CN113662927B - 瑞德西韦的经鼻给药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了瑞德西韦的经鼻给药组合物，所述经鼻给药组合物包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐以及羟基硬脂酸聚乙二醇酯，可以是经鼻给药的喷雾剂或经鼻给药的干粉吸入剂。该组合物给药简便易行、无痛、长治疗周期下不影响用药顺应性，不会给患者带来疼痛与心理负担。

Description

瑞德西韦的经鼻给药组合物
技术领域
本发明属于抗病毒药物组合物技术领域，具体涉及一种瑞德西韦的经鼻给药组合物。
背景技术
一般病毒分成两种：一种是DNA病毒，另外一种是RNA病毒。与DNA病毒相比，RNA病毒更加容易致病，例如天花病毒、艾滋病病毒、丙肝病毒、埃博拉病毒、冠状病毒等都属于RNA病毒。冠状病毒，因其边缘具有形状近似日冕的突起，看上去像王冠一样而得名，目前已知的可以感染人的冠状病毒包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-COV-2，其中，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1仅能引起轻症呼吸道感染，SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-COV-2则会引起致命的肺炎。
瑞德西韦是(英文名Remdesivir，研发代号GS-5734)，是一种腺苷酸类似物氨基磷酸前药，最早被吉利德科学公司(Gilead Sciences)开发用来对付埃博拉病毒。目前瑞德西韦为注射剂。在临床研究中，成人首日静注200mg，之后每日静注100mg，均在30min内完成，根据病毒载荷持续给药9～13天。静注的给药方式和给药频率会引起患者用药的不便，也会带来注射部位侵入性的疼痛，特别是对那些儿童、婴幼儿患者，容易造成较大的精神负担。
此外，SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-COV-2均属于传染性极高的病毒，一旦发病，就会形成一个较大范围的疫区，若患者均进行注射治疗需要消耗大量的医疗资源，这对贫乏的人员和物资而言无疑是雪上加霜。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
为解决现有技术中的问题，本发明提供了瑞德西韦的经鼻给药组合物，该组合物给药简便易行、无痛、长治疗周期下不影响用药顺应性，每日使用不会给患者带来疼痛与心理负担。
本发明提供了一种瑞德西韦的经鼻给药组合物，所述经鼻给药组合物包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐以及羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
在本发明的实施方案中，瑞德西韦的经鼻给药组合物中瑞德西韦或其药学上可接受的盐与羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:(10-30)，任选地，为1:(10-29)、1:(10-28)、1:(10-27)、1:(10-26)、1:(10-25)、1:(12-30)、1:(12-29)、1:(12-28)、1:(12-27)、1:(12-26)、1:(12-25)、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:17.5、1:18、1:19、或1:20。
在本发明的实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂或经鼻给药的干粉吸入剂。
在本发明的实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，所述的经鼻给药的喷雾剂呈含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液形式。
在本发明的实施方案中，所述经鼻给药的干粉吸入剂是由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液经冻干而制得的，或者，由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液经冻干，再与药学上可接受的载体混合而制得的。
在本发明的实施方案中，所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐以及羟基硬脂酸聚乙二醇酯，瑞德西韦在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为0.5％w/v-5％w/v，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为20％w/v-40％w/v。
在本申请实施方案中，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯可以是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，例如
Figure BDA0002489914420000031
HS 15或
Figure BDA0002489914420000032
HS-15。
在一些实施方案中，瑞德西韦在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为0.5％w/v-4％w/v；或者瑞德西韦在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为0.5％w/v-3.5％w/v；或者瑞德西韦在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为1％w/v-2％w/v。
在一些实施方案中，瑞德西韦在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.1％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v、2.0％w/v、2.1％w/v、2.2％w/v、2.3％w/v、2.4％w/v、2.5％w/v、2.6％w/v、2.7％w/v、2.8％w/v、2.9％w/v、3.0％w/v、3.1％w/v、3.2％w/v、3.3％w/v、3.4％w/v、3.5％w/v、3.6％w/v、3.7％w/v、3.8％w/v、3.9％w/v、4.0％w/v、4.1％w/v、4.2％w/v、4.3％w/v、4.4％w/v、4.5％w/v、4.6％w/v、4.7％w/v、4.8％w/v、4.9％w/v或者5.0％w/v。
在一些实施方案中，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为20％w/v、21％w/v、22％w/v、23％w/v、24％w/v、25％w/v、26％w/v、27％w/v、28％w/v、29％w/v、30％w/v、31％w/v、32％w/v、33％w/v、34％w/v、35％w/v、36％w/v、37％w/v、38％w/v、39％w/v或者40％w/v。
在一些实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述经鼻给药组合物还包括pH调节剂。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合；这里，任选地，所述酸是己二酸、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠或碳酸钠；所述缓冲剂是硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
在一些实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述pH调节剂为磷酸和磷酸盐缓冲液的组合、醋酸和醋酸钠的组合、或柠檬酸和柠檬酸钠的组合。优选地为，磷酸和磷酸盐缓冲液的组合；任选地，所述磷酸盐缓冲液为pH 7.8的磷酸盐缓冲液；任选地，所述磷酸盐缓冲液由磷酸氢二钠与磷酸二氢钠配制而成。
在一些实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述经鼻给药组合物可以进一步包含保湿剂、吸收促进剂、渗透压调节剂和防腐剂中的一种或多种。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述保湿剂为甘油、山梨醇或甘露醇。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述保湿剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为1％w/v-5％w/v；或者所述保湿剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为2％w/v-4％w/v；或者所述保湿剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为2.5％w/v-3.5％w/v；这里，所述的经鼻给药组合物。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述吸收促进剂为羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸或其盐、或壳聚糖；任选地，所述壳聚糖为硝酸盐壳聚糖、磷酸盐壳聚糖、谷氨酸盐壳聚糖、乳酸盐壳聚糖、柠檬酸盐壳聚糖、盐酸盐壳聚糖、乙酸盐壳聚糖。优选地为盐酸盐壳聚糖或谷氨酸盐壳聚糖。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述吸收促进剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为0.005％w/v-1％w/v。
在上述实施方案中，所述渗透压调节剂为葡萄糖或氯化钠。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述渗透压调节剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为1％w/v-5％w/v；或者所述渗透压调节剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为1％w/v、2％w/v、3％w/v L、4％w/v或5％w/v。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴胺、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯基乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、和山梨醇钾中的一种或多种。
在上述实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂，并且所述防腐剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为0.005％w/v-0.05％w/v。或者所述防腐剂在所述经鼻给药组合物中的浓度为0.005％w/v、0.01％w/v、0.015％w/v、0.02％w/v。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂、保湿剂、吸收促进剂、渗透压调节剂和防腐剂；所述鼻喷雾剂呈水溶液形式；瑞德西韦在鼻喷雾剂中的浓度为0.5％w/v-5％w/v，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯为HS-15、其在所述鼻喷雾剂中的浓度为20％w/v-40％w/v，所述pH调节剂为磷酸和磷酸盐缓冲液的组合。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为pH 7.8的磷酸盐缓冲液；任选地，所述磷酸盐缓冲液由磷酸氢二钠与磷酸二氢钠配制而成。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述保湿剂为甘油、山梨醇或甘露醇。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述保湿剂在鼻喷雾剂中的浓度为1％w/v-5％w/v；或者所述保湿剂在鼻喷雾剂中的浓度为2％w/v-4％w/v；或者所述保湿剂在鼻喷雾剂中的浓度为2.5％w/v-3.5％w/v。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述吸收促进剂为羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸或其盐、或壳聚糖。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述壳聚糖为硝酸盐壳聚糖、磷酸盐壳聚糖、谷氨酸盐壳聚糖、乳酸盐壳聚糖、柠檬酸盐壳聚糖、盐酸盐壳聚糖、乙酸盐壳聚糖。优选地为盐酸盐壳聚糖或谷氨酸盐壳聚糖。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述吸收促进剂在鼻喷雾剂中的浓度为0.005％w/v-1％w/v。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述吸收促进剂为羧甲基纤维素钠、在鼻喷雾剂中的浓度为0.5％w/v；或者所述吸收促进剂为乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、在鼻喷雾剂中的浓度为0.006％w/v；或者所述吸收促进剂为谷氨酸盐壳聚糖、在鼻喷雾剂中的浓度为1％w/v。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述渗透压调节剂为葡萄糖或氯化钠。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述渗透压调节剂在鼻喷雾剂中的浓度为1％w/v-5％w/v；或者所述渗透压调节剂在鼻喷雾剂中的浓度为1％w/v、2％w/v、3％w/v L、4％w/v或5％w/v。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述防腐剂为苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴胺、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯基乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、或山梨醇钾。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述防腐剂在鼻喷雾剂中的浓度为0.005％w/v-0.05％w/v；或者所述防腐剂的浓度为0.005％w/v、0.01％w/v、0.015％w/v、0.02％w/v。
在上述鼻喷雾剂实施方案中，所述喷雾剂的雾滴平均粒径位于50μm-90μm之间。
本发明所述喷雾剂可以按照5mL、10mL、15mL、30mL等剂量进行分装或包装。
在一些实施方案中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的干粉吸入剂；并且，所述经鼻给药的干粉吸入剂是由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液经冻干而制得的，或者，由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液经冻干，再与药学上可接受的载体混合而制得的；所述经鼻给药的干粉吸入剂还可以进一步包含冻干保护剂，即所述经鼻给药的干粉吸入剂是由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯、冻干保护剂和瑞德西韦的水溶液经冻干而制得的，或者，由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯、冻干保护剂和瑞德西韦的水溶液经冻干，再与药学上可接受的载体混合而制得的。
在上述实施方案中，所述冻干保护剂为乳糖、蔗糖、海藻糖、菊糖、右旋糖酐、葡萄糖、氨基酸、甘露醇、山梨醇、或其组合。
在上述实施方案中，所述冻干保护剂为葡萄糖。
在上述实施方案中，所述冻干保护剂在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液、或者所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯、冻干保护剂和瑞德西韦的水溶液中的浓度为4％w/v-8％w/v。
在上述实施方案中，所述冻干保护剂在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯、冻干保护剂和瑞德西韦的水溶液中的浓度为5％w/v。
在上述实施方案中，所述药学上可接受的载体为甘露醇。
在上述实施方案中，所述药学上可接受的载体与经冻干而得到的冻干粉的质量比为2:1。
在上述实施方案中，本发明所述干粉吸入剂使用4号胶囊包装时，单胶囊的剂量为50mg～80mg。
在一些实施方案中，本发明提供了一种经鼻给药的干粉吸入剂，所述经鼻给药的干粉吸入剂包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂、冻干保护剂和药学上可接受的载体；所述经鼻给药的干粉吸入剂是由包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂和冻干保护剂的水溶液经冻干得到冻干粉并与药学上可接受的载体混合而制得的；所述瑞德西韦在所述包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂和冻干保护剂的水溶液中的浓度为0.5％w/v-5％w/v，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯为HS-15、在所述包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂和冻干保护剂的水溶液中浓度为20％w/v-40％w/v，所述pH调节剂为磷酸和磷酸盐缓冲液的组合。
在上述干粉吸入剂实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为pH 7.8的磷酸盐缓冲液；所述磷酸盐缓冲液能使所述包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂和冻干保护剂的水溶液的pH保持在4.0-6.5之间；任选地，所述磷酸盐缓冲液由磷酸氢二钠与磷酸二氢钠和水配制而成。
在上述干粉吸入剂实施方案中，所述冻干保护剂为葡萄糖。
在上述干粉吸入剂实施方案中，所述药学上可接受的载体为甘露醇，所述甘露醇与经冻干得到的冻干粉的质量比为2:1。
在上述干粉吸入剂实施方案中，所述干粉吸入剂的平均粒径位于0.5μm-5μm之间。
在理解本发明所述滴眼液中各物质浓度时，可以将“％w/v”理解为每百毫升溶液中含有溶质的克数，也可以将“w/v”直接理解为“g/mL”。
在本申请中，本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。
本发明的组合物适合于从鼻腔喷雾器、干粉吸入器中一起或分别给药。干粉吸入器和鼻腔喷雾器是公知的，多种这类装置是可获得的。所述干粉吸入器以微细粉碎的粉末或者有序混合物的形式给药，干粉吸入器可以是单剂量或多剂量，并且可以采用干粉或者含有粉末的胶囊。
本发明的有益效果是：
本发明所述经鼻给药组合物实施简便、易操作，特别适合于冠状病毒暴发时人们在隔离状态下给药，节省了医疗资源。在无针痛给药的情况下，可以缓解患病人群的精神压力，提高了用药顺应性，特别适合于儿童和婴幼儿患者；同时，可避免肝脏的首过效应。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例1 瑞德西韦喷雾剂AA的制备
Figure BDA0002489914420000091
(1)将20g HS-15与1g瑞德西韦混合后溶于用磷酸调节pH至3.0～4.0的75mL水中(温度恒定为30℃)，完全溶解后备用；
(2)上述(1)中的溶液加入4g葡萄糖和10mg苯扎氯铵；
(3)上述(2)中的溶液加入3g甘油；
(4)上述(3)中的溶液加入0.5g羧甲基纤维素钠，加水并使用磷酸盐缓冲液(pH7.8)调节溶液pH至5.0～6.5，定容至100mL；
(5)采用0.22μm的除菌过滤器除菌，滤液按照每支10mL进行分装。
所述磷酸盐缓冲液(pH 7.8)可以按如下方式配制：
甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液91.5mL与乙液8.5mL混合，摇匀，即得。
实施例2 喷雾剂AB的制备
Figure BDA0002489914420000101
喷雾剂AB采用与喷雾剂AA相类似的方法制备得到。
实施例3 喷雾剂AC的制备
Figure BDA0002489914420000102
喷雾剂AC采用与喷雾剂AA相类似的方法制备得到。
实施例4 喷雾剂AD的制备
Figure BDA0002489914420000103
Figure BDA0002489914420000111
(1)将20g HS-15与1g瑞德西韦混合后溶于用磷酸调节pH至3.0～4.0的75mL水中(温度恒定为30℃)，完全溶解后备用；
(2)上述(1)中的溶液加入4g葡萄糖和10mg苯扎氯铵；
(3)上述(2)中的溶液加入3g甘油；
(4)上述(3)中的溶液加入6mg乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，加水并使用磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调节溶液pH至5.0～6.5，定容至100mL；
(5)采用0.22μm的除菌过滤器除菌，滤液按照每支10mL进行分装。
其中，所述磷酸盐缓冲液(pH 7.8)的配制方式同实施例1。
实施例5 喷雾剂AE的制备
Figure BDA0002489914420000112
喷雾剂AE采用与喷雾剂AD相类似的方法制备得到。
实施例6 喷雾剂AF的制备
Figure BDA0002489914420000121
喷雾剂AF采用与喷雾剂AD相类似的方法制备得到。
实施例7 喷雾剂AG的制备
Figure BDA0002489914420000122
(1)将20g HS-15与1g瑞德西韦混合后溶于用磷酸调节pH至3.0～4.0的75mL水中(温度恒定为30℃)，完全溶解后备用；
(2)上述(1)中的溶液加入4g葡萄糖和10mg苯扎氯铵；
(3)上述(2)中的溶液加入3g甘油；
(4)上述(3)中的溶液加入1g谷氨酸盐壳聚糖，加水并使用磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调节溶液pH至5.0～6.5，定容至100mL；
(5)采用0.22μm的除菌过滤器除菌，滤液按照每支10mL进行分装。其中，所述磷酸盐缓冲液(pH 7.8)的配制方式同实施例1。
实施例8 喷雾剂AH的制备
Figure BDA0002489914420000131
喷雾剂AH采用与喷雾剂AG相类似的方法制备得到。
实施例9 喷雾剂AI的制备
Figure BDA0002489914420000132
喷雾剂AI采用与喷雾剂AG相类似的方法制备得到。
实施例10 喷雾剂AJ的制备
Figure BDA0002489914420000133
Figure BDA0002489914420000141
(1)取4g葡萄糖和10mg苯扎氯铵，溶于75mL水中；
(2)上述(1)中的溶液加入3g甘油；
(3)上述(2)中的溶液加入6mL EDTA；
(4)上述(3)中的溶液加入10g磺丁基醚-β-环糊精，完全溶解后，向该溶液中加入磷酸调节pH至1.5，将1g瑞德西韦加入到该酸化的混合物中形成复合物的悬浮液，向溶液中加入磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调整pH至3.8，形成过饱和溶液。继续向其中加入水，并使用磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调节溶液pH至5.0～6.5，定容至100mL；
(5)采用0.22μm的除菌过滤器除菌，滤液按照每支10mL进行分装。
其中，所述磷酸盐缓冲液(pH 7.8)的配制方式同实施例1。
实施例11 瑞德西韦喷雾剂AA～喷雾剂AJ的性质测试
将喷雾剂AA～喷雾剂AJ的样品同时放在适宜的洁净容器中，对其外观性状进行评价。
表1：外观性状结果
Figure BDA0002489914420000142
从表1可以看出，喷雾剂AA～喷雾剂AJ的外观均为无色澄清溶液，pH范围在5.0～6.5之间，符合标准。
将喷雾剂AA～喷雾剂AJ的样品使用激光粒度分布测定该喷雾剂粒度分布情况。
表2：粒径分布结果
代号 AA AB AC AD AE AF AG AH AI AJ
D10(μm) 34.28 33.25 37.48 35.68 36.51 32.44 37.59 34.27 33.88 34.68
D50(μm) 63.26 64.27 63.58 61.29 64.39 62.54 63.58 62.17 61.84 62.73
D90(μm) 100.12 99.88 97.82 100.37 100.31 99.86 99.69 98.48 100.25 100.05
从表2可以看出，喷雾剂AA～喷雾剂AJ大部分的雾滴粒径位于50μm～90μm之间。有利于药物进入肺部沉积。
将喷雾剂AA～喷雾剂AJ的样品同时放在适宜的洁净容器中，在温度为25℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月、3个月、6个月取样，检测样品的有关物质及含量，结果如表3和表4所示：
表3：有关物质检测结果
Figure BDA0002489914420000151
表4：主药含量检测结果
Figure BDA0002489914420000152
由表3和表4的数据可以看出，喷雾剂AA～喷雾剂AI经测试后有关物质和含量无明显变化，质量稳定。AJ的有关物质与主药含量在长期放样的过程中不符合2015版药典规定，有关物质超过1％，主药含量低于90％。
根据中国药典2015版无菌制剂测定实施例中的样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，为生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明实施例AA-AJ制剂无菌。
实施例12 瑞德西韦干粉吸入剂中冻干保护剂的选择
12.1冻干粉BA～冻干粉BF的制备
配方如下：
Figure BDA0002489914420000161
(1)将3.5g HS-15与0.2g瑞德西韦混合后溶于用磷酸调节pH至3.0～4.0的7.5mL水中(温度恒定为30℃)，完全溶解后备用；
(2)继续加水并使用磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调节溶液pH至5.0～6.5；加入冻干保护剂(葡萄糖或甘露醇)后，定容至10mL；
(3)于-80℃预冷冻30min，然后在0.2mbar的压力下冷冻干燥48h，得到冻干粉。
所述磷酸盐缓冲液(pH 7.8)可以按如下方式配制：
甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液91.5mL与乙液8.5mL混合，摇匀，即得。
12.2冻干粉BA～冻干粉BF的形态观察
表5：冻干粉BA～冻干粉BF形态特征
Figure BDA0002489914420000171
从表5可以看出，按照5％w/v的浓度向制剂系统中加入葡萄糖最为合适。
实施例13 瑞德西韦干粉吸入剂中载体的选择
13.1干粉吸入剂CA～干粉吸入剂CC的制备
甘露醇的预处理：取100目筛的甘露醇100g，用50％乙醇制软材，过20目筛制粒，60℃干燥30min，过60目筛整粒，再于60℃干燥3h后，筛取100～400目颗粒。得流动性好，休止角小于40°的载体。
与载体的混合：将冻干粉BB与甘露醇分别按1:1、1:2、1:5的质量比混匀，分别得到干粉吸入剂CA、干粉吸入剂CB和干粉吸入剂CC。
13.2干粉吸入剂CA～干粉吸入剂CC的药物沉积率测试
表6：体外各部位药物沉积率
干粉吸入剂代号 模拟喉部 一级分布 二级分布
CA 18.55 35.02 26.18
CB 16.79 27.51 29.24
CC 31.24 32.59 14.48
从表6可以看出，当干粉与甘露醇的质量比为1:2时具有较好的二级分布。
实施例14 瑞德西韦干粉吸入剂不同装量对排空率的影响
在4号胶囊中装入不同量(50、60、70、80、90mg)的干粉吸入剂CB。采用排空率为检测指标(值高者为佳)筛选单剂量每粒胶囊的装量。精密称取适量甘露醇和瑞德西韦冻干粉BB，以2:1的比例混合均匀后，填充于4号胶囊中，置于吸入装置内。以(60±5)L/min的气流抽吸4粒，每次1.5s，称定质量，用小刷擦拭干净残留内容物，再分别称定囊壳质量。求出每粒胶囊的排空率，确定每粒胶囊的装量，结果见表7。
表7：排空率测试结果
项目 1 2 3 4 5
设计装量，mg 50 60 70 80 90
实际平均装量，mg 49.8 60.1 69.4 79.6 90.5
排空率，％ 100.02 99.27 96.42 94.18 89.23
经过筛选结果所得，使用4号胶囊时，每粒胶囊装量小于90mg时，排空率均大于90％，符合中国药典2015版中关于排空率的要求。
实施例15 瑞德西韦干粉吸入剂CD的制备
Figure BDA0002489914420000181
(1)将2g HS-15与0.1g瑞德西韦混合后溶于用磷酸调节pH至3.0～4.0的7.5mL水中(温度恒定为30℃)，完全溶解后备用。
(2)继续加水并使用磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调节溶液pH至5.0～6.5；加入0.5g葡萄糖，定容至10mL；
(3)于-80℃预冷冻30min，然后在0.2mbar的压力下冷冻干燥48h，得到冻干粉；
(4)将(3)中的冻干粉与处理后的甘露醇按1:2混匀，填充于4号胶囊中，置于吸入装置内。
实施例16 瑞德西韦干粉吸入剂CE的制备
Figure BDA0002489914420000191
干粉吸入剂CE采用与干粉吸入剂CD类似的方法制备得到。
实施例17 瑞德西韦干粉吸入剂CF的制备
Figure BDA0002489914420000192
(1)取磺丁基醚-β-环糊精完全溶于水中
(2)将(1)中的溶液加入磷酸调节pH至1.5，将化合物瑞德西韦加入到该酸化的混合物中形成复合物的悬浮液，向溶液中加入磷酸盐缓冲液(pH7.8)调整pH至3.8，形成过饱和溶液。
(3)根据需要向(2)中加入水调节溶液的浓度，并使用磷酸盐缓冲液(pH 7.8)调节溶液pH至4.0～6.5；加入葡萄糖，定容至10mL；
(4)于-80℃预冷冻30min，在0.2mbar的压力下冷冻干燥48h，得到冻干粉；
(5)将(4)中的冻干粉与处理后的甘露醇按1:2混匀，填充于4号胶囊中，置于吸入装置内。
其中，所述磷酸盐缓冲液(pH 7.8)的配制方式同实施例12。
实施例18 干粉吸入剂CB、干粉吸入剂CD～CF粒径及其分布
分别取少许CB、CD、CE、CF干粉吸入剂加入适量的甘油，超声3min使其均匀分散，除去气泡。迅速吸取该混悬液滴于载玻片，加盖盖玻片，在荧光显微镜下计数500个微球的粒径(D)，并求出其平均粒径(Dv)。但要用于动态粒子的评价，还需采用空气动力学径(Da)，计算公式如下：
Da＝(ρ/ρ1)1/2×Dv
其中ρ为所测干粉的有效密度，其值约为振实密度的1.26倍，ρ1＝1g·cm-3，Dv为所测干粉实际测定的平均粒径。因此通过测定干粉的振实密度ρtap及平均粒径Dv可根据上述公式求得各干粉的空气动力学径Da。
采用跨度(Span)作为粒径分布的衡量指标，其值可根据粒径分析结果中的D10、D50、D90三个值进行计算，公式为：Span＝(D90－D10)/D50。测试结果见表8。
表8：粒径及分布测定结果
代号 CB CD CE CF
Dv(μm) 4.18 3.99 4.02 4.09
Da(μm) 2.76 2.63 2.65 2.70
Span 0.79 0.63 0.71 0.74
CB、CD、CE干粉吸入剂平均粒径均小于5μm，空气动力学径均位于0.5～5.5之间，表明所制备的吸入剂能够深入到肺部区域。跨度Span分别为0.79、0.63、0.71，粉末的跨度值较小，表明该粉末的粒径分布也较为均匀。通过公式(3.1)计算得制剂的空气动力学径为2.72μ.，位于0.5～5 52之间，因此表明所制备的吸入剂能够深入到肺部区域。所得粉末的跨度值较小，表明粉末的粒径分布也较为均匀。CF干粉吸入剂平均粒径均小于5粉吸，空气动力学径均位于0.5～5.5之间，表明所制备的吸入剂能够深入到肺部区域。跨度Span为0.74，粉末的跨度值较小，表明该粉末的粒径分布也较为均匀。
实施例19 干粉吸入剂CB、干粉吸入剂CD～CF吸湿增重率测试
取上述制备的样品(m1)，同时放在适宜的洁净容器中，在温度为25℃，湿度为92.5％的干燥器中放置，于不同时间(2、4、8、12、24h)后取样(m2)，计算吸收增重率(％)。计算公式为(m2-m1)/m1*100％，结果如下：
表9：放置不同时间后吸湿增重率测定结果
Figure BDA0002489914420000211
由表9可知，干粉吸入剂CB、CD和CE随放置时间的延长吸湿速率增加，但总体差异不大，是比较理想的产品。CF随放置时间的延长吸湿速率增加，24h较2h时相差较大，不是一个理想的干粉吸入产品。

Claims (11)

1.瑞德西韦的经鼻给药组合物，所述经鼻给药组合物包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐以及羟基硬脂酸聚乙二醇酯；
瑞德西韦的经鼻给药组合物中瑞德西韦或其药学上可接受的盐与羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:(10-30)；
所述经鼻给药组合物为经鼻给药的喷雾剂或经鼻给药的干粉吸入剂；这里，所述的经鼻给药的喷雾剂呈含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液形式；或者，所述经鼻给药的干粉吸入剂是由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液经冻干而制得的，或者，由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液经冻干，再与药学上可接受的载体混合而制得的。
2.根据权利要求1所述的经鼻给药组合物，其中，瑞德西韦的经鼻给药组合物中瑞德西韦或其药学上可接受的盐与羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:(10-29)、1:(10-28)、1:(10-27)、1:(10-26)、1:(10-25)、1:(12-30)、1:(12-29)、1:(12-28)、1:(12-27)、1:(12-26)、1:(12-25)。
3.根据权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中，瑞德西韦的经鼻给药组合物中瑞德西韦或其药学上可接受的盐与羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:17.5、1:18、1:19、或1:20。
4.根据权利要求1所述的经鼻给药组合物，其中，瑞德西韦在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为0.5％w/v-5％w/v，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯在所述含羟基硬脂酸聚乙二醇酯和瑞德西韦的水溶液中的浓度为20％w/v-40％w/v。
5.根据权利要求1所述的经鼻给药组合物，还包含pH调节剂；
所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合；所述酸是己二酸、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠或碳酸钠；所述缓冲剂是硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
6.根据权利要求5所述的经鼻给药组合物，还包含保湿剂、吸收促进剂、渗透压调节剂和防腐剂中的一种或多种；
所述保湿剂为甘油、山梨醇或甘露醇；
所述吸收促进剂为羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸或其盐、或壳聚糖；
所述渗透压调节剂为葡萄糖或氯化钠；
所述防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴胺、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯基乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨醇钾中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的经鼻给药组合物，其中，所述经鼻给药组合物为鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂包含瑞德西韦或其药学上可接受的盐、羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂、保湿剂、吸收促进剂、渗透压调节剂和防腐剂；所述鼻喷雾剂呈水溶液形式；瑞德西韦在所述鼻喷雾剂中的浓度为0.5％w/v-5％w/v，所述羟基硬脂酸聚乙二醇酯为HS-15、其在鼻喷雾剂中的浓度为20％w/v-40％w/v，所述pH调节剂为磷酸和磷酸盐缓冲液的组合。
8.根据权利要求1所述的经鼻给药组合物，其中，所述经鼻给药组合物为经鼻给药的干粉吸入剂；所述经鼻给药的干粉吸入剂还包含冻干保护剂；所述经鼻给药的干粉吸入剂是由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯、冻干保护剂和瑞德西韦的水溶液经冻干而制得的，或者，由含羟基硬脂酸聚乙二醇酯、冻干保护剂和瑞德西韦的水溶液经冻干，再与药学上可接受的载体混合而制得的；
所述冻干保护剂为乳糖、蔗糖、海藻糖、菊糖、右旋糖酐、葡萄糖、氨基酸、甘露醇、山梨醇、或其组合。
9.根据权利要求8所述的经鼻给药组合物，其中，所述冻干保护剂为葡萄糖。
10.根据权利要求8所述的经鼻给药组合物，其中，所述药学上可接受的载体为甘露醇。
11.根据权利要求10所述的经鼻给药组合物，其中，所述冻干得到冻干粉，所述药学上可接受的载体与冻干粉的质量比为2:1。
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