ES2621549T3 - Administración pulmonar de L-Dopa - Google Patents

Administración pulmonar de L-Dopa Download PDF

Info

Publication number
ES2621549T3
ES2621549T3 ES01971210.8T ES01971210T ES2621549T3 ES 2621549 T3 ES2621549 T3 ES 2621549T3 ES 01971210 T ES01971210 T ES 01971210T ES 2621549 T3 ES2621549 T3 ES 2621549T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dopa
particles
administration
oral
pulmonary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01971210.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond T. Bartus
Dwaine E. EMERICH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Civitas Therapeutics Inc
Original Assignee
Civitas Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/665,252 external-priority patent/US6514482B1/en
Application filed by Civitas Therapeutics Inc filed Critical Civitas Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2621549T3 publication Critical patent/ES2621549T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Uso de levodopa en la fabricación de un medicamento para administración pulmonar con el fin de proporcionar una terapia de rescate en un paciente con enfermedad de Parkinson, donde la levodopa se incorpora en partículas que tienen una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3 y un diámetro aerodinámico 5 medio en masa inferior a aproximadamente micrómetros.

Description

DESCRIPCION
Administracion pulmonar de L-Dopa 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad de Parkinson se caracteriza neuropatologicamente por degeneracion de neuronas dopaminergicas en los ganglios basales y neurologicamente por temblores debilitantes, lentitud de movimiento y problemas de equilibrio. Se estima que mas de un millon de personas sufren enfermedad de Parkinson. Casi todos los pacientes 10 reciben el precursor de la dopamina levodopa o L-Dopa, a menudo en conjuncion con el inhibidor de la dopa- descarboxilasa, carbidopa. La L-Dopa controla de forma adecuada los sfntomas de la enfermedad de Parkinson en las primeras fases de la enfermedad. Sin embargo, suele hacerse menos eficaz despues de un periodo que puede variar entre varios meses y varios anos en el curso de la enfermedad.
15 Segun se cree, los efectos variables de la L-Dopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson estan relacionados, al menos en parte, con la semivida en plasma de la L-Dopa que suele ser muy corta, en el intervalo de 1 a 3 horas, incluso cuando se coadministra con carbidopa. En las primeras fases de la enfermedad, este factor se mitiga con la capacidad de almacenamiento de dopamina de las neuronas estriatales diana. La L-Dopa es captada y almacenada en las neuronas y se libera con el tiempo. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, las 20 neuronas dopaminergicas se degeneran, lo que produce un descenso en la capacidad de almacenamiento de la dopamina. Como consecuencia, los efectos positivos de la L-Dopa estan cada vez mas relacionados con las fluctuaciones de las concentraciones plasmaticas de la L-Dopa. Ademas, los pacientes suelen desarrollar problemas que afectan al vaciado gastrico y una captacion intestinal deficiente de la L-Dopa. Los pacientes muestran oscilaciones cada vez mas acusadas en los sfntomas de la enfermedad de Parkinson, que estan comprendidos entre 25 la reanudacion de los sfntomas clasicos de la enfermedad de Parkinson, cuando las concentraciones plasmaticas descienden, y la llamada discinesia, cuando las concentraciones plasmaticas aumentan en exceso temporalmente despues de la administracion de L-Dopa.
A medida que avanza la enfermedad, la terapia convencional con L-Dopa implica pautas posologicas cada vez mas 30 frecuentes, aunque menores. Por ejemplo, muchos pacientes reciben L-Dopa cada dos a tres horas. Sin embargo, se ha observado que las dosis mas frecuentes todavfa de L-Dopa son inadecuadas para controlar los sfntomas de la enfermedad de Parkinson. Ademas, resultan incomodas para el paciente y a menudo derivan en falta de cumplimiento.
35 Se ha observado tambien que incluso con hasta entre seis y diez dosis de L-Dopa al dfa, las concentraciones plasmaticas de L-Dopa pueden ser peligrosamente bajas, y el paciente puede sufrir sfntomas muy intensos de la enfermedad de Parkinson. Cuando sucede, se administra L-Dopa adicional como una terapia de intervencion para incrementar rapidamente la actividad de la dopamina en el encefalo. Sin embargo, la terapia con administracion oral se asocia con un periodo de instauracion de aproximadamente 30 a 45 minutos durante el cual el paciente sufre 40 innecesariamente. Ademas, los efectos combinados de la terapia de intervencion, con la dosis pautada regularmente pueden conducir a sobredosis que podrfa requerir hospitalizacion. Por ejemplo, el agonista del receptor dopaminergico administrado por via subcutanea (apomorfina), que a menudo requiere un antagonista de la dopamina de accion periferica como, por ejemplo, domperidona, para controlar las nauseas inducidas por la dopamina, es incomodo e invasivo.
45
El documento WO-00/72.827A describe micropartfculas adaptadas tambien para la administracion pulmonar de farmacos.
RESUMEN DE LA INVENCION
50
La invencion se refiere al uso de levodopa en la fabricacion de un medicamento para administracion pulmonar con el fin de proporcionar una terapia de rescate en un paciente con enfermedad de Parkinson, donde la levodopa se incorpora en partfculas que tienen una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3 y un diametro aerodinamico medio en masa inferior a aproximadamente 5 micrometros.
55
Las partfculas pueden tener una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,1 g/cm3 y tienen un diametro aerodinamico medio en masa inferior a aproximadamente 3 micrometros. El paciente puede estar en distres agudo. La levodopa puede suministrarse al lugar de accion en menos de 15 minutos. La levodopa puede suministrarse al sistema nervioso central en un lapso de 10 minutos desde el suministro.
La invencion es util para terapia de rescate en el curso de la enfermedad
Las dosis empleadas en la invencion son tambien en general al menos 5 dosis requerida con vfas de administracion distintas de la intravenosa, inyeccion intramuscular, intraperitoneal, bucal, rectal y nasal.
Preferentemente, la administracion en el tracto respiratorio se realiza mediante un inhalador de polvo seco o un inhalador con dosfmetro. Las partfculas tal como se describe en la presente memoria descriptiva pueden emplearse 10 en composiciones adecuadas para su suministro al sistema pulmonar tal como se conoce en la tecnica.
En una realizacion, las partfculas empleadas en el procedimiento de la invencion son partfculas adecuadas para suministrar un medicamento al sistema pulmonar y en particular a los alveolos o los tejidos pulmonares profundos. En una realizacion preferida, las partfculas tienen un diametro geometrico, de al menos 5 pm (micrometros), 15 preferentemente entre aproximadamente 5 pm y 30 pm. En otra realizacion preferida mas, las partfculas tienen un diametro aerodinamico entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. En otra realizacion, las partfculas tienen un diametro geometrico medio en masa (DGMM) de mas de 5 pm, preferentemente de aproximadamente 10 pm o mas. En otra realizacion mas, las partfculas tienen un diametro aerodinamico medio en masa (DAMM) comprendido entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. En una realizacion preferida, las partfculas 20 tienen un DAMM comprendido entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm.
Las partfculas pueden consistir en el medicamento o pueden incluir ademas uno o mas componentes adicionales. Se prefiere la liberacion rapida del medicamento en el torrente sangufneo y su suministro a su lugar de accion, por ejemplo, el sistema nervioso central. Las partfculas pueden incluir un material que mejora la cinetica de liberacion del 25 medicamento. Los ejemplos de estos materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, determinadas fracciones de fosfolfpidos, aminoacidos y carboxilato combinadas con sales de metales multivalentes y otros.
La energfa que mantiene las partfculas del polvo seco en un estado agregado es tal que basta con una respiracion del paciente, en un intervalo fisiologico razonable de velocidades de flujo de inhalacion para desagregar el polvo 30 contenido en el recipiente en partfculas respirables. Las partfculas desagregadas pueden penetrar por medio de la respiracion del paciente y depositarse en las vfas respiratorias y/o el tejido pulmonar profundo con alta eficiencia.
La invencion tiene muchas ventajas. Por ejemplo, la administracion pulmonar proporciona un tratamiento a demanda sin el inconveniente de las inyecciones. El suministro selectivo de un medicamento al sistema nervioso central puede 35 obtenerse en un marco de tiempo no disponible con otras vfas de administracion, en particular en regfmenes orales convencionales. Asf, puede suministrarse una dosis eficaz al lugar de accion en la "primera ejecucion" del medicamento en el sistema circulatorio. Al poner en practica la invencion, se proporciona alivio a los pacientes sintomaticos en un marco de tiempo durante el cual las terapias orales convencionales estarfan todavfa en camino hacia el lugar de accion. Las dosis reducidas empleadas en los procedimientos de la invencion producen una 40 concentracion plasmatica del plasma que es equivalente a la obtenida con la dosis oral. Pueden obtenerse concentraciones plasmaticas que se aproximan a las observadas con la administracion intravenosa. Tambien pueden obtenerse las ventajas de la dosis con respecto a otras vfas de administracion, por ejemplo, intramuscular, subcutanea, intraperitoneal, bucal, rectal y nasal. Ademas, puede suministrarse una cantidad terapeutica del farmaco al sistema pulmonar en uno o un pequeno numero de etapas o respiraciones.
45
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1A es una representacion grafica de las concentraciones sangufneas de L-Dopa en ratas despues de la administracion por alimentacion forzada por via oral o administracion directa a los pulmones medido con un 50 espectrometro de masas.
La Fig. 1B es una representacion grafica de las concentraciones sangufneas de L-Dopa en ratas despues de la administracion por alimentacion forzada por via oral o administracion directa a los pulmones medido con HPLC.
La Fig. 2A es una representacion grafica de las concentraciones sangufneas de L-Dopa en ratas despues del suministro por via oral o directamente en los pulmones.
55 La Fig. 2B es una representacion grafica de las concentraciones estriatales de dopamina en ratas despues del suministro de L-Dopa por via oral o directamente en los pulmones.
La Fig. 3 es una representacion grafica de las concentraciones sangufneas y estriatales de 14C despues de la administracion de 14C-L-Dopa por via oral o directamente a los pulmones.
La Fig. 4 es una representacion grafica de las concentraciones plasmaticas de 14C en ratas despues de la
de Parkinson.
aproximadamente dos veces inferiores a la como, por ejemplo, inyeccion subcutanea,
administracion de 14C-L Dopa por via oral (alimentacion forzada), traqueotomfa o ventilador.
La Fig. 5 es una representacion grafica de las concentraciones de 14C en el encefalo en ratas despues de la administracion de 14C-L Dopa por via oral (alimentacion forzada), traqueotomfa o ventilador.
La Fig. 6A es un grafico de barras que muestra las concentraciones absolutas de 14C-carboplatino en regiones del 5 encefalo despues de la administracion intravenosa (IV.) o pulmonar (pulmon).
La Fig. 6B es un grafico de barras que muestra las concentraciones relativas de 14C-carboplatino en regiones del encefalo despues de la administracion intravenosa (IV) o pulmonar (pulmon).
La Fig. 7A es un grafico de barras que muestra las concentraciones absolutas de 14C-carboplatino en organos de animales despues de la administracion intravenosa IV) o pulmonar (pulmon).
10 La Fig. 7B muestra las concentraciones relativas de 14C-carboplatino en organos de animales despues de la administracion intravenosa (IV) o pulmonar (pulmon).
La Fig. 8 es una representacion grafica que muestra la concentracion plasmatica de L-Dopa con respecto al tiempo despues de la administracion oral o pulmonar (normalizada para una dosis de 8 mg).
La Fig. 9 es una representacion grafica que muestra la concentracion plasmatica de ketoprofeno con respecto al 15 tiempo para grupos oral y pulmonar.
La Fig. 10 es una representacion grafica que muestra la concentracion plasmatica de ketoprofeno con respecto al tiempo para grupo oral
La Fig. 11 es una concentracion plasmatica de ketoprofeno con respecto al tiempo para grupo pulmonar.
La Fig. 12 es una grafica que muestra curvas RODOS para diferentes formulaciones de polvos que incluyen L- 20 DOPA.
Las Fig. 13A y 13B son cromatograffas HPLC que representan la recuperacion de L-DOPA de los polvos (Fig. 13A) en comparacion con una muestra de referencia (Fig. 13B).
La Fig. 14A representa las concentraciones plasmaticas de L-DOPA despues de las vfas pulmonar (pulmon) y oral.
La Fig. 14B representa las concentraciones plasmaticas de L-DOPA despues de la administracion pulmonar 25 (pulmon), oral e intravenosa.
Las Fig. 15A y 15B muestran los resultados, respectivamente, de L-DOPA oral (p.o.) y pulmonar (pulmon) en la “tarea de colocacion” funcional en un modelo de ratas de la enfermedad de Parkinson.
Las Fig. 16A y 16B muestran los resultados, respectivamente de L-DOPA oral (p.o.) y pulmonar (pulmon) en la “tarea de sujecion” funcional en un modelo de ratas de la enfermedad de Parkinson.
30 Las Fig. 17A y 17B muestran los resultados, respectivamente de L-DOPA oral (p.o.) y pulmonar (pulmon) en la tarea de acinesia funcional en un modelo de ratas de la enfermedad de Parkinson.
La Fig. 18 muestra los resultados de suministro oral (p.o.) y pulmonar (pulmon) de L-DOPA en la rotacion funcional en un modelo de ratas de la enfermedad de Parkinson.
La Fig. 19A representa el tiempo hasta el inicio de las convulsiones despues del suministro de alprazolam pulmonar 35 y oral 10 minutos antes de la administracion de PZT.
La Fig. 19B representa la duracion de las convulsiones despues del suministro de alprazolam pulmonar y oral 10 minutos antes de la administracion de PZT.
La Fig. 20A representa el tiempo hasta el inicio de las convulsiones despues del suministro de alprazolam pulmonar y oral 30 minutos antes de la administracion de PZT.
40 La Fig. 20B representa la duracion de las convulsiones despues del suministro de alprazolam pulmonar y oral 30 minutos antes de la administracion de PZT.
La Fig. 21A representa el tiempo hasta el inicio de las convulsiones para alprazolam pulmonar 10 y 30 minutos antes de la administracion de PZT.
La Fig. 21B representa la duracion de las convulsiones para alprazolam pulmonar 10 y 30 minutos antes de la 45 administracion de PZT.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La indicacion medica tratada por los medicamentos descritos en la presente memoria descriptiva es la enfermedad 50 de Parkinson.
La invencion proporciona una terapia de rescate. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "terapia de rescate" significa un suministro rapido a demanda de un farmaco a un paciente para ayudar a reducir o controlar los sfntomas de la enfermedad. Los procedimientos de la invencion son adecuados tambien para su uso en pacientes 55 en distres agudo observados en los trastornos del SNC.
Las partfculas pueden incluir uno o mas componentes adicionales. La cantidad de farmaco o medicamento presente en estas partfculas puede estar comprendida entre 1,0 yo aproximadamente 90,0% en peso.
Para la terapia de rescate, se prefieren las partfculas que incluyen uno o mas componentes que promueven la liberacion rapida del medicamento en el torrente sangufneo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la liberacion rapida del medicamento en el torrente sangufneo se refiere a las cineticas de liberacion que son adecuadas para proporcionar la terapia de rescate. En una realizacion, la concentracion plasmatica terapeutica 5 optima se consigue en menos de 10 minutos. Puede conseguirse hasta en aproximadamente 2 minutos e incluso menos. La concentracion terapeutica optima puede conseguirse a menudo en un marco de tiempo similar o que se acerca al observado con la administracion intravenosa. En general, la concentracion plasmatica terapeutica optima se consigue significativamente mas deprisa de lo que es posible con la administracion oral, por ejemplo, de 2 a 10 veces mas deprisa.
10
Las partfculas pueden incluir uno o mas fosfolfpidos, como, por ejemplo, una fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol o una combinacion de los mismos. Los fosfolfpidos pueden ser endogenos del pulmon. Tambien pueden emplearse combinaciones de fosfolfpidos. En la Tabla 1 se muestran ejemplos especfficos.
15
Tabla 1
Dilauriloilfosfatidilcolina (C12;0)
DLPC
Dimiristoilfosfatidilcolina (C14;0)
DMPC
Dipalmitoilfosfatidilcolina (C16:0)
DPPC
Diestearoilfosfatidilcolina (18:0)
DSPC
Dioleoilfosfatidilcolina (C18:1)
DOPC
Dilaurilolilfosfatidilglicerol
DLPG
Dimiristoilfosfatidilglicerol
DMPG
Dipalmitoilfosfatidilglicerol
DPPG
Diestearoilfosfatidilglicerol
DSPG
Dioleoilfosfatidilglicerol
DOPG
Acido dimiristoilfosfatfdico
DMPA
Acido dimiristoilfosfatfdico
DMPA
Acido dipalmitoilfosfatfdico
DPPA
Acido dipalmitoilfosfatfdico
DPPA
Dimiristoilfosfatidiletanolamina
DMPE
Dipalmitoilfosfatidiletanolamina
DPPE
Dimiristoilfosfatidilserina
DMPS
Dipalmitoilfosfatidilserina
DPPS
Dipalmitoilesfingomielina
DPSP
Diestearoilesfingomielina
DSSP
El fosfolfpido puede estar presente en las partfculas en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0 y aproximadamente el 90% en peso. Preferentemente, puede estar presente en las partfculas en una cantidad 20 comprendida entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 60% en peso.
Los fosfolfpidos o combinaciones de los mismos pueden seleccionarse de manera que impartan propiedades de liberacion de control a las partfculas. Las partfculas que tienen propiedades de liberacion controladas y procedimientos de modulacion de la liberacion de un agente biologicamente activo se describen en la solicitud de 25 patente provisional de EE.UU. n° 60/150.742 con el tftulo de Modulacion de la liberacion a partir de formulaciones de polvo seco mediante el control de la transicion de matriz, presentada el 25 de agosto de 1999, la solicitud de patente no provisional de EE.UU. n° 09/644.736, presentada el 23 de agosto de 2000, con el tftulo Modulacion de la liberacion a partir de formulaciones de polvo seco y la solicitud de patente no provisional de EE.UU. n° 09/792.869 presentada el 23 de febrero de 2001, con el expediente n° 2685.1012-004, y con el tftulo Modulacion de la liberacion 30 a partir de formulaciones de polvo seco. La liberacion rapida, preferida en el suministro de un medicamento de terapia de rescate, puede obtenerse por ejemplo, incluyendo en las partfculas fosfolfpidos caracterizados por bajas temperaturas de transicion. En otra realizacion, una combinacion de partfculas de liberacion rapidas controladas permitirfa una terapia de rescate acoplado con una liberacion mas sostenida en una unica causa de tratamiento. Las propiedades de liberacion de control pueden usarse en un tratamiento en curso no de rescate en un trastorno del 35 SNC.
Las partfculas pueden incluir un tensioactivo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "tensioactivo" se refiere a cualquier agente que absorbe preferentemente en una interfaz entre dos fases inmiscibles,
tal como la interfaz entre agua y una solucion de polfmero organico, una interfaz agua/aire o una interfaz disolvente organico/aire. Los tensioactivos poseen en general una fraccion hidrofila y una fraccion lipofila, de manera que, tras su absorcion en las micropartfculas, suelen presentar fracciones ante el entorno externo que no atraen a partfculas recubiertas de forma similar, reduciendo asf la aglomeracion de partfculas. Los tensioactivos pueden promover 5 tambien la absorcion de un agente terapeutico o diagnostico y aumentar la biodisponibilidad del agente.
Ademas de tensioactivos pulmonares, como, por ejemplo, los fosfolfpidos expuestos anteriormente, los tensioactivos adecuados incluyen pero no se limitan a hexadecanol; alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG); eter polioxietilen-9-laurflico; un acido graso activo de superficie, tal como acido palmftico o acido oleico; glucocolato; 10 surfactina; un poloxamero, un ester de acido graso de sorbitano tal como trioleato de sorbitano (Span 85); y tiloxapol.
El tensioactivo puede estar presente en las partfculas en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0 y aproximadamente el 90% en peso. Preferentemente, puede estar presente en las partfculas en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 60% en peso.
15
Los procedimientos de preparacion y administracion de partfculas que incluyen tensioactivos, y, en particular fosfolfpidos, tal como se divulga en la patente de EE.UU. 5.855.913, emitida el 5 de enero de 1999 para Hanes y col. y en la patente de EE.UU. 5.985.309 emitida el 16 de noviembre de 1999 para Edwards y col.
20 Las partfculas pueden incluir un aminoacido. Se prefieren los aminoacidos hidrofobos. Los aminoacidos adecuados incluyen aminoacidos hidrofobos de ocurrencia natural y no natural. Los ejemplos de aminoacidos que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a: glicina, prolina, alanina, cistefna, metionina, valina, leucina, tirosina, isoleucina, fenilalanina, triptofano. Los aminoacidos hidrofobos preferidos, incluyen pero no se limitan a, leucina, isoleucina, alanina, valina, fenilalanina, glicina y triptofano. Tambien pueden emplearse los aminoacidos que incluyen 25 combinaciones de aminoacidos hidrofobos. Los aminoacidos de ocurrencia no natural incluyen, por ejemplo, beta- aminoacidos. Pueden emplearse configuraciones D, L y racemicas de aminoacidos hidrofobos. Los aminoacidos hidrofobos adecuados pueden incluir tambien analogos de aminoacido. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, un analogo de aminoacido incluye la configuracion D o L de un aminoacido que tiene la formula siguiente: -NH-CHR-CO-, donde R es un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo bencilo, un grupo 30 bencilo sustituido, un grupo aromatico o un grupo aromatico sustituido y donde R no corresponde a la cadena lateral de un aminoacido de ocurrencia natural. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los grupos alifaticos incluyen hidrocarburos C1-C8 de cadena recta, ramificada o cfclicos que estan completamente saturados, que contienen uno o dos heteroatomos tales como nitrogeno, oxfgeno o azufre y/o que contienen una o mas unidades de insaturacion. Los grupos aromaticos incluyen grupos aromaticos carbocfclicos tales como fenilo y naftilo y grupos 35 aromaticos heterocfclicos tales como imidazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridilo, piranilo, oxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo y acridinilo.
Los sustituyentes adecuados en un grupo alifatico, aromatico o bencilo incluyen -OH, halogeno (-Br, -Cl, -I y -F) - O(grupo alifatico, alifatico sustituid, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, - 40 IVFI(grupo alifatico, alifatico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido), -N(grupo alifatico, alifatico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido)2, -COO(grupo alifatico, alifatico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido), -CONH2, -CONH(grupo alifatico, alifatico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido)), -SH, -S(grupo alifatico, alifatico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, aromatico o aromatico sustituido) y -NH-C(=NH)-NH2. Un grupo bencflico o aromatico sustituido puede tener tambien un grupo 45 alifatico o alifatico sustituido como sustituyente. Un grupo alifatico sustituido puede tener tambien un bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como sustituyente. Un grupo alifatico sustituido, aromatico sustituido o bencilo sustituido puede tener uno o mas sustituyentes. La modificacion de un sustituyente de aminoacidos puede aumentar, por ejemplo, la lipofilia o la hidrofobia de los aminoacidos naturales que son hidrofilos.
50 Una serie de los aminoacidos, analogos de aminoacidos y sales de los mismos adecuados puede obtenerse comercialmente. Otros pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las tecnicas de sfntesis se describen, por ejemplo, en Green y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Capftulos 5 y 7, 1991.
55 La hidrofobia se define en general con respecto a la distribucion de un aminoacido entre un disolvente no polar y agua. Los aminoacidos hidrofobos son aquellos acidos que muestran preferencia por el disolvente no polar. La hidrofobia relativa de los aminoacidos puede expresarse en una escala de hidrofobia en la que la glicina tiene el valor 0,5. En dicha escala, los aminoacidos que tienen preferencia por el agua tienen valores inferiores a 0,5 y los que tienen preferencia por disolventes no polares tienen un valor superior a 0,5. Tal como se usa en la presente
memoria descriptiva, el termino aminoacido hidrofobo se refiere a un aminoacido que, en la escala de hidrofobia tiene un valor mayor o igual a 0,5, en otras palabras, tiene tendencia a distribuirse en el acido no polar que es al menos igual al de la glicina.
5 Tambien pueden emplearse combinaciones de aminoacidos hidrofobos. Ademas, tambien pueden emplearse combinaciones de aminoacidos hidrofobos o hidrofilos (preferentemente distribuidos en agua), donde la combinacion global es hidrofoba. Tambien pueden emplearse combinaciones de uno o mas aminoacidos y uno o mas fosfolfpidos o tensioactivos. Se prefieren los materiales que imparten cinetica de liberacion rapida al medicamento.
10 El aminoacido puede estar presente en las partfculas de la invencion en una cantidad de al menos el 10% en peso. Preferentemente, el aminoacido puede estar presente en las partfculas en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 20 yo aproximadamente el 80% en peso. La sal de un aminoacido hidrofobo puede estar presente en las partfculas de la invencion en una cantidad de al menos el 10% peso. Preferentemente, la sal del aminoacido esta presente en las partfculas en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 20 y 15 aproximadamente el 80% en peso. Los procedimientos de formacion y suministro de partfculas que incluyen un aminoacido se describen en la solicitud de patente de EE.UU. n° 09/382.959, presentada el 25 de agosto de 1999, titulada Uso de aminoacidos simples para formar partfculas porosas durante el secado por pulverizacion y en la solicitud de patente no provisional de EE.UU. n° 09/644.320, presentada el 23 de agosto de 2000, titulada Uso de aminoacidos simples para formar partfculas porosas, cuyas ensenanzas se incorporan en su totalidad como 20 referencia en la presente memoria descriptiva.
En otra realizacion de la invencion, las partfculas incluyen una fraccion de carboxilato y una sal de metal multivalente metal. Tambien pueden incluirse uno o mas fosfolfpidos. Dichas composiciones se describen en la solicitud provisional de eE.UU. 60/150,662, presentada el 25 de agosto de 1999, titulada Formulacion para secado por 25 pulverizacion de partfculas porosas grandes, y la solicitud de patente no provisional de EE.UU. n° 09/644.105, presentada el 23 de agosto de 2000, titulada Formulacion para secado por pulverizacion de partfculas porosas grandes, cuyas ensenanzas se incorporan en su totalidad como referencia en la presente memoria descriptiva. En una realizacion preferida, las partfculas incluyen citrato de sodio y cloruro de calcio.
30 Pueden emplearse tambien otros materiales, preferentemente materiales que promueven la cinetica de liberacion rapida del medicamento. Por ejemplo, pueden emplearse polfmeros biocompatibles, y preferentemente biodegradables. Se describen partfculas que incluyen dichos materiales polimericos en la patente de EE.UU. 5,874,064, emitida el 23 de febrero de 1999 para Edwards y col., cuyas ensenanzas se incorporan en su totalidad como referencia en la presente memoria descriptiva.
35
Las partfculas pueden incluir tambien un material como, por ejemplo, dextrano, polisacaridos, lactosa, trehalosa, ciclodextrinas, protefnas, peptidos, polipeptidos, acidos grasos, compuestos inorganicos, fosfatos.
En un ejemplo especffico, las partfculas incluyen (en % en peso) el 50% de L-Dopa, el 25% de DPPC, el 15% de 40 citrato de sodio y el 10% de cloruro de calcio. En otro ejemplo especffico, las partfculas incluyen (en % en peso) el 50% de L-Dopa, el 40% de leucina y el 10% de sacarosa. En otra realizacion mas las partfculas incluyen (en % en peso) el 10% de benzodiacepina, el 20% de citrato de sodio, el 10% de cloruro de calcio y el 60% de DPPC.
Las partfculas que tienen una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3 se refieren en la presente 45 memoria descriptiva como "partfculas ligeras aerodinamicamente". La densidad aparente puede medirse usando instrumentos conocidos para los expertos en la materia tales como pero sin limitarse al Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC) o un instrumento GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). La densidad aparente es una medida estandar de la densidad de masa envolvente. La densidad aparente puede determinarse usando el procedimiento de USP densidad en masa y densidad aparente, convenio de 50 la Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, 10° Suplemento, 4950-4951, 1999. Entre las caracterfsticas que pueden contribuir a una baja densidad aparente se incluyen una textura superficial irregular y una estructura porosa.
La densidad de masa envolvente de una partfcula isotropa se define como la masa de la partfcula dividida por el 55 volumen de envolvente de esfera mfnimo en el que puede confinarse. En una realizacion de la invencion, las partfculas tienen una densidad de masa envolvente inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3.
Las partfculas ligeras aerodinamicamente tienen un tamano preferido, por ejemplo, un diametro geometrico medio en volumen (DGMV) de al menos aproximadamente 5 micrometres (pm). En una realizacion, el DGMV es de
aproximadamente 5 pm a aproximadamente 30 pm. En otra realizacion de la invencion, las partfculas tienen un DGMV comprendido entre aproximadamente 10 pm y aproximadamente 30 pm. En otras realizaciones, las partfculas tienen un diametro medio, un diametro medio en masa (DMM), un diametro de envolvente medio en masa (DEMM) o un diametro geometrico medio en masa (DGMM) de al menos 5 pm, por ejemplo de aproximadamente 5 pm a 5 aproximadamente 30 pm.
El diametro de las partfculas secadas mediante pulverizacion, por ejemplo, el DGMV, puede medirse usando un instrumento de deteccion de zona electrica tal como Multisizer Ile (Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra), o un instrumento de difraccion laser (por ejemplo Helos, fabricado por Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para 10 medir el diametro de las partfculas son bien conocidos en la tecnica. El diametro de las partfculas en una muestra estara comprendido en un intervalo que dependera de factores como la composicion de las partfculas y los procedimientos de sfntesis. La distribucion de tamano de las partfculas de una muestra puede seleccionarse de manera que permita un deposito optimo en lugares diana dentro del tracto respiratorio.
15 Las partfculas ligeras aerodinamicamente tienen preferentemente un "diametro aerodinamico medio en masa" (DAMm), tambien referido en la presente memoria descriptiva como "diametro aerodinamico", entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. En otra realizacion de la invencion, el DAMM esta entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm. En una realizacion adicional, el DAMM esta entre aproximadamente 3 pm y aproximadamente 5 pm.
20
Experimentalmente, el diametro aerodinamico puede determinarse empleando un procedimiento de sedimentacion gravitatoria, en el que el tiempo para que un conjunto de partfculas se sedimente a una cierta distancia se usa para inferir directamente el diametro aerodinamico de las partfculas. Un procedimiento indirecto para medir el diametro aerodinamico medio en masa (DAMM) es el impactador de lfquido de etapas multiples (MSLI).
25
El diametro aerodinamico, dacr, puede calcularse a partir de la ecuacion:
imagen1
30 donde dg es el diametro geometrico, por ejemplo el DGMM, y p es la densidad del polvo.
Las partfculas que tienen una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3, diametros medios de al menos aproximadamente 5 pm y un diametro aerodinamico de entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm, preferentemente entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm, son mas capaces de escapar al 35 deposito inercial y gravitatorio en la region orofarfngea, y son direccionados a las vfas respiratorias, en particular al tejido pulmonar profundo. El uso de partfculas mayores y mas porosas resulta ventajoso porque son capaces de convertirse en aerosol con mayor eficiencia que las partfculas de aerosol mas densas y pequenas tales como las usadas actualmente para terapias de inhalacion.
40 En comparacion con partfculas mas pequenas y relativamente mas densas las partfculas ligeras aerodinamicamente de mayor tamano, que tienen preferentemente un diametro medio de al menos aproximadamente 5 pm, tambien pueden potencialmente evitar mas acertadamente el atrapamiento fagocitario por parte de los macrofagos alveolares y el aclaramiento de los pulmones, debido a la exclusion por tamanos de las partfculas a partir del espacio citosolico de los fagocitos. La fagocitosis de partfculas por los macrofagos alveolares disminuye drasticamente a medida que 45 aumenta el diametro de partfcula por encima de aproximadamente 3 pm. Kawaguchi, H., y col., Biomaterials 7:61-66 (1986); Krenis, L.J. y Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R.H., J. Contr. Rel., 22: 263-272 (1992). Para partfculas de forma estadfsticamente isotropa, tales como esferas con superficies rugosas, el volumen de envolvente de la partfcula es aproximadamente equivalente al volumen del espacio citosolico requerido en un macrofago para que complete la fagocitosis de la partfcula.
50
Las partfculas pueden fabricarse con el material, la rugosidad superficial, el diametro y la densidad aparente apropiados para el suministro localizado en las regiones seleccionadas del tracto respiratorio tales como el tejido pulmonar profundo o las vfas respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, pueden usarse partfculas mas grandes o de mayor densidad para el suministro en las vfas respiratorias superiores, o puede administrarse una 55 mezcla de partfculas de tamano variable en una muestra, provistas del mismo agente terapeutico o de uno diferente a diferentes regiones diana del pulmon en una administracion. Se prefieren las partfculas que tienen un diametro aerodinamico comprendido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 pm para el suministro a las vfas
respiratorias centrales y superiores. Se prefieren partfculas que tienen un diametro aerodinamico comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 pm para el suministro al tejido pulmonar profundo.
La impactacion inercial y la sedimentacion gravitatoria de los aerosoles son mecanismos de deposito predominantes 5 en las vfas respiratorias y los acinos de los pulmones durante las condiciones de respiracion normales. Edwards, D.A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317 (1995). La importancia de estos dos mecanismos de deposito aumenta en proporcion con la masa de los aerosoles y no con el volumen de las partfculas (o envolventes). Dado que el lugar de deposito de aerosoles en los pulmones esta determinado por la masa del aerosol (al menos para partfculas de diametro aerodinamico medio de mas de aproximadamente 1 pm), al disminuir la densidad aparente mediante el 10 incremento de las irregularidades superficiales de las partfculas y la porosidad de las partfculas se permite el suministro de volumenes mayores de envolvente de las partfculas en los pulmones, mientras todos los demas parametros ffsicos permanecen sin cambios.
Las partfculas de baja densidad aparente tienen un diametro aerodinamico menor en comparacion con el diametro 15 de la esfera de la envolvente real. El diametro aerodinamico, dacr, esta relacionado con el diametro de la esfera de la envolvente, d (Gonda, I., "Physico-chemical principles in aerosol delivery”, en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (eds. D.J.A. Crommelin y K.K. Midha), pp. 95-117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)), por la formula:
20
donde la masa de la envolvente p esta en unidades de g/cm3. El deposito maximo de las partfculas de aerosol monodispersadas en la region alveolar del pulmon humano (~60%) tiene lugar para un diametro aerodinamico de aproximadamente dacr = 3 pm. Heyder, J. y col., J. Aerosol Sci., 17: 811-825 (1986). Debido a su pequena densidad 25 de masa envolvente, el diametro real d de las partfculas ligeras aerodinamicamente que comprenden un polvo inhalado monodispersado que mostraran un deposito maximo en el tejido pulmonar profundo es:
imagen2
30 donde d es siempre mayor que 3 pm. Por ejemplo, las partfculas ligeras aerodinamicamente que muestran una densidad de masa envolvente, p = 0,1 g/cm3, mostraran un deposito maximo para partfculas que tienen diametros de envolvente de hasta 9,5 pm. El aumento en el tamano de las partfculas reduce las fuerzas de adhesion entre partfculas. Visser, J., Powder Technology, 58: 1-10. Asf, un tamano de partfculas grande aumenta la eficiencia de la aerosolizacion en el tejido pulmonar profundo para partfculas de baja densidad de masa envolvente, ademas de 35 contribuir a menores perdidas fagocfticas.
El diametro aerodinamico puede calcularse para proporcionar un deposito maximo en los pulmones. Antes, este resultado se consegufa mediante el uso de partfculas muy pequenas de menos de aproximadamente cinco micrometros de diametro, preferentemente entre aproximadamente uno y aproximadamente tres micrometres, que a 40 continuacion se someten a fagocitosis. La seleccion de partfculas que tienen un diametro mayor, pero que son suficientemente ligeras (de ahf la caracterizacion de "ligeras aerodinamicamente"), produce un suministro equivalente a los pulmones, pero las partfculas de mayor tamano no son fagocitadas. Puede obtenerse un suministro mejorado usando partfculas con una superficie rugosa o desigual con respecto a las que tienen una superficie lisa.
45 Las partfculas pueden tener una densidad de masa envolvente, referida tambien en la presente memoria descriptiva como "densidad de masa" inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3.
La densidad de masa y la relacion entre densidad de masa, diametro medio y diametro aerodinamico se exponen en la solicitud de EE.UU. n° 08/655.570, presentada el 24 de mayo de 1996.
50
Las partfculas adecuadas pueden fabricarse o separarse, por ejemplo, por filtrado o centrifugado, para proporcionar una muestra de partfculas con una distribucion de tamanos preseleccionada. Por ejemplo, mas de aproximadamente el 30%, el 50%, el 70% o el 80% de las partfculas en una muestra pueden tener un diametro dentro del intervalo seleccionado de al menos aproximadamente 5 pm. El intervalo seleccionado dentro de un cierto porcentaje de las 55 partfculas debe estar situado por ejemplo, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 pm, o de forma optima entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 pm. En una realizacion preferida, al menos una parte de las partfculas tienen un diametro entre aproximadamente 9 y aproximadamente 11 pm. Opcionalmente, la muestra de
imagen3
partfculas tambien puede fabricarse donde al menos aproximadamente el 90%, u opcionalmente aproximadamente el 95% o aproximadamente el 99%, tienen un diametro dentro del intervalo seleccionado. La presencia de la mas elevada proporcion de las partfculas aerodinamicamente ligeras de mayor diametro en la muestra de partfculas mejora el suministro de agentes terapeuticos o diagnosticos incorporados en la misma al tejido pulmonar profundo.
5 Partfculas de diametro grande significan en general partfculas que tienen un diametro geometrico medio de al menos aproximadamente 5 pm.
Las partfculas adecuadas que pueden emplearse en la invencion se fabrican mediante secado por pulverizacion. El procedimiento puede incluir la formacion de una mezcla que incluye L-Dopa y un tensioactivo, como, por ejemplo, los 10 tensioactivos descritos anteriormente. En una realizacion preferida, la mezcla incluye un fosfolfpido, como, por ejemplo, los fosfolfpidos descritos anteriormente. La mezcla empleada en el secado por pulverizacion puede incluir un disolvente organico o acuoso-organico.
Los disolventes organicos adecuados que pueden emplearse incluyen pero no se limitan a alcoholes por ejemplo, 15 etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanoles y otros. Otros disolventes organicos incluyen pero no se limitan a perfluorocarbonos, diclorometano, cloroformo, eter, acetato de etilo, eter metil-terc-butflico y otros.
Los codisolventes incluyen un disolvente acuoso y un disolvente organico, tal como, pero sin limitarse a, los disolventes organicos tal como se describe anteriormente. Los disolventes acuosos incluyen agua y soluciones con 20 tampon. En una realizacion, se prefiere un disolvente en agua y etanol con la proporcion entre etanol y agua comprendida entre aproximadamente 50:50 y aproximadamente 90:10 de etanol:agua.
La mezcla sometida a secado por pulverizacion puede tener un pH neutro, acido o alcalino. Opcionalmente, puede anadirse un amortiguador de pH al disolvente o codisolvente o a la mezcla formada. Preferentemente, el pH puede 25 estar comprendido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10.
Las tecnicas de secado por pulverizacion adecuadas son descritas, por ejemplo, por K. Masters en "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York, 1984. En general, durante el secado por pulverizacion, se usa el calor de un gas caliente como aire o nitrogeno calentado para evaporar el disolvente de las gotas formadas al atomizar 30 una alimentacion de lfquido continua. Otras tecnicas de secado por pulverizacion son bien conocidas para los expertos en la materia. En una realizacion preferida se emplea un atomizador rotatorio. Un ejemplo de secadores por pulverizacion adecuados que usan atomizacion rotatoria incluye el secador por pulverizacion Mobile Minor, fabricado por Niro, Dinamarca. El gas caliente puede ser, por ejemplo, aire, nitrogeno o argon.
35 En un ejemplo especffico se combinan 250 miligramos (mg) de L-Dopa en 700 mililitros (ml) de etanol con 300 ml de agua que contiene 500 mg de L-Dopa, 150 mg de citrato de sodio y 100 mg de cloruro de calcio y la mezcla resultante se seca por pulverizacion. En otro ejemplo, se combinan 700 ml de agua que contiene 500 mg de L-Dopa, 100 de sacarosa y 400 mg de leucina con 300 ml de etanol y la mezcla resultante se seca por pulverizacion.
40 Las partfculas pueden fabricarse con una textura de superficie rugosa para reducir la aglomeracion de partfculas y mejorar la fluencia del polvo. Las partfculas secadas mediante pulverizacion tienen propiedades de aerosolizacion mejoradas. La partfcula secada por pulverizacion puede fabricarse con caracterfsticas que mejoran la aerosolizacion por medio de dispositivos de inhalador de polvo seco, y conducen a un menor deposito en la boca, la garganta y el dispositivo inhalador.
45
Las partfculas descritas en la presente memoria descriptiva pueden emplearse en composiciones adecuadas para suministro del farmaco al sistema pulmonar. Por ejemplo, dichas composiciones pueden incluir las partfculas y un soporte farmaceuticamente aceptable para la administracion a un paciente, preferentemente para la administracion por medio de inhalacion. Las partfculas pueden administrarse en solitario o en cualquier soporte farmaceuticamente 50 aceptable apropiado, tal como un lfquido, por ejemplo suero salino, o un polvo, para la administracion al sistema respiratorio. Pueden suministrarse de forma conjunta con partfculas de soporte mas grandes, sin incluir un agente terapeutico, donde el ultimo posee diametros medios en masa por ejemplo en el intervalo entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 100 pm.
55 Las dosificaciones, las formulaciones y los sistemas de suministro de aerosol pueden seleccionarse para una aplicacion terapeutica en particular, tal como se describe, por ejemplo, en Gonda, L "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract”, en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313, 1990; y en Moren, "Aerosol dosage forms and formulations”, en: Aerosols in Medicine. Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, y col., Eds, Elsevier, Amsterdam, 1985.
La invencion incluye el suministro al sistema pulmonar de una cantidad eficaz de un medicamento como, por ejemplo, un medicamento descrito anteriormente. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "cantidad eficaz" significa la cantidad necesaria para conseguir el efecto o la eficacia deseados. Las cantidades 5 eficaces reales de farmaco pueden variar de acuerdo con el farmaco especffico o la combinacion de los mismos que se usan, la composicion particular formulada, el modo de administracion y la edad, el peso, el estado del paciente y la gravedad del episodio que se trata. En la terapia de rescate, la cantidad eficaz se refiere a la cantidad necesaria para conseguir la remision de los sfntomas o el fin del episodio. En el caso de un precursor de la dopamina, el agonista o la combinacion de los mismos es una cantidad que reduce los sfntomas del Parkinson que requieren 10 terapia de rescate. Las dosificaciones para un paciente en particular se describen en la presente memoria descriptiva y pueden determinarse por un experto en la materia usando consideraciones convencionales (por ejemplo por medio de un protocolo farmacologico convencional apropiado). Por ejemplo, las cantidades eficaces de L-Dopa oral estan comprendidas entre aproximadamente 50 miligramos (mg) y aproximadamente 500 mg. En muchos aspectos, un plan terapeutico comun continuado con L-Dopa (oral) es de 100 mg ocho (8) veces al dfa. 15 Durante la terapia de rescate, las dosis eficaces de L-Dopa oral son similares en general a las administradas en el tratamiento en curso.
Para ser eficaz durante la terapia de rescate, las concentraciones plasmaticas de L-dopa suelen ser similares a las que se utilizan durante el tratamiento continuado (terapia no de rescate) con L-Dopa. Las cantidades eficaces de L- 20 Dopa suelen producir concentraciones plasmaticas que estan comprendidas entre aproximadamente 0,5 microgramos (pg)/litro(1) y aproximadamente 2,0 pg/l.
En la presente invencion se ha descubierto que la administracion pulmonar de dosis de L-Dopa, cuando se normaliza para el peso corporal, produce al menos un aumento de 2 veces tanto en los valores plasmaticos como en 25 las ventajas terapeuticas en comparacion con la administracion oral. Son posibles concentraciones plasmaticas y ventajas terapeuticas considerablemente mayores en comparacion con la administracion oral. En un ejemplo, la administracion pulmonar de L-Dopa produce un aumento en la concentracion plasmatica comprendido entre aproximadamente 2 veces y aproximadamente 10 veces cuando se compara con la administracion oral. Pueden obtenerse concentraciones plasmaticas que se acercan o son similares a las obtenidas con la administracion 30 intravenosa. Se logran hallazgos similares con otros farmacos adecuados en el tratamiento de trastornos del SNC, como, por ejemplo, ketoprofeno.
Suponiendo que la biodisponibilidad sigue siendo la misma a medida que aumenta la dosificacion, la cantidad de L- Dopa oral necesaria para alcanzar concentraciones plasmaticas comparables a las resultantes de la administracion 35 pulmonar por los procedimientos de la invencion puede determinarse en un momento dado despues de la administracion. En un ejemplo especffico, las concentraciones plasmaticas 2 minutos despues de la administracion oral mediante los procedimientos de la invencion, respectivamente, son 1 pg/ml de L-Dopa y 5 pg/ml de L-Dopa. Asf se necesitarfa 5 veces la dosis oral para conseguir el valor de 5 pg/ml obtenido mediante la administracion del farmaco usando los procedimientos de la invencion. En otro ejemplo, las concentraciones plasmaticas de L-Dopa a 40 120 minutos despues de la administracion son el doble que con los procedimientos de la invencion cuando se compara con la administracion oral. Asf se requieren dos veces las cantidades de L-Dopa despues de la administracion de 1 pg/ml tras la administracion oral en comparacion con la cantidad administrada usando los procedimientos de la invencion.
45 Para obtener una concentracion plasmatica de farmaco dada en un momento dado despues de la administracion, se requiere menos farmaco cuando el farmaco se suministra mediante los procedimientos de la invencion que cuando se administra oralmente. En general, puede emplearse al menos una reduccion de la dosis de dos veces en los procedimientos de la invencion en comparacion con la dosis usada en la administracion oral convencional. Es posible una reduccion de la dosis muy superior. En una realizacion de la invencion, se emplea una reduccion de la 50 dosis de cinco veces y pueden usarse reducciones de hasta aproximadamente diez veces en comparacion con la dosis oral.
Tambien se emplea una reduccion de la dosis de al menos a dos veces en comparacion con otras vfas de administracion, aparte de la intravenosa, como, por ejemplo, intramuscular, subcutanea, bucal, nasal, intraperitoneal, 55 rectal.
Ademas o alternativamente al efecto farmacocinetico (por ejemplo, concentracion serica, ventaja de la dosis) descrito anteriormente, la ventaja de la dosis resultante de la administracion pulmonar de, L-Dopa, usada para tratar la enfermedad de Parkinson, tambien puede describirse en terminos de una respuesta farmacodinamica. En
comparacion con la via oral, la invencion evita la captacion inconsistente del medicamento por el intestino, evita la captacion retardada despues de la ingesta, evita el catabolismo de primer paso del farmaco en la circulacion y el rapido suministro desde el pulmon al encefalo por medio de la arteria aorta.
5 Tal como se expone anteriormente, a menudo se desea un suministro rapido al lugar de accion del medicamento. Preferentemente, la cantidad eficaz se suministra en el "primer paso" de la sangre al lugar de accion. El "primer paso" es la primera vez que la sangre transporta el farmaco hasta el interior del organo diana desde el punto en que el farmaco pasa del pulmon al sistema vascular. En general, el medicamento se libera en el torrente sangufneo y se suministra en su lugar de accion en un periodo de tiempo que es suficientemente breve para proporcionar la terapia 10 de rescate al paciente sometido a tratamiento. En muchos casos, el medicamento puede llegar al sistema nervioso central en menos de aproximadamente 10 minutos, a menudo hasta en dos minutos e incluso antes.
Preferentemente, los sfntomas del paciente remiten en cuestion de minutos y en general en no menos de una hora. En una realizacion de la invencion, las cineticas de liberacion del medicamento son sustancialmente similares a las 15 cineticas del farmaco conseguidas por medio de la via intravenosa. En otra realizacion de la invencion, la Tmax del medicamento en el torrente sangufneo esta comprendida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 minutos. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino Tmax significa el punto en el que los valores alcanzan una concentracion maxima. En muchos casos, el inicio del tratamiento obtenido usando los procedimientos de la invencion es al menos dos veces mas rapido que el inicio del tratamiento obtenido con el suministro oral. Pueden 20 obtenerse inicios del tratamiento significativamente mas rapidos. En un ejemplo, el inicio del tratamiento es de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces mas rapido que el observado con administracion oral.
Preferentemente, las partfculas administradas al tracto respiratorio se desplazan a traves de las vfas respiratorias superiores (orofaringe y laringe), incluyendo las vfas respiratorias inferiores la traquea seguida por las bifurcaciones 25 en los bronquios y los bronquiolos y a traves de los bronquiolos terminales que se dividen a su vez en los bronquiolos respiratorios para conducirlas hasta la zona final, los alveolos o el tejido pulmonar profundo. En una realizacion preferida de la invencion, la mayor parte de la masa de las partfculas se deposita en el tejido pulmonar profundo o los alveolos.
30 La administracion de partfculas al sistema respiratorio puede realizarse por medios conocidos en la tecnica. Por ejemplo, las partfculas son suministradas a partir de un dispositivo de inhalacion. En una realizacion preferida, las partfculas se administran por medio de un inhalador de polvo seco (DPI). Tambien pueden emplearse inhaladores con dosfmetro (MDI), nebulizadores o tecnicas de instilacion.
35 En la tecnica se conocen varios dispositivos y procedimientos de inhalacion adecuados que pueden usarse para administrar partfculas al tracto respiratorio de un paciente. Por ejemplo, los inhaladores adecuados se describen en la patente de EE.UU. 4.069.819, emitida el 5 de agosto de 1976 para Valentini, y col., la patente de EE.UU. 4.995.385 emitida el 26 de febrero de 1991 para Valentini, y col. y la patente de EE.UU. 5.997.848 emitida el 7 de diciembre de 1999 para Patton, y col. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, Spinhaler® (Fisons, 40 Loughborough, R.U.), Rotahaler® (Glaxo-Wellcome, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalator® (Boehringer-Ingelheim, Alemania) y Aerolizer® (Novartis, Suiza), el Diskhaler (Glaxo-Wellcome, RTP, NC) y otros, como conocen los expertos en la materia. En una realizacion, el inhalador empleado se describe en la solicitud de patente de EE.uU., titulada Dispositivo y procedimiento de inhalacion, de David A. Edwards, y col., presentada el 16 de abril de 2001.
45
El suministro al sistema pulmonar de las partfculas puede realizarse mediante los procedimientos descritos en la solicitud de patente de EE.UU., Suministro de alta eficiencia de un aerosol de gran masa terapeutica, solicitud n° 09/591.307, presentada el 9 de junio de 2000, y los descritos en la solicitud de EE.UU. de continuacion en parte n° 09/591.307.
50
Tal como se divulga en la presente memoria descriptiva, las partfculas son retenidas, contenidas, almacenadas o confinadas en un recipiente. Preferentemente, el recipiente, por ejemplo una capsula o un blister, tiene un volumen de al menos aproximadamente 0,37 cm3 y puede tener un diseno adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco. Pueden emplearse recipientes mas grandes que tienen un volumen de al menos aproximadamente 0,48 cm3, 55 0,67 cm3 o 0,95 cm3 .
En un ejemplo, al menos el 50% de la masa de las partfculas almacenadas en el recipiente del inhalador se suministra al sistema respiratorio de un sujeto en una unica etapa activada por respiracion. En otra realizacion, se suministran al menos 10 miligramos del medicamento mediante la administracion, en una unica respiracion, al tracto
respiratorio de un sujeto las partfculas confinadas en el recipiente. Pueden suministrarse cantidades de hasta 15, 20, 25, 30, 35, 40 y 50 miligramos.
El suministro al sistema pulmonar de partfculas en una unica etapa activada por respiracion se mejora empleando 5 partfculas que se dispersan a energfas relativamente bajas, como, por ejemplo, a las energfas suministradas normalmente por la inhalacion de un sujeto. Dichas energfas se refieren en la presente memoria descriptiva como "bajas". Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "administracion de baja energfa" se refiere a la administracion en que la energfa aplicada para dispersar y/o inhalar las partfculas esta en el intervalo suministrado normalmente por un sujeto durante la inhalacion.
10
En un ejemplo especffico, el polvo seco de un recipiente de inhalador de polvo seco, por ejemplo, una capsula, que contiene 25 mg de dosis nominal de polvo que tiene una carga de L-Dopa al 50%, es decir, 12,5 mg de L-Dopa, se administra en una unica respiracion. Basandose en una ventaja de dosis conservadora de 4 veces, los 12,5 mg suministrados en una respiracion son el equivalente de aproximadamente 50 mg de L-Dopa necesarios en la 15 administracion oral. Pueden emplearse varias de estas capsulas para suministra dosis de L-Dopa mas elevadas. Por ejemplo puede usarse un tamano de 4 capsulas para suministrar 50 mg de 1-Dopa al sistema pulmonar con el fin de sustituir (considerando la misma ventaja de dosis conservadora de 4 veces) a una dosis oral de 200 mg.
EJEMPLOS
20
Ejemplo 1
Se realizaron pruebas in vivo para comparar la administracion oral y traqueal de L-Dopa en un modelo de ratas. Los animales recibieron una inyeccion IP del inhibidor periferico de la descarboxilasa carbidopa (Sigma, St Louis, MO) 25 (200 mg/kg) una hora antes de la administracion de L-Dopa. Con anestesia de ketamina, se dividio a los animales en dos grupos. En el primer grupo de animales (N = 4) la L-Dopa (8 mg) se puso en suspension en suero salino que contenfa metilcelulosa al 2% y se suministro por alimentacion forzada por via oral. En el segundo grupo (N = 5) se realizo una pequena traqueotomfa para permitir la colocacion de la punta de una pipeta con una abertura de 2 mm modificada a traves de la traquea y hasta los pulmones. Se precargo la punta de la pipeta con L-Dopa en polvo (8 30 mg) y se puso en interfaz con un deposito de oxfgeno usando conducciones de silicona. En coincidencia con el ciclo respiratorio del animal, se impulso la L-Dopa hasta los pulmones usando una carga de oxfgeno (5 litros/minuto). Se retiraron muestras de sangre (200 pl) de una canula femoral colocada previamente en los siguientes puntos temporales: 0 (inmediatamente antes de la administracion de L-Dopa), 1, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos despues de la administracion de L-Dopa.
35
Las concentraciones sangufneas de L-Dopa, medidas, respectivamente, por espectrometrfa de masas o HPLC, despues de la administracion por alimentacion forzada por via oral o administracion directa en los pulmones se muestran en las Fig. 1A y 1B. El aumento en las concentraciones sangufneas de L-Dopa con el tiempo despues de la administracion oral fue moderado. En cambio, la administracion en los pulmones produjo un aumento robusto y 40 rapido en las concentraciones de L-Dopa que alcanzaron un maximo entre 1 y 5 minutos despues de la administracion del farmaco. Las concentraciones de L-Dopa en este grupo disminuyeron entre 5 y 15 minutos y se mantuvieron estables posteriormente. Los datos se presentan en forma de la media ± ECM en concentraciones de L- Dopa en ng/ml de sangre.
45 La relacion entre las concentraciones sangufneas de L-Dopa y las concentraciones estriatales de dopamina despues del suministro de L-Dopa por via oral o directamente en los pulmones, tal como se describe anteriormente, se muestra en las Fig. 2A y 2B. La Fig. 2A muestra las concentraciones sangufneas de L-Dopa inmediatamente antes de L-Dopa (valor basal) y 2, 15 y 45 minutos despues de L-Dopa (N = 4-6 por punto temporal para cada grupo). Una vez mas, los valores despues de la administracion en los pulmones muestran un incremento robusto y rapido en las 50 concentraciones de L-Dopa, con respecto a los aumentos moderados despues de la administracion oral.
La Fig. 2B muestra las concentraciones de dopamina en el estriado para los mismos animales mostrados en la Fig. 2A. Inmediatamente despues de la extraccion de la muestra de sangre, se les extirpo el cerebro y se disecciono el estriado. Se determinaron las concentraciones tisulares de dopamina usando cromatograffa lfquida de alto 55 rendimiento (HPLC). Debe observarse que la acusada diferencia en las concentraciones sangufneas de L-Dopa observadas entre los dos tratamientos a los dos minutos se siguio, mas adelante en el tiempo, de diferencias mas moderadas pero significativas en los valores estriatales de dopamina. Las concentraciones sangufneas se presentan como la media ± ECM de las concentraciones sangufneas en ng de L-Dopa/ml de sangre. Los valores estriatales de dopamina se presentan como la media ± ECM de ng de dopamina/ mg de protefna.
Tambien se determinaron las concentraciones sangufneas y estriatales de 14C despues de la administracion de 14C- L-Dopa tal como se describe anteriormente y se muestran en la Fig. 3. Se mezclo un total de 25 pCi de L-Dopa radiomarcada con L-Dopa no marcada para proporcionar una concentracion total de farmaco de 8 mg/rata. Se 5 tomaron muestras de sangre 2, 5 y 15 minutos despues de la administracion del farmaco L-Dopa (N = 6 por punto temporal para cada grupo). A los 5 o 15 minutos despues de L-Dopa, se extirpo el estriado y se sometieron a ensayo las muestras de sangre y de tejido para determinar los valores de 14C usando centelleo. Los valores plasmaticos en el minuto cero se deducen de otros estudios que usan agentes radiactivos.
10 Una vez mas, se alcanzo un incremento robusto y rapido en las concentraciones plasmaticas por la via pulmonar, lo que se reflejo en un aumento de la actividad de la dopamina en el encefalo en los puntos temporales de 5 minutos y 15 minutos tiempo (con respecto a la administracion oral).
En la Fig. 4 se muestra la comparacion directa de los valores plasmaticos de 14C despues de la administracion 15 de 14C-L-Dopa por alimentacion forzada por via oral, la inhalacion usando una traqueotomfa (tal como se describe anteriormente) o un ventilador (Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA). En la Fig. 5 se muestran las concentraciones encefalicas de 14C-L-Dopa. Se anestesio a todos los animales brevemente con isoflurano al 1% y fueron inmovilizados en un arnes para permitir la extraccion de sangre por medio de una canula femoral colocada previamente. Las muestras de sangre se extrajeron 0, 2, 5 y 15 minutos despues de la administracion. Para la 20 administracion de L-Dopa usando el ventilador, se coloco un cateter de calibre 24 en la traquea y se administro la L- Dopa (25 pCi) durante un periodo de 3-5 segundos usando un volumen corriente de 1 ml y 100 golpes/minuto. Se procesaron las muestras de tejido estriatal para determinar los valores de radioactividad usando recuentos de centelleo. Los valores plasmaticos y encefalicos de 14C fueron comparativamente elevados tanto con los procedimientos convencionales de traqueotomfa como con el ventilador.
25
Ejemplo de referencia 1
Se determinaron las concentraciones sangufnea, encefalica y en los organos perifericos de 14C despues de la administracion de 14C-carboplatino por administracion IV o pulmonar. Se mezclo un total de 100 pCi de carboplatino 30 radiomarcado con carboplatino no marcado para proporcionar una concentracion total de farmaco de 8 mg/rata. Se anestesio a todos los animales con ketamina. Para administracion IV, se administro carboplatino por medio de una canula femoral colocada previamente. Para administracion pulmonar, se coloco un cateter de calibre 24 en la traquea y se administro el carboplatino usando un ventilador Harvard durante un periodo de 3-5 segundos usando un volumen corriente de 1 ml y 100 golpes/minuto. Las muestras de sangre se tomaron 10 minutos despues de la 35 administracion del farmaco (N = 6 por punto temporal para cada grupo). Se les extirpo el cerebro y se disecciono en varias regiones incluidas las cortezas olfativa, frontal y occipital, el hipocampo, el estriado y el cerebelo. Los organos perifericos incluyeron los rinones, el bazo, el corazon, los testfculos y el musculo. A continuacion se procesaron todas las muestras para determinar los valores de 14C usando centelleo.
40 Los resultados se muestran en la Tabla 2, que recoge los recuentos de centelleo de los valores de 14C en plasma, el encefalo y los organos perifericos despues de la administracion de 14C-carboplatino (100 pCi/8 mg), y en las Fig. 6A- 6B y 7A-7B. Las concentraciones plasmaticas absolutas de 14C fueron superiores despues de la administracion IV Sin embargo, las concentraciones encefalicas absolutas fueron comparables lo que parece indicar que el suministro en el encefalo en este punto temporal fue relativamente selectivo. Este aspecto se aclara cuando se calcula la 45 proporcion entre las concentraciones de 14C en el encefalo y en la sangre. Despues de la administracion pulmonar, las concentraciones de 14C fueron el 2.833% mas elevadas que las observadas despues de la administracion IV Los valores absolutos de 14C en el tejido periferico fueron tambien inferiores despues de la administracion pulmonar (92% menores con respecto a IV). En contraste con las grandes diferencias en la selectividad observadas en el encefalo, la selectividad periferica relativa (derivada de dividir los valores de 50 radioactividad en los organos perifericos por el de la sangre) fue solo el 47% mas alto en el grupo pulmonar. De forma interesante, los maximos valores de 14C en el tejido periferico se encontraron en el corazon. En conjunto, estos datos indican que el encefalo y el corazon pueden representar lugares de suministro preferente en el punto temporal inmediatamente despues de la administracion pulmonar del farmaco.
55 Tabla 2
10 minutos
Concentraciones plasmaticas
IV Pulmon (% Diferencia) 994,348 (n = 6) 102,215 -89,72% (n = 6)
Valores absolutos en encefalo
IV Pulmon 29,47 27,29
(nCi/gramo)
Selectividad relativa en encefalo (Encefalo/Sangre)
IV Pulmon (% Diferencia) IV(Br/B1 )/Pulmon(Br/Bl) 0,03 0,88 +2833%
Valores absolutos en tejidos (Organos perifericos) *excluye rinon
IV Pulmon (% Diferencia) IV(Br/Bl)/Pulmon(Br/Bl) 0,03 0,88 +2833%
Selectividad relativa en organos perifericos (perifericos/Sangre) *excluye rinon
IV Pulmon (% Diferencia) IV(Por/Bl)/Pulmon(Por/Bl) 0,44 0,65 +47,727%
Ejemplo 2
Las partfculas que comprenden L-Dopa y son adecuadas para la inhalacion se produjeron del modo siguiente. Se 5 anadieron 2,00123 g de DPPC (Avanti Polar Lipids, Lote # G160PC-25) a 2,80 L de etanol y se agito para disolucion. Se anadieron 0,0817 g de L-Dopa (Spectrum, Lote 0Q0128, Laguna Hills, CA), 0,9135 g de citrato de sodio (deshidratado) (Spectrum Lote NX0195), y 0,5283 g de cloruro de calcio (deshidratado) (Spectrum Lote NT0183) a 1,2 L de agua y se disolvio. Se combinaron las soluciones anadiendo la solucion en agua a la solucion en etanol y a continuacion se dejaron las soluciones en agitacion hasta que la solucion fue transparente. El % en peso de la 10 formulacion fue de aproximadamente: 20% de L-Dopa, 50% de DPPC, 20% de citrato de sodio, 10% de cloruro de calcio.
A continuacion se seco por pulverizacion la solucion final en un secador Niro (Niro, Inc., Columbus, MD) usando un atomizador rotatorio y nitrogeno como gas de secado siguiendo las instrucciones del fabricante, usando las 15 siguientes condiciones de pulverizacion: Tentrada = 120° C, Tsalida = 54° C, velocidad de alimentacion = 65 ml/min, nitrogeno calentado = 38 mm H2O, velocidad de atomizador = 20.000 rpm (atomizador usado V24).
Las caracterfsticas de las partfculas resultantes fueron: diametro aerodinamico medio en masa (DAMM) = 2,141 pm y diametro geometrico medio en volumen (DGMV) = 10,51 pm.
20
Con anestesia con ketamina, seis ratas recibieron administracion pulmonar de la formulacion descrita anteriormente (20/50/20/10 L-Dopa/DPPC/citrato de sodio/cloruro de calcio).
Los resultados se muestran en la Fig. 8. Esta figura muestra las concentraciones sangufneas de L-Dopa despues de 25 la administracion por alimentacion forzada por via oral o administracion directa en los pulmones por insuflacion. Las concentraciones de L-Dopa se midieron con HPLC. Los animales recibieron una inyeccion IP del inhibidor periferico de la descarboxilasa carbidopa (200 mg/kg) 1 hora antes de la administracion de L-Dopa. Con anestesia con ketamina, se dividio a los animales en 2 grupos. En el primer grupo, se dejo a los animales en ayunas durante toda la noche y se suspendio la L-Dopa (8 mg) en suero salino que contenfa metilcelulosa al 1% y se suministro por 30 alimentacion forzada por via oral. En el segundo grupo, se uso la insuflacion para suministrar la formulacion de L- Dopa directamente en los pulmones. Las muestras de sangre (200 pl) se extrajeron de una canula femoral colocada previamente en los siguientes puntos temporales: 0 (inmediatamente antes de la administracion de L-Dopa), 2, 5, 15 y 30 minutos despues de la administracion de L-Dopa. El aumento en las concentraciones sangufneas de L-Dopa con el tiempo despues de la administracion oral fue moderado. En cambio, la administracion en los pulmones 35 produjo un aumento robusto y rapido en las concentraciones de L-Dopa. Las concentraciones de L-Dopa en este grupo se mantuvieron elevadas con respecto al suministro oral 30 minutos despues de la administracion del farmaco. Los datos se normalizaron a una dosis de 8 mg/kg (la dosis total de alimentacion forzada por via oral). Los datos se presentan en forma de la media (± ECM) ng de L-Dopa/ml de sangre.
40 Ejemplo de referencia 2
Se prepararon partfculas de ketoprofeno/DPPC/maltodextrina y se administraron in vivo.
El Ketoprofeno (99,5%) se obtuvo de Sigma, (St. Louis, MO), la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) de Avanti Polar 45 Lipids (Alabaster, AL) y la maltodextrina, de M100 (Grain Processing Corp., Muscatine, IA).
Para preparar soluciones de ketoprofeno/DPPC/maltodextrina, se anadio la maltodextrina (0,598 g) a 0,60 L de agua USP. Se anadio DPPC (0,901 g) a 1,40 L de etanol y se agito hasta disolucion. Se combinaron las soluciones de agua y etanol, para dar como resultado una solucion turbia. Se usaron 500 ml de esta solucion de reserva para cada
ejecucion. La adicion de ketoprofeno a la solucion de reserva de DPPC/maltodextrina se describe en la Tabla 3.
Se uso un secador por pulverizacion portatil Niro Atomizer (Niro, Inc., Columbus, MD) para producir los polvos secos. Aire comprimido con presion variable (1 a 5 bar) activo un atomizador rotatorio (2.000 a 30.000 rpm) situado encima 5 del secador. Se bombeo continuamente la alimentacion lfquida de las soluciones de ketoprofeno/DPPC/maltodextrina, con velocidad variable (20 a 66 ml/min) mediante una bomba con dosfmetro electronico (LMI, modelo #A151-192s) en el atomizador. Se midieron las temperaturas de entrada y de salida. La temperatura de entrada se controlo manualmente; pudo hacerse variar entre 100°C y 400°C, con un lfmite de control de 5°C. La temperatura de salida se determino mediante la temperatura de entrada y factores como la velocidad de
10 alimentacion del gas y el lfquido; vario entre 50°C y 130°C. Se fijo fuertemente un contenedor al ciclon de 6" para recoger el producto en polvo. Las condiciones de pulverizacion para cada solucion se suministran en la Tabla 4, que muestra que las condiciones de pulverizacion se mantuvieron casi constantes durante todo el estudio. En la Tabla 5 se proporcionan la recuperacion y el rendimiento total para cada solucion.
15 Las partfculas se caracterizaron usando el Aerosizer (TSI, Inc., Amherst, MA) y el dispersor de polvo seco RODOS (Sympatec Inc., Princeton, NJ) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para RODOS, el diametro geometrico se midio a 2 bares. Tambien se caracterizo el material de la ejecucion #5 usando un impactador en cascada Andersen colapsado gravimetrico (ACI, 2 fases, Anderson Inst., Sunyra, GA). Las muestras se examinaron usando un microscopio electronico de barrido (MEB).
20
La Tabla 5 indica que el incremento en el % en peso de ketoprofeno condujo a una disminucion del rendimiento. La adicion de ketoprofeno a la solucion de reserva redujo linealmente el rendimiento. Esto puede deberse a una disminucion en la temperatura de fusion de DPPC cuando se mezcla con ketoprofeno, lo que lleva a la perdida de rendimiento.
25
La Tabla 6 muestra que las partfculas tuvieron un diametro comprendido entre 8,8 pm y 10,2 pm (DGMV) y entre 2,65 pm y 3,11 pm (DAMM). Las partfculas con DAMM mfnimo fueron para el 8,4% de material de carga (ejecucion #5).
30 La Tabla 7 muestra los resultados de un estudio de impactador colapsado Andersen (ACI, gravimetrico, n = 2) del material desde la ejecucion #5, el 8,4% de material de carga. Las fracciones de partfcula fina (FPF) inferiores a 5,6 pm e inferiores a 3,4 pm son consistentes con polvos de los que se espera que sean respirables.
35
Tabla 3
ID de muestra
Ketoprofeno anadido (mg) Solidos totales (g/L) % Ketoprofeno
Ejecucion #1
0 1,000 0
Ejecucion #2
8,0 1,016 1,6
Ejecucion #3
15,1 1,030 3,0
Ejecucion #4
30,1 1,060 5,7
Ejecucion #5
46,0 1,092 8,4
Ejecucion #6
63,0 1,126 11,2
Tabla 4
ID de muestra
Temperatura (°C) Entrada Salida Alimentacion de lfquido (ml/min) Presion de gas (mmH2O) Velocidad del rotor (RPM) Punto de rocfo de entrada (°C)
Ejecucion #1
115 36 75 40 18.600 -27,0
Ejecucion #2
113 38 85 40 18.400 -26,8
Ejecucion #3
110 38 85 39 18.300 -26,4
Ejecucion #4
110 39 85 38 18.400 -25,9
Ejecucion #5
110 38 86 39 18.400 -25,4
Ejecucion #6
110 38 85 38 18.400 -25,0
Tabla 5
ID de muestra
Peso recogido (mg) Rendimiento teorico(mg) Rendimiento real (% teorico)
Ejecucion #1
186 500 37,2
Ejecucion #2
195 508 38,4
Ejecucion #3
147 515 28,5
Ejecucion #4
127 530 24,0
Ejecucion #5
89 546 16,3
Ejecucion #6
67 563 11,9
Tabla 6
ID de muestra
DAMM (pm) Desv. tfpica MGVD (pm, 2 bar)
Ejecucion #1
3,11 1,48 9,0
Ejecucion #2
3,01 1,37 9,3
Ejecucion #3
2,83 1,40 10,3
Ejecucion #4
2,84 1,41 10,4
Ejecucion #5
2,65 1,39 9,8
Ejecucion #6
2,83 1,38 8,8
Tabla 7
Fase 0
1,33 mg
Fase 2
2,75 mg
Fase F
3,17 mg
Llenado de capsula
12,37 mg
Peso < 5,6 pm
5,92
FPF56
0,479
Peso < 3,4 pm
3,17
FPF34
0,256
5
Se produjeron 350 mg de partfculas que contenfan ketoprofeno al 8% en DPPC/maltodextrina 60/40 tal como se describe anteriormente y se administraron a 20 ratas Sprague Dawley. A las 8 ratas se les suministraron 7 mg de polvo por insuflacion, y a 7 ratas se les suministraron oralmente 7 mg de polvo disuelto en etanol al 50%. Los puntos temporales se fijaron en 0, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 y 480 minutos. Para t = 0, se sometio a ensayo a 4 animales 10 sin dosificacion. Para cada punto temporal posterior, se tomaron muestras de 3 o 4 ratas. Cada rata se uso para 4 puntos temporales, con 3 o 4 animales cada uno en cuatro grupos. Los animales se distribuyeron del modo siguiente: 3 animales por via oral a 5, 30, 120, 360 minutos; 4 animales por insuflacion a 15, 60, 240, 480 minutos. Se extrajo suficiente sangre en cada punto temporal para el ensayo en plasma de ketoprofeno. Se centrifugaron las muestras de sangre, se recogio el plasma y a continuacion se congelo a -20°C antes de la entrega al laboratorio 15 contratado para su analisis. El ensayo usado en este estudio tiene un lfmite de deteccion inferior de 1,0 mg/ml.
Se administraron a las ratas dosis de ketoprofeno por administracion oral o pulmonar para determinar si la via pulmonar alterarfa el tiempo requerido para alcanzar la concentracion plasmatica maxima. Los resultados (fig. 9-11) muestran que la via de administracion pulmonar conduce a una captacion muy rapida y la Cmax tiene lugar a < 10 20 minutos. Las ratas que recibieron dosis orales de ketoprofeno mostraron un comportamiento farmacocinetico un tanto anomalo, siendo la biodisponibilidad relativa aproximadamente la mitad que la mostrada por las ratas a las que se administro la dosis por la via pulmonar. Este resultado fue inesperado, ya que el ketoprofeno es biodisponible oralmente al 90% en el modelo humano. Esta anomalfa para las ratas con dosis oral no invalida, sin embargo, el significado de la Cmax temprana que se observa en las ratas con dosis por la via pulmonar.
25
Los resultados se proporcionan en la Tabla 8. Se calcularon las medias junto con los errores estandar y los valores p. Los resultados se presentan tambien de modo grafico en las Fig. 9-11, donde la Fig. 9 muestra los dos conjuntos de datos, la Fig. 10 proporciona los resultados de la dosificacion oral y la Fig. 11 muestra los resultados de la insuflacion. Para la Fig. 9, los puntos con p < 0,05 estan marcados con y los puntos con p < 0,01 estan marcados 30 con "**". Para las Fig. 10 y 11, el ABC (area bajo la curva) se realizo por integracion numerica de la curva con interpolacion suave.
En t = 0, todas las ratas mostraron valores de ketoprofeno por debajo del lfmite de deteccion para el ensayo. De t = 5 min a t = 60 min, las ratas con insuflacion tenfan concentraciones plasmaticas de ketoprofeno significativamente 35 superiores. En t = 120 min y t = 240 min, las concentraciones plasmaticas de ketoprofeno de los dos grupos fueron estadfsticamente equivalentes. En t = 360 min y t = 480, las concentraciones plasmaticas de ketoprofeno para los dos grupos se acercaron al lfmite de deteccion para el ensayo.
La proporcion entre las ABC para ratas con insuflacion frente a dosis oral fue de aproximadamente 2. Las 40 concentraciones plasmaticas para ketoprofeno en los primeros puntos temporales fueron tambien estadfsticamente
significativas.
El valor Cmax para las ratas con insuflacion tuvo lugar claramente en < 15 min y Cmax para las ratas con dosis oral tuvo lugar entre 15-60 min. Debido al gran error estandar y a las concentraciones plasmaticas relativamente bajas 5 para este grupo, no es posible determinar con precision el tiempo requerido para Cmax.
La administracion pulmonar derivo en que el valor Cmax se produjera mas rapidamente (<15 min) que con la dosificacion oral (t = 15 a 60 min).
10 Las ratas con insuflacion mostraron mayor biodisponibilidad que las que recibieron dosis orales. Este resultado es inesperado ya que los estudios anteriores han mostrado que el ketoprofeno tiene una biodisponibilidad consistentemente alta (>90%) en los seres humanos cuando se administra por via oral, subcutanea o rectal. Dado que el comportamiento farmacocinetico del ketoprofeno suministrado oralmente es bien conocido, los resultados anomalos observados en este caso para el grupo de dosificacion oral no invalidan los resultados observados para el 15 grupo de insuflacion.
Tabla 8
Tiempo Min.
Dosificacion oral Media (pg/ml) Grupo Desv. tfpica Pulmonar Media (pg/ml) Grupo de dosificacion Desv. tfpica Valor P
0
1,0 N/D 1,0 N/D
5
1,7 0,75 9,6 1,27 0,0003
15
2,1 0,76 7,6 0,28 0,0000
30
1,9 0,12 5,5 0,76 0,0012
60
2,0 0,13 4,5 0,60 0,0002
120
1,7 0,31 2,4 0,44 0,0929
240
1,4 0,05 1,8 0,63 0,2554
360
1,0 0,06 1,8 0,35 0,0224
480
1,0 0,00 1,3 0,47 0,2174
Media de concentraciones plasmaticas de ketoprofeno en grupo oral y pulmonar
20
Ejemplo 3
Se emplearon los siguientes procedimientos experimentales e instrumentacion para determinar las caracterfsticas ffsicas de las partfculas que incluyen L-DOPA y son adecuadas para administracion pulmonar.
25
Se analizo el diametro aerodinamico usando API AeroDisperser y Aerosizer (TSI, Inc., St. Paul, MN) de acuerdo con procedimientos estandar (Alkermes SOP # MS-034-005). Se produjo un polvo de muestra y se disperso en el AeroDisperser y despues se acelero a traves de una boquilla en el Aerosizer. Se realizo una medida del tiempo de vuelo directo de cada partfcula en el Aerosizer, que dependfa de la inercia de la partfcula. A continuacion se tradujo 30 la distribucion del tiempo de vuelo a una distribucion de tamanos de partfculas aerodinamicas basada en la masa usando un equilibrio de fuerzas basado en la ley de Stokes.
El diametro geometrico se determino una tecnica de difraccion por laser (Alkermes SOP# MS-021-005). El equipo consiste en un difractometro HELOS y un dispersor RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, NJ). El dispersor RODOs 35 aplica una fuerza de cizalla a una muestra de partfculas, controlada por la presion del regulador del aire comprimido de entrada. Las partfculas dispersadas se desplazan a traves de un haz de laser donde el patron de luz difractada resultante producido es recogido por una serie de detectores. A continuacion se traduce el patron de difraccion conjunto a una distribucion de tamanos de partfculas basada en el volumen usando el modelo de difraccion de Fraunhofer, sobre la base de que las partfculas mas pequenas difractan la luz en angulos mayores.
40
Las propiedades aerodinamicas de los polvos dispersados a partir del dispositivo inhalador se evaluaron con un impactador de cascada MkII Anderson en 2 fases (Anderson Instruments, Inc., Smirna, GA). El instrumento consiste en dos fases que separan las partfculas del aerosol segun su diametro aerodinamico. En cada fase, la corriente de aerosol pasa a traves de un conjunto de boquillas e incide en la placa de impactacion correspondiente. Las 45 partfculas que tienen una inercia suficientemente pequena continuaran en la corriente de aerosol hasta la fase siguiente, mientras que las partfculas restantes impactaran contra la placa. En cada fase sucesiva, el aerosol pasa a traves de las boquillas a mayor velocidad y en la placa se recogen partfculas aerodinamicamente mas pequenas. Despues de que el aerosol pasa a traves de la fase final, un filtro recoge las partfculas mas pequenas que aun
quedan.
Antes de determinar la carga de farmaco en un polvo seco, es preciso separar primero el farmaco de los excipientes del polvo. Se desarrollo una tecnica de extraccion para separar la L-Dopa del excipiente DPPC. Primero se 5 disolvieron las partfculas en cloroformo al 50%/metanol al 50%. Se peletizo la L-Dopa insoluble y se lavo con el mismo sistema de disolvente y a continuacion se solubilizo en acido clorhfdrico 0,5 M. Se obtuvo un pico de DPPC con L-DOPA para determinar la recuperacion. Se inyectaron las muestras en cromatograffa lfquida de alta presion y fase inversa (HPLC) para su analisis.
10 La separacion se consiguio usando una columna Waters Symmetry C18 de 5- pm (150-mm x 4,6-mm DI). La columna se mantuvo a 30°C y se guardaron las muestras a 25°C. El volumen de inyeccion fue de 10 pL. La fase movil se preparo a partir de metanol al 2,5% y solucion acuosa al 97,5% (10,5 g/L de acido cftrico, 20 mg/L de EDTA, 20 mg/L de sal sodica de acido 1-octanosulfonico monohidratada). La fase movil se agito continuamente en una placa de agitacion y se desgasifico y a traves de un sistema de desgasificacion en lfnea Waters. La L-Dopa se 15 eluyo en condiciones isocraticas. La deteccion se realizo usando un detector de ultravioleta fijado a una longitud de onda de 254 nm.
Dado que la dosis oral individual media de L-Dopa esta comprendida en general entre 100 y 150 mg, se realizaron experimentos para preparar las partfculas adecuadas para inhalacion que inclufan cargas elevadas de L-Dopa. Se 20 estudiaron formulaciones del 20% y el 40% de carga de L-Dopa. La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa suministrado en conjuncion con L-Dopa para prevenir la descarboxilacion periferica, se incluyo tambien en una proporcion de 4:1 peso/peso (p/p) en algunas de las formulaciones. La L-Dopa y la combinacion de L-Dopa y carbidopa se pulverizaron con exito con formulaciones de DPPC. La formulacion optima estaba formada por L-Dopa y/o carbidopa, citrato de sodio al 20% (p/p) y cloruro de calcio al 10% (p/p), y el resto de dipalmitoilfosfatidilcolina 25 (DPPC).
En la Tabla 9 se resumen los detalles sobre las formulaciones y las propiedades ffsicas de las partfculas obtenidas. El tamano aerodinamico o el diametro aerodinamico medio en masa (DAMM) se midieron con un Aerosizer, y el tamano geometrico o el diametro geometrico medio en volumen (DGMV) se determino mediante difraccion con laser, 30 y la fraccion de partfculas finas (FPF) se midio usando un impactador en cascada de 2 fases Andersen. Tal como se muestra en la Fig. 12 y mediante las proporciones de DGMV en la Tabla 9, los polvos eran independientes de la velocidad de flujo. Se empleo micrograffa electronica de barrido para observar las partfculas.
Tabla 9
ID de carga (%)
Rendimiento(%) DGMV (pm) a 2 bar Proporcion DGMV 0,5/4,0 bar DAMM (pm) FPF(%) 5,6/3,4
L-Dopa/Carbidopa
20/0
>40 9,9 NA 2,7 ND
40/0
>40 8,0 1,2 3,3 42/17
20/5
42 10 1,6 3,1 64/38
40/10
>20 7,4 1,6 3,8 40/14
35
La integridad de la L-Dopa parecio conservarse a traves de la formulacion y el proceso de secado por pulverizacion. La L-Dopa se extrajo de polvos de L-Dopa y se analizo por HPLC de fase inversa. En los polvos de L-Dopa no se detectaron impurezas (Fig. 13A); los primeros picos eluidos en torno a 1-2 minutos se deben a un disolvente como puede verse en la Fig. 13B que es una muestra de referencia que no contenfa L-Dopa. La pureza de L-Dopa 40 recuperada de las partfculas fue del 99,8% y el 99,9% respectivamente para el 20% y el 40% de partfculas cargadas.
Para determinar la carga (porcentaje en peso) de L-Dopa en el polvo, primero se separo la L-Dopa de los excipientes en la formulacion y a continuacion se analizo por HPLC de fase inversa. Los resultados de la recuperacion de la L- Dopa a partir de los polvos y los calculos finales de la carga se proporcionan en la Tabla 10. Las recuperaciones de 45 extraccion y la determinacion de la carga fueron satisfactorias. El % en peso real determinado de L-Dopa en el polvo fue de aproximadamente el 87% de la carga teorica de la carga.
Tabla 10
Formulacion del polvo
Recuperacion de la extraccion % Carga real (%)
20/0
100 ± 4,5 17,3 ± 02
40/0
101 ± 2,8 35,0 ± 5,4
Ejemplo 4
Las determinaciones de las concentraciones plasmaticas de L-Dopa se realizaron despues de inyeccion IV, 5 alimentacion forzada por via oral o insuflacion en los pulmones. En general la carbidopa se administra para garantizar que se interrumpe completamente la actividad de la descarboxilasa periferica. En este ejemplo, los animales recibieron una inyeccion intraperitoneal (IP) del inhibidor periferico de la descarboxilasa carbidopa (200 mg/kg) 1 hora antes de la administracion de L-Dopa. Con anestesia con ketamina, se dividio a los animales en 3 grupos. En el primer grupo de animales, la L-Dopa (2 mg) se puso en suspension en suero salino que contema 10 metilcelulosa al 1% y acido ascorbico al 1% y se suministro por alimentacion forzada por via oral. En el segundo grupo se uso una tecnica de insuflacion para administracion pulmonar de partfculas que inclrnan L-Dopa (20% de densidad de carga): se uso un laringoscopio para visualizar la epiglotis de la rata y se introdujo el dispositivo de insuflacion de punta roma (dispositivo de suministro de polvo PennCentury Insufflation) en la via respiratoria. Se uso un bolo de aire (3 cc), a partir de una jeringa asociada, para suministrar el polvo precargado desde la camara del 15 dispositivo a los pulmones del animal. Se suministro un total de 10 mg de polvo (2 mg de L-Dopa). En el tercer grupo se uso una canula femoral colocada previamente para suministrar un bolo (2-3 segundos) de L-Dopa (2 mg). Se extrajeron muestras de sangre (200 pL) de cada animal usando la canula femoral en los siguientes puntos temporales: 0 (inmediatamente antes de la administracion de L-Dopa), 2, 5, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos despues de la administracion de L-Dopa. Todas las muestras se procesaron para las determinaciones de L-Dopa usando 20 HPLC.
En las Fig. 14A y 14B se muestran los resultados de un estudio farmacocinetico que uso el procedimiento descrito. En la Fig. 14A se representan los resultados de una comparacion de la administracion pulmonar de L-Dopa con la administracion oral. Despues de la insuflacion, las concentraciones plasmaticas maximas de L-Dopa se observaron 25 en el primer punto temporal medido (2 minutos) y empezaron a disminuir en 15 minutos desde la administracion aunque se mantuvieron elevadas, con respecto a la administracion oral, durante hasta 120 minutos. En cambio, la administracion oral de L-Dopa produjo un aumento mas gradual en las concentraciones plasmaticas de L-Dopa, que alcanzaron un maximo 15-30 minutos despues de la administracion y despues disminuyeron gradualmente en las 12 horas siguientes.
30
Tambien se compararon las formas intravenosa, oral y pulmonar de administracion. Los resultados se muestran en la Fig. 14B. Este panel representa los mismos datos presentados en la Fig. 14A con la adicion del grupo de administracion IV que permite comparaciones directas de las concentraciones plasmaticas de L-Dopa obtenidas segun las tres vfas de administracion (pulmonar, oral e IV). Los datos se presentan en forma de la media ± ECM pg 35 de L-Dopa/ml de sangre. Las concentraciones plasmaticas de L-Dopa aumentaron rapidamente despues de la administracion intravenosa (IV). Los maximos valores de L-Dopa se observaron a los 2 minutos y disminuyeron despues rapidamente.
La biodisponibilidad se estimo realizando calculos del area bajo la curva (ABC). En el curso temporal completo del 40 estudio (0-240 min), la biodisponibilidad relativa (comparada con IV) de la L-Dopa pulmonar fue de aproximadamente el 75% en comparacion con el 33% para L-Dopa oral. La biodisponibilidad relativa de la L-Dopa pulmonar 15 min y 60 min despues de la administracion fue del 38% y el 62%, respectivamente, mientras que la de L-Dopa oral fue del 9% y el 24%, respectivamente.
45 Ejemplo 5
Tambien se llevo a cabo la evaluacion farmacodinamica de las ratas que recibieron L-Dopa. Las ratas recibieron inyecciones unilaterales de la neurotoxina 6-OHDA (espedfica para neuronas dopaminergicas en el encefalo) en el fasdculo del prosencefalo medial. A continuacion se realizo un cribado de las ratas para garantizar una deplecion de 50 dopamina estriatal con exito usando un paradigma de cambio inducido por apomorfina estandar. Empezando dos semanas despues de la cirugfa, se sometio a ensayo a los animales semanalmente durante tres semanas para analizar el comportamiento de la rotacion inducida por la apomorfina. Para esta prueba, los animales recibieron una inyeccion IP de apomorfina (0,25 mg/kg para la primera prueba y 0,1 mg/kg para las dos pruebas siguientes) y se colocaron en un cubo cilmdrico de plexiglas. Se conto cada rotacion de 360 grados durante 30 minutos y en la 55 prueba conductual solo se usaron los animales que mostraron >200 rotaciones/30 minutos (12/30 ratas con lesiones).
Se realizaron pruebas de las ratas con lesiones con varias tareas motoras despues de la administracion de L-Dopa. Los datos de los estudios (tarea de colocacion, tarea de sujecion, acinesia) resaltaron aun mas la ventaja de la
administracion pulmonar con respecto a la oral.
En una prueba, se sometio a los animales que superaron la prueba de la apomorfina a una prueba usando una "tarea de colocacion". Antes de cada dfa de prueba, los animales recibieron una inyeccion IP del inhibidor periferico 5 de la descarboxilasa carbidopa (200 mg/kg). A continuacion los animales recibieron L-Dopa oral (0, 20 o 30 mg/kg) o L-Dopa pulmonar (0, 0,5, 1,0 o 2,0 mg de L-Dopa) y se sometieron a prueba 15, 30 60 y 120 minutos mas tarde. Durante la prueba con administracion oral y pulmonar de L-Dopa, cada animal recibio toda la combinacion de farmacos posible de una forma aleatorizada.
10 La farmacodinamica de la "tarea de colocacion" requena que los animales realizaran un movimiento dirigido de las patas delanteras como respuesta a estfmulos sensoriales. Se dispuso a las ratas de manera que sus extremidades colgaran sin soporte. A continuacion se elevo el lateral de una mesa de manera que sus cuerpos quedaran en paralelo al borde de la mesa. En cada rata se realizaron 10 ensayos consecutivos con cada pata delantera y se anoto el numero total de veces que la rata coloco la pata delantera en la parte superior de la mesa.
15
Los resultados de las pruebas de la "tarea de colocacion" se muestran en las Fig. 15A y 15B. En el valor basal (t = 0; inmediatamente antes de la administracion de L-Dopa), los animales realizaron esta tarea casi perfectamente con la extremidad no afectada, lo que supuso mas de 9/10 respuestas correctas. En cambio, los animales se vieron
afectados claramente en su capacidad para realizar la misma tarea con la extremidad afectada, para lograr
20 aproximadamente 1 respuesta correcta en los 10 ensayos.
La L-Dopa oral (Fig. 15A) produjo una mejora relacionada con la dosis en el rendimiento de la extremidad afectada. Para las dosis maximas probadas (30 mg/kg), el rendimiento mejoro con respecto al control con suero salino, en 30 minutos y alcanzo un maximo entre 1-2 horas despues de la administracion del farmaco. La dosis mas baja (20 25 mg/kg) tambien mejoro el rendimiento ligeramente con efectos maximos a los 60 minutos y un rendimiento estable posteriormente. No se observaron cambios despues de la administracion del control con suero salino.
A diferencia de la administracion oral, el rendimiento en la "tarea de colocacion" mejoro rapidamente despues de la administracion pulmonar de L-Dopa, tal como se aprecia en la Fig. 15B. Para las dosis mas altas probadas se
30 produjeron mejoras significativas en 10 minutos, con los beneficios maximos observados en 15-30 minutos (a
diferencia de 1-2 horas con la administracion oral). Estos efectos estuvieron relacionados con la dosis, con mejoras importantes en dosis de apenas 0,5 mg de L-Dopa. En comparacion con la recuperacion mostrada con el suministro oral, las mejoras en la conducta se observaron con dosis acusadamente mas bajas usando la via pulmonar. Por ejemplo, la magnitud de la recuperacion con 30 mg/kg de L-Dopa suministrada oralmente fue comparable a la 35 recuperacion observada con 1 mg de L-Dopa suministrada por la via pulmonar (observese que 1 mg de L-Dopa pulmonar es equivalente a aproximadamente 3 mg/kg, dado que el peso corporal de los animales fue de aproximadamente 300 g). En consecuencia, cuando se normalizaron las dosis de L-Dopa por peso corporal, esto represento una diferencia de casi 10 veces en el farmaco requerido para producir una eficacia equivalente. Finalmente, la persistencia de las mejoras conductuales fue comparable usando las dos vfas de suministro.
40
En las Fig. 16A y 16B se muestran los resultados de una prueba de sujecion. Esta prueba se realizo usando los mismos animales y al mismo tiempo que la prueba de la "tarea de colocacion" descrita anteriormente. Se colocaron las ratas en una superficie lisa de acero inoxidable y se les empujo con suavidad lateralmente 90 cm a aproximadamente 20 cm/segundo. Se anoto el numero de pasos que dio la rata con la pata delantera en el lado en 45 que se estaba moviendo a la rata. Cada ensayo incluyo el movimiento de la rata 2 veces en cada direccion.
Los animales mostraron un deterioro profundo en su capacidad para realizar esta tarea con la extremidad afectada, para producir aproximadamente 3 respuestas en comparacion con las aproximadamente 7 con la extremidad no afectada, tal como se aprecia en la Fig. 16A. Una vez mas, la administracion oral mejoro el rendimiento en esta tarea 50 de una forma relacionada con la dosis. La administracion de 30 mg/kg (aproximadamente 10 mg de L-Dopa) mejoro el rendimiento en 30 minutos. Los efectos maximos se observaron en 60 minutos y se mantuvieron estables con posterioridad. Una dosis menor de L-Dopa oral (20 mg/kg o aproximadamente 7 mg de L-Dopa) mejoro ligeramente el rendimiento. De nuevo, la administracion del control con suero salino no influyo en el rendimiento.
55 A diferencia de la administracion oral, el rendimiento en esta tarea mejoro rapidamente despues de la administracion pulmonar de L-Dopa, tal como se muestra en la Fig. 16B. Se observaron mejoras significativas en 10 minutos, y los beneficios maximos se observaron en 15-30 minutos (a diferencia de 30-60 minutos con administracion oral). Estos efectos estuvieron relacionados con la dosis, con mejoras moderadas pero estadfsticamente significativas observadas con apenas 0,5 mg (equivalente a aproximadamente 1,5 mg/kg). En cuanto a las demas pruebas
funcionales, la mejora conductual alcanzada despues de la L-Dopa pulmonar se produjo en dosis bastante inferiores a las requeridas para alcanzar una magnitud similar del efecto despues del suministro oral. Finalmente, la persistencia de las mejoras conductuales fue comparable usando las dos vfas de suministro.
5 Se llevo a cabo tambien un estudio farmacodinamico de acinesia funcional. Los resultados se muestran en las Fig. 17A y 17B. Esta prueba se llevo a cabo usando los mismos animales y al mismo tiempo que las dos pruebas precedentes. En esta tarea, se sostuvo al animal de manera que quedaba de pie sobre una pata delantera y se le permitio que se moviera a su antojo. Se anoto el numero de pasos dados con la pata delantera con la rata de pie durante un ensayo de 30 segundos para cada pata delantera.
10
Al igual que se observo con las pruebas de colocacion y sujecion, los animales mostraron un deterioro profundo en su capacidad para realizar la prueba de acinesia con la extremidad afectada. Mientras los animales dieron aproximadamente 17 pasos con la extremidad normal, dieron la mitad de esta cifra con la extremidad afectada (intervalo = 0-10 pasos). La administracion oral (Fig. 17A) mejoro el rendimiento en esta tarea de una forma 15 relacionada con la dosis. La administracion de 30 mg/kg (aproximadamente 10 mg de L-Dopa) mejoro el rendimiento en 30 minutos y los efectos maximos se observaron en 60 minutos. Una dosis menor de L-Dopa oral (20 mg/kg o aproximadamente 6,8 mg de L-Dopa) produjo el mismo patron de recuperacion aunque la magnitud absoluta de la mejora fue ligeramente menor que la observada con la dosis mas alta de L-Dopa. El rendimiento se mantuvo estable entre 60 y 120 minutos despues de la administracion de las dos dosis. La administracion del control con suero salino 20 no influyo en el rendimiento.
A diferencia de la administracion oral, el rendimiento en esta tarea mejoro rapidamente despues de la administracion pulmonar de L-Dopa, tal como se representa en la Fig. 17B. Se observaron mejoras significativas en 10 minutos, con los beneficios maximos observados en 15-30 minutos (a diferencia de los 60 minutos con administracion oral). Estos 25 efectos estuvieron relacionados con la dosis y mostraron mejoras estadfsticamente significativas (p < 0,05) con apenas 1,0 mg. En lo que se refiere a las otras pruebas funcionales, la mejora conductual alcanzada despues de la L-Dopa pulmonar tuvo lugar en dosis bastante inferiores a las requeridas para conseguir una magnitud similar del efecto despues del suministro oral. Finalmente, la persistencia de las mejoras conductuales fue comparable usando las dos vfas de suministro.
30
Los animales se sometieron a ensayo tambien en una prueba de rotacion de farmacodinamica estandar conocida por su medicion sensible y fiable de la actividad de la dopamina en el encefalo. Para esta prueba, los animales recibieron L-Dopa oral (30 mg/kg o aproximadamente 10 mg en total) o L-Dopa pulmonar (2 mg en total). Estas dosis se eligieron para la prueba debido a que representan las dosis de L-Dopa mostradas para producir una eficacia 35 maxima en las pruebas funcionales previas. Despues de la dosis, se coloco a los animales en un cubo cilfndrico de plexiglas. Se conto cada rotacion de 360 grados y se agrupo en grupos de 5 minutos en el curso de un periodo de prueba de 120 minutos. Tambien se sometio a ensayo la conducta de rotacion de los animales con y sin pretratamiento con carbidopa.
40 Todos los animales usados en estos estudios recibieron inyecciones unilaterales de 6-OHDA. Dado que las depleciones de dopamina son unilaterales, el lado no inyectado se mantuvo intacto y capaz todavfa de responder a los cambios en la actividad de la dopamina. Cuando en estos animales se inyecto un agonista de la dopamina (es decir, L-Dopa) la actividad de la dopamina en el encefalo se estimulo preferentemente en el lado intacto. A consecuencia de ello se produjo una estimulacion asimetrica de la actividad motora que se manifesto como una 45 conducta de giro o rotacional. El inicio y el numero de rotaciones proporciono una medida del curso temporal asf como de la magnitud del aumento de la actividad de la dopamina.
Los resultados se muestran en la Fig. 18. La administracion oral de L-Dopa produjo una acusada conducta de rotacion en sentido horario que fue moderada durante los primeros 10-15 minutos despues de la administracion de 50 L-Dopa (<5 rotaciones/animal). Durante los 20 minutos siguientes, el numero de rotaciones aumento de forma acusada, donde los valores maximos alcanzados aproximadamente 30 minutos despues de L-Dopa indicaban el aumento de la actividad de la dopamina en el estriado intacto del encefalo. Durante los 90 minutos siguientes, el numero de las rotaciones disminuyo gradualmente, pero esta disminucion, con respecto a los valores maximos, no alcanzo significacion estadfstica (p > 0,05).
55
A diferencia de la administracion oral, la administracion pulmonar de L-Dopa aumento rapidamente la conducta de rotacion indicando una conversion mucho mas rapida de L-Dopa en dopamina en el estriado intacto. Las rotaciones en este grupo fueron superiores a 3 veces las producidas por suministro oral en los primeros 10-15 minutos. Los numeros de rotaciones aumentaron ligeramente, alcanzaron un maximo a los 25-30 minutos y se mantuvieron
relativamente estables con posterioridad. Aunque se aprecio una tendencia hacia un aumento de las rotaciones, con respecto al suministro oral, 120 minutos despues de la administracion de la dosis, no alcanzo significacion estadfstica (p > 0,05). La conducta de rotacion se elimino virtualmente en los animales que no recibieron pretratamiento con carbidopa (datos no mostrados).
5
Ejemplo de referencia 3
Se evaluaron los efectos farmacodinamicos de un farmaco de tipo benzodiacepina pulmonar con respecto al oral, el alprazolam, usando una prueba preclfnica estandar de accion ansiolftica. En esta prueba, se administro a las ratas el 10 convulsivo qufmico pentilentetrazol (PZT), que segun se sabe produce convulsiones bien caracterizadas en roedores. La prueba se selecciono basandose en su sensibilidad a una amplia variedad de benzodiacepinas y en el hecho de que, segun se cree, la potencia relativa de las benzodiacepinas en el bloqueo de convulsiones inducidas por el PZT es similar a la magnitud de sus efectos contra la ansiedad en seres humanos. La capacidad del alprazolam para bloquear las convulsiones inducidas por PZT se uso para medir los efectos farmacodinamicos del 15 alprazolam.
Las determinaciones de la actividad antiansiolftica del alprazolam se realizaron despues de alimentacion forzada por via oral o insuflacion directamente en los pulmones de las ratas. El alprazolam (Sigma, St. Louis, MO) se administro por medio de partfculas ligeras aerodinamicamente que inclufan el 10% de alprazolam, el 20% de citrato de sodio, el 20 10% de cloruro de calcio y el 60% de DPPC. Para el suministro oral, se puso en suspension el alprazolam en jarabe de mafz ligero y se administro por alimentacion forzada. Para la administracion pulmonar se uso una tecnica de insuflacion. Se anestesio brevemente a los animales con isoflurano (1-2%) y se uso un laringoscopio para visualizar la epiglotis y se introdujo el dispositivo de insuflacion de punta roma (dispositivo de suministro de polvo PennCentury Insufflation) en la via respiratoria. Se uso un bolo de aire (3 cc), de una jeringa acoplada, para suministrar el polvo 25 precargado de la camara del dispositivo en los pulmones de los animales. Las dosis para administracion pulmonar fueron de 0 (partfculas de la muestra de referencia que inclufan el 20% de citrato de sodio, el 10% de cloruro de calcio y el 70% de DPPC), 0,088, 0,175 o 0,35 mg de alprazolam total, y las dosis para suministro oral fueron de 0, 0,088,0,175,0,35, 0,70, 1,75 o 3,50 mg de alprazolam total. Estas dosis se eligieron para comprender el intervalo de dosis eficaces e ineficaces. En consecuencia, cualquier beneficio potencial de la administracion pulmonar podrfa 30 compararse directamente con la curva de respuesta de la dosis oral para el alprazolam.
Para administracion oral y pulmonar, el alprazolam se administro 10 o 30 minutos antes del PZT, obtenido de Sigma, St. Louis, MO, (60 mg/kg suministrados i.p). Para controlar las posibles interacciones entre el alprazolam y el isoflurano, todos los animales que recibieron alprazolam oral recibieron tambien isoflurano inmediatamente despues 35 de la dosis tal como se describe anteriormente. Para todos los animales, se registro el numero de convulsiones y el tiempo hasta el inicio de las convulsiones y la duracion de las convulsiones durante 45 minutos despues de la administracion de PZT. A cualquier animal que no mostrara actividad convulsiva se le asigno el tiempo maximo posible para el inicio de las convulsiones (45 minutos) y el tiempo mfnimo posible para la duracion de las convulsiones (0 segundos).
40
La administracion pulmonar del alprazolam produjo una disminucion rapida y robusta de la incidencia de convulsiones, tal como se muestra en la Tabla 11. Mientras el 80% de los animales de control (partfculas de la muestra de referencia) mostraron convulsiones, el alprazolam pulmonar produjo una disminucion robusta y relacionada con la dosis en el numero de animales que manifestaban convulsiones cuando se administro 10 minutos 45 antes del PZT. Con dosis de alprazolam de apenas 0,088 mg, solo el 33% de los animales tuvieron convulsiones. Con una ampliacion posterior de la dosis a 0,35 mg de alprazolam, la actividad convulsiva se elimino virtualmente donde solo el 13% de los animales mostraron convulsiones.
A diferencia de los efectos rapidos y robustos del alprazolam pulmonar, los efectos del suministro oral fueron 50 retardados (Tabla 11). Cuando se suministro 30 minutos antes del PZT, el alprazolam oral produjo una disminucion relacionada con la dosis en las convulsiones. Mientras solo el 27% de los animales tuvo convulsiones despues de las dosis mas altas ensayadas (0,35 mg), esta misma dosis de alprazolam fue ineficaz cuando se administro solo 10 minutos antes del PZT (es decir, una dosis que tuvo una eficacia maxima cuando se administro por la via pulmonar). Estos estudios demostraron tambien que cuando se suministro 10 minutos antes del PZT, se necesitaba 55 aproximadamente 10 veces la dosis oral de alprazolam para conseguir una supresion de las convulsiones comparable a la administracion pulmonar. Mientras solo el 13% de los animales que recibieron 0,35 mg de partfculas que inclufan alprazolam tuvo convulsiones, la dosis oral requerida para producir este efecto fue de 3,50 mg.
Los beneficios de la administracion pulmonar con respecto a la administracion oral tambien fueron evidentes cuando
se analizo el tiempo hasta el inicio de las convulsiones (Tabla 11 y Fig. 19A). Los efectos del alprazolam oral se retrasaron de nuevo con respecto a la administracion pulmonar. Tal como se muestra anteriormente, el suministro oral fue marcadamente menos eficaz cuando se suministro alprazolam 10 minutos en comparacion con 30 minutos antes del PZT. En cambio, todas las dosis de alprazolam pulmonar produjeron efectos rapidos y robustos cuando se 5 suministraron solo 10 minutos antes del PZT. No solo los efectos de la administracion pulmonar fueron mas rapidos, sino que las dosis pulmonares eficaces fueron acusadamente menores que la dosis oral eficaz. Por ejemplo, cuando se administraron dosis comparables de alprazolam (0,35 mg) por las vfas oral y pulmonar 10 minutos antes del PZT, la administracion pulmonar produjo tiempos hasta el inicio de las convulsiones que fueron casi maximos (>42 minutos). La administracion oral de la misma dosis de alprazolam no incremento, sin embargo, la latencia hasta el 10 inicio de las convulsiones con respecto a los animales de control. De hecho, el alprazolam oral no incremento significativamente el tiempo hasta el inicio de las convulsiones hasta que se aumento la dosis a 1,75 mg y los efectos comparables a los obtenidos con administracion pulmonar necesitaron una dosis oral que fue 10 veces superior que la dosis pulmonar (0,35 frente a 3,50 mg).
15 Se observaron tambien resultados similares cuando se cuantificaron los efectos de la via de administracion del alprazolam en la duracion de las convulsiones (Tabla 11 y Fig. 19B). La administracion pulmonar ejercfa un efecto mas rapido y requerfa ademas sustancialmente menos farmaco total que el alprazolam oral. De nuevo, el suministro oral fue marcadamente menos eficaz para reducir la duracion de las convulsiones cuando el alprazolam se suministro 10 minutos con respecto a 30 minutos antes del PZT. Por otra parte, la dosis oral eficaz maxima, 20 suministrada 10 minutos antes del PZT, fue de 3,50 mg de alprazolam. En cambio, la administracion pulmonar de solo 0,088 mg de alprazolam (casi 40 veces menos que la dosis oral eficaz maxima) produjo una disminucion comparable en la duracion de las convulsiones.
Un analisis de la evolucion temporal revelo que mientras las ventajas relativas del alprazolam pulmonar con respecto 25 al oral disminufan a medida que aumentaba el intervalo entre alprazolam y PZT, la administracion pulmonar mantuvo la misma eficacia que la administracion oral. Mientras el alprazolam oral se hizo cada vez mas eficaz a medida que aumentaba el intervalo entre el tratamiento con alprazolam y PZT de 10 a 30 minutos, los efectos de la administracion pulmonar se mantuvieron relativamente constantes durante el mismo periodo de tiempo. De hecho, no se observaron diferencias en la actividad convulsiva cuando se suministraron dosis oral y pulmonar comparables 30 de alprazolam 30 minutos antes del PZT. Si bien se aprecio una tendencia hacia menos convulsiones con la administracion pulmonar, estas diferencias fueron moderadas y no alcanzaron significacion estadfstica (Tabla 11B; p > 0,05). Por otra parte, no se observaron diferencias estadfsticamente significativas entre cualquier dosis oral y pulmonar cuando se comparo el tiempo hasta el inicio de las convulsiones o la duracion de estas convulsiones (Fig. 20A y 11B).
35
Las Fig. 21A y 21B muestran ademas que los efectos del alprazolam pulmonar se mantuvieron relativamente constantes a medida que aumentaba el tiempo entre el tratamiento de alprazolam y PZT. Tambien es importante saber que un analisis detallado de los resultados indico que el alprazolam era moderadamente mas eficaz cuando el intervalo entre el alprazolam y el PZT se mantenfa al mfnimo. Para cada dosis sometida a ensayo, menos animales 40 tenfan convulsiones cuando el alprazolam se suministraba 10 minutos que cuando se suministraba 30 minutos antes del PZT (aunque este efecto no alcanzo significacion estadfstica, p > 0,05). La ventaja de mantener una estrecha relacion temporal entre el alprazolam y el PZT empezo tambien a descubrirse cuando se analizo el tiempo hasta el inicio de las convulsiones y la duracion de la actividad convulsiva. Aunque no se observaron diferencias en las dosis mas altas de alprazolam (0,175 y 0,35 mg), los animales que recibieron las dosis mfnimas de alprazolam (0,088 mg) 45 10 minutos antes del PZT mostraron tiempos significativamente mayores para el inicio de las convulsiones y duraciones de las convulsiones significativamente menores que los animales tratados 30 minutos antes del PZT (Fig. 3).
Tabla 11
Efectos del alprazolam en convulsiones inducidas por PZT
Via
Animales con convulsiones Minutos hasta el inicio de las convulsiones Duracion de las convulsiones (segundos)
Pulmonar
10 minutos antes del PZT
Muestra de referencia
12/15 (80%) 11,72 (4,63) 83,0 (26,04)
0,088 mg
5/15 (33%) 36,71 (3,93) 7,0 (3,53)
0,175 mg
3/15 (20%) 38,61 (3,81) 8,0 (4,3)
0,35 mg
2/15 (13%) 42,28 (1,98) 4,0 (2,60)
30 minutos antes del PZT
Muestra de referencia
15/15 (100%) 9,58 (2,25) 120,13 (49,33)
0,088 mg
9/15 (60%) 18,47 (5,50) 82,67 (33,0)
0,175 mg
5/15 (33%) 34,05 (4,20) 16,07 (6,89)
0,35 mg
2/15 (13%) 41,98 (2,18) 2,69 (1,90)
Oral
10 minutos antes del PZT
0,35 mg
13/15 (87%) 11,49 (3,80) 88,0 (49,22)
0,70 mg
13/15 (87%) 9,24 (3,93) 62,07 (14,588)
1,75 mg
7/15 (47%) 29,03 (4,41) 14,47 (4,04)
3,50 mg
2/14 (14%) 43,37 (1,52) 5,40 (3,47)
30 minutos antes del PZT
0 mg
13/15 (87%) 8,75 (3,95) 96,0 (26,08)
0,088 mg
11/15 (73%) 18,38 (4,55) 46,0 (14,48)
0,175 mg
7/15 (47%) 33,10 (4,07) 15,0 (6,75)
0,35 mg
4/15 (27%) 37,58 (3,50) 19,0 (12,36)
Nota: todos los datos presentados para el tiempo hasta el inicio de las convulsiones y duracion de las convulsiones se presentan en forma de media ± ECM

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de levodopa en la fabricacion de un medicamento para administracion pulmonar con el fin de proporcionar una terapia de rescate en un paciente con enfermedad de Parkinson, donde la levodopa se incorpora
    5 en partfculas que tienen una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3 y un diametro aerodinamico medio en masa inferior a aproximadamente 5 micrometros.
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde las partfculas tienen una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,1 g/cm3 y tienen un diametro aerodinamico medio en masa inferior a aproximadamente 3
    10 micrometros.
  3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde el paciente esta en distres agudo.
  4. 4. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde la levodopa se suministra al lugar de accion en menos 15 de 15 minutos.
  5. 5. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1 donde la levodopa se suministra al sistema nervioso central en un lapso de 10 minutos desde el suministro.
ES01971210.8T 2000-09-19 2001-09-19 Administración pulmonar de L-Dopa Expired - Lifetime ES2621549T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US665252 1984-10-26
US09/665,252 US6514482B1 (en) 2000-09-19 2000-09-19 Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US09/877,734 US6613308B2 (en) 2000-09-19 2001-06-08 Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US877734 2001-06-08
PCT/US2001/029311 WO2002024158A2 (en) 2000-09-19 2001-09-19 Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2621549T3 true ES2621549T3 (es) 2017-07-04

Family

ID=27099159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01971210.8T Expired - Lifetime ES2621549T3 (es) 2000-09-19 2001-09-19 Administración pulmonar de L-Dopa

Country Status (10)

Country Link
US (7) US6613308B2 (es)
EP (2) EP3061453A1 (es)
JP (2) JP5421510B2 (es)
AU (2) AU2001291122B2 (es)
CA (1) CA2421974C (es)
CY (1) CY1118851T1 (es)
DK (1) DK1318785T3 (es)
ES (1) ES2621549T3 (es)
PT (1) PT1318785T (es)
WO (1) WO2002024158A2 (es)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US7779020B2 (en) * 2002-03-01 2010-08-17 International Business Machines Corporation Small-footprint applicative query interpreter method, system and program product
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
FR2812545B1 (fr) * 2000-08-03 2003-03-28 Air Liquide Sante Int Aerosol medicamenteux inhalable dans le traitement ou la prevention de la douceur
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
AU2002259241B2 (en) * 2001-05-24 2008-09-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of sedative-hypnotics through an inhalation route
US20080038363A1 (en) * 2001-05-24 2008-02-14 Zaffaroni Alejandro C Aerosol delivery system and uses thereof
EP1392260A2 (en) * 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of benzodiazepines through an inhalation route
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
AU2002310074B2 (en) * 2001-05-24 2008-09-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of migraine through an inhalation route
US7078016B2 (en) 2001-11-21 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of caffeine through an inhalation route
WO2002094238A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of anti-migraine compounds through an inhalation route
WO2002094234A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of opioids through an inhalation route
DE60230035D1 (de) * 2001-05-24 2009-01-08 Alexza Pharmaceuticals Inc Verabreichung von alprazolam, estazolam, midazolam oder triazolam durch inhalation
WO2002094233A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of antiemetics through an inhalation route
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
DE60230609D1 (de) * 2001-05-24 2009-02-12 Alexza Pharmaceuticals Inc Verabreichung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden wirkstoffen durch inhalation
WO2002094232A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of antidepressants through an inhalation route
WO2002094237A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of beta-blockers through an inhalation route
US6759029B2 (en) 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
DE10137633A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Boehringer Ingelheim Pharma Pramipexol zur Behandlung von ADHD
WO2003041693A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US6923175B2 (en) 2002-03-20 2005-08-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
ES2389156T3 (es) * 2002-03-20 2012-10-23 Civitas Therapeutics, Inc. Administración pulmonar de levodopa
EP1485068A2 (en) * 2002-03-20 2004-12-15 Advanced Inhalation Research, Inc. hGH (HUMAN GROWTH HORMONE) FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION
AU2003221767B2 (en) * 2002-04-24 2008-07-31 Research Development Foundation Synergistic effects of nuclear transcription factor NF-kB inhibitors and anti-neoplastic agents
CA2483687A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
US20060193788A1 (en) * 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
AU2003253681B2 (en) * 2002-06-24 2008-05-01 Research Development Foundation Treatment of human multiple myeloma by Curcumin
EP1531794B1 (en) * 2002-06-28 2017-05-10 Civitas Therapeutics, Inc. Inhalable epinephrine
EP1575501A2 (en) * 2002-07-12 2005-09-21 University of Rochester Use of amino acids for treatment of various conditions
US7550133B2 (en) * 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
ATE420647T1 (de) * 2002-11-26 2009-01-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Verwendung von loxapine für die herstellung eines mittels zur behandlung von schmerz
EP1565184A1 (en) * 2002-11-26 2005-08-24 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
EP1596824A4 (en) * 2003-02-04 2011-11-23 Chrysalis Tech Inc AEROSOL FORMULATIONS AND AEROSOL DISTRIBUTION OF BUSPIRONE, BUPRENORPHINE, TRIAZOLAM, CYCLOBENZAPRINE AND ZOLPIDEM
AU2004231342A1 (en) 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
EP1625335A2 (en) 2003-05-21 2006-02-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
EP1635762B1 (en) * 2003-06-13 2021-03-03 Civitas Therapeutics, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
EP1694335A4 (en) 2003-08-26 2008-12-31 Res Dev Foundation OSTEOCLASTOGENESIS HEMMER AND ITS USES
WO2005020958A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-10 Research Development Foundation Aerosol delivery of curcumin
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
KR20120131245A (ko) 2004-06-18 2012-12-04 노파르티스 아게 기관지 감염의 치료 방법
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
DK1791542T3 (en) 2004-08-23 2015-06-15 Mannkind Corp Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery
ATE487484T1 (de) 2004-09-18 2010-11-15 Univ Maryland Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür
WO2006036278A2 (en) 2004-09-18 2006-04-06 University Of Maryland, Baltimore THERAPEUTIC AGENTS TARGETING THE NCCa-ATP CHANNEL AND METHODS OF USE THEREOF
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20060134009A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Daniel Deaver Low dose corticosteroid powders for inhalation
WO2007012979A2 (en) 2005-04-22 2007-02-01 Universite De Geneve Polylactide compositions and uses thereof
RU2390325C2 (ru) 2005-09-14 2010-05-27 Маннкайнд Корпорейшн Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
EP3103451A1 (en) 2007-01-12 2016-12-14 University of Maryland, Baltimore Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
CN101674730B (zh) 2007-02-02 2014-09-10 贝勒医学院 用于治疗代谢疾病的组合物和方法
EP2114160B1 (en) 2007-02-09 2016-11-16 University of Maryland, Baltimore Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
JP5825757B2 (ja) 2007-02-11 2015-12-02 マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 副作用プロファイルを最小限にしながら片頭痛の迅速な緩和を可能にするｄｈｅの治療上の投与方法
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
EP2167107B1 (en) 2007-06-22 2016-12-14 University of Maryland, Baltimore Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
WO2009011782A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR
GB0721394D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
GB2454480A (en) * 2007-11-07 2009-05-13 Vectura Group Plc Pulmonary inhalation of levodopa containing compositions in the treatment of Parkinsons disease and other central nervous system disorders
US20090247537A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 William Dale Overfield Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
CN109010254A (zh) * 2008-08-15 2018-12-18 硬木药品公司 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂
JP2012502915A (ja) 2008-09-15 2012-02-02 バイオビスタ インコーポレイテッド てんかんを治療する組成物及び方法
WO2010033560A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 University Of Maryland, Baltimore Sur1 inhibitors for therapy
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
EP2228054A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 ITALFARMACO S.p.A. Riluzole aqueous suspensions
CN102497853B (zh) 2009-03-26 2018-03-23 普马特里克斯营业公司 治疗肺病的干粉配方与方法
ES2702049T3 (es) 2009-04-24 2019-02-27 Univ Vanderbilt Inducción anti-TGF-beta de crecimiento óseo
KR20200028501A (ko) 2009-06-12 2020-03-16 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
EP2456304B1 (en) 2009-07-24 2015-08-19 Baylor College Of Medicine Methods of modulation of branched chain acids and uses thereof
JP2013501071A (ja) * 2009-08-06 2013-01-10 アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リナクロチドを含む処方物
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
EP2536742B1 (en) 2010-02-17 2017-07-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
ES2919136T3 (es) 2010-08-11 2022-07-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones estables de linaclotida
EP4050109A1 (en) 2010-08-18 2022-08-31 Fred Hutchinson Cancer Center Agents for use in treating facioscapulohumeral dystrophy (fshd)
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
CA2812414C (en) 2010-09-29 2020-09-22 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP3628325A1 (en) 2011-07-22 2020-04-01 The University of Chicago Treatments for migraine and related disorders
HUE032237T2 (en) 2011-08-17 2017-09-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Treatment of gastrointestinal disorders
WO2013057592A2 (en) 2011-09-14 2013-04-25 King Abdullah University Of Science And Technology Treatment of sickle cell disease
EP2758519B1 (en) 2011-09-21 2017-03-29 King Abdullah University Of Science And Technology Didemnin biosynthetic gene cluster in tistrella mobilis
US10478505B2 (en) 2011-09-23 2019-11-19 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
RS59734B1 (sr) 2012-01-23 2020-02-28 Sage Therapeutics Inc Formulacije neuroaktivnog steroida koje uključuju kompleks alopregnanolona i sulfobutil etar beta-ciklodekstrina
AU2013221448B2 (en) 2012-02-16 2017-02-23 The University Of Toledo Xenoantigen-displaying anti-cancer vaccines and method of making
US20150018362A1 (en) 2012-02-27 2015-01-15 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
CN104487075A (zh) 2012-02-29 2015-04-01 普马特里克斯公司 可吸入干粉剂
AR092821A1 (es) 2012-04-20 2015-05-06 Sucampo Ag Conjugado de derivado de acido graso-polimero
AU2013266238B2 (en) 2012-05-23 2017-07-27 The Ohio State University Lipid-coated albumin nanoparticle compositions and methods of making and method of using the same
JP6312262B2 (ja) 2012-07-12 2018-04-18 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末薬物送達システム
WO2014028398A2 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
US20140057885A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
NZ747373A (en) * 2012-10-22 2020-02-28 Civitas Therapeutics Inc Reducing inter-patient variability of levodopa plasma concentrations
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
WO2014074797A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
US8545878B1 (en) * 2012-11-09 2013-10-01 Civitas Therapeutics, Inc. Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
US20150313915A1 (en) 2012-11-30 2015-11-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
FR3000392B1 (fr) * 2012-12-27 2015-03-27 Virbac Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation
WO2014160339A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds for treating inflammatory and hyperproliferative diseases
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
ES2920802T3 (es) * 2013-03-26 2022-08-09 Optinose As Administración nasal
MX2015013845A (es) 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
CN105473133A (zh) * 2013-04-30 2016-04-06 欧缇托匹克公司 干粉制剂及使用方法
BR112016000937A8 (pt) 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
JP6667437B2 (ja) 2013-12-02 2020-03-18 ベイラー カレッジ オブ メディスンＢａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定
EP4119131A1 (en) * 2014-02-20 2023-01-18 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US9693994B2 (en) 2014-04-09 2017-07-04 Research Development Foundation Class IIa HDAC inhibitors for the treatment of infection
CA2946165C (en) * 2014-04-21 2022-10-18 Civitas Therapeutics, Inc. Rapid relief of motor fluctuations in parkinson's disease
US10278986B2 (en) 2014-08-14 2019-05-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antibody-siRNA conjugates and uses therefor
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
DK3212212T3 (da) 2014-10-31 2020-12-21 Univ Monash Pulverformulering
US10302644B2 (en) 2014-11-04 2019-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
US11285190B2 (en) 2015-04-20 2022-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System CLEC11a is a bone growth agent
AU2016257729A1 (en) * 2015-05-01 2017-11-09 Civitas Therapeutics, Inc. Zolmitriptan powders for pulmonary delivery
US10962551B2 (en) 2015-06-17 2021-03-30 The Johns Hopkins University TDP-43 in degenerative disease
AU2016287582B2 (en) 2015-07-02 2020-03-12 Civitas Therapeutics, Inc. Triptan powders for pulmonary delivery
US10695322B2 (en) 2016-01-29 2020-06-30 The Johns Hopkins University Inhibitors of bacterial growth
WO2017143112A2 (en) 2016-02-17 2017-08-24 The Johns Hopkins University An oxazolidinone for treatment of infections with mycobacterium tuberculosis
US11180758B2 (en) 2016-02-24 2021-11-23 The Johns Hopkins University Antiviral proteins and their uses in therapeutic methods
WO2017155935A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 The Johns Hopkins University Pharmaceutical agents targeting cancer stem cells
RU2766155C2 (ru) 2016-03-08 2022-02-08 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, их композиции и применения
US11203626B2 (en) 2016-03-10 2021-12-21 The Johns Hopkins University Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses
CA3017143A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 The Johns Hopkins University Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses
EP3429569A4 (en) 2016-03-17 2020-02-26 The Johns Hopkins University METHODS FOR PREVENTING OR TREATING PARKINSON'S DISEASE BY FARNESYLATION DE PARIS
WO2017173055A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 The Johns Hopkins University Olfr90 specificity and methods of detection
US11016085B2 (en) 2016-04-25 2021-05-25 The Johns Hopkins University ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
EP3463378A4 (en) 2016-06-03 2020-01-08 Otitopic Inc. DRY POWDER FORMULAS FOR INHALATION
US11149275B2 (en) 2016-10-10 2021-10-19 The Johns Hopkins University Device and method to treat esophageal disorders
SI3551189T1 (sl) * 2016-12-09 2024-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Uporaba alprazolama pri terapiji za epilepsijo
US10434089B2 (en) 2017-01-25 2019-10-08 The Johns Hopkins University Avibactam and carbapenems antibacterial agents
CN111316099A (zh) 2017-07-12 2020-06-19 约翰霍普金斯大学 用于1型糖尿病诊断的基于脂蛋白体的znt8自身抗原
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
CN115919780A (zh) 2017-09-22 2023-04-07 维克图拉公司 含有硬脂酸镁的干粉组合物
WO2019099613A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 University Of Maine System Board Of Trustees Compositions and methods for modulating endothelial cell migration and angiogenesis
US11246857B2 (en) 2017-12-14 2022-02-15 The Johns Hopkins University Anti-fungal inhibitors
CN113166241A (zh) 2018-08-16 2021-07-23 约翰霍普金斯大学 人类znt8抗体
US20220096600A1 (en) 2019-02-07 2022-03-31 Baylor College Of Medicine Periosteal skeletal stem cells in bone repair
US11717506B2 (en) 2019-05-07 2023-08-08 The Johns Hopkins University Neuroprotective compounds for amyotrophic lateral sclerosis
US11793808B2 (en) 2021-02-22 2023-10-24 Mannkind Corp. Compositions of clofazimine, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods comprising them

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
JPS6122019A (ja) 1984-07-06 1986-01-30 Tomio Konno 吸入細胞活性薬品とその使用方法
GB8501015D0 (en) 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
DE3686025T2 (de) 1985-05-22 1993-01-07 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
WO1987005210A1 (en) * 1986-03-10 1987-09-11 Kurt Burghart Pharmaceutical preparation and process for preparing the same
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US6048857A (en) 1989-10-17 2000-04-11 Ellinwood, Jr.; Everett H. Dosing method of administering medicaments via inhalation administration
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
AU7908791A (en) 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5166202A (en) 1990-09-19 1992-11-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for the treatment of panic disorder
GB9101592D0 (en) 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
DE69229070T2 (de) * 1991-02-09 1999-11-18 B.S.D. Bio Science Development Snc Di Omini C. & Zuccari G., Bussero Antireaktive antiasthmatische Wirkung von Acetylsalicylsäure durch Inhalation
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
US5457100A (en) 1991-12-02 1995-10-10 Daniel; David G. Method for treatment of recurrent paroxysmal neuropsychiatric
US5756071A (en) 1992-06-03 1998-05-26 Arrowdean Limited Method for nasally administering aerosols of therapeutic agents to enhance penetration of the blood brain barrier
US5284133A (en) 1992-07-23 1994-02-08 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5354885A (en) * 1992-12-24 1994-10-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Process for preparing ethyl ester of L-DOPA
ES2218543T3 (es) 1994-03-07 2004-11-16 Nektar Therapeutics Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar.
NZ285664A (en) * 1994-05-18 1998-07-28 Inhale Therapeutic Syst Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery
CA2152684A1 (en) 1994-07-01 1996-01-02 Richard Anthony Henry Aerosol delivery of midazolam
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6103270A (en) 1996-06-07 2000-08-15 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US6517860B1 (en) * 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
JP3884484B2 (ja) 1997-01-16 2007-02-21 マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー 吸入用粒子の調製
US5958902A (en) 1997-04-16 1999-09-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and composition for treating sleep apnea
US6284282B1 (en) * 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
CN1240373C (zh) 1999-05-27 2006-02-08 阿库斯菲尔公司 多孔药物基质及其制造方法
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
WO2002094243A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of sumatriptan, frovatriptan or naratriptan through an inhalation route
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits

Also Published As

Publication number Publication date
US6979437B2 (en) 2005-12-27
CA2421974C (en) 2011-03-29
WO2002024158A3 (en) 2002-09-19
US20020058009A1 (en) 2002-05-16
WO2002024158A8 (en) 2003-02-20
US20120087952A1 (en) 2012-04-12
PT1318785T (pt) 2017-04-19
EP1318785B1 (en) 2016-12-21
US20140193501A1 (en) 2014-07-10
JP2012180378A (ja) 2012-09-20
JP5421510B2 (ja) 2014-02-19
US20030235537A1 (en) 2003-12-25
WO2002024158A2 (en) 2002-03-28
CA2421974A1 (en) 2002-03-28
EP3061453A1 (en) 2016-08-31
AU2001291122B2 (en) 2005-03-10
US20040265242A1 (en) 2004-12-30
EP1318785A2 (en) 2003-06-18
CY1118851T1 (el) 2018-01-10
US6613308B2 (en) 2003-09-02
AU9112201A (en) 2002-04-02
DK1318785T3 (en) 2017-04-03
JP2004509141A (ja) 2004-03-25
US20090162441A1 (en) 2009-06-25
US20040228923A1 (en) 2004-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2621549T3 (es) Administración pulmonar de L-Dopa
CA2433335C (en) Particles for inhalation having sustained release properties
US7628977B2 (en) Particles for inhalation having sustained release properties
ES2867378T3 (es) Epinefrina inhalable
ES2283417T3 (es) Distribucin de alta eficacia de una cantidad elevada de aerosol terapeutico.
ES2609482T3 (es) Administración pulmonar de levodopa
AU2002230993A1 (en) Particles for inhalation having sustained release properties
AU2001291122A1 (en) Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
ES2718455T3 (es) Formulaciones terapéuticas sostenidas inhalables
EP1797902A2 (en) Particles for inhalation having sustained release properties