CN110680811A - 用于以支气管为靶标的吸入使用的氨溴索干粉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以干粉形式用于吸入使用的制剂，该制剂包含氨溴索和/或其盐酸盐颗粒和和至少一种药学上可接受的辅料和/或分散剂，其中至少85％的所述颗粒具有3至5μm的几何直径。本发明还涉及用于制备这种组合物的方法及其用途。本发明由于如上限定的非常细的干粉颗粒构成具有最佳性能的用于吸入使用的组合物，该组合物与吸入器作用相结合，直接到达支气管或受损呼吸道并在支气管或受损呼吸道直接起作用。药物的局部作用和快速吸收保证了良好的生物利用度特征。相对于其它现有的口服或注射制剂，剂量减少的氨溴索能够快速、局部且安全地到达治疗性靶标。

Description

用于以支气管为靶标的吸入使用的氨溴索干粉
技术领域
本发明涉及以干粉形式用于吸入使用的制剂，该制剂包含作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒和任选的合适的药学上可接受的辅料，其中所述颗粒的几何直径等于或小于5μm，其中组合物中的至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径。本发明还涉及用于制备这种组合物的方法及其用途。本发明由于非常细的干粉颗粒(尺寸等于或小于5μm)构成具有最佳性能的用于吸入使用的组合物，该组合物与吸入器作用相结合，直接到达支气管或受损呼吸道并在支气管或受损呼吸道直接起作用。药物的局部作用和快速吸收保证了良好的生物利用度特征。相对于其它现有的口服或注射制剂，剂量减少的氨溴索能够局部且安全地到达治疗性靶标。
背景技术
氨溴索或其最常用的盐酸盐，如例如盐酸氨溴索，是一种粘液溶解性祛痰药。氨溴索是溴己新的活性代谢产物，其可以促进肺部表面活性物质和呼吸道粘膜分泌物的分泌。氨溴索使痰中的粘多糖链断裂，它溶解粘液，显著降低粘膜分泌物的粘度，增加粘膜纤毛清除，并有利于排痰。它改善通气和呼吸困难。它作为粘液溶解剂的有效性显著高于溴己新，具有低毒性和良好的耐受性。药物变体包括在欧洲药典(EP)、美国药典(USP)、英国药典(BP)、中国药典(CP)等中。
目前，氨溴索仍在粘液溶解剂中占优势，市场上有几种以片剂、胶囊剂、口服溶液剂、糖浆剂、注射剂、用于气溶胶的液体溶液剂等形式的配方和剂量。对于成人和12岁以上的儿童，口服给药的常用剂量：30mg-每天3次；静脉内注射、肌内注射和皮下注射的常用剂量：15mg/每天两次；液体气溶胶吸入的常用剂量：15mg/2ml，每天两次。口服制剂起作用缓慢，它们进入胃肠道，被血流吸收，发挥全身作用，并且它们不能迅速缓解患者疾病。尽管肠胃外给药途径提供快速的治疗性效果，但其起全身作用，其相对地难给药并导致患者疼痛。雾化吸入剂要求使用大容积的雾化器来雾化液体然后吸入液体，这种装置不便于使用和运输。干粉吸入的药物吸收率仅次于静脉内注射。特别是对于支气管和肺部疾病，它可以直接作用于病变部位，这有助于改善药物的生物利用度并发挥安全有效的治疗性效果。同时，它有利于药物的稳定性和便携性。
因此，在本领域非常需要地提出不具有现有技术中描述缺点的氨溴索的新给药形式及其制备方法。
发明内容
基于几种现有制剂和上述给药形式的缺陷，发明人成功地获得了作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐的干粉和任选的合适的药学上可接受的辅料，用于以支气管为靶标的吸入使用，其中颗粒的几何直径等于或小于5μm，其中组合物中的至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径。本发明采用等于本说明书和权利要求书中定义的1至14.9mg干粉且无推进剂的每天剂量形式的干粉用于吸入使用，具有良好的稳定性，相互作用和干扰减少。本发明将优选地和与泡罩或单剂量胶囊组合的吸入器装置一起使用，优选地泡罩由铝制成，使得氨溴索可以通过由患者吸气产生的空气流动而激活的吸入器直接地被吸入到支气管和受损的呼吸道，具有快速安全的效果。
本发明还涉及用于制备包含本说明书和权利要求中定义的氨溴索颗粒的干粉的方法，和通过所述方法可获得的产物。
进而，本发明涉及用于制备用于吸入使用的药物组合物的方法，该药物组合物为氨溴索和/或其盐酸盐作为单一活性成分的干粉形式，其中至少85％的氨溴索颗粒具有3至5μm的几何直径，所述方法包括：
a)通过喷射研磨将氨溴索和/或其盐酸盐微粉化，
b)从旋风分离器收集由所述喷射研磨产生的具有令人满意尺寸的颗粒，其中至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径，
c)将如此获得的颗粒与合适的辅料混合，从而获得用于吸入使用的干粉。
本发明还涉及用于制备用于吸入使用的药物组合物的方法，该药物组合物为氨溴索和/或其盐酸盐作为单一活性成分的干粉形式，其中至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径，所述方法包括：
a.在蒸馏水或含有≤20％乙醇的蒸馏水中加热溶解氨溴索和/或其盐酸盐
b.将a中获得的制剂进行喷雾干燥，从而获得氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，其中至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径，
c)将如此获得的颗粒与合适的辅料混合，从而获得用于吸入使用的干粉。
最后，本发明涉及用于制备用于吸入使用的药物组合物的方法，该药物组合物为氨溴索和/或其盐酸盐作为单一活性成分的干粉形式，其中至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径，所述方法包括：
a.在蒸馏水中加热溶解氨溴索和/或其盐酸盐和合适的辅料，
b.将a中获得的制剂进行喷雾冷冻干燥，获得氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，其中至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径，从而获得用于吸入使用的干粉。
如上所述，本发明提供的组合物和医疗装置的任何实施方式可以以利用由上述或要求保护的任一种方法可获得的干粉来实施。
吸入干粉是直接作用于支气管和肺部的有效方法。本发明的用于吸入使用的氨溴索干粉由于颗粒尺寸减小且通过吸入器装置直接到达支气管病变部位，具有良好的靶向性和快速效果。药物剂量显著降低，它是安全的且毒副作用减少。
本发明构成氨溴索的新给药途径和新剂型，其具有使用和携带方便的特点，并且它是一种工业产品。
将单剂量的干粉气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中确保了精确的剂量，不包括其过量使用并具有最佳的稳定性。
本发明干粉药物的吸入与吸入器装置相结合使得肺功能差的患者也能够使用它，该方法简单，老年人和儿童都可以使用它。
本发明的优点、特征和使用方式将从以下对一些以举例而非限制性目的的方式示出的实施方式的详细描述中显而易见。
为了本说明书的目的，术语“几何直径”具有本领域中常用的含义，所述几何直径能够例如通过粒度计AccusizerTM光学颗粒尺寸模型770(美国，加利福尼亚州，圣塔芭芭拉)由欧洲药典(SPOS,欧洲药典第9版，2.9.31.激光衍射的颗粒尺寸分析,精确地在349页)所示的方法确定。
为了本发明的目的，在本说明书中提供的本发明的任何实施方式中的表述“包含(comprendente)”可以由术语“由......构成(costituito/a da)”代替。
因此，在本发明的任何实施方式中，药物组合物可以由所述组分构成。
本发明还涉及用于治疗本说明书中所述病症的治疗性方法，包括向需要它的受试者给予本说明书中定义的组合物，优选地通过本说明书中定义的装置给予。
具体实施方式
本发明使用氨溴索(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)-环己醇)及其盐酸盐作为活性成分，例如盐酸氨溴索。本发明首先涉及以干粉形式用于吸入使用的药物组合物，该药物组合物包含作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，和任选的合适的药学上可接受的辅料，并且其中所述组合物中的至少85％的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒具有3至5μm的几何直径。
该组合物可以包含一种或多种适于吸入使用的辅料和/或分散剂和/或助流剂，例如可以使用辅料(如乳糖、甘露醇、葡萄糖或其混合物)、增溶剂中的一种或多种(如亮氨酸和缬氨酸)和/或助流剂(例如硬脂酸镁)。本说明书中的百分比是指重量百分比。
该组合物可以包含20至100％的氨溴索，特别是20至59％或91至100％和/或41至80％的辅料和/或0至9％的分散剂。用于吸入使用的氨溴索干粉将有利地作为单剂量气密插入至泡罩或胶囊中，优选地至由铝制成的泡罩中。根据优选的实施方式，将自刺穿泡罩用于分配所述粉末，特别是如意大利专利102015000063968中所述的那些，通过引用将其并入于此。
本发明还涉及包含本文所述组合物的干粉吸入器，有利地是仅通过由患者吸气产生的空气流动将吸入器激活。具体地，将使用能够产生湍流速度的吸入器，使得即使在较低的压差条件下，该吸入器也能够成功地解聚和分散药物颗粒以形成可吸入颗粒。可以使用的合适吸入器的实例是
Figure BDA0002118423610000041
或在意大利专利申请102016000093878中描述的那些，通过引用将其并入于此。
本发明所涉及的用于吸入使用的氨溴索干粉组合物将会被用作粘液溶解祛痰剂，特别是本文所述的干粉一旦被吸入就能够有效地达到支气管病变靶标。根据本发明的氨溴索干粉可以作为单剂量使用，其剂量显著低于市场上的几种制剂，并且由于该尺寸在3-5μm范围内的非常细的干粉颗粒和用于吸入使用的辅料和分散剂，其产生了具有最佳性能的吸入用干燥产品，该吸入用干燥产品与吸入器动作相结合直接到达支气管或受损呼吸道并且直接作用于支气管或受损呼吸道。将优选地包含1mg至14.9mg的单剂量氨溴索干粉，其仅为市场上几种制剂的1/2-1/6。剂量方案可以是例如每天一次或两次。
本发明还涉及用于制备本文所述的氨溴索和/或其盐酸盐的干粉的方法，以及通过所述方法可获得的粉末。
根据第一实施方式，该方法提供了一个步骤，在该步骤中通过气流粉碎(喷射研磨)将氨溴索和/或其盐酸盐的药物微粉化，由此获得所需的粒度。根据一个实施方式，所采用的工艺气体将具有约7巴的压力。如此制备的粉末可以与辅料和/或药学上可接受的分散剂均匀混合。
优选地将如此获得的粉末作为单剂量以本说明书中所示的量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。
在本发明的一个优选的实施方式中，将甘露醇用作辅料。
根据另一个实施方式，该方法提供将氨溴索和/或其盐酸盐与蒸馏水或≤20％乙醇的蒸馏水混合的步骤a)。
将步骤a)中制备的混合物进行喷雾干燥的步骤b)，目的是根据所需的粒度获得细颗粒，然后将步骤b)中获得的颗粒任选地与一种或多种药学上可接受的辅料和/或分散剂混合。
优选地将如此获得的粉末作为单剂量以本说明书中所示的量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。
利用喷嘴或旋转盘(以英式喷嘴或旋转雾化器)将所制备的液体雾化成小液滴。喷嘴使用压力或压缩气体(例如空气或氮气)来雾化所制备的液体，而盘式雾化器使用高速旋转的盘。空气和/或惰性气体的速度取决于喷雾干燥器的截面。该过程在干燥室中进行(固体的最终尺寸主要取决于雾化器产生的液滴直径)。通过在干燥室中循环的热空气来干燥产生的液滴。通过使用气体分散器使加热的气体与小液滴接触，从而引导液体蒸发(雾化的液滴和热空气之间的接触导致溶剂快速蒸发，由滴液和热空气之间的较高接触面积来决定快速性)。
在喷雾干燥步骤期间，将优选地使用至少0.7mm的喷雾干燥器的喷嘴开口和/或在200和800L/h之间的气体流量。入口空气的温度优选地为至少115±2℃。溶液雾化例如以约8ml/min的液体进料速度进行。可以将如此获得的粉末与辅料混合或作为单剂量以本说明书中所示的量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。从出口气体回收粉末，例如通过使用旋风分离器或过滤器(袋式过滤器)。
根据另一个实施方式，该方法提供将氨溴索和/或其盐酸盐与分散剂和/或辅料在溶液中(例如在热蒸馏水中)混合的步骤a)。将步骤a)中制备的混合物经受喷雾冷冻干燥的步骤b)，目的是根据所需的粒度获得细颗粒。根据优选的实施方式，将采用至少0.7mm的冷冻干燥器喷嘴的开口和/或低于或等于-15℃的喷雾冷冻温度和/或低于或等于-60℃的冷冻温度(低温)和/或至少1.6ml/min的液体进料速度和/或至少2.7巴的雾化压力。
当对蒸馏水加热时，加热温度优选地为70-75℃，当对含蒸馏水和≤20％乙醇的水醇溶液加热时，加热温度优选地为50-55℃。
可以将如此获得的粉末作为单剂量以本说明书中所示的量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。
在下文中通过以下实施例详细地描述了本发明，这些实施例仅作为实例而不限制所赋予的保护范围。
实施例
实施例1
在该制备方法中，采用了微粉磨机：DECMCOne模型。通过气流粉碎将盐酸氨溴索药物微粉化。
气流粉碎机采用“工艺气体”7巴0.09Nm3/min(3.18CFM)，白色腔室内的环境温度为20℃，并且专用于微粉化装置的区域温度≤12℃。通过在高压和由涡轮机产生的离心力下研磨和破碎，粗颗粒与细颗粒分离开。满足尺寸要求的颗粒进入旋风分离器并在其中被收集。优选的是至少85％颗粒的直径小于5μm，优选地为3至5μm。再生和均匀分配吸入水平为50至100μm的辅料和分散剂，以获得良好的滑动能力。在吸入期间，流动产生湍流，其将颗粒分散以形成微粉化颗粒，该微粉化颗粒可被吸入以到达支气管。活性成分颗粒与辅料颗粒的重量百分比为40％:60％。将由此产生的粉末作为单剂量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。
在上述实施例中使用的辅料优选地为甘露醇。
实施例2
在该制备方法中，采用迷你喷雾干燥器BUCHI B-290。喷雾干燥器喷嘴的开口：0.7mm，压缩气体流：5～8巴，200～800L/h，进气温度115±2℃，液体进料速度：1.8ml/min，雾化空气速度：473升/小时，雾化压力：2巴，空气流量：0.55m3/min，干燥时间≤1.5秒。将氨溴索和/或其盐酸盐溶解在含有或不含20％乙醇的蒸馏水中，将喷雾干燥法与通过调节雾化空气速度获得的溶液一起使用以控制雾化小液滴颗粒的尺寸以制备具有良好形状的微粉化粉末的颗粒。优选的是至少85％的颗粒具有小于5μm的直径，优选为3至5μm，并且均匀混合的40％辅料颗粒具有15至100μm的直径以获得良好的滑动能力。在吸入期间，流动产生湍流，其将颗粒分散以形成微粉化颗粒，该微粉化颗粒可被吸入以到达支气管。将由此产生的粉末作为单剂量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。
实施例3
在该制备方法中，采用冷冻干燥器Pilotech YC-3000。
冷冻干燥器喷嘴的开口：0.7mm，喷雾冷冻温度：≤-15℃，冷冻温度：≤-60℃，液体进料速度1.6ml/min，雾化压力：2.7巴。基于最终混合物组分的重量百分比，将91％的盐酸氨溴索和9％的甘露醇溶解在热蒸馏水中。通过冷冻干燥器方法来控制雾化小液滴的颗粒尺寸，以制备具有良好形状的微粉化粉末的颗粒。优选的是至少85％的颗粒具有3至5μm的几何直径。将颗粒与≤0.5％的分散剂均匀混合以获得良好的滑动能力。在吸入期间，流动产生湍流，其将颗粒分散以形成微粉化颗粒，该微粉化颗粒可被吸入以到达支气管。将由此产生的粉末作为单剂量气密地插入由铝制成的泡罩或胶囊中。
实施例4
测定粉末的物理和化学性质
通过满足与欧洲药典(EP)相关的标准来确定通过本发明涉及的本文所述的制备方法所获得的用于吸入使用的干粉的物理和化学性质。
通过热重分析来测定含水量(欧洲药典第9版，2.2热分析)。粉末的形态表征：通过扫描电子显微镜来表征粉末的表面形态。几种制备方法产生不同的粉末表面形态。用微粉化方法制备的产品具有不规则起皱的外观，然而通过喷雾干燥方法获得的产品将具有球形形状。颗粒的尺寸表征：颗粒尺寸通过粒度计AccusizerTM光学颗粒尺寸模型770(美国，加利福尼亚州，圣塔芭芭拉)由欧洲药典(SPOS，欧洲药典第9版，2.9.31.激光衍射的颗粒尺寸分析，详见第349页)描述的方法来测定。85％的所得粉末颗粒具有小于5μm、优选为3至5μm的直径。通过级联撞击器来测定粉末的空气动力学直径(欧洲药典第9版，2.9.18.吸入制剂：细颗粒的空气动力学评估)。根据欧洲药典(欧洲药典第9版，2.9.34.粉末的体密度和实密度；2.9.36.粉末流动)通过测定实密度和静止角来研究粉末的滑动性能和密度。
实施例5
开发和验证UV(欧洲药典第9版，2.2.25.分光光度法、紫外光和可见光吸收)或HPLC方法(欧洲药典第9版，2.2.29.液相色谱法)用于定量测定盐酸氨溴索。相对于所示的量，盐酸氨溴索的含量为95％-105％。
实施例6
测定制备的混合物的含量均一性(欧洲药典第9版，2.9.40.剂量单位的均一性)。
实施例7
确定用于吸入使用的干粉的性质。
排空率的测定：
测定通过按照EMA指南使用仪器两级玻璃撞击器(Glass Twin Stage lmpinger)(欧洲药典第9版，2.9.18.吸入制剂：细颗粒的空气动力学评估)所喷射出的粉末分数。例如，将使用仅由患者吸入产生的空气流动而被激活的干粉吸入器装置，其包含在由铝制成的泡罩内的以本文所述的制备方法获得的制剂。
收集10个精确称量的产品(W1)。以60L±5L/5秒的空气流速测定每次吸入的一个产品以确定其的每个重量(W2)。然后，去除任何残留物以获得皮重值(W3)。通过以下公式，将获得喷射出的粉末分数值：
[(W1-W2)/(W1-W3)]×100％。
由本发明的产品喷射出的粉末分数为：91至100％。
通过FPF分析测定肺部沉积物：
两级玻璃撞击器(欧洲药典第9版，2.9.18.吸入制剂：细颗粒的空气动力学评估)分配用于吸入使用的干粉，以测定在模拟的呼吸道和肺部的盐酸氨溴索的沉积水平。使用例如仅由患者吸入产生的空气流动而被激活的干粉吸入器装置，其包含在由铝制成的泡罩内的以本文所述的制备方法获得的制剂。通过高效液相色谱(HPLC)测定盐酸氨溴索的含量并验证该装置。
收集该产品的10个样品，并且使用该干粉吸入器装置，例如使用仅由患者吸入产生的空气流动而被激活的干粉吸入器装置(其包含在由铝制成的泡罩内的以本文所述的制备方法获得的制剂)，将结果与该产品的所示量进行比较，以获得粉末分配量。该产品的FPF沉积率为0-50％。
结论：从产品的动态颗粒评价可以清楚地看出，本发明的粉末颗粒适合于支气管给药。所选择的辅料及其与药物的比值显示出颗粒良好的解聚水平以及最佳的药物释放。大多数颗粒成功到达支气管部位。
实施例8
盐酸氨溴索对支气管有效性的研究
将18只实验室大鼠(体重为250g)分成两组，分别给予三个剂量的产品，并且将用于盐酸氨溴索注射的各个剂量进行稀释。从而，测定用于盐酸氨溴索注射的相同剂量产品的血浆浓度和对支气管的影响。
测试方法：将所有大鼠用异氟烷麻醉，通过使用类似于注射器的动物肺微粉化雾化器使一组分别接受三个剂量的产品。方法是用针将雾化粉末直接给予至大鼠气管，并且通过注射使另一组经受相同剂量盐酸氨溴索的静脉内注射。然后，从动物的眼窝收集血液，以确定相同剂量的产品在15分钟内的血浆浓度以及相同剂量的产品通过注射在15分钟内的血浆浓度。根据血液中的药物浓度，可以评估吸入产品的吸收速度和水平，目的是推断产品效果和靶标。实验结果表明，已经到达产品靶标，药物的靶向给药是有效的，并且允许减少其剂量从而减少副作用。用于实施本发明的药物容器优选地是由气密的铝制成的泡罩，因为可以将干粉制剂以确定的单剂量预包装，并且插入由密封的铝制成的泡罩中(确保粉末紧密性及其化学-物理保护)。这种包装的制剂可以长时间保持稳定，并且从经济和商业的角度来看它们也是非常有利的。
用于本发明给药的吸入装置是用于干粉吸入的工具
Figure BDA0002118423610000081
仅由患者的吸气产生的空气流动而提供粉末，并且与由密封的铝制成的泡罩组合以形成一种独特的产品。药物粉末被有效地分散在由患者吸入产生的空气流动的湍流中，并且易于被吸入在体内。即使是肺功能较差的患者也可以使用它，因为过程很简单。它可以由老人和孩子容易地使用。
本发明还涉及根据本文所述方法的任意实施方式可获得的所有产品。

Claims (17)

1.一种以干粉形式用于吸入使用的药物组合物，包含作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，和至少一种药学上可接受的辅料和/或分散剂，其中所述组合物中的至少85％的所述氨溴索颗粒具有3和5μm之间的几何直径。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中每个剂量单位的所述氨溴索和/或其盐酸盐的量为1至14.9mg。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，包含一种或多种辅料和/或分散剂和/或助流剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，包含乳糖、甘露醇、葡萄糖、亮氨酸、缬氨酸、硬脂酸镁和/或其混合物。
5.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，包含20至100％、特别是20至59％或91至100％和91至100％的氨溴索和/或41至80％的辅料和/或0至9％的分散剂和/或助流剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物用于作为粘液溶解祛痰剂使用，特别是用于作为直接作用于支气管病变部位的粘液溶解祛痰剂使用。
7.一种由铝制成的泡罩或胶囊，包含作为单剂量气密地插入特别是自刺穿泡罩中的根据权利要求1至6中任一项所述的组合物。
8.一种干粉吸入器装置，包括根据权利要求1至6中任一项所述的组合物或根据权利要求7所述的泡罩或胶囊。
9.根据权利要求8所述的吸入器装置，其特征在于，所述吸入器装置仅由患者吸气产生的空气流动而被激活和/或所述吸入器装置能够产生湍流速度，使得即使在较低的压差条件下所述吸入器装置也成功地解聚和分散药物颗粒以形成可吸入颗粒。
10.一种用于制备组合物的方法，包括
第一步骤a)，通过空气喷射研磨将氨溴索和/或其盐酸盐微粉化，和
第二步骤b)，将步骤a)中获得的干粉与一种或多种药学上可接受的辅料和/或分散剂混合，
所述组合物以干粉形式包含作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，和至少一种药学上可接受的辅料和/或分散剂，其中所述组合物中的至少85％的所述氨溴索颗粒具有3至5μm之间的几何直径。
11.一种用于制备组合物的方法，包括将氨溴索和/或其盐酸盐的水溶液或乙醇≤20％的水醇溶液进行喷雾干燥的a步骤和将步骤a)中获得的干粉与一种或多种药学上可接受的辅料和/或分散剂混合的第二步骤b)，
所述组合物以干粉形式包含作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，和至少一种药学上可接受的辅料和/或分散剂，其中所述组合物中的至少85％的所述氨溴索颗粒具有3至5μm之间的几何直径。
12.一种用于制备组合物的方法，包括将氨溴索和/或其盐酸盐的水溶液与至少一种药学上可接受的辅料进行喷雾冷冻干燥的步骤，
所述组合物以干粉形式包含作为单一活性成分的氨溴索和/或其盐酸盐颗粒，和至少一种药学上可接受的辅料和/或分散剂，其中所述组合物中的至少85％的所述氨溴索颗粒具有3至5μm之间的几何直径。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，还包括将所述干粉作为单剂量气密地插入由铝制成的任选的自刺穿泡罩或胶囊中的另外步骤。
14.一种以干粉形式的药物组合物，其用于以通过根据权利要求11至13中任一项所述的方法能够获得的干粉形式吸入使用。
15.根据权利要求14使用的所述药物组合物，如权利要求2至7中任一项定义。
16.一种由铝制成的泡罩或胶囊，包含作为单剂量气密地插入特别是自刺穿泡罩中的根据权利要求14或15中任一项所述的组合物。
17.一种干粉吸入器装置，包含根据权利要求14或15中任一项所述的组合物或根据权利要求16所述的泡罩或胶囊。
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