CN109010254A - 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂 - Google Patents

Abstract

本文描述了适合口服给药的稳定的利那洛肽固体制剂，也描述了制备这样的制剂的方法。本文所述的制剂包含由氨基酸序列Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr组成的多肽(“利那洛肽”)或其药学上可接受的盐。本文所述的利那洛肽制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配该药物而言足够的贮存期限。

Description

适合口服给药的鸟苷酸环化酶-C受体激动剂多肽的稳定的固 体制剂

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年8月14日；申请号：201510363805.7；发明名称：同上。

技术领域

本公开内容涉及适合口服给药的鸟苷酸环化酶-C受体激动剂多肽的固体制剂和制备这样的制剂的方法。

优先权声明

本申请要求2008年8月15日提交的美国申请系列号61/089,422和2009年8月3日提交的标题为“Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist PolypeptideSuitable for Oral Administration”的美国临时申请的优先权。前述申请的所有内容通过引用并入本文。

背景技术

许多治疗多肽在水性溶液中配制，因为它们在该形式是最高活性的。但是，大多数多肽在水性溶液中不是特别稳定，所以制剂经常具有短的半衰期，且需要冷冻。尽管可以通过冷冻-干燥、喷雾干燥或其它方法来干燥多肽的水性溶液，这样干燥的制剂也可能是不稳定的，且具有与多肽的水性溶液相比降低的活性。在水性溶液中和在干燥的制剂中发生的典型分解机理包括聚集和氧化性或水解性降解。因而，由于它们的有限的稳定性，大多数治疗多肽(无论在水性溶液中还是干燥的)都储存在冷冻条件下。

利那洛肽(Linaclotide)是一种具有氨基酸序列Cys Cys Glu Tyr Cys Cys AsnPro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr的肽，其活化鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体。利那洛肽(其可以口服给药)可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括肠易激综合征(IBS)和慢性便秘(CC)。为了避免随时间降解，必须冷冻包含利那洛肽的制剂。但是，对于药物的商业分配和患者的储存而言，冷冻是不方便的。因而，需要具有在室温稳定至少12个月的固体利那洛肽制剂。

发明内容

本文描述了适合口服给药的稳定的利那洛肽固体制剂，也描述了制备这样的制剂的方法。本文所述的制剂包含由氨基酸序列Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala CysThr Gly Cys Tyr组成的多肽(“利那洛肽”)或其药学上可接受的盐。

本文所述的利那洛肽制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配药物而言足够的贮存期限。例如，预期本文所述的制剂具有在室温贮存条件(例如，25℃/60％相对湿度(RH))下至少12个月的贮存期限。在其它实施方案中，预期本文所述的制剂具有在室温贮存条件(例如，25℃/60％RH)下至少18个月或至少24个月的贮存期限。

在有些实施方案中，描述了这样的制剂，其中当在加速条件(40℃/75％RH)下储存包装的样品时，相对于利那洛肽参比标准通过高压液相色谱法(HPLC)测得，当在基于重量/重量的测定中评估时，3个月后在组合物中有≥95％起始量的利那洛肽保留不变。在其它实施方案中，当在加速条件(40℃/75％RH)下储存包装的样品时，至少6个月后在组合物中有≥90％起始量的利那洛肽保留不变。在其它实施方案中，描述了这样的制剂，其中当在加速条件(40℃/75％RH)下储存包装的样品时，通过HPLC以面积百分比测定的利那洛肽的色谱纯度在至少3个月的过程中保留≥95％。在其它实施方案中，当在加速条件(40℃/75％RH)下储存包装的样品时，通过HPLC以面积百分比测定的利那洛肽的色谱纯度在至少6个月的过程中保留≥90％。因而，例如，不超过约10％的利那洛肽被降解为其它产物，诸如利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那洛肽的甲醛-介导的亚胺产物(“甲醛亚胺产物”)。

在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％或2％。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％或2％。

在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％或2％。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％或2％。

在一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在25℃在60％相对湿度储存18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在25℃在60％相对湿度储存18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％或2％。在另一个实施方案中，本发明包括密封容器，其含有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在40℃在75％相对湿度储存3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在40℃在75％相对湿度储存3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％或2％。

在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

在一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存密封容器18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在25℃在60％相对湿度储存18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在另一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在40℃在75％相对湿度储存3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在40℃在75％相对湿度储存3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和水解产物的药物组合物，所述水解产物包含:

在有些实施方案中，所述水解产物占组合物的小于约15％(按重量计算)、组合物的小于约10％(按重量计算)、组合物的小于约7％(按重量计算)或组合物的小于约5％(按重量计算)。在其它实施方案中，所述水解产物占组合物的约0.01％至约15％(按重量计算)、组合物的约0.05％至约10％(按重量计算)、组合物的约0.05％至约7％(按重量计算)或组合物的约0.05％至约5％(按重量计算)。在其它实施方案中，提供了治疗有此需要的患者的胃肠道障碍的方法，所述方法包括，施用包含利那洛肽和水解产物的药物组合物。

在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和甲醛亚胺产物的药物组合物，所述甲醛亚胺产物包含:

在有些实施方案中，所述甲醛亚胺产物占组合物的小于约15％(按重量计算)、组合物的小于约10％(按重量计算)、组合物的小于约7％(按重量计算)或组合物的小于约5％(按重量计算)。在其它示例性的实施方案中，所述甲醛亚胺产物占组合物的约0.01％至约15％(按重量计算)、组合物的约0.05％至约10％(按重量计算)、组合物的约0.05％至约7％(按重量计算)或组合物的约0.05％至约5％(按重量计算)。在其它实施方案中，提供了治疗有此需要的患者的胃肠道障碍的方法，所述方法包括，施用包含利那洛肽和甲醛亚胺产物的药物组合物。

在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和利那洛肽氧化产物的药物组合物。在一个实施方案中，所述利那洛肽氧化产物具有1542.8的分子量，其最可能随着单个氧原子添加到利那洛肽的6个半胱氨酰硫之一上面而形成。下面描述了所述产物的一种可能的结构，尽管本领域技术人员会认识到，氧原子可以连接到其它5个硫中的任一个上:

在另一个实施方案中，可能向利那洛肽添加超过一个氧原子，每个添加的氧原子会使它的分子量增加16AU。

在有些实施方案中，所述利那洛肽氧化产物占组合物的小于约15％(按重量计算)、组合物的小于约10％(按重量计算)、组合物的小于约7％(按重量计算)或组合物的小于约5％(按重量计算)。在其它示例性的实施方案中，所述利那洛肽氧化产物占组合物的约0.01％至约15％(按重量计算)、组合物的约0.05％至约10％(按重量计算)、组合物的约0.05％至约7％(按重量计算)或组合物的约0.05％至约5％(按重量计算)。在其它实施方案中，提供了治疗有此需要的患者的胃肠道障碍的方法，所述方法包括，施用包含利那洛肽和利那洛肽氧化产物的药物组合物。

通过对比(例如通过HPLC)样品中利那洛肽的量和利那洛肽参比标准，可以测得基于重量/重量的测定值(“重量/重量测定”)。如本文使用的，将在室温或在加速条件下储存后在指定的时间点处(例如，在加速条件[40℃/75％RH]下储存3或6个月，或在室温条件[25℃/60％RH]下储存12、18或24个月)组合物中利那洛肽的重量，与在起始时间(例如，当将药物组合物释放用于临床或患者使用时的时间(“释放日”))处组合物中利那洛肽的重量相对比，以提供重量/重量测定值。例如，在加速条件(40℃/75％RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的重量，并与在释放日存在于样品中的利那洛肽的重量相对比。在另一个实施例中，在室温条件(25℃/60％RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的重量，并与在释放日存在于样品中的利那洛肽的重量相对比。因而，短语“当在加速条件(40℃/75％RH)下储存包装的样品时，在组合物中的≥90％起始量的利那洛肽在至少6个月后保留不变”是指，在加速条件下储存至少6个月后在基于重量/重量的测定中通过HPLC测定而测得的组合物中的利那洛肽的重量是在起始时间(例如，所述利那洛肽组合物的释放日)在组合物中存在的利那洛肽的量的≥90％。

通过在本文所述条件下进行HPLC，可以评估利那洛肽的色谱纯度。测量利那洛肽峰下面积，并与排除溶剂峰和任意非多肽相关峰(即，在安慰剂中可以观察到的与赋形剂有关的峰)的所有峰下总面积相对比。如本文使用的，将在室温或加速条件下储存后在指定的时间点处(例如，在加速条件[40℃/75％RH]下储存3或6个月，或在室温条件[25℃/60％RH]下储存12、18或24个月)组合物中利那洛肽的色谱纯度，与在起始时间(例如，当将药物组合物释放用于临床或患者使用时的时间(“释放日”))处组合物中利那洛肽的色谱纯度相对比，以提供色谱纯度值。例如，在加速条件(40℃/75％RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的色谱纯度，并与在释放日处组合物中的利那洛肽的色谱纯度相对比。在另一个实施例中，在室温条件(25℃/60％RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的色谱纯度，并与在释放日处组合物中的利那洛肽的色谱纯度相对比。

本公开内容表征了制备包含利那洛肽或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)提供溶液，例如，水性溶液(“包衣溶液”)，其包含:(i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；(ii)选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子和/或空间阻碍的伯胺(例如，亮氨酸)和，任选地，(iii)药学上可接受的粘合剂；和(b)将包衣溶液应用于药学上可接受的填充剂，以产生多肽-包被的填充剂(例如，通过用包衣溶液喷雾、混合或包被药学上可接受的填充剂)。所述方法可以任选地包括下述一项或多项：(i)混合该多肽-包被的填充剂和药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的药学上可接受的添加剂；(ii)混合该多肽-包被的填充剂和非多肽-包被的填充剂，(iii)混合该多肽-包被的填充剂和其它添加剂；(iii)将药学上可接受的包衣添加剂应用于多肽-包被的填充剂。最终的药物组合物可以放入胶囊(例如，明胶胶囊)中，或用于形成片剂。

已经发现，选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子可用于抑制在储存期间利那洛肽的氧化产物的形成。还已经发现，空间阻碍的伯胺(例如，亮氨酸)可用于抑制在储存期间利那洛肽的甲醛亚胺加合物(“甲醛亚胺产物”)的形成。因而，包含选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn^{2 +}、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子(例如，选自Zn²⁺、Mg²⁺或Ca²⁺的二价阳离子)和/或空间阻碍的伯胺(诸如氨基酸)的利那洛肽制剂，具有对于生产、储存和分配药物而言足够的贮存期限(通过色谱纯度和/或通过重量/重量测定测得)。此外，尽管单独的空间阻碍的胺的存在可以增加在储存期间利那洛肽的水解产物的形成，空间阻碍的伯胺和阳离子的组合，例如，亮氨酸和Ca²⁺的组合，会抑制在储存期间利那洛肽的水解产物以及利那洛肽的氧化产物的形成，导致甚至更大的总稳定性，正如通过重量/重量分析和/或通过色谱纯度测得的。

在有些实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种或多种选自下述的试剂：Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺和空间阻碍的伯胺，其中与不含所述试剂的药物组合物相比，所述试剂会改善组合物的至少一种性质。在其它实施方案中，所述试剂是Mg²⁺、Ca²⁺或Zn²⁺。在另一个实施方案中，所述试剂是Ca²⁺。在有些实施方案中，所述阳离子以(但不限于)醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝提供。在其它实施方案中，所述阳离子以氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝提供。在其它实施方案中，所述阳离子以氯化钙、氯化镁或乙酸锌提供。

在另一个实施方案中，所述试剂是空间阻碍的伯胺。在进一步实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。在还进一步实施方案中，所述氨基酸是天然存在的氨基酸。在还又进一步实施方案中，所述天然存在的氨基酸选自下面一组：组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸和缬氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；在另一个实施方案中，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸或蛋氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。在另一个实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物(例如，1-氨基环己烷羧酸、羊毛硫氨酸(lanthanine)或茶氨酸)。在进一步实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是环己胺、2-甲基丁基胺或聚氨基葡萄糖。

在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽、选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子(例如，选自Zn²⁺、Mg²⁺或Ca²⁺的二价阳离子)和空间阻碍的伯胺。在一个实施方案中，所述阳离子是Ca²⁺。在另一个实施方案中，所述阳离子是Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺中的2种或3种的混合物(例如，Zn²⁺、Mg²⁺或Ca²⁺中的2种或3种的混合物)。在进一步实施方案中，所述药物组合物另外包含药学上可接受的粘合剂和/或药学上可接受的助流剂、润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的添加剂和/或抗氧化剂。在进一步实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。在还进一步实施方案中，所述氨基酸是天然存在的氨基酸。在又进一步实施方案中，所述天然存在的氨基酸选自下面一组：组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸和缬氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；在另一个实施方案中，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸或蛋氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。在另一个实施方案中，所述空间阻碍的伯胺可以是超过一种空间阻碍的伯胺的混合物。例如，所述空间阻碍的伯胺可以是2种或更多种空间阻碍的伯胺的混合物，例如，2种或更多种氨基酸的混合物。

在某些情况下，在应用于载体上的水性溶液中的阳离子:空间阻碍的伯胺:利那洛肽(例如，Ca²⁺:亮氨酸:利那洛肽)的摩尔比是5-100:5-50:1。可能希望，阳离子:空间阻碍的伯胺(例如，Ca²⁺:亮氨酸)的摩尔比等于或大于2:1(例如，在5:1和2:1之间)。因而，在某些情况下，应用于载体上的阳离子:空间阻碍的伯胺:利那洛肽(例如，Ca²⁺:亮氨酸:利那洛肽)的摩尔比是100:50:1、100:30:1、80:40:1、80:30:1、80:20:1、60:30:1、60:20:1、50:30:1、50:20:1、40:20:1、20:20:1、10:10:1、10:5:1或5:10:1。当在应用于载体上的利那洛肽溶液中存在粘合剂(例如，甲基纤维素)时，它可以以0.5％-2.5％(按重量计算)(例如，0.7％-1.7％或0.7％-1％或1.5％或0.7％)存在。

应用于给定重量的填充剂(例如，微晶纤维素)上的利那洛肽的重量可以在约0.02:100至约2.67:100之间变化。因而，可以将约0.05mg至约6.0mg利那洛肽应用于225mg填充剂。在进一步实施方案中，应用于给定重量的填充剂上的利那洛肽的重量是约0.05mg至约2.0mg利那洛肽(例如，对于225mg填充剂，是0.1、0.2、0.3.0.4、0.5、0.6、0.7mg肽)。

在不同的实施方案中：所述空间阻碍的伯胺是氨基酸(例如，天然存在的氨基酸，或选自下述的天然存在的氨基酸：组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸)。在其它情况下，所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物(例如，羊毛硫氨酸、茶氨酸或1-氨基环己烷)。在其它情况下，所述空间阻碍的伯胺是氨基糖(例如，聚氨基葡萄糖或葡糖胺)。

在某些情况下，空间阻碍的伯胺具有式:其中R₁、R₂和R₃独立地选自:H；-C(O)OH；C1-C6烷基，其任选地被-CO₂H、-CONH₂或5-10元芳基或杂芳基取代；C1-C6烷氧基烷基；或C1-C6硫代烷氧基烷基，其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或–NH₂单或多取代，且条件是，R₁、R₂和R₃中不超过2个是H。在进一步实施方案中，R₁、R₂和R₃中不超过1个是H。

本文使用的术语“烷基”表示饱和的直链的或支链单价烃基。除非另有说明，烷基含有1-20个碳原子(例如，1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基的实例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。

术语C_n-m“烷氧基烷基”和C_n-m“硫代烷氧基烷基”是指被一个或多个烷氧基或硫代烷氧基(视情况而定)取代的烷基，其中烷基和烷氧基的组合的碳总数、或烷基和硫代烷氧基的组合的碳总数(视情况而定)是在n和m的值之间。例如，C_4-6烷氧基烷基具有分在烷基和烷氧基部分中的共4-6个碳；例如它可以是CH₂OCH₂CH₂CH₃、

CH₂CH₂OCH₂CH₃或CH₂CH₂CH₂OCH₃。

当单独地或作为更大部分的一部分使用时，本文使用的术语“芳基”(如在“芳基环”或“芳基基团”中)表示这样的碳环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，且与分子其它部分具有单个连接点。除非另有说明，芳基可以是单环的、双环的或三环的，且含有6-18个环成员。芳基环的实例包括、但不限于：苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘、芴基和蒽基。

当单独地或作为更大部分的一部分如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中使用时，术语“杂芳基”(或“杂芳族的”或“杂芳基团”或“芳族杂环”)表示这样的环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，且含有一个或多个杂原子，其中该系统中的每个环含有3-7个环成员，且与分子其它部分具有单个连接点。除非另有说明，杂芳基环系统可以是单环的、双环的或三环的，且具有共5-14个环成员。在一个实施方案中，杂芳基系统中的所有环是芳族的。在该定义中也包括这样的杂芳基基团，其中杂芳基环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要所述基团(radical)或连接点是在杂芳基环中。例如，本文使用的双环6,5杂芳族系统是与第二个5元环稠合的6元杂芳族环，其中所述基团或连接点是在6元环上。

杂芳基环包括、但不限于下述单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；和下述双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并吡喃酮基(pyranonyl)、吲哚基(例如，2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

在不同的情况下：所述抗氧化剂选自BHA(丁羟茴醚)、BHT(丁羟甲苯)、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸和其盐或酯、生育酚和其酯、α-硫辛酸、β-胡萝卜素；所述药学上可接受的粘合剂是聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮；所述药学上可接受的粘合剂选自：淀粉(例如，玉米淀粉、预胶化的马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉和淀粉羟乙酸钠)、麦芽糊精或纤维素醚(例如，甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)；所述药学上可接受的填充剂是纤维素(例如，微细纤维素或微晶纤维素诸如Celphere CP-305或Avicel)；所述药学上可接受的填充剂是糖或糖醇(例如，甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨醇、右旋糖、木糖醇、蔗糖和乳糖)；所述填充剂包含具有50μm至1000μm的平均直径的颗粒；所述润滑剂和/或助流剂选自：滑石粉、亮氨酸、硬脂酸镁、硬脂酸和聚乙烯醇；和所述润滑剂和/或助流剂选自：硬脂酸钙、矿物油、植物油、聚乙二醇(PEG；例如，在室温是液体或固体的PEG)、苯甲酸钠和月桂基硫酸钠。

在某些情况下，在制备所述制剂的方法中使用的利那洛肽溶液具有低于7的pH(例如，1至3的pH，或约1.5至约2.5的pH)。可以用例如磷酸调节pH。在某些情况下，将溶液缓冲处理。可以使用不同的药学上可接受的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)。

在某些情况下，在制备所述制剂的方法中使用的利那洛肽溶液包含阳离子(例如，CaCl₂)和空间阻碍的伯胺(例如，亮氨酸)二者。

在某些情况下，所述利那洛肽溶液包含CaCl₂和亮氨酸；所述粘合剂是甲基纤维素；所述填充剂是微晶纤维素；所述助流剂和/或润滑剂包含滑石粉或亮氨酸。

也提供了通过本文所述的任意方法制备的药物组合物。

在另一个方面，公开了药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种或多种选自下述的试剂：(i)选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子，或(ii)空间阻碍的伯胺。在有些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种阳离子和至少一种空间阻碍的伯胺。

也描述了使用药物组合物治疗多种胃肠道障碍的方法。

附图说明

图1显示了通过HPLC分析利那洛肽的一个实例，其中“氧化”表示利那洛肽氧化产物，“甲醛亚胺”表示利那洛肽甲醛亚胺产物，且“水解”表示利那洛肽水解产物。

该图作为实例提供，无意限制本发明的范围。

具体实施方式

含有利那洛肽的口服组合物可以用于治疗多种胃肠道障碍。在不同的实施方案中，患者遭受胃肠道障碍；患者遭受选自下述的障碍：胃肠活动障碍、慢性肠假性梗阻、结肠假性梗阻、克罗恩病、十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、无溃疡性消化不良、功能性胃肠道障碍、功能性胃灼热、胃食管回流病(GERD)、胃肌轻瘫、肠易激综合征、手术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、便秘、与便秘有关的疼痛和与便秘有关的障碍和病症(例如与使用阿片剂镇痛药有关的便秘、手术后便秘和与神经病障碍以及本文所述的其它病症和障碍有关的便秘)；患者遭受胃肠活动障碍、慢性肠假性梗阻、结肠假性梗阻、克罗恩病、十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、无溃疡性消化不良、功能性胃肠道病症、功能性胃灼热、胃食管回流病(GERD)、胃肌轻瘫、炎性肠病、肠易激综合征(例如腹泻-突出的肠易激综合征(d-IBS)、便秘-突出的肠易激综合征(c-IBS)和/或交替肠易激综合征(a-IBS))、手术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、便秘、与便秘有关的疼痛和与便秘有关的障碍和病症(例如与使用阿片剂镇痛药有关的便秘、手术后便秘和与神经病障碍以及本文所述的其它病症和障碍有关的便秘)；患者已经根据Rome标准(例如Rome II)被诊断出功能性胃肠道病症，患者已经根据Rome标准(例如Rome II)被诊断出肠易激综合征(例如(例如腹泻突出的-IBS、便秘突出的-IBS和/或交替-IBS)。

对于成年人，利那洛肽的剂量范围通常是每天口服25μg至6mg。在进一步实施方案中，剂量范围是每天口服25μg至2mg。在有些实施方案中，成年人的剂量范围是每天口服50μg至1mg(例如，50μg、67.5μg、100μg、133μg、150μg、200μg、250μg、266μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1mg)。在进一步实施方案中，剂量范围是每天口服100μg至600μg。在其它实施方案中，剂量是每天口服50μg、67.5μg、100μg、133μg、150μg、200μg、266μg、300μg、400μg、500μg或600μg利那洛肽。在一个实施方案中，所述利那洛肽组合物提供在分散的单位、单位剂型(例如，片剂、胶囊、药囊)中，其在这样的剂量或以多个这样的剂量是有效的。在某些实施方案中，单位剂型和日剂量是相当的。在不同的实施方案中，在一天的任意时间饭后(with food)，在一天的任意时间饭前(without food)，空腹过夜后饭后(例如早餐后)，施用单位剂型。在不同的实施方案中，单位剂型每天施用1次、每天2次或每天3次。单位剂型可以任选地包含其它添加剂。在有些实施方案中，1、2或3个单位剂型含有日口服剂量的利那洛肽。施用给患者的化合物的精确量属于主治医师的职责。但是，采用的剂量取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、待治疗的具体障碍和它的严重性。

在一个实施方案中，提供了在有此需要的成年患者中治疗具有便秘的肠易激综合征(IBS-c)的方法，所述方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的本文所述的药物组合物。在不同的实施方案中，所述药物组合物包含133μg或266μg利那洛肽/单位剂量/天。在其它实施方案中，所述药物组合物施用至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更长的时段。在有些实施方案中，使用利那洛肽组合物的治疗会改善至少一种选自下述的症状：腹痛减轻、一周内完全自发排便(CSBM)次数增加、一周内自发排便(SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减少、腹部不适减少、胃气胀减轻或IBS-c症状严重性降低。

在一个实施方案中，提供了在有此需要的成年患者中治疗慢性便秘的方法，所述方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的本文所述的药物组合物。在不同的实施方案中，所述药物组合物包含133μg或266μg利那洛肽/单位剂量/天。在其它实施方案中，所述药物组合物施用至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更长的时段。在有些实施方案中，使用利那洛肽组合物的治疗会改善至少一种选自下述的症状：一周内完全自发排便(CSBM)次数增加、一周内自发排便(SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减少、腹部不适减少、胃气胀减轻或便秘严重性降低。

通过7-点Bristol粪便形式量表(BSFS)(1＝硬块，2＝凹凸不平的香肠状物，3＝有裂缝的香肠状物，4＝光滑的香肠状物，5＝软块，6＝糊状，7＝水样)，可以监测每次排便(BM)的大便稠度。通过7-点排便容易度量表(1＝人工嵌塞解除/需要灌肠剂，2＝重度使劲，3＝中等使劲，4＝轻度使劲，5＝不使劲，6＝急迫，7＝失禁)，可以监测使劲。通过在SBM之后的完全排空感觉(是/否)，可以测量CSBM。使用例如5-点顺序量表(1＝无,2＝轻度,3＝中等,4＝严重,5＝非常严重)，可以测量腹部不适、胃气胀和便秘的严重性。

本发明的阳离子可以作为药学上可接受的盐来提供，即，具有适当抗衡离子的阳离子。可以用于本发明中的药学上可接受的盐的实例包括、但不限于：醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。在有些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、氯化镁、醋酸镁、乙酸锌和氯化锌。在进一步实施方案中，可以使用的药学上可接受的盐是氯化钙、氯化镁和乙酸锌。

本文使用的术语“粘合剂”表示可以用于实践本发明的任意药学上可接受的粘合剂。药学上可接受的粘合剂的实例包括、但不限于：淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化的淀粉(例如，淀粉和淀粉1500(由Colorcon、Ltd.销售)和其它淀粉)、麦芽糊精、明胶、天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素和它的衍生物(例如，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素(例如AVICEL^TM，例如，AVICEL-PH-101^TM、-103^TM和-105^TM，由FMCCorporation,Marcus Hook,PA,USA销售))、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K30)和其混合物。

本文使用的术语“填充剂”表示可以用于实践本发明的任意药学上可接受的填充剂。药学上可接受的填充剂的实例包括、但不限于：滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素(例如，Avicel PH101或Celphere CP-305)、粉状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉(例如，淀粉1500)、预胶化的淀粉、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、palatinite、木糖醇、肌醇及其混合物。

特别用于用利那洛肽包被的药学上可接受的填充剂的实例包括、但不限于：滑石粉、微晶纤维素(例如，Avicel PH101或Celphere CP-305)、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、磷酸氢钙、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、palatinite、木糖醇、甘露醇、肌醇及其混合物。

本文使用的术语“添加剂”表示任意药学上可接受的添加剂。药学上可接受的添加剂包括、但不限于：崩解剂、分散剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、包衣剂、稀释剂、表面活性剂、矫味剂、湿润剂、吸收促进剂、控释剂、抗结块剂、抗微生物剂(例如，防腐剂)、着色剂、干燥剂、增塑剂和染料。

本文使用的“赋形剂”是任意药学上可接受的添加剂、填充剂、粘合剂或试剂。

本文使用的“纯化的利那洛肽”是大于或等于90％纯度、或者大于或等于95％纯度的利那洛肽或其药学上可接受的盐。在有些实施方案中，纯化在本文所述的方法和组合物中使用的利那洛肽。可以测量利那洛肽纯度，例如，通过利那洛肽的色谱纯度，其中使用反相HPLC，如实施例21所述。可以测定利那洛肽实验[w/w]，例如，通过使用反相HPLC，并通过使用参比标准的外部校准进行定量，如实施例21所述。

在一个方面，所述药物组合物可以如下制备：通过将包含利那洛肽或其药学上可接受的盐的溶液喷雾在药学上可接受的填充剂上，以产生利那洛肽-包被的填充剂。在一个实施方案中，所述方法包括:(a)提供溶液，例如，水性溶液(“包衣溶液”)，其包含:(i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；(ii)选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子和/或空间阻碍的伯胺(例如，亮氨酸)和，任选地，(iii)药学上可接受的粘合剂；和(b)将包衣溶液应用于药学上可接受的填充剂，以产生多肽-包被的填充剂(例如，通过用包衣溶液喷雾、混合或包被药学上可接受的填充剂)。所述方法可以任选地包括下述一项或多项：(i)混合多肽-包被的填充剂和药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的药学上可接受的添加剂；(ii)混合多肽-包被的填充剂和未曾多肽-包被的填充剂，(iii)混合多肽-包被的填充剂和其它添加剂；以及(iv)将药学上可接受的包衣添加剂应用于多肽-包被的填充剂。最终的药物组合物可以放入胶囊(例如，明胶胶囊)中，或用于形成片剂。

在另一个实施方案中，通过喷雾干燥制备所述药物组合物，所述喷雾干燥是用于制备药物的微粒(例如，微胶囊或微球)的技术。喷雾干燥的肽通常在溶解后保留它们的生物活性，且可以具有有用的物理特征，包括均匀的粒度和球形。另外，通过喷雾干燥制备的微粒经常是自由流动的，这有助于药物生产过程，诸如形成片剂和填充胶囊。喷雾干燥过程也是有用的，因为它们可以容易地放大用于临床和商业生产。

因而，本公开内容表征了制备包含利那洛肽或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)提供溶液，例如，水性的或有机的溶液，其包含:(i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；和(ii)选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子和/或空间阻碍的伯胺(例如，亮氨酸)；和(b)喷雾干燥含有利那洛肽的溶液，以生成微粒。含有利那洛肽的溶液可以任选地包括聚合物，诸如一种或多种本文所述的粘合剂、脂质或磷脂和/或填充剂，诸如甘露醇。所述方法可以任选地包括一个或多个如下的额外步骤:(i)混合所述利那洛肽微粒和药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的药学上可接受的添加剂；(ii)混合微粒和填充剂，和/或(iii)混合微粒和其它添加剂。最终的药物组合物可以放入胶囊(例如，明胶胶囊)中，或用于形成片剂。

在其它实施方案中，如下制备所述药物组合物：通过喷雾冷冻干燥、超临界流体加工或将溶液冻干，例如，水性的或有机的溶液，所述溶液包含:(i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；和(ii)选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、K⁺、Na⁺或Al³⁺的阳离子和/或空间阻碍的伯胺(例如，亮氨酸)。

在有些实施方案中，以用于口服给药的固体形式提供所述利那洛肽组合物。这样的形式的实例包括、但不限于：片剂、药囊、丸剂、胶囊或散剂。在有些实施方案中，所述组合物可以用于产生单位剂型、例如，片剂、胶囊、药囊或丸剂。口服给药的组合物可以包括，例如，粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑的、表面活性的或分散的添加剂，矫味添加剂和湿润剂。口服给药的制剂(诸如片剂)可以任选地被包衣或刻痕，且可以配制成提供其中的利那洛肽的持续的、延迟的或受控的释放。利那洛肽可以与其它药物共同施用或共同配制。在一个实施方案中，所述利那洛肽组合物可以与用于治疗胃肠道障碍的其它药物共同施用。所述利那洛肽组合物也可以用于治疗在胃肠道以外的障碍，诸如充血性心力衰竭和良性前列腺肥大。

所述组合物可以包括，例如，不同的额外溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进添加剂、控释添加剂和一种或多种惰性添加剂(它们包括，例如，淀粉、多元醇、造粒添加剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解添加剂等)等。如果需要，通过标准的水性的或非水性的技术，可以给公开的组合物的片剂包衣。组合物也可以包括，例如，抗结块添加剂、防腐剂、甜味添加剂、着色剂、矫味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。

合适的崩解剂包括，例如，琼脂、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化的淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。

合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化的植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、syloid硅胶(AEROSIL 200,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD USA)、合成的二氧化硅的凝结的气雾剂(Evonik Degussa Co.,Plano,TX USA)、热解二氧化硅(CAB-O-SIL,CabotCo.,Boston,MA USA)及其混合物。

合适的助流剂包括，例如，亮氨酸、胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。

合适的抗结块添加剂包括，例如，硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石粉及其混合物。

可以用作例如利那洛肽组合物的防腐剂的合适的抗微生物添加剂包括，例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、甲酚、三氯叔丁醇、脱氢醋酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、thymo及其混合物。

合适的包衣添加剂包括，例如，羧甲基纤维素钠、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉料膜(glaze)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡及其混合物。合适的保护性的包衣剂包括Aquacoat(例如Aquacoat乙基纤维素水分散体,15％w/w,FMC Biopolymer,ECD-30),Eudragit(例如Eudragit E PO PE-EL,Roehm Pharma Polymers)和欧巴代(例如欧巴代AMB分散体,20％w/w,Colorcon)。

在某些实施方案中，适用于利那洛肽组合物的添加剂包括蔗糖、滑石粉、硬脂酸镁、交聚维酮或BHA中的一种或多种。

在某些实施方案中，术语“95％”可以是95.0％，术语“90％”可以是90.0％，术语“10％”可以是10.0％，术语“9％”可以是9.0％，术语“8％”可以是8.0％，术语“7％”可以是7.0％，术语“6％”可以是6.0％，术语“5％”可以是5.0％，术语“4％”可以是4.0％，术语“3％”可以是3.0％，术语“2％”可以是2.0％，且术语“1％”可以是1.0％。

在某些实施方案中，所述利那洛肽组合物以单位剂型提供。在有些实施方案中，单位剂型是胶囊、片剂、药囊、丸剂或散剂。在一个这样的实施方案中，单位剂型是胶囊剂或片剂。这样的单位剂型可以被装在容器中，该容器例如，不限于，纸或卡纸盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋(例如，用于容纳片剂的“重填”，以放入不同的容器)、或泡罩包，所述泡罩包含有单个剂量，用于根据治疗方案从该包压出。在单个包装中一起使用一个以上的容器以提供单一剂型，也是可行的。例如，可以将片剂或胶囊装在瓶子中，所述瓶子又装在盒子内。在有些实施方案中，将单位剂型在另外装有干燥剂的容器中提供。在进一步实施方案中，将单位剂型(例如，一定量片剂或胶囊)提供在装有干燥剂的容器(例如，瓶子、罐或可重新密封的袋)中。在进一步实施方案中，将装有单位剂型的容器与施用或剂量说明书一起包装。在某些实施方案中，利那洛肽组合物提供在药剂盒中。可以将本文所述的利那洛肽组合物和联合治疗剂包装为包括单个或多个剂量的2种或更多种药剂的药剂盒，它们各自单独地包装或配制，或组合地包装或配制单个或多个剂量的2种或更多种药剂。因而，利那洛肽组合物可以存在于第一个容器中，且药剂盒可以任选地包括在第二个容器中的一种或多种药剂。一个或多个容器放在包装内，且所述包装可以任选地包括施用或剂量说明书。

实施例

下面的实施例仅仅是本发明的例证，不应当解释为以任何方式限制本发明的范围，因为本领域技术人员在阅读本公开内容后，会明白本发明包括的许多变化和等同方案。

使用本领域已知的标准技术，例如，化学合成或重组表达，继之以使用标准技术的纯化，可以生产和纯化利那洛肽或其药学上可接受的盐。

制剂方案A

包衣溶液的制备:将大约32g至42g纯化水与盐酸混合，以产生pH在1.5至2.0的溶液。将一定量的阳离子(如果使用的话)加入溶液，以提供希望的浓度，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。将一定量的空间阻碍的伯胺(如果使用的话)加入溶液，以提供希望的浓度，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。然后加入其它添加剂，诸如抗氧化剂(如果需要的话)。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。然后将粘合剂加入溶液，并然后将混合物搅拌足够的时间，以生成澄清溶液。将希望的量的利那洛肽加入溶液，并混合30-100分钟，以得到包衣溶液。

活性珠子的制备:将大约30-36g干燥的微晶纤维素珠子加入微型柱流化床包衣机(Mini Column Fluid Bed Coater)中。在包衣之前，使微晶纤维素珠子流态化，并加热。接着，将包衣溶液包被到珠子上。通过控制入口温度、喷雾速率、雾化压力和空气体积，将喷雾温度控制在24℃至55℃之间。在将所有包衣溶液包被到珠子上以后，干燥珠子。该过程的产品称作活性珠子。

具有保护性包衣的活性珠子的制备:将大约35g活性珠子加入微型柱流化床包衣机。在用Aquacoat(例如Aquacoat乙基纤维素水分散体,15％w/w,FMC Biopolymer,ECD-30),Eudragit(例如Eudragit E PO PE-EL,Roehm Pharma Polymers)和欧巴代(例如欧巴代AMB分散体,20％w/w,Colorcon)包衣之前，使活性珠子流态化，并加热。接着，将包衣溶液包被到珠子上。通过控制入口温度、喷雾速率、雾化压力和空气体积，将喷雾温度控制在24℃至55℃之间。在将所有包衣溶液包被到珠子上以后，干燥珠子。

制剂方案B

包衣溶液的制备:将大约8.3kg纯化水与盐酸混合，以产生pH在1.5至2.0的溶液。将一定量的阳离子(如果使用的话)加入溶液，以提供希望的浓度，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。将一定量的空间阻碍的伯胺(如果使用的话)加入溶液，以提供希望的浓度，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。然后加入其它添加剂，诸如抗氧化剂(如果需要的话)。然后将粘合剂加入溶液，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。这是溶液1。将大约8.3kg纯化水与盐酸混合，以产生pH在1.5至2.0的溶液。将希望的量的利那洛肽加入溶液，并混合10-30分钟。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。这是溶液2。然后将溶液1和溶液2混合到一起。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。这是包衣溶液。

活性珠子的制备:将大约24.19kg微晶纤维素珠子加入Glatt GPCG-30流化床的Wurster柱。使微晶纤维素珠子流态化，并加热到产品的温度45-47℃。接着，将包衣溶液包被到珠子上。通过控制入口温度、喷雾速率、雾化压力和空气体积，将产物喷雾温度控制在37℃至47℃。在将所有包衣溶液包被到珠子上以后，用37℃至47℃的产物干燥温度干燥珠子。该过程的产品称作活性珠子。

实施例1-15:利那洛肽制剂的制备

基本上如制剂方案A所述，生产实施例1-15的利那洛肽制剂，其中表1提供了阳离子、空间阻碍的伯胺、粘合剂、利那洛肽和珠子的量，而表2提供了包被珠子的条件:

表1

*“阳离子”表示在实施例中使用的盐包含的二价阳离子，“胺”表示空间阻碍的伯胺，[]表示阳离子和/或胺与利那洛肽的摩尔比。

**基于在为利那洛肽活性药物成分(API)的每个生产批次提供的分析证书上列出的肽含量和色谱纯度，确定在该实施例和所有以下实施例中的利那洛肽的量。

表2

实施例16:利那洛肽制剂的制备

基本上如制剂方案B所述，生产实施例16的利那洛肽制剂，其中表3提供了阳离子、空间阻碍的伯胺、粘合剂、利那洛肽和珠子的量，而表4提供了包被珠子的条件:

表3

表4

实施例17:利那洛肽制剂的制备

除了制剂含有22.96mg丁羟茴醚(BHA)以外，基本上如制剂方案A所述，生产实施例17的利那洛肽制剂，其中表5提供了阳离子、空间阻碍的伯胺、粘合剂、利那洛肽和珠子的量，而表6提供了涂覆珠子的条件。

表5

表6

实施例18:含有利那洛肽制剂的胶囊的制备

如实施例21所述，或通过其它等效方法，可以测量活性珠子上的利那洛肽含量。

为了形成适合口服给药的胶囊，使用适当量的活性珠子来填充明胶胶囊(例如，2号明胶胶囊)。适当量的活性珠子可以含有50μg至2mg利那洛肽/胶囊，在±5％范围内。在有些实施方案中，在活性珠子上的利那洛肽的适当量可以是50μg、67.5μg、100μg、133μg、150μg、200μg、266μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg、2mg、4mg或6mg。在一个具体实施方案中，在活性珠子上的利那洛肽的适当量是67.5μg、100μg、133μg、150μg、200μg、266μg、300μg、400μg、500μg、600μg。在一个更具体的实施方案中，在活性珠子上的利那洛肽的适当量是每个胶囊67.5μg、133μg、150μg、266μg或300μg。

在另一个实施方案中，将用于填充预期数目的明胶胶囊的适当量的活性珠子放在容器中。如果需要，可以将一种或多种药学上可接受的填充剂或其它药学上可接受的添加剂加入容器中。在有些实施方案中，填充剂或添加剂是滑石粉、亮氨酸、微晶纤维素或甘露醇。混合容器的内容物，并使用混合物填充明胶胶囊，具有适当量的含有利那洛肽的活性珠子(例如，每个胶囊50μg至2mg利那洛肽，在±5％范围内)。

在一个替代实施方案中，使用适当量的活性珠子填充明胶胶囊，并将一种或多种药学上可接受的填充剂或其它药学上可接受的添加剂加入明胶胶囊中。

实施例19:含有利那洛肽制剂的胶囊的制备

包衣溶液的制备:首先，将41.98g纯化水与1.13g盐酸相混合，以产生pH在1.5至2.0的溶液。接着，将7.49g氯化钙二水合物和6.68g亮氨酸加入溶液中，然后将其混合30分钟，以生成澄清溶液。测试pH，并加入1.70g盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。接着，将13.27g羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素；Dow Chemical Company；Midland,MI)加入溶液，并将混合物搅拌60分钟，以得到澄清溶液。接着，将4.39g利那洛肽加入溶液，并混合90分钟。溶液的pH是1.73。这是包衣溶液。

活性珠子的制备:将674.5g微晶纤维素珠子(Celphere CP-305；Ashai KaseiCorporation(日本东京)加入Glatt GPCG-2流化床的Wurster柱。使微晶纤维素珠子流态化，并在60℃的产物温度加热30分钟。接着，将包衣溶液包被到珠子上。通过80℃的入口温度、5.0-11g/min的喷雾速率、2.0巴的雾化压力和40-50m³h的空气体积，将产物温度控制在45℃至49℃之间。在将所有包衣溶液包被到珠子上以后，用46.9℃至50.9℃的产物温度干燥珠子10分钟。该过程的产品称作活性珠子。

从如上所述制备的制剂提取的利那洛肽的反相液相色谱法证实，提取的利那洛肽和利那洛肽参比标准表现出相同的保留时间，且所述制剂过程结果没有引起纯度的显著变化。

为了形成胶囊，将49.50g活性珠子加入透明袋。接着，将筛过60目筛的0.25g亮氨酸加入该袋。系紧袋子，并混合125转，从而混合所有物质。接着，将筛过60目筛的0.25g滑石粉加入该袋。系紧袋子，并混合125转，从而混合所有物质。一旦混合所有物质后，使用混合物填充2号明胶胶囊，目标重量为227mg/胶囊，在±5％范围内。

实施例20:含有利那洛肽制剂的胶囊的制备

根据实施例16制备活性珠子。测试活性珠子的利那洛肽含量。基于活性珠子的测定，使用MG2Futura封装机，将适当量的活性珠子(96mg–123mg)填充进2号硬明胶胶囊，以得到300μg的利那洛肽浓度。

根据实施例15制备活性珠子。测试活性珠子的利那洛肽含量。基于活性珠子的测定，使用MG2Futura封装机，将适当量的活性珠子(48mg–62mg)填充进2号硬明胶胶囊，以得到150μg的利那洛肽浓度。

实施例21:利那洛肽含量和纯度的测量

使用具有Chemstation Rev A.09.03软件或等效软件的Agilent Series 1100 LC系统，通过反相梯度液相色谱法，可以测定利那洛肽含量和纯度，以及利那洛肽-相关物质的测量。使用YMC Pro^TM C18柱(尺寸:3.0x150mm,3.5um,Waters Corp.,Milford,MA)或等效柱，并维持在40℃。流动相A(MPA)由含有0.1％三氟醋酸的水组成，而流动相B(MPB)由95％乙腈:5％含有0.1％三氟醋酸的水组成。如下洗脱利那洛肽和它的相关物质：使用在28分钟内的0％至47％MPB的梯度，继之以在4分钟内升高至100％MPB，在100％MPB保持5分钟，以洗涤柱。通过在1分钟内恢复至0％MPB，继之以在100％MPA保持10分钟，重新平衡柱。流速是0.6mL/min，并用220nm紫外线进行检测。

如下制备用于分析的样品：通过将利那洛肽胶囊的内容物加入0.1N HCl中，得到20μg利那洛肽/mL的目标浓度。将100μL该溶液注射到柱上。

通过相对于类似地制备的外部利那洛肽标准品测定制备的样品中的利那洛肽浓度，测量利那洛肽含量。

在图1中显示了通过HPLC分析利那洛肽的一个实例，其中“氧化”表示利那洛肽氧化产物，“甲醛亚胺”表示利那洛肽甲醛亚胺产物，且“水解”表示利那洛肽水解产物。

实施例22:利那洛肽制剂稳定性试验

对于实施例1-15和17的制剂，给明胶胶囊填充大约225mg活性珠子。将5个填充的胶囊放入塑料瓶中。该瓶子装有1-2g干燥剂，并抽气密封(induction sealed)。将瓶子在40℃/75％RH储存6个月。

基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量和纯度以及利那洛肽-相关物质的量。结果提供在表7中。

表7

对于实施例16的制剂，给明胶胶囊填充大约113mg总珠子。将35个填充的胶囊放入塑料瓶中。该瓶子装有2g干燥剂，并抽气密封。将瓶子在40℃/75％RH储存1个月。

基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量和纯度以及利那洛肽-相关物质的量。结果提供在表8中。

表8

实施例23:利那洛肽水解产物的分离和制备

随着在7位的Asn转化成Asp(利那洛肽的编号在N-末端Cys从1开始)，产生利那洛肽水解产物。它的结构如下所述:

使用标准的固相肽合成技术，已经独立地合成了用于证实身份的利那洛肽水解产物。还可以通过本领域已知的其它方法，制备利那洛肽水解产物，例如，通过使用色谱技术从利那洛肽制备物分离，或通过重组表达编码利那洛肽水解产物(Cys Cys Glu Tyr CysCys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr)的核酸，任选地随后氧化半胱氨酸残基以形成二硫键。

实施例24:利那洛肽甲醛亚胺产物的分离和制备

随着经由甲醛-介导的反应向N-末端Cys(Cys1)添加亚胺，产生甲醛亚胺产物。提出的产物的结构如下所述:

通过使利那洛肽与甲醛(1:5摩尔比)在无水乙醇中在室温反应4天，已经独立地合成了用于证实身份的利那洛肽甲醛亚胺产物。还可以通过本领域已知的其它方法制备甲醛亚胺产物，例如，通过使用色谱技术从利那洛肽制备物分离，或通过化学肽合成或重组表达编码利那洛肽的核酸，随后如本文所述或通过本领域已知的其它方法甲酰化，任选地随后氧化半胱氨酸残基以形成二硫键。

实施例25:利那洛肽氧化产物的分离和制备

利那洛肽氧化产物具有1542.8的分子量。该氧化产物最可能随着单个氧原子添加到利那洛肽的6个半胱氨酰硫之一上而形成。下面描述了所述产物的一种可能的结构，尽管本领域技术人员会认识到，氧原子可以连接到其它5个硫中的任一个上:

为了支持该鉴别，通过使利那洛肽与过氧化氢(3％水溶液)在室温或40℃反应至多达24小时，已经生产了利那洛肽氧化产物。得到的产物富含了1-10％的氧化产物。还可以通过本领域已知的其它方法制备利那洛肽氧化产物，例如，通过使用色谱技术从利那洛肽制备物分离，或通过化学肽合成或重组表达编码利那洛肽的核酸，随后氧化半胱氨酸残基形成二硫键，随后使利那洛肽与过氧化氢或类似的氧化试剂反应，以形成利那洛肽氧化产物。

实施例26:利那洛肽片剂形成

流化床造粒

将利那洛肽、CaCl₂、亮氨酸和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30溶于0.0001N HCl中，以形成包衣溶液(参见表9)。将异麦芽酮糖醇装入流化床的碗中。在使异麦芽酮糖醇粉末流态化的同时，以～10g/min的速度，从上面喷洒药物溶液，产物温度为～40C，以用包衣溶液包被粉末。完成喷雾后，干燥利那洛肽颗粒30分钟，并卸掉产物。

表9

也使用磷酸二钙或Avicel作为流化床造粒的填充剂。

湿法制粒

称量利那洛肽，在搅拌下溶于250g 0.1N HCl(pH 1.7)中，以形成溶液1(参见表10)。称量CaCl₂和亮氨酸，在搅拌下溶于100g 0.1N HCl中，以形成溶液2。将溶液1和溶液2在搅拌下混合到一起，以形成包衣溶液。将Avicel加入高切力制粒机的碗中。在500rpm混合下，将包衣溶液加入Avicel中。加入溶液结束后，混合颗粒，并切割1分钟。将得到的湿颗粒装入流化床的碗中，干燥15分钟，然后卸掉利那洛肽颗粒。

表10

在湿法制粒配方中，分别在60-100和30-50的范围内，调节CaCl₂和亮氨酸与利那洛肽的摩尔比。另外，在一个实施例中加入蔗糖。参见表11。

表11

片剂制剂

将利那洛肽颗粒与下述赋形剂(参见表12)相混合，并压制成片剂，硬度为～4kp。

表12

基于上面的配方，也将异麦芽酮糖醇、淀粉1500或磷酸二钙用作片剂填充剂(参见表13)。

表13

在40℃和75％相对湿度储存2周后，在表13中所述的所有片剂表现出大于90％的利那洛肽试验值。

实施例27-53:利那洛肽制剂的制备

基本上如制剂方案A和实施例1-15所述，生产实施例27-53的利那洛肽制剂。利那洛肽包衣溶液含有0.7％粘合剂(w/v)，并如实施例1-15所述，将包衣溶液喷雾到CelphereCP-305珠子上。表14提供了阳离子的类型、胺和/或其它赋形剂的类型以及它们相对于利那洛肽的摩尔比、以及使用的粘合剂的类型，而表15提供了包被珠子的条件:

表14

*“阳离子”表示在该实施例中使用的盐含有的阳离子，“胺”表示空间阻碍的伯胺，“摩尔比”表示阳离子:胺:利那洛肽:添加剂(如果使用)的摩尔比。

表15

对于实施例32(藻酸钙)、34(硬脂酸钙)和43(CaCl₂:维生素E)，在喷雾到珠子上的过程中，发生加工问题。因而，将包衣溶液与Celphere珠子一起混合，并在托盘上干燥珠子。

实施例54:利那洛肽制剂稳定性试验

对于实施例27-53的制剂，给明胶胶囊填充大约225mg活性珠子(600μg利那洛肽/胶囊)。将5个填充的胶囊放入塑料瓶中。所述瓶子含有1g干燥剂，并抽气密封。将瓶子在40℃/75％RH储存3个月或6个月。

基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量(μg/mg)和色谱纯度百分比(％CP)。结果提供在表16A(3个月稳定性)或表16B(6个月稳定性)中。

表16A

*试验[w/w，最初的％]的值的差异性反映了在小规模生产的这些胶囊批次对含量均匀度的不完美控制。

据信，对于实施例32、34和43(参见上面)而言，在加工过程中遇到的困难和得到的改进的加工操作可以解释在这些样品中观察到的更低的稳定性。

表16B

对于实施例27-53，在6个月时间点的色谱纯度值显得非典型的低，特别是相对于这些样品的3个月时间点。通过与作为内部参比实验的实施例27和实施例31进行对比，可以建立稳定或失稳效应的相对趋势，所述内部参比实验的色谱纯度值比在已经进行的其它研究中一致地观察到的低大约6-8％(参见，例如，实施例2和9)。在表16A中提供的相同制剂的3个月数据显示出更典型的色谱纯度值。因而，在6个月的低色谱纯度值可能是由于对于这些具体贮存条件而言在6个月时的不足的干燥能力。该假设得到观察到的杂质峰的支持，所述杂质峰是暴露于水分的指示指标。

实施例55:在25℃/60％RH下24个月的利那洛肽制剂稳定性试验

对于实施例8-15和17的制剂，给明胶胶囊填充大约225mg活性珠子。将5个填充的胶囊放入塑料瓶中。所述瓶子含有1g干燥剂，并抽气密封。将瓶子在25℃/60％RH下储存24个月。

基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量和纯度以及利那洛肽-相关物质的量。结果提供在表17中。

表17

¹⁾关于含有额外的Aquacoat保护性包衣(Aquacoat乙基纤维素水分散体,15％w/w,FMC Biopolymer,ECD-30)的实施例10。

²⁾关于含有额外的欧巴代保护性包衣(欧巴代AMB分散体,20％w/w,Colorcon)的实施例10。

³⁾关于含有额外的Eudragit保护性包衣(Eudragit E PO,Degussa,Roehm PharmaPolymers；SLS,硬脂酸)的实施例10。

实施例56:利那洛肽片剂制剂和稳定性试验

使用表18所述的试剂，基本上如实施例26所述，通过流化床造粒制备活性利那洛肽颗粒。将利那洛肽颗粒与表19所述的赋形剂相混合，并压制成片剂，硬度为～4kp。

将35片包装进装有5g干燥剂的60cc瓶子，并在40℃/75％RH下储存至多达3个月，或在30℃/65％RH下储存至多达3个月。

基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量和纯度以及利那洛肽-相关物质的量。结果提供在表20中。

表18

成分	功能	颗粒,150μg利那洛肽/53.7mg颗粒
			利那洛肽	API	0.15mg
甘露醇,USP	颗粒填充剂	50mg
			亮氨酸,USP	稳定剂	0.64mg
CaCl2·2H2O,USP	稳定剂	0.72mg
			PVPK30,USP	粘合剂	2.2mg
HCl溶液(pH2.5)	--	--

表19

表20

条件	时间	试验的变化％	总降解
				40℃/75％RH	最初	100	2.27
40℃/75％RH	1个月	96.2	2.09
				40℃/75％RH	2个月	102	2.15
40℃/75％RH	3个月	99.5	1.52
				30℃/65％RH	3个月	100.1	1.19

实施例57:利那洛肽胶囊制剂

基本上如实施例16所述，生产实施例57的利那洛肽制剂。表21提供了完整利那洛肽珠子药物包衣溶液的包衣溶液成分和它们的理论重量(mg/g)和(kg/批)。表22提供了用于制备利那洛肽活性珠子的成分和理论重量(mg/g)和(kg/批)。基本上如实施例20所述，将利那洛肽制剂包裹在硬明胶胶囊2号(重量61mg)中。150μg利那洛肽胶囊含有56mg利那洛肽珠子(600μg利那洛肽/225mg珠子)，而300μg利那洛肽胶囊含有113mg利那洛肽珠子(600μg利那洛肽/225mg珠子)。

表21

表22

Claims (10)

1.一种包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％或4％。

3.一种包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。

4.根据权利要求3的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％或4％。

5.一种密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位剂型，其中(a)在25℃在60％相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40℃在75％相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10％。

6.根据权利要求5的密封容器，其中(a)在25℃在60％相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40℃在75％相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9％、8％、7％、6％、5％或4％。

7.一种包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述药物组合物6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。

8.根据权利要求7的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

9.一种包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述单位剂型6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10％。

10.根据权利要求9的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25℃在60％相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40℃在75％相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。