CN105078931A - 一种辛伐他汀干粉吸入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种辛伐他汀干粉吸入剂,包括辛伐他汀脂质体复合物和药学上可接受的辅料,所述辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到。本发明还提供了一种辛伐他汀干粉吸入剂的制备方法。本发明将辛伐他汀采用环糊精包合,再与磷脂复合制备成辛伐他汀脂质体复合物,再与药学上可接受的辅料制备成干粉吸入剂,应用于肺部给药,能够显著提高辛伐他汀的有效部位沉积量,从而提高了辛伐他汀肺部给药治疗哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病的药效。实验结果表明,本发明提供的辛伐他汀干粉吸入剂显著提高了有效部位沉积量,提高了对肺部疾病的疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,特别涉及一种辛伐他汀干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术
支气管扩张、哮喘、慢性肺梗阻及囊性肺纤维化等肺部疾病的特点是在气道产生过量厚重的粘液,并伴有慢性的气道炎症,从而导致粘膜纤毛的清除能力受阻,引起气管收缩、炎症加剧,继而出现咳嗽、呼吸困难等症状。目前治疗此类疾病的药物包括β-肾上腺素激动剂、类固醇和非类固醇类抗炎药,这些药物的作用机制在于支气管扩张或减轻炎症,但已有的药物仍未能满足临床需求。
辛伐他汀是由美国默克公司开发的一种HMG-CoA还原酶抑制剂,于1988年首次上市,在临床上主要用于治疗高甘油三酯和高胆固醇血症。近期的研究表明,辛伐他汀对治疗肺部炎症、凋亡及气道重构有效。TakahashiS等研究表明,辛伐他汀可以减少肺气肿模型肺组织中IFN-γ、IFN-α以及MMP-12的表达,减少支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴细胞的数量以及IFN-α的浓度,进而抑制肺内炎症。MurphyDM等人发现辛伐他汀可以抑制肺组织中中性粒细胞的聚集,降低气道中性粒细胞趋化因子和重构因子的产生,进而减少气道炎症和重构。此外有研究表明,辛伐他汀可以通过增加肺组织内皮型一氧化氮合酶表达,降低诱导型一氧化氮合酶及半胱氨酸蛋白酶-3表达,减少慢性肺梗阻肺组织细胞凋亡,在慢性肺梗阻中起到保护作用。Rezaie-MajdA等进行的临床研究中,高胆固醇血症患者经过6周的辛伐他汀治疗,系统性炎症因子水平下降。国内陈植涛等研究辛伐他汀对慢性肺梗阻稳定期患者的干预作用,亦发现辛伐他汀能改善慢性肺梗阻患者临床症状。
然而研究表明,口服辛伐他汀不能有效治疗哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病。这是由于辛伐他汀具有严重的“首过效应”,经口服后对肝脏有高度的选择性,其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织,只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现,口服辛伐他汀难以在肺部达到治疗浓度。他汀类药物具有肝毒性和肌毒性等不良反应,因此,通过增加辛伐他汀的治疗剂量提高肺部浓度的方式也是不合理的。
肺部吸入给药是治疗肺部疾病简单有效的给药途径。与其它给药途径相比,肺部给药具有吸收表面积大,吸收部位血流丰富,能避免肝脏首过效应,酶活性低,上皮屏障较薄及膜通透性高的优点。LauraMarin等进行的体外研究表明,在肺部局部给辛伐他汀,能有效地降低粘液产生,进而治疗慢性肺梗阻、哮喘等肺部疾病。
肺部吸入给药剂型一般分为三种,即喷雾型、定量吸入气雾剂和干粉吸入剂。喷雾剂和定量吸入气雾剂中药物以液体存在,药物稳定性差,定量气雾吸入剂还必须使用抛射剂-氟利昂等氟氯烃类物质,不仅会造成环境污染,而且在使用过程中会刺激咽部,造成或加重咽部的滤泡增生。干粉吸入剂以病人的自主呼吸为动力,克服了喷雾剂和定量吸入气雾剂药物释放与病人吸入不协调的问题;药物以干粉的状态储存,不易降解;由于不使用抛射剂,避免了对环境污染和对给药部位的刺激;药物可以胶囊或泡囊形式给药,剂量准确,无超剂量给药危险。
辛伐他汀通过肺部给药系统给药,能提高其在肺部的有效浓度,进而发挥更好的疗效作用。专利CN103126988A公开了一种辛伐他汀定量吸入气雾剂及其制备方法,该吸入气雾剂由主药、助溶剂、表面活性剂、抛射剂组成,其助溶剂是无水乙醇、聚乙二醇中的一种或几种,其抛射剂是四氟乙烷(HFA-134a)、七氟乙烷(HFA-68)中的一种或两种的混合物,该吸入气雾剂可用于治疗支气管哮喘和慢性肺梗性肺病。尽管该吸入气雾剂应用了新型抛射剂HFA以代替氟利昂对臭氧层的破坏,但HFA与氟利昂同为温室效应气体,都具有温室效应潜能,HFA替代氟利昂不能彻底消除温室效应,而且该吸入气雾剂采用无水乙醇、聚乙二醇等作为助溶剂,对黏膜具有刺激性。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种辛伐他汀干粉吸入剂及其制备方法,本发明提供的辛伐他汀干粉吸入剂通过肺部给药系统给药,可用于治疗哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病,能够提高药物的有效部位沉积量。
本发明提供了一种辛伐他汀干粉吸入剂,包括辛伐他汀脂质体复合物和药学上可接受的辅料,所述辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到。
将辛伐他汀首先用环糊精包合,然后与脂质体复合后制成干粉吸入剂应用于肺部给药,不仅能有效地减少药物对黏膜的刺激性和毒性,避免药物被酶降解,同时更易使药物通过磷脂双分子层而发挥疗效,最重要的是,环糊精与脂质体双重包合,能够提高辛伐他汀干粉吸入剂通过肺部给药系统给药的有效部位沉积量。
在本发明中,所述辛伐他汀脂质体复合物,由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到。
本发明提供的辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到,为了提高药效,所述辛伐他汀脂质体复合物优选由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂经喷雾干燥得到。
在本发明,所述环糊精包合的辛伐他汀可以通过本领域技术人员熟知的饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法或喷雾干燥法等方法制备,本发明对此并无特殊限制。其中,所述环糊精选自α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物和γ-环糊精及其衍生物中的一种或多种,优选为β-环糊精及其衍生物,更优选为磺丁基醚-β-环糊精。所述辛伐他汀与环糊精的质量比优选为1:2~4,更优选为1:2.1~3.8。
所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种,优选为大豆磷脂。所述环糊精包合的辛伐他汀以辛伐他汀计与磷脂的摩尔比优选为1:1~5,更优选为1:1~4。
所述辛伐他汀脂质体复合物为细粉状,其D90粒径优选为1μm~5μm,更优选为2μm~4μm。
雾化给药中,有效部位沉积量是评价药物疗效的重要指标,因此药物细粉粒子是影响药效的一个重要因素。通常将药物微粉化使其粒径介于0.5~7μm,大于此范围的粒子不能进入细支气管内,而更小的粒子易随呼吸呼出。但是,粒子的粒径范围在0.5~7μm时会产生很高的表面自由能,药物粉体极易聚集成团,流动性差,并且在吸入过程中难以解吸,从而降低了药物的疗效。常规的制剂手段是在药物中加入载体改善药物粒子间的聚集现象,同时通过加入一定量粒径更小的载体细粉修饰载体表面粗糙程度,使得药物吸入后不会束缚在载体上,能够在吸气循环中释放。本发明公开的辛伐他汀干法吸入剂,除了添加小粒径载体,还出人意料地发现,将辛伐他汀制备成环糊精包合物通过喷雾干燥制备成脂质体细粉后,细粉微粒圆整光滑,使得其不易被吸附于载体表面,更有利于改善粉体流动性及药物释放能力,从而提高雾化给药的有效部位沉积量。
所述辛伐他汀干粉吸入剂还包括药学上可接受的辅料,所述辅料包括但不限于抗氧化剂和载体,优选为抗氧化剂和载体。
药物的性质、药物细粉的粒子表现形态、载体的形态、表面电荷及粒径、药物与载体加入比例和混合方法等均可以对干粉气雾剂的性能产生影响,制剂中各个参数的相互作用必须深入的研究以获得一个高性能的干粉吸入剂产品。本发明出人意料地发现,将辛伐他汀通过喷雾干燥法制备辛伐他汀环糊精脂质体细粉,制得的细粉呈球形或类球形,该细粉与含不同粒径的乳糖载体混合后,可获得雾化效果好、沉积性能高的干粉吸入剂。在本发明中,所述载体选自糖类、氨基酸、卵磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种,优选乳糖,所述乳糖优选包括90wt%~95wt%D90粒径为60μm~90μm的乳糖粗粉和5wt%~10wt%D90粒径为5μm~15μm的乳糖细粉。
使用抗氧化剂提高辛伐他汀的稳定性是本领域人员所易想到的,然而,研究表明并非所有的抗氧化剂都能提高辛伐他汀的稳定性,部分抗氧化剂(如丁羟基茴香醚)在发挥抗氧化作用的同时,自身反应生成未知的对辛伐他汀活性基团降解具有催化作用的降解产物。本发明经过大量筛选实验确定了适宜的抗氧化剂,加入干粉吸入剂中可进一步提高辛伐他汀的稳定性。所述抗氧化剂选自无水亚硫酸钠、没食子酸丙酯、L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠、维生素C和硫脲中的一种或多种,优选选自无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种混合物。在本发明中,所述抗氧化剂的D90粒径为10μm~50μm。
在本发明的一个实施例中,包括10wt%~30wt%的辛伐他汀脂质体复合物、0.1wt%~1wt%的抗氧化剂,余量的载体。
本发明还提供了一种辛伐他汀干粉吸入剂的制备方法,包括:取辛伐他汀环糊精脂质体复合物,按等量递增法,依次加入药学上可接受的辅料,混匀,灌装胶囊即得。
其中,所述辛伐他汀脂质体复合物按照以下方式制备:
将环糊精包合的辛伐他汀与磷脂在有机溶剂中混合均匀后进行喷雾干燥,得到辛伐他汀脂质体复合物。
在该制备方法中,环糊精包合的辛伐他汀和磷脂与上文所述的环糊精包合的辛伐他汀和磷脂相同,本发明在此不再赘述。
本发明采用喷雾干燥法制备辛伐他汀脂质体复合物,能够获得微粒圆整光滑的细粉,从而有利于干粉吸入剂的制备,使得其不易被吸附于载体表面,更有利于改善粉体流动性及药物释放能力,从而提高雾化给药的有效部位沉积量。实验结果表明,本发明制得的辛伐他汀脂质体复合物细粉呈球形或类球形,该细粉与含不同粒径的乳糖载体混合后,可获得雾化效果好、沉积性能高的干粉吸入剂。
在本发明中,所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、戊醇和乙酸异丙酯中的一种或多种,优选为异丙醇。
本发明将环糊精包合的辛伐他汀与磷脂溶于有机溶剂,充分搅拌涡旋均匀后进行喷雾干燥。在本发明中,所述喷雾干燥的进口温度为80℃~100℃,出口温度为70℃~90℃。
喷雾干燥后,即可获得呈球形或类球形辛伐他汀脂质体复合物细粉,其D90粒径为1μm~5μm。
得到辛伐他汀环糊精脂质体复合物后,按等量递增法,依次加入药学上可接受的辅料,混匀,灌装胶囊即可得到辛伐他汀干粉吸入剂。
本发明按照以下方法对辛伐他汀脂质体复合物及辛伐他汀干粉吸入剂进行检测:
1、辛伐他汀脂质体复合物包封率:取辛伐他汀脂质体复合物适量,加含量测定项下混合溶液1mL,4℃超速离心(100000r/min)30min,取上清液稀释后进行按含量测定项下方法测定游离辛伐他汀含量。
2、辛伐他汀脂质体复合物细粉的形态检测:通过扫描电镜观察了粉末粒子的表面外观形态。将样品均匀固定于导电铜板上,于离子溅射仪上喷金后,于扫描电镜下观察。
3、辛伐他汀脂质体复合物细粉的粒径检测:使用马尔文Mastersizer2000粒度仪测定辛伐他汀脂质体复合物细粉的粒度分布,先进行2~3次左右的无药循环测定,确保无异物存在,以保证实验测定的准确性,随后取药物细粉适量,加入贮药池中,测定细粉的粒度分布。
4、干粉流动性检测:干粉的流动性以休止角表示,测定方法采用固定漏斗法,即将漏斗固定在适宜高度(H),将本发明干粉置漏斗中,自然漏下成堆,直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止,然后测出圆锥底面的半径r,休止角=arctg(H/r)。休止角越小,摩擦力越小,流动性越好。
5、干粉吸湿性检测:精密称取本发明干粉各3份,置于20℃,相对湿度为92.5%密闭容器中24小时后检测相对增重。
6、含量均匀度:取本发明干粉胶囊1粒,将内容物倾入适宜量瓶中,囊壳用混合溶液〔乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至4.0)(8:2)〕分次洗涤,洗液并入同一量瓶中,加混合溶液适量,超声使辛伐他汀溶解,加混合溶液溶解并稀释制成每1ml中含辛伐他汀约100μg的溶液,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另精密称取取辛伐他汀对照品适量,同法操作,取续滤液作为对照品溶液。按含量测定项下的方法测定含量,计算,除限度为±20%外,应符合规定(中国药典2010年版二部附录XE)。
7、排空率:取干粉胶囊10粒,分别精密称定,逐粒置于吸入装置内,以每分钟60L±5L的气流抽吸4次,每次1.5秒,取出胶囊,称定重量,用小刷或者适宜用具拭净残留内容物,再分别称定胶囊壳重量,求出毎粒的排空率,排空率应不低于90%。
8、有效部位沉积量:参照中国药典2010版附录XH方法测定本品的有效部位沉积量。在一级接受瓶D中,加入7mL混合溶液〔乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至4.0)(8:2)〕作为接受液;在二级沉积瓶中加入30mL混合溶液作为接收液。取本品胶囊1粒,置吸入装置内,用手指揿压装置两侧按钮,将胶囊两端刺破,开启真空泵,调节流量使其达到60L.min-1,吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部B呈水平紧密相接,10秒钟后取下吸乳器。重复上述操作,共测定10粒胶囊,关闭真空泵,拆除装置。以混合溶液将弯管E及垂直管处的药物洗脱,并与二级沉积瓶内的接受液合并,定容,按含量测定项下的方法测定,计算,有效部位沉积量应不低于30%。
9、辛伐他汀含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5)-乙腈(35:65)为流动相;检测波长为238nm,取辛伐他汀对照品和洛伐他汀对照品各适量,加混合溶液〔乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至4.0)(8:2)〕溶解并稀释制成每1ml中各约含20ug的溶液,取20ul注入液相色谱仪,辛伐他汀峰与洛伐他汀峰之间的分离度应大于3,理论塔板数按辛伐他汀峰计算不低于2000。
测定法取本品适量(约相当于辛伐他汀10mg)拭净胶囊,将内容倾入100ml量瓶中,加混合液适量,超声使辛伐他汀溶解,用混合溶液稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20ul注入液相色谱仪,记录色谱图;另取辛伐他汀对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
本发明将辛伐他汀采用环糊精包合,再与磷脂复合制备成辛伐他汀脂质体复合物,再与药学上可接受的辅料制备成干粉吸入剂,应用于肺部给药,能够显著提高辛伐他汀的有效部位沉积量,从而提高了辛伐他汀肺部给药治疗哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病的药效。实验结果表明,本发明提供的辛伐他汀干粉吸入剂显著提高了有效部位沉积量,提高了对肺部疾病的疗效。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例,对本发明的技术方案做进一步作描述,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
称取辛伐他汀100g,磺丁基醚-β-环糊精322g,在研磨机中混匀,加入25%乙醇水溶液,研磨1h,45℃干燥,得到辛伐他汀环糊精包合物。
采用日本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机制备辛伐他汀脂质体复合物细粉,将上述制备的辛伐他汀环糊精包合物50g、大豆磷脂60g混溶于2L异丙醇中,过滤后进行喷雾干燥,采用工艺参数为:进口温度为100℃、喷液速度2.0mL·min-1、泵压160KPa、气流量为0.7m3·min-1、出口温度为80℃,制备得到辛伐他汀脂质体复合物细粉。
实施例2
称取辛伐他汀100g,羟丙甲基-β-环糊精358g,在研磨机中混匀,加入25%乙醇水溶液,研磨1h,45℃干燥,得到辛伐他汀环糊精包合物。
采用日本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机制备辛伐他汀脂质体复合物细粉,将上述制备的辛伐他汀环糊精包合物50g、蛋黄磷脂70g混合溶于2L乙醇中,过滤后进行喷雾干燥,采用工艺参数进口为:温度为85℃、喷液速度2.0mL·min-1、泵压160KPa、气流量为0.7m3·min-1、出口温度为75℃,制备得到辛伐他汀脂质体复合物细粉。
实施例3
称取辛伐他汀100g,β-环糊精271g,在研磨机中混匀,加入25%乙醇水溶液,研磨1h,45℃干燥,得到辛伐他汀环糊精包合物。
采用日本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机制备辛伐他汀脂质体复合物细粉,将上述制备的辛伐他汀环糊精包合物50g、磷脂酰胆碱70g溶于2L乙酸乙酯溶液中,过滤后进行喷雾干燥,采用工艺参数为:进口温度为90℃、喷液速度2.0mL·min-1、泵压160KPa、气流量为0.7m3·min-1,出口温度为70℃,制备得到辛伐他汀脂质体复合物细粉。
实施例4
取实施例1~3中制得的辛伐他汀脂质体复合物细粉测其包封率,结果见表1。
表1辛伐他汀环糊精包合物脂质体包封率的测定
实施例 | 包封率 |
1 | 93.4% |
2 | 92.1% |
3 | 90.5% |
包封率测定结果显示,实施例1~3包封率均达90%以上,表明喷雾干燥法制备辛伐他汀环糊精包合物脂质体包封率高,包封效果好。
比较例1
取辛伐他汀原料25g、大豆磷脂60g溶于2L乙醇溶液中,过滤后进行喷雾干燥,采用工艺参数为:进口温度为100℃、喷液速度2.0mL·min-1、泵压160KPa、气流量为0.7m3·min-1,出口温度为80℃,制备得到辛伐他汀脂质体复合物细粉。
实施例5
取辛伐他汀原料、实施例1~3制备的辛伐他汀环糊精包合物、实施例1~3制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉和比较例1中制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉,通过测定有关物质,考察工艺过程中辛伐他汀的稳定性,结果参见表2。
表2辛伐他汀稳定性考察结果
辛伐他汀在高温、氧气条件下稳定性差,易氧化。由表2看出,将辛伐他汀制备成环糊精包合物,在喷雾干燥过程中,辛伐他汀的有关物质未有明显变化,依然能保持很好的稳定性,尤其是辛伐他汀与磺丁基醚-β-环糊精形成的包合物,有关物质基本不增加,稳定性好。未经环糊精包合的辛伐他汀脂质体细粉在制备过程中出现降解,产生较多的有关物质。
比较例2
取实施例1中制备的辛伐他汀环糊精包合物50g,溶于2L乙醇中过滤后进行喷雾干燥,采用工艺参数为:进口温度为100℃、喷液速度2.0mL·min-1、泵压160KPa、气流量为0.7m3·min-1制备辛伐他汀环糊精包合物细粉。
实施例6
分别通过扫描电镜和马尔文Mastersizer2000粒度仪观察、测定实施例1、实施例2、实施例3制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉及比较例2制备的辛伐他汀环糊精包合物细粉的表面外观形态和粒度分布,结果见表3。
表3辛伐他汀脂质体复合物细粉的形态和粒度分布(mean±SD,n=5)
样品 | 形态 | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
实施例1 | 球形、类球形,光滑 | 1.1±0.2 | 2.1±0.1 | 4.6±0.3 |
实施例2 | 球形、类球形,略粗糙 | 1.1±0.1 | 2.1±0.2 | 4.8±0.3 |
实施例3 | 球形、类球形,略粗糙 | 1.2±0.1 | 2.3±0.3 | 4.5±0.2 |
比较例2 | 不规则、褶皱、有空洞 | 1.1±0.1 | 2.4±0.2 | 5.1±0.3 |
实施例1~3中制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉形态呈球形或类球形。比较例2中制备的辛伐他汀环糊精包合物未制备成脂质体制剂喷雾干燥成细粉,细粉形态不规则且出现褶皱和空洞。对比结果表明,将辛伐他汀环糊精包合物制备成脂质体细粉,细粉形态可成球形或类球形,有利于提高细粉的流动性。其中,加入1%的大豆磷脂,所得细粉不仅球形性好,且表面光滑,具有更好的粉体流动性。
实施例7
取10g实施例1制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉,按等量递增法,依次加入250mg无水亚硫酸钠、2.39gD90粒径在5μm的乳糖细粉和37.36gD90粒径在60μm的乳糖,混匀,灌装胶囊即得辛伐他汀干粉吸入剂。
实施例8
取10g实施例2制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉,按等量递增法,依次加入250mg焦亚硫酸钠、2.39gD90粒径在10μm的乳糖细粉和37.36gD90粒径在80μm的乳糖,混匀,灌装胶囊即得辛伐他汀干粉吸入剂。
实施例9
取10g实施例3制备的辛伐他汀脂质体复合物细粉,按等量递增法,依次加入100mg无水亚硫酸钠、150mg维生素C、2.39gD90粒径在15μm的乳糖细粉和37.36gD90粒径在90μm的乳糖,混匀,灌装胶囊即得辛伐他汀干粉吸入剂。
比较例3
取10g比较例2制备的辛伐他汀环糊精包合物细粉,按等量递增法,依次加入250mg焦亚硫酸钠、2.39gD90粒径在10μm的乳糖细粉和37.36gD90粒径在80μm的乳糖,混匀,灌装胶囊即得辛伐他汀干粉吸入剂。
实施例10
分别检测实施例1~9及比较例3的辛伐他汀干粉吸入剂的干粉流动性、吸湿性、含量均匀度、排空率及有效部位沉积量,结果见表4。
表4辛伐他汀胶囊型干粉吸入剂剂检测结果(mean±SD)
由表4可知,实施例7、实施例8和实施例9得到的干粉吸入剂中的辛伐他汀均制备成脂质体细粉,细粉呈球形或类球形,与含不同粒径的乳糖载体混合后,排空率和有效部位沉积量均合格,可获得流动性和雾化效果好、沉积性能高的干粉吸入剂,其中采用大豆磷脂制备的辛伐他汀环糊精包合物脂质体干粉由于细粉形态圆整,且光滑,制备得到的干粉吸入剂有效部位沉积量更优。在比较例3中,辛伐他汀环糊精包合物未制成脂质体直接喷雾干燥成细粉,所得细粉形态褶皱、有空洞,使得最终制备的干粉吸入剂排空率和有效部位沉积量不合格。
实施例11
将辛伐他汀原料、实施例7~9及比较例3制得的辛伐他汀干粉吸入剂置于60℃/75%RH条件的稳定性试验箱中,进行超加速稳定性考察,10天后取样检测有关物质,结果参见表5。
表5辛伐他汀干法吸入剂稳定性考察结果
由表5结果可以看出,辛伐他汀原料稳定性差,超加速10天,有关物质显著增加。将辛伐他汀制备成环糊精包合物脂质体后再制备成干粉吸入剂,稳定性提高,尤其是辛伐他汀与磺丁基醚-β-环糊精形成的包合物,稳定性好。辛伐他汀环糊精包合物不制成脂质体而直接喷雾干燥成细粉后制成的干粉吸入剂,辛伐他汀的稳定性明显劣于环糊精包合物脂质体,但稳定性比辛伐他汀较原料好,说明环糊精包合后能提高辛伐他汀稳定性,而再制成脂质体后可进一步增加稳定性。
实施例12
1、慢性肺梗阻疾病大鼠模型建立
大鼠置于密闭玻璃吸烟箱中,将2支香烟插在多道接口上点燃后,连在玻璃箱顶盖的通气口上,吸烟箱外连负压泵抽吸,将烟雾注入箱内,使大鼠吸烟,持续20min后通气10min后,再次吸入20min,如此重复3次,一日6只香烟。其余时间正常喂养,连续7天。
2、分组与给药
模型大鼠40只,分4组,每组动物数10只。其中,辅料对照组,按实施例7~9制备的辛伐他汀干粉吸入剂各一组。辅料对照样品组除不含辛伐他汀原料外,其他辅料成分、含量和制备过程同实施例1和实施例7。
将40只试验大鼠置于玻璃盒中,盒侧面带以小孔,插入橡胶接口与喷嘴连接。向玻璃盒中连续喷实施例7~9制备的干粉吸入剂和辅料对照样品5min,每喷间隔时间为10秒,重复该过程,直至完成。每天给药2次,间隔12h,连续7天。
另设一组空白对照组(非模型大鼠,10只)。
3、观察指标和检测方法
3.1肺功能测定
试验结束后次日用动物呼吸功能仪测定大鼠肺吸气阻力(Ri)及第0.3秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV0.3%)。
3.2肺泡灌洗液收集与细胞计数
肺功能测定后处死大鼠,打开左侧胸腔,沿肺叶向上分离结扎左支气管;自气管切开处置入静脉留置针套并结扎气管,静脉留置针尾接1mL注射器针筒,注入无菌PBS0.5mL,注入后立即缓慢低负压回收液体,重复灌洗三次。收集灌洗液混匀后吸取20ul于血细胞计数器上行细胞计数,余量于4℃1000r/min离心10min,去沉淀重悬于PBS液并制作细胞涂片,Wright-Giemsa染色作细胞分类计数。
3.3肺组织胶原面积测定
取大鼠右肺,用体积分数4%多聚甲醛水溶液灌注固定,石蜡包埋,进行Masson染色,光镜下观察并摄像,用Metamorph图像分析软件测定胶原面积。
3.4结果:
表6各组大鼠肺泡灌洗液中炎症细胞(mean±SD)
组别 | 白细胞总数 | 中性粒细胞 | 淋巴细胞 | 巨噬细胞 |
空白对照组 | 3.78±0.98 | 0.19±0.23 | 4.01±1.76 | 0.39±0.21 |
辅料对照组 | 20.76±2.78b | 4.99±1.65b | 9.03±3.90a | 5.23±2.01b |
实施例7 | 8.33±2.65d | 1.58±0.43c | 5.67±2.21c | 2.89±0.33c |
实施例8 | 10.47±1.89c | 1.76±0.66c | 5.34±1.01c | 2.34±0.19c |
实施例9 | 9.52±1.77d | 2.10±0.43c | 4.98±1.38c | 2.13±0.77c |
注:与空白对照组比较:aP<0.05,bP<0.01;与辅料对照组比较:cP<0.05,dP<0.01
表7各组大鼠肺功能及肺组织Mason染色的胶原面积比较(mean±SD)
注:与空白对照组比较:aP<0.05,bP<0.01;与辅料对照组比较:cP<0.05,dP<0.01
1cmH2O=0.098kPa
慢性肺梗阻(COPD)症状主要表现为慢性炎症、气流阻塞及气道结构改变。因此本试验通过检测肺泡细胞灌洗液中炎性细胞、Ri、FEV0.3%及胶原面积表征辛伐他汀干粉吸入剂对于慢性肺梗阻的治疗作用。
肺泡细胞灌洗液中炎性细胞的计数和分类是反应气道炎症的一个重要指标。试验结果显示性肺梗阻疾病模型大鼠炎症细胞(中性粒细胞、巨噬细胞)显著增加,各实施例的炎性细胞数量明显低于辅料对照组,说明实施例7样品具有抗COPD气道炎症的作用。
肺功能评价是肺气肿模型建立的重要评价标准之一。本实验辅料对照组与空白对照组中,Ri与FEV0.3%均有显著性差异,证明慢性肺梗阻模型造型成功。实施例7样品Ri与FEV0.3%显著低于辅料对照组,证明实施例7样品能有效改善慢性肺梗阻大鼠的肺功能。
I型胶原为主的细胞外基质过度沉积是气道重塑的重要病理改变,也是COPD气流阻塞的原因。本试验中辅料对照组胶原面积较空白对照组明显增加,且差异有统计学意义。实施例7样品组胶原面积较辅料对照组明显减小,差异有统计学意义,证明辛伐他汀干法吸入剂能够减小COPD的胶原面积,改善气道结构重塑的症状。
同样,实施例8和实施例9也具有抗COPD气道炎症的作用,能有效改善慢性肺梗阻大鼠的肺功能,能够减小COPD的胶原面积,改善气道结构重塑的症状。
综上,辛伐他汀干粉吸入剂治疗COPD疗效显著。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,上述优选实施方式不应视为对本发明的限制,本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明的精神和范围内,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种辛伐他汀干粉吸入剂,包括:辛伐他汀脂质体复合物和药学上可接受的辅料;
所述辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到。
2.根据权利要求1所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂经喷雾干燥得到。
3.根据权利要求1或2所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述辛伐他汀与环糊精的质量比为1:2~4;所述环糊精包合的辛伐他汀以辛伐他汀计与磷脂的摩尔比为1:1~5。
4.根据权利要求1或2所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述环糊精选自α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物和γ-环糊精及其衍生物中的一种或多种,优选选自磺丁基醚-β-环糊精;
所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种,优选选自大豆磷脂。
5.根据权利要求1所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述辛伐他汀脂质体复合物的D90粒径为1μm~5μm。
6.根据权利要求1所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述药学上可接受的辅料包括抗氧化剂和载体。
7.根据权利要求6所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,包括10wt%~30wt%的辛伐他汀脂质体复合物、0.1wt%~1wt%的抗氧化剂,余量的载体。
8.根据权利要求6或7所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述抗氧化剂选自无水亚硫酸钠、没食子酸丙酯、L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠、维生素C和硫脲中的一种或多种;所述抗氧化剂的D90粒径为10μm~50μm;
所述载体选自糖类、氨基酸、卵磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种,优选选自乳糖。
9.根据权利要求8所述的辛伐他汀干粉吸入剂,其特征在于,所述乳糖包括90wt%~95wt%D90粒径为60μm~90μm的乳糖粗粉和5wt%~10wt%D90粒径为5μm~15μm的乳糖细粉。
10.权利要求1~9任意一项所述的辛伐他汀干粉吸入剂的制备方法,其特征在于,取辛伐他汀环糊精脂质体复合物,按等量递增法,依次加入药学上可接受的辅料,混匀,灌装胶囊即得。
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