CN102614123A - 一种氨溴索粉雾剂、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种氨溴索粉雾剂、其制备方法及用途。具体地，所述氨溴索粉雾剂，包含氨溴索和/或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料，其特征在于，所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于15μm。本发明的氨溴索粉雾剂能够靶向作用于病灶部位(气管和/或支气管)。此外，本发明的制备方法极大减小了生产中的物料损失，节约成本，工艺简单，容易实现。

Description

一种氨溴索粉雾剂、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种氨溴索粉雾剂、其制备方法及用途。

背景技术

氨溴索(Ambroxol)是目前临床广泛应用的祛痰剂，主要用于治疗有痰但由于痰液粘稠不易咳出的患者，或者用于排痰功能不良的急、慢性支气管肺疾病的祛痰治疗，尤其是慢性支气管炎急性发作、慢性阻塞性肺炎、喘息型支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、呼吸困难。此外，氨溴索还用于手术后肺部并发症的预防性治疗和婴儿呼吸窘迫症的治疗。

气管、支气管的内壁都覆盖着一层粘膜，由纤毛柱状上皮和杯状细胞组成，在粘膜下层有较多的粘液腺和浆液腺，腺体导管开口于粘膜表面。当气管、支气管受到有害因素的刺激或致病菌感染而发生炎症时，呼吸道粘膜充血、水肿。大量炎性细胞浸润，血管扩张，渗出增加，粘膜层的杯状细胞和粘膜下层的腺体增生肥大，粘液分泌大量增多，有利于清除异物。粘液分泌过多，就加重了纤毛柱状上皮的负担，不利于粘液的排出，在细菌及其毒素的作用下，产生一些变性坏死的组织细胞，潴留在支气管内，粘液和这些变性坏死的组织细胞就构成了痰。气管和支气管是产生痰液的主要部位，并且气管、支气管、以及肺部产生的痰液大量存在于气管和支气管中。

氨溴索是目前临床上广泛应用的祛痰剂，具有溶解黏痰作用，使痰液利于咳出，由于氨溴索效果迅速，耐受性良好，并可长期应用，被认为是一理想的祛痰良药。目前国内有包括片剂、胶囊、口服液、缓释胶囊、口服液、气雾剂等剂型上市。但是，口服制剂起效慢，全身发挥作用，用药剂量大，副作用大。注射液虽然能直接入血，起效时间相对较短，但是也是随血液全身发挥作用，真正到病灶部位的药物很少，副作用大，并且注射给药也会给患者带来一定的痛苦。以氟利昂作为抛射剂的气雾剂已经被国家命令禁止，而含有酒精及防腐剂等的溶媒的气雾剂，是否会对呼吸道产生刺激以及其使用安全性还需要考察，且作为需呼吸协同的剂型，即使经过专门的指导，也有约30％的患者不能正确使用。公开号为CN101214227A的中国专利申请中公开了一种氨溴索粉雾剂及其制备方法。但是，该氨溴索粉雾剂作用位置在于肺部，真正到达痰液位置(即气管和支气管)的药物活性成分很少。

因此，亟需一种能够靶向作用于病灶部位(气管和/和支气管)的氨溴索粉雾剂。

发明内容

本发明人经过大量的试验和创造性的劳动，得到了一种氨溴索粉雾剂，其空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于15μm。本发明人惊奇地发现，该氨溴索粉雾剂能够有效地(靶向)作用于痰液位置(即气管和/或支气管)，从而能够有效地祛痰。本发明人还惊奇地发现，氨溴索粉雾剂的排空率和有效部位沉积率随着冻干前的溶液中氨溴索的浓度的增大而增大。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种氨溴索粉雾剂，包含氨溴索和/或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料，其特征在于，所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于15μm。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于10μm。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径为7-15μm或7-10μm。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述可药用盐为盐酸氨溴索或酒石酸氨溴索。优选使用盐酸氨溴索。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，氨溴索和/或其可药用盐的含量为15％-100％(w/w)、15％-90％(w/w)、15％-60％(w/w)、15％-55％(w/w)、55％-100％(w/w)、55％-90％(w/w)、或60％-90％(w/w)。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述辅料为选自赋形剂、助溶剂、pH调节剂中的一种或多种。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述赋形剂为选自单糖、二糖、和多糖中的一种或多种；具体地，为选自乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、淀粉、微晶纤维素、聚维酮、阿拉伯胶、和羟丙甲纤维素中的一种或多种。优选地，为选自乳糖、甘露醇、和海藻糖中的一种或多种。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述助溶剂为选自柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸、磷酸二氢钾、天冬氨酸、和乳酸中的一种或多种。优选柠檬酸和/或磷酸。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述pH调节剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸(若助溶剂和pH调节剂均为磷酸时，只需使pH达到4-6即可)、和盐酸中的一种或多种。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其中，单剂量氨溴索粉雾剂包含的氨溴索和/或其可药用盐为2-20毫克或5-20毫克；具体地，为2、5、7.5、10、12、14、15、16、18、或20毫克；更具体地，为5、7.5、10、15、或20毫克。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其为胶囊型氨溴索粉雾剂。

根据本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂，其组分及含量为选自如下的(1)-(4)组中的任一组：

(1)

(2)

(3)

(4)

盐酸氨溴索    10重量份

无水柠檬酸    1.25重量份

氢氧化钠      适量。

本发明人通过双级撞击采样器的模拟试验(参见实施例6)，证明本发明的氨溴索粉雾剂能够靶向作用于气管和/或支气管。

本发明的另一方面涉及本发明的任一项所述的氨溴索粉雾剂的制备方法，包括下述步骤：

1)将辅料、氨溴索和/或其可药用盐溶于注射用水中，调节pH值为4-6；

2)如下的步骤A或B：

A.将步骤1)中得到的溶液进行冷冻干燥，得到冻干产物，然后将冻干产物研碎，得到冻干颗粒；

B.将步骤1)中得到的溶液进行喷雾干燥，得到喷雾干燥产物；

3)将步骤2)得到的冻干颗粒或者喷雾干燥产物进行粉碎，使粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于15μm。优选地，使用气流粉碎法将步骤2)得到的冻干颗粒或者喷雾干燥产物进行粉碎。

在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)包括：

a.将辅料加入到注射用水中，溶解后再加入氨溴索和/或其可药用盐；

b.加热，待溶解后，将溶液温度降至室温，得到溶液的pH值为4-6；优选4.5-5.0。

步骤1)中，优选地，pH值为4.5-5.0。

步骤A中的冷冻干燥和步骤B中的喷雾干燥并不特别限定，对本领域技术人员而言，完全可以按照常规的操作进行。优选地，使用冷冻干燥的方法。

根据本发明的任一项所述的制备方法，其中，步骤1)中得到的溶液中氨溴索和/或其可药用盐的浓度大于10mg/ml；具体地，为大于10mg/ml并且小于等于50mg/ml、20-50mg/ml、30-50mg/ml、40-50mg/ml、或者大于50mg/ml。本发明人发现，随着冻干前溶液中氨溴索和/或其可药用盐的浓度的提高，粉雾剂的排空率和有效部位沉积率显著提高。不拘于理论的限制，可能的原因是制剂的密度提高，以及粉雾剂流动性的提高。

本发明的还一方面涉及根据本发明任一项所述的制备方法制得的氨溴索粉雾剂。

本发明的还一方面涉及本发明任一项所述的氨溴索粉雾剂在制备祛痰剂或祛痰药，或者治疗或辅助治疗伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系统疾病的药物中的用途；具体地，所述伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系统疾病为急性支气管炎、慢性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、喘息型支气管炎、或支气管哮喘。

本发明中，术语“空气动力学粒径(aerodynamic diameter，Da)”又称气体动力学当量直径(aerodynamic equivalent diameter)，是表述粒子运动的一种假想粒径(粒子直径)。斯托伯(W.Stober)把它定义为：单位密度(ρ0＝1g/cm3)的球体，在静止空气中作低雷诺数运动时，达到与实际粒子相同的最终沉降速度(Vs)时的直径。也就是将实际的颗粒粒径换成具有相同空气动力学特性的等效直径(或等当量直径)。由于通常不能测得实际颗粒的粒径和密度，而空气动力学直径则可直接由动力学的方法测量求得，这样可使具有不同形状、密度、光学与电学性质的颗粒粒径有了统一的量度。空气动力学粒径可以参照下面的方法计算：

用激光粒度测定仪测得粉末样品的粒径(体积粒径)Dv，根据Da＝(ρ/ρ₁)^1/2×Dv计算得到空气动力学粒径Da。其中，ρ是粒子的密度，ρ₁＝1g/cm³，Dv是粒子的平均粒径。ρ值可以通过振实密度进行估算，ρ约为振实密度的1.26倍。

发明的有益效果

本发明的氨溴索粉雾剂能够靶向作用于病灶部位(气管和/或支气管)。此外，本发明的制备方法极大减小了生产中的物料损失，节约成本，工艺简单，容易实现。

附图说明

图1：双级撞击采样器。A：橡胶接口，连接吸入装置；B：模拟喉部，由改进的50ml圆底烧瓶制成，入口为29/32磨口管，出口为24/29磨口管；C：模拟颈部；D：一级分布瓶，由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成，出口为14/23磨口管；E：连接管，由14口磨口与D连接；F：出口，接流量计，上有塑料螺纹帽(内含垫片)使E与F密封；G：喷头，由聚丙烯滤器制成，滤器底部有4个直径为1.85mm±0.125mm的喷孔，喷孔中心有一直径为2mm、凸出2mm的凸出物；H：二级分布瓶，24口250ml锥形瓶。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：氨溴索粉雾剂样品1的制备

本实施例盐酸氨溴索粉雾剂为胶囊型粉雾剂。以1000粒胶囊计：

制备方法：

注射用水中，加入甘露醇、无水柠檬酸，溶解后向溶解中加入盐酸氨溴索，加热至65-75℃，溶解后冷却，所得溶液用适量氢氧化钠调节pH至4.5-5.0，将溶液置于冷冻干燥机中冻干，将所得冻干粉饼研碎后用气流磨粉碎，使其空气动力学粒径在5μm-15μm之间，得到氨溴索粉雾剂样品1。

本领域技术人员可以理解，尽管上面的处方中的各组分(除了注射用水)的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足上面处方中的比例就可以。

实施例2：氨溴索粉雾剂样品2的制备

本实施例盐酸氨溴索粉雾剂为胶囊型粉雾剂。以1000粒胶囊计：

制备方法：

注射用水中，加入甘露醇、磷酸，溶解后向溶解中加入盐酸氨溴索，加热至65-75℃，溶解后冷却，所得溶液用适量氢氧化钠调节pH至4.5-5.0，将溶液置于冷冻干燥机中冻干，将所得冻干粉饼研碎后用气流磨粉碎，使其空气动力学粒径在5μm-15μm之间，测定主药含量均匀度，合格后灌装至胶囊内，得胶囊型盐酸氨溴索粉雾剂，即为氨溴索粉雾剂样品2。

本领域技术人员可以理解，尽管上面的处方中的各组分(除了注射用水)的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足上面处方中的比例就可以。

实施例3：氨溴索粉雾剂样品3的制备

本实施例盐酸氨溴索粉雾剂为胶囊型粉雾剂。以1000粒胶囊计：

制备方法：

注射用水中，加入甘露醇、磷酸，溶解后向溶解中加入盐酸氨溴索，加热至65-75℃，溶解后冷却，所得溶液用适量氢氧化钠调节pH至4.5-5.0，将溶液置于冷冻干燥机中冻干，将所得冻干粉饼研碎后用气流磨粉碎，使其空气动力学粒径在5μm-15μm之间，测定主药含量均匀度，合格后灌装至胶囊内，得胶囊型盐酸氨溴索粉雾剂，即为氨溴索粉雾剂样品3。

本领域技术人员可以理解，尽管上面的处方中的各组分(除了注射用水)的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足上面处方中的比例就可以。

实施例4：氨溴索粉雾剂样品4的制备

本实施例盐酸氨溴索粉雾剂为胶囊型粉雾剂。以1000粒胶囊计：

制备方法：

注射用水中，加入甘露醇、无水柠檬酸，溶解后向溶解中加入盐酸氨溴索，加热至65-75℃，溶解后冷却，所得溶液用适量氢氧化钠调节pH至4.5-5.0，将溶液置于冷冻干燥机中冻干，将所得冻干粉饼研碎后用气流磨粉碎，使其空气动力学粒径在5μm-15μm之间，测定主药含量均匀度，合格后灌装至胶囊内，得胶囊型盐酸氨溴索粉雾剂，即为氨溴索粉雾剂样品4。

本领域技术人员可以理解，尽管上面的处方中的各组分(除了注射用水)的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足上面处方中的比例就可以。

实施例5：氨溴索粉雾剂样品5的制备(喷雾干燥法)

本实施例盐酸氨溴索粉雾剂为胶囊型粉雾剂。以1000粒胶囊计：

制备方法：

于注射用水中，加入甘露醇、无水柠檬酸，溶解后加入盐酸氨溴索，加热至40-60℃，溶解后冷却至室温，用0.1mol/L的氢氧化钠调pH至5.5-6.0，经0.2um微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥(采用工艺参数进口温度为106℃、喷液速度2.0mL·min^-1、泵压165KPa、气流量为0.8m³·min^-1制备盐酸氨溴索干粉)。将所得的喷雾干燥干粉用气流磨粉碎，获得空气动力学粒径在5μm-15μm之间的粉末，即得氨溴索粉雾剂样品5，将其填充在3号胶囊中。

本领域技术人员可以理解，尽管上面的处方中的各组分(除了注射用水)的重量单位是g，但是也可以理解为重量份，即各组分之间满足上面处方中的比例就可以。

实施例6：氨溴索粉雾剂样品1-4的理化性质测定试验

本发明中的氨溴索粉雾剂的含量、排空率、引湿性、有效部位沉积率等理化性质测定如下：

排空率测定法参照2010版中国药典二部附录IL粉雾剂排空率测定方法进行；

药物含量均与度测定方法采用紫外-可见光分光光度法参照2010版中国药典二部附录XE含量均匀度检查法进行；

颗粒流动性采用休止角的方法评价；

引湿性的测定参照2010版中国药典二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行；

有效部位沉积率测定方法参照2010版中国药典二部附录XH吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂的雾滴(粒)分布测定法进行。本实验中所述的有效部位沉积率是指将C和D中的药物洗脱，定容并测定其药物浓度，通过计算得到其与制剂所含药物量的比值，即为所述氨溴索粉雾剂的有效部位沉积率。所述有效部位代表指气管和支气管。

取实施例1-4所得的盐酸氨溴索粉雾剂样品1-4，对粒径(是指空气动力学粒径，可以使用普通的粒径测定仪测定，然后转换成空气动力学粒径，也可以直接采用空气动力学粒径谱仪测定)、主药含量均匀度、排空率、流动性、引湿性、有效部位沉积率等进行了研究。所用的双级撞击采样器如图1所示。结果如表1所示。

表1：盐酸氨溴索干粉样品的理化性能指标

实施例7：有效部位沉积率与氨溴索浓度的关系分析试验

本发明人针对冻干前溶液中的氨溴索浓度与制剂的排空率及有效部位沉积率的关系做了研究。本发明人将不同氨溴索浓度的冻干前溶液按实施例1中的方法制备成氨溴索粉雾剂，每个处方中按质量比1∶1的比例加入甘露醇。参照2010版中国药典二部附录IL测定粉雾剂的排空率，参照2010版中国药典二部附录XH吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂的雾滴(粒)分布测定法测定粉雾剂的有效沉积率。

所述的有效沉积率是指将C和D中的药物洗脱，定容并测定其药物浓度，通过计算得到其与标示量的比值，即为所述氨溴索粉雾剂的有效部位(气管和支气管)沉积率。所用的双级撞击采样器与实施例6中相同。

结果如下面的表2所示。

表2：有效部位沉积率与氨溴索浓度的关系

由表2可见，氨溴索粉雾剂的排空率及有效部位沉积率有明显的冻干前溶液浓度依赖。不拘于理论的限制，冻干前溶液浓度在低浓度，如10mg/ml时，所得的冻干制剂密度很小，几乎成絮状，所得的粉雾剂由于其密度小，其空气动力径通过计算得出小于5μm，在实验中药剂干粉随气流大量沉积于模拟肺部的二级瓶中因此在有效部位的沉积率并不高。随着药物浓度的增大，所制备的粉雾剂颗粒更加致密，减小了粉雾剂颗粒之间的摩擦程度，提高了流动性。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (13)

1.一种氨溴索粉雾剂，包含氨溴索和/或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料，其特征在于，所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于15μm。

2.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于10μm；或者所述氨溴索粉雾剂的空气动力学粒径为7-15μm或7-10μm。

3.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述可药用盐为盐酸氨溴索或酒石酸氨溴索。

4.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其中，氨溴索和/或其可药用盐的含量为15％-100％(w/w)、15％-90％(w/w)、15％-60％(w/w)、15％-55％(w/w)、55％-100％(w/w)、55％-90％(w/w)、或60％-90％(w/w)。

5.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其中，所述辅料为选自赋形剂、助溶剂、pH调节剂中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的氨溴索粉雾剂，其满足如下的(1)-(3)项中的至少一项：

(1)所述赋形剂为选自单糖、二糖、和多糖中的一种或多种；具体地，为选自乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、淀粉、微晶纤维素、聚维酮、阿拉伯胶、和羟丙甲纤维素中的一种或多种；

(2)所述助溶剂为选自柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸、磷酸二氢钾、天冬氨酸、和乳酸中的一种或多种；

(3)所述pH调节剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸、和盐酸中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其中，单剂量氨溴索粉雾剂包含的氨溴索和/或其可药用盐为2-20毫克；具体地，为2、5、7.5、10、12、14、15、16、18、或20毫克。

8.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其为胶囊型氨溴索粉雾剂。

9.根据权利要求1所述的氨溴索粉雾剂，其组分及含量为选自如下的(1)-(4)组中的任一组：

(1)

(2)

(3)

(4)

盐酸氨溴索    10重量份

无水柠檬酸    1.25重量份

氢氧化钠    适量。

10.权利要求1-9中任一项所述的氨溴索粉雾剂的制备方法，包括下述步骤：

1)将辅料、氨溴索和/或其可药用盐溶于注射用水中，调节pH值为4-6；

2)如下的步骤A或B：

A.将步骤1)中得到的溶液进行冷冻干燥，得到冻干产物，然后将冻干产物研碎，得到冻干颗粒；

B.将步骤1)中得到的溶液进行喷雾干燥，得到喷雾干燥产物；

3)将步骤2)得到的冻干颗粒或者喷雾干燥产物进行粉碎，使粉雾剂的空气动力学粒径大于5μm，并且小于等于15μm；优选地，使用气流粉碎法将步骤2)得到的冻干颗粒或者喷雾干燥产物进行粉碎。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤1)中得到的溶液中，氨溴索和/或其可药用盐的浓度大于10mg/ml；具体地，为大于10mg/ml并且小于等于50mg/ml、20-50mg/ml、30-50mg/ml、40-50mg/ml、或者大于50mg/ml。

12.根据权利要求10或者11所述的制备方法制得的氨溴索粉雾剂。

13.权利要求1至9中任一项或者权利要求12所述的氨溴索粉雾剂在制备祛痰剂或祛痰药，或者治疗或辅助治疗伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系统疾病的药物中的用途；具体地，所述伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系统疾病为急性支气管炎、慢性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、喘息型支气管炎、或支气管哮喘。

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