CN114259459A - 广藿香栓剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及广藿香药物组合物技术领域，具体涉及一种广藿香栓剂、制备方法及应用。广藿香栓剂的广藿香提取物中百秋李醇重量含量30％以上，广藿香酮的重量含量10％以上，百秋李醇和广藿香酮的总重量含量50％以上，广藿香栓剂中，所述广藿香提取物的重量含量为5％。所述辅料包括如下比例的材料，聚乙二醇4000：硬脂酸聚烃氧(40)酯：聚乙二醇400＝6:3:4。实验结果证明，由该提取物制备的栓剂，更适用于阴道炎的治疗，尤其是金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴道加德纳菌、克柔念珠菌或者白色念珠菌引起的阴道炎的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及广藿香药物组合物技术领域，具体涉及一种广藿香栓剂、制备方法及应用。
背景技术
广藿香药材来源于唇形科(Labiatae)刺蕊草属植物Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分，其气味芳香，辛散而不峻烈，微温而不燥热，能运脾醒胃、调中焦、化湿浊，是芳香化湿之要药。《本草经疏》记载：藿香禀清和芬烈之气，故其味辛，其气微温。《本草蒙筌》曰：味薄气厚，可升可降，阳也。《傅青主女科·带下》：夫带下俱是湿症。中医认为阴道炎(“带下病”)的病因病机是以“湿”为主，因此可利用广藿香芳香化浊而解秽恶之气，发挥治疗作用。
广藿香提取物为广藿香治疗阴道炎的活性部位。申请号为201210231565.1的中国专利，公开了藿香油在制备阴道炎中的药物中的用途，即广藿香油能够用于治疗阴道炎。但是该专利未公开广藿香油中各组分对阴道炎菌株种类之间的关系，无法充分发挥广藿香提取物对治疗阴道炎时的治疗作用。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术中广藿香提取物无法充分发挥在对阴道炎的治疗作用的问题，提供一种广藿香栓剂，首先对广藿香提取物中有效成分含量进行限定，建立广藿香提取物和细菌类型的关系，然后通过采用栓剂，确保药物在阴道的作用及吸收，使得该栓剂对阴道炎治疗效果良好。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种用于治疗阴道炎的广藿香提取物，所述广藿香提取物中百秋李醇重量含量30％以上，广藿香酮的重量含量10％以上，百秋李醇和广藿香酮的总重量含量50％以上。
作为本发明的优选方案，所述阴道炎为细菌引起的阴道炎，所述细菌包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴道加德纳菌、克柔念珠菌和白色念珠菌中的至少一种。
作为本发明的优选方案，所述广藿香提取物是以未经过粉碎和浸润的广藿香饮片为原料，通过隔水蒸馏水蒸气法提取。
作为本发明的优选方案，包括上所述的广藿香提取物，以及药学上可接受的辅料制成。
作为本发明的优选方案，广藿香栓剂中，所述广藿香提取物的重量含量为5％。
作为本发明的优选方案，所述辅料包括如下比例的材料，聚乙二醇4000：硬脂酸聚烃氧(40)酯：聚乙二醇400＝6:3:4。
本发明提供一种广藿香栓剂的制备方法，包括如下步骤，
S1配料，按配比准备广藿香提取物和辅料，所述辅料包括聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧(40)脂和聚乙二醇；
S2基质熔化，将聚乙二醇4000基质、硬脂酸聚烃氧(40)酯在70℃～75℃条件下加热熔化，搅拌混匀；再加入液体聚乙二醇400基质，搅拌均匀；得到熔化后的基质；
S3乳化，向熔化后的基质中，加入广藿香提取物，搅拌均匀；得到药液；
S4制栓，将药液密闭转运，装入至制栓机料桶中，加盖密闭，在转速20Hz下搅拌20分钟，然后将搅拌速度调整至10Hz；进行灌装制栓，灌装过程中保持搅拌速度10Hz；
S5包装，包装后得到广藿香栓剂产品。
作为本发明的优选方案，步骤S2具体为，取聚乙二醇4000，硬脂酸聚烃氧(40)酯依次加入乳化罐中，设置乳化罐温度下限70℃，上限72℃，开启加热，待其大部分熔化后，开启每分钟10转的慢速搅拌，加速其熔化，待全部熔化后，停止搅拌；
继续向乳化罐中加入PEG400，然后开启每分钟10转的慢速搅拌，开启每分钟1000转的均质搅拌，搅拌5分钟，停止慢速搅拌和均质搅拌；得到熔化后的基质。
作为本发明的优选方案，步骤S3具体为，向熔化后的基质加入广藿香提取物，然后开启每分钟30转的慢速搅拌和每分钟100转乳化搅拌，搅拌20分钟，停止搅拌，得到药液，将药液密闭保温储存，保存时乳化罐温度下限68℃，上限70℃。
作为本发明的优选方案，步骤S4具体为，设置制栓机的料桶温度75℃，灌注头温度72℃，下料阀温度72℃，待温度达到设定温度后，将药液密闭转运装入至制栓机的料桶中，加盖密闭，开启转速20Hz的搅拌混合，搅拌20分钟，然后将搅拌转速调整为10Hz，搅拌运转至灌装结束；进行灌装制栓，所述灌装制栓包括灌注、冷却和封口；灌装过程中进行粒重、外观性状、装量差异监控并记录。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明的广藿香提取物，通过对广藿香提取物和提取方法开展研究，选用未经粉碎和浸润的广藿香饮片为原料，以隔水蒸馏水蒸气蒸馏法提取广藿香提取物，使得获得的广藿香提取物中有效成分百秋李醇和广藿香酮的含量和比例适宜，实验结果证明，由该提取物制备的栓剂，更适用于阴道炎的治疗，尤其是金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴道加德纳菌、克柔念珠菌或者白色念珠菌引起的阴道炎的治疗。
2、本发明的广藿香栓剂，从阴道炎的疾病特点出发，确保药物在阴道的作用及吸收，同时需要制成便于携带和使用的剂型，筛选得到聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧(40)酯等水溶性基质作为辅料，广藿香提取物在5％比例，结合广藿香栓剂的制备工艺，保证广藿香的疗效，确保产品质量更为可控，清洁卫生，携带方便，包装精美以及使用方便，而且还能避免中药在煎煮服用过程中的不便，确保临床疗效。
附图说明
图1，试验例2中广藿香栓及对照药对白色念珠菌20-5所致阴道感染新西兰兔治疗后阴道黏膜组织形态(HE)。A(10％广藿香栓组，×100)；B(5％广藿香栓组×100)；C(2.5％广藿香栓组，×200)；D(克霉唑栓组，×200)；E(保妇康栓组，×100)；F(感染对照组，×200)；G(空白组，×100)。
图2，试验例2中广藿香栓及对照药对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染新西兰兔治疗后阴道黏膜组织形态(HE)。
图3，试验例2中广藿香栓及对照药对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染新西兰兔治疗后阴道黏膜组织形态(HE)。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
广藿香提取物的提取及含量测定
原料选未经粉碎、且未经浸润的广藿香饮片，通过隔水蒸馏水蒸气法提取。具体提取办法如下：
步骤1，广藿香饮片以不粉碎，不浸润投料，采用隔水蒸馏水蒸气法提取方法，提取时间为8h，提取率最佳。
步骤2，提取完成后，通过气相色谱方法对提取物中的百秋李醇含量(mg/g)和广藿香酮含量(mg/g)进行测定。
不同批次的广藿香提取物中百秋李醇含量和广藿香酮含量的测试结果如下表，
表1不同批次广藿香提取物的含量测定
广藿香油中百秋李醇不得少于30％，广藿香酮不得少于10％，且百秋李醇与广藿香酮含量总和大于50％。
实施例2
1)处方
1000粒广藿香栓剂(2.0g/粒)的处方组成见表1，广藿香栓的含药量为5％，辅料的比例为聚乙二醇4000：硬脂酸聚烃氧(40)酯：聚乙二醇400＝6:3:4。
表2 1000粒广藿香栓剂的处方组成
| 原辅料 | 质量(1000粒) |
| 广藿香提取物 | 100g |
| 聚乙二醇4000 | 877g |
| 硬脂酸聚烃氧(40)酯 | 438g |
| 聚乙二醇400 | 585g |
2)制备工艺如下
S1配料：
按处方进行称配料，以5kg为中试批量。
S2基质熔化
取PEG4000(固体)2192g，硬脂酸聚烃氧(40)酯(固体)1096g依次加入乳化罐中，设置乳化罐温度下限70℃，上限72℃，慢速搅拌(每分钟10转)，开启加热，待其大部分熔化后，开启慢速搅拌，加速其熔化，待全部熔化后，停止搅拌。
待上述操作完成后，继续加入PEG400(粘稠液态)1462g，然后开启慢速搅拌(每分钟10转)，开启均质搅拌(每分钟1000转)，搅拌5分钟，停止慢速搅拌和均质搅拌。
S3乳化：
待上述操作完成后，最后加入250g广藿香提取物，然后开启慢速搅拌(每分钟30转)，乳化搅拌(每分钟100转)，搅拌20分钟，停止搅拌，密闭保温储存(乳化罐温度下限68℃，上限70℃)。
S4制栓：
设置料桶温度75℃，灌注头温度72℃，下料阀温度72℃，待温度达到设定温度后，将药液密闭转运，装入至制栓机料桶中，加盖密闭，开启搅拌混合(转速20Hz)20分钟，然后将搅拌转速调整为10Hz，搅拌运转至灌装结束。
待上述操作完成后，进行灌装制栓(灌注、冷却、封口)，粒重2.0g/粒，灌装过程中进行粒重、外观性状、装量差异监控并记录。
S5内包装：采用铝/聚乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片包装。
在上述的栓剂组分中，广藿香提取物，起到抗菌、抗炎，发挥治疗阴道炎的作用；聚乙二醇4000，作为赋形剂、增稠剂和润滑剂；对广藿香有助溶作用保持栓剂的外观形状；对广藿香提取物有助溶作用；硬脂酸聚烃氧(40)酯，作为乳化剂；对广藿香提取物有助溶作用；聚乙二醇400，作为增稠剂和润滑剂；对广藿香有助溶作用。制剂工艺中不使用其他溶剂，利用产品质量控制。
试验例1，广藿香栓抗小鼠霉菌性阴道炎试验
1实验材料
1.1试验菌株
根据体外MIC测定结果，选出体外敏感且MIC值接近MIC50的菌株，包括白色念珠菌20-5、白色念珠菌ATCC10231、阴道加德纳菌ATCC14018。
1.2试验药物
广藿香栓，原料药批号：TCMA20200602，以实施例2的方式制得。用0.5％吐温-80配置为不同浓度的供试药物；克林霉素，由中国食品药品检定研究院生产，100mg/支，含量87.2％，批号130422-201807，用无菌超纯水进行配制并逐级稀释成所需的溶液；克霉唑，由北京索莱宝科技有限公司生产，100mg/支，批号613B02，用0.5％吐温-80配制；吐温-80，溶媒，由Biofroxx Gmbh生产，100mL/瓶，批号EZ5679B162。
1.3试验动物
BALB/c小鼠，SPF级，雌性，18-20g，动物提供单位1为成都达硕实验动物有限公司生产，动物生产许可证号：SCXK(川)2020-030；动物合格证号：NO.51203500019560、NO.51203500019957、202106354；动物提供单位2为成都药康生物科技有限公司，生产许可证号：SCXK(川)2020-034。
1.4主要试剂
无菌脱纤维羊血(南京便诊生物科技有限公司；批号：21021901、21030401、21051401)、沙氏琼脂培养基(青岛高科园海博生物技术有限公司；批号：20191219和20201112)、苯甲酸雌二醇(上海全宇生物科技动物药业有限公司；批号：200101)、哥伦比亚琼脂(青岛高科园海博生物技术有限公司；批号：20201221)、Muller-Hinton琼脂(青岛高科园海博生物技术有限公司；批号：20200220)、硫酸庆大霉素(大连美仑生物技术有限公司；批号：O0420A)、注射用两性霉素B(生华北制药股份有限公司；批号：FELD190901)、萘啶酮酸(青岛高科园海博生物技术有限公司；批号：20200712)。
1.5主要仪器
DHP-9272型细菌培养箱，上海一恒科学仪器有限公司生产；THZ-92A型细菌恒温摇床，上海博讯医疗生物仪器股份有限公司生产；HR40-IIA2型生物安全柜，青岛海尔特种电器有限公司生产；MultiskanFC型酶标仪，赛默飞世尔(上海)仪器有限公司生产。
2实验方法
2.1小鼠阴道炎模型的建立
将试验用菌于感染前一天，挑取2-3个单菌落接种于2mL肉汤，37℃培养6h，取此菌液0.1mL转种于10mL肉汤中，37℃培养24-48h，将该菌液收集并用生理盐水稀释成多个浓度备用。在感染前6天开始，每只小鼠隔2日背部皮下注射1mg/mL苯甲酸雌二醇油剂0.05mL，并于最后一次注射后，分别在各组小鼠阴道内接种上述不同浓度的菌液0.05mL。一天后重复感染一次。另设空白组用生理盐水代替菌液进行同样操作。最后一次感染后第2天和第3天取各组小鼠阴道分泌物进行培养观察。若在沙氏培养基中找到白色念珠菌则表明白色念珠菌阴道炎模型小鼠制备成功。用该菌量作为正式试验的感染菌量。
2.2给药及指标检测
对造模小鼠采用0.05mL无菌移液枪头抽取无菌生理盐水进行阴道内冲洗，后将冲洗液均匀布在沙氏琼脂培养基上进行培养，24小时后进行菌落计数，根据菌落计数进行分组，包括广藿香栓原料药高剂量组、广藿香栓原料药中剂量组、广藿香栓原料药低剂量组、阳性药组，模型组、空白组，每组10只。末次感染后48h开始给药，给药剂量为2.5mL/kg，每天给药1次。治愈后停止给药，给药天数不超过20天。以连续3d阴道内容物在沙氏琼脂平板上未见白色念珠菌生长，同时阴道无明显分泌物、充血、红肿等现象判定为治愈，治愈小鼠不再用药。给药后第7天开始每天观察，用无菌生理盐水冲洗阴道，观察并记录小鼠阴道充血、红肿和分泌物等的变化情况；用0.05mL无菌生理盐水进行小鼠阴道灌洗，并取灌洗液进行菌落计数。计算公式：灌洗液荷菌量(CFU/mL)＝接种点菌落数×稀释倍数×100。首次给药前及给药后第3d、5d、7d给药6小时后检测，共检测4次；取阴道分泌物培养基培养观察是否有念珠菌生长。分别统计各组动物给药14d和20d的转阴时间和转阴率。给药后第14天和第20天各检测1次，共检测2次。
2.3数据处理和统计分析
数据以均值±标准误
表示，采用Student-t test对数据进行统计学分析。所有数据均以表格表示，部分数据同时以图表示。
3实验结果
3.1广藿香栓对白色念珠菌20-5阴道炎小鼠的体内抗菌药效
空白组小鼠整个试验过程中阴道未见异常，阴道灌洗液的菌落数均为0；模型组小鼠感染后24h开始部分动物阴道口出现充血、红肿、分泌物较多等情况，且感染后阴道菌量呈缓慢下降趋势，感染后第14天、第20天的自愈率分别为10％、20％；克拉霉唑组：给药后第3天、第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组，且给药后第14天治愈率达100％，平均治愈时间为8.2天，显著少于模型组(P<0.001)；10％广藿香栓组：给药后第3天、第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.001)。给药后第14天和第20天的治愈率分别为80％、90％。治愈率和治愈时间显著优于模型组(P<0.001)；5％广藿香栓组：给药后第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.001)，给药后第14天和第20天的治愈率分别为70％、80％。治愈率和治愈时间显著优于模型组(P<0.01)；2.5％广藿香栓组：给药后第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.01)。给药后第14天和第20天的治愈率分别为40％、60％。给药第20天的治愈时间显著少于模型组(P<0.01)。
结果可见，广藿香栓原料药阴道内给药，每天给药1次，连续20天对白色念珠菌20-5所致小鼠阴道炎模型有较好的疗效，且呈现一定的量效关系.
表3对白色念珠菌20-5所致阴道感染小鼠阴道中真菌量的影响
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D0为给药前，D3、D5、D7为首次给药后第3天、第5天、第7天。
表4对白色念珠菌20-5所致阴道感染小鼠阴道中真菌量的变化量(n＝10)
注：菌落数变化量＝给药后的阴道菌落数-给药前的阴道菌落数。
表5对白色念珠菌20-5所致阴道感染小鼠的治愈情况
注：①**表示P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D14、D20为首次给药后第14天、第20天。
3.2广藿香栓对白色念珠菌ATCC10231阴道炎小鼠的体内抗菌药效
空白组小鼠整个试验过程中阴道未见异常，阴道灌洗液的菌落数均为0；模型组小鼠感染后24h开始部分动物阴道口出现充血、红肿、分泌物较多等情况，感染后一周阴道菌量呈缓慢下降趋势，至感染后第14天、第20天自愈率分别为0％、20％；克霉唑组：给药后第3天、第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.001)。平均治愈时间为8.3天，且给药后第14天治愈率达100％。治愈率和治愈时间显著优于模型组(P<0.001)；10％广藿香栓组：给药后第3天、第5天和第7天阴道菌量显著低于模型组(P<0.001)。给药后第14天和第20天的治愈率分别为80％、90％。治愈率和治愈时间显著优于模型组(P<0.001)；5％广藿香栓组：给药后第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.001)。给药后第14天和第20天的治愈率分别为70％、80％。治愈率和治愈时间显著优于模型组(P<0.001)；2.5％广藿香栓组：给药后第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.01)。给药后第14天和第20天的治愈率分别为50％、60％。治愈时间显著少于模型组(P<0.05)。
结果可见，广藿香栓原料药阴道内给药，每天给药1次，连续20天对白色念珠菌ATCC10231所致小鼠阴道炎模型有较好的疗效，且呈现一定的量效关系。
表6对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染小鼠阴道中真菌量的影响
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D0为给药前，D3、D5、D7为首次给药后第3天、第5天、第7天。
表7对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染小鼠阴道中真菌量的变化量(n＝10)
注：菌落数变化量＝给药后的阴道菌落数-给药前的阴道菌落数。
表8对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染小鼠的治愈情况
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.001，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D14、D20为首次给药后第14天、第20天。
3.3广藿香栓对阴道加德纳菌ATCC14018阴道炎小鼠的体内抗菌药效
空白组小鼠整个试验过程中阴道未见异常，阴道灌洗液的菌落数均为0；模型组小鼠感染后48h开始部分动物阴道口出现充血、红肿、分泌物较多等情况。感染后一周阴道菌量呈缓慢下降趋势，至感染后第10天、第14天、第20天自愈率分别为0％、70％、100％；克林霉素组：给药后第5天和第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05)。平均治愈时间为10.6天，且给药后第10天、第14天、第20天治愈率分别为40％、90％、100％。给药后第10天的治愈率显著高于模型组(P<0.05)；10％广藿香栓组：给药后一周阴道菌数呈降低趋势，给药后第10天、第14天和第20天的治愈率分别为40％、90％、100％。给药后第10天的治愈率显著高于模型组(P<0.05)；5％广藿香栓组和2.5％广藿香栓组：给药后阴道菌量均低于模型组，但无显著性差异(P>0.05)，给药后治愈率与模型组无显著性差异。
结果可见，10％、5％、2.5％广藿香栓原料药阴道内给药，每天给药1次，连续20天给药对阴道加德纳菌ATCC14018所致小鼠阴道炎模型有一定的疗效，10％广藿香栓原料药的作用最显著，5％、2.5％广藿香栓原料药的作用稍弱。
表9对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染小鼠阴道中菌量的影响
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.01，均与同时期模型组相比；②D0为给药前，D3、D5、D7为首次给药后第3天、第5天、第7天。
表10对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染小鼠阴道中菌量的变化量
注：菌落数变化量＝给药后的阴道菌落数-给药前的阴道菌落数。
表11对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染小鼠的治愈情况
注：D14、D20为首次给药后第14天、第20天。
试验例2，广藿香栓抗家兔阴道炎试验
1实验材料
1.1试验菌株及动物
根据体外MIC测定结果，选出体外敏感且MIC值接近MIC50的临床分离株，包括白色念珠菌2株、阴道加德纳菌1株；新西兰兔，普通级，雌性，2.0±0.5kg，璧山区腾鑫养殖场生产，实验动物生产许可证号：SCXK(渝)2017-0010，动物合格证号：0016933、0016938、0016946。
1.2试验药物
广藿香栓，250mg/粒，共3种纯度(含药量分别为10％、5％、2.5％)，批号：202008；克林霉素，中国食品药品检定研究院生产，100mg/支，含量87.2％，批号130422-201807，用无菌纯水配制成所需的溶液；克霉唑栓，广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂生产，呈乳白色至为黄色，每粒含克霉唑0.15g，批号：F1026，在30℃以下无菌条件下切成250mg的条状，直接使用；保妇康栓，海南碧凯药业有限公司生产，每粒含莪术油82mg，批号：20191102，在30℃以下无菌条件下切成250mg的条状，直接使用。辅料对照，由成都中医药大学西南特色中药资源国家重点实验室提供，为白色栓剂，2g/粒，不含药物，在30℃以下无菌条件下切成250mg的条状，直接使用。
1.3主要仪器
同试验例1。
2实验方法
2.1家兔阴道炎模型
将试验用菌于感染前一天，挑取2-3个单菌落接种于2mL肉汤，37℃培养6h，取此菌液0.1mL转种于10mL肉汤中，37℃培养24-48h，将该菌液收集并用生理盐水稀释成多个浓度备用。感染前6天开始隔天皮下注射苯甲酸雌二醇油剂0.2mg/kg，感染当天动物禁水6h后将雌性家兔仰卧固定，用16号大鼠灌胃针抽取上述菌液0.5mL，注入家兔阴道内约2～4cm处，注入菌液前，将针头紧靠阴道壁前、后、左、右反复进退5-7次，造成阴道黏膜局部损伤，然后注入菌液，原位停留1～2min，防止菌液流出。每天1次，连续2d。于接种后1-5天取阴道分泌物做镜检，找到白色念珠菌者为阳性，并将其分泌物用沙氏培养基培养(阴道加德纳菌培养基用含有0.4mg/mL硫酸庆大霉素、0.2mg/mL两性霉素B、3mg/mL萘啶酸、10％无菌脱纤维羊血哥伦比亚培琼脂)，证实白色念珠菌的存在，合并肉眼观察阴道黏膜有无发生充血、水肿、出血、糜烂、分泌物增多等炎症变化，确定造模成功。
2.2给药及指标检测
取造模成功的兔，阴道扩张后抽取灭菌生理盐水进行阴道内冲洗，后将冲洗液均匀布在沙氏琼脂培养基或含有0.4mg/mL硫酸庆大霉素、0.2mg/mL两性霉素B、3mg/mL萘啶酸、10％无菌脱纤维羊血哥伦比亚琼脂上进行培养，24小时后进行菌落计数，根据菌落计数进行随机分组：广藿香栓高、中、低剂量组、保妇康栓组、克霉唑组/克林霉素组(1mg/mL)、模型组、空白组共7组。每组6只。广藿香栓高、中、低剂量组分别经阴道给予含药量为10％、5％、2.5％的广藿香栓，250mg/粒，1粒/次，1次/d，连续7天。给药时，将家兔倒置固定，扩张阴道后把广藿香栓放置于家兔阴道2～4cm处，同样方法用阳性对照药治疗阳性组，模型组给予空白栓剂，空白组不进行操作。在第1次给药前及每次给药后6h用无菌生理盐水冲洗阴道，然后对冲洗液内的白色念珠菌经沙氏琼脂培养基培养后进行菌落计数，统计分析给药前及给药后家兔阴道内菌落数的变化情况，每天记录家兔阴道黏膜及分泌物的变化情况。结束治疗后第2天，处死动物，取阴道组织作组织病理学观察。
2.4数据处理和统计分析
同试验例1。
3实验结果
3.1广藿香栓对白色念珠菌20-5阴道炎新西兰兔的体内抗菌药效
空白组：空白组动物整个试验过程中阴道未见异常，阴道灌洗液的菌落数均为0；模型组动物感染后24h开始部分动物阴道口出现充血、红肿、分泌物较多等情况，至感染后48h，有部分动物出现阴道出血症状。感染后一周阴道菌量呈缓慢下降趋势，治疗7天后转阴率为0％；克霉唑组：给药后第4天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.01)。治疗7天后转阴率为83.3％，显著高于模型组(P<0.01)；保妇康栓组：治疗7天后转阴率为33.3％；10％广藿香栓组：给药后第3天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05)。治疗7天后转阴率为83.3％，显著高于模型组(P<0.01)；5％广藿香栓组：给药后第4天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05)。治疗7天后转阴率为66.7％，显著高于模型组(P<0.05)；2.5％广藿香栓组：给药后第4天、第5天阴道菌量显著低于模型组(P<0.05)。治疗7天后转阴率为33.3％。阴道黏膜组织形态观察结果：空白组动物阴道黏膜上皮排列规整，阴道皱襞粗大低平，上皮下间质无水肿，富含血管。模型组动物阴道黏膜上皮排列规整，皱襞粗大低平，黏膜上皮灶性坏死伴炎细胞浸润并部分累及上皮基底层，上皮下间质中度水肿，固有层极少量炎细胞浸润，血管丰富。10％、5％、2.5％广藿香栓组及克霉唑栓组、保妇康栓组动物阴道黏膜上皮排列规整，皱襞指状或低平，上皮下间质轻度水肿，黏膜上皮和固有层未见坏死和炎细胞浸润，固有层轻度充血。
由以上结果可见，广藿香栓阴道内给药，每天给药1次，连续给药7天对白色念珠菌20-5所致新西兰兔阴道炎模型有较好的疗效，且呈现出一定的量效关系。
表12对白色念珠菌20-5所致阴道感染新西兰兔阴道中真菌量的影响
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D0为给药前，D1、D2、D3为首次给药后第1天、第2天、第3天。以此类推。
表13对白色念珠菌20-5所致阴道感染新西兰兔治疗后阴道黏膜病理分级评分
注：按病理分级赋分，(-)为0分，(+)为1分，(++)为2分，(+++)为3分。
表14对白色念珠菌20-5所致阴道感染新西兰兔治疗后的转阴率(n＝6)
注：*表示P<0.05，**表示P<0.01，均与模型组相比。
3.2广藿香栓对白色念珠菌ATCC10231阴道炎新西兰兔的体内抗菌药效
空白组动物整个试验过程中阴道未见异常，阴道灌洗液的菌落数均为0；模型组动物感染后24h开始部分动物阴道口出现充血、红肿、分泌物较多等情况，至感染72h，有部分动物出现阴道出血症状。感染后一周阴道菌量呈下降趋势，感染后第7天转阴率为0％；克霉唑组：给药后第4天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05或P<0.001)。给药7天后转阴率为83.％，显著高于模型组(P<0.01)；保妇康栓组：给药后第4天、第5天阴道菌量显著低于模型组(P<0.05或P<0.001)，给药7天后转阴率为33.3％；10％广藿香栓组：给药后第4天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05、P<0.01或P<0.001)。给药7天后转阴率为83.3％，显著高于模型组(P<0.01)；5％广藿香栓组：给药后第4天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05或P<0.001)。给药7天后转阴率为50.0％，显著高于模型组(P<0.05)；2.5％广藿香栓组：给药后第4天、第5天阴道菌量显著低于模型组(P<0.05或P<0.001)。给药7天后转阴率为33.3％。阴道黏膜组织形态观察结果：空白组动物阴道黏膜上皮排列规整，阴道皱襞粗大低平，上皮下间质无水肿，富含血管。模型组动物阴道黏膜上皮排列规整，皱襞指状突起，黏膜上皮散在多灶性坏死伴炎细胞浸润，累及上皮基底层，上皮下部分间质轻度水肿，固有层少量炎细胞浸润及中度～重度充血。10％、5％、2.5％广藿香栓组及克霉唑栓组、保妇康栓组动物阴道黏膜上皮排列规整，皱襞指状或扁平，黏膜上皮未见炎细胞浸润及坏死，固有层极少量炎细胞浸润及中度充血。
由以上结果可见，广藿香栓阴道内给药，每天给药1次，连续给药7天对白色念珠菌ATCC10231所致新西兰兔阴道炎模型有较好的疗效，且呈现出一定的量效关系。
表15对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染新西兰兔阴道中真菌量的影响
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D0为给药前，D1、D2、D3为首次给药后第1天、第2天、第3天。以此类推。
表16对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染新西兰兔治疗后阴道黏膜病理分级评分
注：按病理分级赋分，(-)为0分，(+)为1分，(++)为2分，(+++)为3分。
表17对白色念珠菌ATCC10231所致阴道感染新西兰兔治疗后的转阴率(n＝6)
注：*表示P<0.05，**表示P<0.01，均与模型组相比。
3.3广藿香栓对阴道加德纳菌ATCC14018阴道炎新西兰兔的体内抗菌药效
空白组动物整个试验过程中阴道未见异常，阴道灌洗液的菌落数均为0；模型组动物感染后48h开始部分动物阴道口出现充血、红肿、分泌物较多等情况。感染后一周阴道菌量呈下降趋势，感染后第7天转阴率为0％；克林霉素组：给药后第5天至第7天阴道菌量均显著低于模型组(P<0.05)，给药7天后转阴率为83.3％；10％广藿香栓组：给药后第6天、第7天阴道菌量降低至3.45、2.15lg CFU/mL，显著低于模型组(P<0.05)，给药7天后转阴率为83.3％；5％广藿香栓组：给药后第6天阴道菌量显著低于模型组(P<0.05)。给药后第7天转阴率为66.7％；2.5％广藿香栓组：整个试验期阴道菌量均低于模型组，但未见显著差异(P>0.05)，给药后第7天转阴率为33.3％。阴道黏膜组织形态：空白组动物阴道黏膜上皮排列规整，阴道皱襞粗大低平，上皮下间质无水肿，富含血管。模型组动物阴道黏膜上皮排列规整，皱襞细乳头状或指状，黏膜上皮散在多灶性坏死伴炎细胞浸润，上皮下间质未见水肿，固有层偶见炎细胞浸润及中度充血。10％、5％、2.5％广藿香栓组及克林霉素组动物阴道黏膜上皮排列规整，皱襞指状或低平，黏膜上皮散在微小灶性炎细胞浸润，上皮下间质未见明显水肿，固有层偶见炎细胞浸润及轻度充血。
由以上结果可见，广藿香栓阴道内给药，每天给药1次，连续给药7天对阴道加德纳菌ATCC14018所致新西兰兔阴道炎模型有较好的疗效，呈现一定的量效关系。
表18对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染新西兰兔阴道中真菌量的影响
注：①*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型组相比；②D0为给药前，D1、D2、D3为首次给药后第1天、第2天、第3天。以此类推。
表19对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染新西兰兔治疗后阴道黏膜病理分级评分
注：按病理分级赋分，(-)为0分，(+)为1分，(++)为2分，(+++)为3分。
表20对阴道加德纳菌ATCC14018所致阴道感染新西兰兔治疗后的转阴率(n＝6)
注：*表示P<0.05，**表示P<0.01，均与模型组相比。
体外抗菌试验结果表明，广藿香栓原料药及栓剂对所试125株临床分离真菌(白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌)、292株革兰阳性菌(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA、利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌LRSA、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌MRSE、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE、其他凝固酶阴性葡萄球菌、B群链球菌、利奈唑胺耐药粪肠球菌、万古霉素耐药粪肠球菌粪肠球菌、屎肠球菌)有较强的抗菌活性。抗菌活性较保妇康栓强4-300倍，且对氟康唑、左氧氟沙星、克林霉素耐药的菌株有一定的抗菌活性；对所试98株革兰阴性菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌)的抗菌活性较弱。
体内抗菌试验结果表明，广藿香栓原料药每天给药1次，连续20天，给药分别对白色念珠菌20-5、白色念珠菌ATCC10231、阴道加德纳菌ATCC14018所致小鼠阴道炎模型有较好的疗效，且呈现出一定的量效关系。广藿香栓每天给药1次，连续给药7天，对白色念珠菌20-5、白色念珠菌ATCC10231、阴道加德纳菌ATCC14018所致新西兰兔阴道炎模型有较好的疗效，且呈现出一定的量效关系。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于治疗阴道炎的广藿香提取物，其特征在于，所述广藿香提取物中百秋李醇重量含量30％以上，广藿香酮的重量含量10％以上，百秋李醇和广藿香酮的总重量含量50％以上。
2.根据权利要求1所述的用于治疗阴道炎的广藿香提取物，其特征在于，所述阴道炎为细菌引起的阴道炎，所述细菌包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴道加德纳菌、克柔念珠菌和白色念珠菌中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于治疗阴道炎的广藿香提取物，其特征在于，所述广藿香提取物是以未经过粉碎和浸润的广藿香饮片为原料，通过隔水蒸馏水蒸气法提取。
4.一种广藿香栓剂，其特征在于，包括如权利要求1-3任一所述的广藿香提取物，以及药学上可接受的辅料制成。
5.根据权利要求4所述的广藿香栓剂，其特征在于，广藿香栓剂中，所述广藿香提取物的重量含量为5％。
6.根据权利要求4所述的广藿香栓剂，其特征在于，所述辅料包括如下比例的材料，聚乙二醇4000：硬脂酸聚烃氧(40)酯：聚乙二醇400＝6:3:4。
7.一种广藿香栓剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
S1配料，按配比准备广藿香提取物和辅料，所述辅料包括聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧(40)脂和聚乙二醇；
S2基质熔化，将聚乙二醇4000基质、硬脂酸聚烃氧(40)酯在70℃～75℃条件下加热熔化，搅拌混匀；再加入液体聚乙二醇400基质，搅拌均匀；得到熔化后的基质；
S3乳化，向熔化后的基质中，加入广藿香提取物，搅拌均匀；得到药液；
S4制栓，将药液密闭转运，装入至制栓机料桶中，加盖密闭，在转速20Hz下搅拌20分钟，然后将搅拌速度调整至10Hz；进行灌装制栓，灌装过程中保持搅拌速度10Hz；
S5包装，包装后得到广藿香栓剂产品。
8.根据权利要求7所述的广藿香栓剂的制备方法，其特征在于，步骤S2具体为，
取聚乙二醇4000，硬脂酸聚烃氧(40)酯依次加入乳化罐中，设置乳化罐温度下限70℃，上限72℃，开启加热，待其大部分熔化后，开启每分钟10转的慢速搅拌，加速其熔化，待全部熔化后，停止搅拌；
继续向乳化罐中加入PEG400，然后开启每分钟10转的慢速搅拌，开启每分钟1000转的均质搅拌，搅拌5分钟，停止慢速搅拌和均质搅拌；得到熔化后的基质。
9.根据权利要求7所述的广藿香栓剂的制备方法，其特征在于，步骤S3具体为，向熔化后的基质加入广藿香提取物，然后开启每分钟30转的慢速搅拌和每分钟100转乳化搅拌，搅拌20分钟，停止搅拌，得到药液，将药液密闭保温储存，保存时乳化罐温度下限68℃，上限70℃。
10.根据权利要求7所述的广藿香栓剂的制备方法，其特征在于，步骤S4具体为，
设置制栓机的料桶温度75℃，灌注头温度72℃，下料阀温度72℃，待温度达到设定温度后，将药液密闭转运装入至制栓机的料桶中，加盖密闭，开启转速20Hz的搅拌混合，搅拌20分钟，然后将搅拌转速调整为10Hz，搅拌运转至灌装结束；进行灌装制栓，所述灌装制栓包括灌注、冷却和封口；灌装过程中进行粒重、外观性状、装量差异监控并记录。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220401 |