otros tipos de partículas. La asociación conduce a un cambio observable en una o más características de al menos uno de los tipos de partículas individuales suspendidas en el medio de suspensión. Las características modificadas por la asociación pueden incluir, por ejemplo, una o más de la tasa de agregación o floculación, la tasa y la naturaleza de la separación, es decir, sedimentación o formación de cremas, densidad de una capa de crema o sedimento, adhesión a las paredes del recipiente, adhesión a los componentes de la válvula y tasa y el nivel de dispersión en agitación.
Los métodos de ejemplo para evaluar si hay una cosuspensión pueden incluir lo siguiente: si un tipo de partícula tiene una densidad picnométrica mayor que el propelente y otro tipo de partículas tiene una densidad picnométrica menor que el propelente, una observación visual del comportamiento de formación de crema o sedimentación puede emplearse para determinar la presencia de una cosuspensión. El término "densidad picnométrica" se refiere a la densidad de un material que forma una partícula, excluyendo vacíos dentro de la partícula. En una realización, los materiales pueden formularse o transferirse a un vial transparente, típicamente un vial de vidrio, para observación visual. Después de la agitación inicial, el vial se deja sin perturbar durante un tiempo suficiente para la formación de una capa de sedimento o crema, típicamente 24 horas. Si se observa que la capa de sedimento o crema es completa o mayoritariamente una capa única uniforme, está presente una cosuspensión. El término "cosuspensión" incluye cosuspensiones parciales, donde la mayoría de los al menos dos tipos de partículas se asocian entre sí, sin embargo, se puede observar cierta separación (es decir, menos de la mayoría) de los al menos dos tipos de partículas.
La prueba de cosuspensión a modo de ejemplo puede realizarse a diferentes temperaturas del propelente para acentuar el comportamiento de sedimentación o formación de cremas de los tipos de partículas con una densidad cercana a la densidad del propelente a temperatura ambiente. Si los diferentes tipos de partículas tienen la misma naturaleza de separación, es decir, todos los sedimentos o todas las cremas, la presencia de una cosuspensión puede determinarse midiendo otras características de la suspensión, tal como la tasa de agregación o floculación, la tasa de separación, la densidad de capa de crema o sedimento, adhesión a las paredes del recipiente, adhesión a los componentes de la válvula y tasa y nivel de dispersión tras la agitación, y comparándolos con las características respectivas de los tipos de partículas individuales suspendidas de manera similar. Se pueden emplear diversos métodos analíticos generalmente conocidos por los expertos en la técnica para medir estas características.
En el contexto de una composición que contiene o proporciona agregados respirables, partículas, gotas, etc., tal como las composiciones descritas en el presente documento, el término "dosis de partículas finas" o "FPD" se refiere a la dosis, ya sea en masa total o fracción de la dosis nominal o dosis medida, que está dentro de un rango respirable. La dosis que está dentro del rango respirable se mide en vitro para ser la dosis que se deposita más allá de la etapa de la garganta de un impactador en cascada, es decir, la suma de la dosis suministrada en las etapas 3 a través del filtro en un Impactador Next Generation operado a una tasa de flujo de 30 l/min.
En el contexto de una composición que contiene o proporciona agregados respirables, partículas, gotas, etc., tal como las composiciones descritas aquí, el término "fracción de partículas finas" o "FPF" se refiere a la proporción del material suministrado en relación con la dosis suministrada (es decir, la cantidad que sale del accionador de un dispositivo de suministro, tal como un MDI) que está dentro de un rango respirable. La cantidad de material suministrado dentro del rango respirable se mide en vitro como la cantidad de material que se deposita más allá de la etapa de garganta de un impactador en cascada, por ejemplo, la suma del material suministrado en las etapas 3 a través del filtro en un impactador Next Generation operado en una tasa de flujo de 30 l/min.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibir" se refiere a una disminución medible de la tendencia a que ocurra un fenómeno, síntoma o afección o al grado en que se produce ese fenómeno, síntoma o afección. El término "inhibir" o cualquier forma del mismo, se usa en su sentido más amplio e incluye minimizar, prevenir, reducir, reprimir, suprimir, frenar, constreñir, restringir, progresar lentamente y similares.
"Diámetro aerodinámico medio de masa" o "MMAD", como se usa en el presente documento, se refiere al diámetro aerodinámico de un aerosol por debajo del cual el 50% de la masa del aerosol consiste en partículas con un diámetro aerodinámico menor que el MMAD, calculando el MMAD de acuerdo con la monografía 601 de la Farmacopea U.S. ("USP").
Cuando se hace referencia aquí, el término "diámetro óptico" indica el tamaño de una partícula medida por el modo de difracción de Fraunhofer usando un analizador de tamaño de partícula de difracción láser equipado con un dispensador de polvo seco (por ejemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania).
El término transformación mediada por solución se refiere al fenómeno en el que una forma más soluble de un material sólido (es decir, partículas con un pequeño radio de curvatura (una fuerza impulsora para la maduración de Ostwald) o material amorfo) se disuelve y se recristaliza en la forma cristalina más estable que puede coexistir en equilibrio con su solución propelente saturada.
Un "paciente" se refiere a un animal en el que uno o más agentes activos como se describe en el presente documento tendrán un efecto terapéutico. En una realización, el paciente es un ser humano.
Las "microestructuras perforadas" se refieren a la suspensión de partículas que incluyen una matriz estructural que exhibe, define o comprende vacíos, poros, defectos, huecos, espacios, espacios intersticiales, aberturas, perforaciones u orificios que permiten que el medio de suspensión circundante permee, llene o impregne la microestructura, tal como los materiales y preparaciones descritos en la patente U.S. No. 6,309,623 de Weers, et al. La forma primaria de la microestructura perforada generalmente no es esencial, y cualquier configuración general que proporcione las características de formulación deseadas se contempla aquí. Por consiguiente, en una realización, las microestructuras perforadas pueden comprender formas aproximadamente esféricas, tales como microesferas huecas, porosas y secadas por aspersión. Sin embargo, las partículas colapsadas, corrugadas, deformadas o fracturadas de cualquier forma primaria o relación de aspecto también pueden ser compatibles.
Como es cierto para la suspensión de partículas descritas aquí, las microestructuras perforadas pueden formarse de cualquier material biocompatible que no se degrade o disuelva sustancialmente en el medio de suspensión seleccionado. Si bien puede usarse una amplia variedad de materiales para formar las partículas, en algunas realizaciones, la matriz estructural está asociada con, o incluye, un surfactante tal como un surfactante fosfolípido o fluorado. Aunque no es necesario, la incorporación de un surfactante compatible en la microestructura perforada o, más generalmente, las partículas en suspensión, puede mejorar la estabilidad de las dispersiones respiratorias, aumentar la deposición pulmonar y facilitar la preparación de la suspensión.
El término "medio de suspensión", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia que proporciona una fase continua dentro de la cual pueden dispersarse partículas de agente activo y partículas en suspensión para proporcionar una formulación de cosuspensión. El medio de suspensión usado en las formulaciones de cosuspensión descritas en este documento incluye propelente. Como se usa en este documento, el término "propelente" se refiere a una o más sustancias farmacológicamente inertes que ejercen una presión de vapor suficientemente alta a temperatura ambiente normal para impulsar un medicamento desde el recipiente de un m Di a un paciente al accionar la válvula dosificadora del MDI. Por lo tanto, el término "propelente" se refiere tanto a un único propelente como a una combinación de dos o más propelentes diferentes que forman un "sistema de propelente".
El término "respirable" generalmente se refiere a partículas, agregados, gotas, etc. de tamaño tal que pueden inhalarse y llegar a las vías respiratorias del pulmón.
Cuando se usa para referirse a las composiciones de cosuspensión descritas en el presente documento, los términos "estabilidad física" y "físicamente estable" se refieren a una composición que es resistente a uno o más cambios de agregación, floculación y tamaño de partículas debido a transformaciones mediadas por la solución y es capaz de mantener sustancialmente el MMAD de suspensión de partículas y la dosis de partículas finas. En una realización, la estabilidad física puede evaluarse sometiendo las composiciones a condiciones de degradación acelerada, tal como por ciclos de temperatura como se describe aquí.
Cuando se refiere a agentes activos, el término "potente" indica agentes activos que son terapéuticamente efectivos a dosis inferiores que varían de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Las dosis típicas de agentes activos potentes generalmente varían de aproximadamente 100 |jg a aproximadamente 100 mg.
Cuando se hace referencia a agentes activos, el término "altamente potente" indica agentes activos que son terapéuticamente efectivos a dosis inferiores a aproximadamente 10 jg/kg. Las dosis típicas de agentes activos altamente potentes generalmente varían hasta aproximadamente 100 jg .
Los términos "estabilidad de suspensión" y "suspensión estable" se refieren a formulaciones de suspensión capaces de mantener las propiedades de una cosuspensión de partículas de agente activo y partículas en suspensión durante un período de tiempo. En una realización, la estabilidad de la suspensión se puede medir a través de la uniformidad de la dosis suministrada lograda por las composiciones de cosuspensión descritas en el presente documento.
El término "sustancialmente insoluble" significa que una composición es totalmente insoluble en un solvente particular o es poco soluble en ese solvente particular. El término "sustancialmente insoluble" significa que un soluto particular tiene una solubilidad de menos de una parte por 100 partes de solvente. El término "sustancialmente insoluble" incluye las definiciones de "ligeramente soluble" (de 100 a 1000 partes de solvente por 1 parte de soluto), "muy poco soluble" (de 1000 a 10,000 partes de solvente por 1 parte de soluto) y "prácticamente insoluble" (más de 10,000 partes de solvente por 1 parte de soluto) como se indica en la Tabla 16-1 de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212
El término "surfactante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente que se adsorba preferentemente a una interfaz entre dos fases inmiscibles, tal como la interfaz entre agua y una solución de polímero orgánico, una interfaz agua/aire o una interfaz solvente orgánico/aire. Los surfactantes generalmente poseen una unidad estructural hidrófila y una unidad estructural lipófila, de tal manera que, al adsorberse en micropartículas, tienden a presentar unidades estructurales a la fase continua que no atraen partículas recubiertas de manera similar, reduciendo así la aglomeración de partículas. En algunas realizaciones, los surfactantes también pueden promover la adsorción de un fármaco y aumentar la biodisponibilidad del fármaco.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad de compuesto que logra un efecto terapéutico al inhibir una enfermedad o trastorno en un paciente o al inhibir o prevenir profilácticamente la aparición de una enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad que alivia en cierta medida uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno en un paciente; vuelve a la normalidad, ya sea parcial o completamente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con la enfermedad o trastorno o causales de esta; y/o reduce la probabilidad de aparición de la enfermedad del trastorno.
Los términos "químicamente estable" y "estabilidad química" se refieren a formulaciones de cosuspensión en las que los productos de degradación individuales del agente activo permanecen por debajo de los límites especificados por los requisitos reglamentarios durante la vida útil del producto para uso humano (por ejemplo, 1% del total área del pico cromatográfico según la guía ICH Q3B (R2)) y existe un balance de masa aceptable (por ejemplo, como se define en la guía ICH Q1E) entre el ensayo del agente activo y los productos de degradación total.
Composiciones
Las composiciones descritas aquí son cosuspensiones que incluyen un medio de suspensión que incluye un propelente, partículas de agente activo y partículas en suspensión. Por supuesto, si se desea, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir uno o más constituyentes adicionales. Además, pueden usarse variaciones y combinaciones de componentes de las composiciones descritas aquí. Por ejemplo, las partículas de agente activo incluidas en las formulaciones de cosuspensión pueden incluir dos o más agentes activos, o se pueden usar dos o más especies diferentes de partículas de agente activo, con cada especie diferente de partícula de agente activo incluyendo uno o más agentes activos diferentes. Alternativamente, se pueden usar dos o más especies de partículas en suspensión en composiciones para el suministro de uno o más agentes activos o partículas de agente activo. Incluso además, por ejemplo, las composiciones pueden incluir un agente activo dispuesto dentro del material que forma una partícula en suspensión y otros agentes activos en cosuspensión como partículas de agente activo con las partículas en suspensión.
Se ha encontrado que, en formulaciones de acuerdo con la presente descripción, las partículas del agente activo exhiben una asociación con las partículas en suspensión de tal manera que se evita sustancialmente la separación de las partículas del agente activo de las partículas en suspensión, dando como resultado la ubicación conjunta de las partículas del agente activo y suspensión de partículas dentro del medio de suspensión. Generalmente, debido a las diferencias de densidad entre las distintas especies de partículas y el medio dentro del cual están suspendidas (por ejemplo, un propelente o sistema propelente), las fuerzas de flotabilidad causan la formación de partículas de menor densidad que el propelente y la sedimentación de partículas con una densidad mayor que el propelente. Por lo tanto, en suspensiones que consisten en una mezcla de diferentes tipos de partículas con diferente densidad o diferentes tendencias de floculación, se espera que el comportamiento de sedimentación o formación de cremas sea específico para cada uno de los diferentes tipos de partículas y se espera que conduzca a la separación de los diferentes tipos de partículas. dentro del medio de suspensión.
Sin embargo, las combinaciones de propelente, partículas de agente activo y partículas en suspensión descritas en el presente documento proporcionan cosuspensiones en las que las partículas de agente activo y las partículas en suspensión se ubican dentro del propelente (es decir, las partículas de agente activo se asocian con las partículas en suspensión de tal manera que las partículas en suspensión y las partículas del agente activo no exhiben una separación sustancial entre sí, tal como por sedimentación diferencial o formación de crema, incluso después de un tiempo suficiente para la formación de una capa de crema o sedimento). En realizaciones particulares, por ejemplo, las composiciones descritas en el presente documento forman cosuspensiones en las que las partículas en suspensión permanecen asociadas con partículas de agente activo cuando se someten a fuerzas de flotabilidad amplificadas por fluctuaciones de temperatura y/o centrifugación a aceleraciones de hasta un exceso, por ejemplo, 1 g, 10 g, 35 g, 50 g y 100 g. Sin embargo, las cosuspensiones descritas aquí no están definidas por una fuerza umbral de asociación específica. Por ejemplo, una cosuspensión como se contempla en el presente documento puede lograrse con éxito cuando las partículas del agente activo se asocian con las partículas en suspensión de tal manera que no haya una separación sustancial de las partículas del agente activo y las partículas en suspensión dentro de la fase continua formada por el medio de suspensión bajo condiciones de uso de paciente típico.
Las cosuspensiones de partículas de agente activo y partículas en suspensión de acuerdo con la presente descripción proporcionan estabilidad química deseable, estabilidad de suspensión y características de suministro de agente activo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando están presentes dentro de un bote de MDI, las cosuspensiones como se describen en el presente documento pueden inhibir o reducir uno o más de los siguientes: floculación del material del agente activo; sedimentación diferencial o formación de cremas de partículas de agente activo y partículas en suspensión; transformación mediada por solución de material de agente activo; y pérdida de agente activo en las superficies del sistema de cierre del recipiente, en particular los componentes de la válvula dosificadora. Tales cualidades funcionan para lograr y preservar el rendimiento de los aerosoles, ya que la formulación de cosuspensión se suministra desde un MDI de tal manera que las características deseables de fracción de partículas finas, dosis de partículas finas y uniformidad de dosis suministradas se logran y mantienen sustancialmente durante el vaciado de un recipiente de MDI dentro del cual la formulación de cosuspensión está contenida. Además, las cosuspensiones de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar una formulación estable que proporcione características de dosificación consistentes, incluso para agentes activos potentes y altamente potentes, al tiempo que utiliza un medio de suspensión de HFA relativamente simple que no requiere modificación mediante la adición de, por ejemplo, cosolventes, antisolventes, agentes solubilizantes o adyuvantes.
Proporcionar una cosuspensión de acuerdo con la presente descripción también puede simplificar la formulación, suministro y dosificación de los agentes activos deseados. Sin limitarse a una teoría particular, se cree que al lograr una cosuspensión de partículas de agente activo y partículas en suspensión, el suministro, la estabilidad física y la dosificación de un agente activo contenido dentro de tal dispersión pueden controlarse sustancialmente mediante el control del tamaño, composición, morfología y cantidad relativa de las partículas en suspensión, y depende menos del tamaño y la morfología de las partículas del agente activo. Además, en realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse con un propelente o sistema propelente sin CFC sustancialmente libre de antisolventes, agentes solubilizantes, cosolventes o adyuvantes.
Las composiciones de cosuspensión formuladas de acuerdo con las presentes enseñanzas pueden inhibir la degradación física y química de los agentes activos incluidos en ellas. Por ejemplo, en realizaciones específicas, las composiciones descritas en el presente documento pueden inhibir una o más de degradación química, floculación, agregación y transformación mediada por solución de los agentes activos incluidos en las composiciones. La estabilidad química y de la suspensión proporcionada por las composiciones de cosuspensión descritas en el presente documento permite que las composiciones se dispensen de una manera que logre la uniformidad de dosis suministrada deseable durante el vaciado de un bote de MDI ("DDU"), incluso cuando los agentes activos que se van a suministrar son altamente potentes y suministrados en dosis muy bajas.
Las composiciones de cosuspensión como se describe en el presente documento pueden lograr una DDU de ± 30%, o mejor para cada uno de los agentes activos incluidos en la misma. En una de tales realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento alcanzan una DDU de ± 25%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la misma. En otra realización de este tipo, las composiciones descritas en el presente documento alcanzan una DDU de ± 20%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la misma. Además, las composiciones de cosuspensión de acuerdo con la presente descripción sirven para preservar sustancialmente el rendimiento de FPF y FPD durante el vaciado de un bote de MDI, incluso después de haber sido sometidas a condiciones de degradación acelerada. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripción mantienen tanto como 80%, 90%, 95% o más del rendimiento original de FPF o FPD, incluso después de haber sido sometidas a condiciones de degradación acelerada.
Las composiciones de cosuspensión descritas en el presente documento proporcionan el beneficio adicional de lograr dicho rendimiento mientras se formulan usando propelentes sin CFC. En realizaciones específicas, las composiciones descritas en la presente memoria logran una o más DDU, FPF o FPD específicas, mientras se formulan con medio de suspensión que incluye solo uno o más propelentes sin CFC y sin la necesidad de modificar las características del propelente sin CFC, tal como mediante la adición de, por ejemplo, uno o más cosolventes, antisolventes, agentes solubilizantes, adyuvantes u otro material modificador del propelente.
Medio de suspensión
El medio de suspensión incluido en una composición descrita aquí incluye uno o más propelentes. En general, los propelentes adecuados para uso como medios de suspensión son aquellos gases propelentes que pueden licuarse bajo presión a temperatura ambiente y, por inhalación o uso tópico, son seguros y toxicológicamente inocuos. Además, es deseable que el propelente seleccionado sea relativamente no reactivo con las partículas en suspensión o las partículas del agente activo. Ejemplos de propelentes compatibles incluyen hidrofluoroalcanos (HFA), compuestos perfluorados (PFC) y clorofluorocarbonos (CFC).
Ejemplos específicos de propelentes que pueden usarse para formar el medio de suspensión de las cosuspensiones divulgadas en el presente documento incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluoroetano, monocloro-fluorometano, 1,1 difluoroetano y combinaciones de los mismos. Incluso además, los propelentes adecuados incluyen, por ejemplo: hidrocarburos de cadena corta; clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno C1-4 tales como CH2CIF, CChFCHCIF, CF3CHCF, CHF2CCIF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl, y CCF2CH3; fluorocarbonos que contienen hidrógeno C1-4 (por ejemplo, HFA) tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3, y CF3CHFCF3; y perfluorocarbonos tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3.
Los fluorocarbonos específicos, o clases de compuestos fluorados, que pueden usarse como medios de suspensión incluyen, pero no se limitan a, fluoroheptano, fluorocicloheptano, fluorometilcicloheptano, fluorohexano, fluorociclohexano, fluoropentano, fluorociclopentano, fluorometilciclopentano, fluorodimetil-ciclopentanos, fluorometilciclobutano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetilciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroéteres, fluoropoliéteres y fluorotrietilaminas. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con propelentes más volátiles.
Además de los fluorocarbonos e hidrofluoroalcanos mencionados anteriormente, también se pueden usar diversos clorofluorocarbonos de ejemplo y compuestos fluorados sustituidos como medios de suspensión. A este respecto, también se pueden usar FC-11 (CClaF), FC-11B1 (CBrChF), FC-11 B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHChF), FC21B1 (CHBrCIF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BF), FC113A (CCL3CF3), FC-122 (CClF2CHCl2), FC-123 (CF3CHCl2), FC-132 (CHCIFCHCIF), FC-133 (CHCFCHF2), FC-141 (CH2OCHCF), FC-141B (CChFCH3), FC-142 (CHF2CH2CO, FC-151 (CH2FCH2CO, FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CClF=CClF), FC-1121 (CHCl=CFCl) y FC-1131 (CHCI=CHF), al tiempo que se reconocen las posibles preocupaciones ambientales que conllevan. Como tal, cada uno de estos compuestos puede usarse, solo o en combinación con otros compuestos (es decir, fluorocarbonos menos volátiles) para formar las suspensiones estabilizadas divulgadas en este documento.
En algunas realizaciones, el medio de suspensión puede estar formado por un único propelente. En otras realizaciones, se puede usar una combinación de propelentes para formar el medio de suspensión. En algunas realizaciones, los compuestos relativamente volátiles se pueden mezclar con componentes de presión de vapor más baja para proporcionar medios de suspensión que tienen características físicas específicas seleccionadas para mejorar la estabilidad o mejorar la biodisponibilidad del agente activo disperso. En algunas realizaciones, los compuestos de presión de vapor más baja comprenderán compuestos fluorados (por ejemplo, fluorocarbonos) que tienen un punto de ebullición mayor de aproximadamente 25°C. En algunas realizaciones, los compuestos fluorados con presión de vapor más baja para uso en el medio de suspensión puede incluir bromuro de perfluorooctilo C8F17Br (PFOB o perflubron), dichlorofluorooctano CsF16Cl2, perfluorooctiletano CsF17C2H5 (PFOE), bromuro de perfluorodecilo C1oF21,Br, Br (PFDB) o perfluorobutiletano C4F9C2H5. En ciertas realizaciones, estos compuestos de presión de vapor más baja están presentes en un nivel relativamente bajo. Tales compuestos pueden agregarse directamente al medio de suspensión o pueden asociarse con las partículas en suspensión.
En algunas realizaciones, el medio de suspensión puede estar formado por un propelente o sistema propelente que esté sustancialmente libre de materiales adicionales, que incluyen, por ejemplo, antisolventes, agentes solubilizantes, cosolventes o adyuvantes. Sin embargo, en otras realizaciones, dependiendo de la selección del propelente, las propiedades de las partículas en suspensión o la naturaleza de los agentes activos que se administrarán, materiales adicionales, tales como, por ejemplo, uno o más de los agentes solubilizantes y antisolventes apropiados, se pueden agregar cosolventes o adyuvantes, por ejemplo, para ajustar la presión de vapor, la estabilidad o la solubilidad de las partículas en suspensión. Por ejemplo, se puede incorporar propano, etanol, alcohol isopropílico, butano, isobutano, pentano, isopentano o un dialquiléter, tal como dimetiléter, con el propelente en el medio de suspensión. De manera similar, el medio de suspensión puede contener un fluorocarburo volátil. En otras realizaciones, se puede agregar uno o ambos de polivinilpirrolidona ("PVP") o polietilenglicol ("PEG") al medio de suspensión. Agregar PVP o PEG al medio de suspensión puede lograr una o más características funcionales deseadas, y en un ejemplo, se puede agregar PVP o PEG al medio de suspensión como un inhibidor del crecimiento cristalino. En general, cuando se usa, hasta aproximadamente 1% p/p del propelente puede comprender un cosolvente o coadyuvante volátil tal como un hidrocarburo o fluorocarburo. En otras realizaciones, el medio de suspensión puede comprender menos de aproximadamente 0.01%, 0.1% o 0.5% p/p de cosolvente o adyuvante. Cuando se incluyen PVP o PEG en el medio de suspensión, tales componentes pueden incluirse hasta aproximadamente 1% p/p, o pueden comprender menos de aproximadamente 0.01%, 0.1% o 0.5% p/p del medio de suspensión.
Partículas de agente activo
Las partículas del agente activo incluidas en las cosuspensiones descritas en el presente documento están formadas por un material capaz de dispersarse y suspenderse dentro del medio de suspensión y están dimensionadas para facilitar el suministro de partículas respirables desde la cosuspensión. En una realización, por lo tanto, las partículas del agente activo se proporcionan como un material micronizado en el que al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico de aproximadamente 7 |jm o menos. En otras realizaciones, las partículas del agente activo se proporcionan como un material micronizado en el que al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de un rango de aproximadamente 7 |jm a aproximadamente 1 jm , aproximadamente 5 jm a aproximadamente 2 jm y de aproximadamente 3 jm a aproximadamente 2 jm . En realizaciones adicionales, las partículas del agente activo se proporcionan como un material micronizado en el que al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de 6 jm o menos, 5 jm o menos, 4 jm o menos, o 3 jm o menos. En otra realización, las partículas del agente activo se proporcionan como un material micronizado en el que al menos el 50% del material de partículas del agente activo en volumen exhibe un diámetro óptico de aproximadamente 4 jm o menos. En realizaciones adicionales, las partículas del agente activo se proporcionan como un material micronizado en el que al menos el 50% del material de partículas del agente activo en volumen exhibe un diámetro óptico seleccionado de aproximadamente 3 jm o menos, aproximadamente 2 jm o menos, aproximadamente 1.5 jm o menos y aproximadamente 1 jm o menos. En otras realizaciones adicionales, las partículas del agente activo se proporcionan como un material micronizado en el que al menos el 50% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de un rango de aproximadamente 4 jm a aproximadamente 1 jm , aproximadamente 3 jm a aproximadamente 1 jm , aproximadamente 2 jm a aproximadamente 1 jm , aproximadamente 1.3 jm y aproximadamente 1.9 jm .
Las partículas del agente activo pueden estar formadas completamente por el agente activo o pueden formularse para incluir uno o más agentes activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes. En realizaciones específicas, un agente activo presente en el agente activo presente en las partículas del agente activo puede ser total o sustancialmente cristalino. En otra realización, las partículas de agente activo pueden incluir un agente activo presente tanto en estado cristalino como amorfo. En aún otra realización, las partículas del agente activo pueden incluir un agente activo presente sustancialmente en un estado amorfo. En aún una realización adicional, donde dos o más agentes activos están presentes en partículas de agente activo, al menos uno de tales agentes activos puede estar presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina y al menos otro agente activo puede estar presente en un estado amorfo. En todavía otra realización, donde dos o más agentes activos están presentes en partículas de agente activo, cada uno de tales agentes activos puede estar presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina. Cuando las partículas de agente activo descritas en el presente documento incluyen uno o más agentes activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes, los excipientes y adyuvantes pueden seleccionarse con base en las propiedades químicas y físicas del agente activo utilizado. Además, los excipientes adecuados para la formulación de partículas de agente activo incluyen los descritos en este documento en asociación con las partículas en suspensión. En realizaciones específicas, por ejemplo, las partículas del agente activo pueden formularse con uno o más de los lípidos, fosfolípidos, carbohidratos, aminoácidos, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles, polímeros sintéticos o naturales, o materiales surfactantes como se describe, por ejemplo, en asociación con las partículas en suspensión.
En otras realizaciones que incluyen dos o más agentes activos, al menos uno de los agentes activos está incluido en partículas de agente activo cosuspendidas con partículas en suspensión, mientras que al menos otro agente activo puede incluirse en partículas en suspensión utilizadas en la cosuspensión. Por ejemplo, se pueden agregar uno o más agentes activos a una solución de uno o más de los lípidos, fosfolípidos, carbohidratos, aminoácidos, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles, polímeros sintéticos o naturales, o materiales surfactantes y secados por aspersión para formar una o más especies diferentes de partículas en suspensión que contienen el agente activo dentro del material que forma la partícula en suspensión.
Se puede emplear cualquier proceso adecuado para lograr material de agente activo micronizado para inclusión en las composiciones descritas aquí. Se puede usar una variedad de procesos para crear partículas de agente activo adecuadas para uso en las formulaciones de cosuspensión descritas en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, micronización mediante procesos de molienda o trituración, procesos de cristalización o recristalización, y procesos que usan precipitación de solventes supercríticos o casi supercríticos, secado por aspersión, secado por congelación por aspersión o liofilización. Las referencias de patentes que enseñan métodos adecuados para obtener partículas de agente activo micronizadas incluyen, por ejemplo, en la Patente U.S. No.
6,063,138, Patente U.S. No. 5,858,410, Patente U.S. No. 5,851,453, Patente U.S. No. 5,833,891, Patente U.S. No. 5, 707,634, y Publicación de Patente Internacional No. WO 2007/009164. Cuando las partículas de agente activo incluyen material de agente activo formulado con uno o más excipientes o adyuvantes, las partículas de agente activo micronizadas se pueden formar usando uno o más de los procesos anteriores y tales procesos se pueden utilizar para lograr partículas de agente activo que tengan una distribución de tamaño y configuración de partículas deseados.
Las partículas del agente activo pueden proporcionarse en cualquier concentración adecuada dentro del medio de suspensión. El agente activo incluido en las partículas del agente activo es sustancialmente insoluble en el medio de suspensión. En algunas realizaciones, el agente activo, a pesar de ser sustancialmente insoluble, exhibe solubilidad medible en el medio de suspensión. Sin embargo, incluso cuando el agente activo exhibe solubilidad medible en el medio de suspensión, las composiciones descritas en el presente documento trabajan para preservar la estabilidad física de tales agentes activos. En particular, en realizaciones específicas, un agente activo incluido en las composiciones descritas en el presente documento puede exhibir suficiente solubilidad en el medio de suspensión de tal manera que hasta el 5% de la masa total del agente activo se disuelva en el medio de suspensión. Alternativamente, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolución de hasta el 1% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión. En otra realización, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolución de hasta el 0.5% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión. En aún otra realización, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolución de hasta el 0.05% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión. En todavía otra realización, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolución de hasta el .0.025% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión.
Se puede incorporar una variedad de agentes terapéuticos o profilácticos en las composiciones de cosuspensión descritas en este documento. Ejemplos de agentes activos incluyen aquellos que pueden administrarse en forma de medicamentos en aerosol, y los agentes activos adecuados para uso en las composiciones descritas en el presente documento incluyen aquellos que pueden presentarse en una forma o formularse de manera dispersable dentro del medio de suspensión seleccionado (por ejemplo, es sustancialmente insoluble o exhibe una solubilidad en el medio de suspensión que mantiene sustancialmente una formulación de cosuspensión), es capaz de formar una cosuspensión con las partículas en suspensión y está sujeto a una absorción respirable en cantidades fisiológicamente efectivas. Los agentes activos que pueden utilizarse para formar las partículas de agente activo descritas en el presente documento pueden tener una variedad de actividades biológicas.
Ejemplos de agentes activos específicos que pueden incluirse en una composición, por ejemplo, agonistas beta de acción corta, por ejemplo, bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levosalbutamol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol. (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol, ipratropio y epinefrina; agonista del receptor adrenérgico p2 de acción prolongada ("LABA"), por ejemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol y salmeterol; agonistas del receptor adrenérgico p2 de acción ultralarga, por ejemplo, carmoterol, milveterol, indacaterol y agonistas p2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol; corticosteroides, por ejemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona; antiinflamatorios, por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona o acetónido de triamcinolona; antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; y antagonistas muscarínicos, incluidos los antagonistas muscarínicos de acción prolongada ("LAMA"), por ejemplo, glicopirrolato, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidrinato, tiotropio, darotropio, aclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropina u oxatropina.
Cuando sea apropiado, los agentes activos pueden usarse en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres, solvatos (hidratos), derivados o una base libre de los mismos. Además, los agentes activos pueden estar en cualquier forma cristalina o forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo, como enantiómeros puros, una mezcla de enantiómeros, como racematos o como mezclas de los mismos. A este respecto, la forma de los agentes activos puede seleccionarse para optimizar la actividad y/o la estabilidad del agente activo y/o para minimizar la solubilidad del agente activo en el medio de suspensión.
Debido a que las composiciones divulgadas permiten el suministro reproducible de dosis muy bajas de agentes activos, en ciertas realizaciones, el agente activo incluido en las composiciones descritas en el presente documento puede seleccionarse de uno o más agentes activos potentes o altamente potentes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir uno o más agentes activos potentes que se administrarán a una dosis seleccionada entre aproximadamente 100 |jg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 jg y aproximadamente 10 mg, y aproximadamente 100 jg y 1 mg por activación de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir uno o más agentes activos potentes o altamente potentes que se administrarán a una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 80 jg , hasta aproximadamente 40 jg , hasta aproximadamente 20 jg , o entre aproximadamente 10 jg y aproximadamente 100 jg por activación de un MDI. Además, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir uno o más agentes activos altamente potentes que se suministrarán a una dosis seleccionada de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2 jg , aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1 jg , y aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.5 jg por activación de un MDI.
Una composición como se describe en este documento contiene una combinación de dos o más agentes activos. Por ejemplo, una combinación de dos o más especies de partículas de agente activo se puede suspender conjuntamente con una sola especie de partículas en suspensión. Alternativamente, una composición puede incluir dos o más especies de partículas de agente activo cosuspendidas con dos o más especies diferentes de partículas en suspensión. Incluso además, una composición como se describe en el presente documento puede incluir dos o más agentes activos combinados dentro de una sola especie de partícula de agente activo. Por ejemplo, cuando las partículas del agente activo se formulan usando uno o más excipientes o adyuvantes además del material del agente activo, tales partículas del agente activo pueden incluir partículas individuales que incluyen dos o más agentes activos diferentes.
En ciertas realizaciones, un agente activo incluido en las composiciones descritas en el presente documento es glicopirrolato incluyendo cualquier sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El glicopirrolato puede usarse para tratar enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, los descritos aquí. Como anticolinérgico, el glicopirrolato actúa como broncodilatador y proporciona un efecto antisecretor, que es un beneficio para el uso en la terapia de enfermedades y trastornos pulmonares caracterizados por un aumento de las secreciones de moco. El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Cuando sea apropiado, el glicopirrolato puede usarse en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina, o como sales de adición de ácido) o como ésteres o como solvatos (hidratos). Además, el glicopirrolato puede estar en cualquier forma cristalina o forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. A este respecto, la forma de glicopirrolato puede seleccionarse para optimizar la actividad y/o estabilidad del glicopirrolato y/o para minimizar la solubilidad del glicopirrolato en el medio de suspensión. Los contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato., p-clorobenzoato, acetato de difenilo o acetato de trifenilo, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato. En realizaciones particulares de las composiciones descritas en el presente documento, se usa la sal de bromuro de glicopirrolato, a saber, bromuro de 3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1, 1 -dimetilpirrolidinio, que se puede preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos en la patente U.S. No. 2,956,062.
Cuando las composiciones descritas en el presente documento incluyen glicopirrolato, en ciertas realizaciones, las composiciones pueden incluir suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 200 |jg por activación de un MDI, aproximadamente 15 jg y aproximadamente 150 jg por activación de un MDI, y aproximadamente 18 jg y 144 jg por activación de un MDI. En otras de tales realizaciones, las formulaciones incluyen suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 200 jg , hasta aproximadamente 150 jg , hasta aproximadamente 75 jg , hasta aproximadamente 40 jg , o hasta aproximadamente 20 jg por activación. En otras realizaciones adicionales, las formulaciones incluyen suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis seleccionada de aproximadamente 18 jg por activación, 36 jg por activación o aproximadamente 72 jg por activación. Para lograr las dosis suministradas direccionadas como se describe en el presente documento, donde las composiciones descritas en el presente documento incluyen glicopirrolato como agente activo, en realizaciones específicas, la cantidad de glicopirrolato incluida en las composiciones puede seleccionarse, por ejemplo, entre aproximadamente 0.04 mg/ml y aproximadamente 2.25 mg/ml.
En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento incluyen un agente activo LABA. En tales realizaciones, un agente activo LABA puede seleccionarse de, por ejemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmoterol, carmoterol, milveterol, indacaterol y agonistas p2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, isómeros o solvatos de los mismos. En ciertas de tales realizaciones, el formoterol se selecciona como el agente activo LABA. El formoterol puede usarse para tratar enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, los descritos aquí. Formoterol tiene el nombre químico (±)-2-hidroxi-5-[(1RS)-1-hidroxi-2-[[(1 RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil] -amino] etil] formanilida, y se usa comúnmente en composiciones farmacéuticas como la sal dihidrato de fumarato racémico. Cuando sea apropiado, el formoterol puede usarse en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres o como solvatos (hidratos). Además, el formoterol puede estar en cualquier forma cristalina o forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. A este respecto, la forma de formoterol puede seleccionarse para optimizar la actividad y/o la estabilidad del formoterol y/o para minimizar la solubilidad del formoterol en el medio de suspensión. Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácidos fumárico, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salicílico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metanosulfónico, ptoluenosulfónico y 3-hidroxi-2-naftaleno carboxílico.
Los hidratos de formoterol se describen, por ejemplo, en la patente U.S. No. 3,994,974 y la patente U.S. No. 5,684,199. Las formas cristalinas específicas de formoterol y otros agonistas del receptor adrenérgico p2 se describen, por ejemplo, en el documento WO95/05805, y los isómeros específicos de formoterol se describen en la Patente U.S. No.
6,040,344.
En realizaciones específicas, el material de formoterol utilizado para formar las partículas de formoterol es fumarato de formoterol, y en una de tales realizaciones, el fumarato de formoterol está presente en forma de dihidrato. Cuando las composiciones descritas en el presente documento incluyen formoterol, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir formoterol a una concentración que alcanza una dosis suministrada direccionada seleccionada entre aproximadamente 1 |jg y aproximadamente 3o |jg, aproximadamente 1 |jg y aproximadamente 10 jig, aproximadamente 2 jig y 5 jig, aproximadamente 2 jig y aproximadamente 10 jig, aproximadamente 5 jig y aproximadamente 10 jig, y 3 jig y aproximadamente 30 jig por activación de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir formoterol en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada de hasta aproximadamente 30 jig, hasta aproximadamente 10 jig, hasta aproximadamente 5 jig, hasta aproximadamente 2.5 jig, hasta aproximadamente 2 jig, o hasta aproximadamente 1.5 jig por activación. Para lograr dosis suministradas direccionadas como se describe en el presente documento, donde las composiciones descritas en el presente documento incluyen formoterol como agente activo, en realizaciones específicas, la cantidad de formoterol incluida en las composiciones puede seleccionarse, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 mg/ml y aproximadamente 1 mg/ml, entre aproximadamente 0.01 mg/ml y aproximadamente 0.5 mg/ml, y entre aproximadamente 0.03 mg/ml y aproximadamente 0.4 mg/ml.
Cuando las composiciones farmacéuticas de cosuspensión descritas en el presente documento incluyen un agente activo LABA, en ciertas realizaciones, el agente activo puede ser salmeterol, que incluye cualquier sal, éster, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El salmeterol puede usarse para tratar enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, los descritos aquí. El salmeterol, las sales farmacéuticamente aceptables de salmeterol y los métodos para producir el mismo se describen, por ejemplo, en la patente U.S. No. 4,992,474, la patente U.S. No. 5,126,375 y la patente U.S. 5,225,445.
Cuando se incluye salmeterol como agente activo de LABA, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir salmeterol a una concentración que logre una dosis suministrada seleccionada entre aproximadamente 2 jig y aproximadamente 120 jig, aproximadamente 4 jig y aproximadamente 40 jig, aproximadamente 8 jig y 20 jig, aproximadamente 8 jig y aproximadamente 40 jig, aproximadamente 20 jig y aproximadamente 40 jig, y 12 jig y aproximadamente 120 jig por activación de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir salmeterol en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada seleccionada de hasta aproximadamente 120 jig, hasta aproximadamente 40 jig, hasta aproximadamente 20 jig, hasta aproximadamente 10 jig, hasta aproximadamente 8 jig, o hasta aproximadamente 6 jig por activación de un MDI. Para lograr las dosis suministradas direccionadas como se describe en el presente documento, donde las composiciones descritas en el presente documento incluyen salmeterol como agente activo, en realizaciones específicas, la cantidad de salmeterol incluida en las composiciones se puede seleccionar, por ejemplo, entre aproximadamente 0.04 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml, entre aproximadamente 0.04 mg/ml y aproximadamente 2.0 mg/ml, y entre aproximadamente 0.12 mg/ml y aproximadamente 0.8 mg/ml. Por ejemplo, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir suficiente salmeterol para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada entre aproximadamente 4 jig y aproximadamente 120 jig, aproximadamente 20 jig y aproximadamente 100 jig, y entre aproximadamente 40 jig y aproximadamente 120 jig por activación de un MDI. En todavía otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir suficiente salmeterol para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada de hasta aproximadamente 100 jig, hasta aproximadamente 40 jig, o hasta aproximadamente 15 jig por activación de un MDI.
En todavía otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento incluyen un corticosteroide. Tales agentes activos pueden seleccionarse de, por ejemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona. Cuando las composiciones incluyen un agente activo corticosteroide, en realizaciones particulares, se puede seleccionar mometasona. Mometasona, sales farmacéuticamente aceptables de mometasona, tales como el furoato de mometasona, y la preparación de tales materiales se conocen y describen, por ejemplo, en la patente U.S. No. 4,472,393, patente U.S.No. 5,886,200, y patente U.S.No. 6,177,560. La mometasona es adecuada para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la inflamación u obstrucción pulmonar, como las descritas en el presente documento (véanse, por ejemplo, la patente U.S. 5,889,015, patente U.S.No. 6,057,307, patente U.S.No. 6,057,581, patente U.S.No. 6,677,322, patente U.S.No. 6,677,323 and patente U.S.No. 6,365,581).
Cuando las composiciones descritas en el presente documento incluyen mometasona, en realizaciones particulares, las composiciones incluyen mometasona, incluidas las sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada entre aproximadamente 20 |jg y aproximadamente 400 |jg, aproximadamente 20 jig y aproximadamente 200 jig, aproximadamente 50 jig y aproximadamente 200 jig, aproximadamente 100 jig y aproximadamente 200 jig, aproximadamente 20 jig y aproximadamente 100 jig, y aproximadamente 50 jig y aproximadamente 100 jig por activación de un MDI. En todavía otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir mometasona, que incluye cualquier sal, éster, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada de hasta aproximadamente 400 |jg, hasta aproximadamente 200 |jg, o hasta aproximadamente 100 |jg por activación de un MDI.
En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento incluyen un corticosteroide seleccionado de fluticasona y budesonida. Tanto la fluticasona como la budesonida son adecuadas para uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la inflamación u obstrucción pulmonar, como las descritas aquí. La fluticasona, las sales farmacéuticamente aceptables de fluticasona, como el propionato de fluticasona, y la preparación de tales materiales son conocidas y descritas, por ejemplo, en la patente U.S. No. 4,335,121, la patente U.S. No.
4,187,301, y la patente publicación de patente U.S. No. US2008125407. La budesonida también es bien conocida y descrita, por ejemplo, en la patente U.S. No. 3,929,768. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir fluticasona, incluidas las sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada entre aproximadamente 20 |jg y aproximadamente 200 |jg, aproximadamente 50 |jg y aproximadamente 175 jig, y entre aproximadamente 80 jig y aproximadamente 160 jig por activación de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir fluticasona, que incluye sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada de hasta aproximadamente 175 jig hasta aproximadamente 100 jig o hasta aproximadamente 80 jg por activación de un MDI. En realizaciones particulares, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir budesonida, que incluye cualquier sal, éster, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis suministrada direccionada seleccionada entre aproximadamente 30 jg y aproximadamente 240 jg , aproximadamente 30 jg y aproximadamente 120 jg , y entre aproximadamente 30 jg y aproximadamente 50 jg por activación de un MDI. En todavía otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir budesonida, que incluye cualquier sal, éster, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis suministrada direccionada seleccionada de hasta aproximadamente 240 jg , hasta aproximadamente 120 jg , o hasta aproximadamente 50 jg por activación de un MDI.
Las composiciones de cosuspensión descritas en el presente documento pueden incluir dos o más agentes activos. En realizaciones particulares, donde se incluyen dos o más agentes activos, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir una combinación de agentes activos seleccionados de una combinación de un glicopirrolato y agentes activos LABA, una combinación de glicopirrolato y corticosteroides activos. En otras realizaciones, las composiciones de cosuspensión descritas en el presente documento pueden incluir tres o más agentes activos. En ciertas de tales realizaciones, la composición incluye una combinación de agentes activos seleccionados de una combinación de un glicopirrolato, LABA y agentes activos de corticosteroides. Por ejemplo, una composición de cosuspensión como se describe en el presente documento puede incluir una combinación de agentes activos seleccionados de una combinación de glicopirrolato y formoterol, una combinación de glicopirrolato, formoterol y budesonida, y una combinación de glicopirrolato, formoterol y mometasona.
Partículas en suspensión
Las partículas en suspensión incluidas en las composiciones de cosuspensión descritas en este documento trabajan para facilitar la estabilización y el suministro del agente activo incluido en las composiciones. Aunque se pueden usar diversas formas de partículas en suspensión, las partículas en suspensión se forman típicamente de material farmacológicamente inerte que es aceptable para la inhalación y es sustancialmente insoluble en el propelente seleccionado. Generalmente, la mayoría de las partículas en suspensión se dimensionan dentro de un rango respirable. En realizaciones particulares, por lo tanto, el MMAD de las partículas en suspensión no excederá de aproximadamente 10 jm , pero no será inferior a aproximadamente 500 nm. En una realización alternativa, el MMAD de las partículas en suspensión está entre aproximadamente 5 jm y aproximadamente 750 nm. En otra realización más, el MMAD de las partículas en suspensión está entre aproximadamente 1 jm y aproximadamente 3 jm . Cuando se usa en una realización para administración nasal desde un MDI, el MMAD de las partículas en suspensión está entre 10 jm y 50 jm .
Con el fin de lograr partículas en suspensión respirables dentro de los rangos de MMAD descritos, las partículas en suspensión exhibirán típicamente un diámetro óptico medio en volumen entre aproximadamente 0.2 jm y aproximadamente 50 jm . En una realización, las partículas en suspensión exhiben un diámetro óptico medio de volumen que no supera aproximadamente 25 jm . En otra realización, las partículas en suspensión exhiben un diámetro óptico medio en volumen seleccionado entre aproximadamente 0.5 jm y aproximadamente 15 jm , entre aproximadamente 1.5 jm y aproximadamente 10 jm , y entre aproximadamente 2 jm y aproximadamente 5 jm .
La concentración de partículas en suspensión incluidas en una composición de acuerdo con la presente descripción se puede ajustar, dependiendo, por ejemplo, de la cantidad de partículas de agente activo y el medio de suspensión utilizado. En una realización, las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, 5 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml y aproximadamente 6 mg/ml. En otra realización, las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración de hasta aproximadamente 30 mg/ml. En aún otra realización, las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración de hasta aproximadamente 25 mg/ml.
La cantidad relativa de partículas en suspensión a las partículas del agente activo se selecciona para lograr una cosuspensión como se contempla en este documento. Se puede lograr una composición de cosuspensión donde la cantidad de partículas en suspensión, medida en masa, excede la de las partículas del agente activo. Por ejemplo, en realizaciones específicas, la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de partículas de agente activo puede estar entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1, o alternativamente de aproximadamente 2:1 y 8:1. Alternativamente, la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de partículas del agente activo puede ser superior a aproximadamente 1, tal como hasta aproximadamente 1.5, hasta aproximadamente 5, hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 15, hasta aproximadamente 17, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 40, hasta aproximadamente 50, hasta aproximadamente 60, hasta aproximadamente 75, hasta aproximadamente 100, hasta aproximadamente 150 y hasta aproximadamente 200, dependiendo sobre la naturaleza de las partículas en suspensión y las partículas del agente activo utilizadas. En realizaciones adicionales, la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas del agente activo puede seleccionarse entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 60 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 170, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, aproximadamente 16, aproximadamente 60 y aproximadamente 170.
En otras realizaciones, la cantidad de partículas en suspensión, medida en masa, es menor que la de las partículas del agente activo. Por ejemplo, en realizaciones particulares, la masa de las partículas en suspensión puede ser tan baja como 20% de la masa total de las partículas del agente activo. Sin embargo, en algunas realizaciones, la masa total de las partículas en suspensión también puede aproximarse o igualarse a la masa total de las partículas del agente activo.
Las partículas en suspensión adecuadas para uso en las composiciones descritas en el presente documento pueden estar formadas por uno o más materiales o excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la administración por inhalación y que no se degradan o disuelven sustancialmente en el medio de suspensión. En una realización, las microestructuras perforadas, como se definen en el presente documento, pueden usarse como partículas en suspensión. Ejemplos de excipientes que pueden usarse en la formulación de partículas en suspensión descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a (a) carbohidratos, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como sacarosa, lactosa, trehalosa, celobiosa y similares; ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina; y polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos, almidones, quitina, quitosano, inulina y similares; (b) aminoácidos, tales como alanina, glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina y similares; (c) sales metálicas y orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicos, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, clorhidrato de trometamina y similares; (d) péptidos y proteínas tales como aspartamo, trileucina, albúmina sérica humana, colágeno, gelatina y similares; (e) alditoles, tales como manitol, xilitol y similares; (f) polímeros sintéticos o naturales o combinaciones de los mismos, tales como polilactidas, polilactida-glicólidos, ciclodextrinas, poliacrilatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, alcoholes de polivinilo, polianhídridos, polilactamas, polivinilpirrolidonas, ácido hialurónico, polietilenglicoles; y (g) surfactantes que incluyen compuestos fluorados y no fluorados tales como lípidos saturados e insaturados, detergentes no iónicos, copolímeros de bloque no iónicos, surfactantes iónicos y combinaciones de los mismos.
Adicionalmente, los fosfolípidos de fuentes tanto naturales como sintéticas pueden usarse en la preparación de partículas en suspensión adecuadas para uso en las composiciones descritas en el presente documento. En realizaciones particulares, el fosfolípido seleccionado tendrá una transición de fase de gel a cristal líquido de más de aproximadamente 40°C. Los fosfolípidos de ejemplo son lípidos saturados de cadena relativamente larga (es decir, C16-C22) y pueden comprender fosfolípidos saturados, tales como fosfatidilcolinas saturadas que tienen longitudes de cadena de acilo de 16 C o 18 C (palmitoilo y estearoilo). fosfolípidos de ejemplo incluyen fosfoglicéridos tales como dipalmitoilfosfatidilcolina, diesteroilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina, difosfatidilglicerol, fosfatidilcolinas de cadena corta, fosfatidiletanolaminas de cadena larga saturados, fosfatidilserinas de cadena larga saturados, fosfatidilgliceroles saturados de cadena larga, y fosfatidilinositoles saturados de cadena larga. Se divulgan excipientes adicionales en la Publicación de Patente Internacional No. WO 96/32149 y en las Patentes U.S. No. 6,358,530, 6,372,258 y 6,518,239.
En realizaciones particulares, las partículas en suspensión pueden formarse usando uno o más lípidos, fosfolípidos o sacáridos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las partículas en suspensión incluyen uno o más surfactantes. El uso de partículas en suspensión formadas o que incorporan uno o más surfactantes puede promover la absorción del agente activo seleccionado, aumentando así la biodisponibilidad. Las partículas en suspensión descritas en el presente documento, tales como, por ejemplo, las partículas en suspensión formadas usando uno o más lípidos, pueden formarse para exhibir una rugosidad superficial (aspereza) deseada, que puede reducir además las interacciones entre partículas y mejorar la aerosolización reduciendo el área superficial disponible para interacción partícula-partícula. En realizaciones adicionales, si es adecuado, se podría usar un lípido que se produce naturalmente en el pulmón para formar las partículas en suspensión, como tales partículas en suspensión que tienen el potencial de reducir la opsonización (y por lo tanto reducir la fagocitosis por los macrófagos alveolares), proporcionando así una partícula de liberación controlada de mayor duración en el pulmón.
En otro aspecto, las partículas en suspensión utilizadas en las composiciones descritas en el presente documento pueden seleccionarse para aumentar la estabilidad de almacenamiento del agente activo seleccionado, similar a la descrita en la publicación de patente internacional No. WO 2005/000267. Por ejemplo, en una realización, las partículas en suspensión pueden incluir excipientes de estabilización de vidrio farmacéuticamente aceptables que tienen una Tg de al menos 55 °C, al menos 75 °C o al menos 100 °C. Los formadores de vidrio adecuados para usar en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, uno o más de trileucina, citrato de sodio, fosfato de sodio, ácido ascórbico, inulina, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, manitol, sacarosa, trehalosa, lactosa y prolina.. Ejemplos de excipientes formadores de vidrio adicionales se describen en las Patentes U.S. Nos. RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, y 6,309,671. En realizaciones particulares, las partículas en suspensión pueden incluir una sal de calcio, tal como cloruro de calcio, como se describe, por ejemplo, en la Patente U.S. No.
7,442,388.
Las partículas en suspensión pueden diseñarse, dimensionarse y conformarse según se desee para proporcionar estabilidad deseable y características de suministro de agente activo. En una realización de ejemplo, las partículas en suspensión comprenden microestructuras perforadas como se describe en el presente documento. Cuando se usan microestructuras perforadas como partículas en suspensión en las composiciones descritas en el presente documento, se pueden formar usando uno o más excipientes como se describe en el presente documento. Por ejemplo, en realizaciones particulares, las microestructuras perforadas pueden incluir al menos uno de los siguientes: lípidos, fosfolípidos, detergentes no iónicos, copolímeros de bloque no iónicos, surfactantes iónicos, surfactantes fluorados biocompatibles y combinaciones de los mismos, particularmente aquellos aprobados para uso pulmonar. Los surfactantes específicos que pueden usarse en la preparación de microestructuras perforadas incluyen el poloxámero 188, el poloxámero 407 y el poloxámero 338. Otros surfactantes específicos incluyen ácido oleico o sus sales alcalinas. En una realización, las microestructuras perforadas incluyen más de aproximadamente 10% p/p de surfactante.
En algunas realizaciones, las partículas en suspensión pueden prepararse formando una emulsión de aceite en agua, usando un aceite de fluorocarbono (por ejemplo, bromuro de perfluorooctilo, perfluorodecalina) que puede emulsionarse usando un surfactante tal como un fosfolípido saturado de cadena larga. La emulsión de perfluorocarbono en agua resultante se puede procesar usando un homogeneizador de alta presión para reducir el tamaño de gota de aceite. La emulsión de perfluorocarbono se puede alimentar a un secador por aspersión, opcionalmente con una solución de agente activo, si es deseable incluir agente activo dentro de la matriz de las microestructuras perforadas. Como es bien sabido, el secado por aspersión es un proceso de una sola etapa que convierte una alimentación líquida en una forma de partículas secas. El secado por aspersión se ha utilizado para proporcionar material farmacéutico en polvo para diversas rutas administrativas, incluida la inhalación. Las condiciones de funcionamiento del secado por aspersión (tal como la temperatura de entrada y salida, la tasa de alimentación, la presión de atomización, la tasa de flujo del aire de secado y la configuración de la boquilla) se pueden ajustar para producir el tamaño de partícula deseado que produce un rendimiento de las microestructuras secas resultantes. Tales métodos de producción de microestructuras perforadas de ejemplo se describen en la Patente U.S. No. 6,309,623 de Weers et al.
Las microestructuras perforadas como se describe en el presente documento también pueden formarse mediante liofilización y subsecuente molienda o micronización. La liofilización es un proceso de secado por congelación en el que el agua se sublima de la composición después de congelarse. Este proceso permite el secado sin temperaturas elevadas. En todavía realizaciones adicionales, las partículas en suspensión pueden producirse usando un proceso de secado por congelación por aspersión, tal como se describe en la Patente U.S. 5,727,333.
Adicionalmente, las partículas en suspensión como se describe en el presente documento puede incluir agentes a granel, tales como partículas poliméricas. Los polímeros poliméricos pueden formarse a partir de polímeros, copolímeros o mezclas biocompatibles y/o biodegradables. En una realización, se pueden usar polímeros capaces de formar partículas aerodinámicamente ligeras, tales como copolímeros de injerto de poliéster funcionalizados y polianhídridos biodegradables. Por ejemplo, se pueden usar polímeros erosivos a granel con base en poliésteres que incluyen poli(hidroxiácidos). El ácido poliglicólico (PGA), el ácido poliactico (PLA) o sus copolímeros pueden usarse para formar partículas en suspensión. El poliéster puede incluir un grupo cargado o funcionalizable, tal como un aminoácido. Por ejemplo, las partículas en suspensión pueden estar formadas por poli (ácido D,L-láctico) y/o poli (ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), que incorporan un surfactante tal como DPPC.
Otros posibles candidatos de polímeros para uso en las partículas en suspensión pueden incluir poliamidas, policarbonatos, polialquilenos tales como polietileno, polipropileno, poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), compuestos de polivinilo tales como alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, y ésteres de polivinilo, polímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, celulosas y otros polisacáridos, y péptidos o proteínas, o copolímeros o mezclas de los mismos. Los polímeros pueden seleccionarse o modificarse por tener las tasas de estabilidad y degradación apropiadas en vivo para diferentes aplicaciones de suministro controlado de fármacos.
En una realización de una composición como se describe en el presente documento que incluye glicopirrolato y uno o más de fluticasona, mometasona y budesonida como agente activo, la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas del agente activo puede seleccionarse de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 15, y aproximadamente 2.5 y aproximadamente 10. En una realización de una composición como se describe en el presente documento que incluye una o más de fluticasona, mometasona y budesonida como agente activo, la proporción de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas del agente activo se puede seleccionar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 10, y entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 8. En otra realización como se describe, donde el la composición incluye salmeterol como agente activo, la relación entre la masa total de las partículas en suspensión y la masa total de las partículas del agente activo puede seleccionarse entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30, entre es aproximadamente 15 y aproximadamente 25, y aproximadamente 20. En otra realización adicional, donde una composición como se describe en el presente documento incluye formoterol como agente activo, la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas del agente activo puede seleccionarse entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 125, aproximadamente 5 y aproximadamente 50, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 10, y entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 8.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir dos o más especies de partículas en suspensión. Por ejemplo, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir una sola especie de partícula de agente activo y dos o más especies de partículas en suspensión. Alternativamente, en otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir dos o más especies de partículas de agente activo combinadas con dos o más especies de partículas en suspensión. Incluso además, las composiciones de acuerdo con la presente descripción pueden incluir partículas en suspensión que incluyen uno o más agentes activos incorporados en las partículas en suspensión. Cuando el agente activo se incorpora en partículas en suspensión, las partículas en suspensión serán de un tamaño respirable y pueden formularse y producirse usando, por ejemplo, los métodos y materiales descritos en este documento en asociación con las partículas del agente activo, las partículas en suspensión y los Ejemplos experimentales proporcionados.
Las composiciones formuladas de acuerdo con las presentes enseñanzas pueden inhibir la degradación del agente activo incluido en ellas. Por ejemplo, en realizaciones específicas, las composiciones descritas en el presente documento inhiben una o más de floculación, agregación y la transformación mediada por solución del material del agente activo incluido en las composiciones. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son adecuadas para el suministro respiratorio a través de MDI de una manera que logre la uniformidad de dosis suministrada deseable ("DDU") de cada agente activo incluido en una combinación de dos o más agentes activos, incluso con combinaciones que incluyen activos potentes y altamente potentes. Como se ilustra en detalle en los Ejemplos incluidos en el presente documento, incluso cuando se administran dosis muy bajas de dos o más agentes activos, las composiciones descritas en el presente documento pueden lograr una DDU de ± 30%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote de MDI. En una de tales realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento alcanzan una DDU de ± 25%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote de MDI. En aún otra de tal realización, las composiciones descritas en la presente memoria logran una DDU para el agente activo de ± 20%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote de MDI.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también sirven para preservar sustancialmente el rendimiento de FPF y FPD durante el vaciado de un bote de MDI, incluso después de haber sido sometidas a condiciones de degradación acelerada. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripción mantienen tanto como 80%, 90%, 95% o más del rendimiento original de FPF y FPD durante el vaciado de un bote de MDI, incluso después de haber sido sometidas a condiciones de degradación acelerada. Las composiciones descritas en el presente documento proporcionan el beneficio adicional de lograr tal rendimiento mientras se formulan usando propelentes sin CFC y eliminan o evitan sustancialmente los efectos de combinación a menudo experimentados con composiciones que incorporan múltiples agentes activos. En realizaciones específicas, las composiciones descritas en el presente documento logran uno o todos los rendimientos de DDU, FPF y FPD específicos mientras se formulan con medio de suspensión que incluye solo uno o más propelentes sin CFC y sin la necesidad de modificar las características del propelente sin CFC, tal como mediante la adición de, por ejemplo, uno o más cosolventes, antisolventes, agentes solubilizantes, adyuvantes u otro material modificador del propelente.
Métodos
Las composiciones formuladas de acuerdo con las presentes enseñanzas pueden inhibir la degradación del agente activo incluido en ellas. Por ejemplo, en realizaciones específicas, las composiciones descritas en el presente documento inhiben una o más de floculación, agregación y maduración de Ostwald de los agentes activos incluidos en las composiciones. La estabilidad proporcionada por las composiciones descritas en el presente documento permite que las composiciones se dispensen de una manera que logre la deseable uniformidad de la dosis suministrada durante el vaciado de un bote de MDI ("DDU"), incluso cuando el agente activo que se va a suministrar es altamente potente y la dosis suministrada del agente activo se selecciona de, por ejemplo, menos de uno de 100 |jg, 80 |jg, 40 |jg, 20 jg , 10 jg , 9 jg , 8 jg , 7 jg , 6 jg , 5 jg , 4 jg , 3 jg , 2 jg , 1 jg , 0.5 jg y 0.1 jg por activación del MDI. Como se describe en detalle en los Ejemplos incluidos en el presente documento, incluso a dosis bajas de agentes activos altamente potentes, las composiciones descritas en el presente documento pueden alcanzar una DDU de ± 30%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la composición. En una realización alternativa, las composiciones descritas en el presente documento alcanzan una DDU de ± 25%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la composición. En aún otra realización, las composiciones descritas en el presente documento alcanzan una DDU de ± 20%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la composición.
Además, las composiciones de acuerdo con la presente descripción sirven para preservar sustancialmente el rendimiento de f Pf y FPD durante el vaciado de un bote de MDI, incluso después de haber sido sometidas a condiciones de degradación acelerada. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripción mantienen tanto como 80%, 90%, 95% o más del rendimiento original de FPF y FPD, incluso cuando incorporan múltiples agentes activos. Las composiciones descritas en este documento proporcionan el beneficio adicional de lograr dicho rendimiento mientras se formulan usando propelentes sin c Fc . En realizaciones específicas, las composiciones descritas en el presente documento alcanzan uno o todos los resultados deseados de DDU, FPF y FPD mientras se formulan con medio de suspensión que incluye solo uno o más propelentes sin CFC y sin la necesidad de modificar las características de los propelentes sin CFC, tal como mediante la adición de, por ejemplo, uno o más cosolventes, antisolventes, agente solubilizante, adyuvante u otro material modificador de propelente.
La estabilidad y las características físicas de las composiciones descritas en este documento respaldan varios métodos. Por ejemplo, en una realización, en el presente documento se proporciona un método para formular una composición farmacéutica para el suministro respiratorio de un agente activo. El método implica las etapas de proporcionar un medio de suspensión, una o más especies de partículas de agente activo y una o más especies de partículas en suspensión, como se describe en el presente documento, y combinar tales constituyentes para formar una composición en la que las partículas de agente activo se asocian con las partículas en suspensión y co-ubicar con las partículas en suspensión dentro del medio de suspensión de tal manera que se forme una cosuspensión como se describe aquí. En una de tales realizaciones, la asociación de las partículas del agente activo y las partículas en suspensión es tal que no se separan debido a sus diferentes flotabilidades en un propelente. Como se apreciará, un método para formular una composición farmacéutica como se describe en el presente documento puede incluir proporcionar dos o más especies de partículas de agente activo en combinación con una o más especies de partículas en suspensión. Alternativamente, el método puede incluir proporcionar dos o más partículas en suspensión en combinación con una o más especies de partículas de agente activo.
En realizaciones adicionales, las composiciones descritas en el presente documento apoyan, por ejemplo, métodos para formar formulaciones estabilizadas de agentes activos para administración pulmonar, métodos para preservar la FPF y/o FPD durante el vaciado de un bote de MDI, métodos para administración pulmonar de agentes activos potentes o altamente potentes y métodos para lograr una DDU seleccionada de ± 30% o mejor, ± 25% o mejor y ± 20% o mejor, para fármacos potentes y altamente potentes administrados a través del suministro pulmonar.
En los métodos que implican el suministro pulmonar de agentes activos usando las composiciones descritas en este documento, las composiciones pueden suministrarse mediante un MDI. Por lo tanto, en métodos particulares, se obtiene un MDI cargado con una composición descrita en el presente documento, y el agente activo deseado se administra a un paciente mediante administración pulmonar a través de la activación del MDI. Por ejemplo, después de agitar el dispositivo MDI, la boquilla se inserta en la boca del paciente entre los labios y los dientes. El paciente generalmente exhala profundamente para vaciar los pulmones y luego respira lenta y profundamente mientras acciona el cartucho del MDI. Cuando se acciona, el volumen especificado de formulación viaja a la cámara de expansión, sale de la boquilla del accionador y entra en un aerosol de alta velocidad que se introduce en los pulmones de un paciente. En una realización, la dosis del agente activo administrado durante el vaciado de un bote de MDI no es más de un 20% mayor que la dosis suministrada media y no es menos del 20% menos que la dosis suministrada media.
En realizaciones específicas de métodos para proporcionar una formulación estabilizada de agente activo para administración pulmonar, la presente divulgación proporciona métodos para inhibir la transformación mediada por solución de un agente activo en una formulación farmacéutica para administración pulmonar. En una realización, se obtiene un medio de suspensión como se describe aquí, tal como un medio de suspensión formado por un propelente HFA. Las partículas en suspensión también se obtienen o preparan como se describe aquí. También se obtienen una o más especies de partículas de agente activo como se describe en el presente documento, y el medio de suspensión, las partículas en suspensión y las partículas de agente activo se combinan para formar una cosuspensión en la que las partículas de agente activo se asocian con partículas en suspensión y se co-ubican junto con las partículas en suspensión dentro de la fase continua formada por el medio de suspensión. Cuando se compara con el agente activo contenido en el mismo medio de suspensión en ausencia de partículas en suspensión, se ha encontrado que las cosuspensiones de acuerdo con la presente descripción exhiben una mayor tolerancia a la transformación mediada por la solución y la agregación irreversible de cristales, y por lo tanto pueden conducir a una estabilidad mejorada y uniformidad de dosificación, permitiendo la formulación de agentes activos que son algo físicamente inestables en el medio de suspensión solo.
En realizaciones específicas de métodos para preservar la FPF y/o FPD proporcionadas por una formulación farmacéutica para administración pulmonar, se proporciona una cosuspensión respirable como se describe en el presente documento que es capaz de mantener la FPD y/o FPF dentro de ± 20%, ± 10%, o incluso ± 5% la FPD y/o FPF inicial, respectivamente, durante el vaciado de un recipiente MDI. Tal rendimiento se puede lograr incluso después de que la cosuspensión se someta a condiciones de degradación acelerada. En una realización, se obtiene un medio de suspensión como se describe aquí, tal como un medio de suspensión formado por un propelente HFA. Las partículas en suspensión también se obtienen o preparan como se describe aquí. También se obtienen una o más especies de partículas de agente activo como se describe en el presente documento, y el medio de suspensión, las partículas en suspensión y las partículas de agente activo se combinan para formar una cosuspensión en la que las partículas de agente activo se asocian con partículas en suspensión y se co-ubican con las partículas en suspensión dentro del medio de suspensión. Incluso después de la exposición de tal composición a uno o más eventos de ciclos de temperatura, la cosuspensión mantiene una FPD o FPF dentro de ± 20%, ± 10%, o incluso ± 5% de los valores respectivos medidos antes de la exposición de la composición al uno o más eventos de ciclos de temperatura.
En el presente documento se proporcionan métodos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o afección pulmonar inflamatoria u obstructiva. Tales métodos específicos incluyen el suministro pulmonar de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica descrita en el presente documento, y en ciertos métodos tales la administración pulmonar de la composición farmacéutica se logra administrando la composición usando un MDI. En ciertas realizaciones, las composiciones y sistemas descritos en el presente documento pueden usarse para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, COPD, exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otro tratamiento farmacológico, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar y cualquier otra enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administración de, por ejemplo, un LAMA, LABA, corticosteroide u otro agente activo como se describe aquí, ya sea solo o en combinación con otras terapias. En ciertas realizaciones, las composiciones, descritas en este documento, pueden usarse para tratar la inflamación pulmonar y la obstrucción asociada con la fibrosis quística. En métodos específicos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o afección pulmonar inflamatoria u obstructiva, la enfermedad o afección pulmonar se selecciona de las descritas específicamente en el presente documento, y el método incluye la administración pulmonar de una composición de cosuspensión de acuerdo con la presente descripción al paciente a través de un MDI, en el que el suministro pulmonar de tal composición incluye administrar uno o más agentes activos a una dosis o rango de dosis como se describe en asociación con las composiciones de cosuspensión divulgadas en este documento.
Sistemas de inhalación de dosis medida
Como se describe en relación con los métodos proporcionados en el presente documento, las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse en un sistema MDI. Los MDI están configurados para administrar una cantidad específica de un medicamento en forma de aerosol. En una realización, un sistema MDI incluye un recipiente presurizado lleno de formulación en fase líquida dispuesto en un accionador formado con una boquilla. El sistema MDI puede incluir las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen un medio de suspensión, al menos una especie de partículas de agente activo y al menos una especie de partículas en suspensión. El bote usado en el MDI puede ser cualquiera de cualquier configuración adecuada, y en una realización de ejemplo, el bote puede tener un volumen que varía de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 25 ml, tal como, por ejemplo, un bote que tiene un volumen de 19 ml. Después de agitar el dispositivo, la boquilla se inserta en la boca del paciente entre los labios y los dientes. El paciente típicamente exhala profundamente para vaciar los pulmones y luego respira lenta y profundamente mientras acciona el cartucho.
Dentro de un cartucho de ejemplo hay una válvula dosificadora que incluye una cámara dosificadora capaz de contener un volumen definido de la formulación (por ejemplo, 63 |jl o cualquier otro volumen adecuado disponible en las válvulas dosificadoras disponibles comercialmente), que se libera en una cámara de expansión en el extremo distal del vástago de la válvula cuando se acciona. El accionador retiene el bote y también puede incluir un puerto con una boquilla de accionador para recibir el vástago de la válvula dosificadora. Cuando se acciona, el volumen especificado de formulación se desplaza a la cámara de expansión, sale de la boquilla del accionador y entra en un aerosol de alta velocidad que se introduce en los pulmones de un paciente. Todos los agentes activos y reactivos utilizados en los siguientes ejemplos están disponibles bien sea comercialmente o, con el beneficio de las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, los expertos en la técnica pueden prepararlos de acuerdo con los procedimientos estándar de la literatura.
Ejemplo 1
Las partículas del agente activo formadas de glicopirrolato (pirrolidinio, 3-((ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi)-1, 1-dimetil-, bromuro) se formaron micronizando glicopirrolato utilizando un molino de chorro. La distribución del tamaño de partícula del glicopirrolato micronizado (GP) se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 2.1 jm , el 90% en volumen fue menor de 5 jm .
Las partículas en suspensión se fabricaron de la siguiente manera: se prepararon 500 ml de una emulsión de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluoroctilo) estabilizada por un fosfolípido. Se homogeneizaron 18.7 g del fosfolípido, DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 1.3 g de cloruro de calcio en 400 ml de agua caliente (75 °C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Se añadieron lentamente 100 ml de PFOB durante la homogeneización. La emulsión gruesa resultante se homogeneizó luego adicionalmente usando un homogeneizador de alta presión (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases.
La emulsión se secó por aspersión en nitrógeno usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 95 °C, temperatura de salida 72 °C, tasa de alimentación de la emulsión 2.4 ml/min, flujo total de gas 525 l/min. La distribución del tamaño de partícula de las partículas en suspensión se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas en suspensión eran más pequeñas que 2.9 jm , la desviación estándar geométrica de la distribución fue 1.8.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de partículas de GP micronizadas y suspendiendo partículas en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 19 ml. Las masas objetivo y la dosis suministrada direccionada suponiendo una deposición del accionador del 20% se dan en la Tabla 1 para cinco configuraciones diferentes (configuraciones 1A a 1C que representan diferentes suspensiones de partículas de GP y partículas en suspensión; configuración 1D que representa solo partículas de GP; configuración 1E que representa solo partículas en suspensión) Los recipientes se sellaron con válvulas de 63 |jl (# BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 12.4 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se prepararon inhaladores adicionales para la observación visual de la calidad de la suspensión usando viales de vidrio.
Tabla 1: Resultados para cosuspensiones de glicopirrolato del Ejemplo 1
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El rendimiento del aerosol se evaluó poco después de la fabricación de acuerdo con USP <601> (Monografía 601 de la Farmacopea U.S.). Se usó un impactador Next Generation (NGI) operado a una tasa de flujo de 30 l/min para determinar la distribución del tamaño de partícula. Los botes de muestra se asentaron en un accionador con dos actiivacións de residuos y dos actiivacións adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco actiivacións en el NGI con una garganta USP unida. La válvula, el accionador, la garganta, las copas de NGI, las etapas y el filtro se enjuagaron con solvente dispensado volumétricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un método cromatográfico específico de fármaco. La fracción de partículas finas se definió utilizando la suma de las etapas 3 a través del filtro. La uniformidad de la dosis suministrada a través de la prueba de uso se realizó usando un aparato de muestreo de uniformidad de dosis como se describe en USP <601>. Los inhaladores estaban asentados y cebados como se describió anteriormente. Se recolectaron y ensayaron dos actiivacións al comienzo, a la mitad y al final del uso.
La observación visual de las configuraciones co-suspendidas (1A, 1B, 1C) no mostró sedimentación de cristales de fármacos. La suspensión floculó lentamente y formó una capa de crema única homogénea similar a la configuración del comparador 1E, que incluía la suspensión de partículas suspendidas solas. En contraste, las partículas de GP micronizadas solas (configuración 1D) flocularon y sedimentaron rápidamente. La configuración 1B no mostró indicios de separación de partículas de GP de las partículas en suspensión incluso después de la centrifugación a 35 g durante 20 minutos. Se observó el mismo resultado (es decir, falta de separación de partículas de GP) cuando se centrifuga hasta 200 g. La configuración 1C (baja concentración de suspensión) mostró una pequeña cantidad de cristales de GP sedimentando después de la centrifugación a 35 g durante 20 minutos.
Mientras que las configuraciones cosuspendidas lograron una dosis suministrada dentro del 10% del objetivo, las partículas de GP suspendidas solas mostraron una variabilidad mucho mayor en la dosis suministrada en un rango significativamente inferior al objetivo. La fracción de partículas finas con respecto a la configuración 1D se mejoró en más del 50%. Los MMADs de las configuraciones cosuspendidas eran aceptables y dependían de la concentración de suspensión de las partículas en suspensión. La uniformidad de la dosis suministrada a través del uso se probó para las configuraciones 1B y 1C. Todas las dosis suministradas individuales estuvieron dentro de ± 20% de la media. Los resultados mostraron que los cristales del fármaco que forman las partículas de GP se asocian a las partículas en suspensión, se formó una cosuspensión y el rendimiento en aerosol de la cosuspensión se determinó principalmente por las partículas en suspensión.
La asociación entre los cristales de GP y las partículas en suspensión fue lo suficientemente fuerte como para superar las fuerzas de flotabilidad, ya que se observó que los cristales de GP no se separan de las microestructuras perforadas y se inhibe la sedimentación de los cristales.
Ejemplo 2
Las partículas de glicopirrolato (GP) se formaron por micronización usando un molino de chorro. Las partículas en suspensión se fabricaron como se describe en el Ejemplo 1. La distribución del tamaño de partícula del GP micronizado se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 1.7 |jm, el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 4.1 |jm. Se fabricaron cinco lotes diferentes de inhaladores de dosis medida. Para las configuraciones 2A, 2B y 2C, la concentración total de DSPC, CaCh y GP en la materia prima fue de 40 mg/ml, para la configuración 2D y 2E esta concentración se duplicó.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de partículas de GP y suspendiendo partículas en botes como se describe en el Ejemplo 1. No se usaron excipientes adicionales. Las masas objetivo fueron 4 mg/bote para partículas de GP y 60 mg/bote para las partículas en suspensión, dando como resultado una relación de partículas en suspensión a partículas de GP de 15 para las configuraciones 2A y 2D. Las masas objetivo fueron 5.1 mg/bote para partículas de Gp y 51 mg/bote para las partículas en suspensión, dando como resultado una relación de partículas en suspensión a partículas de GP de 10 para la configuración 2B. Las masas objetivo fueron 8 mg/bote para partículas de GP y 60 mg/bote para las partículas en suspensión, dando como resultado una relación de partículas en suspensión a partículas de GP de 7.5 para las configuraciones 2C y 2E. El sistema de cierre del propelente y el recipiente fueron como se describe en el Ejemplo 1.
Los cristales de GP se colocaron en HFA 134a en un bote a presión y se equilibraron durante 3 semanas a temperatura ambiente para determinar su solubilidad en el propelente. Las muestras se filtraron a presión a temperatura ambiente a través de filtros con un ancho de poro de 0.22 jm . El filtrado se evaporó y la GP se disolvió en metanol y se analizó cromatográficamente. Se encontró una solubilidad de 0.17 ± 0.07 jg/g. Usando este valor se determinó que 2.1 jg o 0.05% de GP presente en el bote se disolvieron en el propelente. Los artículos anteriores enseñan que el material microcristalino con una solubilidad medible en el propelente no será físicamente estable debido a la transformación mediada por la solución [N. C. Miller, The Effects of Water en Inhalation Suspension Aerosol Formulations, en: P. A. Byron, Ed., Respiratory Drug Delivery, CRC Press, 1990, p 250], o que los activos con una solubilidad superior a 0.1 jg /g deben formularse con un adyuvante para evitar una transformación mediada por la solución [P. Rogueda, Novel Hydrofluoroalkane Suspension Formulations for Respiratory Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 625-638, 2005].
Los inhaladores de dosis medida llenos se almacenaron con válvula sin envoltura en dos condiciones diferentes: 1) refrigerados a 5 °C; y 2) temperatura ambiente a 25 °C/60% de HR. El rendimiento en aerosol y las pruebas de uniformidad de dosis suministrada como se describe en el Ejemplo 1 se llevaron a cabo en diferentes puntos de tiempo. Los resultados, que se resumen en la Tabla 2, muestran una fracción de partículas finas estable en condiciones refrigeradas y a temperatura ambiente.
Tabla 2: Fracción de partículas finas de configuraciones en el Ejemplo 2
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Las configuraciones 2C y 2E se sometieron a una prueba de ciclos de temperatura. Los botes se sometieron a -5 °C y 40 °C alternando entre temperaturas cada 6 horas durante un total de doce semanas. La fracción de partículas finas fue del 53% para ambas configuraciones al comienzo del estudio. Después de doce semanas de ciclado, la FPF no cambió, es decir, al 55% para la configuración 2C y al 53% para la configuración 2E.
La uniformidad de la dosis suministrada a través del uso se probó en los puntos temporales de 1, 2 y 6 meses. Todas las dosis suministradas individuales estuvieron dentro de ± 20% de la media. Las Figuras 1 y 2 muestran las distribuciones de tamaño de partícula de aerosol medidas por el NGI para las configuraciones 2A y 2B, respectivamente. También se muestran las cantidades de fármaco recuperadas del accionador, y del puerto de inducción (garganta) y su adaptador de boquilla. Las masas recuperadas se expresan como porcentaje de la dosis nominal. Para la configuración 2A, las repeticiones individuales de distribución de tamaño de partículas aerodinámicas se muestran a las 4, 8 y 12 semanas y a las 8, 12 y 24 semanas para la configuración 2B. Aunque hay una fracción medible de la GP suspendida disuelta en el propelente, no hay evidencia de un engrosamiento de las distribuciones de tamaño. Además, como se evidencia en estos Ejemplos, el rendimiento en aerosol de una cosuspensión en una relación de partículas en suspensión a GP adecuada está determinado en gran medida por las partículas en suspensión.
Ejemplo 3
Se prepararon varios lotes similares de partículas en suspensión como se describe en el Ejemplo 1. Las partículas en suspensión se combinaron con partículas de glicopirrolato (GP) que se micronizaron en diferentes grados, usando dos tipos diferentes de molinos de chorro con diversos parámetros de molienda. El diámetro óptico y la distribución del tamaño de partícula de las partículas de GP micronizadas se determinó por difracción láser. La Tabla 3 enumera los valores de d50 y d90 para los diferentes lotes de material micronizado utilizados. d50 y d90 denotan el tamaño de partícula en el que la distribución de volumen acumulada informada por el instrumento de dimensionamiento de partículas alcanza el 50% y el 90% respectivamente.
Se prepararon doce lotes diferentes de inhaladores de dosis medida como se describe en el Ejemplo 1. En todos los casos, la concentración de la suspensión de partículas de GP en HFA 134a estaba en el rango de 0.32 - 0.45 mg/mL y la concentración de la suspensión de las partículas en suspensión estaba en el rango de 5.8 - 6.1 mg/ml. Las configuraciones se consideraron lo suficientemente similares como para agrupar los datos para un meta-análisis presentado en este Ejemplo.
Los inhaladores de dosis medida llenos se almacenaron con válvula sin envoltura en dos condiciones diferentes: refrigerados a 5 °C y temperatura ambiente controlada a 25 °C/60% de HR. Las pruebas de rendimiento de aerosol como se describe en el Ejemplo 1 se llevaron a cabo en diferentes puntos de tiempo. Los resultados no mostraron ninguna tendencia estadísticamente significativa en función del tiempo hasta doce semanas de almacenamiento. No se distinguió ninguna diferencia entre el almacenamiento a temperatura ambiente y el almacenamiento refrigerado. Por lo tanto, los resultados de diferentes condiciones de estrés y puntos de tiempo se agruparon para determinar cómo la distribución del tamaño de partícula del material micronizado afecta el rendimiento del aerosol.
La Tabla 3 resume los resultados de MMAD del meta-análisis. La primera columna describe las seis configuraciones diferentes. La segunda columna identifica cuántos lotes individuales se usaron en la compilación de los datos para la configuración respectiva. La tercera columna lista el número de determinaciones individuales de MMAD utilizadas para calcular el MMAD promedio para la configuración respectiva. Las columnas cuatro y cinco muestran el d90 y d50 del material micronizado utilizado para fabricar las cosuspensiones. Los resultados se ordenan por valor d90 de grueso a fino. Las dos últimas columnas muestran el MMAD promedio y la desviación estándar.
Tabla 3: Resultados de MMAD agrupados para 12 cosuspensiones de glicopirrolato, clasificadas por el d90 de las partículas de glicopirrolato micronizadas.
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Estos resultados muestran una dependencia débil de MMAD en el d90 del material micronizado. Un análisis similar para el d50 no mostró una tendencia estadísticamente significativa. Se puede concluir que los cambios en la distribución del tamaño del material micronizado (por ejemplo, diferentes lotes de material micronizado, o inducidos por transformaciones mediadas por solución) conducen a diferencias menores en la distribución del tamaño del aerosol emitido por el inhalador de dosis medida.
Ejemplo 4
Se formaron partículas de glicopirrolato (GP) micronizadas probadas como se describe en el Ejemplo 1. Se determinó el diámetro óptico de las partículas de GP micronizadas y el 50% en volumen de las partículas de GP micronizadas fueron menores que 1.7 |jm, el 90% en volumen fueron menores que 3.8 |jm.
Se prepararon cinco lotes de partículas en suspensión como se describe en el Ejemplo 1. Los lotes diferían en concentración, Cf y fracción de volumen de PFOB, Vpfob, de la emulsión de alimentación antes del secado por aspersión, que oscilaba entre 20 mg/ml y 160 mg/ml y 20% a 40%, respectivamente. Las diferentes configuraciones se describen en la Tabla 4.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de GP micronizado y suspendiendo las partículas en viales de vidrio recubiertos con un volumen de 15 ml. Las concentraciones de suspensión objetivo y las relaciones de partículas en suspensión a GP se dan en la Tabla 4 para los 26 viales diferentes probados. Los botes se sellaron con válvulas de 63 j l (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 10 g o 12 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los botes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos.
Como se describe en el Ejemplo 1, las partículas de GP micronizadas formuladas solas se flocularon y sedimentaron rápidamente. Los viales de vidrio en este ejemplo se dejaron reposar durante al menos 24 h sin agitación y luego se probó mediante observación visual si el cristal, las partículas de GP se cosuspendieron por completo. Para los viales marcados con "Sí" en la Tabla 4, no se observaron partículas de GP en el fondo de los viales, a excepción de muy pocas partículas extrañas en algunos viales. Las partículas extrañas ocasionales también eran visibles en una cantidad muy baja similar en viales llenos solo con partículas en suspensión. Para los viales marcados como "Parcial", una fracción de las partículas de GP era visible en el fondo del vial.
Tabla 4: Observaciones de cosuspensión para configuraciones de glicopirrolato con diversas relaciones de partículas en suspensión a partículas de glicopirrolato.
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Ejemplo 5
Las partículas de glicopirrolato (GP) se micronizaron con un molino de chorro y se probaron como se describe en el Ejemplo 1. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 1.7 |jm, el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 4.4 jm .
Se prepararon seis lotes de partículas en suspensión mediante secado por aspersión como se describe en el Ejemplo 1. La configuración 5A se secó por aspersión a partir de una emulsión. La configuración 5B se fabricó de manera similar pero utilizando dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) en lugar de DSPC. La configuración 5C se secó por aspersión a partir de una solución etanólica. Para las configuraciones 5D, 5E y 5F, los sacáridos se secaron por aspersión a partir de una solución acuosa. Los parámetros de secado por aspersión para todas las configuraciones se dan en la Tabla 5a.
Tabla 5a: Configuraciones de partículas en suspensión utilizadas en el Ejemplo 5.
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La distribución del tamaño de partícula de las partículas en suspensión se determinó por difracción láser. El diámetro óptico medio en volumen, VMD, y la desviación estándar geométrica, GSD, para las diferentes configuraciones se dan en la Tabla 5b.
Tabla 5b: Características de las configuraciones de partículas en suspensión utilizadas en el Ejemplo 5.
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Las micrografías electrónicas de las partículas en suspensión mostraron una variedad de morfologías, resumidas en la Figura 3. Las partículas que se secaron por aspersión de la emulsión, 5A y 5B, tenían alta porosidad y baja densidad. El secado por aspersión de partículas DSPC de una solución etanólica, 5c , mostró un tamaño de partícula mucho más pequeño sin porosidad notable, lo que indica una alta densidad. Todos los sacáridos produjeron partículas lisas sin porosidad visible. La configuración 5e tenía las partículas más pequeñas, como se esperaba debido a su baja concentración de alimentación.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando los 4 mg de partículas de GP micronizadas y 60 mg de partículas en suspensión en viales de vidrio recubiertos con un volumen de 15 ml. Los botes se sellaron con válvulas de 63 |jl (Valois DF30/63 RCU, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 9.5 ml de HFA 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Se fabricaron inhaladores adicionales con partículas en suspensión solo como control para cada configuración.
Las partículas en suspensión en los Ejemplos 5A, 5B y 5C, tienen densidades verdaderas más bajas que el propelente. Formaron una capa de crema y se analizaron para detectar la presencia de una cosuspensión como se describe en el Ejemplo 4. No se observaron partículas de GP en el fondo de los viales para la configuración 5A y 5B. La configuración 5C formó una cosuspensión parcial.
Las partículas de sacárido se sedimentan porque tienen una densidad verdadera más alta que el propelente. Sin embargo, todos los viales de control para las configuraciones de sacárido mostraron una tasa de sedimentación significativamente más rápida que las partículas de GP micronizadas solas. En las configuraciones 5D, 5E y 5F, la tasa de sedimentación fue similar a la de los viales de control con las partículas en suspensión solas y más rápida que las partículas de GP micronizadas solas, lo que demuestra la asociación de los cristales de GP con las partículas en suspensión. Se formó una cosuspensión en estos casos. La Figura 4 muestra un ejemplo de este comportamiento para la configuración 5D. El vial de vidrio se observó un minuto después de la agitación. La cosuspensión ya se ha asentado dejando una capa de propelente transparente, mientras que en el control que contiene partículas de GP solo, la mayoría de los cristales todavía están suspendidos en el propelente.
Ejemplo 6
El glicopirrolato (GP) se micronizó usando un molino de chorro a un diámetro óptico medio en volumen (d5o) de 1.4 jm con un 90% de la distribución acumulativa (dgo) que tenía un diámetro óptico en volumen inferior a 3.0 jm . Las partículas en suspensión se fabricaron de manera similar a las del Ejemplo 1. Los recipientes MDI se fabricaron utilizando recipientes recubiertos con FEP (Presspart, Blackburn, Reino Unido) para proporcionar productos con una dosis medida de 5.5 jg por GP de activación y 44 jg por GP de activación que se correlaciona con aproximadamente 4.5 jg por activación y 36 jg por dosis suministrada de GP por activación de una válvula EPDM de 50 j l (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Las formulaciones contenían 6 mg/ml de partículas en suspensión. La fabricación de MDI se realizó utilizando un recipiente de adición de fármaco (DAV) al agregar primero la mitad de la cantidad de partículas en suspensión, luego llenar con el GP microcristalino y, por último, agregar la mitad restante de las partículas en suspensión en la parte superior. Se agregaron materiales al recipiente en un ambiente con humedad controlada de <10% de HR. El DAV se conectó luego a un recipiente de suspensión de 4 L y se lavó con propelente HFA 134a y luego se mezcló. La temperatura dentro del recipiente se mantuvo a 21-23 °C durante toda la producción del lote. Después de la recirculación del lote durante 30 minutos, los recipientes se llenaron con la mezcla de suspensión a través de la válvula. Los recipientes de muestra se seleccionaron al azar para el ensayo del recipiente total para garantizar las cantidades correctas de formulación. El lote de MDI de cosuspensión recién fabricado se colocó luego en cuarentena una semana antes del análisis de rendimiento inicial del producto. Además, los botes de cada lote se sometieron a un estudio de estabilidad de ciclos de temperatura. Los recipientes se sometieron a -5 °C y 40 °C alternando entre temperaturas cada 6 horas para una duración total de 84 ciclos (3 semanas) y 168 ciclos (6 semanas).
Cada lote fue probado para determinar la uniformidad de la dosis suministrada a través de la vida útil de la lata y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula por el Impactador Next Generation (NGI) de acuerdo con USP <601>. Las distribuciones de tamaño de partícula aerodinámicas cicladas por temperatura inicial y medida por el NGI se muestran en las Figuras 5 y 6. También se muestran las cantidades de fármaco recuperadas del vástago de la válvula y el accionador (denotado como accionador), y del puerto de inducción (garganta) y su adaptador de boquilla. Las masas recuperadas se expresan como porcentaje de la dosis nominal. Después de 168 ciclos, el % de FPF (exaccionador) no es significativamente diferente del inicial. En la Tabla 6 se muestra un resumen de la estabilidad de la fracción de partículas finas. La fracción de partículas finas permaneció sin cambios durante 168 ciclos, ilustrando la estabilidad de las cosuspensiones de GP divulgadas en este documento en un rango de dosis de GP.
Tabla 6. Estabilidad del ciclo de temperatura de la fracción de partículas finas de GP cristalino co-suspendido con partículas en suspensión a dos dosis en MDI que contiene HFA 134a
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La dosis suministrada a lo largo de la vida útil de los botes de MDI se muestra en las Figuras 7 y 8. No se observa ningún cambio en la dosis suministrada desde el comienzo hasta la mitad del bote y un aumento de -10% desde la mitad hasta el final del bote. El cambio de medio a fin se anticipa en función de las pérdidas por evaporación del propelente a medida que se vacía el bote. Las Figuras 7 y 8 demuestran la uniformidad de dosis suministrada deseable para MDI para dosis tan bajas como 4.5 |jg por activación.
Ejemplo 7
Los botes de MDI se fabricaron para contener una concentración de partículas en suspensión de 6 mg/ml y para proporcionar una dosis medida de 36 jg por activación con un volumen de válvula de 50 j l de acuerdo con el Ejemplo 6. El GP micronizado tenía un dso y dgo de 1.6 jm y 4.1 jm respectivamente y las partículas en suspensión se fabricaron de manera similar al proceso descrito en el Ejemplo 1. Los recipientes se almacenaron sin embalaje protector a 25 °C y 60% de HR y se almacenaron durante 12 meses. Cada lote fue probado para determinar la uniformidad de la dosis suministrada a través de la vida útil del bote y la distribución del tamaño de partícula aerodinámica por el Impactador Next Generation (NGI) de acuerdo con USP <601>. La distribución del tamaño de partícula aerodinámica se determinó por el impactador Next Generation a las 2 semanas, 1, 2, 3, 6 o 12 meses. La fracción de partículas finas, como porcentaje de ex-accionador de GP, en el muestreo inicial fue del 50.2%. No se observó ningún cambio significativo en la fracción de partículas finas en ninguno de los 12 meses de almacenamiento a 25 °C y 60% de HR sin envoltura de lámina de aluminio, con FPF de 47.7% después de 12 meses. La Figura 9 proporciona una vista de toda la distribución de tamaños aerodinámicos para cada una de las muestras de estabilidad que demuestran la consistencia deseable en el suministro de aerosol. Un resumen de la fracción de partículas finas se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. Estabilidad de la fracción de partículas finas de GP cristalino cosuspendido con partículas en suspensión en MDI que contiene HFA 134a almacenado a 25 °C y 60% de Hr sin embalaje protector
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Ejemplo 8
Los botes de MDI de glicopirrolato que contenían 36 jg por activación se prepararon como se describe en el Ejemplo 6, se empacaron en una envoltura de papel de aluminio sellado térmicamente que contenía desecante, y se sometieron a un ciclo durante 6 semanas (6 horas a -5 °C y 6 horas a 40 °C). La uniformidad de la dosis suministrada de glicopirrolato a través del uso se probó en los puntos temporales de 0, 2, 4 y 6 semanas. La dosis promedio entregada de glicopirrolato de cada lote estuvo dentro del ± 15% de la media, con una excepción, como se demuestra en la Figura 10. La distribución del tamaño de partícula aerodinámica medida por NGI permanece sin cambios después de 168 ciclos de temperatura como se muestra en la Figura 11.
Ejemplo 9
Los botes de MDI de glicopirrolato que contenían 24 |jg por activación se prepararon como se describe en el Ejemplo 6, se almacenaron durante seis semanas a 50 °C bajo humedad ambiente. Otro lote se almacenó durante 8 semanas a 40 °C y 75% de humedad relativa. Aún otro lote se almacenó durante 12 semanas a 40 °C y 75% de humedad relativa. La fracción inicial de partículas finas (FPF) fue del 59.3%. La FPF, 58.4%, del bote almacenado durante 6 semanas a 50 °C no cambió en comparación con el inicial. El FPF inicial de un lote almacenado a 40 °C permaneció sin cambios después de 8 y 12 semanas, FPF 56.8 y 57.6% respectivamente. Las distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas medidas por el NGI se muestran en la Figura 12. El MMAD permanece relativamente sin cambios después de 6 semanas a 50 °C, 3.94 jm , y hasta 12 semanas a 40 °C, 3.84 jm , en comparación con la inicial a 3.54 jm . Además, la FPF y las cantidades de glicopirrolato recuperados del vástago de la válvula y el accionador, y del puerto de inducción (garganta) y su adaptador de boquilla, permanecieron relativamente sin cambios durante 3 meses a temperaturas elevadas como se muestra en la Figura 12.
Ejemplo 10 (referencia)
Se prepararon inhaladores de dosis medida que incluyen composiciones farmacéuticas de fumarato de formoterol como se describe aquí. Fumarato de formoterol, fumarato de (±)-2-hidroxi-5--[( 1 RS)-1-hidroxi-2-[[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil] -amino]etil]formanilida, también conocido como fumarato de (±)-2'-hidroxi-5'-[(RS)-1-hidroxi-2-[[(RS)-p-metoxi-a-metilfenetil] -amina]etil] formanilida, dihidrato se micronizó para formar partículas de agente activo. La distribución del tamaño de partícula del fumarato de formoterol micronizado (FF) se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 1.6 jm , y el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 3.9 jm .
Las partículas en suspensión se fabricaron de la siguiente manera: se prepararon 503 ml de una emulsión de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizada por un fosfolípido. Se homogeneizaron 20.6 g del fosfolípido, DSPC (1,2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1.9 g de cloruro de calcio en 403 ml de agua caliente (75 °C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Se añadieron lentamente 100 ml de PFOB durante la homogeneización. La emulsión gruesa resultante se homogeneizó luego adicionalmente usando un homogeneizador de alta presión (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases.
La emulsión se secó por aspersión en nitrógeno usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 95 °C, temperatura de salida 71 °C, tasa de alimentación de la emulsión 2.4 ml/min, flujo total de gas 498 l/min. La distribución del tamaño de partícula de las partículas en suspensión se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas en suspensión eran más pequeñas que 3 jm , la desviación estándar geométrica de la distribución fue 1.9.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de partículas de agente activo micronizadas y suspendiendo partículas en viales de vidrio recubiertos con un volumen de 15 ml. Las masas objetivo y la dosis suministrada direccionada suponiendo una deposición del accionador del 20% se dan en la Tabla 8 para tres configuraciones diferentes. Para cada configuración, se llenaron botellas de vidrio adicionales con la cantidad respectiva de partículas de agente activo FF sin partículas en suspensión. Los recipientes se sellaron con válvulas de 63 j l (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se rellenaron con 11 g (9.1 ml a 25 °C) de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos.
Tabla 8: Dosis objetivo para cosuspensiones de fumarato de formoterol del Ejemplo 10
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La observación visual de las configuraciones co-suspendidas (6A, 6B, 6C) no mostró sedimentación del FF cristalino que forma las partículas del agente activo. La suspensión floculó lentamente y formó una capa de crema única homogénea. Para todas las concentraciones probadas, las partículas de agente activo micronizadas se sedimentaron rápidamente. Las imágenes de la cosuspensión y las suspensiones comparativas tradicionales, indicadas con un asterisco, se muestran en la Figura 13. Los viales se dejaron reposar durante 24 h sin agitación. No se veían cristales de FF en el fondo de ninguno de los viales de cosuspensión.
Los resultados mostraron que los cristales de FF asociados con las partículas en suspensión. La asociación entre las partículas de FF y las partículas en suspensión fue lo suficientemente fuerte como para superar las fuerzas de flotabilidad, ya que las partículas de FF no se separaron de las partículas en suspensión y la sedimentación de las partículas del agente activo se inhibió con éxito en cada una de las tres configuraciones de formulación diferentes.
Ejemplo 11 (referencia)
Las composiciones de MDI de fumarato de formoterol se prepararon de acuerdo con la presente invención. El fumarato de formoterol micronizado se obtuvo comercialmente y su distribución del tamaño de partícula medida como se describe en el Ejemplo 1 se caracterizó por un dio, dso, dgo o 0.6, 1.9 y 4.4 |jm respectivamente y un alcance de 2.0. Las partículas en suspensión utilizadas se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. La fabricación de MDI se realizó usando un recipiente de adición de fármaco (DVA) al agregar primero la mitad de la cantidad de partículas en suspensión, luego llenar el FF microcristalino y, por último, agregar la mitad restante de las partículas en suspensión a la parte superior. Se agregaron materiales al DAV en un ambiente con humedad controlada de <10% de HR. El DAV se conectó luego a un recipiente de suspensión de 4 l. Luego se formó una suspensión añadiendo una cantidad conocida de propelente HFA-134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) en el DAV, que luego se retira del recipiente de suspensión y se agita suavemente. Luego, la suspensión se transfiere nuevamente al recipiente de mezcla en suspensión y se diluye con HFA-134a adicional para formar la suspensión final a la concentración objetivo agitando suavemente con un impulsor. La temperatura dentro del recipiente se mantuvo a 21­ 23 °C durante toda la producción del lote. Después de la recirculación del lote durante 30 minutos, se llenaron recipientes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) de 14 ml (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con la mezcla de suspensión a través de válvulas EPDM de 50 j l (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Los botes de muestra se seleccionaron al azar para el ensayo del bote total para garantizar las cantidades correctas de formulación.
El lote de MDI de cosuspensión recién fabricado se colocó luego en cuarentena una semana antes del análisis de rendimiento inicial. El rendimiento del aerosol se evaluó de acuerdo con la USP <601> (monografía 601 de la Farmacopea U.S.). Se usó un impactador Next Generation (NGI) operado a una tasa de flujo de 30 l/min para determinar la distribución del tamaño de partícula. Los recipientes de muestra se asentaron en un accionador con dos activaciones de residuos y dos activaciones adicionales de cebado de residuos. Se recolectaron cinco activaciones en el NGI con una garganta USP unida. La válvula, el accionador, la garganta, las copas de NGI, las etapas y el filtro se enjuagaron con solvente dispensado volumétricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un método cromatográfico específico de fármaco. La fracción de partículas finas se definió utilizando la suma de las etapas 3 a través del filtro. La uniformidad de la dosis suministrada a través de la prueba de uso se realizó usando un Aparato de Muestreo de Uniformidad de Dosis como se describe en USP <601>. Se recolectaron dos ensayos y se analizaron al comienzo, a la mitad y al final del uso.
La Figura 14 muestra la uniformidad de la dosis suministrada para una cosuspensión de FF a una dosis objetivo de 4.8 jg por activación. La dosis suministrada individual por activación para el inicio, la mitad y el final de las activaciones estuvo dentro de ± 25% de la dosis suministrada media, como se demuestra en la Figura 14.
Ejemplo 12 (referencia)
Las composiciones de MDI de fumarato de formoterol se prepararon de acuerdo con la presente invención. El fumarato de formoterol micronizado se obtuvo comercialmente y su distribución del tamaño de partícula medida como se describe en el Ejemplo 1 se caracterizó por un d10, d50, d90 o 0.6, 1.9 y 4.4 jm respectivamente y un alcance de 2.0. Las partículas en suspensión utilizadas se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. La fabricación de MDI se realizó como se describe en el Ejemplo 11.
El rendimiento del aerosol se evaluó de acuerdo con USP <601>. Se usó un impactador Next Generation (NGI) operado a una tasa de flujo de 30 l/min para determinar la distribución del tamaño de partícula. Los recipientes de muestra se asentaron en un accionador con dos activaciones de residuos y dos activaciones adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco activaciones en el NGI con una garganta USP unida. La válvula, el accionador, la garganta, las copas de NGI, las etapas y el filtro se enjuagaron con solvente dispensado volumétricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un método cromatográfico específico de fármaco. La fracción de partículas finas se definió utilizando la suma de las etapas 3 a través del filtro. La distribución del tamaño de partícula aerodinámico de una formulación de cosuspensión de FF se evaluó después de la fabricación y después de tres meses de almacenamiento a 25 °C y 75% de HR (botes sin protección) y 40 °C y 75% de HR (botes protegidos envueltos en una bolsa de aluminio)) Las distribuciones de tamaño de partícula aerodinámicas mostradas en la Figura 15 demuestran que las composiciones descritas exhibieron características de estabilidad deseables incluso en condiciones aceleradas.
Ejemplo 13 (referencia)
Se evaluó la estabilidad química del fumarato de formoterol (FF) incluido en una formulación de cosuspensión preparada según el Ejemplo 11. Los botes FF MDI que contenían HFA 134a se envolvieron con una bolsa de papel de aluminio y se almacenaron a 25 °C y 60% de humedad relativa y 40 °C y 75% de humedad relativa durante trece y seis meses, respectivamente. Del mismo modo, los recipientes FF MDI que contenían HFA 227ea se envolvieron con una bolsa de papel de aluminio y se almacenaron a 25 °C y 60% de humedad relativa y 40 °C y 75% de humedad relativa durante seis meses. La cantidad de impureza F, un producto de degradación característico de FF, y las impurezas totales se determinaron mediante el ensayo de HPLC en fase reversa de la siguiente manera: cada bote se enfría, se corta y el contenido del bote se transfiere a un tubo de centrífuga; los contenidos se disolvieron en solvente orgánico, seguido de la adición de un solvente acuoso para precipitar el excipiente (DSPC) de la solución; la solución se centrifugó para producir una solución transparente de sobrenadante; y cada solución de muestra se analizó usando una columna C18, 4.6 x 150 mm y un tamaño de partícula de 3.0 |jm. La temperatura de la columna se mantuvo a 30 °C. El volumen de inyección fue de 20 jl, y la tasa de flujo se ajustó a 1 ml/min y se detectó determinando la absorción de UV a 214 nm. Se usó un gradiente mezclando regulador de fosfato acuoso de pH 3.1 y acetonitrilo, acetonitrilo al 17%, primero 27 minutos, luego acetonitrilo al 50% durante 30 segundos, seguido de 6.5 minutos a acetonitrilo al 75% y acetonitrilo al 17% durante 8 minutos. Las impurezas se informaron como porcentaje de área del área de pico de formoterol (corregido por factores de respuesta relativos, cuando estén disponibles). Como se muestra en la Figura 16 (o en las Tablas 9 y 10), una cosuspensión preparada utilizando partículas de agente activo cristalino FF suspendidas en HFA 134a con partículas en suspensión fue químicamente estable durante 18 meses a una temperatura de 25 °C y 60% de humedad relativa, en contraste, una formulación de formoterol no cosuspendida secada por aspersión, mostró una tasa de degradación más rápida bajo las mismas condiciones de almacenamiento. Asimismo, las partículas cristalinas del agente activo FF formaron una cosuspensión químicamente estable en HFA 227a, como se muestra en la Tabla 11.
Tabla 9. Estabilidad química de partículas en suspensión FF secadas por aspersión en FF MDI que contiene HFA 134a a 25 °C/60% de HR, envueltas en bolsas de papel de aluminio
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Tabla 10. Estabilidad química de FF cristalino co-suspendido con partículas en suspensión en FF MDI que contiene HFA 134a a 25 °C/60% de HR, envuelto en bolsas de papel de aluminio
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Tabla 11. Estabilidad química de FF cristalino cosuspendido con partículas en suspensión en FF MDI que contiene HFA 227a a 25 °C/60% de HR, envuelto en bolsas de papel de aluminio
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Ejemplo 14 (referencia)
El fumarato de formoterol dihidrato micronizado (FF) (Inke, SA, Barcelona, España) utilizado en el presente ejemplo tenía una distribución del tamaño de partícula por difracción láser del 50% en volumen de las partículas micronizadas que exhibían un diámetro óptico menor de 1.9 |jm, 90% por volumen exhibió un diámetro óptico menor de 4.1 |jm. Se fabricaron cuatro lotes de partículas en suspensión mediante secado por aspersión como se describe en el Ejemplo 1. Los cuatro lotes se secaron por aspersión a partir de una solución acuosa; Los parámetros de concentración de solución y secado por aspersión se dan en la Tabla 12.
Tabla 12: Configuraciones de partículas en suspensión utilizadas en el Ejemplo 14
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La distribución del tamaño de partícula de las partículas en suspensión se determinó por difracción láser. El diámetro medio del volumen (VMD) y la desviación estándar geométrica (GSD) se dan en la Tabla 12.
Las micrografías electrónicas de las partículas en suspensión mostraron una variedad de morfologías, y se muestran en la Figura 17 a la Figura 20, con la Figura 17 proporcionando una micrografía de partículas en suspensión de trehalosa, Figura 18 proporcionando una micrografía de partículas en suspensión de HP-p-ciclodextrina, Figura 19 una micrografía de partículas en suspensión Ficoll MP 70, y la Figura 20 que proporciona una micrografía de partículas en suspensión de inulina. Las partículas de trehalosa parecen ser esféricas, con una superficie lisa. Las partículas de HP-p-ciclodextrina muestran arrugas extensas de la superficie, lo que sugiere un exterior parcialmente abrochado con un núcleo hueco. Ficoll MP 70 y las partículas de inulina muestran cierta rugosidad superficial pero generalmente son esferoidales.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando 0.9 mg de las partículas de agente activo FF micronizadas y 60 mg de partículas en suspensión en viales de vidrio recubiertos con un volumen de 15 ml. Se combinó FF con cada tipo de las cuatro especies de partículas en suspensión de la Tabla 12. Los botes se sellaron con válvulas de 50 jL (Valois DF31/50 RCU, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 10 ml de propelente HFA 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 30 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los inhaladores adicionales que contienen solo partículas en suspensión y solo partículas de agente activo se llenaron como control para cada configuración.
El FF cristalino tiene una densidad mayor que el propelente 134a a temperatura ambiente, al igual que las cuatro especies de partículas en suspensión en el presente ejemplo. En consecuencia, tanto el FF como las partículas en suspensión se asentaron en el fondo de los inhaladores a temperatura ambiente. Para probar estos inhaladores en busca de interacciones de partículas del agente de suspensión activa que indiquen una cosuspensión, los inhaladores se sumergieron en un baño de etanol a < -10 °C (lo que resultó en una mayor densidad del propelente) y se dejaron equilibrar durante un mínimo de 30 minutos. A esta temperatura, las partículas del agente activo FF son menos densas que el propelente y consecuentemente crema hasta la parte superior del volumen del propelente, mientras que las cuatro especies de partículas del agente de suspensión permanecen asentadas en el fondo del volumen del propelente.
Las configuraciones probadas y los resultados de las observaciones se presentan en la Tabla 13. Las partículas del agente activo FF solo formaron una capa de crema sobre el volumen del propelente, y las partículas de trehalosa, HP-p-ciclodextrina, inulina y Ficoll PM70 solo se asentaron en el fondo del vial de vidrio. Las partículas de agente activo de FF en combinación con las partículas en suspensión de trehalosa formaron una sola capa de sedimento, sin partículas en crema o a flote en el propelente, lo que indica que las partículas de FF interactúan con las partículas en suspensión de trehalosa, y se forma una cosuspensión. En el caso de partículas de FF en combinación con partículas en suspensión de HP-p-ciclodextrina, había algo de turbidez en el propelente, similar a la observada en el vial de control de solo partículas en suspensión. Además, se observaron algunos flóculos flotantes, que pueden haber sido partículas de FF; sin embargo, tales flóculos representaron una pequeña cantidad de masa sólida en relación con el vial de control, lo que indica que algunas, si no todas, las partículas de FF estaban interactuando con las partículas del agente de suspensión. Las partículas de FF en combinación con las partículas en suspensión de inulina formaron una sola capa de sedimento, lo que indica que se formó una cosuspensión. Aunque hubo cierta turbidez en esta configuración, se observó una turbidez similar en el vial de control de solo inulina. Las partículas del agente activo FF en combinación con las partículas en suspensión Ficoll PM70 formaron una capa de sedimento en el fondo del vial, lo que indica que se formó una cosuspensión. Si bien se observó cierta turbidez y flóculos flotantes en esta configuración, se observó una turbidez similar y una frecuencia de flóculos en el vial de control de solo Ficoll.
Tabla 13: Resumen de configuraciones probadas y resultados de observaciones
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Ejemplo 15
Se produjeron composiciones de cosuspensión que incluyen partículas de agente activo de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF) y se prepararon MDI que incorporan las composiciones de cosuspensión. Las composiciones de cosuspensión producidas incluían partículas de agente activo GP, partículas de agente activo FF o una combinación de partículas de agente activo GP y FF. El material GP y FF se suministró como material cristalino micronizado con distribución de tamaño de partícula como se muestra en la Tabla 14.
Las partículas en suspensión se fabricaron mediante emulsión secada por aspersión a una concentración de reserva de alimentación de 80 mg/ml con una composición de 93.44% DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 6.56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relación de 2:1 DSPC: CaCh molar/mol). Durante la preparación de la emulsión, DSPC y CaCh se dispersaron con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contenía agua calentada (80 ± 3 °C) con PFOB agregado lentamente durante el proceso. La emulsión se procesó luego con 6 pases en un homogeneizador de alta presión (10000-25000 psi). La emulsión se secó por aspersión a través de un secador por aspersión equipado con una boquilla atomizadora de 0.42" con un flujo de gas atomizador establecido de 18 SCFM. La tasa de flujo de gas de secado se ajustó a 72 SCFM con una temperatura de entrada de 135 °C, temperatura de salida 70 °C, y una tasa de flujo de emulsión de 58 ml/min.
Las cosuspensiones se prepararon distribuyendo primero las cantidades apropiadas de partículas de agente activo GP y FF micronizadas y suspendiendo partículas en un recipiente de adición de fármaco (DAV) dentro de una cámara con humedad controlada (HR <5%). En el presente Ejemplo, las partículas en suspensión se agregaron en tres porciones iguales que intercalan la adición de GP y FF después de la primera y segunda adición, respectivamente. Luego, el DAV se sella bajo una atmósfera de nitrógeno y se conecta al recipiente de suspensión que contiene 12 kg de HFA-134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido). Luego se formó una suspensión añadiendo 0.5-1 kg de HFA-134a en el DAV, que luego se retira del recipiente de suspensión y se agita suavemente. Luego, la suspensión se transfiere nuevamente al recipiente de mezcla en suspensión y se diluye con HFA-134a adicional para formar la suspensión final a la concentración objetivo agitando suavemente con un impulsor. Luego, la suspensión se recircula a través de una bomba al sistema de llenado durante un tiempo mínimo antes del inicio del llenado. La mezcla y la recirculación continúan durante todo el proceso de llenado. Se colocan válvulas de 50 |jL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido) en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) de 14 ml (Presspart, Blackburn, Reino Unido) y luego se purgan del aire mediante un proceso de prensado al vacío, o un proceso de purga HFA- 134a seguido de prensado de la válvula. Los botes prensados se llenan entonces a través de la válvula con la cantidad apropiada de suspensión, ajustada por el cilindro dosificador.
Tabla 14: Distribuciones de tamaño de partícula de glicopirrolato y fumarato de formoterol.
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Los MDI que contenían las cosuspensiones dobles descritas en este Ejemplo se prepararon para contener dos dosis diferentes de GP y FF. Específicamente, se preparó una primera serie de composiciones de suspensión dual para proporcionar 18 jg por GP de activación y 4.8 jg por FF de activación ("dosis baja"), y se preparó una segunda serie de composiciones de suspensión dual para proporcionar 36 jg por activación GP y 4.8 jg por activación FF ("dosis alta"). Además de las composiciones de cosuspensiones dobles, se prepararon cosuspensiones que incluyen una sola especie de partícula de agente activo. Estas composiciones incluían partículas de agente activo GP o partículas de agente activo FF y se denominaron cosuspensiones "mono" o "monoterapia". Las composiciones de cosuspensión en monoterapia se prepararon como se describe para las cosuspensiones dobles, excepto que incluyeron solo una especie de partículas de agente activo (GP o f F). Las cosuspensiones de monoterapia se formularon y los MDI de monoterapia se prepararon para proporcionar las siguientes dosis suministradas direccionadas: 18 |jg por activación de GP, y 0.5, 1.0, 3.6 o 4.8 jg por activación de FF. Las composiciones y MDI que proporcionan 0.5 jg de FF y 1 jg de FF por activación se denominan dosis "ultrabajas" y se fabricaron de manera similar a una escala de 4l.
Las distribuciones de tamaño aerodinámico específicas del fármaco logradas con MDI que contienen las composiciones de cosuspensión preparadas de acuerdo con este Ejemplo se determinaron como se describe en el Ejemplo 1. En la Figura 21 se muestra la proporcionalidad de las distribuciones de tamaño aerodinámico de GP obtenidas de las co-suspensiones dobles de dosis alta y baja, así como la equivalencia entre las co-suspensiones dobles y de monoterapia. De la misma manera, la proporcionalidad de las distribuciones de tamaño aerodinámico de FF obtenidas de las cosuspensiones duales y en monoterapia, incluidas las composiciones de dosis ultrabajas, bajas y altas se demuestran en la Figura 22.
La uniformidad de la dosis suministrada de los MDI de monoterapia con FF de dosis ultrabaja también se midió como se describe en el Ejemplo 1. La DDU para el MDI de FF que contiene 0.5 jg por activación y 1.0 jg por activación se muestra en la Figura 23. La uniformidad de administración de dosis deseable se logra incluso a dosis ultra bajas.
Ejemplo 16 (referencia)
El xinafoato de salmeterol micronizado (4-hidroxi-a1-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenedimetanol, 1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) fue recibido por el fabricante (Inke SA, Alemania) y utilizado como partículas de agente activo. La distribución del tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol (SX) se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 2 jm , el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 3.9 jm .
Las partículas en suspensión se fabricaron como sigue: se prepararon 150 ml de una emulsión fluorocarbonada en agua de PFOB (bromuro de perfluoroctilo) estabilizada por un fosfolípido. Se homogeneizaron 12.3 g del fosfolípido, DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 1,2 g de cloruro de calcio en 100 ml de agua caliente (70 °C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Se añadieron lentamente 65 ml de PFOB durante la homogeneización. La emulsión gruesa resultante se homogeneizó luego usando un homogeneizador de alta presión (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 140 MPa durante 3 pases.
La emulsión se secó por aspersión en nitrógeno usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 90 °C, temperatura de salida 69 °C, tasa de alimentación de la emulsión 2.4 ml/min, flujo total de gas 498 l/min. La distribución del tamaño de partícula de las partículas en suspensión, VMD, se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas en suspensión eran más pequeñas que 2.7 jm , la desviación estándar geométrica de la distribución fue 2.0. Además, la distribución de tamaño de partícula aerodinámica de las partículas en suspensión se determinó con un medidor de partículas de tiempo de vuelo. El 50% en volumen de las partículas en suspensión tenía un diámetro de partícula aerodinámico menor de 1.6 jm . La gran diferencia entre el diámetro de partículas aerodinámicas y el diámetro de partículas ópticas indica que las partículas en suspensión tenían una baja densidad de partículas <0.5 kg/L.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando 2 mg de partículas de agente activo SX y 60 mg de partículas en suspensión en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 19 ml. La proporción de partícula en suspensión a partícula activa fue 30. La dosis suministrada direccionada asumiendo un 20% de deposición del accionador fue de 10 jg . Los recipientes se sellaron con válvulas de 63 j l (# BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 ml de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los botes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se prepararon inhaladores adicionales para la observación visual de la calidad de la suspensión utilizando viales de vidrio de 15 ml, incluido un comparador lleno únicamente de SX micronizado. El rendimiento del aerosol se evaluó como se describe en el Ejemplo 1. El MMAD fue de 3.7 jm y la fracción de partículas finas fue del 48%. Debido a que los cristales SX que forman las partículas del agente activo y el propelente tenían una densidad casi equivalente a 15 °C - 20 °C, la observación visual se realizó en viales de vidrio que se calentaron hasta 30 °C -35 °C en un baño de agua. En estas condiciones, las partículas del agente activo SX formuladas solas se sedimentaron rápidamente, pero no se veían cristales de SX en el fondo del vial de cosuspensión.
Las partículas de agente activo de xinafoato de salmeterol micronizado se cosuspendieron mediante asociación con partículas en suspensión de baja densidad que se formularon de acuerdo con la divulgación proporcionada en este documento. La asociación entre los cristales de salmeterol y las partículas en suspensión fue lo suficientemente fuerte como para superar las fuerzas de flotabilidad, ya que se observó que se inhibía la sedimentación de los cristales.
Ejemplo 17 (referencia)
El propionato de fluticasona micronizado (S-(fluorometil) 6a, 9-difluoro-11M7-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p-carbotioato, 17-propionato) fue recibido como micronizado por el fabricante (Hovione FarmaCiencia SA, Loures Portugal) y se utilizan como partículas de agente activo. La distribución del tamaño de partícula del propionato de fluticasona (FP) se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 2.6 |jm, el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 6.6 |jm.
Las partículas en suspensión eran el mismo lote que se usó en el Ejemplo 16, y la fabricación y las características de las partículas en suspensión se describen allí.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon como se describe en el Ejemplo 16. El tipo de propelente, los pesos de llenado, la relación de partículas en suspensión a partículas activas y la dosis objetivo del exaccionador para seis configuraciones se listan en la Tabla 15. Los inhaladores adicionales para la observación visual de la calidad de la suspensión se prepararon usando viales de vidrio de 15 ml. Dos viales de vidrio comparadores se llenaron con FP micronizado solo en HFA 134a o HFA 227ea.
Tabla 15: Ejemplo de configuraciones 17 y rendimiento de aerosol
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El rendimiento del aerosol se evaluó como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 15. Estas cosuspensiones se realizaron con FP micronizada que tenía una distribución de tamaño de partícula relativamente gruesa. El MMAD es comparativamente grande y tiende hacia arriba con el aumento de la concentración de FP, pero todavía está en un rango utilizable para la administración de fármacos respiratorios. No se observaron diferencias significativas entre los tipos de propelentes.
La observación visual de las configuraciones co-suspendidas en HFA 134a, 9A, 9C y 9E, no mostró sedimentación de cristales de fármacos que forman las partículas del agente activo. La suspensión floculó lentamente y formó una capa de crema única homogénea. En contraste, la FP micronizada en HFA 134a se sedimentó. La prueba para las configuraciones en HFA 227ea se realizó a 35-40 °C como se describe en el Ejemplo 16, porque el FP tiene una densidad casi similar a la de este propelente a temperatura ambiente. A la temperatura elevada, las partículas de agente activo FP micronizadas sedimentaron en h Fa 227ea, pero no se observó sedimentación de partículas de agente activo en las configuraciones 9B, 9D y 9F. Los resultados muestran que el propionato de fluticasona forma cosuspensiones con partículas en suspensión en ambos propelentes probados, cuando se formula de acuerdo con la divulgación proporcionada en este documento.
Ejemplo 18 (referencia)
Se describe la formulación de un producto combinado de partículas de agente activo de xinafoato de salmeterol (SX) y partículas de agente activo de propionato de fluticasona (FP) en un formato de cosuspensión. Tanto FP como SX están presentes en el propelente como partículas cristalinas micronizadas. Las dos especies de partículas de agente activo micronizadas se cosuspenden con partículas en suspensión secadas por aspersión.
El propionato de fluticasona y el xinafoato de salmeterol utilizados fueron los descritos en los Ejemplos 16 y 17, respectivamente.
Las partículas en suspensión eran del mismo lote que se usó en el Ejemplo 16, y la fabricación y las características de las partículas en suspensión se describen allí.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de propionato de fluticasona micronizado y xinafoato de salmeterol y suspendiendo partículas en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 19 ml. Los botes se sellaron con válvulas de 63 j l (# BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 ml de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El rendimiento del aerosol se evaluó poco después de la fabricación de acuerdo con USP 601 como se describió previamente en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 16.
Tabla 16: Resultados para una cosuspensión de propionato de fluticasona (FP) y xinafoato de salmeterol (SX) del ejemplo 18
Conc. de Dosis Dosis FP Partícula en suministrada suministrada DDU suspensión. direccionada FP direccionada SX
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5
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jm
Los MMAD de partículas de agente activo de propionato de fluticasona y partículas de agente activo de xinafoato de salmeterol fueron aceptables y similares al rendimiento en aerosol de las cosuspensiones de monoterapia respectivas, descritas en los Ejemplos 16 y 17, respectivamente. Se probó la uniformidad de la dosis suministrada a través del uso y todas las dosis suministradas individuales estuvieron dentro de ± 20% de la media, con una desviación estándar relativa del 6.1%.
La observación visual de la cosuspensión se realizó en viales de vidrio como se describe en el Ejemplo 16. No se observó sedimentación de partículas del agente activo. La suspensión floculó lentamente y formó una capa de crema única homogénea.
Ejemplo 19 (referencia)
Se describe la formulación de un producto combinado de partículas de agente activo de xinafoato de salmeterol (SX) y partículas en suspensión de propionato de fluticasona (FP) en un formato de cosuspensión. SX está presente en el propelente como partículas de agente activo cristalino micronizadas. Se suspende conjuntamente con partículas en suspensión secadas por aspersión que incorporan FP micronizada. Para lograr esto, los cristales de FP se suspenden en la materia prima utilizada para fabricar las partículas en suspensión basadas en lípidos.
El propionato de fluticasona y el xinafoato de salmeterol utilizados para formar las partículas de agente activo y las partículas en suspensión a las que se hace referencia en este ejemplo fueron como se describe en los Ejemplos 16 y 17, respectivamente.
Las partículas en suspensión que contienen propionato de fluticasona se fabricaron de la siguiente manera: se prepararon 200 ml de una emulsión de fluorocarbono en agua de PFOB estabilizada por un fosfolípido. Se dispersaron 3.3 g del fosfolípido (DSPC) y 0.8 g de propionato de fluticasona micronizado y se disolvieron 0.3 g de dihidrato de cloruro de calcio en 100 ml de agua tibia (70 °C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Se añadieron lentamente 44 ml de PFOB durante la dispersión. Esta emulsión gruesa resultante se homogeneizó luego adicionalmente usando un homogeneizador de alta presión a 140 MPa durante 3 pases. La homogeneización redujo el tamaño de partícula de los cristales FP suspendidos. La emulsión se secó por aspersión en nitrógeno usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 95 °C; temperatura de salida 72 °C; tasa de alimentación de emulsión 2.4 ml/min; y flujo total de gas 525 l/min.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de partículas de agente activo de xinafoato de salmeterol micronizadas y partículas en suspensión que contienen propionato de fluticasona en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (f Ep ) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 19 ml. Los recipientes se sellaron con válvulas de 63 |jl (# BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 ml de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El rendimiento del aerosol se evaluó poco después de la fabricación de acuerdo con USP <601> como se describió previamente en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 17.
Tabla 17: Resultados para una cosuspensión de partículas de agente activo de xinafoato de salmeterol (SX) con partículas en suspensión que contienen propionato de fluticasona.
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Se probó la uniformidad de la dosis suministrada a través del uso y todas las dosis suministradas individuales estuvieron dentro de ± 25% de la media, a 9.0% RSD para FP y 13% RSD para SX. La observación visual de la cosuspensión se realizó en viales de vidrio y no se observó sedimentación de partículas del agente activo. Los viales se dejaron reposar durante 24 horas sin agitación. La suspensión floculó lentamente y formó una capa de crema única homogénea, que no muestra indicios de separación de SX y partículas en suspensión.
Ejemplo 20 (referencia)
El fabricante recibió micronizado de budesonida, 16,17-(butilidenebis(oxi))-11,21-dihidroxi-, (11 -p, 16-a)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona. (AARTI, Mumbai, India) y se utilizan como partículas de agente activo. La distribución del tamaño de partícula de la budesonida se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 1.9 |jm, el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 4.3 |jm.
El furoato de mometasona, 9a, 21-dicloro-11 p, 17-dihidroxi-16a-methylpregna-1,4-dieno-3,20-diona 17-(2-furoato), fue recibido micronizado por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y se utilizan como partículas de agente activo. La distribución del tamaño de partícula de la budesonida se determinó por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibió un diámetro óptico menor de 1.6 jm , el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 3.5 jm .
Las partículas en suspensión se fabricaron como se describe en el Ejemplo 1. La emulsión se secó por aspersión en nitrógeno usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 95 °C, temperatura de salida 72 °C, tasa de alimentación de la emulsión 2.4 ml/min, flujo total de gas 498 l/min.
Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo de las partículas activas micronizadas y suspendiendo en viales de vidrio recubiertos con un volumen de 15 ml. Los recipientes se sellaron con válvulas de 63 j l (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se rellenaron con 9.2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula.. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El rendimiento del aerosol se evaluó poco después de la fabricación de acuerdo con USP <601> como se describió previamente en el Ejemplo 1. Las concentraciones de suspensión fueron 0.8 mg/mL para partículas de agente activo de budesonida, 1.1 mg/mL para partículas de agente activo de furoato de mometasona y 6 mg/mL para las partículas en suspensión. La relación de partícula en suspensión a partícula de agente activo fue de 7.5 para budesonida y 5.5 para furoato de mometasona. Las dosis objetivo del exaccionador fueron 40 jg para budesonida y 55 jg para furoato de mometasona.
La observación visual de las configuraciones co-suspendidas no mostró sedimentación de partículas del agente activo. Las suspensiones flocularon y formaron una capa de crema. Los viales se dejaron reposar durante 16 h sin agitación. No se veían partículas de agente activo en el fondo de los viales de cosuspensión. La asociación entre las partículas del agente activo y las partículas en suspensión fue lo suficientemente fuerte como para superar las fuerzas de flotabilidad, ya que la sedimentación de las partículas del agente activo se inhibió con éxito.
Ejemplo 21
Se preparó y evaluó una composición de cosuspensión de ejemplo como se describe en el presente documento. La composición incluía una combinación de agentes activos de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF). GP estaba presente en el propelente como partículas de agente activo cristalino micronizadas. Se cosuspendió con partículas en suspensión secadas por aspersión que incluían FF dispuesto dentro del material que forma la partícula de suspensión. Para lograr esto, se disolvió FF en la materia prima utilizada para fabricar las partículas en suspensión basadas en lípidos.
Las partículas del agente activo GP se formaron micronizando glicopirrolato usando un molino de chorro. La distribución del tamaño de partícula de las partículas del agente activo glicopirrolato se determinó por difracción láser.
El 50% en volumen de las partículas del agente activo exhibió un diámetro óptico menor de 1.7 |jm, y el 90% en volumen exhibió un diámetro óptico menor de 3.5 jm .
Las partículas en suspensión que contienen FF se fabricaron de la siguiente manera: se prepararon 654 ml de una emulsión de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizada por un fosfolípido; se homogeneizaron 26.5 g del fosfolípido, DSPC (1,2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 2.4 g de cloruro de calcio en 276 ml de agua caliente (80 °C) usando un mezclador de alto cizallamiento; y se añadieron 142 ml de PFOB lentamente durante la homogeneización. La emulsión gruesa resultante se homogeneizó luego adicionalmente usando un homogeneizador de alta presión (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases. Se disolvieron 552 mg de FF en 273 ml de agua tibia (50 °C) y la mayor parte de la solución se combinó con la emulsión usando un mezclador de alto cizallamiento. La emulsión se secó por aspersión en nitrógeno usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 95 °C; temperatura de salida 68 °C; tasa de alimentación de emulsión 2.4 ml/min; y flujo total de gas 498 l/min. La fracción de masa final de formoterol en el polvo secado por aspersión fue del 2%.
Un segundo lote de partículas en suspensión que contienen FF se fabricó de manera similar. La fracción de masa de FF en el polvo secado por aspersión fue del 1% para este lote. Se fabricó un tercer lote de partículas en suspensión sin FF.
La distribución del tamaño de partícula de las partículas en suspensión (VMD) se determinó por difracción láser. Para ambos lotes de partículas en suspensión que contienen FF, el 50% en volumen fue menor que 3.5 jm y la desviación estándar geométrica de la distribución fue 1.7. Para las partículas en suspensión sin FF, el 50% en volumen fue menor que 3.2 jm y la Desviación Estándar Geométrica de la distribución fue 1.8.
Los MDI se prepararon pesando las masas objetivo de partículas de agente activo y suspendiendo partículas en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 19 ml. Los recipientes se sellaron con válvulas de 63 j l (# BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 12.4 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Las concentraciones de suspensión resultantes y la dosis suministrada direccionada suponiendo una deposición del accionador del 20% se dan en la Tabla 18a para tres configuraciones diferentes (configuraciones 1A a 1C). Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Tabla 18a: Configuraciones de las cosuspensiones de combinación de glicopirrolato-fumarato de formoterol del Ejemplo 21
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Los MDI llenos se almacenaron con válvula en dos condiciones diferentes: refrigerados a 5 °C sin envoltura y temperatura ambiente controlada a 25 °C/60% de HR con una envoltura de aluminio. El rendimiento en aerosol y las pruebas de uniformidad de la dosis suministrada se llevaron a cabo en diferentes momentos. El rendimiento del aerosol se evaluó poco después de la fabricación de acuerdo con USP <601>. Se usó un impactador Next Generation (NGI) operado a una tasa de flujo de 30 l/min para determinar la distribución del tamaño de partícula. Los recipientes de muestra se asentaron en un accionador con dos activaciones de residuos y dos activaciones adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco activaciones en el NGI con una garganta USP unida. La válvula, el accionador, la garganta, las copas de NGI, las etapas y el filtro se enjuagaron con solvente dispensado volumétricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un método cromatográfico específico de fármaco. La fracción de partículas finas se definió utilizando la suma de las etapas 3 a través del filtro. La uniformidad de la dosis suministrada mediante pruebas de uso se realizó usando un aparato de muestreo de uniformidad de dosis como se describe en USP <601 >. Los inhaladores estaban asentados y cebados como se describió anteriormente. Se recogieron y ensayaron dos activaciones al comienzo, a la mitad y al final del uso.
No se observaron tendencias en el rendimiento del aerosol o la uniformidad de la dosis suministrada durante la duración del estudio (3 meses) o en función de la temperatura de almacenamiento. Por lo tanto, todos los resultados de las pruebas de rendimiento de aerosoles se agruparon. La Tabla 18b lista el rendimiento promedio de las diferentes configuraciones. La dosis de partículas finas es la suma de la masa recogida en las etapas 3 para filtrar el impactador, normalizada por la dosis medida. El rendimiento promedio de aerosol para las tres configuraciones fue equivalente.
Tabla 18b: Rendimiento promedio de aerosol para cosuspensiones combinadas en el Ejemplo 21
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La uniformidad del contenido de la dosis se probó a través de la vida útil del bote para ambos activos del producto combinado. Las Figuras 24 y 26 muestran la dosis ex-accionador para la configuración 1A y 1B, respectivamente, normalizada por las dosis medidas reales del bote. Suponiendo una deposición del accionador del 20%, las dosis objetivo del ex accionador para ambos activos fueron del 80%. Las dosis individuales de FF y GP están representadas por puntos y triángulos, respectivamente. La línea cerrada indica la media de las dosis de formoterol, y la línea discontinua indica la media de las dosis de glicopirrolato. Las Figuras 25 y 27 muestran la relación de las dosis normalizadas del exaccionador para la configuración 1A y 1B, respectivamente. El resultado indica que la relación de dosis permaneció constante durante la vida útil del bote. Además, la variabilidad de la proporción de dosis es mucho más baja que la de las dosis individuales, lo que indica que se formó y mantuvo una cosuspensión con una relación de portador a activo constante durante la vida útil del recipiente.
Los resultados muestran que, cuando se formulan de acuerdo con la descripción proporcionada en este documento, se forman cosuspensiones de productos combinados con partículas en suspensión que contienen uno de los ingredientes farmacéuticos activos, en este caso FF. Las relaciones de partícula en suspensión a partícula de agente activo se pueden ajustar para lograr una uniformidad de contenido de dosis objetivo mientras se mantiene un rendimiento de aerosol similar.
Ejemplo 22
Los MDI que contenían FF y GP se prepararon para proporcionar dosis suministradas direccionadas de 2.4 y 18 |jg por activación FF y GP, respectivamente. El agente activo GP se micronizó y tenía un d10, dso, dgo y un alcance de 0.6, 1.7, 3.6 y 1.9 jm , respectivamente, medido por difracción láser como se describe en el Ejemplo 21. Se incorporó FF en partículas en suspensión secadas por aspersión y se preparó como se describe en el Ejemplo 21, con una composición de 2% FF, 91.5% DSPC y 6.5% CaCL2. Los MDI Gp , FF y GP FF se prepararon pesando las masas objetivo de partículas de agente activo y suspendiendo partículas en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 19 ml. Los recipientes se sellaron con válvulas de 50 j l (# BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10.2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 30 minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Se evaluaron la estabilidad a largo plazo y las características de administración de estas composiciones de MDI. En particular, la distribución del tamaño de partícula de aerosol y las características de la dosis suministrada de tales composiciones se evaluaron de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 21, en diversas condiciones y, en algunos casos, durante períodos de tiempo que se extienden hasta 12 meses. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 28, la uniformidad de la dosis suministrada proporcionada por las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 21 se conservó sustancialmente, incluso después de 12 meses de almacenamiento de tales composiciones a 5 °C o después de 4.5 meses a 25 °C y 60% humedad relativa (HR) para muestras almacenadas dentro de bolsas de papel de aluminio para minimizar la entrada de agua en el recipiente MDI (es decir, "almacenamiento protegido").
El rendimiento en aerosol de tales composiciones también se evaluó durante las condiciones de almacenamiento sin protección que se extienden hasta 12 meses y las condiciones de almacenamiento protegido que se extienden hasta 6 meses. Como se muestra en la Figura 29, las distribuciones de tamaño de partícula GP y Ff proporcionadas por esta composición de cosuspensión se conservaron sustancialmente después de 12 meses de almacenamiento protegido a 5 °C y seis meses de condiciones de almacenamiento sin protección a 25 °C y 60% de HR. Como se muestra en la Figura 30, incluso en condiciones de estrés (40 °C, 75% de HR), las composiciones no mostraron una degradación notable en la distribución del tamaño de partícula de GP y FF suministrada desde los inhaladores de dosis medida después de seis meses.
Como se puede ver en la Figura 31, el rendimiento en aerosol de la composición de cosuspensión que incluye tanto el agente activo GP como el FF no fue diferente del rendimiento en aerosol logrado por una composición de suspensión que incluye FF solo o una composición de cosuspensión que contiene GP solo, lo que demuestra que las propiedades de aerosol de los agentes activos individuales son sustancialmente las mismas cuando se logran a partir del componente único o las cosuspensiones de combinación dual.
Ejemplo 23
Se produjo una composición de ejemplo de cosuspensión dual de acuerdo con la presente descripción y se prepararon inhaladores de dosis medida que incorporan la composición. La composición incluye una combinación de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF), y cada uno se proporcionó como un material cristalino micronizado. Se fabricó una combinación de MDV de cosuspensión cristalina mediante relleno de suspensión semiautomatizada. La cosuspensión dual consistió en una combinación de dos ingredientes farmacéuticos activos microcristalinos (también denominados "API" o "API" en singular), GP y FF, suspendidos conjuntamente con partículas en suspensión en propelente HFA 134a. La cosuspensión dual fue formulada para proporcionar una dosis suministrada de 18 |jg GP por activación y 4.8 |jg FF por activación. Al preparar las composiciones de cosuspensión dual, en ciertas composiciones, el material FF API usado se denotó como "grueso", mientras que en otras composiciones, el material FF API usado se denotó como "fino". Si las composiciones de cosuspensión incorporaron FF grueso o fino, las composiciones se formularon para proporcionar una dosis de FF administrada de 4.8 jg por activación. Las características del tamaño de partícula para los materiales FF grueso, FF fino y GP API utilizados en la formulación de las composiciones de cosuspensión descritas en este Ejemplo se detallan en la Tabla 19. Además de las composiciones de cosuspensión dual, se formuló una composición de cosuspensión en monoterapia que incorpora solo material de agente activo FF. La cosuspensión de monoterapia con FF utilizaba API FF gruesa. Se fabricó un MDI en monoterapia usando dicha cosuspensión de monoterapia con FF, y el MDI de monoterapia con FF se formuló y fabricó proporcionando una dosis suministrada de 4.8 jg de FF por activación.
Las partículas en suspensión se fabricaron mediante emulsión secada por aspersión a una concentración de reserva de alimentación de 80 mg/ml con una composición de 93.44% DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 6.56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relación 2:1 DSPC: CaCh molar/mol). Durante la preparación de la emulsión, DSPC y CaCh se dispersaron con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contenía agua calentada (80 ± 3 °C) con PFOB agregado lentamente durante el proceso. La emulsión se procesó luego con 6 pases en un homogeneizador de alta presión (10000-25000 psi). La emulsión se secó por aspersión a través de un secador por pulverización equipado con una boquilla atomizadora de 0.42" con un flujo de gas atomizador establecido de 18 SCFM. La tasa de flujo de gas de secado se ajustó a 72 SCFM con una temperatura de entrada de 135 °C, temperatura de salida 70 °C, y una tasa de flujo de emulsión de 58 ml/min.
Para la fabricación de MDI, se preparó un recipiente de adición de fármaco (DAV) para el llenado de la suspensión de la siguiente manera: primero agregando la mitad de la cantidad de partículas en suspensión, luego llenando los materiales microcristalinos y finalmente agregando la mitad restante de las partículas en suspensión en la parte superior. Se agregaron materiales al recipiente en un ambiente con humedad controlada de <10% de HR. El DAV se conectó luego a un recipiente de suspensión de 4 litros y se lavó con propelente HFA 134a y luego se mezcló suavemente para formar una suspensión. Luego, la suspensión se transfiere nuevamente al recipiente de mezcla en suspensión y se diluye con HFA-134a adicional para formar la suspensión final a la concentración objetivo agitando suavemente con un impulsor. La temperatura dentro del recipiente se mantuvo a 21-23 °C durante toda la producción del lote. Después de la recirculación durante 30 minutos, la suspensión se llenó en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) de 14 ml (Presspart, Blackburn, Reino Unido) a través de válvulas de 50 j l (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Los botes de muestra se seleccionaron al azar para el análisis total del recipiente para garantizar las cantidades correctas de formulación. El diámetro óptico y la distribución del tamaño de partícula de dos lotes de partículas de formoterol micronizadas se determinó por difracción láser como se describe en el Ejemplo 1. La Tabla 19 enumera los valores d10, d50 y d90 para los diferentes lotes de material micronizado utilizado. d10, d50 y d90 denotan el tamaño de partícula en el que la distribución de volumen acumulada informada por el instrumento de dimensionamiento de partículas alcanza el 10%, 50% y 90%, respectivamente.
Las distribuciones de tamaño de partícula proporcionadas por ambas formulaciones de suspensión dual preparadas de acuerdo con este Ejemplo se compararon con la distribución de tamaño de partícula proporcionada por las composiciones de cosuspensión preparadas de acuerdo con el Ejemplo 21. Los resultados de esta comparación se proporcionan en la Tabla 20, donde " % FPF FF "y"% FPF GP "representan la masa de partículas finas del agente activo especificado en la Etapa 3 a través del filtro de un NGI, dividido por la masa del accionador, y multiplicado por 100.
Tabla 19: Distribuciones de tamaño de partícula para fumarato de formoterol y glicopirrolato micronizados utilizados para preparar cosuspensiones duales
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Tabla 20: Distribuciones de tamaño de partícula para diferentes cosuspensiones GP/FF de ejemplo
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El rendimiento en aerosol de las composiciones de cosuspensión dual preparadas de acuerdo con este Ejemplo se evaluó y comparó con la composición de cosuspensión preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, determinándose el rendimiento de aerosol de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de tales comparaciones se proporcionan en la Figura 32 a la Figura 34. Como se aprecia fácilmente con referencia a estas figuras, independientemente de si el material de formoterol cristalino usado para proporcionar la cosuspensión dual era fino o grueso, las distribuciones de tamaño de partículas FF y GP para las composiciones de cosuspensión dual eran sustancialmente las mismas que las obtenidas por la composición de cosuspensión preparada de acuerdo con el Ejemplo 21 donde FF se incorpora a las partículas en suspensión mediante secado por aspersión.
Además, la uniformidad de la dosis suministrada para GP y FF proporcionada por las composiciones de cosuspensión dual como se describe en este Ejemplo se evaluó determinada de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de esta evaluación se ilustran en la Figura 35. Las formulaciones de cosuspensión dual proporcionaron características DDU deseables tanto para GP como para FF ya que todas las activaciones administraron la dosis esperada dentro de ± 25% de la media.
Ejemplo 24
Las composiciones de cosuspensión dual se prepararon con partículas en suspensión que incluían furoato de mometasona (MF) o budesonida (BD), y se prepararon MDI que incorporan la composición. La composición de cosuspensión triple incluía una combinación de partículas de agente activo de glicopirrolato cristalino (GP) y fumarato de formoterol (FF) co-suspendidas con partículas en suspensión que incluyen MF o BD. Cada una de las API se proporcionó como un material cristalino micronizado.
Las partículas en suspensión que contenían 50% (p/p) de BD o MF se fabricaron de la siguiente manera: homogeneización de alto cizallamiento de una dispersión que contenía 2.8 g de DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 0.26 g de cloruro de calcio en 400 ml de agua caliente (75 °C) usando un mezclador de alto cizallamiento mientras se agregaban lentamente 56.6 g de PFOB. Se agregaron MF o BD micronizados (en una proporción en peso de 1:1 a DSPC) a la emulsión gruesa resultante, que se homogeneizó aún más usando un homogeneizador de alta presión (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 170 MPa por 3 a 5 pases. La emulsión se secó por aspersión usando las siguientes condiciones de secado por aspersión: temperatura de entrada 90-95 °C; temperatura de salida 95-72 °C; tasa de alimentación de la emulsión 2-8 ml/min; flujo total de nitrógeno seco 525-850 L/min. La distribución del tamaño de partícula de los polvos resultantes se determinó por difracción láser, el 50% en volumen de las partículas en suspensión eran más pequeñas que 1.8 |jm, el rango de la distribución era 1.6 |jm.
Se prepararon botes de MDI que contenían 50% (p/p) de MF o BD que contenían partículas en suspensión, dirigidas a una activación de 50 o 100 jg de MF o BD, respectivamente. Los inhaladores de dosis medida se prepararon pesando las masas objetivo del agente activo que contenía partículas en suspensión y, en algunos casos, partículas en suspensión adicionales, para alcanzar una concentración de suspensión total de 5.5 mg/ml, en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con 14 ml de volumen. Los recipientes se sellaron con válvulas de 50 |jl (Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 ml de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula.. Después de inyectar el propelente, los recipientes se sometieron a sonicación durante 15 segundos y se agitaron en un agitador por acción de muñeca durante 3o minutos. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Las distribuciones de tamaño de partícula en aerosol de los MDI anteriores se determinaron de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1, y los resultados se muestran en la Tabla 21. Una serie comparable de botes que contienen partículas en suspensión que contienen MF o BD en combinación con GP y FF Se produjeron partículas de agente activo. Se agregó suficiente material de API micronizado GP y FF a tales botes en cantidades suficientes para proporcionar dosis suministradas específicas de 36 jg por activación y 6 jg por activación para GP y FF, respectivamente. En algunos casos, se añadieron partículas en suspensión adicionales preparadas como se describe en el Ejemplo 1 para alcanzar una concentración de suspensión total de 5.5 mg/ml.
Las distribuciones de tamaño de partícula en aerosol de los MDI de cosuspensión triple anteriores se determinaron de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1, con los resultados se muestran en la Tabla 22. La comparación de resultados en la Tabla 21 y la Tabla 22 demuestran que la masa El diámetro aerodinámico medio del corticosteroide en las suspensiones de un solo componente es equivalente al obtenido en las composiciones de combinación triple correspondientes. Como era cierto para las composiciones de cosuspensión que contienen una combinación de dos agentes activos diferentes, las composiciones de cosuspensión triple preparadas de acuerdo con la presente descripción evitaron un efecto de combinación. Además, las fracciones de partículas finas de los agentes activos microcristalinos son en su mayoría independientes del tipo de corticosteroide en composiciones de monoterapia o combinación triple, aunque las dosis por activación de Mf o BD son sustancialmente diferentes.
Tabla 21: MDI en suspensión en propelente HFA 134a que contiene partículas en suspensión de corticosteroides.
Propiedades del aerosol, diámetro aerodinámico de masa y fracción de partículas finas determinadas por impactación en cascada específica del fármaco.
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Tabla 22: MDI de suspensión de combinación triple en propelente HFA 134a que incluye partículas en suspensión que contienen corticosteroides (furoato deometasona o budesonida), un LAMA (glicopirrolato) y un LABA (fumarato de formoterol). Diámetro aerodinámico medio en masa y fracción de partículas finas determinada por impactación en cascada específica del fármaco.
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Ejemplo 25
Los inhaladores de dosis medida que contienen una composición de triple cosuspensión se prepararon de acuerdo con la presente descripción. La composición incluía una combinación de glicopirrolato (GP), fumarato de formoterol (FF) y partículas de agente activo de furoato de mometasona (MF), y cada uno se proporcionaba como un material API cristalino micronizado.
Se fabricó un MDI de cosuspensión triple mediante relleno de suspensión semiautomático. La triple cosuspensión consistió en una combinación de tres ingredientes farmacéuticos activos microcristalinos que formaron tres especies diferentes de partículas de agente activo: MF (corticosteroide); GP (LAMA); y FF (LABA). Estas tres especies diferentes de partículas de agente activo se suspendieron conjuntamente con partículas en suspensión en propelente HFA 134a. La triple cosuspensión se formuló para los siguientes objetivos de dosis administrados: 50 |jg por activación MF; 36 |jg por activación GP; y 4.8 jg por activación FF. Además de la triple cosuspensión, se produjo una cosuspensión de monoterapia que incluye solo Mf . La cosuspensión de MF en monoterapia incluyó partículas de agente activo de MF suspendidas conjuntamente en el propelente con partículas en suspensión como se describe en este Ejemplo, y se formuló para proporcionar una dosis suministrada direccionada de 50 jg por MF de activación.
Las partículas en suspensión se fabricaron mediante emulsión secada por aspersión a una concentración de stock de alimentación de 80 mg/ml con una composición de 93.44% DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 6.56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a un 2: 1 DSPC: CaCl2 relación molar/mol). Durante la preparación de la emulsión, DSPC y CaCl2 se dispersaron con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contenía agua calentada (80 ± 3 °C) con PFOB agregado lentamente durante el proceso. La emulsión se procesó luego con 5 pases en un homogeneizador de alta presión (10000-25000 psi). La emulsión se secó por aspersión a través de un secador por pulverización equipado con una boquilla atomizadora de 0.42 "con un flujo de gas atomizador establecido de 18 SCFM. La tasa de flujo de gas de secado se ajustó a 72 SCFM con una temperatura de entrada de 135 °C, temperatura de salida 70 °C, y una tasa de flujo de emulsión de 58 ml/min.
Para la fabricación de MDI, se usó un recipiente de adición de fármaco (DAV) para el llenado en suspensión de la siguiente manera: primero agregando la mitad de la cantidad de partículas en suspensión, luego llenando los materiales microcristalinos y, por último, agregando la mitad restante de las partículas en suspensión en la parte superior. Se agregaron materiales al recipiente en un ambiente con humedad controlada de <10% de HR. El DAV se conectó luego a un recipiente de suspensión de 4 L y se lavó con propelente HFA 134a y luego se mezcló con una barra de agitación magnética. La temperatura dentro del recipiente se mantuvo a 21-23 °C durante toda la producción del lote. Después de la recirculación del lote durante 30 minutos, los recipientes se llenaron con la mezcla de suspensión a través de válvulas EPDM de 50 jl. Los recipientes de muestra se seleccionaron al azar para el Análisis de recipiente total para garantizar las cantidades correctas de formulación. El lote de MDI de cosuspensión triple recién fabricado se colocó luego en cuarentena una semana antes del análisis de rendimiento inicial del producto. El furoato de mometasona solo MDI fue fabricado por relleno de suspensión de la misma manera. Recipientes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) con un volumen de 14 ml. Los recipientes se sellaron con válvulas de 50 j l (Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 ml de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresión a través del vástago de la válvula.. Los botes se equiparon con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
La distribución del tamaño de partícula primaria de todos los APls microcristalinos se determinó por difracción láser como se describe en el Ejemplo 1, los resultados se muestran en la Tabla 23. La distribución del tamaño de partícula aerodinámica y el diámetro aerodinámico medio en masa de todos los componentes tras la activación de la suspensión MDI se determinó por fármaco específico impactación en cascada de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1 y se muestran en la Tabla 24.
Tabla 23: Cosuspensión microcristalina triple en MDI propelente HFA 134a. Distribución de tamaño de partícula primaria determinada por difracción láser (Sympatec).
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Tabla 24: MDI de cosuspensión triple en propelente HFA 134a que contiene corticosteroide microcristalino (furoato de mometasona), LABA (fumarato de formoterol) y un LAMA (glicopirrolato). Las propiedades del aerosol, el diámetro aerodinámico medio en masa y la fracción de partículas finas se determinaron mediante impactación en cascada específica de fármaco (NGI).
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La uniformidad de la dosis suministrada y el rendimiento en aerosol alcanzado por las cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con este Ejemplo se evaluaron de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1. La Figura 36 ilustra el DDU de Gp , Ff y MF logrado a partir de dos botes que contienen Solo MF y dos botes que contienen MF, GP y FF preparados de acuerdo con este ejemplo. La DDU de MF administrada desde la configuración de monoterapia con MF es equivalente a la obtenida con la composición de triple cosuspensión. Las distribuciones de tamaño de partícula en aerosol logradas para FF y GP a partir de la composición de cosuspensión triple de este Ejemplo se compararon con la obtenida a partir de una cosuspensión que contiene dos agentes activos, FF y GP preparados según el Ejemplo 15. Distribución de tamaño de partícula aerodinámico de FF y GP son equivalentes si se administran a partir de las composiciones que contienen dos agentes activos o tres agentes activos como se muestra en las Figuras 37 y 38, respectivamente, por lo que las composiciones de triple cosuspensión preparadas de acuerdo con la presente descripción evitan un efecto de combinación.
Ejemplo 26
Se produjeron composiciones de ejemplo de cosuspensión triple de acuerdo con la presente descripción y se prepararon inhaladores de dosis medida incorporados en la composición. Las cosuspensiones triples incluyeron glicopirrolato (GP) o bromuro de tiotropio (TB) en combinación con fumarato de formoterol (FF) y agentes activos de furoato de mometasona (MF), y cada API se usó como material cristalino micronizado.
Se prepararon dos lotes de MDI en suspensión separados que contienen tres ingredientes farmacéuticos activos (APls), un corticosteroide, un LAMA y un LABA. Los APl se proporcionaron como materiales microcristalinos que sirvieron como partículas del agente activo co-suspendidas con partículas en suspensión preparadas como se describe en este documento. Las composiciones de cosuspensión triple preparadas como se describe en este Ejemplo se prepararon añadiendo las partículas del agente activo y las partículas en suspensión a un propelente HFA 134a.
La triple cosuspensión que contiene glicopirrolato (Triple GFM) se formuló para administrar 40 |jg por MF de activación; 13 jg por activación GP; y 4.8 jg por activación FF. Las partículas del agente activo se suspendieron conjuntamente con las partículas en suspensión fabricadas usando una emulsión compuesta de 93.46% DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 6.54% de cloruro de calcio anhidro secado por aspersión con una concentración de alimentación de 80 mg/mL. La relación molar DSPC: CaCl2 de las partículas en suspensión fue 2:1. Las partículas en suspensión se combinaron con las partículas del agente activo en propelente para una concentración de partículas en suspensión objetivo de formulación de 6 mg/ml. Los tamaños de partícula primarios de las partículas de agente activo microcristalino, determinados por mediciones de difracción láser Sympatec como se describe en el Ejemplo 1, se muestran a continuación en la Tabla 25.
La triple cosuspensión que contiene bromuro de tiotropio (Triple TFM) se preparó usando bromuro de tiotropio anhidro (TB). La triple cosuspensión de TFM se formuló para administrar 50 |jg por m F de activación; 9 |jg por TB de activación; y 4.8 jg por activación FF. Las partículas en suspensión se prepararon como se describe en relación con la cosuspensión de Triple GFM, y las partículas del agente activo se suspendieron conjuntamente con las partículas en suspensión a una concentración de partículas en suspensión objetivo de 6 mg/ml. Los tamaños de partícula primarios de las partículas del agente activo microcristalino, determinados por las mediciones de difracción láser Sympatec como se describe en el Ejemplo 1, se muestran a continuación en la Tabla 26.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, la fracción de partículas finas y el diámetro aerodinámico medio de masa se determinaron para las composiciones de cosuspensión triple descritas en este Ejemplo de acuerdo con USP <601> como se describe en el Ejemplo 1. La Tabla 27 establece el rendimiento de MMAD y FPF para Triple GFM y Triple TFM, mientras que las propiedades deseables de aerosol logradas por las cosuspensiones Triple GFM y Triple TFM se muestran en la Figura 39 (que muestra la distribución de tamaño de partícula aerodinámica de GP y TB obtenida de Triple GFM y Triple TFM, respectivamente). Las fracciones de partículas finas de los agentes activos microcristalinos individuales, logradas en las formulaciones triples, son notablemente similares a pesar de las diferencias en el tamaño de las partículas del agente activo, lo que demuestra los beneficios de las composiciones descritas en la presente invención.
Tabla 25: Distribución de tamaño de partícula primaria triple GFM de fármacos cristalinos micronizados determinados por difracción láser (Sympatec).
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Tabla 26: Distribución del tamaño de partícula primaria de TFM triple determinada por difracción láser (Sympatec).
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Tabla 27: Propiedades del aerosol Triple GFM y Triple TFM, diámetro aerodinámico medio en masa y fracción de partículas finas determinada por impactación en cascada específica del fármaco
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También se describen:
Declaración 1. Una cosuspensión que se puede obtener de un inhalador de dosis medida, comprendiendo la la cosuspensión estable: un medio de suspensión que comprende un propelente farmacéuticamente aceptable; una pluralidad de partículas de agente activo; y una pluralidad de partículas en suspensión respirables, en donde la pluralidad de partículas de agente activo se asocian con la pluralidad de partículas en suspensión a pesar de las diferencias de flotabilidad entre las partículas de agente activo y las partículas en suspensión dentro del medio de suspensión.
Declaración 2. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 1, en la que al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhibe un diámetro óptico de 7 |jm o menos.
Declaración 3. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 1, en donde al menos el 50% de las partículas del agente activo en volumen exhibe un diámetro óptico de 5 jm o menos
Declaración 4. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en donde las partículas del agente activo comprenden partículas de agente activo en forma cristalina.
Declaración 5. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 1 a 3, en donde las partículas de agente activo comprenden partículas de agente activo en forma amorfa.
Declaración 6. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que el agente activo exhibe una solubilidad medible que da como resultado una disolución seleccionada de hasta el 1% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión, hasta el 0.5% del total masa del agente activo en el medio de suspensión, hasta un 0.05% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión, y hasta un 0.025% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión.
Declaración 7. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 1 a 5, en la que la masa total del agente activo que se disuelve en el medio de suspensión es inferior al 5% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión.
Declaración 8. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que la pluralidad de partículas del agente activo incluye dos o más agentes activos diferentes.
Declaración 9. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que las partículas del agente activo comprenden un agente activo seleccionado de agonistas beta de acción corta, como bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levosalbutamol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol y epinefrina, agonistas beta de acción prolongada, tales como bambuterol, clenbuterol, formoterol y salmeterol, agonistas beta de acción ultra larga, tales como carmoterol, milveterol, indacaterol y agonistas p2 derivados de saligenina o indol y derivados de adamantilo, corticosteroides, tales como beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona, antiinflamatorios, tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisilona, dexametasona, betametasona o acetónido de triamcinolona, antitusivos, como noscapina, broncodilatadores, como efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina, anticolinérgicos, tales como glicopirrolato, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidnato, tiotropio, darotropio, aclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropina u oxitropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Declaración 10. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que dos o más agentes activos se incluyen en las partículas del agente activo y los dos o más agentes activos se seleccionan de una combinación de formoterol y budesonida, una combinación de glicopirrolato y formoterol, una combinación de ciclesonida y formoterol, una combinación de salmeterol y fluticasona, una combinación de glicopirrolato, formoterol y budesonida, y una combinación de glicopirrolato, formoterol y mometasona, incluidas las sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Declaración 11. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en donde el agente activo se selecciona de agentes activos potentes y altamente potentes.
Declaración 12. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que la dosis suministrada direccionada del agente activo se selecciona entre aproximadamente 100 jg y aproximadamente 100 mg por dosis, entre aproximadamente 100 |jg y aproximadamente 10 mg por dosis, y entre aproximadamente 100 |jg y 1 mg por dosis.
Declaración 13. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 1 a 11, en la que la dosis suministrada direccionada del agente activo se selecciona de hasta aproximadamente 80 jg por dosis, hasta aproximadamente 40 jg por dosis, hasta aproximadamente 20 jg por dosis, o entre aproximadamente 10 jg y aproximadamente 100 jg por dosis.
Declaración 14. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 1 a 11, en la que la dosis suministrada direccionada del agente activo se selecciona entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2 jg por dosis, aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1 jg por dosis, y aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.5 jg por dosis.
Declaración 15. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en donde las partículas en suspensión exhiben un MMAD seleccionado entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 500 nm, entre aproximadamente 5 jm y aproximadamente 750 nm, y 1 jm y aproximadamente 3 jm .
Declaración 16. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración precedente, en donde las partículas en suspensión exhiben un diámetro óptico medio en volumen seleccionado entre aproximadamente 0.2 jm y aproximadamente 50 jm , entre aproximadamente 0.5 jm y aproximadamente 15 jm , entre aproximadamente 1.5 jm y aproximadamente 10 jm , y entre aproximadamente 2 jm y aproximadamente 5 jm .
Declaración 17. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 30 mg/ml y hasta aproximadamente 25 mg/ml.
Declaración 18. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en donde las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
Declaración 19. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en la que las partículas del agente activo comprenden glicopirrolato, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 6 mg/ml, entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, y entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml.
Declaración 20. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en la que las partículas del agente activo comprenden formoterol, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 3 mg/ml, entre aproximadamente 1.5 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml, y entre aproximadamente 0.5 mg/ml y aproximadamente 7.5 mg/ml.
Declaración 21. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en donde las partículas del agente activo comprenden formoterol, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 6 mg/ml, entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, y entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml.
Declaración 22. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en la que las partículas del agente activo comprenden salmeterol, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 5 mg/ml, entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, y entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml.
Declaración 23. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en la que las partículas del agente activo comprenden budesonida, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 8 mg/ml, entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml, y entre aproximadamente 0.5 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml.
Declaración 24. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 17, en donde las partículas del agente activo comprenden fluticasona, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 6 mg/ml, entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, y entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml.
Declaración 25. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que la masa total de las partículas en suspensión excede la masa total de las partículas del agente activo.
Declaración 26. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 25, en la que la relación de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona desde arriba aproximadamente 1.5, hasta aproximadamente 5, hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 15, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 50, hasta aproximadamente 75, hasta aproximadamente 100, hasta aproximadamente 150 y hasta aproximadamente 200.
Declaración 27. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 25, en la que al menos uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo es un agente activo altamente potente y la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total del activo las partículas de agente se seleccionan entre aproximadamente 5 y aproximadamente 175, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 150, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 125, y entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75.
Declaración 28. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 25, en donde las partículas del agente activo incluyen uno o más de glicopirrolato, fluticasona, mometasona y budesonida, y la proporción de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas de agente activo se seleccionan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15, y aproximadamente 10.
Declaración 29. Una cosuspensión según la declaración 25, en la que las partículas del agente activo incluyen una o más de fluticasona, mometasona y budesonida, y la relación de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas del agente activo es seleccionado entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 10, y entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 5.
Declaración 30. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 25, en la que las partículas del agente activo incluyen salmeterol, y la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25, y aproximadamente 20.
Declaración 31. Una cosuspensión de acuerdo con la declaración 25, en la que las partículas del agente activo incluyen formoterol, y la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 125, y aproximadamente 75.
Declaración 32. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración precedente, en la que las partículas en suspensión permanecen asociadas con partículas de agente activo incluso cuando se someten a fuerzas de flotabilidad amplificadas por centrifugación a una aceleración seleccionada de aceleraciones de al menos 1 g, al menos 10 g, a al menos 50 g, y al menos 100 g.
Declaración 33. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que las partículas en suspensión comprenden un excipiente seleccionado del grupo que consiste en lípidos, fosfolípidos, detergentes no iónicos, polímeros, tales como copolímeros de bloque no iónicos, surfactantes, tales como surfactantes no iónicos y surfactantes fluorados biocompatibles, carbohidratos, aminoácidos, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles y combinaciones de los mismos.
Declaración 34. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en donde las partículas en suspensión comprenden partículas de agente activo que comprenden un excipiente seleccionado del grupo que consiste en lípidos, fosfolípidos, detergentes no iónicos, polímeros, tales como copolímeros de bloque no iónicos, surfactantes, tales como - surfactantes iónicos y surfactantes fluorados biocompatibles, carbohidratos, aminoácidos, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles y combinaciones de los mismos.
Declaración 35. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que una o más de dicha pluralidad de partículas en suspensión comprende un agente activo.
Declaración 36. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en donde el medio de suspensión comprende propelente sustancialmente libre de constituyentes adicionales.
Declaración 37. La cosuspensión de acuerdo con la declaración 36, en la que el propelente comprende un propelente seleccionado de un propelente HFA, un propelente PFC y combinaciones de los mismos.
Declaración 38. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 1 a 35, en donde el medio de suspensión comprende propelente en combinación con uno o más constituyentes seleccionados entre antisolventes, agentes solubilizantes, cosolventes, adyuvantes, PVP y PEG.
Declaración 39. Una cosuspensión de acuerdo con cualquier declaración anterior, en la que las partículas del agente activo se preparan mediante un proceso de micronización seleccionado de procesos de molienda, trituración, cristalización, recristalización y precipitación supercrítica o casi supercrítica, y las partículas en suspensión se preparan usando un proceso de secado por aspersión.
Declaración 40. Un inhalador de dosis medida que comprende un bote con una válvula de salida que incluye un accionador para dispensar un volumen medido, dicho bote que contiene una cosuspensión como se define en cualquiera de las declaraciones 1 a 39, en el que el inhalador de dosis medida exhibe una uniformidad de dosis suministrada ("DDU") para la formulación de cosuspensión seleccionada de un DDU de ± 30%, o mejor, un DDU de ± 25%, o mejor, y un d Du de ± 20%, o mejor, durante el vaciado del bote.
Declaración 41. Un inhalador de dosis medida de acuerdo con la declaración 40, en el que el inhalador de dosis medida dispensa la cosuspensión en una fracción inicial de partículas finas y la fracción inicial de partículas finas dispensada desde el inhalador de dosis medida se mantiene sustancialmente, de tal manera que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partículas finas suministrada desde el inhalador de dosis medida se mantiene dentro del 80% de la fracción de partículas finas inicial.
Declaración 42. Un inhalador de dosis medida según la declaración 41, en el que la fracción de partículas finas suministrada desde el inhalador de dosis medida se mantiene dentro del 90% de la fracción de partículas finas inicial.
Declaración 43. Un inhalador de dosis medida según la declaración 41, en el que la fracción de partículas finas suministrada desde el inhalador de dosis medida se mantiene dentro del 95% de la fracción de partículas finas inicial.
Declaración 44. Un inhalador de dosis medida de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 40 a 43, en el que la formulación de cosuspensión contenida dentro del recipiente del inhalador de dosis medida es estable al almacenamiento durante al menos seis meses.
Declaración 45. Un inhalador de dosis medida de acuerdo con la declaración 40, en donde el inhalador de dosis medida exhibe una uniformidad de dosis suministrada ("DDU") para la formulación de cosuspensión seleccionada de un DDU de ± 30%, o mejor, un DDU de ± 25 %, o mejor, y un DDU de ± 20%, o mejor, durante el vaciado del bote, después de que dicho bote se somete a temperaturas que alternan entre -5 °C y 40 °C cada 6 horas durante un período de seis semanas.
Declaración 46. Un inhalador de dosis medida de acuerdo con cualquiera de las declaraciones 41 a 43, en el que la fracción de partículas finas se mantiene sustancialmente durante el vaciado del recipiente, después de que dicho recipiente se somete a temperaturas que alternan entre -5 °C y 40 °C cada 6 horas por un período de seis semanas.
Declaración 47. Un método para preparar un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de cosuspensión estable, el método comprende: cargar un recipiente con partículas en suspensión y partículas de agente activo que contienen al menos un agente activo; unir una válvula de accionador a un extremo de dicho bote y sellar dicho bote, dicha válvula de accionador está adaptada para dispensar una cantidad medida de la formulación de cosuspensión por activación; y cargar el recipiente con un medio de suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende un propelente, en el que las partículas del agente activo, las partículas en suspensión y el medio de suspensión se seleccionan de tal manera que dicha carga de las partículas del agente activo y las partículas en suspensión y dicha carga del recipiente con una suspensión farmacéuticamente aceptable El medio proporciona una formulación de cosuspensión como se define en cualquiera de las declaraciones 1 a 39.
Declaración 48. Un método para preparar un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de cosuspensión estable, el método comprende: cargar un recipiente con partículas de agente activo que contienen al menos un agente activo y partículas en suspensión; unir una válvula de accionador a un extremo de dicho recipiente y sellar dicho recipiente, dicha válvula de accionador está adaptada para dispensar una cantidad medida de la formulación de cosuspensión por activación; y cargar el recipiente con un medio de suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende un propelente, en el que las partículas del agente activo, las partículas en suspensión y el medio de suspensión se seleccionan de tal manera que dicha carga de las partículas del agente activo y las partículas en suspensión y dicha carga del recipiente con un medio de suspensión farmacéuticamente aceptable proporciona un inhalador de dosis medida como se define en cualquiera de las declaraciones 40 a 46.
Declaración 49. Un método de administración respiratoria de un agente activo a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un recipiente que contiene una cosuspensión como se define en cualquiera de las declaraciones 1 a 39; y administrar la cosuspensión al paciente usando el inhalador de dosis medida.
Declaración 50. El método de la declaración 49, en el que administrar la formulación de cosuspensión al paciente comprende administrar la formulación de cosuspensión en una DDU seleccionada de una DDU de ± 30% o mejor, una DDU de ± 25% o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor, durante el vaciado del recipiente.
Declaración 51. Un método de administración respiratoria de un agente activo a un paciente, el método comprende: proporcionar un inhalador de dosis medida como se define en cualquiera de las declaraciones 40 a 46; y administrar la cosuspensión al paciente usando el inhalador de dosis medida.
Declaración 52. Un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad o afección pulmonar inflamatoria u obstructiva, el método comprende administrar al paciente a través de un MDI una cantidad terapéuticamente efectiva de cosuspensión como se define en cualquiera de las declaraciones 1 a 39.
Declaración 53. El método de la declaración 52, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre asma, COPD, exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas como consecuencia de otro tratamiento farmacológico, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar e inflamación y obstrucción pulmonar asociadas con fibrosis quística.
Declaración 54. El método de la declaración 53, en el que administrar la cantidad terapéuticamente eficaz de la cosuspensión comprende: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un recipiente que contiene la cosuspensión; y administrar la cosuspensión al paciente utilizando el inhalador de dosis medida de manera que una DDU seleccionada de una DDU de ± 30% o mejor, una DDU de ± 25% o mejor, y una DDU de ± 20% o mejor, durante todo el vaciado del bote.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Una cosuspensión que se puede obtener de un inhalador de dosis medida, comoprendiendo la cosuspensión: un medio de suspensión que comprende un propelente farmacéuticamente aceptable;
una pluralidad de partículas de agente activo en donde las partículas de agente activo comprenden glicopirrolato y al menos 90% de las partículas de agente activo en volumen exhibe un diámetro óptico de 7 |jm o menos; y una pluralidad de partículas en suspensión respirables que comprenden microestructuras de fosfolípidos perforadas, en donde la masa total de las partículas en suspensión respirables excede la masa total de las partículas de agente activo, la pluralidad de partículas de agente activo se asocia con la pluralidad de partículas en suspensión respirables para formar una cosuspensión a pesar de las diferencias de flotabilidad entre las partículas de agente activo y las partículas en suspensión respirables dentro del medio de suspensión.
2. Una cosuspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, en la que al menos el 50% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico de 5 jm o menos.
3. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo exhibe una solubilidad medible que da como resultado una disolución seleccionada de tanto como el 1% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión, tanto como el 0.5% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión, tanto como el 0.05% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión, y tanto como el 0.025% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión.
4. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la masa total del agente activo que se disuelve en el medio de suspensión es inferior al 5% de la masa total del agente activo en el medio de suspensión.
5. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la pluralidad de partículas del agente activo incluye dos o más agentes activos diferentes.
6. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 5, en la que las partículas del agente activo comprenden un segundo agente activo seleccionado de agonistas beta de acción corta, como bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levosalbutamol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol y epinefrina, beta agonistas de acción prolongada, tales como bambuterol, clenbuterol, formoterol y salmeterol, agonistas beta de acción ultra larga, tales como carmoterol, milveterol, indacaterol y agonistas p2 derivados de saligenina o indol y derivados de adamantilo, corticosteroides, tales como beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, antiinflamatorios, tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisilona, dexametasona, betametasona o acetónido de triamcinolona, antitusivos, como noscapina, broncodilatadores, tales como efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina, anticolinérgicos, como dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidnato, tiotropio, darotropio, aclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropina u oxitropio, incluyendo cualquier sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que se incluyen dos o más agentes activos en las partículas del agente activo y los dos o más agentes activos se seleccionan de una combinación de glicopirrolato y formoterol, una combinación de glicopirrolato, formoterol y budesonida y una combinación de glicopirrolato, formoterol y mometasona, incluidas las sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al menos un agente activo está presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina.
9. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que todos los agentes activos están presentes en forma cristalina o sustancialmente cristalina.
10. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis suministrada direccionada del agente activo se selecciona entre 100 jg y 100 mg por dosis, entre 100 jg y 10 mg por dosis, y entre 100 jg y 1 mg por dosis.
11. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la dosis suministrada direccionada de agente activo se selecciona de hasta 80 jg por dosis, hasta 40 jg por dosis, hasta 20 jg por dosis, o entre 10 jg y 100 jg por dosis.
12. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la dosis suministrada direccionada del agente activo se selecciona entre 0.1 y 2 jg por dosis, 0.1 y 1 jg por dosis, y 0.1 y 0.5 jg por dosis.
13. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las partículas en suspensión exhiben un MMAD seleccionado entre 10 |jm y 500 nm, entre 5 |jm y 750 nm, y 1 |jm y 3 |jm.
14. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las partículas en suspensión exhiben un diámetro óptico medio en volumen seleccionado entre 0.2 jim y 50 jim, entre 0.5 jim y 15 jim, entre 1.5 jim y 10 jim, y entre 2 jim y 5 jim.
15. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de hasta 30 mg/ml y hasta 25 mg/ml.
16. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 15, en la que las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada entre 1 mg/ml a 15 mg/ml, 3 mg/ml a 10 mg/ml, 1.5 mg/ml a 10 mg/ml.
17. Una cosuspensión de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en la que las partículas del agente activo comprenden formoterol, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 3 mg/ml, entre 1.5 mg/ml y 5 mg/ml, y entre 0.5 mg/ml y 7.5 mg/ml.
18. Una cosuspensión de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en la que las partículas del agente activo comprenden formoterol, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 6 mg/ml, entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, y entre 1 mg/ml y 15 mg/ml.
19. Una cosuspensión de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en la que las partículas del agente activo comprenden budesonida, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 8 mg/ml, entre 5 mg/ml y 20 mg./ml, y entre 0.5 mg/ml y 30 mg/ml.
20. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 6, en la que las partículas del agente activo comprenden fluticasona, y las partículas en suspensión se incluyen en el medio de suspensión a una concentración seleccionada de aproximadamente 6 mg/ml, entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, y entre 1 mg/ml y 15 mg/ml.
21. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona de más de 1.5, hasta 5, hasta 10, hasta 15, hasta 20, hasta 30, hasta 50, hasta 75, hasta 100, hasta 150 y hasta 200.
22. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 21, en la que al menos uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo es un agente activo altamente potente y la relación de la masa total de las partículas en suspensión a la masa total de las partículas de agente activo se seleccionan entre 5 y 175, entre 10 y 150, entre 15 y 125 y entre 25 y 75.
23. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 22, en la que las partículas del agente activo incluyen una o más de fluticasona, mometasona y budesonida, y la relación de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona entre 1 y 20, entre 5 y 15, y aproximadamente 10.
24. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 21, en la que las partículas del agente activo incluyen una o más de fluticasona, mometasona y budesonida, y la relación de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona entre 1 y 15, entre 1.5 y 10, y entre 2.5 y 5.
25. Una cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 21, en la que las partículas del agente activo incluyen formoterol, y la relación de la masa total de las partículas en suspensión con respecto a la masa total de las partículas del agente activo se selecciona entre 10 y 200, entre 50 y 125, y aproximadamente de 75.
26. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medio de suspensión comprende propelente sustancialmente libre de constituyentes adicionales.
27. La cosuspensión de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el propelente comprende un propelente seleccionado de un propelente HFA, un propelente PFC y combinaciones de los mismos.
28. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la que el medio de suspensión comprende propelente en combinación con uno o más constituyentes seleccionados entre antisolventes, agentes solubilizantes, cosolventes, adyuvantes, PVP y PEG.
29. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para uso en un método de administración respiratoria de un agente activo a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una cosuspensión como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28; y suministrar la cosuspensión al paciente usando el inhalador de dosis medida.
30. Una cosuspensión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para uso en un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad o afección pulmonar inflamatoria u obstructiva.
31. La cosuspensión para uso de la reivindicación 30, en la que la enfermedad o afección se selecciona entre asma, COPD, exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar e inflamación y obstrucción pulmonar asociadas con fibrosis quística.
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