KR19980703876A - 분산성이 개선된 분말화된 약학적 조성물 - Google Patents

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모하메드 엘자말
존 에스. 패튼
린다 포스터
로버트 엠. 플라츠
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스티븐 엘. 허스트
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Abstract

흡입에 의해 투여가능한 호흡할 수 있는 분말의 분산성이 약학적으로 허용되는 수용성 폴리펩타이드를 포함하므로써 증가된다.

Description

분산성이 개선된 분말화된 약학적 조성물
관련 출원에 관한 상호 참조
이것은 동시에 계류중인 1995년 4월 14일 출원된 미합중국 특허출원 제 08/423,568호의 일부계속출원(continuation-in-part)이다.
몇 년동안, 어떤 약제들은 인간의 다양한 상태를 치료하기 위하여 경구 흡입(폐 전달(pulmonary delivery))용 약물 분산물을 형성하기에 적합한 조성물로 판매되어 왔다. 그러한 폐 약물 전달 조성물은 분산물 내의 활성 약물이 폐에 도달할 수 있도록, 환자에 의한 약물 분산물의 흡입에 의해 전달되도록 제조된다. 폐로 전달되는 어떤 약물은 폐포 영역(alveolar region)을 통하여 직접 혈액 순환계로 용이하게 흡수된다. 폐 전달은 다른 루트의 투약에 의해 전달하기 어려운 단백질 및 폴리펩티드의 전달에 특히 유망하다. 그러한 폐 전달은 폐질병을 치료하기 위한 전신 전달 및 국소 전달 모두에 효과적일 수 있다.
폐 약물 전달은 액체 분무기, 에어러졸-기초 계량된 복용량 흡입기(MDI's) 및 건조분말 분산장치를 포함하는 다른 접근방법에 의해 달성될 수 있다. 에어러졸-기초 MDI's는 오존층에 대한 역영향 때문에 금지되고 있는 클로로플루오로카본(CFC)의 사용에 의존하기 때문에 점차 사용되지 않고 있다. CFC 에어러졸 기술에 의존하지 않는 건조분말 분산장치는 건조분말로 용이하게 제형될 수 있는 약물, 특히 단백질 및 폴리펩티드의 전달에 유망하다. 많은 그렇지 않으면 불안정한 단백질 및 폴리펩티드가 동결건조되거나 분무건조된 분말로서 단독으로 또는 적당한 분말 담체와 배합하여 안정하게 저장될 수 있다. 그러나, 건조분말로서 단백질 및 폴리펩티드를 전달하는 능력은 어떤 면에서 문제가 있다. 많은 단백질 및 폴리펩티드 약물의 복용량은 종종 중요하기 때문에, 어떤 건조분말 전달 시스템은 의도한 양의 약물을 정확하고, 정밀하며, 확실하게 전달할 수 있어야 할 필요가 있다. 더욱이, 많은 단백질 및 폴리펩티드는 꽤 비싼데, 통상적으로 복용량 기준으로 통상적인 약물보다 몇배 더 비싸다. 따라서, 약물의 손실을 최소화하면서 건조분말을 효율적으로 전달하는 능력은 중요하다. 또한, 적절한 분포 및 전신 흡수를 확실히 하기 위하여 분말이 환자에 의한 흡입 전에 용이하게 분산가능한 것도 중요하다.
건조분말 약물의 폐 전달을 위한 특히 유망한 접근방법은 가압 가스원을 제공하기 위하여 핸드 펌프가 있는 수동(hand-held) 장치를 이용한다. 가압 가스는 벤츄리 노즐(venturi nozzle)과 같은 분말 분산장치를 통하여 갑자기 방출되고, 분산된 분말은 환자 흡입에 이용가능하게 된다. 그러한 수동 장치는 많은 면에서 유리하지만, 많은 다른 면에서 문제점이 있다. 전달되는 입자의 크기가 10μm 이하, 대개 1μm 내지 5μm 범위로, 큰 입자보다 분말의 취급 및 분산을 어렵게 한다. 문제는 수동(hand-actuated) 펌프를 사용할 때 이용가능한 가압 가스의 양이 비교적 적기 때문에 악화된다. 특히, 적은 양의 가압 가스만이 이용가능할 때 벤츄리 분산 장치는 분산시키기 곤란한(difficult-to-disperse) 분말에 부적합하다. 수동 및 기타 분말 전달장치의 또 다른 필요 조건은 효율이다. 가스내 약물의 농도가 전체 복용량을 달성하기 위하여 요구되는 호흡의 수를 감소시키기 위하여 비교적 높아야 한다는 것은 중요하다. 충분한 분산 및 적은 분산량 둘 다를 달성하는 능력은 분말화된 조성물의 각 단위 복용량이 용이하고 확실하게 분산가능할 것을 일부분 요구하는 중대한 기술적 과제이다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 당업계에서 공지된 조성물에 비하여 분산성이 개선되고 이에 의해 약물을 보다 확실하게 폐 전달하는 폐 전달에 적합한 약물을 포함하는 분말화된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단위 복용 형태로부터 약물의 양을 정확하고, 정밀하며, 확실하게 제공하는 폐 전달에 적합한 약물을 포함하는 분말화된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단위 복용 형태당 손실이 최소인 약물을 효율적으로 전달하는 폐 전달에 적합한 약물을 포함하는 분말화된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 폐 전달에 적합한 핵산 플라스미드(특히 양이온성 지질:DNA 복합체 또는 요구되는 DNA를 가지는 재조합 바이러스 입자)를 포함하는 고분산성 분말화된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당업계에서 공지된 조성물에 비하여 분산성이 개선된 폐 전달에 적합한 약물을 포함하는 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 분산성이 개선된 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 흡입, 특히 경구 흡입에 의한 치료를 받기 쉬운 상태를 가지는 피검자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 특허출원의 명세서 및 특허청구범위를 전부 읽으면 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 한 면은 피검자에 흡입에 의해 투여하는데 적합하고, 약학적으로 허용되는 부형제, 경구 흡입에 의한 치료를 받기 쉬운 상태를 치료하기에 적합한 치료적으로 유효한 양의 활성 물질 및 분산성을 증가시키는 양의 약학적으로 허용되는 폴리펩타이드, 예를 들면, HSA를 포함하는 분산성 건조분말 조성물이다. 또는, 본 발명의 한 면은 흡입요법에 적합한 기존의 분말화된 약학적 조성물에 대한 개선으로서, 이는 분말화된 약학적 조성물에 분산성을 증가시키는 양의 약학적으로 허용되는 폴리펩타이드가 존재하는 것이다.
본 발명의 또 다른 면은 본 발명의 분말화된 조성물을 에어러졸로서 흡입요법에 적합한 전달 출구, 예를 들면 마우스피스를 가지는 챔버 내에 분산시키고 인간 피검자가 상기 분산된 분말을 피검자의 폐로 흡입, 바람직하게는 경구 흡입하도록 함으로써, 치료적으로 유효한 양의 상기 분말화된 조성물을 그를 필요로 하는 상기 피검자에 투여하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 면은 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서의 개선이다. (a) 물, 약학적으로 허용되는 부형제 및 흡입에 의해 질병 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질을 포함하는 균질의 수성(aqueous) 조성물을 수득하고, (b) 수성 조성물로부터 물을 제거하여 고체를 수득한 다음, (c) 수득한 고체를 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물로 변환시킴으로써 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 본 발명의 개선은 수성 조성물에 수용성이고, 생리적으로 허용되는 단백질(예를 들면, HSA)을 수득한 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물의 분산성을 증가시키기에 충분한 양으로 가하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 보다 구체적인 면은 물, 약학적으로 허용되는 부형제, 흡입에 의해 질병 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질 및 분산성을 증가시키는 양의 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 포함하는 균질 수성 혼합물을 약 10마이크론 미만의 입자 크기를 가지는 분산성 분말화된 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 조건에서 분무건조시키는 것을 포함하는 분무건조된, 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법이다.
또는, 상기 면은 물, 약학적으로 허용되는 부형제 및 흡입에 의해 질병 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질을 포함하는 균질 수성 혼합물을 분산성 분말을 제공하기에 충분한 조건에서 분무건조시켜 분무건조된, 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서의 개선으로, 이는 수성 혼합물에 분산성을 증가시키는 양의 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 포함하는 것이다.
본 발명은 흡입요법을 위하여 개선된 분산성을 나타내는 분말화된 약학적 조성물, 그러한 조성물의 제조방법 및 그러한 조성물을 사용하여 어떤 질병상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 분말화된 약제를 분산시키기 위한 시스템의 단면도이다.
도 2는 분말화된 약제를 분산시키기 위한 시스템의 공급 튜브 어셈블리의 절단면도이다.
도 3은 구멍을 뚫을 수 있는 뚜껑의 평면도이다.
도 4A, 4B, 4C는 분말화된 약제를 분산시키기 위한 시스템의 드로우트(throat) 어셈블리의 상세도이다.
도 5는 공급 튜브 루멘(lumen) 주위의 고속 가스관의 단면도이다.
도 6은 단순한 원뿔형 플리넘(plenum)으로서 형성된 고속 가스관의 단면도이다.
도 7은 세포 배양에서 지질:DNA 복합체의 트랜스펙션 활성을 나타낸다.
도 8은 세포 배양에서 지질:DNA 복합체의 트랜스펙션 활성을 나타낸다.
정의
특허청구범위를 본 발명의 다양한 면으로 해석하는데 있어서, 고려되어야 하는 몇가지 중요한 정의가 있다.
분말 또는 분말화된이란 용어는 입자가 폐포로 침투하여 폐에 도달할 수 있도록, 비교적 자유롭게 움직이고 흡입 기구안에 분산되어 피검자에 의해 흡입될 수 있는 미세하게 분산된 고체 입자로 구성된 조성물을 의미한다. 따라서, 분말은 흡입요법에 의해 투여되며, 호흡할 수 있고 폐 전달에 적합하다고 말해진다. 일반적으로, 평균 입자크기는 직경 약 10마이크론(μm) 미만이고 입자 형태는 불규칙적이거나 규칙적이거나 그 혼합일 수 있다. 바람직하게는, 평균 입자크기는 약 7.5μm 미만이고, 보다 바람직하게는 5.0μm 미만이다. 대개 입자크기 분포는 직경 약 0.1μm 내지 약 5μm이며, 특히 약 2μm 내지 약 5μm이다.
건조라는 용어는 분말 조성물이 입자가 에어러졸을 형성하기 위하여 흡입 기구에 용미만게 분산가능하도록 하는 수분 함량을 가진다는 것을 의미한다. 상기 수분 함량은 일반적으로 약 10중량% 미만, 대개 약 5중량% 미만 및 바람직하게는 약 3중량% 미만이다.
분산성이란 용어는 분사된 입자가 피검자의 폐로 호흡되거나 흡입될 수 있도록 분말 조성물이 공기의 흐름에서 분산(즉, 부유)될 수 있는 정도를 의미한다. 예를 들면, 단지 10% 분산성인 분말 조성물은 조성물을 구성하는 미세하게 분쇄된 입자의 집단 중 오직 10%만이 폐로의 경구흡입을 위해 부유될 수 있다는 것을 의미한다; 50% 분산성은 집단의 50%가 부유될 수 있다는 것을 의미한다. 분산성의 표준 측정은 후술한다.
치료적으로 유효한 양이란 용어는 예상되는 생리적 반응을 주기 위하여 치료되는 피검자에 요구되는 수준의 활성 물질을 제공하기 위하여 필요로 되는 분말 조성물에 존재하는 활성 물질의 양을 의미한다. 상기 양은 각 활성 물질에 대하여 경우에 따라 결정된다. 지침은 후술한다.
생리적으로 유효한 양이란 용어는 요구되는 완화 또는 치료 효과를 제공하기 위하여 피검자에 전달되는 양을 의미한다. 상기 양은 각 활성 물질 및 그의 궁극적으로 승인된 복용량 수준에 따라 특유하다. 지침은 후술한다.
약학적으로 허용되는이란 용어는 담체이든 또는 분산성을 개선시키기 위해 사용되는 단백질이든간에, 폐에 어떠한 현저한 독물학상의 역작용없이 폐에 흡수될 수 있는 부형제를 의미한다.
상세한 설명 및 바람직한 실시태양
본 발명은 호흡에 의해 투여될 수 있는 호흡할 수 있는 분말의 분산성이 조성물 내에 약학적으로 허용되는 수용성 폴리펩타이드를 포함하므로써 증가된다는 발견에 적어도 부분적으로 기초하고 있다. 흡입전달을 위한 분말화된 약물 조성물의 제조에서, 조성물의 높은 수준의 분산성을 일관되게 유지하도록 하는 것은 어렵다. 단위 복용량내에 있는 활성 물질의 더 큰 비율이 피검자의 폐로 들어가도록 높은 수준의 분산성을 가지는 것이 유리하다. 또한, 약물이 흡입당 더 적게 손실되도록 분산성을 최대화하는 것도 중요하다. 예를 들면, 분말 조성물을 구성하는 입자의 50%만이 분산된다면, 조성물(따라서, 활성 물질)의 50%는 분산되지 않고 사용되지 않은 채로 남을 것이다. 이것은 상당한 양의 활성 물질이 손실된다는 것을 나타내고, 제조자는 충분한 활성 물질이 피검자로의 전달을 위해 포함되도록 하기 위하여 이러한 손실을 고려해야만 한다는 것을 의미한다. 활성 물질의 가격이 높을 경우에는, 이것은 제조자에 대해 상당한 추가비용을 의미할 수 있다. 본 발명은 개선된 분산성을 통하여 손실된 활성 물질의 문제를 처리한다.
발명의 조성물
본 발명의 한 면은 약학적으로 허용되는 부형제, 경구 흡입에 의한 치료를 받기 쉬운 상태를 치료하기에 적합한 치료적으로 유효한 양의 활성 물질 및 분산성을 증가시키는 양의 약학적으로 허용되는 폴리펩타이드를 포함하는 피검자에 흡입, 특히 경구흡입에 의해 투여하는데 적합한 분산성 건조분말 조성물이다. 또는, 본 발명의 한 면은 흡입요법에 적합한 기존의 분말화된 약학적 조성물에 대한 개선으로서, 이는 분말화된 약학적 조성물에 분산성을 증가시키는 양의 약학적으로 허용되는 폴리펩타이드가 존재하는 것이다.
약학적으로 허용되는 부형제인 개선된 조성물의 성분은 당업계에서 흡입요법을 위한 유용한 부형제로서 단독으로 또는 배합하여 사용되는 공지된 표준 탄수화물 및 아미노산 담체의 어느 것이든 포함한다. 상기 부형제는 일반적으로 비교적 이유동성의 미립자로 된 고체이고, 물과 접촉하여도 점증되거나 중합되지 않으며, 분산된 분말로서 흡입될 때 독물학적으로 독성이 없고, 활성 물질의 요구되는 생리적 작용에 역영향을 끼치는 방법으로 그 물질과 현저하게 상호작용하지 않는다. 이러한 관점에서 특히 유용한 탄수화물 부형제는 단당류 및 다당류를 포함한다. 대표적인 단당류는 덱스트로오스(무수물 및 일수화물: 또한, 글루코스 및 글루코스 일수화물이라고도 함), 갈락토오스, 만니톨, D-마노오스, 솔비톨, 솔보오스 등과 같은 탄수화물 부형제를 포함한다. 단당류는 용이하게 공개적으로 입수할 수 있다; 가령, 덱스트로오스는 말린크로트, 인코포레이티드((Mallinckrodt, Inc.), 콘 프러덕트 캄파니(Corn Products Co.), 씨피씨 리미티드(CPC(UK) Ltd.) 및/또는 기타 회사로부터 입수할 수 있다. 만니톨 및 솔비톨은 아이씨아이 아메리카스, 인코포레이티드(ICI Americas, Inc.), 맥케슨 케미칼 캄파니(McKesson Chemical Co.), 머크 앤드 캄파니(Merck Co.), 아트라스 케미칼 인더스트리 리미티드(Atlas Chemical Industries(UK) Ltd.) 및/또는 기타 회사로부터 입수할 수 있다. 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스(trehalose) 등과 같은 대표적인 이당류는 맥케슨 케미칼 캄파니(McKesson Chemical Co.), 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Co., Inc.), 그레이트 웨스턴 슈가 캄파니(Great Western Sugar Co.) 및/또는 기타 회사로부터 입수할 수 있다. 대표적인 삼당류는 상업적 제조원으로부터 용이하게 입수할 수 있는 라피노오스(raffinose) 등과 같은 것을 포함한다. 기타 탄수화물 부형제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린을 포함한다.
적합한 아미노산 부형제는 표준의 약학적 가공기술하에서 분말을 형성하는 천연의 아미노산의 어느것이든 포함하고, 비극성(소수성) 아미노산 및 극성(비이온성, 양이온성 및 음이온성) 아미노산을 포함하는데, 이러한 아미노산은 약학적 등급이고 일반적으로 미합중국 FDA(Food and Drug Administration)에 의해 안전(GRAS)한 것으로 간주된다. 비극성 아미노산의 대표적인 예는 알라닌, 이소로이신, 로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린을 포함한다. 극성 비이온성 아미노산의 대표적인 예는 시스틴, 글리신, 글루타민, 세린, 트레오닌 및 티로신을 포함한다. 극성 양이온성 아미노산의 대표적인 예는 아르기닌, 히스티딘 및 라이신을 포함한다. 음이온성 아미노산의 대표적인 예는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 이 중에, 글리신이 바람직하다. 상기 아미노산은 일반적으로 위스콘신주 밀워키(Milwaukee)의 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.), 미주리주 세인트 루이스의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)와 같은 약학적 등급의 제품을 제공하는 상업적 제조원으로부터 입수할 수 있다.
적합한 부형제는 하나 이상의 탄수화물과 하나 이상의 아미노산의 혼합물을 포함하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 배합은 적당한 탄수화물의 중량 대 적당한 아미노산의 중량 약 100:1 내지 약 1:100의 비를 나타낼 수 있는데, 상기 비는 바람직하게는 약 5:1 내지 약 1:5, 보다 바람직하게는 1:1일 것이다. 특히 유용한 이러한 타입의 배합은 만니톨과 글리신의 배합이다.
본 발명의 조성물에서 유용한 부형제의 양은 그를 필요로 하는 피검자에 전달될 때 균일하게 분산될 수 있도록 하기 위하여 활성 물질을 조성물 전체에 균일하게 분포시키도록 하는 양이다. 또한, 그것은 활성 물질이 요구되는 이로운 완하 또는 치료 결과를 제공할 수 있으면서, 동시에 너무 높은 농도로 인해 발생할 수 있는 어떠한 불리한 부작용도 최소화하는 농도로 활성 물질을 희석시켜야 한다. 따라서, 높은 생리 활성을 가지는 활성 물질에 대해서는 보다 많은 부형제가 사용될 것이다. 한편, 더 낮은 생리 활성을 나타내는 활성 물질에 대해서는 더 적은 양의 부형제가 사용될 것이다. 일반적으로, 조성물에서 부형제의 양은 전 조성물의 약 50중량% 내지 99.9중량%일 것이지만, 본 발명의 조성물에 사용되는 활성 물질이 일반적으로 높은 생리 활성을 가지므로, 부형제의 양은 약 95-99.9중량%일 것이다. 특히 높은 생리 활성을 가지는 활성 물질에 대해서는, 상기 양은 약 98.0중량% 내지 약 99.9중량%일 것이다.
활성 물질인 조성물의 성분은 흡입요법에 의하여 인간 피검자를 치료하는데 유용한 어떠한 물질이든지 포함한다. 피검자의 상태에 대한 완화 또는 치료 효과가 있다는 점에서, 활성 물질의 투여는 피검자에 이로운 효과를 나타낸다. 따라서, 피검자는 기관지 천식 또는 관련된 코르티코스테로이드-반응 기관지경련 상태, 고초열, 염증이 생긴 상태, 자궁내막증, 전립선암, 세균성 감염, 바이러스성 감염 등에 걸려 있을 수도 있다. 게다가, 피검자는 유전자 요법 치료용 또는 A형, B형 및 C형 간염, 모발상 세포 백혈병, 만성 비A형, 비B/C형 간염, 카포시육종, 다발성 경화증, 만성 육아종성 질환 등과 같은 인터페론에 의한 치료에 반응하는 상태의 치료용 DNA 또는 RNA 물질의 핵산 복합체의 투여를 필요로 하는 상태에 있을 수도 있다. 따라서, 조성물에서의 사용에 적합한 활성 물질의 타입은 스테로이드(예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시노론(triamcinolone), 베크로메타손(beclomethasone), 베크로메타손 디프로피오네이트, 플루오시노론(fluocinolone), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루니솔라이드 반수화물 등), 기관지확장제(예를 들면, 아드레날린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부타린 및 그의 염, 이소에타린(isoetharine), 알부테롤 및 그의 염, 피르부테롤(pirbuterol) 및 그의 염, 비톨테레이트(bitolterate) 등), 비만세포 억제제(크로모린 소듐(cromolyn sodium) 등), 항생제(예를 들면, 펜타미딘), LHRH와 같은 저분자량 폴리펩타이드 및 그의 유도체(LHRH, 나파레린(nafarelin), 고세레린(goserelin), 로프로라이드(leuprolide) 등), 인터페론 또는 루(rhu) IL-1 수용체와 같은 고분자량 폴리펩타이드 등을 포함한다. 또한, 유전자 요법에 유용한 RNA 또는 DNA 서열인 활성 물질이 본 발명의 조성물의 일부로서 이용될 수 있다. 일반적으로, 조성물에 존재하는 활성 물질의 양은 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 5중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 2중량% 범위에서 변할 것이다.
유전자 요법을 제공하는데 유용한 본 발명의 조성물에서, 활성 물질은 폐로의 투여에 의해서 세포 수준에서 혼합될 수 있는 적절한 핵산 복합체(즉, RNA 또는 DNA 서열)이다. 일반적으로, 핵산 복합체는 세포 수준에서 트랜스펙션을 촉진하는 적절한 양이온성 지질 소포와 결합된 DNA 또는 세포 수준에서 트랜스펙션을 촉진하는 적절한 복제 결손 재조합 바이러스의 DNA이다. 대표적인 DNA 플라즈미드는 pCMVβ(MA 플라밍햄(Framingham)의 젠자임 주식회사(Genzyme Corp.)로부터 입수가능), pCMV-β-갈(효소 β-갈락토시다제를 코드화하는 이. 콜라이 Lac-Z 유전자에 연결된 CMV 촉진제)을 포함한다. 트랜스펙션을 촉진하는 대표적인 지질은 DMRIE(디미리스틸옥시프로필-3-디메틸-히드록시메틸 암모늄), DOPE(디올레오일포스파티딜에탄올아민), DOTMA(N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필[-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드) 등을 포함한다. 그러한 지질은 단독으로 또는 가령 DOTMA와 DOPE의 배합 또는 DMRIE와 DOPE의 배합과 같이 배합하여 사용될 수 있다. 핵산/지질 결합체는 후술하는 방법에 의해 제조된다. 실시예 3에서 보다 상세하게 설명된다. 대표적인 복제 결손 트랜스펙션 바이러스는 아데노바이러스 Ad2-CMV-LacZ-2(MA, 플라밍햄(Framingham)의 젠자임 코포레이션(Genzyme Corp.))를 포함한다.
DOTMA는 펠그너 등의 논문에 개시된 방법에 따라 제조된다(참조: Phillip L. Felgner, et al., Lipofection: A highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,84, 7413-7417, November 1987, Biochemistry). 리포솜 제조는 본 발명에 유용한 DNA에 적합하도록 조절될 수 있는 지질-DNA 복합체를 제조하는 일반적인 방법으로서 상기 논문에 개시되어 있다. 상업적으로 리포펙틴(LIPOFECTIN)이라고도 하는 DOTMA는 메릴랜드주 베세스다(Bethesda)의 베세스다 리서치 라보라토리(Bethesda Research Laboratories, BRL)로부터 입수할 수 있다. DMRIE 및 DOPE는 캘리포니아주, 산디에고의 비칼 코포레이션(Vical Corporation)으로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 조성물, 방법 및 공정에서 유용하고 개선된 분산성을 제공하는 분산제는 약학적으로 허용되는 수용성 폴리펩타이드이다. 본 출원의 목적을 위하여, 폴리펩타이드는 천연 단백질 및 아미노산 단위가 표준의 펩타이드 아미드 결합(하나는 카르복실기이고 다른 하나는 아미노기)에 의해 서로 연결된 인조 폴리펩타이드를 포함하도록 의도된다. 분산제는 그를 필요로 하는 환자의 폐에 흡수될 수 있는 것이지만 사용되는 수준에서 어떠한 불리한 독물학적 효과를 가지지 않을 것이다. 분산제는 비활성 물질인 것이 바람직하지만, 전 조성물의 효용에 반대되지만 않는다면 그 자신의 어떤 고유의 활성을 가질 수도 있는 물질을 포함하는 것도 본 발명의 일부이다. 분산제는 약 1000 내지 약 200,000의 분자량을 가지는 것이 특징이다.
이러한 의미에서 분자량은 분자에 있는 모든 원자의 원자량의 합인 표준 사전적 정의이다. 또한, 이것은 화학식량이라고 할 수도 있다. 단백질에 있어서, 분자량은 그것을 측정하기 위하여 사용되는 방법에 따라 약간 변할 수 있다. 사용될 수 있는 방법은 당업계에서 잘 알려진 것이며, 화학적 조성물, 수평균 또는 중량평균 방법에 근거할 수 있다. 이것은 아미노산 분석, 삼투압 측정, 침강 분석, 광산란, 분자-함유(molecular-inclusion) 크로마토그래피 또는 SDS-겔 전기영동에 기초한 방법을 포함한다(참조: Albert L. Lehniger, Biochemistry, Chapter 7, Second Edition, 1975, Worth Publishers, Inc.). 또한, 다른 방법들도 사용될 수 있다. 이들 방법들에 의한 결과에서 차이가 있을 수 있지만, 그들은 일반적으로 중요하지 않은 성질이다.
저분자량 분산제의 예는 약 1000의 분자량을 가지는 폴리알라닌이다. 또한, 생리적으로 허용되지만 비활성인 분자량 범위가 다른 폴리펩타이드도 바람직할 수 있다. 약 3000 내지 6000 범위의 분자량을 가지는 분자도 또한 유용하다. 만약 그 자신의 고유 활성을 가지는 물질이 사용된다면, 그것은 고유 활성이 활성 물질의 활성에 불리하게 간섭하지 않을 정도로 사용된다. 본 발명에서 유용한 단백질의 또 다른 대표적인 예는 약 14,200의 분자량을 가지는 우유의 성분인 α-락트알부민을 포함한다. 대표적인 분산제의 또 다른 예는 약 24,000의 분자량을 가지는 트립시노겐이다. 특히 바람직한 분산제는 약 69,000의 분자량(머크 인덱스(Merck Index), 7판에는 약 69,000으로, 레니거(Lehniger), 2판에는 68,500으로 나와 있음)을 가지는 인간 혈청 알부민(HSA)이다. 바람직하게는 단백질 분산제의 분자량은 약 1000 내지 약 100,000이고, 특히 약 1,000 내지 약 70,000 및 보다 특히 약 69,000, 즉 HSA이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 분산제의 양은 약 1중량% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 8중량% 및 보다 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 5중량%의 범위에서 변할 수 있다.
탄수화물, 아미노산 또는 그의 혼합물, 활성 물질 및 단백질 분산제에 더하여, 본 발명의 조성물은 조성물을 안정화하기 위해 사용될 수 있고, 전달되는 단위 복용 형태와 보다 상용성인 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 그러한 부형제는 구연산염, 인산염 또는 아세트산염과 같은 완충액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 그를 필요로 하는 피검자에 의한 흡입에 요구되는 생리적 효과를 제공하기에 충분할 양을 포함하는 단위 복용 리셉터클(receptacle)로부터 전달될 것이다. 상기 양은 단위 복용 리셉터클로부터 유래하는 모든 분말 분산물을 실질적으로 포집하기에 충분한 내부 부피를 가지는 챔버 내에 분산될 것이다. 대개 챔버의 부피는 약 50ml 내지 1000ml, 바람직하게는 약 100ml 내지 약 750ml일 것이다. 따라서, 단위 복용량은 단위 복용당 분말 약 2mg 내지 분말 약 20mg, 바람직하게는 분말 약 4mg 내지 분말 약 10mg일 것이다. 단위 복용당 약 5mg이 꽤 효과적이다. 바람직한 단위 복용 리셉터클은 블리스터 팩(blister pack)인데, 일반적으로 일련의 블리스터 팩 스트립으로서 제공된다. 상기 블리스터 팩 또는 블리스터 팩 스트립을 제조하는 일반적인 방법은 일반적으로 레밍톤(Remington)의 팔마소티컬 사이언스(Pharmaceutical Sciences, 18판)와 같은 출판물 또는 기타 유사한 출판물로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 알 수 있다. 본 발명의 분말의 필요량을 수용하는 상기 복용 형태 리셉터클의 부피는 약 1ml 내지 약 30ml, 바람직하게는 약 2ml 내지 약 10ml일 것이다.
본 발명의 조성물의 투여
본 발명의 또 다른 면은 본 발명의 분말화된 조성물을 에어러졸로서 흡입요법에 적합한 전달 출구, 예를 들면 마우스피스를 가지는 챔버 내에 분산시키고 인간 피검자가 상기 분산된 분말을 폐로 흡입, 바람직하게는 경구 흡입하도록 함으로써, 치료적으로 유효한 양의 상기 분말화된 조성물을 그를 필요로 하는 상기 피검자에 투여하는 방법이다. 일반적으로 이것은 1994년 9월 21일 출원된 미합중국 특허출원 제 08/309,691호(Smith, Burr, Etter, Axford, Lyons and Platz, Method and Apparatus For Dispersion of Dry Powdered Medicaments)에 개시된 방법 및 기구에 따라 달성되는데, 상기 출원의 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 아울러, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 기구가 미합중국 특허출원 제 07/910,048호 및 제 08/207,472호에 개시되어 있는데, 둘 다 본 명세서에 참고로 포함된다.
일반적으로, 상기 방법은 접근 표면을 가지는 단위 복용 리셉터클에 포함된 본 발명의 분말화된 조성물을 에어러졸화하는 것을 포함하는데, 에어러졸화는 실질적으로 리셉터클에 있는 모든 분말이 유동화되고, 공급 튜브를 통해 수직으로 유도되며, 고속가스 흐름에서 분산되어 챔버 내에서 에어러졸을 형성하도록, 공급 튜브의 분말 입구 말단을 접근 표면에 침투하도록 삽입하고 고속가스 흐름을 공급 튜브의 출구 말단을 지나서 흘려주므로써 달성된다. 더 상세한 것은 상기 특허출원 제 309,691호를 읽고 후술하는 장치를 사용하므로써 얻어질 수 있다. 실제로, 약 4mg 내지 10mg의 본 발명의 분말화된 조성물의 바람직한 단위 복용량은 스탠딩 클라우드(standing cloud) 또는 에어러졸 분산물이 바람직하게는 약 100ml 내지 750ml의 적합한 챔버에서 생성된 다음, 피검자가 상기 분산물을 폐로 경구 흡입하도록, 분말을 에어러졸화하기 위하여 후술되는 조건을 거친다.
본 발명의 조성물의 제조방법
본 발명의 또 다른 면은 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서의 개선이다. (a) 물, 약학적으로 허용되는 부형제 및 흡입에 의해 질병 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질을 포함하는 균질의 수성(aqueous) 조성물을 수득하고, (b) 수성 조성물로부터 물을 제거하여 고체를 수득한 다음, (c) 수득한 고체를 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물로 변환시킴으로써 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 본 발명의 개선은 수성 조성물에 수용성이고, 생리적으로 허용되는 단백질을 수득한 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물의 분산성을 증가시키기에 충분한 양으로 가하는 것을 포함한다.
따라서, 물을 제거하고 분말화된 약학적 조성물을 형성하기에 앞서, 수성 조성물에 수용성이고, 생리적으로 허용되는 단백질을 가하는 개선은 본 발명의 분산성의 분말화된 조성물을 제조하기 위하여 사용되는 어떠한 공정에도 적용될 수 있다. 예를 들면, 상기 개선은 수성 조성물을 물을 제거하기 위하여 표준의 동결건조 조건에서 동결건조한 다음, 수득한 고체 조성물을 수득한 고체를 호흡할 수 있고 경구 흡입요법에 적합한 입자 크기를 수득하기 위하여 볼-밀링 또는 젯트-밀링과 같은 방법으로 분쇄하여 호흡할 수 있는 분말화된 약학적 조성물로 변환시키는 공정에 적용된다. 일반적으로 입자 크기는 10마이크론 미만, 바람직하게는 5마이크로 미만일 것이다. 또는, 상기 개선은 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 형성시키기 위하여 수성 조성물을 분무 건조시키는 방법에 동등하게 적용될 수 있다. 수성 혼합물의 성분은 상기 단락에서 정의되고 개시되어 있으며, 수득한 호흡할 수 있는 약학적 조성물에서 요구되는 상대적인 양도 또한 상기에 개시되어 있다.
당업계의 공정 및 본 발명의 일부인 개선에서 사용되는 수성 혼합물의 제조에서, 용액 또는 안정한 현탁액은 적합한 부형제, 활성 물질 및 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 물에 용해시키거나 현탁시켜 형성된다. 구성 성분을 가하는 순서는 중요하지 않고, 균질 혼합물은 용액 또는 현탁액일 수 있지만, 용액이 바람직하다. 수성 혼합물에서 구성 성분의 비율은 수득한 분말화된 조성물에서 요구되는 비율과 일치한다. 일반적으로, 물질의 농도는 하기 표에서와 같다:
적합한 수성 조성물
범위(mg/100ml) 바람직한 범위(mg/100ml)
부형제 15-700 500-700
활성 물질 15-700 15-200
단백질 7.5-110 20-40
대개 수성 혼합물은 물의 어는점보다 높지만 활성 물질의 활성 또는 본 발명의 개선의 일부인 수용성 단백질의 안정성에 불리하게 작용할 온도보다 낮은 온도에서 제조하면 충분하다. 일반적으로 상기 온도는 약 20-30℃, 바람직하게는 주위의 온도일 것이다. 용액의 pH는 활성 물질 및 단백질의 요구되는 안정성에 적합할 적절한 완충 물질을 포함시킴으로써 조절할 수 있다. 상기 pH는 일반적으로 약 pH 6-8의 중성 범위, 바람직하게는 약 7일 것이다. 적합한 완충 조성물은 구연산염 기초 완충액, 인산염 기초 완충액 또는 아세트산염 기초 완충액을 포함할 수 있다. 용액이 아닌 혼합물의 안정성 또는 현탁성을 증가시키는 다른 부형제가 수성 조성물에 포함될 수 있다. 일반적으로 수용액은 단순히 모든 물질이 물에 용해되거나 분산 및 현탁될 때까지 물에 있는 적절한 농도의 물질을 교반하면서 혼합하므로써 형성된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 개선은 용액 또는 현탁액을 수득하고 물을 제거한 다음 수득한 고체를 분말화된 조성물로 변환시키는 공정에 적용된다. 물 제거 및 분말로의 변환은 상기 두 단계가 동시에 일어나도록 하는 분무건조 환경에서 진행될 수도 있고, 또는 수용성 단백질 또는 활성 물질에 불리한 영향을 미치지 않을 조건에서 물을 증발시킨 다음, 유사하게 활성 물질 및 단백질의 유효성에 불리한 영향을 미치지 않을 조건에서 분쇄하는 2단계 공정으로 진행될 수도 있다. 2단계 공정이 이용되는 경우에는, 활성 성분에 대한 어떤 역작용도 최소화하기 위하여 수성 조성물을 동결건조시키는 것이 일반적으로 바람직하다. 동결건조는 물을 동결한 후에 조성물로부터 승화시키는 동결하여 건조시키는 공정이다. 동결건조 공정의 특별한 장점은 수용액에서 비교적 불안정한 생물제제 및 약제가 온도의 증가없이 건조(그에 의해 불리한 열영향을 제거)된 다음, 안정성 문제가 거의 없는 건조 상태에서 저장될 수 있다는 것이다. 일단 상기 물질이 분쇄될 것이라는 것이 결정되면, 그것은 적절하지만 물질내 활성을 유지할 어떤 방법으로든 그렇게 할 수 있다. 일반적으로 분쇄 또는 입자크기 감소는 동결건조에 의해 수득한 고체를 경구흡입에 적합한 크기로 감소시킬 광범위하고 다양한 실시를 포함한다. 일반적으로 입자크기는 폐로 흡수되고 유효하기 위하여 10마이크론 미만일 필요가 있을 것이다. 분쇄는 단계별로 행해질 수 있고, 이 공정을 위해 당업계에서 공지된 어떠한 공정이든 사용하여 행해질 수 있다. 예는 레밍톤(Remington)의 파마소티컬 사이언스(Pharmaceutical Sciences, 18판)의 88장, 1615-1632페이지에 개시되어 있다.
본 발명의 또 다른 보다 구체적인 면은 물, 약학적으로 허용되는 부형제, 흡입에 의해 질병 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질 및 분산성을 증가시키는 양의 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 포함하는 균질 수성 혼합물을 약 10마이크론 미만의 입자 크기를 가지는 분산성 분말화된 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 조건에서 분무건조시키는 것을 포함하는 분무건조된, 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법이다. 또는, 상기 면은 물, 약학적으로 허용되는 부형제 및 흡입에 의해 질병 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질을 포함하는 균질 수성 혼합물을 분산성 분말을 제공하기에 충분한 조건에서 분무건조시켜 분무건조된, 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서의 개선으로, 이는 수성 혼합물에 분산성을 증가시키는 양의 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 포함하는 것이다.
일반적으로 분무 건조기를 사용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 상기 방법은 일반적으로 상기에서 정의된 수성 조성물인 잘 분산된 액체와 충분한 양의 뜨거운 공기를 섞어 증발물을 제조하는 공정 및 액체 방울을 건조시키는 공정으로 구성된다. 공급 액체는 공급물이 분무될 수 있다는 조건에서 용액, 슬러리, 에멀션, 겔 또는 페이스트일 수 있다. 바람직하게는 용액이 이용된다. 일반적으로 공급물은 물을 증발시키고 건조된 제품을 수집기로 수송하는 따뜻한 여과된 공기의 흐름으로 분무된다. 그런 다음, 사용된 공기는 습기와 함께 배출된다. 일반적으로 수득한 분무건조된 분말화된 입자는 균질이고, 거의 구형이며, 크기가 거의 균일하고, 종종 속 비어 있는 반면, 본 발명의 개선은 형태가 보다 불규칙적인 입자의 혼합물을 초래하는 것 같다. 어떤 경우에 상기 불규칙성은 본 발명의 조성물의 더 큰 분산성에 기여할 수 있다. 레밍턴의 출판물의 89장, 1646-47페이지에 분무건조에 대해 더 상세히 기술되어 있다. 본 발명의 공정은 일련 번호 190의 부히(Buchi) 분무 건조기 기구를 사용하여 특히 잘 수행할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로 분무 건조장치의 입구온도 및 출구온도는 중요하지 않지만 요구되는 입자크기를 제공하고 활성 물질의 요구되는 활성을 가지는 제품을 제조하는 정도일 것이다. 따라서, 입구온도는 약 80℃ 내지 150℃의 온도이고, 출구온도는 약 50℃ 내지 100℃의 온도일 수 있다. 바람직하게는 상기 온도는 입구에 대해서는 90℃ 내지 120℃이고 출구에 대해서는 60℃ 내지 90℃일 것이다. 분무 건조장치에서 사용되는 유량은 일반적으로 분당 약 3ml 내지 분당 약5ml일 것이다. 분무기 공기 유량은 약 700LPH(시간당 리터) 내지 약 800LPH의 범위에서 변할 것이다. 2차 건조는 필수적은 아니지만, 사용될 수 있다.
상기에 개시된 일반적인 공정에 의해서 호흡할 수 있고 그를 필요로 하는 피검자로의 폐 전달에 적합한 요구되는 입자크기 및 분산성을 가지는 조성물을 수득한다. 일반적으로 평균 입자크기는 직경 약 10마이크론 미만이고, 입자형태는 불규칙성, 규칙성 또는 그 형태들의 혼합이다. 바람직하게는, 평균 입자크기는 직경 약 7.5마이크론 미만 및 보다 바람직하게는 직경 약 5마이크론 미만이다. 대개 입자크기 분포는 약 0.1 내지 약 5마이크론이고, 특히 약 2마이크론 내지 약 5마이크론이다.
본 발명의 분말 조성물의 입자크기 분포(PDS)는 호리바(Horiba) CAPA-700 원심침강 입자크기 분석기를 사용하여 측정된다. 대개, 측정은 세디스퍼스(Sedisperse) A-11(Micromeritics, Norcross, GA) 약 5ml에 현탁되고 분석 전에 잠깐 소니케이트된 분말 약 5mg을 취하여 수행한다. 상기 장치는 직경 0.40 내지 10μm 범위의 입자크기를 측정하도록 형성되고, 원심속도는 2000rpm이다. 분말의 입자크기 분포는 질량 중간 직경(mass median diameter, MMD) 및 5.2μm 미만의 MMD를 가지는 입자의 비율 측정에 의해 나타낸다. 수득한 값은 2번의 반복측정의 평균이다. 일반적으로, 본 발명의 분말 조성물은 2 내지 3마이크론의 평균 입자크기 분포를 나타낸다. 5μm 미만의 입자는 전신 순환을 위해 폐의 심부로 전달될 수 있다.
분산성 측정
다른 조성물과 비교하여 본 발명의 조성물의 분산성을 측정하기 위하여, 분말 조성물을 에어러졸화하고, 에어러졸화된 조성물을 수집하며, 장치를 사용하여 전달된 물질을 측정하므로써 단위 복용 형태 중 전달가능한 복용량을 측정하기 위한 표준 시험 및 후술하는 방법을 사용할 수 있다.
높은 수준의 분산성은 본 발명의 조성물의 복용량이 높은 비율로 전달되도록 한다. 전달된 복용량은 분말화된 조성물의 성공에 있어서 중요한 인자이다. 이것은 조성물이 (1) 블리스터 팩키지와 같은 복용 리셉터클로부터 시험 분말을 끌어내고, (2) 상기 분말을 에어러졸 챔버 내에 미세 입자의 스탠딩 클라우드로 에어러졸화시키며, (3) 상기 미세 입자를 시험 흡입 동안 장치의 마우스피스를 통하여 전달하는 건조분말 폐 흡입기구에 의해 전달되는 효율의 척도이다. 각 시험 형태로 전달되는 복용량은 일반적으로 약 5mg의 분말로 충전된 하나의 블리스터 팩이 장전된 장치를 사용하여 하기와 같이 측정된다. 장치는 분말을 장치의 에어러졸 챔버로 부유시키면서 작동한다. 그런 다음, 미세 입자의 스탠딩 클라우드는 2.5초동안 30L/min의 기류 속도로 챔버로부터 유도되며(1.25L 흡입 용량), 적합한 필터, 구멍크기가 0.65μm인 폴리비닐리덴 플루오라이드막 필터에 수집된 시료가 특히 유용하다. 샘플링 기류 패턴은 자동 타이머에 의해 조정되고, 환자의 느리고 깊은 호흡을 자극하도록 작동된다. 전체 효율(전달되는 복용량) 및 작동 후 블리스터 팩에 남아 있는 분말의 비율은 필터에 있는 분말 및 블리스터 팩에 남아 있는 분말의 양을 측정하므로써 중량에 의해 측정된다. 상기 공정은 하기와 같이 도시될 수 있다.
블리스터 패키지의 → 장치에 의해 → 필터 위에 → 필터의
분말 5mg 챔버로 부유 흡입 중량측정
블리스터에 남은 % 장치에 남은 % 필터에 수집된 %
분산성은 하기와 같이 계산한다:
1. 단위 복용 중 분말화된 조성물의 전체 질량
(예를 들면, 5mg 블리스터 팩)
2. 단위 복용 중 에어러졸화되고 필터에 수집된 분말화된 조성물의 전체 질 량(예를 들면, 2.5mg)
3. 분산성은 필터에 수집된 분말의 질량 나누기 블리스터 내의 분말의 질 량을 백분율로 표시한 것으로 정의된다(예를 들면, 2.5÷5=50%).
분산성 측정용으로 적합한(약간의 변형에 의해) 장치는 국제특허번호 WO 93/00951로서 1993년 1월 21일 간행된 PCT 출원(John S. Patton, Method and Device For Aerosolized Medicaments)에 개시되어 있다. 상기 출원 건은 본원에 참고로 인용한다.
분산성은 후술하는 시스템 또는 후술하는 시스템과 조합하여 상기 WO 93/00951에 개시된 장치의 일부를 결합시킬 수 있는 시스템을 사용하여 측정된다. 또한, 각 시스템은 본 발명의 조성물을 그를 필요로 하는 피검자에 투여하는 용도로 개조될 수 있다.
이하, 도 1을 참고하면서, 다수의 리셉터클(12)로부터 분말 약제를 분산시키기 위한 시스템(10)을 설명하고자 한다. 보여지듯이, 리셉터클(12)는 구멍을 뚫을 수 있는 뚜껑 또는 접근 표면, 통상적으로 금속 호일 또는 기타 통상적인 라미네이트(laminate)에 의해 덮인 개개의 웰(well)을 포함하는 연속적인 웹(web) 내에 있다. 각 리셉터클은 정확한 복용량의 전달되는 분말화된 약제를 포함할 것이다. 각 개개의 리셉터클내의 분말의 양은 일반적으로 약 2mg 내지 20mg의 범위, 보다 일반적으로 4mg 내지 10mg, 바람직하게는 약 5mg일 것이다. 이러한 블리스터 팩 스트립의 제조는 약학적 패키징 분야에서 잘 알려져 있으므로 더 이상의 설명이 필요없다.
카트리지(22)로 도시되었지만, 분말 분산 시스템은 오직 하나의 리셉터클을 운반하는 단일 복용 패키지를 수용하기 위하여 제조될 수도 있다. 그러한 경우에, 사용자는 리셉터클이 공급 튜브(16)에 대하여 올바르게 배치되도록 패키지를 삽입한다. 리셉터클의 접근 표면에 있는 필요한 구멍은 삽입 전에 손으로 뚫거나 미리 형성시킨 다음 카바를 벗겨 노출시킬 수 있다. 또한, 개개의 리셉터클을 공급 튜브에 선택적으로 노출시키기 위하여 패키지가 장치에 다른 방향으로 삽입된 다수의 리셉터클 패키지가 제공될 수 있다. 사용자가 매번 사용하기 전에 단일 리셉터클을 삽입할 때, 다양한 디자인 선택이 가능하다.
더욱이, 시스템(10)은 입구 말단(16) 및 출구 말단(18)을 가지는 공급 튜브(14)를 포함한다. 또한, 가압가스원(20)이 베이스 엔클로저 11 내에 구비되고 고속가스 흐름을 제공하기 위하여 공급 튜브(14)에 연결되는데, 도 2와 연관지어 더 상세히 설명될 것이다.
리셉터클(12)는 공급 튜브(14)의 입구 말단(16)에 대하여 왕복운동하도록 베이스 엔클로저(11) 내에 설치될 것이다. 바람직하게는, 공급 튜브(14)는 베이스 엔클로저(11) 내에 확고하게 설치되는 반면, 리셉터클(12)의 스트립은 베이스 엔클로저(11)내에 왕복운동하도록 설치된 카트리지(22) 내에 설치될 것이다. 이렇게, 리셉터클(12)는 분산 또는 유동화 위치에 있는 리셉터클을 그의 분말화된 내용물을 비우도록 공급 튜브의 입구 말단(16) 근처로 가져오면서, 카트리지(22) 내의 유동화 위치(공급 튜브(14)의 입구 말단(16)으로 정의됨)를 지나 연속적으로 진행될 수 있는데, 하기에 보다 상세히 설명한다. 카트리지(22)의 왕복운동 및 카트리지내에서 리셉터클(12)의 진행은 사용자에 의해 수동으로 달성될 수 있다. 또는, 베이스 엔클로저(11)내에서 동시에 카트리지(22)를 왕복운동시키고 리셉터클(12)의 스트립을 진행시키기 위한 메카니즘은 일부는 수동진행 메카니즘으로, 일부는 전기 또는 배터리-구동 메카니즘으로 제공될 수 있다.
침입부는 펀치 메카니즘(24)에 의해 리셉터클(12)의 스트립의 뚜껑에 형성될 것이다. 도시한 바와 같이, 펀치 메카니즘(24)는 베이스 엔클로저(11) 내에 확고하게 설치될 것이며, 도 1에 쇄선(17)으로 도시된 것처럼, 카트리지(22)가 왕복운동할 때, 리셉터클(12)의 구멍을 뚫을 수 있는 뚜껑(92)(도 3)에 접촉하고 침투하도록 배치된 다수의 날카로운 침입 수단(26)을 포함할 것이다. 펀치 메카니즘(24)는 공급 튜브(14)로부터 한 스테이션 전에 위치한 리셉터클(12)와 접촉하도록 배치될 것이다. 따라서, 각 리셉터클(12)는 유동화 위치로 진행되기 바로 전에 천공될 것이다.
광범위하고 다양한 메카니즘이 각 리셉터클의 뚜껑에 구멍을 뚫고 리셉터클을 공급 튜브(14) 가까이로 수송하기 위하여 제공될 수 있음이 인정될 것이다. 예를 들면, 카트리지(22)는 베이스 엔클로저(11) 내에 고정되고, 반면 각각의 공급 튜브(14) 및 펀치 메카니즘(24)가 함께 또는 각자 왕복운동될 수도 있다. 또는, 공급 튜브(14)의 입구 말단(16)은 자체적으로 침입하도록 형성될 수도 있다. 후자의 경우에, 입구 말단이 리셉터클의 내부로 삽입되는 동시에 침입의 요구되는 패턴이 리셉터클(12)의 구멍을 뚫을 수 있는 뚜껑에 형성될 것이다. 본 발명은 사용될 수 있는 어떤 특별한 천공 및 진행 메카니즘에 한정되지 않는다.
가스원(20)은 리셉터클(12)로부터 분말을 유도하고 분말을 가스 흐름에 분산시키기 위하여 일정양의 고압 가스 또는 다른 가스를 공급 튜브(14)에 제공할 것이다. 가스원은 대개 공급 튜브(14) 의 출구 말단(18)을 지나는 음속의 흐름을 제공하기에 충분한 비교적 고압, 통상적으로 15psig 초과 및 바람직하게는 20psig 내지 100psig의 범위에서 가스를 제공할 것이다. 가스원(20)에 의해 제공되는 고압 가스의 양(저장된 에너지의 양과 직접 관련이 있다)은 공급 튜브를 통해 공기를 유도하고, 계속해서 리셉터클(12)로부터 요구되는 중량의 분말화된 약제를 유동화하고 끌어 내기 위하여 리셉터클로 유동화 공기를 유도하기에 충분한 양으로, 통상적으로 약 2ml 내지 100ml(표준 온도 및 압력에서 측정했을 때), 일반적으로 약 3ml 내지 25ml의 범위일 것이다. 고압 가스가 공급 튜브(14)의 출구 말단(18)을 지나 흐르는 특유한 방식은 도 2와 관련하여 상술될 것이다.
가스원(20)은 수동 펌프, 전기 펌프, 고압가스 실린더 등의 형태가 가능하다. 수동 분말 분산장치에서 수동 펌프의 구조는 특허 및 기술 문헌에 개시되어 있다(참조: 예를 들면, WP90/07351). 또한, 전기 가스펌프, 가스 실린더 공급원 및 이액(two-fluid) 시스템도 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다(참조: 예를 들면, WO93/00951).
더욱이, 가스 분산 시스템(10)은 튜브로부터 방출되는 분말을 포집하기 위하여 공급 튜브(14)의 출구 말단(18)위에 배치된 플룸(plume) 포집챔버(30)을 포함한다. 플룸 챔버(30)은 그 말단에 마우스피스를 포함하고 공급 튜브(14)로부터 전달되는 실질적으로 모든 분말 분산물을 포집하기에 충분한 내부 부피를 가질 것이다. 대개, 부피는 50ml 내지 1000ml, 바람직하게는 100ml 내지 750ml의 범위일 것이다. 또한, 챔버(30)은 대기 입구(미도시), 통상적으로 동시에 계류중인 출원 제 07/910,048호에 개시된 것과 같은 접선 입구를 포함할 것인데, 상기 문헌의 전 내용은 참고로 본 발명에 인용한다.
마우스피스(32)에 플랜지(36) 및 출구라인(38)이 도시되어 있다. 적합한 여과지(35)가 마우스피스(32)와 출구라인(38)사이의 플랜지(36)사이에 삽입된다.
상기 기구가 인간 피검자에 투여용으로 사용될 때, 상기 피검자는 에어러졸이 형성된 후 단순히 마우스피스(32)를 입안에 넣고 챔버(30)의 내용물을 흡입하면 된다.
작동 중 분산성을 측정하기 위하여, 분말 분산물은 화살표(34)로 도시한 바와 같이, 플룸 포집챔버(30)으로 도입될 것이다. 공기 및 플룸 챔버내에 분산된 입자를 마우스피스(32)를 통하여 운반하고, 화살표(36)로 도시되고 도 2와 관련하여 보다 상세하게 설명되듯이, 선택적으로 공급 튜브(14) 내의 환상 루멘을 통하여 되돌리기 위하여, 출구라인(38)에 진공을 유도한다. 유동화 가스로서 플룸 포집챔버(30)으로부터 공기의 그러한 재순환은 시스템에 도입되는 새로운 가스의 전체양을 상당히 감소시킨다. 가스는 오직 가스원(20)으로부터만 도입될 것이다. 리셉터클(12)의 전 내용물이 플룸 챔버(30)(마우스피스는 누출을 막기 위하여 선택적으로 역류방지 밸브를 가질 것이다)내에 분산되고 포집된 후, 진공은 전 에어러졸화된 복용량을 마우스피스(32) 및 필터(35)를 통하여 운반하고, 존재할 수 있는 어떤 잔류 약제라도 일소하기 위하여 대기를 챔버를 통하여 유도하기 위하여 흡입을 계속할 것이다. 상기 경우에 사용되는 특히 유용한 필터(35)는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)로 된 직경이 47mm이고 기공크기가 0.65마이크론인 낮은 단백질 결합 필터(47)인데, 밀라포 매뉴펙처링 컴퍼니(Milapore Manufacturing Company)로부터 입수할 수 있고, 듀라포어(DURAPORE, 카달로그 번호 DVPP 047000)라는 상품명을 갖는다. 필터(35)는 통상적인 필터 홀더에 설치되고, 라인(38)은 진공원에 결합된다. 여과지는 2ml 폴리프로필린 튜브 내에서 메틀러(Metler) AT 261 저울 등을 사용하여 중량을 측정한다. 미세 입자의 스탠딩 클라우드는 자동 타이머(Eagle Model CX 300)에 의해 조정되는 공기흐름 패턴으로 플룸 챔버로부터 필터를 통하여 유도된다.
이제 도 2에서 보듯이, 공급 튜브 어셈블리(14)는 그 말단에 입구 말단(16)을 명확히 하는 내부의 튜브형 부재(40) 및 챔버(30)으로부터의 반환 공기를 리셉터클(12)로 되돌리기 위한 환상 루멘(44)를 명확히 하는 외부의 동축 튜브 부재(42)를 포함하며, 보다 상세하게 후술한다.
내부의 튜브형 부재(40)의 루멘(46)은 입구 말단(16)으로부터 드로우트 또는 컨스트릭션이 형성되어 있는 출구 말단(18)에 이른다. 드로우트 또는 컨스트릭션은 공급 튜브 어셈블리(14)의 작동에 필수적이지는 않지만, 공급 튜브의 성능을 결정하는 것은, 이 경우에 컨스트릭션에 의해 명확히 되는 루멘(46)의 출구 말단의 직경 및 면적이며, 보다 상세하게 후술한다. 가스원(20)으로부터의 분산 가스는 환상 플리넘(52)에 연결된 포트(50)을 통하여 공급 튜브 어셈블리(14)에 들어간다. 차례로, 환상 플리넘(52)는 수렴가스 흐름을 내부의 튜브형 부재(40)의 루멘(46)에 의해 명확히 된 흐름 경로로 유도하는 한 쌍의 가스관(54)에 연결된다. 가스관(54)이 배향되는 각도는 루멘(46)을 통하여 유도되는 분말 흐름내에 발생하는 유속의 양과 출구 말단(18)로부터 팽창 섹션(58)으로 진행할 때 분말에 있는 덩어리를 분쇄하는 전단력의 양을 적절히 조화시키도록 선택된다.
공급 튜브 루멘(46)의 드로우트(18)의 직경 D1(도 4A)는 통상적으로 2mm 내지 7mm의 범위, 바람직하게는 3mm 내지 5mm의 범위일 것이다. 도시된 실시태양에서, 루멘(46)의 상류부의 직경 D2는 D1보다 큰데, 통상적으로 2.5mm 내지 10mm이다. 그러나, 루멘(46)은 전 길이에 걸쳐 출구 말단 직경 D1과 동일한 균일한 직경을 가질 수도 있는데, 그러한 구조는 덜 바람직하다.
출구 말단(18)은 0.5cm 내지 10cm, 바람직하게는 1cm 내지 5cm 범위의 길이 L을 가지는 팽창 또는 확산 섹션(58)로 열려 있다. 균일한 직경 D3를 가지는 길이 L2의 분산 영역 60이 출구 말단(18) 가까이에 설치된다. 직경 D3는 출구 직경 D1보다 약간 크게 도시되어 있지만, 이것이 필수적인 것은 아니다. 직경 D3의 예는 통상적으로 2mm 내지 10mm의 범위이다. 길이 L2는 1mm 내지 10mm의 범위이다.
도시된 실시태양에서, 한 쌍의 가스관(54)가 도 4B에서 보듯이, 개시되어 있다. 또한, 도 4C에서 보듯이, 세 개 또는 네 개의 독립된 입구(54')를 제공하는 것도 가능하다. 도 6과 관련하여 설명되듯이, 연속적인 환상 구멍을 포함하는 다른 구성도 사용될 수 있다.
이제 도 5에서 보듯이, 고속 가스관(72)는 공급 튜브 루멘(70)의 드로우트 주위에, 대개 같지만 반드시 같을 필요는 없는 각도 α1, α2로 배치된다. 각도 α는 분말이 관(72)의 출구 구멍으로부터 바로 하류의 분산 영역으로 들어갈 때, 리셉터클로부터 분말의 적절한 대규모 이동 및 적절한 덩어리 분쇄 둘 다를 달성하는데 중요하다. 각도 α는 40o내지 80o, 바람직하게는 45o내지 70o의 범위일 것이다.
도 5에서 보듯이, 고속가스 루멘(72)는 도 6에서 보듯이, 환상 구멍(82)에서 끝나는 단일의 원뿔형 플리넘(80)으로서 형성될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 수렴각 α는 일반적으로 표 1에 αn에 대해 상기한 범위 내일 것이며, 환상 루멘(82)의 전체 면적은 일반적으로 역시 표 1에 개시된 고속가스 루멘에 관한 전체 면적 A1일 것이다. 통산적으로, 원뿔형 플리넘(80)은 약 0.05 내지 9.1mm 범위의 넓이 w를 가질 것이다.
다시 도 2에서 보듯이, 공급 튜브 어셈블리(14)는 내부의 튜브 부재(40)의 입구 말단(16)을 리셉터클(12) 위의 접근 표면 92에 뚫린 중앙의 구멍(90)(도 3)으로 삽입함으로써 작동한다. 중앙의 구멍(90)은 분말이 내부의 튜브 부재(40)를 통하여 유도될 때 유동화 및 일소 공기의 입구를 제공하는 일정한 간격이 유지된 구멍(94)(대개 여섯 개)에 의해 둘러싸일 것이다. 본 발명의 바람직한 면에서, 적어도 약간의 유동화 공기는 플룸 챔버(30)의 내부 바닥에 있는 포트(96)을 경유하여 환상 루멘(44)를 통하여 되돌려질 것이다. 그러한 플룸 챔버(30)으로부터 공기 또는 가스의 반환 흐름은 포트(96)으로부터 환상 루멘(44)로 환상 플리넘(98)을 통하여 진행된다. 선택적으로, 고무 플랜지 또는 스커트(미도시)가 루멘(44)로부터 리셉터클(12)로의 반환 공기의 손실을 막기 위하여 제공될 수 있다. 플룸 챔버(30)으로부터 이동 공기의 이동은 챔버 내의 마우스피스(32) 또는 다른 통로를 통하여 방출되는 공기의 양을 제한하기 때문에, 플룸 챔버 내에 분산된 입자의 플룸을 포함하는 것을 돕는다. 리셉터클(12)로 공급 튜브 어셈블리(14)의 내부의 튜브 부재(40)의 입구 말단(16)을 도입하는 것은 그것이 리셉터클의 내부로부터 분말을 실질적으로 완전히 제거하도록 하기 때문에 특히 유리하다. 그러한 완전한 제거는 일정한 간격이 유지된 구멍(94)을 통하여 이동 공기를 도입함으로써 더욱 증가되는데, 이렇게 함으로써 리셉터클의 구석구석으로부터 분산 루멘(46)으로 분말을 일소할 수 있는 공기의 흐름이 생성된다.
상기 발명이 분명한 이해를 목적으로 도면 및 실시예에 의해 어느 정도 상세히 설명되었을지라도, 어떤 변화나 수정이 부가된 특허청구범위 내에서 실행될 수 있다는 것은 자명할 것이다.
분산성 측정용 시료를 제조하는데 있어서, 측정을 하는데 필요한 어떤 물질 및 장치가 있다. 측정되는 조성물의 단위 복용 형태를 가지는 시료 블리스터 패키지가 표준으로서 수득되고, 비교되는 분말화된 조성물을 포함하는 같은 종류의 블리스터 패키지가 제공된다.
조성물의 분산성 정도를 측정하기 위하여, 깨끗한 필터의 중량을 적절한 저울로 측정하고, 필터를 제자리에 확고하게 고정시키기 위하여 필터 플랜지(35)(또는 하우징)에 배치한다. 플로우 미터로 공기의 유속을 적절히 조절한 다음, 타이머를 적절한 간격, 일반적으로 약 5초로 맞추고, 필터 하우징 내의 필터를 장치의 에어러졸 챔버 내의 홀더에 결합시킨다. 그런 다음, 블리스터 팩의 구멍을 뚫고 노출된 블리스터 팩을 장치에 장전하다. 그런 다음, 일정한 시간동안 장치를 작동하고, 진공을 시작하는데, 상기 공정은 필터에 분산된 분말의 한 퍼프(puff) 이상을 포집하기 위하여 1회 또는 2회 반복될 수 있다. 그런 다음, 필터 하우징을 해체하고 필터를 회수하여, 필터에 수집된 물질의 양을 측정하기 위하여 중량을 잰다. 분산성의 계산은 상기한 바와 같다.
이하, 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명의 대표적인 면을 보다 상세히 설명하고자 하나, 어떤 식으로든 특허청구범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조예 1
본 제조예는 세포의 트랜스펙션용으로 적합한 탄수화물 부형제, 만니톨 및 양이온성 지질, DOTMA와 DOPE의 배합물의 조성물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 분산성을 개선시키기에 적합한 생리적으로 허용되는 단백질없이 제조된 리포솜 /만니톨 조성물의 분산성 특성을 측정한다.
DOTMA:DOPE(1:1의 중량비-메가바이오스 캄파니로부터 입수)를 포함하는 양이온성 지질 25μM(33mg) 및 만니톨 675mg을 탈이온수 100ml에 용해시켰다. 수득한 용액을 하기의 분무 건조 파라미터를 사용하는 부히-190 분무 건조기를 사용하여 분무 건조 분말로 가공하였다:
용액 공급 속도 5.8ml/min
입구/출구 온도 137℃/73℃
분무기 공기 유량 800LPH*
*LPH = 시간당 리터
분말 수율은 이론치의 오직 6%이었고, 수득한 분말은 너무 끈적거려 그 분산성을 측정할 수 없었다.
제조예 2
본 설명은 조성물이 조성물 내의 핵산 복합체로 세포를 트랜스펙트(시토펙션)할 것인를 결정하는데 유용한 표준 시험관 분석을 개시한다. 트랜스펙션은 세포로 도입된 복합체가 세포가 코드화된 단백질을 발현시키도록 하는 원인이 될 때, 발생한다.
선택한 세포(CFT1 세포주, 낭성섬유증 환자의 기도로부터 수득한 세포)를 시토펙트하기 하루전에, 증식배지의 웰당 20,000개씩 96-웰 플레이트에 넣는다. 시토펙션 바로 전에, 세포를 관찰하고 대략의 컨플루언시(confluency)를 측정한다. 새롭게 제조된 물질은 지질을 670μM로 조성물화하고, DNA를 960μM로 조성물화한 다음, 수득한 지질 조성물을 DNA에 가하여 제조한다. 복합체를 15분동안 형성시킨 다음, 복합체 100μl를 세포에 가하고, 시토펙션을 수행한다. 일반적으로 시토펙션은 30% 에프씨에스-옵티멤(FCS-OPTIMEM) 50μl를 가하기 전에 6시간동안 일어난다. 다음 날, 10% 에프씨에스-옵티멤 100μl를 각 웰에 가한다. 시토펙션이 시작된 48시간 후에 분석을 시작한다. 시토펙션이 발생하였는지를 측정하기 위하여, 하기 단계를 관찰한다: 배지를 제거하고 세포를 100μl (PBS)로 2회 세척한다. 25μl의 용해 완충액(250mM 트리스(Tris-HCl)에 용해된 0.15% 트리톤 X100, pH 8.0)을 각 웰에 가한다. 플레이트를 상온에서 30분 동안 배양하고, -70℃에서 20분 동안 동결시킨 다음, 상온에서 15분 동안 해동시킨다. 세포는 플레이트를 15초 동안 조심스럽게 와동시킨 다음, 수득한 플레이트를 -70℃에서 20분 동안 동결시키고, 상온에서 다시 15분 동안 해동시켜 파괴한다. 100μl PBS를 웰에 가한 다음, CPRG 기질(1mg의 클로로페놀 레드 갈락토피라노사이드가 1ml의 1mM 황산 마그네슘, 10mM 염화 칼륨 및 50mM β-머캅토에탄올을 포함하는 60mM 인산 수소 이나트륨(pH 8)에 용해되어 있다) 150μl를 가한다. 수득한 조성물을 적색이 나타날 때까지 37℃에서 2시간 동안 배양하고, 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 580nm에서 판독한다. 그런 다음, 그 결과를 적절하게 표로 만든다.
실시예 1
본 실시예는 분산성 특성을 개선시키기 위하여 리포솜/만니톨 조성물에 적합한 생리적으로 허용되는 단백질, HSA를 가하는 효과를 설명한다.
(A) DOTMA:DOPE(1:1의 중량비-메가바이오스 캄파니(Megabios Co.)로부터 입수)을 포함하는 양이온성 지질 25μM(33mg)을 탈이온수 100ml에 용해된 만니톨 675mg 및 HSA(12.5g/50ml-알파 세라포틱(Alpha Therapeutic)으로부터 입수) 0.16ml와 혼합하였다. 수득한 3% HSA 용액 30ml를 하기 조건에서 본 실시예의 (A) 공정에 따라 분무 건조된 분말로 가공하였다:
용액 공급 속도 3ml/min
입구/출구 온도 94℃/56℃
분무기 유량 800LPH
(B) 본 실시예의 (A) 공정의 용액 70ml에, HSA 0.15ml를 가하여 12.4% HSA인 용액을 수득하였다. 수득한 용액을 다음 조건에서 분무 건조시켰다:
용액 공급 속도 3ml/min
입구/출구 온도 103℃/68℃
분무기 유량 800LPH
상기 공정 (A)에 대한 분말 수율은 이론치의 55%였다. 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 측정한 결과, 분말의 분산성은 36±4%이었다. 상기 공정 (B)에 대한 분말 수율은 54%이고, 분산성은 59±4%이었다. 이로 부터, 리포솜/만니톨 조성물의 분산성을 개선시키는데 있어서 HSA 존재의 중요성을 알 수 있다. 표 1 참조.
조성물 # 조성물HSA/지질/만니톨(mg/ml) 수 율 % 분산성 %
제조예 1 0.00/0.35/6.75 6 -
실시예 1A 0.40/0.35/6.40 55 36±4
실시예 1B 0.91/0.35/6.40 54 59±4
실시예 2
본 실시예는 우수한 분산성을 보이면서 대표적인 DNA 분자의 완전성을 보전하는 조성물을 개시한다. 트리스/만니톨/HSA 용액 내 pCMVβ의 조성물(7.5mg/ml 고체)을 하기 조건에서 부히-190 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다:
용액 공급 속도 4.3ml/min
입구/출구 온도 120℃/70℃
분무기 유량 800LPH
용이하게 유동하는 수득한 분말을 탈이온수에 재용해시키고 겔 전기영동(0.5 x TBE 및 0.5μg/ml 에티듐 브로마이드 내의 1.3% 아그로스, 4시간 동안 100볼트)을 수행하였다. 또한, 미가공된 pCMVβ도 동일한 겔에서 전기영동을 수행하였다. 유사한 밴드가 겔 전기영동에서 가공 및 미가공된 pCMVβ 모두에 대해 관측되므로, DNA가 보전됨을 알 수 있었다. 조성물의 분산성이 우수하게 나타나고 DNA의 완전성이 보전된 반면, 조성물은 제조예 2의 시토펙션 분석에서 어떠한 트랜스펙션 활성도 나타내지 않았다.
실시예 3
본 실시예는 유전자 요법용 폐 전달에 유용한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법 및 조성물 자체를 개시한다. 조성물에서, 부형제는 만니톨이고, 생리적으로 허용되는 단백질은 HSA이며, 활성 물질은 DMRIE:DOPE(50/50w/w)와 젠자임 코포레이션으로부터 입수한 DNA, pCMV-β-갈의 배합물이다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, DMRIE:DOPE(50/50 3.75mM) 5mg을 여과 된 탈이온수 2.4ml에 용해시키고, 1분 동안 최고속도로 와동시켜 1.56mM의 양이온성 지질용액을 수득한다. 물 2ml를 수득한 수성 현탁액 0.86ml와 혼합하여, 670μM을 수득한다.
DNA/리포솜 조성물을 제조하기 위하여, 4.26mg/ml 분산액으로 제공되는 DNA 0.145ml 및 1mM 트리스 완충액(pH 8) 1.9ml를 배합하여, 960μM 혼합물을 수득한다. 상기에서 수득한 수성 조성물을 사용하여, 다음과 같은 지질:DNA(μM:μM) 비율의 액체 조성물을 제조하였다. 0:0, 0:6.9, 20.9:12.8, 10.4:12.8, 5.2:12.8, 10.4:6.9, 5.2:6.9, 2.6:6.9, 0.4:3.5, 5.2:3.5 및 2.6:3.5. 상기는 pH 8의 트리스/만니톨/HSA 완충액 25ml 내에서 제조되었다. 각 수성 조성물로부터 1ml씩을 취하여 동결시키고, 복합체의 트랜스펙션 활성에 대한 분말 가공의 효과를 검사하기 위한 대조구로서 사용하였다.
그런 다음, 액체 조성물을 부히-190 분무 건조기로 분무건조시켰다. 하기 조건을 가공하는 동안 유지시켰다.
입구 온도 115 내지 125℃
출구 온도 70 내지 85℃
분무기 유량 시간당 700리터(LPH) 압축공기
용액 공급 속도 3.8ml/min
2차 건조 60-75℃에서 10분
분말을 일정량 취하여 제조예 2에 개시된 시토펙션 분석법을 사용하여 트랜스펙션 활성을 분석하고, 분무 건조 전에 액체 조성물로부터 취한 액체 조성물 대조구 및 시토펙션 시험 약 15분 전에 제조된 새롭게 제조된 트랜스펙션하는 조성물과 비교하였다.
그 결과, 본 조성물의 분말에 지질:DNA를 형성하면, 액체 조성물에 비해 복합체의 트랜스펙션 활성이 약간 높다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4
본 실시예는 유전자 요법용 폐 전달에 유용한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법 및 조성물 자체를 개시한다. 조성물에서, 부형제는 글리신 또는 글리신 및 만니톨이고, 분산제는 HSA이며, 활성 물질은 실시예 2에서와 같은 DMRIE:DOPE와 DNA의 배합물이다. 리포솜은 먼저 DMRIE:DOPE(50/50 3.75μM 양이온성 지질 DMRIE)을 여과된 탈이온수 2.0ml에 용해시키고, 1분 동안 최고속도로 와동시켜 1.56mM의 양이온성 지질을 수득하여 제조한다. 이것을 물을 사용하여 4ml로 희석시켜 940μM을 수득하고, 5분동안 소니케이트시킨 다음 얼음 위에 저장한다. DNA는 물 6.75ml에 4.26mg/ml 분산액으로 제공되는 DNA 물질 0.5ml 및 pH 8의 1mM 트리스 완충액을 분산시켜, 960μM로 수득하고, 역시 얼음 위에 저장한다.
그런 다음, 지질:DNA 복합체를 어떠한 완충액도 포함하지 않는 (A) 글리신/HSA 및 (B) 글리신/만니톨/HSA 용액 내에서 제조하였다. 다음과 같은 지질:DNA(μM:μM) 비율의 조성물을 제조하였다. 20:20, 20:15, 10:15, 10:10 및 10:5. 상기는 모두 25ml용액으로 제조되었다. 그런 다음, 1ml씩을 취하여 동결시키고, 복합체의 트랜스펙션 활성에 대한 분말 가공의 효과를 검사하기 위한 액체 대조구로서 사용하였다.
이렇게 제조된 액체 조성물을 부히-190 분무 건조기로 가공하는 동안 하기 조건에서 분무건조시켰다.
입구 온도 115 내지 125℃
출구 온도 70 내지 85℃
분무기 유량 700 내지 800LPH 압축공기
용액 공급 속도 3.8ml/min
분무 건조 전의 액체 조성물 및 수득한 본 발명의 분무건조된 분말화된 조성물로부터 일정량씩을 취하여 제조예 2에 개시된 방법에 따라 시험관 내에서 트랜스펙션 활성을 분석하고, 액체 조성물과 유사한 농도비를 가지는 새롭게 제조된 지질/DNA 시료와 비교하였다. 본 발명의 분말화된 조성물 및 두 액체 조성물(분무 건조 전의 대조구부 및 새롭게 제조된 물질)의 시험관 내 β-갈 발현(CFT, 세포주)을 도 7 및 도 8에 비교하여 나타내었다. 분말을 두 번 증류된 탈이온수에 재용해하였다. 트리스 완충제를 포함하는 액체 및 분말 조성물의 트랜스펙션 활성은 새롭게 제조된 액체 조성물보다 낮았다(도 7). 어떠한 완충제도 포함하지 않는 분말에서는, 트랜스펙션 활성이 새롭게 제조된 액체 조성물에 비해 20:20에서는 75% 및 20:15에서는 30%가 증가되었다.
우수한 트랜스펙션을 나타내는 선택된 분말의 물리적 파라미터를 측정하여,표 2에 나타내었다. 트랜스펙션 활성은 글리신/HSA 및 글리신/만니톨/HSA 분말 조성물이 유사하나(도 7), 분산성은 글리신/HSA 분말이 글리신/만니톨/HSA보다 우수하다(표 2).
지질:DNA 분말의 물리적 특성
조성물 비 벌킹 물질(Bulking Material) 분산성(%RSD)(n=3) 호리바MMD* 케스케이드 충격기
MMAD** %≤5μm
20:20 글리신 61(20) 2.0 3.9 60
20:15 글리신 64(1) 2.0 2.4 75
20:20 글리신 /만니톨 47(12) 2.0 3.0 70
20:15 글리신 /만니톨 51(12) 2.4 4.1 60
*MMD: 질량 중간 직경(mass median diameters)
**MMAD: 질량 중간 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameters)
실시예 5
본 실시예는 유전자 요법에 유용한 본 발명의 특정 조성물을 개시한다.
본 실시예는 두 세트의 실험을 포함한다. (A) 첫 번째 세트에서는, 아데노바이러스 건조 분말의 감염성에 대한 인산염 완충액(PB)에 용해된 탄수화물 및 아미노산 부형제, (i) 만니톨/HSA, (ii)글리신/HSA 및 (iii) 만니톨/글리신/HSA의 효과를 검사하였다. (B) 두 번째 세트에서는, 감염성에 대한 완충액 제거 및 가공 출구온도의 효과를 검사하였다. 모든 용액은 차가운 상태(~ 5℃)로 사용하고 저장하였다.
(A) (i) 4 x 3ml 만니톨/HSA에 아데노바이러스 용액 0.1ml를 가하여 3.2x107iu/ml 및 ~ 60mg/ml 고체를 수득하고, 5분의 1을 바이러스가 없는 대조구로서 사용하였다. 두 바이러스 조성물을 탈이온수로 희석시켜 ~ 9mg/ml 고체를 수득하였다. (ii) PB에 용해된 글리신/HSA 6.3ml 및 아데노바이러스 용액 0.4ml의 두 조성물을 제조하였다(29mg/ml 고체, 6.3x107iu/ml). 그들 중 하나를 탈이온수로 희석시켜, 9mg/ml 고체를 수득하였다. (iii) PB에 용해된 만니톨/글리신/HSA 4.1ml 및 바이러스 용액 0.4ml의 두 조성물을 제조하였다(45.1mg/ml 고체, 8.89x107iu/ml). 하나를 탈이온수로 희석시켜, 9mg/ml 고체를 수득하였다. 아데노바이러스 용액을 같은 날에 새롭게 제조하고 얼음위에서 차갑게 저장하였다.
(B) 둘은 PB에 용해된 글리신/HSA(II) 25ml 및 아데노바이러스 용액 0.4ml를 포함하고(10.5mg/ml, 1.6x107iu/ml), 다른 둘은 물에 용해된 글리신/HSA(II) 25ml 및 아데노바이러스 용액 0.4ml를 포함하는(8.6mg/ml, 1.6x107iu/ml) 네 개의 조성물을 제조하였다. 아데노바이러스 용액은 상기 제조공정에서 사용하기 위해 오직 한번의 동결/해동 사이클을 거쳤다. 이것은 약 10주 전에 제조되고 -70℃에서 동결상태로 저장되었다.
상기 조성물은 부히-190 분무 건조기를 사용하여 다음 파라미터에 따라 분말로 가공되었다:
용액 공급 속도 3.5-6.0ml/min
입구/출구 온도 100-140℃/70-90℃
분무기 유량 700-800LPH
수득한 분말을 동결상태로 저장하였다. β-갈 발현 또는 바이러스 역가에 관한 시험 에, 분말은 인산염 완충 식염수(PBS)에 재용해시켰다.
결 과
어떠한 만니톨 분말 조성물도 표준 6-웰 시험에서 어떠한 β-갈 발현도 나타내지 않았으며, 따라서 그들은 바이러스 감염에 관한 역가 시험을 하지 않았다. 세트 1로부터의 PB에 용해된 글리신/HSA 및 글리신/만니톨/HSA는 그들의 β-갈 발현에서 동일하였고, 바이러스 감염에 관한 역가 시험이 수행되었다. 그들의 역가는 이론치의 7 내지 15% 범위이었다. 두 PB 내 글리신/HSA 분말의 입자크기 분포(호리바), 분산성 및 공기역학 크기 분포(입팩(IMPAQ) 6-단계)를 표 3에 나타내었다.
(B) 분말 및 -70℃에서 동결된 아데노바이러스 용액(V) 0.1ml를 역가 측정을 위해 래리 에이. 쿠튜어(Larry A. Couture, Genzyme, MA) 박사에게 보냈다. 인산염 완충액의 존재 및 부재하에 제조된 분말은 그 바이러스 감염성이 각각 76-54% 및 2-1.4%이었다. 출구온도를 5℃ 낮추면, 완충 조성물의 바이러스 감염성은 22% 증가하나, 비완충의 것은 6% 감소하였다.
글리신/HSA 아데노바이러스 조성물
조성물(mg/ml) 분산성(% RSD) 호리바MMD 케스케이드 충격기 보유된 % 감염성
MMAD %≤5μm
29 40(25) 2.6 2.8 70 14
9 51(1) 2.3 1.8 80 7
완충제 존재 및 부재하의 아데노바이러스 분말의 역가 결과
조성물 출구 온도(℃) 이론치(iu/ml) 측정치(iu/ml)
V N/A 1.0x109 1.6x108
완충 77 1.0x108 5.4x107
완충 72 1.0x108 7.6x107
비완충 77 1.0x108 2.0x106
비완충 72 1.0x108 1.4x106

Claims (33)

  1. 탄수화물, 아미노산 또는 그들의 혼합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 부형제, 인간 피검자의 상태를 흡입에 의해 치료하기에 적합한 활성 물질 및 분산성을 증가시키는 양의 약학적으로 허용되는 수용성 단백질을 포함하는, 상기 피검자에 의한 흡입에 적합한 분산성의 분말화된 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 부형제가 약 50중량% 내지 약 99.9중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 부형제가 단당류 또는 다당류인 탄수화물임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 탄수화물이 만니톨임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 부형제가 글리신임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 부형제가 탄수화물과 아미노산의 배합물임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 부형제가 글리신과 만니톨의 배합물임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 단백질은 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 약 2중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 약 3중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  12. (a) 탄수화물, 아미노산 또는 그들의 혼합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 부형제, (b) 인간 피검자의 상태를 흡입에 의해 치료하기에 적합한 활성 물질 및 (c) 분산성을 증가시키는 양의 약학적으로 허용되는 수용성 단백질을 포함하는 에어러졸화된 조성물을 흡입하는 단계을 포함하여, 경구 흡입에 의한 치료를 받기 쉬운 상기 피검자의 상태를 치료하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 에어러졸화된 조성물을 경구 흡입하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 단백질은 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 단백질이 약 2중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 단백질이 약 3중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12항에 있어서, 부형제가 약 50중량% 내지 약 99.9중량%의 양으로 존재하고, 단백질이 약 2중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  19. (a) 물, 탄수화물 부형제 및 활성 물질을 포함하는 균질의 수성(aqueous) 조성물을 수득하고, (b) 수성 조성물로부터 물을 제거한 다음, (c) 수득한 고체를 분말화된 조성물로 변환시키는 공정을 포함하는, 인간 피검자에 의한 흡입에 적합하고 약학적으로 허용되는 탄수화물 부형제 및 상기 피검자의 상태를 흡입에 의해 치료하기에 적합한 활성 물질을 포함하는 분산성의 분말화된 조성물의 제조 방법에 있어서, 수성 조성물에 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 수득한 분말화된 조성물의 분산성을 증가시키기에 충분한 양으로 가함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 단백질은 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 최종 분산성의 분말화된 조성물 중 약 2중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 분산성의 분말화된 조성물 중 약 3중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  24. 약학적으로 허용되는 부형제, 생리적으로 허용되는 수용성 단백질 및 활성 물질을 포함하는 균질의 수성 혼합물을 분무건조시켜, 흡입요법에 의해 인간 피검자에 투여할 수 있는 에어러졸을 제조하기에 적합한 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 수득하는 것을 포함하여, 분무건조된, 분산성의 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 단백질은 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 부형제가 분산성의 분말화된 조성물내에 약 50중량% 내지 약 99.9중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 단백질이 형성된 분산성의 분말화된 조성물내에 약 2중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 단백질이 분산성의 분말화된 약학적 조성물내에 약 3중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 25항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민임을 특징으로 하는 방법.
  30. 인간 피검자에 의한 흡입에 적합하고, 약학적으로 허용되는 부형제 및 흡입요법에 의해 상기 피검자의 상태를 치료하기에 적합한 활성 물질을 포함하는 분산성의 분말화된 조성물에 있어서, 분산성의 분말화된 조성물이 분산성을 증가시키는 양의 생리적으로 허용되는 수용성 단백질을 추가로 포함함을 특징으로 하는 분산성의 분말화된 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 단백질은 분자량이 약 1,000 내지 약 100,000이고, 약 2중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분산성의 분말화된 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 단백질이 약 3중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분산성의 분말화된 조성물.
  33. 제 30항에 있어서, 단백질이 인간 혈청 알부민임을 특징으로 하는 분산성의 분말화된 조성물.
KR1019970707276A 1995-04-14 1996-04-15 분산성이 개선된 분말화된 약학적 조성물 KR19980703876A (ko)

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