ES2238271T3 - Formulaciones de metacolina o histamina para detectar asma. - Google Patents
Formulaciones de metacolina o histamina para detectar asma.Info
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Abstract
Una formulación de metacolina en polvo seco que comprende partículas de compuesto de metacolina y un azúcar de calidad farmacéutica.
Description
Formulaciones de metacolina o histamina para
detectar asma.
La presente invención se refiere a formulaciones
mejoradas para uso en la detección del asma, a un método para
preparar las nuevas formulaciones y al uso de las nuevas
formulaciones en la fabricación de una preparación para detectar
asma. Preferiblemente, las formulaciones contienen metacolina o
histamina como ingrediente activo.
El asma es una enfermedad respiratoria común que
afecta al 5-10% de la población. Se caracteriza por
falta de aliento, tos, inflamación de las vías respiratorias e
hipersensibilidad a muchos estímulos. El diagnóstico del asma se
basa en la historia clínica, el examen físico y varios ensayos de
laboratorio. Un ensayo de laboratorio clave para diagnosticar
hipersensibilidad bronquial no específica es la exposición a
metacolina.
La exposición a metacolina (MC) es el ensayo
principal que se usa para medir la hipersensibilidad bronquial y,
por lo tanto, es un ensayo de laboratorio clave usado en el
diagnóstico del asma. La metacolina es un broncoconstrictor que
produce un mayor grado de estrechamiento de las vías respiratorias
en pacientes con asma en comparación con los pacientes no asmáticos.
La función pulmonar del paciente (por ejemplo, FEV1) se mide después
de cada dosis hasta que la reducción de la función pulmonar exceda
de un cierto grado (por ejemplo, una reducción del 20% en FEV1), o
hasta que se haya administrado una dosis máxima de MC. Sin embargo,
el uso generalizado de MC se limita por varias razones que
incluyen:
- 1.
- MC es técnicamente difícil de realizar. (a) El ensayo se realiza haciendo inhalar al sujeto hasta aproximadamente 10 concentraciones diferentes de metacolina (habitualmente dosis dobles) mediante un nebulizador. La metacolina está en solución y el técnico tiene que preparar las diferentes concentraciones. Esto requiere tiempo, es susceptible de error y, por lo tanto, es costoso. (b) El equipo requerido es relativamente engorroso, por ejemplo, el nebulizador requiere un compresor o un depósito de gas comprimido. Además, este equipo no se puede desechar y, por lo tanto, tiene que limpiarse y esterilizarse en cada uso. Además, el rendimiento del nebulizador tiene que comprobarse de un modo regular. (c) La liberación de la cantidad correcta de metacolina que se inhala requiere algún dispositivo unido al nebulizador (por ejemplo, un dosímetro). Todas estas cuestiones hacen que la realización de un MC sea relativamente difícil, de modo que el ensayo habitualmente se realiza en un laboratorio completamente equipado y no en el despacho de un médico. Además, a causa del equipo requerido, no es apropiado para exploración en masa de pacientes.
- 2.
- Control de calidad: a causa de la necesidad de preparar diversas soluciones de metacolina, se pueden producir errores en la preparación de las soluciones, y errores en la administración de las dosis correctas.
- 3.
- Seguridad: a causa de la posibilidad de errores en la preparación de las soluciones, un paciente puede recibir una dosis demasiado alta y esto puede conducir a una broncoconstricción grave.
En vista de lo anterior, existe la necesidad en
la técnica de un método para detectar asma que supere las
dificultades descritas anteriormente.
La presente invención proporciona formulaciones
mejoradas para uso en la detección del asma. Las nuevas
formulaciones proporcionan metacolina o histamina en formulaciones
en polvo listas para el uso que pueden inhalarse directamente a
través de un inhalador para ensayar un estrechamiento de aire que es
un diagnóstico del asma. El ensayo puede realizarse a
concentraciones variables variando la dosis liberada del inhalador.
Esto soluciona los inconvenientes del ensayo de exposición a
metacolina de la técnica anterior donde tienen que prepararse varias
soluciones diferentes de metacolina a concentraciones variables. De
esta manera, el método de la técnica anterior consume mucho tiempo,
es propenso a error y es costoso. En contraste, el método de la
presente invención puede autoadministrarse o administrarse con muy
poca supervisión.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una formulación para uso en la detección del asma que comprende
metacolina o histamina en una forma particulada seca. La formulación
es una formulación de metacolina o histamina en polvo seco que
comprende partículas compuestas de metacolina o histamina y un
azúcar de calidad farmacéutica.
La formulación es un material compuesto que
comprende partículas discretas que son una mezcla de metacolina o
histamina y, como vehículo, un azúcar de calidad farmacéutica.
Preferiblemente, el azúcar es un azúcar de calidad farmacéutica y
calidad regular.
La metacolina o histamina se combinan con el
vehículo de modo que se suministre a los alvéolos y las vías
respiratorias inferiores de una persona con el vehículo. Las
partículas compuestas de la formulación se forman de tal modo que
tengan un tamaño medio de partículas tal como para posibilitar que
la metacolina se transporte tras la inhalación a los alvéolos y las
vías respiratorias inferiores de una persona. Preferiblemente, el
tamaño de las partículas en la formulación es de 0,1 \mum a 10
\mum, más preferiblemente de 2 \mum a 8 \mum, y aún más
preferiblemente de 2 \mum a 5 \mum.
Las partículas de las formulaciones de metacolina
e histamina en polvo seco pueden, por ejemplo, ser esféricas. Las
partículas esféricas pueden, por ejemplo, tener una superficie con
hoyos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para preparar una formulación de metacolina o
histamina para uso en la detección del asma, que comprende:
- (a)
- combinar metacolina o histamina, un azúcar de calidad farmacéutica y un vehículo líquido para producir una mezcla fluida; y
- (b)
- secar la mezcla fluida en condiciones para producir un material compuesto que contenga partículas compuestas de metacolina o histamina/azúcar adecuado para suministrarse a los alvéolos y vías respiratorias inferiores de una persona.
En una realización, el vehículo líquido es
agua.
La mezcla fluida se seca preferiblemente por
secado por pulverización. En una realización, la mezcla fluida se
atomiza antes de secarse. Las condiciones en las que la mezcla
fluida se seca por pulverización se controlan para producir el
tamaño de partículas deseado. En una realización, la mezcla fluida
preferiblemente se seca en condiciones para formar partículas
substancialmente esféricas. Más preferiblemente, la mezcla fluida se
seca en condiciones para formar partículas esféricas que tienen una
superficie con hoyos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación de metacolina o histamina de acuerdo con
la invención para uso en un método para detectar asma en una
persona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de una formulación de metacolina o histamina de
acuerdo con la invención para la fabricación de una preparación para
detectar asma. En este aspecto, la persona puede inhalar en sus vías
respiratorias una cantidad eficaz de la formulación de metacolina o
histamina, y puede medirse el estrechamiento de las vías
respiratorias, por ejemplo, midiendo el volumen espiratorio forzado
en un segundo (FEV1), siendo un estrechamiento de las vías
respiratorias un diagnóstico de asma.
La formulación de metacolina o histamina de la
invención puede usarse en un método para detectar asma en una
persona, comprendiendo el método (a) hacer que la persona inhale una
cantidad eficaz de la formulación de metacolina o histamina en forma
particulada seca que contiene partículas de tamaño respirable y (b)
medir el estrechamiento de las vías respiratorias, siendo un
estrechamiento de las vías respiratorias un diagnóstico de asma.
Una ventaja de la presente invención es que las
partículas producidas por el método descrito en este documento se
adaptan bien para el suministro en los alvéolos y vías respiratorias
pequeñas de los pulmones con un impacto mínimo o nulo en la garganta
o las vías respiratorias superiores de la persona, sin que se
produzca de este modo preferiblemente ninguna irritación.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una partícula compuesta de polvo seco que consta de
metacolina y un azúcar de calidad farmacéutica, teniendo la
partícula un tamaño capaz de, tras la inhalación, suministrarse a
los alvéolos y las vías respiratorias inferiores de una persona.
Dicha partícula compuesta de polvo seco puede usarse para la
fabricación de una formulación en polvo seco para detectar asma en
una persona. Por ejemplo, en dicho uso, la persona puede inhalar en
sus vías respiratorias una cantidad eficaz de la formulación en
polvo seco y puede medirse el estrechamiento de las vías
respiratorias, por ejemplo, midiendo el volumen espiratorio forzado
en un segundo (FEV1), donde un estrechamiento de las vías
respiratorias es diagnóstico de asma.
Otros objetos, características y ventajas de la
presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente
invención proporciona una formulación de metacolina o histamina que
comprende metacolina o histamina en una forma particulada seca para
uso en la detección de asma. La formulación de metacolina o
histamina es un material compuesto que comprende partículas
discretas en una forma adecuada para la inhalación por un usuario y
que son una mezcla de metacolina o histamina y, como vehículo, un
azúcar de calidad farmacéutica. Preferiblemente, el azúcar es
lactosa, en particular, la formulación comprende partículas fluidas
discretas sólidas que pueden transportarse en el aire inhalado por
una persona para viajar a los alvéolos y las vías respiratorias
inferiores de los pulmones.
El tamaño de partículas de la formulación de
metacolina es un "tamaño de partículas respirable", que es un
tamaño suficiente para posibilitar que la metacolina se transporte
tras la inhalación a los alvéolos y las vías respiratorias
inferiores de una persona. Preferiblemente, la partícula no
sedimentará, impactará o irritará de otro modo la garganta del
paciente. Preferiblemente, el tamaño de las partículas en la
formulación es de 0,1 \mum a 10 \mum, más preferiblemente de 2
\mum a 8 \mum y aún más preferiblemente de 2 \mum a 5 \mum,
con respecto al diámetro aerodinámico medio másico (MMADD).
Un especialista en la técnica entenderá que el
azúcar seleccionado debe ser seguro para la inhalación. El azúcar se
selecciona preferiblemente entre lactosa, dextrosa, glucosa,
maltosa, trehalosa o combinaciones de los mismos, y lo más
preferible es que sea lactosa. El azúcar puede ser un azúcar natural
o sintético y puede incluir análogos o derivados de azúcares. El
azúcar actúa como vehículo y, por lo tanto, puede usarse cualquier
forma de azúcar aprobada como excipiente. El azúcar es de calidad
farmacéutica tal como CP, USP, NF, BP, EP o BPC. El azúcar también
debe ser de una calidad que dé como resultado la formación de la
formulación deseada. Preferiblemente, el azúcar no debe pretratarse
o secarse por pulverización. Preferiblemente, el azúcar debe ser un
azúcar de "calidad regular" tal como, preferiblemente, de una
calidad tal como lactosa monohidrato NF regular \textdollar310 de
Formost. Por lo tanto, el azúcar que se usa como material de partida
está en forma de un polvo seco que se puede disolver fácilmente
en
agua.
agua.
La formulación de metacolina de la presente
invención puede prepararse por un método que comprende:
- (a)
- combinar metacolina, un azúcar de calidad farmacéutica y un vehículo líquido para producir una mezcla fluida; y
- (b)
- secar la mezcla fluida en condiciones para producir un material compuesto que contenga metacolina/partí-culas compuestas de azúcar apropiado para suministrarse a los alvéolos y vías respiratorias inferiores de una persona.
La metacolina puede ser cualquier forma de
metacolina que sea soluble o miscible con el vehículo líquido. Por
ejemplo, la metacolina puede ser una base de metacolina. Como
alternativa, o además, la metacolina puede ser una sal. La
metacolina puede ser un análogo o derivado farmacológicamente activo
de metacolina o substancias que imitan el efecto de la metacolina,
individualmente o en combinación con otras substancias activas.
El vehículo líquido es un agente que se mezcla
con el azúcar y la metacolina en un grado suficiente para formar una
mezcla fluida. El vehículo líquido puede ser cualquier líquido o
líquidos con los que puede mezclarse la metacolina y el azúcar puede
disolverse para formar una mezcla fluida que preferiblemente es de
una composición generalmente uniforme. Las bases de metacolina
generalmente son miscibles en agua y las formulaciones de sal de
metacolina generalmente son solubles en agua. Además, los azúcares
tales como la lactosa son solubles en agua. Por consiguiente, si la
metacolina es una base y/o una formulación de sal, el vehículo
líquido puede comprender agua. Cuando se usa una sal, el vehículo
líquido solubiliza la metacolina y el azúcar. Cuando se usa una base
de metacolina, el vehículo líquido solubiliza el azúcar y se mezcla
con la base líquida para crear una solución generalmente uniforme
(por ejemplo, es miscible con la base líquida). Aunque el agua es el
vehículo líquido preferido, pueden usarse otros líquidos en
combinación con o en lugar del agua. Por ejemplo, pueden usarse
líquidos alternativos, por sí mismos o en combinación con agua, para
solubilizar el material sólido o para dispersar la base de
metacolina en el vehículo líquido.
En una realización preferida adicional, el
vehículo líquido puede comprender una mezcla de alcohol y agua. El
agua y el alcohol forman una mezcla azeotrópica. Las formulaciones
base de metacolina se disuelven fácilmente en un alcohol. Sin
embargo, la lactosa no es soluble en el alcohol. De acuerdo con esta
realización, la mezcla fluida puede comprender menos agua ayudando
de esta manera al grado de secado de la mezcla fluida y/o la
cantidad de agua en el producto seco.
Preferiblemente, el alcohol es un alcohol
primario. Además, el alcohol preferiblemente es un alcohol alquílico
inferior (es decir, con 1 a 5 átomos de carbono). Un alcohol
particularmente preferido que puede usarse como disolvente para la
solución base de metacolina es etanol. El etanol puede tener calidad
CP y preferiblemente, es de calidad USP. Sin embargo, se apreciará
que es preferible, cuando sea posible, evitar el uso de alcohol en
la solución base.
Este vehículo líquido preferiblemente contiene
una cantidad en exceso de agua en comparación con el alcohol cuando
el alcohol es necesario como codisolvente. En tal realización, la
mezcla comprende preferiblemente una proporción minoritaria de
alcohol y una proporción mayoritaria de agua. Cuando se requiere
alcohol, la proporción entre alcohol y agua en el vehículo líquido
puede ser de aproximadamente 1:1 a 1:10 y preferiblemente de
aproximadamente 1:2 a 1:8.
El vehículo líquido (por ejemplo, agua) puede
mezclarse con la metacolina para producir una mezcla líquida a la
que después se le puede añadir el azúcar. Por consiguiente, el
azúcar y una sal de metacolina pueden disolverse en agua (u otro
vehículo líquido adecuado) para formar la mezcla fluida. Como
alternativa, el azúcar puede disolverse en agua y la base de
metacolina puede mezclarse con el agua para formar la mezcla fluida.
Se apreciará que la metacolina, el vehículo líquido y el azúcar
pueden combinarse entre sí en cualquier orden deseado para producir
la mezcla fluida seca.
De acuerdo con la realización preferida de esta
invención, el compuesto de metacolina se añade al agua y se mezcla
hasta que se consigue una solución relativamente consistente. El
azúcar se disuelve en agua. Posteriormente, se añade la mezcla de la
metacolina en agua a la solución acuosa de azúcar y se mezcla hasta
que se produce el producto fluido. La mezcla puede realizarse por
cualquier medio conocido en le técnica.
La cantidad de mezcla líquida que se utiliza es
suficiente para producir una mezcla fluida. De acuerdo con la
realización preferida, la mezcla se divide finamente (tal como
pasando la mezcla fluida a través de un orificio) tras la entrada en
un secador por pulverización, tal como un secador por pulverización
Buchi-B191. El orificio es de un tamaño que permite
la formación de tamaños de partículas en los intervalos preferidos
de la invención. El tamaño de orificio deseado será fácilmente
evidente para un especialista en la técnica.
Por consiguiente, la mezcla fluida
preferiblemente está en forma de un líquido o similar, que puede
dividirse finamente de una manera fácil. En una realización, la
mezcla fluida puede dividirse finamente pasando el líquido a través
de un atomizador (preferiblemente un atomizador rotatorio) antes del
secado.
La proporción entre metacolina y azúcar que se
disuelve en la mezcla fluida variará dependiendo de la concentración
de metacolina en el producto secado por pulverización. Debido a las
limitaciones de manejo del producto, es típico en este campo que el
vehículo comprenda una porción substancial del peso de una
formulación en polvo en comparación con el ingrediente activo. La
cantidad de azúcar que se utiliza, en comparación con la cantidad de
metacolina, debe ser suficiente para que el producto secado por
pulverización pueda usarse junto con los inhaladores en polvo seco
que se conocen en la técnica. Por consiguiente, la proporción entre
metacolina y azúcar en la mezcla fluida puede variar y es
preferiblemente de aproximadamente 0,001:10 a aproximadamente
10:0,001, más preferiblemente de aproximadamente 0,005:10 a
aproximadamente 1,5:10 y, aún más preferiblemente, de
aproximadamente 0,05:10 a aproximadamente 1:10 partes en peso.
Además, la concentración de metacolina en la mezcla fluida puede
variar y es preferiblemente de aproximadamente 0,005 a
aproximadamente 1, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 0,6, y aún más preferiblemente de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 0,3 p/v (es decir, g/100 ml).
La mezcla fluida se seca para producir partículas
que son de un tamaño tal que pueden viajar a los alvéolos y las vías
respiratorias inferiores de los pulmones. Preferiblemente, las
partículas tienen un tamaño de partículas de aproximadamente 0,1
\mum a aproximadamente 10 \mum, más preferiblemente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 8 \mum y, aún más
preferiblemente, de aproximadamente 2,0 \mum a aproximadamente 5
\mum con respecto al diámetro aerodinámico medio másico (MMAD) de
las partículas. Preferiblemente, la mezcla fluida se seca
rápidamente, tal como usando un secador por pulverización. Sin
embargo, pueden usarse otras técnicas de secado capaces de producir
partículas de tamaños apropiados (por ejemplo, el uso de secado en
lecho fluidizado).
El líquido fluido preferiblemente se seca
rápidamente para producir partículas esféricas o substancialmente
esféricas. Dichas partículas pueden conseguirse usando un atomizador
rotatorio para suministrar el líquido fluido al interior de un
secador por pulverización o pasando el líquido fluido a través de un
orificio de tamaño adecuado de un secador por pulverización que no
tiene un atomizador rotatorio, tal como un secador por pulverización
Buchi-B191.
Las condiciones de funcionamiento del secador por
pulverización se ajustan para producir partículas con un tamaño tal
que las permita viajar a los alvéolos y a las vías respiratorias
inferiores de los pulmones. Si se usa un atomizador rotatorio, el
atomizador rotatorio puede funcionar a una velocidad de alimentación
de líquido de aproximadamente 2 a aproximadamente 20, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 y aún más preferiblemente
de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 ml/min. El atomizador
rotatorio puede funcionar de aproximadamente 10.000 a
aproximadamente 30.000, más preferiblemente de aproximadamente
15.000 a aproximadamente 25.000 y aún más preferiblemente de
aproximadamente 20.000 a aproximadamente 25.000 rpm.
El secador por pulverización funciona a
temperaturas suficientemente altas como para hacer que el vehículo
líquido se desprenda rápidamente sin elevar la temperatura del
azúcar y la metacolina hasta un punto en el que estos compuestos
comiencen a degradarse. Por consiguiente, el secador por
pulverización preferiblemente funciona con una temperatura de
entrada de aproximadamente 120 a aproximadamente 210ºC,
preferiblemente de aproximadamente 120 a aproximadamente 170ºC y más
preferiblemente de aproximadamente 160ºC, y una temperatura de
salida de preferiblemente aproximadamente 50 a aproximadamente
130ºC, o más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente
100ºC, o más preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente
100ºC, y aún más preferiblemente a aproximadamente 81ºC.
Las partículas del medicamento son esféricas o de
otra forma aerodinámica. Dichas partículas no tenderán a agregarse
cuando se almacenen en una forma a granel. Además, al desprenderse
el vehículo líquido con una velocidad suficiente durante el proceso
de secado por pulverización, las partículas del medicamento pueden
producirse con una superficie no uniforme o "con hoyos". La
superficie no uniforme produce turbulencias cuando las partículas
viajan a través del aire, proporcionando de este modo a las
partículas propulsión aerodinámica. Esto ayuda a que las partículas
entren y permanezcan dentro del aire inalado por un usuario,
mejorando de este modo la capacidad de las partículas del
medicamento de viajar a los alvéolos y las vías respiratorias
inferiores.
El producto final (compuesto de
metacolina-lactosa) contiene diversas
concentraciones de metacolina deseadas. Preferiblemente, es de
aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 20%, más preferiblemente
de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10,5%, y aún más
preferiblemente entre aproximadamente un 0,5 y aproximadamente un
10% (p/p).
El método descrito anteriormente para preparar
las formulaciones de metacolina puede emplearse para preparar
preparaciones particuladas secas de histamina.
Las nuevas formulaciones de metacolina e
histamina de la presente invención pueden usarse en la detección del
asma. Un método para detectar asma utilizando las formulaciones de
metacolina o histamina de la invención comprende (a) hacer inhalar a
la persona en sus vías respiratorias una cantidad eficaz de una
formulación de metacolina o histamina en forma particulada seca que
contiene partículas de tamaño respirable y (b) medir el
estrechamiento de las vías respiratorias, donde un estrechamiento de
las vías respiratorias es diagnóstico de asma.
"Partículas de tamaño respirable" quiere
decir partículas que pueden aspirarse en las vías respiratorias de
los pulmones de una persona y no sedimentarán en la boca o la
garganta de una persona. Preferiblemente, las partículas son de 0,1
\mum a 10 \mum, más preferiblemente de 2 \mum a 8 \mum y aún
más preferiblemente de 2 \mum a 5 \mum, con respecto al MMAD. La
formulación de metacolina o histamina contiene un azúcar de calidad
farmacéutica, más preferiblemente lactosa.
La formulación de metacolina o histamina puede
administrarse a través de un inhalador de polvo seco convencional
que sea compacto, transportable y fácil de usar. En la técnica
generalmente se conocen inhaladores activados por la respiración que
tienen una cubierta, un conducto de aire adaptado para conducir el
flujo de aire a un paciente, y medios para introducir un medicamento
en el conducto de aire, véase, por ejemplo, la Patente de Estados
Unidos con Nº de serie 4.524.769 de Wetterlin; Bell et al; J.
Pharmaceut. Sci. 60:1559, 1971 y Newman et al., Eur. Res. J.
2:247, 1989. Los ejemplos de inhaladores adecuados incluyen
SPINHALER®, TURBHALER®, ROTAHALER®, CYCLOHALER®, INHALATOR® y
DISKHALER®. Los inhaladores activados por la respiración difieren de
los inhaladores de aerosol presurizados en que los inhaladores
activados por la respiración se activan por la inhalación del
usuario, de modo que el medicamento se introduce fiablemente en las
regiones distales del pulmón.
Para realizar el método para detectar asma, la
persona a ensayar inhala la formulación de metacolina o histamina
desde un inhalador activado por la respiración. Preferiblemente, la
persona se somete a una serie de ensayos, cada uno a una dosis mayor
de metacolina o histamina. Después de cada ensayo, se ensayará el
estrechamiento de las vías respiratorias de la persona,
preferiblemente midiendo el volumen espiratorio forzado en un
segundo (FEV1), usando técnicas conocidas en la técnica. Si se
detecta un estrechamiento en las vías respiratorias, entonces la
persona tiene asma. Generalmente, si hay una reducción del 20% o
superior en el FEV1 en comparación con un control basal, entonces la
persona tiene asma.
Los siguientes ejemplos no limitantes son
ilustrativos de la presente invención
El material recibido se caracterizó usando
microscopía electrónica de barrido (SEM) para proporcionar
información útil para determinar las condiciones adecuadas de
formación de compuesto por medio de secado por pulverización.
a) Polvo de Fármaco de Metacolina al 5% p/p en
Lactosa: Los experimentos iniciales indicaron que la tecnología
de secado por pulverización es posible para producir partículas de
fármaco esféricas que tienen un intervalo de tamaños entre 2 y 5
\mum a partir de una solución acuosa. El ajuste de las condiciones
de funcionamiento de pulverización da como resultado un intervalo de
tamaños de partículas estricto. Para satisfacer los requisitos de
tamaño, las gotitas deben tener una distribución estrecha de tamaños
y un tiempo de residencia corto para evitar la coagulación antes del
secado. Los experimentos se realizaron usando un esferonizador de
laboratorio equipado con un atomizador rotatorio. Los resultados se
muestran en la tabla 1. Obsérvese que el tamaño de las partículas se
estimó por SEM. Podría obtenerse un análisis más preciso usando
análisis termogravimétrico (TGA) o difracción de rayos x (XRD) o
difracción por
láser.
láser.
Las condiciones de secado por pulverización
adecuadas, incluyendo la temperatura de secado, la velocidad de giro
de la rueda del atomizador, la velocidad de alimentación de la
solución y la concentración de los solutos se determinaron
experimentalmente para producir el polvo compuesto de acuerdo con
las especificaciones requeridas. Los resultados se indican en las
tablas 1 y 2.
Se prepararon varias formulaciones de metacolina
como se indica en la Tabla 3. Se añadieron metacolina y lactosa en
las cantidades indicadas en la tabla 3 a 485 gramos de agua. La
mezcla se agitó hasta que la solución fue transparente
(aproximadamente 5 minutos). La mezcla se secó por pulverización en
un Buchi Mini Spray Dryer -B 191, con un caudal de aire de 600
ml/min, y con la temperatura de entrada y de salida indicadas en la
tabla 3. La solución de metacolina y lactosa se introdujo en el
secador al caudal indicado en la tabla 3. Los resultados se muestran
en la tabla 3.
La determinación del contenido de metacolina en
el producto compuesto de metacolina-lactosa se
realizó usando electroforesis capilar (longitud de onda de detección
= 214 nm), usando métodos convencionales conocidos en la técnica. El
cloruro de acetil-\beta-metacolina
en lactosa se ensayó usando los siguientes parámetros:
Columna: una columna capilar de 50 \mum de
diámetro interno no recubierta de 97 cm
Longitud de onda: 240 nm
Detección Indirecta
Inyección: 5 segundos
Voltaje: 30 kV
Tampón: imidazol 20 mM, pH 3,0
El capilar se aclaró con tampón durante 2 minutos
antes de la inyección
El tampón se preparó disolviendo 136 mg de
imidazol en 50 ml de agua. Después, el pH se ajustó a 3,0 con HCl
0,5 N. Después, el volumen se ajustó con agua a 100 ml. Después, el
tampón se filtró con un filtro de 0,45 \mum. Se preparó un patrón
de cloruro de
acetil-\beta-metacolina (1 mg/ml)
poniendo 100 mg de patrón en 100 ml de agua.
El tamaño de partículas se determinó usando
microscopía SEM. Debe tenerse en cuenta que los tamaños enumerados
en la tabla 3 indican una estimación de todos los tamaños de
partícula en la formulación que están por debajo. Una medida más
precisa usando un método de difracción por láser indicaría que el
diámetro aerodinámico medio (MMAD) de las partículas estaba
comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 \mum.
Las formulaciones de metacolina se prepararon con
un 0,5, 2,0, 5,0 y 10% p/p de metacolina en el producto terminado
(véanse los ejemplos Nº 13 a 16 en la tabla 3). Todas las
formulaciones mostraron buena fluidez. El ejemplo 12, que tenía un
contenido de metacolina en una cantidad superior a aproximadamente
el 10% (es decir, por encima de aproximadamente el 10,25%) en el
producto compuesto de metacolina-lactosa, en las
condiciones usadas en la tabla 3, produjo un compuesto húmedo o muy
húmedo, que no tuvo la fluidez deseada para un inhalador de polvo
seco. Variando las condiciones se puede producir un producto seco
final con concentraciones de metacolina más altas.
Aunque podría funcionar un intervalo de
temperaturas de entrada y salida del secador por pulverización, la
temperatura de entrada óptima fue de 160ºC, mientras que la
temperatura de salida óptima del secador por pulverización fue de
81ºC, a una velocidad de alimentación de solución del 35%.
Aunque la presente invención se ha descrito con
referencia a los ejemplos que se consideran actualmente preferidos,
debe entenderse que la invención no está limitada a los ejemplos
descritos. Por el contrario, se pretende que la invención cubra
diversas modificaciones y disposiciones equivalentes incluidas
dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes
de patente se incorporan en este documento como referencia en su
totalidad en la misma medida que si se indicara específica e
individualmente que cada publicación, patente o solicitud de patente
individual se incorpora como referencia en su totalidad.
Claims (42)
1. Una formulación de metacolina en polvo seco
que comprende partículas de compuesto de metacolina y un azúcar de
calidad farmacéutica.
2. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, donde las partículas de compuesto son de un tamaño
capaz, tras la inhalación, de suministrarse a los alvéolos y las
vías respiratorias inferiores de una persona.
3. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el azúcar es lactosa.
4. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 3, donde las partículas tienen un tamaño de
aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 10 \mum.
5. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, donde las partículas tienen un tamaño de
aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 8 \mum.
6. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 5, donde las partículas tienen un tamaño de
aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 5 \mum.
7. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, donde las partículas son esféricas.
8. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 7, donde las partículas tienen una superficie con
hoyos.
9. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, donde la cantidad de metacolina es de
aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10,5% p/p.
10. Una formulación de metacolina de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un método
para detectar asma en una persona.
11. Uso de una formulación de metacolina de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la
fabricación de una preparación para detectar asma en una
persona.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la persona inhala en sus vías respiratorias una cantidad
eficaz de la formulación de metacolina, y se mide el estrechamiento
de las vías respiratorias, donde un estrechamiento de las vías
respiratorias es diagnóstico de asma.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde el estrechamiento de las vías respiratorias se mide midiendo
el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1).
14. Un método para preparar una formulación de
metacolina que comprende:
- (a)
- combinar metacolina, un azúcar de calidad farmacéutica y un vehículo líquido para producir una mezcla fluida; y
- (b)
- secar la mezcla fluida para producir un material compuesto en condiciones que^producen partículas compuestas de metacolina/azúcar adecuadas para el suministro a los alvéolos y las vías respiratorias inferiores de una persona.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
14, donde el azúcar de calidad farmacéutica es lactosa.
16. El método de acuerdo con la reivindicación
15, donde el vehículo líquido es agua.
17. El método de acuerdo con la reivindicación
16, donde la proporción entre lactosa y metacolina en la mezcla
fluida es de aproximadamente 0,001:10 a aproximadamente 10:0,0001
partes en peso y la concentración de metacolina varía de
aproximadamente un 0,005 a aproximadamente un 1% p/v.
18. El método de acuerdo con la reivindicación
14, donde la mezcla fluida se seca por pulverización.
19. El método de acuerdo con la reivindicación
18, donde la temperatura del secador por pulverización en la entrada
está comprendida entre aproximadamente 120 y aproximadamente 170ºC y
la temperatura en la salida está comprendida entre aproximadamente
50 y aproximadamente 100ºC.
20. Una formulación de histamina en polvo seco
que comprende partículas compuestas de histamina y un azúcar de
calidad farmacéutica.
21. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 20, donde las partículas de compuesto son de un
tamaño capaz, tras la inhalación, de suministrarse a los alvéolos y
las vías respiratorias inferiores de una persona.
22. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 20 o la reivindicación 21, donde el azúcar es
lactosa.
23. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 22, donde las partículas tienen un tamaño de
aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 10 \mum.
24. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 23, donde las partículas tienen un tamaño de
aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 8 \mum.
25. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 24, donde las partículas tienen un tamaño de
aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 5 \mum.
26. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 25, donde las partículas son esféricas.
27. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 26, donde las partículas tienen una superficie con
hoyos.
28. La formulación de la reivindicación 24, donde
la cantidad de histamina es de aproximadamente un 0,1 a un 10,5%
p/p.
29. Una formulación de histamina de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28 para uso en un método
para detectar el asma en una persona.
30. Uso de una formulación de histamina de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28, para la
fabricación de una preparación para detectar asma en una
persona.
31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30,
donde la persona inhala en sus vías respiratorias una cantidad
eficaz de la formulación de histamina, y se mide el estrechamiento
de las vías respiratorias, donde un estrechamiento de las vías
respiratorias es diagnóstico de asma.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 31,
donde el estrechamiento de las vías respiratorias se mide midiendo
el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1).
33. Un método para preparar una formulación de
histamina que comprende:
- (a)
- combinar histamina, un azúcar de calidad farmacéutica y un vehículo líquido para producir una mezcla fluida; y
- (b)
- secar la mezcla fluida para producir un material compuesto en condiciones para producir partículas compuestas de histamina/azúcar adecuadas para el suministro en los alvéolos y las vías respiratorias inferiores de una persona.
34. El método de acuerdo con la reivindicación
33, donde el azúcar de calidad farmacéutica es lactosa.
35. El método de acuerdo con la reivindicación
34, donde el vehículo líquido es agua.
36. El método de acuerdo con la reivindicación
35, donde la proporción entre lactosa e histamina en la mezcla
fluida es de aproximadamente 0,001:10 a aproximadamente 10:0,0001
partes en peso y la concentración de histamina varía de
aproximadamente un 0,005 a aproximadamente un 1% p/v.
37. El método de acuerdo con la reivindicación
33, donde la mezcla fluida se seca por pulverización.
38. El método de acuerdo con la reivindicación
37, donde la temperatura del secador por pulverización en la entrada
está comprendida entre 120 y aproximadamente 170ºC y la temperatura
en la salida está comprendida entre aproximadamente 50 y
aproximadamente 100ºC.
39. Una partícula compuesta de polvo seco que
consta de metacolina y un azúcar de calidad farmacéutica, teniendo
la partícula un tamaño capaz, tras la inhalación, de suministrarse a
los alvéolos y las vías respiratorias inferiores de una persona.
40. Uso de una partícula compuesta de polvo seco
de acuerdo con la reivindicación 39 para la fabricación de una
formulación en polvo seco para detectar asma en una persona.
41. Uso de acuerdo con la reivindicación 40,
donde la persona inhala en sus vías respiratorias una cantidad
eficaz de la formulación en polvo seco y se mide el estrechamiento
de las vías respiratorias, donde un estrechamiento de las vías
respiratorias es diagnóstico de asma.
42. Uso de acuerdo con la reivindicación 41,
donde el estrechamiento de las vías respiratorias se mide midiendo
el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1).
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