CN102743339B - 一种碱性磷酸酶纳微颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种碱性磷酸酶纳微颗粒,包括辅料和药物,所述药物为碱性磷酸酶,所述辅料和所述药物的质量比为1:100~100:1,所述辅料包括稳定剂和分散剂,所述稳定剂与所述分散剂的质量比为1:100~100:1,所述纳微颗粒的产率为20~98%,平均颗粒粒径为0.1~10μm,生物活性药物的活性保持率为50~100%,体外肺沉积效率为10~98%。该纳微颗粒粒径小、均一、具有良好分散性能,可以通过多种肺吸入制剂形式递送入肺,不但能够有效维持药物的生物活性,具有优异的肺吸入效率,使用过程中无胃肠道降解作用、无肝脏首过效应,非侵入治疗方式使得患者顺应性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域,尤其涉及一种碱性磷酸酶药物组合物的纳微颗粒,以及纳微颗粒的制备方法。
背景技术
碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,以下简称AKP)属于同源二聚体蛋白,在碱性环境中可水解各种天然及人工合成的磷酸单酯化合物底物,包括核酸、蛋白、生物碱等,将底物分子上的磷酸基团除去,生成磷酸根离子和自由的羟基。一般认为,AKP与骨的钙化作用密切相关,成骨细胞中的AKP作用产生磷酸,与钙生成磷酸钙沉积于骨中。尽管临床上AKP升高的情况较常见,但是仍有大量疾病包括重症慢性肾炎、乳糜泻、贫血、恶病质、儿童甲状腺功能不全或减退、维生素C缺乏症坏血病、呆小症、遗传性低磷酸酶血症会造成AKP减少,甚至严重降低。
临床上,低磷酸酯酶症属于一种遗传性代谢紊乱,由组织非特异性AKP缺乏导致的缺陷骨矿化引起的,患者主要临床表现为软骨病和佝偻病,主要采用酶补偿替代疗法进行治疗。另外,据报道AKP可以通过去除由细菌产生的脂多糖上的磷酸基团,对革兰氏阴性菌引起的内毒素产生解毒作用,从而作为治疗由内毒素引起的败血症的候选药物。目前,AKP主要通过注射方式产生疾病治疗作用,但注射方式不但操作繁琐,而且给患者带来了一定程度的疼痛感,特别对于需要长期用药的患者来说十分痛苦。
相比之下,肺吸入制剂具有多方面的优势。第一,作为人类重要的生理器官,肺具有很大的表面积,成人每侧肺约有3~4亿个肺泡,总面积约为80-100m2;第二,肺泡壁由单层细胞膜构成,单层细胞膜的厚度约为100-200nm,药物可快速透过;第三,肺泡被大量的毛细血管密集缠绕,药物在透过肺泡的单层细胞膜后直接进入血液循环,从而输送至全身发挥疗效。以上这些生理特征决定了肺是一个理想的药物递送场所。肺吸入药物具有明显优势:无胃肠道降解作用;无肝脏首过效应;药物吸收迅速、起效快;给药剂量低、毒副作用小;非侵入治疗方式、患者顺应性好。因此,肺吸入制剂一直是治疗局部性疾病,如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的首选方式,最近又进一步发展成为通过递送活性生物分子来预防和治疗周身性疾病的革命性的新兴方式,因此获得了快速发展。
将药物通过吸入方式有效递送入肺是一个复杂的科学问题,而药物颗粒的大小和分散性是关键,将直接决定药物颗粒随吸气气流在呼吸道的沉积部位。一般来说,大于10μm的药物颗粒随吸气气流只能沉积在口腔和咽喉等上呼吸道部位,小于5μm的颗粒可以进入(细)支气管等下呼吸道,小于2μm的颗粒可以进入肺泡,但小于0.5μm颗粒在吸入肺泡之后又会随呼气气流排出,所以0.5-2μm是进入肺泡的最佳粒径。因此,要实现药物颗粒进入肺泡从而实现有效的吸收和发挥疗效,显然要制得2μm以下尤其是0.5-1μm的纳微药物颗粒。
纳米喷雾干燥技术是近两年发展起来的革命性肺吸入颗粒制造技术。其作用原理是在高频振动下,溶液透过亚微米孔以数以百万计的极细小液滴喷入热空气当中,溶剂瞬间蒸发形成纳米颗粒。利用纳米喷雾干燥技术,可以从低至几亳升样品中高产率地(收率约为90%)直接获得平均粒径在0.5-1μm大小的微粒,整个操作过程快速、温和、粒径可控且在最适合肺吸入的直径范围内。这些突出的优点使其在制备肺吸入颗粒制备上具有巨大的优势,是目前最适合制备热敏性生物大分子肺吸入颗粒的技术手段,有望在创新药物制剂领域发挥重要作用。
肺吸入制剂有三种类型:喷雾剂、气雾剂和粉雾剂。喷雾剂是将药物溶液通过超声等方式雾化,然后随吸气气流吸入肺中。气雾剂是将药物颗粒和抛射剂一起置于密封罐中,使用时药物经定量阀喷出形成气溶胶吸入肺中。粉雾剂中药物颗粒的喷出“雾化”完全由患者本身的主动吸气气流引发,不需要借助任何抛射剂,具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。
因此,需要制备一种碱性磷酸酶药物组合物,并将碱性磷酸酶药物组合物通过特殊工艺制备成纳米干粉颗粒,以特定制剂形式经肺传递给药用于疾病治疗。
发明内容
本发明解决的问题是提供一种碱性磷酸酶纳微颗粒及其制备方法。
为解决上述问题,本发明揭示了一种碱性磷酸酶纳微颗粒,包括辅料和药物,所述药物为碱性磷酸酶,所述辅料和所述药物的质量比为1:100~100:1,所述辅料包括稳定剂和分散剂,所述稳定剂与所述分散剂的质量比为1:100~100:1,所述纳微颗粒的产率为20~98%,平均颗粒粒径为0.1~10μm,生物活性药物的活性保持率为50~100%,体外肺沉积效率为10~98%;
所述稳定剂取自碳水化合物、氨基酸或其混合物,优选地,所述稳定剂取自环糊精、乳糖、海藻糖、甘露醇、壳聚糖中的一种或一种以上;
所述分散剂取自亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、精氨酸、丙氨酸或甘氨酸中的一种或一种以上。
本发明还揭示了一种用于制备所述碱性磷酸酶纳微颗粒的制备方法,包括以下步骤,
S1:将所述稳定剂与所述分散剂按一定比例混合,搅拌溶解,配制成混合溶液;
S2:将在步骤S1中所配得的混合溶液中加入一定比例量的碱性磷酸酶,搅拌溶解,充分混合,配制成纳米喷雾干燥预备溶液;
S3:将在步骤S2中所得到的纳米喷雾干燥预备溶液,通过纳米喷雾干燥技术进行喷雾干燥。
优选地,在步骤S1中,所述稳定剂与所述分散剂的质量比为1:100~100:1。
优选地,在步骤S2中,所述稳定剂、分散剂和所述碱性磷酸酶的质量比为1:100~100:1。
优选地,在步骤S3中,通过纳米喷雾干燥技术喷雾干燥的工艺流程包括,将在步骤S2中所得到的预备溶液,经纳米喷雾干燥仪雾化,在喷雾干燥筒内被干燥成纳微颗粒。
优选地,所制得的碱性磷酸酶纳微颗粒可以制成肺吸入制剂,包括粉雾剂、气雾剂或喷雾剂。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒,通过将碱性磷酸酶在辅料的合理配比作用下配制而成,并经纳米喷雾干燥制备成粒径小、均一、具有良好分散性能的纳微颗粒,且碱性磷酸酶药物能够有效维持其生物活性。本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒,可以通过多种肺吸入制剂形式递送入肺,用于治疗碱性磷酸酶缺乏引起的多种疾病,比如,低磷酸酯酶症、由内毒素引起的败血症。
附图说明
图1是本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒的制备流程图;
图2是本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒粒径分布图;
图3是本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒电镜观察图。
具体实施方式
本发明揭示了一种碱性磷酸酶纳微颗粒,包括辅料和药物,其中,药物为碱性磷酸酶,辅料和药物的质量比为1:100~100:1。具体地,辅料包括稳定剂和分散剂,稳定剂与分散剂的质量比为1:100~100:1。本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒的产率为20~98%,平均颗粒粒径为0.1~10μm,生物活性药物的活性保持率为50~100%,体外肺沉积效率为10~98%。
本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒,通过将碱性磷酸酶在与辅料的合理配比作用下配制而成,可用于治疗由于碱性磷酸酶缺乏引起的多种疾病,比如,低磷酸酯酶症、由内毒素引起的败血症。
而现有的碱性磷酸酶药物主要通过注射方式产生疾病治疗作用,鉴于注射方式不但操作繁琐,而且给患者带来疼痛,特别对于需要长期用药的患者来说十分痛苦;另一方面,考虑到肺吸入制剂具有多方面的优势,比如,使用过程中无胃肠道降解作用、无口服药物所产生的肝脏首过效应,药物吸收迅速、起效快,给药剂量低、毒副作用小,患者顺应性好。因此,发明人考虑改变现有的碱性磷酸酶药物以注射剂存在的形式,转变为肺吸入制剂的形式。
在本发明优选实施例中,稳定剂取自碳水化合物,包括但不局限于环糊精、乳糖、海藻糖、甘露醇、壳聚糖中的一种或一种以上。
碱性磷酸酶纳微颗粒的分散增强方法可采用分散增强剂,分散增强剂包括但不局限于亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、精氨酸、丙氨酸或甘氨酸中的一种或一种以上。此外,还可添加致孔剂,致孔剂可以使纳微颗粒在一定温度下易分解化合物,此处致孔剂包括但不局限于碳酸氢铵、碳酸铵等。
本发明还揭示了一种用于制备上述碱性磷酸酶纳微颗粒的制备方法,如图1所示,包括以下步骤,
S1:将稳定剂与分散剂按一定比例混合,搅拌溶解,配制成混合溶液;
S2:将在步骤S1中所配得的混合溶液中加入一定比例量的碱性磷酸酶,搅拌溶解,充分混合,配制成纳米喷雾干燥预备溶液;
S3:将在步骤S2中所得到的纳米喷雾干燥预备溶液,通过纳米喷雾干燥技术喷雾干燥而成。
优选地,在步骤S1中,稳定剂与分散剂的质量比为1:100~100:1。
优选地,在步骤S2中,稳定剂、分散剂和碱性磷酸酶的质量比为1:100~100:1。
优选地,在步骤S2中,所得到的纳米喷雾干燥预备溶液的浓度为1×10-5~100g/mL。
优选地,在步骤S3中,通过纳米喷雾干燥技术喷雾干燥的工艺流程包括,将在步骤S2中所得到的预备溶液,经纳米喷雾干燥仪雾化,在喷雾干燥筒内被干燥成纳微颗粒。其中,工艺流程的工艺参数为:喷雾干燥筒的进口温度为50~120℃,喷雾干燥筒的气体流速为80~160L/min,喷头的喷帽孔径为4μm、5.5μm或7μm。
通过上述制备方法,所制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的产率为20~98%,平均颗粒粒径为0.1~10μm,生物活性药物的活性保持率为50~100%,体外肺沉积效率为10~98%。
实施例1
称取0.60gβ-环糊精和0.10g碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为100℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速130L/min,喷帽孔径4μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:碱性磷酸酶纳微颗粒产率为75%;酶活保持率为65%;90%的微粒粒径分布在0.40-3.50μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在2μm左右,形貌为光滑的圆球体;体外肺沉积效率为21.59%。
实施例2
称取0.33gβ-环糊精、0.27g L-亮氨酸和0.10g碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为100℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速130L/min,喷帽孔径4μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:产率为68%;酶活保持率为95%;90%的微粒粒径分布在0.45-3.00μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在1μm左右,形貌为光滑和褶皱相间的圆球体;体外肺沉积效率为86%。
实施例3
称取1g乳糖和10mg碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为60℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速150L/min,喷帽孔径5.5μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:产率为46%;酶活保持率为99%;90%的微粒粒径分布在1.05-9.55μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在3.50μm左右,形貌为光滑的圆球体;体外肺沉积效率为18%。
实施例4
称取10mg乳糖和1g碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为60℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速150L/min,喷帽孔径5.5μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:产率为90%;酶活保持率为51%;90%的微粒粒径分布在0.95-8.73μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在3μm左右;体外肺沉积效率为38%。
实施例5
称取0.50g海藻糖、0.10g色氨酸和0.10g碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为120℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速80L/min,喷帽孔径7μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:产率为70%;酶活保持率为82%;90%的微粒粒径分布在0.46-3.30μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在1μm左右;体外肺沉积效率为75%。
实施例6
称取0.20g壳聚糖、0.10g精氨酸和0.10g碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为120℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速80L/min,喷帽孔径4μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:产率为59%;酶活保持率为78%;90%的微粒粒径分布在0.43-2.62μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在1μm左右;体外肺沉积效率为81%。
实施例7
称取2g甘露醇、0.50g异亮氨酸和1g碱性磷酸酶至100mL超纯水,冰浴搅拌至完全溶解,用0.45μm孔径的滤膜过滤,得到纳米喷雾干燥预备溶液。然后将所得到的纳米喷雾干燥预备溶液进行纳米喷雾干燥,纳米喷雾干燥的工艺参数设置为:喷雾干燥筒的进口温度为100℃,喷雾速率为100%,进料速率模式为1,气体流速120L/min,喷帽孔径7μm。
经上述工艺制得的碱性磷酸酶纳微颗粒的检测表征结果:产率为86%;酶活保持率为91%;90%的微粒粒径分布在1.55-10.24μm;扫描电镜观察显示平均粒径分布在4μm左右;体外肺沉积效率为15%。
以上实施例中的碱性磷酸酶纳微颗粒是用包括以下步骤的方法表征的:
(1)将收集的碱性磷酸酶纳微颗粒通过制备前后称取质量计算产率,产率范围为20~98%。
(2)将碱性磷酸酶颗粒溶于二乙醇胺-盐酸缓冲液(PH9.8),与对硝基苯磷酸二钠(PNPP)溶液在37℃下反应1min,用紫外可见分光光度计在405nm处读取吸光度值,根据标准曲线计算得到碱性磷酸酶酶活保持率。
(3)将碱性磷酸酶纳微颗粒利用激光衍射法粒度仪测量空气动力学粒径分布,结合冷场发射扫描电镜观察,粒径分布为0.1~10μm,如图2所示为碱性磷酸酶纳微颗粒粒径分布图,图3所示为碱性磷酸酶纳微颗粒电镜观察图。
(4)取一定量碱性磷酸酶纳微颗粒装入干粉吸入器制成干粉吸入剂,在一定的吸气流速下,干粉微粒随气流递送至体外肺模拟吸入装置的微粉多级碰撞收集器进行碰撞收集。微粒根据粒径大小沉积在不同层级上,收集沉积在给药器、人工喉、预分离器和碰撞收集器不同层级的干粉吸入剂样品,通过高效液相色谱仪或紫外可见分光光度计分析定量,计算各部分药物沉积效率,得到体外肺沉积效率为10~98%。
本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒,通过将碱性磷酸酶在辅料的合理配比作用下配制而成,并经纳米喷雾干燥制备成粒径小、均一、具有良好分散性能的纳微颗粒,使碱性磷酸酶药物不但能够有效维持其生物活性,且具有优异的肺吸入效率。本发明所揭示的碱性磷酸酶纳微颗粒,适用于治疗由于碱性磷酸酶缺乏引起的多种疾病,比如,低磷酸酯酶症、由内毒素引起的败血症,且使用过程中无胃肠道降解作用、无肝脏首过效应,药物吸收迅速、起效快,给药剂量低、毒副作用小,患者顺应性好。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (4)
1.一种碱性磷酸酶纳微颗粒,包括辅料和药物,其特征在于:所述药物为碱性磷酸酶,所述辅料和所述药物的质量比为1:100~100:1,所述辅料包括稳定剂和分散剂,所述稳定剂与所述分散剂的质量比为1:100~100:1,所述纳微颗粒的产率为20~98%,平均颗粒粒径为0.1~10μm,生物活性药物的活性保持率为50~100%,体外肺沉积效率为10~98%;
所述稳定剂取自环糊精、乳糖、海藻糖、甘露醇、壳聚糖中的一种或一种以上;
所述分散剂取自亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、精氨酸、丙氨酸或甘氨酸中的一种或一种以上。
2.一种用于制备如权利要求1所述的碱性磷酸酶纳微颗粒的制备方法,其特征在于:包括以下步骤,
S1:将所述稳定剂与所述分散剂按质量比为1:100~100:1混合,搅拌溶解,配制成混合溶液;
S2:将在步骤S1中所配得的混合溶液中加入碱性磷酸酶,搅拌溶解,充分混合,配制成纳米喷雾干燥预备溶液,其中,所述稳定剂、分散剂和所述碱性磷酸酶的质量比为1:100~100:1;
S3:将在步骤S2中所得到的纳米喷雾干燥预备溶液,通过纳米喷雾干燥技术进行喷雾干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:在步骤S3中,通过纳米喷雾干燥技术喷雾干燥的工艺流程包括,将在步骤S2中所得到的预备溶液,经纳米喷雾干燥仪雾化,在喷雾干燥筒内被干燥成纳微颗粒。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所制得的碱性磷酸酶纳微颗粒可以制成粉雾剂、气雾剂或喷雾剂。
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