JP2020011952A - 気管支標的による吸入使用のためのアンブロキソール乾燥粉末 - Google Patents

Abstract

【課題】気管支標的による吸入使用のためのアンブロキソール乾燥粉末の提供【解決手段】本発明は、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤を含み、前記粒子のうちの少なくとも８５％が３〜５μｍの幾何学的直径を有する、乾燥粉末の形態での吸入使用のための製剤に関する。本発明は、かかる組成物を調製するための方法及びその使用にさらに関する。本発明は、上記のように定義された乾燥粉末の非常に微細な粒子のおかげで、最適な性能を備えた吸入使用のための組成物を構成し、それは、吸入器作用と組み合わせられて、気管支又は損傷した呼吸道上に直接到達し作用する。薬物の局部作用及び迅速吸収は、バイオアベイラビリティーの良好な特色を保証する。他の既存の経口製剤又は注射可能製剤に関して、アンブロキソールの用量の減少は、治療用標的を迅速に局部的に安全に到達させることを可能にする。【選択図】なし

Description

本発明は、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに随意に好適な薬学的に許容される賦形剤を含み、前記粒子が５μｍ以下の幾何学的直径を有し、組成物中のアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、乾燥粉末の形態での吸入使用のための製剤に関する。本発明は、かかる組成物の調製のための方法及びその使用にさらに関する。本発明は、５μｍ以下のサイズを有する乾燥粉末の非常に微細な粒子のおかげで、最適な性能を備えた吸入使用のための組成物を構成し、それは、吸入器作用に組み合わせられて、気管支又は損傷した呼吸道上に直接到達し作用する。薬物の局部作用及び迅速吸収は、バイオアベイラビリティーの良好な特色を保証する。他の既存の経口製剤又は注射可能製剤に関して、アンブロキソールの投薬量の減少は、治療用標的を局部的に安全に到達させることを可能にする。

アンブロキソール又は最も使用されるその塩酸塩（例えば塩酸アンブロキソール等）は、去痰性粘液溶解薬である。アンブロキソールは、肺表面活性物質の分泌及び呼吸管の粘膜分泌を支援できる、ブロムヘキシンの活性代謝物である。アンブロキソールは喀痰中のムコポリサッカライド鎖を断片化し、粘液を溶解し、粘膜分泌の粘度を有意に低減し、粘液繊毛クリアランスを増加させ、痰の喀出を支援する。それは換気及び呼吸困難を改善する。粘液溶解剤としてのその有効性は、低い毒性及び良好な忍容性により、ブロムヘキシンよりも有意に高い。薬物バリアントは、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）、英国薬局方（ＢＰ）、中国薬局方（ＣＰ）、及び他のもの中に含まれる。

現在、アンブロキソールは、タブレット、カプセル、経口液、シロップ、注射、エアロゾルのための溶液などの形態で、市場で利用可能な複数の製剤及び投薬量により、粘液溶解剤中でも特権的な役割を依然として占めている。成人及び１２歳を超える小児について、経口投与の通常用量：３０ｍｇを１日につき３回；静脈注射、筋肉内注射及び皮下注射：１５ｍｇ／１日２回；液体エアロゾルの吸入：１５ｍｇ／２ｍｌ、１日２回である。経口用製剤は緩慢に働き、それらは胃腸管に侵入、血流によって吸収されて全身性の役割を遂行し、患者の疾患を急速に和らげることはできない。非経口投与経路は迅速な治療有効性を提供し、全身性の役割を果たすが、投与が比較的難しく、患者に疼痛を引き起こす。霧化された吸入薬は、液体を微粒化し次いでそれを吸入するために容積の大きいアトマイザーの使用を要求し、かかるデバイスは使用及び輸送するのに好ましくない。乾燥粉末吸入による薬物吸収速度は、静脈注射に次いで２番目である。特に気管支疾患及び肺疾患のために、それは、病巣の部位上で直接作用することができ、薬物のバイオアベイラビリティーを改善し、安全かつ有効な治療有効性を発揮することに寄与する。同時に、それは、薬物の安定性及び可搬性を支援する。

そういう訳で、アンブロキソールの新しい投与形態の提案、及び公知技術において記載される短所を有していない製剤のための方法についての必要性が、当技術分野において非常にあった。

複数の既存の製剤及び上記の投与形態の欠陥に基づいて、本発明者は、気管支標的による吸入使用のための、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩並びに随意に好適な薬学的に許容される賦形剤の乾燥粉末であって、粒子が５μｍ以下の幾何学的直径を有し、組成物中のアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、前記乾燥粉末を得ることに成功した。本発明は、吸入使用のために乾燥粉末の毎日の投薬形態を採用し、それは、本明細書及び請求項において定義されるように、噴射剤の非存在下において、１〜１４．９ｍｇまでの乾燥粉末であり、相互作用及び干渉の低減と良好な安定性を備える。本発明は、ブリスター又は単回用量カプセル（好ましくはアルミニウムから作製されたブリスター）と組み合わせられた吸入器デバイスと共に好ましくは使用され、その結果、患者による吸引に起因する気流の生成によって活性化されたアンブロキソールは、吸入器を介して、直接吸入されて、迅速かつ安全な効果により気管支及び損傷した呼吸管に到達し得る。

本発明は、本明細書及び請求項において定義されるようなアンブロキソールの粒子を含む乾燥粉末の調製のためのプロセス、及び前記プロセスを用いて得ることが可能な産物にも関する。

その上、本発明は、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の乾燥粉末であって、アンブロキソールの粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、前記乾燥粉末の形態での、吸入使用のための医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）ジェットミルの手段によってアンブロキソール及び／又はその塩酸塩を微粉化すること、
ｂ）サイクロンから分離された、満足なサイズを有し、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、前記ジェットミルによって生成された粒子を収集すること、
ｃ）そのように得られた粒子を好適な賦形剤と一緒に混合し、したがって吸入使用のための乾燥粉末を得ること、
を含む、上記方法に関する。

本発明は、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の乾燥粉末であって、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、前記乾燥粉末の形態での、吸入使用のための医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）アンブロキソール及び／又はその塩酸塩を、蒸留水、又は≦２０％のエタノールを含有する蒸留水中で加熱し溶解すること、
ｂ）ポイントａ）において得られた調製物に噴霧乾燥を行い、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子を得ること、
ｃ）そのように得られた粒子を好適な賦形剤と一緒に混合し、したがって吸入使用のための乾燥粉末を得ること、
を含む、上記方法にさらに関する。

最後に、本発明は、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の乾燥粉末であって、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、前記乾燥粉末の形態での、吸入使用のための医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）その塩酸塩並びに好適な賦形剤を、蒸留水中で加熱し溶解すること、
ｂ）ポイントａ）において得られた調製物に噴霧凍結乾燥を行い、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子を得て、したがって吸入使用のための乾燥粉末を得ること、
を含む、上記方法に関する。

上記のような、本発明において提供される組成物及び提供される医療デバイスの任意の実施形態は、上述の方法又は請求された方法のうちの任意の１つによって得ることが可能な乾燥粉末により実装され得る。

乾燥粉末の吸入は、気管支及び肺上で直接作用する有効な方法である。本発明の吸入使用のためのアンブロキソールの乾燥粉末は、粒子サイズの低減のおかげで、吸入器デバイスを介して、良好な標的化及び迅速な効果により気管支病巣の部位に直接到達する。薬物投薬量は有意に低減され、それは安全であり、低減された毒性及び副作用を有する。

本発明は、アンブロキソールの新しい投与経路及び新しい投薬形態を構成し、それは容易な使用及び可搬性の特色を有し、工業的な産物である。

アルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中の単回用量としての乾燥粉末の気密挿入は、その過量投与を除外し、最適な安定性により、正確な投薬量を保証する。

本発明の乾燥粉末中の薬物の吸入は、吸入器デバイスと組み合わせられて、低い肺機能の患者もそれを使用することを可能にし、その手順は単純であり、高齢者及び小児の両方が使用することができる。

本発明の利点、特色及び使用モードは、限定する目的のためのではなく一例として示された、いくつかの実施形態の以下の詳細な記載から明らかであろう。

本明細書の目的のために、「幾何学的直径」という用語は当技術分野において通常使用される意味を有し、前記幾何学的直径は、例えば粒度計Ａｃｃｕｓｉｚｅｒ（商標）Ｏｐｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ７７０（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を介して、ヨーロッパ薬局方（ＳＰＯＳ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．９．３１．Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｌａｓｅｒ ｌｉｇｈｔ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、３４９ページで正確に）によって示された方法を用いて決定可能である。

本発明の目的のために、「含んでいる」という表現は、本明細書において提供される本発明の任意の実施形態において、「によって構成される」という用語によって置き換えられ得る。

したがって、本発明の任意の実施形態において、医薬組成物は記載された構成要素によって構成することができる。

本発明は、好ましくは本明細書において定義されるようなデバイスの手段による、それを要求する対象への、本明細書において定義されるような組成物の投与を含む、本明細書において例証される病変の処置のための治療方法にも関する。

本発明は、アンブロキソール（トランス−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）−シクロヘキサノール）及び活性成分としてのその塩酸塩（例えば塩酸アンブロキソール等）を利用する。本発明は、第１に、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに随意に好適な薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物中のアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有する、乾燥粉末の形態での吸入使用のための医薬組成物に関する。

組成物は、吸入使用に好適な１つ又は複数の賦形剤及び／又は分散剤及び／又は流動化剤を含むことができ、例えばラクトース、マンニトール、グルコース又はその混合物等の賦形剤、ロイシン及びバリン等の可溶化剤の中の１つ若しくは複数、並びに／又は例えばステアリン酸マグネシウム等の流動化剤が使用され得る。本明細書におけるパーセンテージは重量パーセントとして意味される。

組成物は、２０〜１００％（特に２０〜５９％又は９１〜１００％）でアンブロキソール、及び／又は４１〜８０％で賦形剤、及び／又は０〜９％で分散剤を含み得る。吸入使用のためのアンブロキソールの乾燥粉末は、単回用量としてブリスター又はカプセル中に（好ましくはアルミニウムから作製されたブリスター中に）有利には気密状態で挿入されるだろう。好ましい実施形態によれば、セルフピアシングブリスターは前記粉末の分注のために使用され、特にイタリアにおける特許１０２０１５００００６３９６８（参照により本明細書に援用される）中で記載されるようなものであろう。

本発明は、本明細書において記載される組成物を含む乾燥粉末の吸入器にも関し、有利には、吸入器は、患者による吸引に起因する気流単独の手段によって活性化されて使用されるだろう。特に、乱流スピードを産生でき、その結果、より低い差圧条件下でさえ、それは薬物の粒子を脱凝集及び分散させることを成功させて、吸入可能な粒子を形成する、吸入器が使用されるだろう。使用され得る好適な吸入器の例は、ＰｉｌｌＨａｌｅｒ（登録商標）又はイタリアにおける特許出願１０２０１６００００９３８７８（参照により本明細書に援用される）中で記載されるものである。

本発明に関する吸入使用のためのアンブロキソールの乾燥粉末中の組成物は、去痰性粘液溶解剤として使用され、特に、本明細書において記載される乾燥粉末は、いったん吸入されたならば、気管支病巣の標的に有効に到達することができる。本発明に記載のアンブロキソールの乾燥粉末は、市場に出ている複数の製剤よりも有意に低い投薬量を備えた単回用量として使用され、それは、３〜５μｍ内に含まれるサイズを有する乾燥粉末の非常に微細な粒子並びに吸入使用のための賦形剤及び分散剤のおかげで、最適な性能を備えた吸入乾燥産物を産生し、それは、吸入器作用に組み合わせられて、気管支又は損傷した呼吸管上に直接到達し作用する。アンブロキソールの乾燥粉末の単回用量は、好ましくは１ｍｇ〜１４．９ｍｇを含み、それは市場に出ている複数の製剤のたった１／２〜１／６である。投薬量レジームは例えば又は１日１回又は２回であり得る。

本発明は、本明細書において記載されるアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の乾燥粉末を調製する方法に加えて、前記プロセスの手段によって得ることが可能な粉末にも関する。

第１の実施形態によれば、方法は、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の薬物が、気流（ジェットミル）の微粉砕によって微粉化され、望まれる粒度分布を得るステップを提供する。一実施形態によれば、使用されたプロセス気体は、約７ｂａｒの圧力を有するだろう。そのように調製された粉末は、賦形剤及び／又は薬学的に許容される分散剤と一様に混合され得る。

そのように得られた粉末は、アルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中に、単回用量として本明細書において示される量で、好ましくは気密状態で挿入されるだろう。

本発明の好ましい実施形態において、マンニトールは賦形剤として使用される。

代替実施形態によれば、方法は、蒸留水、又は蒸留水及び≦２０％のエタノール中のアンブロキソール及び／又はその塩酸塩を混合する、ステップａ）を提供する。

ステップａ）において調製された混合物に、望まれた粒度分布に従う微細な粒子を得る目的で噴霧乾燥する、ステップｂ）を行い、次いでステップｂ）において得られた粒子は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤と随意に混合される。

そのように得られた粉末は、アルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中に、単回用量として本明細書において示される量で、好ましくは気密状態で挿入されるだろう。

調製された液体は、ノズル又は回転円板（イングリッシュノズル又はロータリーアトマイザー中で）のおかげで、小液滴で霧化される。ノズルは圧力又は気体（例えば空気又は窒素）の圧縮を使用して調製された液体を霧化するが、ディスクアトマイザーは高速で回転するディスクを使用する。空気及び／又は不活性ガスのスピードは、噴霧乾燥機のセクションに依存する。この手順は乾燥チャンバー中で遂行される（固体の最終的なサイズは、主にアトマイザーによって産生された液滴の直径に依存する）。産生された液滴は、乾燥チャンバー中で循環する熱い空気によって乾燥される。加熱された気体は、気体散布器の使用によって小液滴と接触して置かれ、したがって液体蒸発をガイドする（霧化された液滴と熱い空気との間の接触は溶媒の迅速な蒸発を引き起こし、迅速性は液滴と熱い空気との間の非常に高い接触の領域によって決定される）。

噴霧乾燥ステップの間に、好ましくは、少なくとも０．７ｍｍの噴霧乾燥器のノズルの開口及び／又は２００〜８００Ｌ／時の間の気体流が使用されるだろう。入口空気の温度は、好ましくは少なくとも１１５±２℃であるだろう。溶液霧化は、例えば約８ｍｌ／分の液体供給スピードになるように行われる。そのように得られた粉末は、賦形剤と混合され得るか、又は、アルミニウムから作製されたブリスター若しくはカプセル中に、単回用量として本明細書中で示される量で、気密状態で挿入され得る。粉末は、例えばサイクロン又はフィルター（バッグフィルター）の使用によって出口からの気体から回収される。

別の実施形態によれば、方法は、アンブロキソール及び／又はその塩酸塩を、溶液中で（例えば蒸留された加熱水中で）分散剤及び／又は賦形剤と混合する、ステップａ）を提供する。ステップａ）において調製された混合物に、望まれた粒度分布に従う微細な粒子を得る目的で噴霧凍結乾燥のステップｂ）を行う。好ましい実施形態によれば、少なくとも０．７ｍｍの凍結乾燥器ノズルの開口、及び／又は１５℃以下の噴霧凍結温度、及び／又は６０℃以下の凍結温度（冷凍温度）、及び／又は少なくとも１．６ｍｌ／分の液体供給スピード、及び／又は少なくとも２．７ｂａｒの霧化圧力が使用されるだろう。

加熱温度は、好ましくは蒸留水が加熱される場合に７０〜７５℃並びに蒸留水及び≦２０％のエタノールを含有する水性アルコール溶液が加熱される場合に５０〜５５℃である。

そのように得られた粉末は、アルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中に、単回用量として本明細書において示される量で、気密状態で挿入され得る。

本発明は、付与される保護範囲を限定せずに、一例としてのみである以下の実施例中で詳細に以下に記載される。

実施例１
この調製方法において、ＤＥＣＭＣＯｎｅモデルマイクロナイザーを使用する。塩酸アンブロキソールの薬物を、気流での微粉砕によって微粉化する。

気流微粉砕機は７ｂａｒ ０．０９Ｎｍ３／分（３．１８ＣＦＭ）の「プロセス気体」を使用し、白色チャンバー中の周囲温度は２０℃であり、マイクロナイザーユニットに専用の領域中の温度は≦１２℃である。タービンによって生成された高圧力及び遠心力での粉砕及び破砕を介して、荒い粒子を微細な粒子から分離する。サイズ要求性を満たす粒子はサイクロンに侵入し、ここで収集される。粒子の少なくとも８５％が、５μｍ未満、好ましくは３〜５μｍの直径を有することが好ましい。５０〜１００μｍの吸入レベルで、賦形剤及び分散剤を一様に複製及び分布させることにより、良好な摺動能力を得る。吸入の間に、流れは、粒子を分散させて微粉化された粒子を形成する乱流を生成し、それは吸入されて気管支へ到達することができる。活性成分の粒子及び賦形剤の粒子の重量パーセント比は、４０％：６０％である。由来する粉末は、単回用量としてアルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中に気密状態で挿入される。

上記の実施例において使用される賦形剤は好ましくはマンニトールである。

実施例２
この調製方法において、ミニ噴霧乾燥器ＢＵＣＨＩ Ｂ−２９０を使用する。噴霧乾燥器ノズルの開口：０．７ｍｍ、圧縮ガス流：５〜８ｂａｒ、２００〜８００Ｌ／時、入口空気の温度１１５±２℃、液体供給スピード：１．８ｍｌ／分、霧化空気スピード：４７３リットル／時間、微粒化圧力：２ｂａｒ、気流：０．５５ｍ３／分、乾燥時間≦１．５秒。アンブロキソール及び／又はその塩酸塩を２０％エタノールを含むか又は含まない蒸留水中に溶解し、霧化空気スピードを調整して微粒化された小液滴の粒子のサイズを制御することによって得られた溶液に、噴霧乾燥方法を使用して、良好な形態を備えた微粉化された粉末の粒子を調製する。粒子の少なくとも８５％が、５μｍ未満、好ましくは３〜５μｍの直径を有すること、及び賦形剤の粒子のうちの４０％が、一様に混合された１５〜１００μｍの直径を有して、良好な摺動能力を得ることが好ましい。吸入の間に、流れは、粒子を分散させて微粉化された粒子を形成する乱流を生成し、それは吸入されて気管支へ到達することができる。由来する粉末は、単回用量としてアルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中に気密状態で挿入される。

実施例３
この調製方法において、凍結乾燥器Ｐｉｌｏｔｅｃｈ ＹＣ−３０００を使用する。

凍結乾燥器ノズルの開口：０．７ｍｍ、噴霧凍結の温度：≦−１５℃、冷凍温度：≦−６０℃、液体供給スピード１．６ｍｌ／分、微粒化圧力：２．７ｂａｒ。最終混合物の構成要素の重量パーセントに基づいて、９１％で塩酸アンブロキソール及び９％でマンニトールを蒸留された加熱水中で溶解した。微粒化された小液滴の粒子のサイズは凍結乾燥器方法によって制御されて、良好な形態を備えた微粉化された粉末の粒子を調製する。粒子の少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有することが好ましい。粒子は≦０．５％の分散剤と一様に混合されて、良好な摺動能力を得る。吸入の間に、流れは、粒子を分散させて微粉化された粒子を形成する乱流を生成し、それは吸入されて気管支へ到達することができる。由来する粉末は、単回用量としてアルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル中に気密状態で挿入される。

実施例４
粉末の物理的特性及び化学的特性の決定
本明細書において記載される本発明に関する調製方法により得られる吸入使用のための乾燥粉末の物理的特性及び化学的特性を、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）に関する基準を満たすことによって決定する。熱重量分析による水分含有量の決定（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．２ Ｔｈｅｒｍａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）。粉末の形態学的特徴評価：走査電子顕微鏡法の手段によって粉末の表面形態の特徴評価をする。複数の調製方法は、粉末の異なる表面形態を生成する。微粉化方法により調製された産物は不規則にしわが寄った態様を有するが、噴霧乾燥プロセスを介して得られたものは球形を有するだろう。粒子のサイズの特徴評価：粒子サイズを、粒度計Ａｃｃｕｓｉｚｅｒ（商標）Ｏｐｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ Ｍｅｄｅｌ ７７０（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を介して、ヨーロッパ薬局方（ＳＰＯＳ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．９．３１．Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｌａｓｅｒ ｌｉｇｈｔ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、３４９ページで詳細に記載される）によって例証される方法により決定した。得られた粉末粒子のうちの８５％は、５μｍ、好ましくは３〜５μｍ未満の直径を有する。カスケードインパクターによる粉末の空気力学的径の測定（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．９．１８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ：ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）。ヨーロッパ薬局方に従ってタップ密度及び安息角を測定することによる粉末の摺動特性及び密度の研究（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．９．３４．Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｐｏｗｄｅｒｓ； ２．９．３６．Ｐｏｗｄｅｒ ｆｌｏｗ）。

実施例５
塩酸アンブロキソールの定量のためのＵＶ方法（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．２．２５．Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ，ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ａｎｄ ｖｉｓｉｂｌｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）又はＨＰＬＣ方法（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．２．２９．Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）の開発及び検証。
塩酸アンブロキソールの含有量は例証された量に関して９５％〜１０５％である。

実施例６
調製された混合物の含有量の均一性の決定（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版２．９．４０．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔｓ）。

実施例７
吸入使用のための乾燥粉末の特性の決定。
排出スピードの決定：
ＥＭＡのガイドラインに従って、ガラスツインステージインピンジャー装置（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．９．１８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ：ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を使用することによって放散された粉末画分を決定する。例えば乾燥粉末吸入器デバイス（それは、患者の吸入によって生成される気流単独のおかげのみで活性化し、アルミニウムから作製されたブリスター内部に本明細書において記載される調製方法により得られた製剤を含む）を使用する。

１０の正確に計量した産物（Ｗ１）を収集する。１つの産物の吸入をｄｉ ６０Ｌ±５Ｌで５秒間の気流で一度に測定して、次いでその各々の重量（Ｗ２）を同定する。次いで、すべての残留物を排除して、風袋（Ｗ３）の値を得る。以下の式を介して、放散された粉末の分率の値が得られるだろう。
［（Ｗ１−Ｗ２）／（Ｗ１−Ｗ３）］×１００％。

本発明の産物によって放散された粉末の分率は、９１〜１００％である。

ＦＰＦ分析を介する肺沈着物の決定：吸入のための乾燥粉末の分布のガラスツインステージインピンジャー（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第９版、２．９．１８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ：ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を使用して、模倣された呼吸管及び肺管中で塩酸アンブロキソールの沈着レベルを測定する。例えば乾燥粉末吸入器デバイス（それは、患者の吸入によって生成される気流単独のおかげで活性化し、アルミニウムから作製されたブリスター内部に本明細書において記載される調製方法により得られた製剤を含む）を使用することによって行う。塩酸アンブロキソールの含有量を決定し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を介してデバイスを認証する。

この産物の１０のサンプルを収集し、乾燥粉末吸入器デバイスを使用し、例えば乾燥粉末吸入器デバイス（それは、患者の吸入によって生成される気流単独のおかげで活性化し、アルミニウムから作製されたブリスター内部に本明細書において記載される調製方法により得られた製剤を含む）を使用することによって行い、結果をこの産物の示された量に比較して、粉末分布量を得る。この産物のＦＰＦ付着率は０〜５０％である。

結論：産物の動的な粒子の評価から、本発明の粉末粒子が気管支に投与に好適であることは明瞭である。選択された賦形剤、及び薬物とのそれらの比は、良好な脱凝集レベルの粒子及び次いで最適な薬物放出を示す。大部分の粒子は気管支部位へ到達することができる。

実施例８
気管支に対する塩酸アンブロキソールの有効性の研究。
１８匹の実験用のラット（体重２５０ｇ、２つの群へと分割した）へ、３用量の産物を別々に投与し、塩酸アンブロキソールの注射のためにそれぞれの用量において希釈した。塩酸アンブロキソールの注射のための産物の同じ用量の血漿濃度及び気管支に対する効果を、したがって決定する。

試験方法：ラットをすべてイソフルランにより麻酔をかけ、１つの群に、シリンジに類似する動物肺への微粉化アトマイザーの使用によって、３用量の産物を別々に投与した。ラットの気管への霧化粉末の針による直接的な投与のための方法を行い、他の群に注射による塩酸アンブロキソールの同じ用量の静脈注射を行った。次いで、眼窩から動物血液を収集して、１５分間での産物の同じ用量の血漿濃度を決定し、同じ時間での注射による同じ用量のものを決定した。血液中の薬物濃度から、吸入された産物の吸収速度及びレベルは、産物の効果及び標的を推定する目的により、評価され得る。実験結果は、産物は標的に到達し、薬物の標的化された投与は有効であり、副作用を低減し、したがってその用量の低減を可能にすることを示す。本発明の実装のために使用される薬物のための容器は、好ましくは気密アルミニウムから作製されたブリスターであり、乾燥粉末調製物を、あらかじめ確立された単回用量でパッケージングし、粉末緊密性の保証及びその化学的−物理的防護の点で、シールしたアルミニウムから作製されたブリスター中に挿入することができるようなものである。かかるパッケージングされた製剤は長い期間で安定的なままであり、経済的及び商業的な観点からも非常に有利である。

本発明の投与のために使用される吸入デバイスは、シールしたアルミニウムから作製されるブリスターと組み合わせられてユニークな産物を形成する、もっぱら患者の吸気の気流によって供給される乾燥粉末の吸入のためのツールＰｉｌｌＨａｌｅｒ（登録商標）である。薬物粉末は患者の吸入によって産生される気流の乱流中で有効に分散し、それは体の中に容易に吸入される。手順が単純なので、肺機能の低い患者でさえそれを使用することができる。高齢者及び小児はそれを容易に使用することができる。

本発明は、本明細書において記載される方法の実施形態のうちの任意の１つに従って得ることが可能なすべての産物にも関する。

Claims (17)

1. 単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤を含み、組成物中のアンブロキソールの該粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの間の幾何学的直径を有する、乾燥粉末の形態での吸入使用のための医薬組成物。
2. 投薬量単位あたりのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の量が、１〜１４．９ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
3. １つ又は複数の賦形剤及び／又は分散剤及び／又は流動化剤を含む、請求項１又は２のいずれか一項に記載の組成物。
4. ラクトース、マンニトール、グルコース、ロイシン、バリン、ステアリン酸マグネシウム及び／又はその混合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. ２０〜１００％（特に２０〜５９％又は９１〜１００％及び９１〜１００％）のアンブロキソール、並びに／又は４１〜８０％の賦形剤、並びに／又は０〜９％の分散剤及び／若しくは流動化剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
6. 粘液溶解去痰性薬剤としての使用のための、特に気管支病巣の部位上で直接作用する粘液溶解去痰性薬剤としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 単回用量として気密状態で、特にセルフピアシングブリスター中で挿入された請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を含む、アルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル。
8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物又は請求項７に記載のブリスター若しくはカプセルを含む、乾燥ダスト吸入器デバイス。
9. 患者による吸引に起因する気流単独によって活性化されるという点で、及び／又は、乱流スピードを産生でき、その結果、より低い差圧条件下でさえ、薬物粒子を脱凝集及び分散させることを成功させて、吸入可能な粒子を形成するという点で、特徴づけられる、請求項８に記載の吸入器デバイス。
10. 乾燥粉末の形態での、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤を含む組成物を調製する方法であって、該組成物中のアンブロキソールの該粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有し、
    エアージェット粉砕によってアンブロキソール及び／又はその塩酸塩を微粉化する、第１のステップａ）と、ステップａ）において得られた乾燥粉末を１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤と混合する、第２のステップｂ）と、
    含む、上記方法。
11. 乾燥粉末の形態での、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤を含む組成物を調製する方法であって、該組成物中のアンブロキソールの該粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有し、
    アンブロキソール及び／又はその塩酸塩の水溶液、又は≦２０％のエタノールの水性アルコールの溶液に噴霧乾燥を行う、ステップと、ステップａ）において得られた乾燥粉末を１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤と混合する、第２のステップｂ）と、含む、上記方法。
12. 乾燥粉末の形態での、単一の活性成分としてのアンブロキソール及び／又はその塩酸塩の粒子並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤及び／又は分散剤を含む組成物を調製する方法であって、該組成物中のアンブロキソールの該粒子のうちの少なくとも８５％が、３〜５μｍの幾何学的直径を有し、
    アンブロキソール及び／又はその塩酸塩並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤の水溶液に噴霧凍結乾燥を行うステップを含む、上記方法。
13. 前記乾燥粉末が、単回用量として、随意にアルミニウムから作製されたセルフピアシングブリスター又はカプセル中に気密状態で挿入される、追加のステップをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法の手段によって得ることが可能な、乾燥粉末の形態での吸入使用のための、乾燥粉末の形態での医薬組成物。
15. 請求項２〜７のいずれか一項において定義されるような、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
16. 特にセルフピアシングブリスター中に単回用量として気密状態で挿入された、請求項１４又は１５のいずれか一項に記載の組成物を含む、アルミニウムから作製されたブリスター又はカプセル。
17. 請求項１４若しくは１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６に記載のブリスター若しくはカプセルを含む、乾燥粉末吸入器デバイス。