CN111494469B - 一种抗菌抗病毒药用组合物及其应用 - Google Patents

一种抗菌抗病毒药用组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗菌抗病毒药用组合物，以重量份数计，包括如下原料：广藿香4‑14份、苍术9‑28份、香薷5‑18份、艾叶11‑33份、丁香0.1‑3份和薄荷2‑10份。本发明药用组合物可用于制备抗菌、抗病毒、清热退烧和/或治疗呼吸系统疾病的药物，包括止咳、化痰、治疗过敏性鼻炎的药物。

Description

一种抗菌抗病毒药用组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体的说是涉及一种抗菌抗病毒药用组合物及其应用。
背景技术
呼吸系统疾病是临床常见病、多发病，常见于微生物感染，包括细菌、病毒、真菌等；具有发病率高、危害性大、容易复发、耐药性日益严重的特点。
其中，细菌感染是引起呼吸道疾病的常见原因，引起呼吸道细菌性感染的致病菌有很多，其中铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等较为常见。临床上慢性肺部疾病有慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺结核等，一旦合并这些细菌感染将导致病情的快速恶化甚至死亡。虽然目前以抗生素为代表的化学药具有较显著疗效，但其副作用大、易致二重感染且耐药性日趋严重。
呼吸道病毒是引起急性呼吸道传染的主要病原体；据统计，90％以上急性呼吸道感染是由病毒引起的。目前，已知能引起急性呼吸道感染的病毒有10多种，这些病毒一般容易通过空气飞沫传播，若防控不当可能会引起较高的发病率、死亡率。虽然临床中可使用疫苗对呼吸道病毒感染进行预防，但其只针对流行性感冒病毒有效，对于其他呼吸道病毒而言效果并不理想，而且免疫效期也比较有限。在治疗方面，迄今为止，没有发现任何一种化药在保证良好疗效的同时具有较低的毒副作用。
因此，亟需提供一种能够有效抗菌、抗病毒，对呼吸系统疾病具有良好治疗效果的药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种抗菌抗病毒药用组合物及其在制备抗菌、抗病毒、清热退烧和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种抗菌抗病毒药用组合物，以重量份数计，包括如下原料：
广藿香4-14份、苍术9-28份、香薷5-18份、艾叶11-33份、丁香0.1-3份和薄荷2-10份。
广藿香芳香化湿，和胃止呕，祛暑解表；苍术燥湿健脾，祛风散寒；香薷清热利湿、抗菌消炎；艾叶温经祛湿、镇咳祛痰平喘；本发明将广藿香、苍术、香薷、艾叶共用，利于消炎、止咳、平喘、化痰、解热，增强抗菌、抗病毒功效。
丁香暖胃、降逆、湿肾，调和诸药同时增强抗菌、抗病毒功效。
薄荷芳香辟秽，具有抗病毒、镇痛，止痒、杀菌的作用，能减少呼吸道的泡沫痰，使有效通气腔道增大，进而增强祛痰功效。
优选地，上述抗菌抗病毒药用组合物，以重量份数计，还包括天然冰片0.01-0.2份。
天然冰片可通诸窍，散郁火，消肿止痛，其添加可进一步提高组合物的抗菌、抗病毒效果。
进一步优选地，一种抗菌抗病毒药用组合物，以重量份数计，包括如下原料：
广藿香8-10份、苍术18-20份、香薷10-12份、艾叶20-24份、丁香0.4-2.5份、薄荷4-8份，天然冰片0.05-0.15份。
优选地，上述药用组合物，还包括药用辅料。
优选地，上述药用组合物，以重量份数计还包括0.5-1.5份药用辅料，药用辅料可选用三氯蔗糖和/或苯甲酸钠。
一种抗菌抗病毒药用挥发油，其制备包括如下步骤：
1)广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香和薄荷分别加水蒸馏提取挥发油，得到各原料挥发油，将各原料挥发油混合得到混合挥发油；
或，将广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷分别置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳，进行超临界萃取，得到各原料挥发油，将各原料挥发油混合得到混合挥发油；
或，将广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合，加水蒸馏提取得到总挥发油；
或，将广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合，置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳萃取挥发油，进行超临界萃取，得到总挥发油；
2)向混合挥发油或总挥发油中加入天然冰片，使天然冰片溶解，得到药用挥发油；
或，将天然冰片加入到50-60℃溶剂中搅拌溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油或总挥发油中，得到药用挥发油。
优选地，加入天然冰片后加热促进天然冰片溶解，加热温度不超过60℃。
优选地，各原料挥发油制备方法如下：
广藿香加5-8倍重量的水，浸泡过夜后水蒸气蒸馏法提取4-8h；
苍术加5-8倍重量的水，浸泡20-60min后水蒸气蒸馏法提取4-6h；
香薷加5-8倍重量的水，浸泡1-3h后水蒸气蒸馏法提取2-4h；
艾叶加6-10倍重量的水，浸泡4-8h后水蒸气蒸馏法提取4-6h；
丁香加5-8倍重量的水，浸泡过夜后水蒸气蒸馏法提取4-8h；
薄荷加5-8倍重量的水，浸泡1-3h后水蒸气蒸馏法提取4-6h；
或，广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷分别置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳，萃取压力20-40Mpa、萃取温度40-70℃、分离温度30-60℃，萃取时间0.5-10h；
总挥发油制备方法如下：
广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合后加入5-10倍重量的水，浸泡1-8h后水蒸气蒸馏法提取2-8h；或，广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合，置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳萃取挥发油，萃取压力20-40Mpa、萃取温度40-70℃、分离温度30-60℃，萃取时间0.5-10h。
一种抗菌抗病毒药用芳香水，将广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香和薄荷混合，加入5-12倍重量的水，浸泡过夜后蒸馏，得到药用芳香水。
上述药用组合物或药用挥发油或药用芳香水在制备抗菌、抗病毒、清热退烧和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用；呼吸系统疾病包括鼻、咽、喉、气管、支气管或肺部疾病。
本发明药用组合物、药用挥发油、药用芳香水或其制备的药剂对发热以及鼻炎、咽炎、肺炎、咳喘等呼吸系统疾病均有良好的治疗效果，能够有效抗菌、抗病毒，缓解细菌、病毒感染引起的各种症状。
进一步地，对于鼻炎，中医分型一般分为四型，三个虚症一个实症。其中，三个虚症包括：1)肺气虚弱：肺开窍于鼻，肺虚自然造成鼻窍不通，引起一些鼻部的症状；2)脾气不足：脾为肺之母，脾虚造成肺虚也会引起鼻部的症状，包括鼻子痒、流清鼻涕、清水连连、打喷嚏、喷嚏不断；3)肾阳不足、肾气虚：肾和肺相连，肾脏出现虚弱，也会引起鼻部的症状；上述三个虚症实际均与肺相关联。另外，分型之中的实症为肺经伏热，为热症，也是由本身肺热所引起。本发明药用组合物可有效治疗上述四种分型的鼻炎。
优选地，治疗呼吸系统疾病的药物包括消炎药、止咳药、平喘药、化痰药或过敏性鼻炎药。
优选地，上述药物可制成喷雾剂、露剂、气雾剂、滴丸、软胶囊、滴鼻剂或雾化剂等多种剂型。
优选地，喷雾剂的制备方法如下：
药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，得到喷雾剂；
或，将天然冰片与药用辅料加入到50-60℃溶剂中搅拌溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油或总挥发油，用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，得到喷雾剂；
露剂的制备方法如下：
将药用辅料加入到药用芳香水中搅拌均匀，得到露剂；
气雾剂的制备方法如下：
药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，灌装到耐压容器中，压盖，充入抛射剂，得到气雾剂；
或，将天然冰片与药用辅料加入到50-60℃溶剂中搅拌溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油或总挥发油，用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，灌装到耐压容器中，压盖，充入抛射剂，得到气雾剂；
滴丸的制备方法如下：
使用微囊包裹技术将药用挥发油制成挥发油微囊粉，与滴丸基质混合，制得滴丸；
软胶囊的制备方法如下：
使用软胶囊囊材包裹药用挥发油，制得软胶囊；
滴鼻剂的制备方法如下：
药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，得到滴鼻剂；
雾化剂的制备方法如下：
将药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，灌装。
优选地，溶剂可选用中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种；
稀释剂可选用中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种；
抛射剂可选用氮气、二氧化碳、七氟丙烷(HFC-227ea)、四氟乙烷(HFC-134a)、1,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)、2,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234yf)或压缩空气中的任意一种或多种；
滴丸基质可选用如下任一种或多种：甘油明胶混合物、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或硬脂酸钠；
软胶囊囊材可选用明胶、甘油和纯化水的混合物。
优选地，气雾剂中液相与气相的比例可选用2:8、3:7、4:6、5:5或6:4等，耐压容器内压力为0.6-1MPa。
进一步优选地，食用油可选用火麻仁油、美藤果油、橄榄油、椰子油、石榴籽油、小麦胚芽油、核桃油、牛油果油、亚麻籽油、葡萄籽油、茶籽油、紫苏子油、南瓜籽油、葵花籽油、芥花籽油、蔓越莓籽油、虾青素油、深海鱼油、大豆油、花生油、芝麻油、山茶油、玉米油、青刺果油、琉璃苣油、月见草油、棕榈油等等。
优选地，滴丸的制备方法如下：
A、将乳化剂、玉米蛋白、葵花磷脂混合于药用挥发油中，使其在药用挥发油中的质量分数分别为0.5-1.5％，0.5-2％，0.1-2％；
B、将辛烯基琥珀酸淀粉钠溶解到水中，配成质量分数15-50％的水溶液；
C、将A和B配置好的两种溶液以1:1-2重量比混合，使用10000-14000r/min的超高速搅拌机搅拌乳化，并使用高压均质机均质2-3次；
D、对C中获得的均质溶液进行喷雾干燥，得到挥发油微囊粉；
E、按照挥发油微囊粉与滴丸基质混合制备成滴丸。
进一步优选地，滴丸基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9等重量比混合。
进一步优选地，挥发油微囊粉与滴丸基质可按1:2、1:1、2:1等多种质量比混合。
进一步地，本发明所用溶剂、稀释剂、抛射剂、滴丸基质、软胶囊囊材不仅限于上述材料。
进一步地，本发明中喷雾剂、露剂、气雾剂、滴丸、软胶囊、滴鼻剂或雾化剂等剂型的制备方法不仅限于上述方法。
综上所述，本发明药用组合物可用于制备抗菌、抗病毒、清热退烧和/或治疗呼吸系统疾病的药物，对于发热以及鼻炎、咽炎、肺炎、咳喘等呼吸系统疾病均有良好的治疗效果，对于细菌、病毒感染引起的疾病疗效显著。对于新冠肺炎轻型(临床症状轻微，影像学未见肺炎的表现，核酸检测为阳性)、新冠肺炎普通型(有发热和呼吸道症状，影像学可以看到肺炎的表现，表现为病毒性肺炎，核酸检测为阳性)及新冠肺炎恢复期的治疗有良好的应用潜力。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
实施例中流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)为中国预防医学科学院病毒研究所提供，本实验室液氮保存；A/PR/8/34(H1N1)、A/Aichi/2/1968(H3N2)购于美国经典培养物收藏中心(ATCC)；2009新甲型H1N1流感病毒株(A/Guangzhou/GIRD07/09,H1N1，Genebank No.HM014332.1)、乙型流感病毒(B/Guangzhou/GIRD08/09,FluB)为广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室病毒室临床分离株；甲型H9N2流感病毒(A/Ahicken/Guangdong/1996,H9N2)、甲型H6N2流感病毒(A/Duck/Guangdong/2009,H6N2)、甲型H7N3流感病毒(A/Duck/Guangdong/1994,H7N3)为华南农业大学兽医学院惠赠。
实施例1
一种抗菌抗病毒药用组合物，原料包括广藿香885g、苍术1869g、香薷1064g、艾叶2174g、丁香46g、薄荷532g、天然冰片10g。
使用上述药用组合物制备药用挥发油，制备方法如下：
广藿香药材饮片，粉碎过20目筛，用6倍重量的水浸泡过夜，水蒸气蒸馏法提取6h，收集得到广藿香挥发油，提取率达2.26％。
取生苍术药材粗粉，用6倍重量的水浸泡0.5h，水蒸气蒸馏法提取5h，收集得到苍术挥发油，提取率达1.07％。
取香薷药材，用6倍重量的水浸泡2h，水蒸气蒸馏法提取3h，收集得到香薷挥发油，提取率达0.94％。
取艾叶，粗碎，用8倍重量的水浸泡6h，水蒸气蒸馏法提取5h，收集得到艾叶挥发油，提取率达0.46％。
取丁香药材饮片，用6倍重量的水浸泡过夜，水蒸气蒸馏法提取6h，收集得到丁香挥发油，提取率达10.88％。
取薄荷饮片，用6倍重量的水浸泡2h，水蒸气蒸馏法提取5h，收集得到薄荷挥发油，提取率达0.84％。
将上述提取得到的广藿香挥发油、苍术挥发油、香薷挥发油、艾叶挥发油、丁香挥发油、薄荷挥发油混合，加入天然冰片，适当加热(不高于60℃)使天然冰片完全溶解，得到药用挥发油。
实施例2
一种抗菌抗病毒药用组合物，原料包括广藿香663.5g、苍术1402g、香薷798g、艾叶1630.5g、丁香32g、薄荷106.5g、天然冰片2.5g。
使用上述药用组合物制备药用挥发油的方法，制备方法如下：
各原料先粉碎成粗粉，混合后，置HA220-40-48超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳萃取挥发油，萃取压力28-30Mpa、萃取温度55℃、分离温度45℃，萃取时间3h，得萃取物(总挥发油)106.5g，加入天然冰片，适当加热(不高于60℃)使天然冰片完全溶解，得到药用挥发油。
实施例3
对实施例1药用挥发油进行药效研究试验：
药效研究中的小鼠剂量分别为65mg/kg、130mg/kg和260mg/kg。
药效研究中的豚鼠剂量分别为32mg/kg、64mg/kg和128mg/kg。
药效研究中的大鼠剂量分别为37mg/kg、74mg/kg和148mg/kg
1小鼠浓氨水引咳实验(止咳作用)
1.1实验方法
ICR小鼠，雌雄各半。按照体重分层随机分为6组，每组14只，分别为：正常对照组、模型对照组、枸橼酸喷托维林20mg/kg组、药用挥发油低剂量(65mg/kg)组、药用挥发油中剂量(130mg/kg)组和药用挥发油高剂量(260mg/kg)组，小鼠按20mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d。正常对照组和模型对照组灌胃等量大豆油。
1.2指标测定
末次给药后1h，将小鼠放入500mL透明密闭容器中，用超声雾化器向容器内均匀喷入雾化浓氨水，连续喷雾20s；以小鼠收缩腹部并张口作为咳嗽标准，记录小鼠咳嗽潜伏期和放入容器后2min内的咳嗽次数。
1.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组的小鼠咳嗽潜伏期均显著延长、小鼠咳嗽次数均显著减少(P<0.01)。结果见表1。
表1 药用挥发油对浓氨水致小鼠咳嗽的影响(
Figure BDA0002477023790000071
n＝14)
Figure BDA0002477023790000072
注：与模型对照组比较，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油具有明显的止咳作用。
2对乙酰胆碱合用磷酸组胺致哮喘豚鼠的影响(平喘作用)
2.1实验方法
普通级豚鼠，雌雄各半，将豚鼠逐只放入玻璃罩(容量4L)中，用超声雾化器喷入0.1％磷酸组胺和2％氯化乙酰胆碱等容积混合液15s；逐个记录豚鼠药前哮喘潜伏期(从喷雾开始至抽搐的时间)；哮喘潜伏期未超过120s者为合格豚鼠，超过者认为不敏感，弃除。
将筛选合格的豚鼠按照药前哮喘潜伏期分层随机分为5组，每组12只，分别为：模型对照组、氨茶碱60mg/kg组、药用挥发油低剂量(32mg/kg)组、药用挥发油中剂量(64mg/kg)组和药用挥发油高剂量(128mg/kg)组，豚鼠按4mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的大豆油。
2.2指标检测
末次给药后1h，同法记录豚鼠的药后哮喘潜伏期；若豚鼠在3min内仍未出现哮喘症状，则以180s计算。
2.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组的药后哮喘潜伏期及药后哮喘潜伏期的延长值(药后潜伏期-药前潜伏期)均显著升高(P<0.01)。结果见表2。
表2 药用挥发油对乙酰胆碱和磷酸组胺致豚鼠哮喘潜伏期的影响(
Figure BDA0002477023790000081
n＝12)
Figure BDA0002477023790000082
注：与模型对照组比较，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油具有明显的平喘作用。
3对小鼠腹腔注射酚红致气管排泌的影响(化痰作用)
3.1实验方法
ICR小鼠，雌雄各半，按照体重分层随机分为5组，每组14只，分别为模型对照组、盐酸氨溴索30mg/kg组、药用挥发油低剂量(65mg/kg)组、药用挥发油中剂量(130mg/kg)组和药用挥发油高剂量(260mg/kg)组，小鼠按20mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的大豆油。
3.2指标检测
末次给药后30min，腹腔注射5％酚红生理盐水溶液20mL/kg，30min后处死小鼠，暴露气管，剥去气管周围组织，剪下自甲状软骨下至支气管分支处的一段气管，浸入盛有2mL5％NaHCO3溶液的试管中，震荡将其中排出的酚红充分洗出，放置过夜，得到透明上清液，于546nm处测定气管洗出液的吸收度值。
3.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组的小鼠气道酚红排泌量均显著升高(P<0.01)。结果见表3。
表3 药用挥发油对小鼠气道酚红排泌的影响(
Figure BDA0002477023790000091
n＝14)
Figure BDA0002477023790000092
注：与模型对照组比较，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油具有明显的化痰作用。
4对大鼠毛细管排痰量的影响(化痰作用)
4.1实验方法
SD大鼠，雌雄各半，按照体重分层随机分为5组，每组12只，分别为模型对照组、羧甲司坦200mg/kg组、药用挥发油低剂量(37mg/kg)组、药用挥发油中剂量(74mg/kg)组和药用挥发油高剂量(148mg/kg)组，大鼠按10mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的大豆油。
4.2指标检测
末次给药后40min，麻醉，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨环之间用尖锐的注射针头扎一小孔，插入一根玻璃毛细管，使毛细管刚好接触气管底部表面，气管中痰液即被吸入毛细管，当毛细管被痰液充满后，立即换一根同直径的毛细管，连续收集2h，刻度尺测量毛细管内液柱长度，评价排痰量。
4.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组的大鼠排痰量均显著增加(P<0.05或P<0.01)。结果见表4。
表4 药用挥发油对大鼠毛细管排痰量的影响(
Figure BDA0002477023790000093
n＝12)
Figure BDA0002477023790000094
Figure BDA0002477023790000101
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油具有明显的化痰作用。
5对脂多糖(LPS)诱导大鼠发热模型的影响(解热作用)
5.1实验方法
SD大鼠，雌雄各半，SD大鼠提前2日进行适应性肛温测量，每日2次，取平均值为基础体温。将单次体温超过38℃或者两次温差超过0.5℃的大鼠去除，将合格的大鼠按体温分层随机分为6组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、阿司匹林200mg/kg组、药用挥发油低剂量(37mg/kg)组、药用挥发油中剂量(74mg/kg)组和药用挥发油高剂量(148mg/kg)组，大鼠按10mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d。正常对照组和模型对照组灌胃等量的大豆油。
5.2指标检测
实验前12h，大鼠禁食不禁水，实验当天测量大鼠基础体温，末次给药1h后，正常对照组大鼠腹腔注射无菌生理盐水，其他各组分别腹腔注射LPS(20μg/kg)造模，造模后开始记录大鼠的状态及体温变化，每1h测量体温1次，连续记录7h，以每1h的体温与基础体温的差值(ΔT)作为指标。
5.3实验结果
正常对照组大鼠在7h内体温无明显变化，模型对照组大鼠在注射LPS后体温逐渐升高，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)，在6h时达到峰值。与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组在2～7h体温明显降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表5。
表5 药用挥发油对LPS致热大鼠的影响(
Figure BDA0002477023790000102
n＝12)
Figure BDA0002477023790000103
Figure BDA0002477023790000111
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油具有明显的解热作用。
6对急性咽炎模型大鼠的影响
6.1实验方法
Wistar大鼠，雌雄各半，手抓固定大鼠，以镊子掰开并固定大鼠下颚，将喷雾装置喷头伸入大鼠口腔致咽部，用25％氨水喷大鼠咽部1次(约0.2mL)，连续喷3d，每天2次，使大鼠咽部粘膜因刺激形成急性炎症。连续造模3d后，将大鼠随机分为模型对照组，地塞米松5mg/kg组，药用挥发油低剂量(37mg/kg)组、药用挥发油中剂量(74mg/kg)组和药用挥发油高剂量(148mg/kg)组，每组12只，另取同批次大鼠12只为正常对照组，大鼠按10mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续3d。正常对照组和模型对照组灌胃等量的大豆油。
6.2指标检测
末次给药后1h，大鼠麻醉，腹主动脉取血处死动物，分离血清，采用ELISA法测定血清中IL-6和TNF-α水平。
6.3实验结果
与正常对照组比较，模型对照组大鼠血清中的IL-6和TNF-α的含量显著升高(P<0.01)。与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组均可显著降低大鼠血清中的IL-6和TNF-α含量(P<0.05或P<0.01)。结果见表6。
表6 药用挥发油对急性咽炎大鼠的影响(
Figure BDA0002477023790000112
n＝12)
Figure BDA0002477023790000113
Figure BDA0002477023790000121
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油可以显著抑制急性咽炎模型大鼠的炎症反应。
7对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
7.1实验方法
流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)，使用前接种于9日龄鸡胚尿囊腔，常规培养，48h后新鲜无菌收集尿囊液，传代2次，测定对ICR小鼠的半数致死量(LD50)。ICR小鼠，雌雄各半，按体重分层随机分为6组，每组16只，分别为正常对照组、模型对照组、利巴韦林100mg/kg组、药用挥发油低剂量(65mg/kg)组、药用挥发油中剂量(130mg/kg)组和药用挥发油高剂量(260mg/kg)组。小鼠以乙醚轻度麻醉后，每只小鼠以25μL病毒液滴鼻，感染量为25倍LD50，正常对照组用等量无菌生理盐水滴鼻。药用挥发油各剂量组小鼠按20mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，利巴韦林组腹腔注射给药，每天1次，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的大豆油。
7.2指标检测
逐日观察小鼠的发病症状，记录死亡时间、死亡数以及体重，连续观察14d。第14d不死亡的，按14d计算，感染24h内死亡的视为非感染死亡。
7.3实验结果
正常对照组小鼠精神良好，行动敏捷，皮毛顺滑光亮，呼吸频率正常，进食及饮水量均正常，体重逐日增加。流感病毒感染小鼠，在感染24h后，出现甩头、呼吸频率加快急促，腹式呼吸为主，行动迟缓、卷缩、耸毛，饮食量和饮水量均明显减少。从第4d开始，小鼠开始出现死亡，第7d达到高峰，各给药治疗组小鼠状态均明显好于模型组。
正常对照组小鼠无死亡，模型对照组小鼠生存率仅为6.2％；与模型对照组比较，药用挥发油低、中、高剂量组的小鼠生存率分别为25.0％、37.5％、56.2％，生存率明显升高(P<0.05或P<0.01)。结果见表7。
表7 药用挥发油对流感病毒FM1感染小鼠生存率的影响(n＝16)
Figure BDA0002477023790000122
Figure BDA0002477023790000131
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油可以明显提高流感病毒FM1感染小鼠的存活率，具有明显地抗病毒作用。
8对流感病毒感染小鼠病毒性肺炎的影响
8.1实验方法
流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)，使用前接种于9日龄鸡胚尿囊腔，常规培养，48h后新鲜无菌收集尿囊液，传代2次，测定对ICR小鼠的半数致死量(LD50)。ICR小鼠，雌雄各半，按体重分层随机分为6组，每组14只，分别为正常对照组、模型对照组、达菲27.5mg/kg组、药用挥发油低剂量(65mg/kg)组、药用挥发油中剂量(130mg/kg)组和药用挥发油高剂量(260mg/kg)组。小鼠以乙醚轻度麻醉后，每只小鼠以20μl病毒液滴鼻，感染量为25倍LD50，正常对照组用等量无菌生理盐水滴鼻。药用挥发油各剂量组小鼠按20mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的大豆油。
8.2指标检测
末次给药后1h，称取小鼠体重后处死，解剖摘取全肺称重，计算肺指数值和肺指数抑制率。将肺组织用生理盐水制备成10％肺组织匀浆，将制备好的匀浆液低温离心，采用ELISA法测定肺组织中的IL-8和TNF-α的含量。
肺指数＝[肺重量(g)/体重(g)]×100；
肺指数抑制率＝(模型对照组肺指数均值-试验组肺指数均值)/模型对照组肺指数均值。
8.3实验结果
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的肺指数显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组小鼠的肺指数显著降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表8。
表8 药用挥发油对流感病毒FM1感染小鼠肺炎肺指数的影响(
Figure BDA0002477023790000132
n＝14)
Figure BDA0002477023790000133
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
与正常对照组比较，模型对照组小鼠肺组织匀浆中的IL-8和TNF-α的含量显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油各剂量组小鼠肺组织匀浆中的IL-8和TNF-α的含量显著降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表9。
表9 药用挥发油对流感病毒FM1感染小鼠肺炎IL-8和TNF-α的影响(
Figure BDA0002477023790000141
n＝14)
Figure BDA0002477023790000142
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油可以明显改善H1N1流感所致的病毒性肺炎。
9体外抗病毒作用研究
9.1实验方法
选用的细胞株为狗肾细胞(MDCK)，7株病毒株分别为A/PR/8/34(H1N1)、A/Aichi/2/1968(H3N2)、2009新甲型H1N1流感病毒株(A/Guangzhou/GIRD07/09,H1N1)、乙型流感病毒(B/Guangzhou/GIRD08/09,FluB)、甲型H9N2流感病毒(A/Ahicken/Guangdong/1996,H9N2)、甲型H6N2流感病毒(A/Duck/Guangdong/2009,H6N2)和甲型H7N3流感病毒(A/Duck/Guangdong/1994,H7N3)。
以上7种流感病毒以9～11日龄鸡胚扩增，收集尿囊液，测定其相应的血凝效价，-80℃保存。
采用细胞病变抑制法研究药用挥发油对H1N1、H3N2、09年新甲流H1N1、FluB、H9N2、H6N2和H7N3等流感病毒毒株的抑制作用。采用含有双抗及10％胎牛血清的MEM培养基，常规培养MDCK细胞。长满单层MDCK细胞的96孔板，吸附病毒2h，试验组加入含有不同浓度的药用挥发油(等体积)，同时设定阳性对照组(利巴韦林)和空白对照组，100μL/孔，于37℃、5％CO2环境下，培养2天。
9.2指标检测
细胞的病变程度按以下6级标准记录：“-”为细胞生长正常，无病变出现；“±”为细胞病变少于整个单层细胞的10％；“+”为细胞病变少于整个单层细胞的25％；“++”为细胞病变少于整个单层细胞的50％；“+++”为细胞病变少于整个单层细胞的75％；“++++”为细胞病变少于整个单层细胞的75％以上。
用Reed-Muench法计算半数抑制浓度(IC50)，并以选择指数SI表示(TC50/IC50)，判断标准：SI＜1表示无效；SI：1～2表示高毒低效；SI＞2表示低毒高效。
9.3实验结果
药用挥发油对MDCK细胞的无毒浓度为50mg/mL，其半数有毒浓度TC50＞50mg/mL。药用挥发油对H1N1、H3N2、09年新甲流H1N1、FluB、H9N2、H6N2和H7N3的IC50分别为18.4mg/mL、36.2mg/mL、24.2mg/mL、28.5mg/mL、48.3mg/mL、45.5mg/mL和30.2mg/mL。结果见表10。
表10 药用挥发油体外抗流感病毒作用
Figure BDA0002477023790000151
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油对H1N1、H3N2、09年新甲流H1N1、FluB、H9N2、H6N2和H7N3七种流感病毒均有明显的抑制作用，其中对H1N1，09年新甲流H1N1和FluB毒株作用较强。
10对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用
10.1实验方法
ICR小鼠，雌雄各半，按照体重分层随机分为6组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、双黄连20g/kg组、药用挥发油低剂量(65mg/kg)组、药用挥发油中剂量(130mg/kg)组和药用挥发油高剂量(260mg/kg)组，小鼠按20mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的大豆油。
10.2指标检测
第4天给药后1h，除正常对照组外，其余各组腹腔注射肺炎双球菌菌液0.5mL/只，继续给药3d，观察各组小鼠7日内死亡情况。
10.3实验结果
与正常对照组比较，肺炎双球菌感染的小鼠7日内死亡明显增加，存活率为20％(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油中剂量和高剂量组小鼠7日内死亡数明显降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表11。
表11 药用挥发油对肺炎双球菌感染小鼠生存率的影响(n＝20)
Figure BDA0002477023790000161
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油可以明显提高肺炎双球菌感染小鼠的存活率，具有明显地抑菌作用。
11对卵白蛋白(OVA)致大鼠过敏性鼻炎的影响
11.1实验方法
SD大鼠，全雄，按照体重分层随机分为6组，每组15只，分别为正常对照组、模型对照组、鼻炎康0.4g/kg组、药用挥发油低剂量(37mg/kg)组、药用挥发油中剂量(74mg/kg)组和药用挥发油高剂量(148mg/kg)组，除正常对照组外，其余各组大鼠以卵白蛋白(OAV)0.3mg、Al(OH)330mg以及生理盐水1mL混合后腹腔注射初次免疫，第15天每侧鼻孔给予4％OVA200μg(50μL)滴鼻加强免疫。各组大鼠于致敏第15d开始给药，每天1次，连续14d。大鼠按10mL/kg灌胃给药(使用大豆油配制成相应的浓度)，正常对照组和模型对照组灌胃等量的大豆油。
11.2指标检测
末次给药后1h，各组大鼠10％水合氯醛0.35g/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血，于4℃3000r/min离心15min，分离血清，-70℃保存，根据试剂盒说明书进行组胺(HIS)，白介素-4(IL-4)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的测定。
11.3实验结果
与正常对照组比较，模型对照组大鼠血清中的HIS、IL-4和TNF-α水平均显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油中剂量组和高剂量组大鼠血清中的HIS和IL-4水平均显著降低(P<0.05或P<0.01)，药用挥发油各剂量组大鼠血清中的TNF-α水平均显著降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表12。
表12 药用挥发油对OVA致大鼠过敏性鼻炎的影响(
Figure BDA0002477023790000171
n＝15)
Figure BDA0002477023790000172
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油可以明显改善OVA致大鼠过敏性鼻炎，降低炎症反应。
实施例4
药用组合物原料配比同实施例1，按照实施例1方法制备广藿香挥发油、苍术挥发油、香薷挥发油、艾叶挥发油、丁香挥发油、薄荷挥发油，将其混合后得到混合挥发油。
取200mL中链甘油三酯，加热至50-60℃，添加天然冰片，使天然冰片完全溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油中，得到药用挥发油；使用中链甘油三酯稀释药用挥发油调整总量至1000mL，搅匀，滤过，获得浅黄色至黄色澄明油状溶液，气芳香，微苦，相对密度(《中国药典》(2015年版第四部))0.933～0.961；灌装，每瓶20mL，即得喷雾剂。避光、密闭贮藏，有效期可达24个月。
进一步地，根据《中国药典》(2015年版第四部)对喷雾剂进行如下鉴别：
(1)取本品15mL，加石油醚(60～90℃)50mL，混合均匀，用2mol/L氢氧化钠溶液10mL提取，取水层用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，再用石油醚(60～90℃)10mL振摇提取，分取石油醚层并浓缩至0.5mL，作为供试品溶液。另取百秋李醇对照品和广藿香酮对照品，分别加乙酸乙酯制成每lmL各含4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μL、对照品溶液1μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯-甲酸(10:2:1)为展开剂，展开，取出，晾干，5％三氯化铁乙醇溶液浸渍显色，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中在与百秋李醇对照品相应的位置上，显相同的紫蓝色斑点；在与广藿香酮对照品相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)含量测定：进行气相色谱法测定
对照品溶液的制备：取丁香酚对照品和百秋李醇对照品适量，精密称定，分别加正己烷制成每lmL含丁香酚0.3mg的溶液，每lmL含百秋李醇0.3mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密量取本品1mL，置10mL的量瓶中，加正己烷至刻度线，摇匀，即得。
色谱条件与系统适用性试验：以100％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱(柱长为30m，内径为0.32mm，厚度为0.25μm)；柱温为程序升温，初始温度70℃，保持5min，5℃/min升至110℃，10℃/min升至280℃，保持4min，10℃/min升至300℃，保持5min。理论板数按龙脑峰计算应不低于40000。
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪进行测定。
供试品色谱中呈现与百秋李醇对照品、香荆芥酚对照品、桉油精对照品、龙脑对照品、异龙脑对照品、丁香酚对照品和薄荷脑对照品色谱峰保留时间相对应的色谱峰。
本品每1mL含丁香以丁香酚(C10H12O2)计，不少于3.75mg；含广藿香以百秋李醇(C15H26O)计，不少于5.2mg。
本喷雾剂芳香辟秽、宣肺理气、祛湿化痰、清咽利喉。可用于新冠肺炎的轻型、普通型、恢复期及感冒或流感引起的鼻塞、流涕、咳嗽和咽喉肿痛等。
使用时可直接喷喉或涂抹鼻腔。新冠肺炎轻型、普通型，喷喉，早中晚各2次，6揿/次；新冠肺炎恢复期，喷喉，早中晚各1次，3揿/次；感冒或流感引起的咳嗽和咽喉肿痛，喷喉，每天2次，3揿/次；鼻塞，流涕，可适量噴于棉签上涂抹鼻腔。
实施例5
一种药用组合物，原料包括广藿香445g、苍术934g、香薷532g、艾叶1087g、丁香2g、薄荷745g、天然冰片15g。
使用上述药用组合物制备药用挥发油的方法同实施例1。
使用中链甘油三酯稀释药用挥发油调整总量至1000mL，搅匀，滤过，按20mL/瓶的规格灌装入喷雾剂瓶中，拧紧喷雾剂泵，即得喷雾剂。
实施例6
一种药用组合物，原料包括广藿香885g、苍术1869g、香薷1064g、艾叶2174g、丁香46g、薄荷532g。
称取广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷，切段，混合，加入8倍质量的水浸泡过夜后，采用水蒸气蒸馏法蒸馏，收集馏出液约14000mL，即为芳香水。
对上述芳香水进行药效研究试验：
药效研究中的小鼠剂量分别为12mL/kg、24mL/kg和40mL/kg。
1对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
1.1实验方法
流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)，使用前接种于9日龄鸡胚尿囊腔，常规培养，48h后新鲜无菌收集尿囊液，传代2次，测定对ICR小鼠的半数致死量(LD50)。ICR小鼠，雌雄各半，按体重分层随机分为6组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、利巴韦林100mg/kg组、芳香水低剂量(12mL/kg)组、芳香水中剂量(24mL/kg)组和芳香水高剂量(40mL/kg)组。小鼠以乙醚轻度麻醉后，每只小鼠以25μL病毒液滴鼻，感染量为25倍LD50，正常对照组用等量无菌生理盐水滴鼻。芳香水各剂量组小鼠每日给药两次，每次给药间隔6h，每次给药剂量为总剂量的一半，分别为6mL/kg、12mL/kg和20mL/kg，利巴韦林组腹腔注射给药，每天1次，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的蒸馏水。
1.2指标检测
逐日观察小鼠的发病症状，记录死亡时间、死亡数以及体重，连续观察14d。第14d不死亡的，按14d计算，感染24h内死亡的视为非感染死亡。
1.3实验结果
正常对照组小鼠无死亡，模型对照组小鼠生存率仅为10.0％；与模型对照组比较，芳香水低、中、高剂量组的小鼠生存率分别为30.0％、40.0％、55.0％，生存率明显升高(P<0.05或P<0.01)。结果见表13。
表13 芳香水对流感病毒FM1感染小鼠生存率的影响(n＝20)
Figure BDA0002477023790000191
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
由上表可知，芳香水可以明显提高流感病毒FM1感染小鼠的存活率，具有明显地抗病毒作用。
2对流感病毒感染小鼠病毒性肺炎的影响
2.1实验方法
流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)，使用前接种于9日龄鸡胚尿囊腔，常规培养，48h后新鲜无菌收集尿囊液，传代2次，测定对ICR小鼠的半数致死量(LD50)。ICR小鼠，雌雄各半，按体重分层随机分为6组，每组14只，分别为正常对照组、模型对照组、达菲27.5mg/kg组、芳香水低剂量(12mL/kg)组、芳香水中剂量(24mL/kg)组和芳香水高剂量(40mL/kg)组。小鼠以乙醚轻度麻醉后，每只小鼠以20μl病毒液滴鼻，感染量为25倍LD50，正常对照组用等量无菌生理盐水滴鼻。芳香水各剂量组小鼠每日给药两次，每次给药间隔6h，每次给药剂量为总剂量的一半，分别为6mL/kg、12mL/kg和20mL/kg，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的蒸馏水。
2.2指标检测
末次给药后1h，称取小鼠体重后处死，解剖摘取全肺称重，计算肺指数值和肺指数抑制率。将肺组织用生理盐水制备成10％肺组织匀浆，将制备好的匀浆液低温低速离心，采用ELISA法测定肺组织中的IL-8和TNF-α的含量。
肺指数＝[肺重量(g)/体重(g)]×100；
肺指数抑制率＝(模型对照组肺指数均值-试验组肺指数均值)/模型对照组肺指数均值。
2.3实验结果
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的肺指数显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，芳香水中剂量组和高剂量组小鼠的肺指数显著降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表14。
表14 芳香水对流感病毒FM1感染小鼠肺炎肺指数的影响(
Figure BDA0002477023790000201
n＝14)
Figure BDA0002477023790000202
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
与正常对照组比较，模型对照组小鼠肺组织匀浆中的IL-8和TNF-α的含量显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，芳香水各剂量组小鼠肺组织匀浆中的TNF-α的含量显著降低(P<0.05或P<0.01)，芳香水中剂量组和高剂量组小鼠肺组织匀浆中的IL-8的含量显著降低(P<0.05或P<0.01)，结果见表15。
表15 芳香水对流感病毒FM1感染小鼠肺炎IL-8和TNF-α的影响(
Figure BDA0002477023790000211
n＝14)
Figure BDA0002477023790000212
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
综上，芳香水可以明显改善H1N1流感所致的病毒性肺炎。
3对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用
3.1实验方法
ICR小鼠，雌雄各半，按照体重分层随机分为6组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、双黄连20g/kg组、芳香水低剂量(12mL/kg)组、芳香水中剂量(24mL/kg)组和芳香水高剂量(40mL/kg)组。芳香水各剂量组小鼠每日给药两次，每次给药间隔6h，每次给药剂量为总剂量的一半，分别为6mL/kg、12mL/kg和20mL/kg，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的蒸馏水。
3.2指标检测
第4天给药后1h，除正常对照组外，其余各组腹腔注射肺炎双球菌菌液0.5mL/只，继续给药3d，观察各组小鼠7日内死亡情况。
3.3实验结果
与正常对照组比较，肺炎双球菌感染的小鼠7日内死亡明显增加，存活率为20％(P<0.01)；与模型对照组比较，芳香水中剂量和高剂量组小鼠7日内死亡数明显降低(P<0.05或P<0.01)。结果见表16。
表16 芳香水对肺炎双球菌感染小鼠生存率的影响(n＝20)
Figure BDA0002477023790000213
Figure BDA0002477023790000221
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
由上表可知，芳香水可以明显提高肺炎双球菌感染小鼠的存活率，具有明显的抑菌作用。
实施例7
一种药用组合物，原料包括广藿香885g、苍术1869g、香薷1064g、艾叶2174g、丁香46g、薄荷532g、三氯蔗糖35g、苯甲酸钠35g。
称取广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷，切段，混合，加入8倍质量的水浸泡过夜后，采用水蒸气蒸馏法蒸馏，收集馏出液，加入三氯蔗糖和苯甲酸钠，加热(不超过60℃)搅拌均匀；按照每瓶20mL的规格进行灌装，封口；灌装后采用湿热灭菌法121℃灭菌30min，即得露剂。
实施例8
按照实施例1方法制备药用挥发油，使用稀释剂(可选用中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种)稀释药用挥发油调整总量至1000mL，搅匀，滤过，按照20mL/瓶的规格灌装如耐压铝罐中，压盖，充入一定量的抛射剂(可选用氮气、二氧化碳、七氟丙烷、四氟乙烷、1,3,3,3-四氟丙烯、2,3,3,3-四氟丙烯或压缩空气中的任意一种或多种)，使铝罐内压力为0.8Mpa，即得气雾剂。
实施例9
一种抗菌抗病毒药用组合物，原料包括广藿香960g、苍术1920g、香薷1200g、艾叶2160g、丁香240g、薄荷720g、天然冰片10g。
使用上述药用组合物制备药用挥发油，制备方法同实施例1。
药用挥发油滴丸的制备方法如下：
A.将乳化剂、玉米蛋白、葵花磷脂混合于上述制备的药用挥发油中，使其在药用挥发油中的质量分数分别为1％，1.5％，0.5％；
B.将辛烯基琥珀酸淀粉钠溶解到水中，配成质量分数20％的水溶液；
C、将A和B配置好的两种溶液以1:2重量比混合，使用12000r/min的超高速搅拌机搅拌乳化，并使用高压均质机均质3次；
D、对C中获得的均质溶液进行喷雾干燥，得到挥发油微囊粉；
E、按照挥发油微囊粉与滴丸基质质量比1:2的比例制备成滴丸，滴丸基质材料为聚乙二醇4000：聚乙二醇6000＝1:1。
每10丸重0.32g，每丸约含药用挥发油7mg。用于新冠肺炎的轻型、普通型、恢复期及感冒或流感引起的鼻塞、流涕、咳嗽和咽喉肿痛等治疗，一次14丸，早中晚各1次。
对本实施例药用挥发油滴丸进行药效实验，作为实验组，实验中小鼠剂量为1.10g/kg，大鼠剂量为0.56g/kg，豚鼠剂量为0.48g/kg。并设置对照组1、对照组2、对照组3。
其中，对照组1按照实验组方法制备滴丸，并且将艾叶替换为麻黄，薄荷替换为白芷，未添加丁香、天然冰片。
对照组2按照实验组方法制备滴丸，并且将广藿香替换为板蓝根，将苍术替换为防风。
对照组3按照实验组方法制备滴丸，并且将香薷替换为栀子，将艾叶替换为陈皮。
1小鼠浓氨水引咳实验(止咳作用)
1.1实验方法
ICR小鼠，雌雄各半。按照体重分层随机分为7组，每组14只，分别为：正常对照组、模型对照组、枸橼酸喷托维林20mg/kg组、药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3，小鼠按20mL/kg灌胃给药，各给药组将滴丸研成粉末，使用0.5％CMC-Na混悬成相应浓度，每天1次，连续7d。正常对照组和模型对照组灌胃等量0.5％CMC-Na溶液。
1.2指标测定
末次给药后1h，将小鼠放入500mL透明密闭容器中，用超声雾化器向容器内均匀喷入雾化浓氨水，连续喷雾20s；以小鼠收缩腹部并张口作为咳嗽标准，记录小鼠咳嗽潜伏期和放入容器后2min内的咳嗽次数。
1.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油滴丸组、对照组1组、对照组2组和对照组3组的小鼠咳嗽潜伏期均显著延长、小鼠咳嗽次数均显著减少(P<0.01)，与药用挥发油滴丸组比较，对照组1组、对照组2组和对照组3组的小鼠咳嗽潜伏期均显著降低、咳嗽次数均显著增加(P<0.05)。结果见表17。
表17 药用挥发油滴丸及对照组对浓氨水致小鼠咳嗽的影响(
Figure BDA0002477023790000231
n＝14)
Figure BDA0002477023790000232
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与药用挥发油滴丸组比较，#P<0.05。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油滴丸组、对照组1组、对照组2组和对照组3组具有明显的止咳作用，但药用挥发油滴丸组的止咳作用明显优于对照组1组、对照组2组和对照组3组。
2对乙酰胆碱合用磷酸组胺致哮喘豚鼠的影响(平喘作用)
2.1实验方法
普通级豚鼠，雌雄各半，将豚鼠逐只放入玻璃罩(容量4L)中，用超声雾化器喷入0.1％磷酸组胺和2％氯化乙酰胆碱等容积混合液15s；逐个记录豚鼠药前哮喘潜伏期(从喷雾开始至抽搐的时间)；哮喘潜伏期未超过120s者为合格豚鼠，超过者认为不敏感，弃除。
将筛选合格的豚鼠按照药前哮喘潜伏期分层随机分为6组，每组12只，分别为：模型对照组、氨茶碱60mg/kg组、药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3，豚鼠按4mL/kg灌胃给药，各给药组将滴丸研成粉末，使用0.5％CMC-Na混悬成相应浓度，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的0.5％CMC-Na溶液。
2.2指标检测
末次给药后1h，同法记录豚鼠的药后哮喘潜伏期；若豚鼠在3min内仍未出现哮喘症状，则以180s计算。
2.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3的药后哮喘潜伏期及药后哮喘潜伏期的延长值(药后潜伏期-药前潜伏期)均显著升高(P<0.01)，与药用挥发油滴丸组比较，对照组1、对照组2和对照组3的药后哮喘潜伏期及药后哮喘潜伏期的延长值(药后潜伏期-药前潜伏期)均显著降低(P<0.05)。结果见表18。
表18 药用挥发油滴丸及对照组对乙酰胆碱和磷酸组胺致豚鼠哮喘潜伏期的影响(
Figure BDA0002477023790000241
n＝12)
Figure BDA0002477023790000242
注：与模型对照组比较，**P<0.01；与药用挥发油滴丸组比较，#P<0.05。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油滴丸组、对照组1组、对照组2组和对照组3组具有明显的平喘作用，但药用挥发油滴丸组的平喘作用明显优于对照组1组、对照组2组和对照组3组。
3对大鼠毛细管排痰量的影响(化痰作用)
3.1实验方法
SD大鼠，雌雄各半，按照体重分层随机分为6组，每组12只，分别为模型对照组、羧甲司坦0.2g/kg组、药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3，大鼠按10mL/kg灌胃给药，各给药组将滴丸研成粉末，使用0.5％CMC-Na混悬成相应浓度，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的0.5％CMC-Na溶液。
3.2指标检测
末次给药后40min，麻醉，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨环之间用尖锐的注射针头扎一小孔，插入一根玻璃毛细管，使毛细管刚好接触气管底部表面，气管中痰液即被吸入毛细管，当毛细管被痰液充满后，立即换一根同直径的毛细管，连续收集2h，刻度尺测量毛细管内液柱长度，评价排痰量。
3.3实验结果
与模型对照组比较，药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3的大鼠排痰量均显著增加(P<0.05或P<0.01)，与药用挥发油滴丸组比较，对照组1组、对照组2组和对照组3组的大鼠排痰量均显著降低(P<0.05)。结果见表19。
表19 药用挥发油滴丸和对照组对大鼠毛细管排痰量的影响(
Figure BDA0002477023790000251
n＝12)
Figure BDA0002477023790000252
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与药用挥发油滴丸组比较，#P<0.05。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油滴丸组、对照组1组、对照组2组和对照组3组具有明显的化痰作用，但药用挥发油滴丸组的化痰作用明显优于对照组1组、对照组2组和对照组3组。
4对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用(抑菌作用)
4.1实验方法
ICR小鼠，雌雄各半，按照体重分层随机分为7组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、双黄连20g/kg组、药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3，小鼠按20mL/kg灌胃给药，各给药组将滴丸研成粉末，使用0.5％CMC-Na混悬成相应浓度，每天1次，连续7d。模型对照组灌胃等量的0.5％CMC-Na溶液。
4.2指标检测
第4天给药后1h，除正常对照组外，其余各组腹腔注射肺炎双球菌菌液0.5mL/只，继续给药3d，观察各组小鼠7日内死亡情况。
4.3实验结果
与正常对照组比较，肺炎双球菌感染的小鼠7日内死亡明显增加，存活率为20％(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3组小鼠7日内死亡数明显降低(P<0.05)。与药用挥发油滴丸组比较，对照组1、对照组2和对照组3小鼠7日内死亡数有所增加，但无统计学差异(P>0.05)。结果见表20。
表20 药用挥发油滴丸和对照组对肺炎双球菌感染小鼠生存率的影响(n＝20)
Figure BDA0002477023790000261
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油滴丸组、对照组1、对照组2和对照组3组均可以明显提高肺炎双球菌感染小鼠的存活率，具有明显地抑菌作用。药用挥发油滴丸组的抑菌作用略好于对照组1、对照组2和对照组3组。
5对流感病毒致小鼠死亡的保护作用对比研究
5.1实验方法
流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)，使用前接种于9日龄鸡胚尿囊腔，常规培养，48h后新鲜无菌收集尿囊液，传代2次，测定对ICR小鼠的半数致死量(LD50)。ICR小鼠，雌雄各半，按体重分层随机分为6组，每组24只，分别为正常对照组、模型对照组、利巴韦林100mg/kg组、药用挥发油滴丸1.10g/kg组、市售滴丸1.73g/kg组和市售喷雾20mL/kg组(最大给药量)。小鼠以乙醚轻度麻醉后，每只小鼠以25μL病毒液滴鼻，感染量为25倍LD50，正常对照组用等量无菌生理盐水滴鼻。药用挥发油滴丸、市售滴丸及市售喷雾组小鼠按20mL/kg灌胃给药，各给药组将滴丸研成粉末，使用0.5％CMC-Na混悬成相应浓度，利巴韦林组腹腔注射给药，每天1次，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的0.5％CMC-Na溶液。
其中，市售滴丸中药用成分为：胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花；市售喷雾中药用成分为艾纳香油，大果木姜子油，薄荷脑。
5.2指标检测
逐日观察小鼠的发病症状，记录死亡时间、死亡数以及体重，连续观察14d。第14d不死亡的，按14d计算，感染24h内死亡的视为非感染死亡。
10.3实验结果
正常对照组小鼠精神良好，行动敏捷，皮毛顺滑光亮，呼吸频率正常，进食及饮水量均正常，体重逐日增加。流感病毒感染小鼠，在感染24h后，出现甩头、呼吸频率加快急促，腹式呼吸为主，行动迟缓、卷缩、耸毛，饮食量和饮水量均明显减少。从第4d开始，小鼠开始出现死亡，第7d达到高峰，各给药治疗组小鼠状态均明显好于模型组。
正常对照组小鼠无死亡，模型对照组小鼠生存率仅为6.2％；与模型对照组比较，药用挥发油滴丸、市售滴丸和市售喷雾组的小鼠生存率分别为62.5％、41.7％和37.5％，生存率均明显升高(P<0.05或P<0.01)；与药用挥发油滴丸组比较，市售滴丸组和市售喷雾组小鼠生存率明显减少(P<0.05或P<0.01)。结果见表21。
表21 药用挥发油滴丸、清开灵和金喉健对流感病毒FM1感染小鼠生存率的影响(n＝24)
Figure BDA0002477023790000271
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与药用挥发油滴丸组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油滴丸、市售滴丸和市售喷雾均可以明显提高流感病毒FM1感染小鼠的存活率，且药用挥发油滴丸的抗病毒作用明显优于市售滴丸和市售喷雾。
6对流感病毒感染小鼠病毒性肺炎的对比研究
6.1实验方法
流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株A/FM/1/34(H1N1)(FM1)，使用前接种于9日龄鸡胚尿囊腔，常规培养，48h后新鲜无菌收集尿囊液，传代2次，测定对ICR小鼠的半数致死量(LD50)。ICR小鼠，雌雄各半，按体重分层随机分为6组，每组14只，分别为正常对照组、模型对照组、达菲27.5mg/kg组、药用挥发油滴丸1.10g/kg组、市售滴丸1.73g/kg组和市售喷雾20mL/kg组(最大给药量)。小鼠以乙醚轻度麻醉后，每只小鼠以20μl病毒液滴鼻，感染量为25倍LD50，正常对照组用等量无菌生理盐水滴鼻。药用挥发油滴丸、市售滴丸及市售喷雾组小鼠按20mL/kg灌胃给药，利巴韦林组腹腔注射给药，每天1次，连续7d，正常对照组和模型对照组灌胃等量的0.5％CMC-Na溶液。
6.2指标检测
末次给药后1h，称取小鼠体重后处死，解剖摘取全肺称重，计算肺指数值和肺指数抑制率。将肺组织用生理盐水制备成10％肺组织匀浆，将制备好的匀浆液低温离心，采用ELISA法测定肺组织中的IL-8和TNF-α的含量。
肺指数＝[肺重量(g)/体重(g)]×100；
肺指数抑制率＝(模型对照组肺指数均值-试验组肺指数均值)/模型对照组肺指数均值。
6.3实验结果
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的肺指数显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油滴丸组、市售滴丸组和市售喷雾组小鼠的肺指数均显著降低(P<0.05或P<0.01)；与药用挥发油滴丸组比较，市售滴丸组和市售喷雾组小鼠的肺指数显著升高(P<0.05)。结果见表22。
表22 药用挥发油滴丸、清开灵和金喉健对小鼠肺炎肺指数的影响(
Figure BDA0002477023790000281
n＝14)
Figure BDA0002477023790000282
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与药用挥发油滴丸组比较，ΔP<0.05。
与正常对照组比较，模型对照组小鼠肺组织匀浆中的IL-8和TNF-α的含量显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，药用挥发油滴丸、市售滴丸和市售喷雾组小鼠肺组织匀浆中的IL-8和TNF-α的含量显著降低(P<0.05或P<0.01)；与药用挥发油滴丸组比较，市售喷雾组小鼠肺组织匀浆中的IL-8和TNF-α的含量显著升高(P<0.05)。结果见表23。
表23 药用挥发油滴丸、清开灵和金喉健对小鼠肺炎IL-8和TNF-α的影响(
Figure BDA0002477023790000291
n＝14)
Figure BDA0002477023790000292
注：与正常对照组比较，##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与药用挥发油滴丸组比较，ΔP<0.05。
在本实验条件及所设计的剂量下，药用挥发油滴丸、市售滴丸和市售喷雾均可以明显改善H1N1流感所致的病毒性肺炎，且药用挥发油滴丸的抗病毒作用明显优于市售滴丸和市售喷雾。
实施例10
药用挥发油软胶囊制备方法如下：
(1)药用挥发油制备
按照实施例1方法分别制备广藿香挥发油、苍术挥发油、香薷挥发油、艾叶挥发油、丁香挥发油和薄荷挥发油。称取广藿香挥发油20g、苍术挥发油20g、香薷挥发油10g、艾叶挥发油10g、丁香挥发油5g、薄荷挥发油5g混合均匀后得到混合挥发油备用。
称取天然冰片10g置于适量容积器皿中，加入200ml溶剂(中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种)，搅拌并适当加热(不高于60℃)加速天然冰片的溶解，待天然冰片完全溶解后得到天然冰片溶液，备用。
将混合挥发油加入到天然冰片溶液中，搅拌，再加入稀释剂(中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种)补足到1000mL，混合均匀，备用。
(2)囊材制备
将明胶：甘油：纯化水按质量比1:1:0.5的比例称取置于化胶桶中，于70℃下融化混合，真空脱气后备用。
(3)软胶囊制备
使用YWJ100-IP软胶囊生产线进行软胶囊的制备，调节软胶囊机参数，使每粒软胶囊的内容物为0.3g，即得药用挥发油软胶囊。
实施例11
药用挥发油滴鼻剂制备方法如下：
药用组合物原料配比同实施例1，按照实施例1方法制备广藿香挥发油、苍术挥发油、香薷挥发油、艾叶挥发油、丁香挥发油、薄荷挥发油，将其混合后得到混合挥发油。取上述混合挥发油7g，加入天然冰片1g，搅拌使天然冰片完全溶解，得到药用挥发油，加入中链甘油三酯至100ml，搅拌混合30min，过滤，得到浅黄色至黄色油状溶液，装入滴瓶中，即得。
实施例12
药用挥发油雾化剂制备方法如下：
药用组合物原料配比同实施例1，按照实施例1方法制备广藿香挥发油、苍术挥发油、香薷挥发油、艾叶挥发油、丁香挥发油、薄荷挥发油，将其混合后得到混合挥发油。
取上述混合挥发油70g，加入天然冰片10g，适当加热(不高于60℃)搅拌使天然冰片完全溶解，得到药用挥发油。
使用中链甘油三酯稀释药用挥发油调整总量至1000mL，搅匀，滤过，获得浅黄色至黄色澄明油状溶液，气芳香，微苦，相对密度(《中国药典》(2015年版第四部))0.933～0.961；灌装，每瓶20mL，使用时将药液倒入雾化器中，雾化吸入使用。
相较于其他剂型，将药用挥发油制成雾化剂，可使药用挥发油微小颗粒直接进入并均匀沉积于呼吸道，起效更快。
上述所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种抗菌抗病毒药用组合物，其特征在于，以重量份数计，由如下原料组成：
广藿香4-14份、苍术9-28份、香薷5-18份、艾叶11-33份、丁香0.1-3份、薄荷2-10份和天然冰片0.01-0.2份。
2.一种抗菌抗病毒药用挥发油，其特征在于，包括如下步骤：
1)将权利要求1中广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷分别加水蒸馏提取，得到各原料挥发油，将各原料挥发油混合得到混合挥发油；
或，将权利要求1中广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷分别置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳，进行超临界萃取，得到各原料挥发油，将各原料挥发油混合得到混合挥发油；
或，将权利要求1中广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合，加水蒸馏提取得到总挥发油；
或，将权利要求1中广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合，置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳，进行超临界萃取，得到总挥发油；
2)向混合挥发油或总挥发油中加入天然冰片，使天然冰片溶解，得到药用挥发油；
或，将天然冰片加入到50-60℃溶剂中搅拌溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油或总挥发油中，得到药用挥发油。
3.根据权利要求2所述的一种抗菌抗病毒药用挥发油，其特征在于，
各原料挥发油制备方法如下：
广藿香加5-8倍重量的水，浸泡过夜后水蒸气蒸馏法提取4-8h；
苍术加5-8倍重量的水，浸泡20-60min后水蒸气蒸馏法提取4-6h；
香薷加5-8倍重量的水，浸泡1-3h后水蒸气蒸馏法提取2-4h；
艾叶加6-10倍重量的水，浸泡4-8h后水蒸气蒸馏法提取4-6h；
丁香加5-8倍重量的水，浸泡过夜后水蒸气蒸馏法提取4-8h；
薄荷加5-8倍重量的水，浸泡1-3h后水蒸气蒸馏法提取4-6h；
或，广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷分别置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳，萃取压力20-40Mpa、萃取温度40-70℃、分离温度30-60℃，萃取时间0.5-10h；
总挥发油制备方法如下：
广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合后加入5-10倍重量的水，浸泡1-8h后水蒸气蒸馏法提取2-8h；或，广藿香、苍术、香薷、艾叶、丁香、薄荷混合，置于超临界二氧化碳萃取装置中，通入液态二氧化碳萃取挥发油，萃取压力20-40Mpa、萃取温度40-70℃、分离温度30-60℃，萃取时间0.5-10h。
4.权利要求1所述的药用组合物或权利要求2或3所述的药用挥发油在制备抗菌、抗病毒、清热退烧和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用；所述呼吸系统疾病包括鼻、咽、喉、气管、支气管或肺部疾病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，
所述治疗呼吸系统疾病的药物包括消炎药、止咳药、平喘药、化痰药或过敏性鼻炎药。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，
所述药物的剂型包括喷雾剂、气雾剂、滴丸、软胶囊、滴鼻剂或雾化剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述喷雾剂的制备方法如下：
药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，得到喷雾剂；
或，将天然冰片与药用辅料加入到50-60℃溶剂中搅拌溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油或总挥发油，用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，得到喷雾剂；
所述气雾剂的制备方法如下：
药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，灌装到耐压容器中，压盖，充入抛射剂，得到气雾剂；
或，将天然冰片与药用辅料加入到50-60℃溶剂中搅拌溶解，冷却至室温，再加入混合挥发油或总挥发油，用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，灌装到耐压容器中，压盖，充入抛射剂，得到气雾剂；
所述滴丸的制备方法如下：
使用微囊包裹技术将药用挥发油制成挥发油微囊粉，与滴丸基质混合，制得滴丸；
所述软胶囊的制备方法如下：
使用软胶囊囊材包裹药用挥发油，制得软胶囊；
所述滴鼻剂的制备方法如下：
药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，得到滴鼻剂；
所述雾化剂的制备方法如下：
将药用挥发油用稀释剂稀释后，搅拌均匀，过滤，灌装。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，
所述溶剂包括中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种；
所述稀释剂包括中链甘油三酯、1-98％酒精、无水乙醇、丙二醇、甘油或食用油中的任意一种或多种；
所述抛射剂包括氮气、二氧化碳、七氟丙烷、四氟乙烷、1,3,3,3-四氟丙烯、2,3,3,3-四氟丙烯或压缩空气中的任意一种或多种；
所述滴丸基质包括如下任一种或多种：甘油明胶混合物、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或硬脂酸钠；
所述软胶囊囊材包括明胶、甘油和纯化水的混合物。
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