RS60101B1 - Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu - Google Patents

Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu

Info

Publication number
RS60101B1
RS60101B1 RS20200341A RSP20200341A RS60101B1 RS 60101 B1 RS60101 B1 RS 60101B1 RS 20200341 A RS20200341 A RS 20200341A RS P20200341 A RSP20200341 A RS P20200341A RS 60101 B1 RS60101 B1 RS 60101B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
compound
dihydroxyphenyl
substituted
cyclohexyl
Prior art date
Application number
RS20200341A
Other languages
English (en)
Inventor
Angelika Fretzen
Steven Witowski
Alfredo Grossi
Hong Zhao
Mahendra Dedhiya
Yun Mo
Original Assignee
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41666602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60101(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ironwood Pharmaceuticals Inc filed Critical Ironwood Pharmaceuticals Inc
Publication of RS60101B1 publication Critical patent/RS60101B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

\
DERIVATI REZORCINOLA
Polje pronalaska
Dati pronalazak se odnosi na upotrebu izvesnih derivata rezorcinola kao agenasa za izbeljivanje kože.
Osnova pr onalaska
U ovom dokumentu su naizmenično korišćem tennini "agens za izbeljivanje" i "depigmentacioni agens".
Boja kože kod ljudi nastaje kroz složene serije celijskih procesa koje se odvijaju unutar jedinstvene populacije ćelija zvanih melanociti. Melanociti su iokalizovani u donjem delu epidennisa, a njihova uloga je da sintetišu pigment, melanin, koji štiti telo od štetnih etekata ultravioletnog zračenja.
Kada je koža izložena ultravioletnom zračnju, kao sto je ono koje sadrži sunčeva svetlost. melanociti povećavaju sintezu melanina. Melanin je deponovan u melanozomima. koji predstavljaju vezikule unutar ćelije. Melanozomi se izbacuju iz ćelije i prenose se do površine kože pomoću keratinocita, koji usvajaju melanozome sa melaninom. Krajnji rezultat je da vidljivi slojevi kože pokazuju braon boju, poznatiju kao "ten". Zatamnjenje kože je proporcionalno količini melanina koju su sintetisali melanociti i koja je prenesena na keratinocite.
Mehanizam pomoću koga se formira pigmentaciji kože, melanogeneza. je posebno složena i šematski obuhvata sledeće glavne korake: Tirozin-^L- Dopa—>Dopahinon^-Dopahrom—>i\'lelanini. Prve dve reakcije u ovim serijama su katalizovane enzimom tirozinazom. Aktivnost tirozmaze je potpomognuta aktivnošću a-melanocit stimulirajućeg hormona ili UV zraka da bi se melanin najzad formirao kao hromatizam u koži. Pouzdano je utvrđeno da supstanca ima depigmentirajuei efekat ako utiče direktno na vitalnost epidermalnih melanocita gde se melanogeneza normalno pojavljuje i/ili ako ona utiče na jedan od stupnjeva u biosintezi melanina. Aktivna jedinjenja koja se koriste u različitim metodama i smesama ovog pronalaska inhibiraju tirozinazu i prema tome inhibiraju ili smanjuju sintezu melanina.
Postoji velika potražnja za agensima koji omogućavaju da stečena oštećenja, kao što su fleke ili pege. mogu da budu vraćeni do normalne boje kože. Za ovu svrhu veliki broj agenasa i metoda je razvijen i plasiran na tržište. Primeri ovakvih metoda su (a) metod u kome se vitamin C (L-askorbinska kiselina), koji ima dobru redukujuću sposobnost, primenuje oralno u velikim količinama, (b) metod u kome se primenjuje glutation parenteralno; (c) metod u kome se primenjuje peroksid, kao što su vodonik peroksid, cink peroksid, natrijum peroksid i tome slično, za koje se veruje da imaju aktivnost beljenja melanina; i (d) metod u kome vitamin C ili cistein primenjuju lokalno u obliku pomade, kreme, losiona i tome slično. Kod vitamina C postoji problem koji se odnosi na stabilnost, on može postatiloliko nestabilan u sistemima koji sadrže vodu da može izazvati promene u mirisu i boji. Tiol jedinjenja kao što su glutation i cistein ne pokazuju zadovoljavajući depigmentacioni efekat s obzirom daje razvoj efekta veoma spor.
Supstance koje su u trenutno u najširoj upotrebi kao depigmentori. su naročito hidrohinon i njegovi derivati, posebno njegovi etri kao šio je hidrohinon monometil etar. Ova jedinjenja iako su đclotvorna, poznato je da proizvode prateće efekte koji mogu biti opasni. Hidrohinon. čija je upotreba ograničena na koncentraciju od2%je istovremeno i iritirajući i citotoksičan za. melanocite.
I
SAD Patent 4,526,179 se odnosi na izvesne hidrohinon estre masnih kiselina koji imaju dobru aktivnost, a manje su iritirajući i stabilniji su od hidrohinona.
Japanska Prijava Patenta Br. 27909/86 se odnosi na ostale derivate hidrohinona koji nemaju mane hidrohinona, ali imaju relativno slabu efikasnost.
SAD Patent 5,449,518 se odnosi na derivate 2,5-dihidroksifenil karboksilne kiseline kao agensa za depigmentaciju kože.
Evropska Prijava Patenta EP 341.664A1 se odnosi na izvesne derivate rezorcinola kao što su i n h i bi t ori tirozinaze i agensi za depigmentaciju kože.
PCT Međunarodna Publikacija VVO 99/15148 se odnosi na izvesne derivate rezorcinola kao što su inhibitori tirozinaze i agensi za depigmentaciju kože.
Upotreba pomenutih depigmentacionih agenasa koji su vrlo efikasni i koji su bezopasni je posebno poželjna za tretiranje u sledećim slučajevima: lokalna hiperpigmentacija prouzrokovana hiperaktivnošću melanocita, kao što je idiopatska melazma koja se javlja ili tokom trudnoće (maska trudnoće ili hloazma) ili sekundarno prouzrokovana kori.šćenjem estrogen-progesteron kontracepcije; lokalna hiperpigmentacija uzrokovana bemgnom melanocitskom hiperaktivnošću i proliferacijom kao što je lentigo senilis ili jetrene fleke; akcidentalna hiperpigmentacija kao što su postdeziona fotosenzitizacija i ožiljak; izvesni oblici leukodeime kao što je vitihgo gde. ako povređenoj koži ne može da se vrati pigmentacija, preostale zone normalne kože su depigmentisane da bi se dala homogena bela boja celoj koži.
Pregled pronalska
Derivati rezorcinola iz formule I. koji su opisani u daljem tekstu i upotrebljeni u različitim metodama i kompozicijama ovog pronalaska, su korisni u tretiranju gorepomenutih dermatoloških stanja kao i ostalih dermatoloških stanja, od kojih se neka odnose na poslednjc navedena u ovom dokumentu, za koje subjekat koji se tretira želi iz medicinskih ili kozmetičkih razloga da izbeli iii redukuje pigmetaciju kože koja je pogođena ovakvim promenama.
Derivati rezorcinola iz formule I su takođe korisni za tretiranje inflamatornih poremećaja kao što su psorijaza, dermatitis i akne. kao i za tretiranje peruti.
prema tome pronalazak daje jedinjenje iz formule 1:
ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so. gde
R'je (C,-Cs) cikloalkil prsten ili (C,-Cs) cikloalkenil prsten, u kome su ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisani sa jedan do tri supstituentanezavisno izabrana iz grupe koja sadrži cijano; halo; (CrQ)alkil; aril; (C,-C,)heterocikloalkil; (C,-C,)heteroaril; aril(C,-C„)alkil-; =0: =CHO(C,-C(,)alkil; ammo; hidroksi"; (C,-C,)alkoksi; aiil(CrC(,)alkoksi-; (CrC„)acil: (C,-Cjalkilamino-; aril(Cl-C(,)alkilamino-: amino(CrC/)alkil-; (C,-C„)alkoksi-CO-N H-; (Cr C„)alkilammo-CO-; (C:-C„)alkeiul; (C,-Cf,)alkmil: ludroksi(C,-C(1)alkil-; (CrQ)alkoksi(C,-Q)alkil-; (Cl-C(,)aciIoksi(C,-C,Jalkil-; nitro; cijano(C,-C„)alkil-: halo(CrC„)alkil-; nitro(C,-C(/)alkil-: trif'luorometil; trifluorometil(C,-C6)alkil-; (Cj-Q,)acilamino-; (Cl-C6)acilamino(C1-CV,)alkil-; (C,-C6)alkoksi(C,-C6)acilamino-; amino(C,-Cf))acil-; aminu(C1-C0)acil(C1-C6)alkil-; (C,-Q)alkilamino(C,-C6)acil-; ((C,-C6)alkil)2amino(C,-C6)acil-; -C02R<2>; -(C,-C6)alkil- CO,R<2>; - C(0)N(R<2>)2; -(C,-Cfi)alkil-C(0)N(R<2>),;R<2>ON=; R<2>ON=(C,-C6)alkil-; R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-; - NR<2>(OR<2>); -(C,-C6)alkil-NR<2>(OR<2>); -C(0)(NR<2>OR<2>); -(C,-C6)alkil-C(0) (NR<2>OR<2>); -S(0),„R<2>; gde svako R<2>je nezavisno selektovano od vodonika, (C,-C6)alkil, ari 1, ili aril(CrC6)aikil-: R-'C(0)0-gde je R<3>(C,-Ch)alkil, ard, ili anl(C,-C6)alkil-; R3C(O)O-(C,-C0)alkil-; R<4>R<5>N-C(0)-0-: R<4>R<5>NS(0)2-; R<4>R<5>NS(0)2(C,-C6)alkil-; R<4>S(0)2R<5>N-; R<4>S(0)2R<5>N(C,-C6)alkil-; gde je m 0, 1 ili 2. a R' i R<s>su nezavisno selektovani iz vodonika ili (C,-C6)alkil; -C(=NR6)(N(R4)2); ili -(C,-C(1)alkil-C(=NR<6>)(N(R<4>)2) gdeR<6>predstavlja OR<2>ili R<:>gde je R<2>definisano kao gore u tekstu;
uz uslov da prsten cikloalkenila nije aromatičan;
uz uslov da R' mora biti supstituisan sa najmanje jednom grupom od sledecih R<3>C(0)0-, R<3>C(0)0-(C,-Cć)alkiI-, R<2>ON=, R<2>ON=(C,-Cf,)alkil-, R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-, -NR<2>(OR<2>), R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2(C,-C6)alkil-, R<4>S(0)2R'N-. ili R<4>S(0)2R<5>N(C,-C6)alkil-;
uz. uslov da kada je R<1>supstituisan samo jednom od R<2>ON=, tada R2 ne može biti vodonik.
Tamo gde je R<1>cikloheksil ili cikloheksenil prsten, prsten je pretežno supstituisan na poziciji 3- ili 4-, a jo.š bolje na poziciji 4-.
Tamo gde je R' ciklopentil ili ciklopentenil prsten, prstenje najčešće supstituisan na poziciji 3<->.
U poželjnom obliku, R<1>je monosupstituisan.
U daljem poželjnom obliku R<1>je disupstituisan.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R~C(0)0- ili R<!>C(0)0-(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R<J>C(0)0-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od RJC(0)0-(Cr C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R<l>je supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=.R<2>ON=(C,-Cjalkil-, ili R<2>ON=CR<2>(C!-C6)alkil-; uz uslov da kada je R<1>supstituisan sa samo jednom R<2>ON=. tada R<2>ne može biti vodonik.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=, sa uslovom da kada je R<1>supstituisan sa samo jednom od R"ON=, tada R2 ne može biti vodonik.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od -NR2(OR2).
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R'^NSlO),-. R<4>R<5>NS(0)2(CrC6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0),R"N-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0)2R<:>,N(CrC6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je (C,-Cs)cikloalkil prsten ili (C5-Cs)cikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan jednom od R:,C(0)0-, R<1>C(0)0-(Ci-C6)alkil-, R<2>ON=. R<2>ON=(C,-C6)alkil-, R<:>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-, -NR<2>(OR<2>), R<4>R<5>NS(0),-, R<4>R<5>NS(0)2(CrC6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R<l>S(0)2R'N(C,-C6)alkil-; gde su R<2>, R\ R<4>i R<5>kao što je definisano gore u tekstu;
uz uslov da cikloalkenil prsten nije aromatičan;
i uz uslov da kada je R' supstituisan sa R<:>ON=, tada R<2>ne može biti vodonik.
U daljem poželjnom obliku, R' je (CrCs)cikloalkil prsten ili (C5-Cs)cikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednom od R<3>C(0)0-, R,C(0)0-(Cl-C6)alkil-, R<2>ON=, ili R<4>S(0)2R<5>N-; gde su R<:>. R\ R<4>i R<?>kao što je definisano gore u tekstu;
uz uslov da cikloalkenil prsten nije aromatičan:
i uz uslov da kada je R<1>supstituisan sa R<:>ON=. tada R<2>ne može biti vodonik.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R''C(0)0- ili R"C(0)0-(CrC„)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R' je supstituisan sa R'C(O)C)-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R<1>C(0)0-(Cl-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa R<2>ON=, R2ON=(C,-C5)alkil-, ili R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-, uz uslov da kada je R<1>supstituisan sa R<2>ON=, tada R<2>ne može biti vodonik.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa R<2>ON=, gde R<2>ne može biti vodonik.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa -NR<2>(OR<2>).
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R4R5NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0),-(C,-C6)alkil-, R<4>S(0)2R'N- ili R4S(0)2R5N(CrC6)alkil-,
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa R<4>S(0)2R~'N-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R<4>S(0)2R'N(CrC6)alkil-.
(C2-C9)heterocikloalkil supstituent, kada je prisutan na R<1>, poželjno je daje grupa iz sledec'e formule:
gde je m kao što je definisano u tekstu gore, a Z je CH2, NR<2>, O, S, SO, ili S02.
Za sva gore pomenuta jedinjenja datog pronalaska, poželjno je daje R' grupa iz formule:
koja je supstituisana kao što je gore opisano za R';
gde je n 0, 1, ili 2.
Gde isprekidana linija prikazuje opcionu duplu vezu na toj poziciji.
U poželjnom obliku, nje 0 ili 1.
U daljem poželjnom obliku, n je 0; i isprekidana linija predstavlja duplu vezu na toj poziciji. U daljem poželjnom obliku, n je 1.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa =0, =NOH, CH2OH,
ili njihovom kombinacijom.
U daljem poželjnom obliku, n je 0; R' je supstituisan sa =NOH; i isprekidana linija predstavlja duplu vezu na toj poziciji.
U daljem poželjnom obliku, nje 1; i R<1>je supstituisan sa =0, =NOH, CH2OH. ili
ili njihovom kombinacijom.
Pronalazak dalje daje jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži: 0-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-N-[3-(2,4 Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
(±)-0-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-0-Bcnzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
i farmaceutski prihvatljive njihove soli.
Pronalazak dalje daje jedinjenje koje je selektovano iz grupe koja sadrži: 0-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzenediol;c/ s-N- [4-(2,4 - Dihidroksifeniljcikloheksil] - 1 - butansulfonamid;trans-N - [4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;c/ s-N-[4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil) 4-(dimetilamino)benzoat;
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4-tert-butilbenzoat;
trans-4-(2,4- Dihidroksifenil)cikloheksil 4-fluorobenzoat;
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 -trifluorometilbenzoat;
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 - metoksibenzoat;
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 - metilbezoat;
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 - hlorobenzoat:
trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 3,4 - dimetilbenzoat;trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 3,4 - dihlorobenzoat; [4-(2,4-Dihidroksimetil)cikloheksil]metil propionat;c/ s/ trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzenediol;
trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-l,3 - benzenediol;
i fannaceutski prihvatljive njihove soli.
Dati pronalazak dalje daje pomenutu farmaceutsku kompoziciju za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije kože kod ljudi, koja sadrži fannaceutski prihvatljiv nosač i za za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije potrebnu količinu jedinjenja iz formule I:
ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so, gde:
R<1>je (CrCs)cikloalkil prsten ili (C,-Cs)cikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno selektovanih iz grupe koja sadrži cijano; halo; (C,-C6)alkil; aril; (C:-Cy)heterocikloalkil; (CrQ)heteroaril; aril(C,-C6)alkil-; =0; =CHO(C,-C(,)alkil; amino; hidioksi. (C,-C6)alkoksi; aril(C,-Q,)alkoksi-; (C,-C6)acil; (C,-C6)alkilamino-; aril(C,-C6)alkilamino-; amino(CrC6)alkil-; (CrC(,)alkoksi-CO-NH-; (Cj-Q)alkilamino-CO-; (C,-C6)alkenil; (C:-C(1)alkinil; hidroksi(C,-C6)alkil-; (Cl-C(1)alkoksi(C,-Cf))alkil-; (C,-C(1)aciloksi(C,-C6)alkil-; nitro; cijano(C,-C6)alkil-; halo(C,-C())alkil-; nitro(C,-C6)alkil-;
S
trifluorometil; lrifluorometil(C,-C6)alkil-; (C,-C6)acilamino-; (Cl-C6)acilainino(Cl-C6)alkil-; (C,-C6)alkoksi(C,-C6)acilamtno-; amino(C,-CfJacil-; amino(C,-C(,)acil(C,-C6)alkil-; (Cr Q)aIkilamino(C,-C6)acil-; ((C,-C6)alkil),amino(C,-C6)acil-; -C07R<2>; -(C,-Cf,)alkil- CO,R<2>; - C(0)N(R<2>)2; -(C,-C6)alkil-C(0)N(R<2>),;R<2>ON=; R<2>ON=(C,-C6)alkil-; R<2>ON=CR<2>(C,-Cfi)alkil-; - NR<2>(OR<2>); -(C,-C6)alkil-NR<2>(OR<2>); -C(0)(NR<2>OR<2>); -(C,-C6)alkil-C(0)(NR<2>OR<2>); -S(0)„,R<2>; gde svako R<2>je nezavisno selektovano od vodonika, (Cj-CJalkil, ari 1, ili aril(CrC(,)alkiU; R<3>C(0)0-gde je R<3>(C,-C6)alkil. anl, ili aril(C,-Cjalkil-; R<3>C(0)0-(C,-C,)alkil-: R<4>R<5>N-C(0)-0-: R<4>R<5>NS(0),-; R<4>R<5>NS(0),(C,-C6)alkil-; R'S(0)2R<5>N-; R<4>S(0)2R<5>N(C,-C6)alkil-; gde je m 0. I ili 2, a R<4>i R<s>su nezavisno selektovani iz vodonika ili (C,-C6)alkil; -C(=NR")(N(R<4>)2): ili -(C,-C,jalkil-C(=NR<6>)(N(<R4>)2) gde R6 predstavlja OR<2>ili R<2>gde je R<2>definisano kao gore u tekstu;
uz uslov da cikloalkenil prsten nije aromatičan;
uz uslov da R<1>mora biti supstituisan bar sa jednom od R<3>C(0)0-, R<3>C(0)0-(C,-C6)alkil-, R<2>ON=, R<2>ON=(C:-Cif)alkil-, R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-, -NR<2>(OR<2>), R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2(C,-Q)alkil-, R4S(0)2R5N-, ili R4S(0),R5N(C,-C6)alkil-;
Gde je R<1>cikloheksil ili cikloheksenil prsten, poželjno je daje prsten supstituisan na poziciji 3- ili 4-, a još poželjnije je na poziciji 4-,
Gde je R<1>ciklopentil ili ciklopentenil prsten, poželjno je daje prsten supstituisan na poziciji 3-.
U poželjnom obliku R1 je monosupstituisan.
U daljem poželjnom obliku R<1>je disupstituisan.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R"'C(0)0- ili R'C(0)0-(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R'CtO'jO-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R3CiO)0-(Cr Cs)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<:>ON-, R:ONr=(C,-C6)alkil-, ili R2ON=CR2(C,-C6)alkil-:
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=.
U daljem poželjnom obliku. R' je supstituisan sa najmanje jednom od -NR"(OR<2>).
U daljem poželjnom obliku. R' je supstituisan sa najmanje jednom od R<4>R<>>NS(0)t, R<4>R<5>NS(0)2(C,-C6)alkil-. R<4>S(0),R<5>N-. ili R<4>S(Oj2R<5>N(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0),R<:>,N-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0)2R"'N(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R' je (C,-Cs)cikloalkil prsten ili (CrCs)cikloalkenii prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan jednom od R<3>C(0)0-, R",C(0)0-(C,-C6)alkil-, R<2>ON=, R<2>ON=(C,-C6)alkil-, R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-, -NR<2>(OR<2>). R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<3>NS(0)2(C,-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(C,-C6)alkil-; gde su R<2>, R<J>. R<4>i R<5>kao što je definisano gore u tekstu;
uz uslov da cikloalkenil prsten nije aromatičan;
U daljem poželjnom obliku, R<1>je (C,-Cs)cikloalkiI prsten ili (C5-Cs)cikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednom od R<3>C(0)0-, R'C(0)0-(C,-Q)alkil-, R<2>ON=, ili R<4>S(0):R<5>N-; gde su R<2>. R3, R<4>i R<5>kao što je definisano gore u tekstu: uz uslov da cikloalkenil prsten nije aromatičan;
U poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R'C(0)0- ili R<3>C(0)0-(C,-C(1)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R' je supstituisan sa R<3>C(0)0-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa R<3>C(0)0-(C,-Ct,)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa R<2>ON=. R<2>ON=(C,-C„)alkil-. ili R<:>ON=CR<2>(C,-Q)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa R2ON = .
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa -NR:(OR").
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2-(C,-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N- ili R<4>S(0)2R<5>N(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R<4>S(0)2R<5>N-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa R<4>S(0)2R<5>N(CrC6)alkil-.
(C2-Cy)heterocikloalkil supstituent, kada je prisutan na R<1>jedinjenja iz formule I, poželjno je daje grupa iz sledece formule:
gde je m kao što je definisano u tekstu gore, a Z je CH2, NR<2>, O, S, SO, ili S02.
Za sva gore pomenuta jedinjenja datog pronalaska, poželjno je daje R<1>jedinjenja iz formule I grupa iz formule:
koja je supstituisana kao što je gore opisano za R<1>;
gde je n 0, 1, ili 2.
Gde isprekidana linija prikazuje opcionu duplu vezu na toj poziciji.
U poželjnom obliku, n je 0 ili 1.
U daljem poželjnom obliku, nje 0; i isprekidana linija predstavlja duplu vezu na toj poziciji. U daljem poželjnom obliku, n je 1.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa =0, =NOH, CH2OH,
ili njihovom kombinacijom.
U daljem poželjnom obliku, n je 0; R<1>je supstituisan sa =NOH; i isprekidana linija predstavlja duplu vezu na toj poziciji.
U daljem poželjnom obliku, nje 1; i Rl je supstituisan sa =0, =NOH, CH2OH, ili
ili njihovom kombinacijom.
Dati pronalazak dalje daje pomenutu farmaceutsku kompoziciju za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije kože kod ljudi, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije efektivnu količinu jedinjenja koje je selektovano iz grupe koja obuhvata: 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
7
0-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
0-Benzil-4-(2,4-diliidroksifenil)ciklolieksanon oksim;
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen- i -jedan oksim;
(±)-3-(2,4 Dihidroksifeniljcikloheksanon oksim;
(±)-N-[3-(2,4-Dihidroksitenil)cikloheksil]metansulfonamid;
(±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksilJ-1,3-benzenediol;
(±)-0-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)ciklohcksanon oksim;
(+)-0-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim;
i farmaceutski prihvatljivu njihovu so.
Ovaj pronalazak dalje daje pomenutu farmaceutsku kompoziciju za izbeljivanje kože ili za redukovanje pigmentacije kože kod ljudi, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i za izbeljivanje kože ili za redukovanje pigmentacije efektivnu količinu jedinjenja selektovanog iz grupe koja se sastoji od:c/ s-N- [4-(2,4 - Dihidroksifeniljcikloheksil] - 1 - butansulfonamid; trans-N - [4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;c/ s-N-[4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; trans-4-(2,4- Dihidroksifenil)cikloheksil) 4-(đimetilamino)benzoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4-tert-butilbenzoat; trans-4-(2,4- Dihiclroksifeni 1 jcik 1 oheksi! 4-fluorobenzoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 -trifluorometilbenzoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifenil)cikloheksil 4 - metoksibenzoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 - metilbezoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 4 - hlorobenzoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 3,4 - dimetilbenzoat; trans-4-(2,4- Dihidroksifeniljcikloheksil 3,4 - dihlorobenzoat; [4-(2,4-Dihidroksimetil)cikloheksil]metil propionat;c/ s/ trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzenediol;
trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1.3 - benzenediol;
i fannaceutski prihvatljiva njihova so.
U daljim poželjnim oblicima, efektivna količina za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije jedinjenja iz fomiule I farmaceutske kompozicije datog pronalaska jeste tirozinaza-inhibirajuca efektivna količina jedinjenja.
Dati pronalazak dalje daje pomenutu farmaceutsku kompoziciju za inhibiranje tirozinaze kod ljudi, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i tirozinaza-inhibirajuču efektivnu količinu jedinjenja selektovanog među jedinjenjima bilo kog od gore pomenutih farmaceutskih kompozicija datog pronalaska.
Dati pronalazak dalje daje metod za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije kože kod ljudi i on obuhvata primenu na ljude efektivnih količina za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije jedinjenja iz formule I:
ili farmaceutski prihvatljive njihove soli, gde: R'jc (CrCK) cikloalkil prsten ili (C5-Cx) cikloalkenil prsten, u kome su ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisani sa jedan do tri supstituentanezavisno izabrana iz. grupe koja sadrži cijano; halo; (C,-C6)alkil; ari 1; (C2-C,,)heterocikloalkil; (C\-Cv)heteroaril; aril(C,-C6)alkib: =0; =CHO(C,-Cf,)alkil; amino; hidroksi; (Cj-CJalkoksi; aril(C,-C6)alkoksi-; (C,-C6)acil: (C,-C6)alkilamino-: ariKC^Cgjalkilamino-; ammo(C,-C6)alkiI-; (CVC,,)alkoksi-CO-NH-; (C,-Cjalkilamino-CO-; (C:-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C,-C„)alkil-; (CrCfi)alkoksi(Cl-C(,)alkiI-: (Cl-Cft)aciloksi(Cl-C6)alkil-; nitro; cijano(C,-C6)alkil-. halo(Cl-C,,)alkil-; nitro(Cl-C6)alkil-; trilluorometil; tnfluorometiKCj-C^alkil-; (Cj-Cjacilamino-: (Cl-C(,)acilamino(C1-C6)alkil-; ( Cr Q)alkoksi(C|-C6)acilamino-; amino(C,-Cf))acil-: amino(C, -Q)aci I(C, -C6)alki 1 -; (Cr C6)alkilammo(C,-C6)acil-; ((CrC0)alkir)2amino(C,-C6)aciI-; ('(> R -(C,-C6)alkil- C02R<2>; - C(0)N(R<2>),; -(C,-Q,)alkil-C(0)N(R<2>)7; R<2>ON=; R<2>ON=(C,-C-,)alkil-; R<2>ON=CR2(C,-<C>6)alkil-; - NR<2>(OR<2>);"-(Cl-C6)alkil-NR<2>(OR<2>); -C(0)(NR<2>OR<2>); -(C,-C6)alkU-C(0) (NR<2>OR<2>); -S(0),nR<2>; gde svako R<2>je nezavisno selektovano od vodonika. (C,-C6)alkil, aril. ili aril(CrC6)alkil-; R'C(0)0-gde je R<;>(C,-C6)alkil, aril, ili aril(C,-Cf,)alkil-: R-C(0)0-(CrC(,)alkil- R4R5N-C(Oj-0-; R<4>R<5>NS(0)2-; R4R\NS(0)2(CrC6)alkil-; R<4>S(0)2R<5>N-; RJS(0)2R5N(C, Ct,)alkil-; gde je m 0, 1 ili 2, a R4 i R' su nezavisno selektovani iz vodonika ili (C,-C6)alkil; -C(=.NR'1)(N(R4)2); ili -(C,-C6)alkil-C(=NR6)(N(R4),) gde R<6>predstavlja OR<2>ili R<2>gde je R<2>definisano kao gore u tekstu; uz uslov da prsten cikloalkenila nije aromatičan; uz uslov da kada je R' (C5-Cs)cikloalkil prsten, ih kada je R<1>(OCjcikloalkenil prsten koji ima sledeću strukturu:
gde je n 0, I. 2 ili 3, gde je takav (C?-Cs)cikloalki I prsten ili (C-C8)cikloalkenil prsten supstituisan sa hidroksi, (C,-C6)alkoksi-, aril(CrC6)alkoksi-, -OC(O) (C,-Cfi)alkil. -OC(0)aril(C,-C6)alkil. - OC(0)fenil. halo. (C,-C6)alkil-, aril(C,-C6)alki 1-. -SH. -S(C,-Čf,)alkil. aril(C,-C6)alkil-S-, -NH,. - NH(C,-C(,)alkil, ili aril(C,-C6)alkil-NH-; tada (C,-Cs) cikloalkil prsten ili (CrCs)cikloalkeml prsten mora biti di- ili tri-supstituisan.
Tamo gde je R' cikloheksil ili cikloheksenil prsten, prsten je pretežno supstituisan na poziciji 3- ili 4-, a još bolje je na poziciji 4-.
Tamo gde je R<1>ciklopentil ili ciklopentenil prsten, prstenje najčešće supstituisan na poziciji 3-.
U poželjnom obliku, R' je monosupstituisan.
U daljem poželjnom obliku R' je disupstituisan.
U poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R'C(0)0- , R''C(0)0-(C,-C,,)alkil-. R<2>ON=, R<2>ON=(Cj-C6)alkil-. R<2>ON=CR<2>(C,-Cf,)alkil-. NR<2>(OR:). R<4>R<5>NS(0)2, R<4>R,NS(0)2(Cl-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R4S(0)2R5N(C,-Cft)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R~C(0)0- ili R,C(0)0-(C,-C,-,)alkil.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R'C(0)0-
U daljem poželjnom obliku. R' je supstituisan sa najmanje jednom od R'"C(0)0-(C,-C,,)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R"ON=. R"ON-(C,-C„)alkil-, ili R2ON=CR2(Cl-C())alkil-.
9
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od -NR'(OR<2>).
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R"'R"',NS(0),-, R<4>R<3>NS(0)2(C,-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<s>N(C,-Cfl)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa najmanje jednom od R'SfO'Kf'TN-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0)1R<:>>N(C!-Ct))alkik
U daljem poželjnom obliku, R<1>jedinjenja metode je supstituisan sa najmanje jednom od hielroksi(c,-C6)alk i I-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je (C3-CK)cikloalkil prsten ili (CVC^cikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan jednom od R'C(0)0-, RJC(0)0-(Cr C())alkil-, R<2>ON=, R<:>ON=(C,-C6)alkil-, R-ON=CR<:>(C,-C6)alkil-. -NR<2>(OR<2>), R<4>R<5>NS(0),-. R<4>R<5>NS(0)2(C,-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(CrC(,)alkil-; gde su R\ R\ R<4>i R<5>kao Što je definisano gore u tekstu;
U daljem poželjnom obliku, R' je (C3-Cs)cik!oalkil prsten ili (C3-Cjcikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednom od R'C'(0)0-, R<J>C(0)0-(C,-C6)alkil-. R<2>ON=. ili R<4>S(0)2R<5>N-; gde su R<2>. R\ R<4>i R<5>kao što je definisano gore u tekstu.
U poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa jednom od R,C(0)0- ili R<5>C(0)0-(CrC(l)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa jednom od R 'C(0)0-.
U daljem poželjnom obliku, R1 je supstituisan sa jednom od R<!>C(0)0-(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku. R' je supstituisan sa R:ON = . R2ON=(CrC6)alkil-, ili R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-, uz uslov da kada je R' supstituisan sa jednom od R<2>ON=. R2ON=(Cr Cjalkil-, ili R<2>ON=CR<2>(C,-C6)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa jednim od R2ON=.
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa jednom od -NR<:>(OR<2>).
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa jednom od R'R'NSfO),-. R4R',NS(0)2-(Cl-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N- ili R<4>S(Oj2R<5>N(C,-Cfi)alkil-.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa jednom od R<4>S(0)2R',N<i-.>
U daljem poželjnom obliku, R<1>je supstituisan sa jednom od R<4>S(0)2R'N(CrC6)alkil-. U daljem poželjnom obliku R<1>jedinjenja metoda je supstituisan sa jednom od hidroksi(C,-C(-jalkil-.
(C\-G,)heterocikIoalkil supstituenl. kada je prisutan na R<1>jedinjenja iz formule I, poželjno je da je grupa iz slede će formule:
gde je m kao što je definisano u tekstu gore, a Z je CH2, NR<2>, O, S, SO. ili S02.
Za sva gore pomenuta jedinjenja datog pronalaska, poželjno je da je R<1>jedinjenja iz formule 1 grupa iz formule:
koja je supstituisana kao stoje gore opisano za R';
gde je n 0, 1, ili 2.
Gde isprekidana linija prikazuje opcionu duplu vezu na toj poziciji.
U poželjnom obliku, n je 0 ili 1.
U daljem poželjnom obliku, nje 0; i isprekidana linija predstavlja duplu vezu na toj poziciji. U daljem poželjnom obliku, nje 1.
U daljem poželjnom obliku, R' je supstituisan sa -O, =NOH, CH.OH,
ili njihovom kombinacijom.
U daljem poželjnom obliku, n je 0; R<1>je supstituisan sa =NOH; i isprekidana linija predstavlja duplu vezu na toj poziciji.
U daljem poželjnom obliku, nje 1; i R<1>je supstituisan sa =0, =NOH, CH:OH, ili
ili njihovom kombinacijom.
U poželjnom obliku, metod datog pronalaska obuhvata primenu na ljude efektivne količine jedinjenja za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije, pri čemu je to jedinjenje selektovano iz grupe koja obuhvata: 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon; 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 0-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 0-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim: 3-(2,4-dihidroksifenil)-2-cikloheksen-l-jedan; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-jedan oksim: (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-4-[3-( 1 -Piperaziniljcikloheksil]-1,3-benzendiol: (±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-4-[3-(IIidroksimetil)cikloheksil]- 1,3-benzendiol; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-l,3-benzendiol;c/>/,/ay?5'-4-[4-(Hidroksimetil)cikloheksil]- 1,3-benzendiol; c/y/r/v?/?i--4-(4-Hidroksi-4-metilcikloheksil)-1,3-benzendiol;
(±)-0-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-l-metilcikloheksanol;
(±)-0-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
3- (2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim;
i farmaceutski prihvatljivu njihovu so.
U daljem poželjnom obliku metod datog pronalaska obuhvata primenu na ljude za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije efektivne količine jedinjenja selektovanog iz grupe koja obuhvata: 4- (2,4-Dihidroksifenil)-3-cikloheksen-1 -jedan;
cis/ trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] - 1-butansulfonamid;
11
trans -N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
cis -N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] metansulfonamid;
4-[4-(4-Hidroksifenil)cikloheksil]-l,3 - benzendiol;
cis/ trans -Melil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;
trans -Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksiI]acetat;
cis -Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;
trans -[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]sirćetna kiselina;
c/s'-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] sirćetna kiselina; c/i/^v/;5-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] sirc'etna kiselina; cis/ trans -[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetonitri 1; cis/ trans -4-[4-(2-Aminoetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol: (±)-4-(3,3-Difluorocikloheksil)-1,3-benzendiol; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarbamid; (±)-3-(2,4-Di hidroksi fenil)-N-hidroksicikloheksankarbamid; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-etilcikloheksankarbamid; (±)-4- [3-Hidroksi-3-(hidroksimetil)cikloheksil]-l ,3-benzendiol; (±)-N-[3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil] acetamid;//a/?5-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil)4-(dimetilamino)benzoat; cis/ trans -4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksilnakiselina; //i7/7.v-4-(2.4-Dihidroksifenil)cikloheksil etilkarbamat; /a^/7.9-4-(2,4-Dihidroksifeniljcikloheksil cikloheksilkarbamat;/"/;7/75'-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 4-tert-butilbenzoat: /'/a,/;.5'-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 4-fluorobenzoat;//v//;.s'-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 4 - trifluorometilbenzoat://3/7.s--4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 4 - metoksibenzoat;
//2,/7i -4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 4 - metilbenzoat;
//a/7.s"-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 4 - hlorobenzoat;
/Y7//7.s-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 3,4 - dimetilbenzoat;
//v?/7.y-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil 3,4 - dihlorobenzoat;
//a,/7.5'-4-[4-(Fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
/r///7i-4-[4-(Fenilsulfonil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] metil propionat;
etil 4 - (2,4-dihidroksifenil) - 1 - hidroksicikloheksan karboksilat;
cis/ trans -4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzendiol;
trans-4-- [4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzendiol;
i farmaceutski prihvatljiva njihova so.
U poželjnom obliku za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije efektivna količina jedinjenja iz metode datog pronalaska jeste tirozinaza-inhibirajuča efektivna količina jedinjenja.
Dati pronalazak dalje daje metodu za inhibiranje tirozinaze kod ljudi kada je potreban pomenuti tretman, koji obuhvata primenu na ljude tirozinaza-inhibirajuce efektivne količine jedinjenja selektovanog među jedinjenjima koja se koriste u bilo kom od gore pomenutih metoda datog pronalaska.
Dati pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju za lokalnu ili transdermalnu primenu, za tretiranje inflamatornih poremećaja kao što je psorijaza, dermatitis ili akne. ili za tretiranje peruti, kod ljudi, pri čemu ona sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu jedinjenja iz formule I, ili farmaceutsku prihvatljivu njihovu so, korišcenu u bilo kojoj gore pomenutoj farmaceutskoj kompoziciji datog pronalaska, čija količina je efektivna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja.
Dati pronalazak dalje daje metod za tretiranje inflamatornih poremećaja, kao što je psorijaza, dermatitis ili akne, ili metod za tretiranje peruti, kod ljudi, pri čemu ona sadrži primenu na ljude određene količine jedinjenja iz formule I, ili farmaceutsku prihvatljivu njihovu so, korišćenu u bilo kojoj gore pomenutoj metodi datog pronalaska, čija količina je efektivna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja.
Dati pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu bilo kog jedinjenja korišćenog u bilo kojoj gore pomenutoj metodi datog pronalaska, ili bilo koja jedinjenja korišćena u bilo kojoj gore pomenutoj farmaceutskoj kompoziciji datog pronalaska za pripremanje leka korisnog za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije kože kod ljudi.
Termin "alkil", kao sto je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naglašeno, obuhvata saturisane monovalentne ugljenovodonične radikale koji imaju ravne, granate ili ciklične grupe ili njihove kobinacije . Bilo koji supstituenti ili funkcionalne grupe na alkil grupi, kao što je ovde pokazano, mogu biti supstiiuisane bilo gde na alkil grupi.
Te mi i n "aril", kao što je ovde upotrebljeno, odnosi se na fen i l ili nafti I koji mogu, a i ne moraju biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana iz halogcna, OH. (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, amino, (C,-Cft)alkilamino. di-((C,-C6)alkil)amino, nitro. cijano i tiifluormetila. Bilo koji supstituenti ili funkcionalne grupe na aril grupi, kao što je ovde pokazano, mogu biti supstituisani bilo gde na aril grupi.
Termin "jedan ili više supstituenata", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na broj supstituenata koji je jednak od jedan do maksimalnog broja supstituenata koji su verovatno bazirani na broju dostupnih mesta za vezivanje.
"Halo" , kao što je ovde upotrebljavan, odnosi se na halogen. ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata hloro. fluoro, bromo i jodo.
Termin "acil". kao što je ovde upotrebljavan, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata radikal opšte formule RCO gde je R alkil. alkoksi, aril, arilalkil, ili arilalkoksi. a termini "alkil" ili "aril" su kao što je gore definisano.
Termin "aciloksi". kao što je ovde upotrebljeno, obuhvata O-acil griij)e gde je"acil" definisano u tekstu gore.
(G\-C9)Heterocikloalkil. kada je ovde upotrebljen. odnosi se na pirolidinil. tetrahidrofuranil. dihidrofuranil, tetra hidrop i rani 1, piranil. tiopiranil, aziridinil. oksiranil, metilenđioksil. hromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il. izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-it, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin- 1-il, piperidmil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahicl rot iazi n-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il. tetrahidroliadiazinil. morfolinil, 1,2- tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il. tetrahidroazepinil, piperazinil. hromanil itd. Neko ko je iskusan u metodologiji razumeće da se veza pomenutog (CrC9)heterocikloalkil prstena može ostvariti preko atoma ugljenika ili preko azot heteroatoma gde je to moguće.
(C2-C9)Heteroaril. kada je ovde upotrebljen, odnosi se na furil, tienil. tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil. triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil. 1,2,4-oksadiazolil, 1,2.3-oksadiazolil, 1,3.5-tiadiazolil, 1,2.3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil. 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil. cinolinil. pteridinil, puri ni 1, 6,7-dihidro-5H-[ 1 jpiridinil. benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kvinolin-3-yl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzoksazinil, itd. Neko ko je iskusan u metodologiji razumeće da veza pomenutog (C:-C9)heterocikloalkil prstena se može ostvariti preko atoma ugl jenika ili preko azot heteroatoma gde je to moguće.
Jedinjenja iz formule 1 mogu sadržati hiralne centre i prema tome mogu postojati u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere, slereoizomere i tautomere jedinjenja iz formule I, i njihovih smesa. kao i na sve farmaceutske kompozicije i metode tretiranja definisane u tekstu gore koje ih sadrže ili primenjuju, respektivno.
Formula 1. kao Što je iznad definisano, takođe obuhvata jedinjenja identična onima koji su opisani, ali kod kojih su jedan ili više atoma vodonika. ugljenika ili drugih atoma zamenjeni njihovim izotopima. Takva jedinjenja mogu biti od koristi kao sredstvo prilikom istraživanja i dijagnostike kod farmakokinetičkih studija metabolizma i kod ispitivanja vezivanja.
Dati pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu dodavanje kiseline i baznih soli bilo kog od gore pomenutih jedinjenja iz formule I. Kiseline koje su upotrebljene za pripremanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli gore pomenutih baznih jedinjenja ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, npr., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (npr., 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja iz formule I mogu biti pripremljena kao što je opisano na sledecim reakcionim šemama i u diskusiji. Ukoliko nije drugačije naznačeno, n,m,R2,R<3>,R4,R<5>, Z i strukturalna formula I u reakcionim šemama i u diskusiji koja za njima sledi, jesu kao što je dole definisano.
ŠEMA 7
.a a0 N N
(6)(8) (31) I
ŠEMA 8
O
Br
--II PGO^^^^OPG / PGO"'^^;:>^OPG
(2)<Me>° (32, (33)
ŠEMA 9
PGO'^^OPG HO'"^^OHHO'^^OH
(15) (34) l
y"
.??? -^/'\/(J)nr^v,.^_A
HO OHHO""<v>^^OHHO ^" OH
(35) (36) II
20
Y. Y', Y", prikazani u šemama iznad, svaki nezavisno predstavlja bilo koji od različitih supstituenata na R<1>kao što je gore definisano, ili vodonik ako je prikladno.
Reakcione Seme od 1 do 12 ilustruju različite metode sintetisanja jedinjenja iz formule I. PG se odnosi na zaštitnu grupu.
U vezi sa Semom 1. jedinjenja iz formule (2) se mogu formirali protekcijom, na tržištu dostupnog, 4-bromorez.orcinola (1). Pogodna proiekciona grupa kao stoje metoksimetil (MOM) može biti uvedena konvencionalnim metodama koje su dobro poznate onima koji su iskusni u metodologiji. Na primer, alkilacija 4-bromorezorcinola se može obaviti sa dva ekvivalenta metoksimetil hlorida u prisustvu diizopropilamina u halogenisanom rastvaraču na oko 0°C do sobne temperature.
Jedinjenja opšte formule (3) mogu se dobiti koriščenjem konvencionalnih metoda. Na primer. reakcija jedinjenja iz formule (2) sa/; - butilitijumom u prisustvu N. N. N\N-tetrametiletilendiamina u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, za kojim sledi gašenje sa tri/žopropil boratom i hiodrolizom sa vodenim rastvorom kiseline, može proizvesti jedinjenja iz formule (3).
Jedinjenja iz opšte formule (5) se mogu dobiti koriščenjem konvencionalnih metoda. Na primer. tretiranje jedinjenja iz formule (4) sa trifenilfosfinom i brominom u hlorisanom rastvaraču proizvešče jedinjenja iz formule (5). Jedinjenje (4) gde je n=l dostupno je na tržištu (Aldrich, MiKvaukee. W[, USA).
Jedinjenja iz formule (6) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja iz formule (3) sa jedinjenjima iz formule (5) pod uslovima Suzuki sparivanja. Na primer. Suzuki reakcija se može izvesti koriščenjem paladijuma tetrakis (trifenilfosfin)palađijuma (pet molarnih procenata), natrijum karbonata (dva ekvivalenta) i zagrevanjem u pogodnom sistemu rastvarača (npr.. dimetoksietan/voda) na oko 80°C. Konverzija jedinjenja iz formule (6) do jedinjenja iz formule (8) se može obaviti pod standardnim redukujućim uslovima. kao što je npr.. uz gasoviti vodonik i metalni katalizator kao što je rodijum na glini, na otprilike sobnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom. Deprotekcija jedinjenja iz formule (6) ili (8) pod pogodnim uslovima. npr., tamo gde je proiekciona grupa MOM, zagrevanje na 50°C u metanolu sa kiselim Dowex, daje jedinjenja iz formule 1 gde je R<1>supstituisan sa =0 (7). (9). Jedinjenja iz formule (7) ili (9) mogu biti dalje derivatizovana pod standardnim uslovima da bi se proizveli rezorcinoli iz formule I gde je R' supstituisan sa =NOR<2>. Na primer, zagrevanje jedinjenja iz formule (7) u pogodnom rastvaraču (npr.. etanol) na oko 80°C sa potrebnom hidroksilamin hidrohlorid soli i trietilaminom proizvodi analoge formule I. Jedinjenja iz formule I gde je R<1>supstituisan sa NHOR' mogu se pripremiti iz jedinjenja iz formule I gde je R<1>supstituisan sa =NOR<:>redukcijom pod standardnim reakcionim uslovima. npr., natrijum cijanoborohidrid u sirćetnoj kiselini na otprilike sobnoj temperaturi.
Jedinjenja iz formule (8) mogu biti dalje derivatizovana pod standardnim uslovima da bi se proizveli rezorcinoli iz formule I gde je R' disupstituisan sa fluorom. Na primer. tretirajući jedinjenja iz formule (8) sa dietilaminosumpor trifluoridom u pogodnom rastvaraču, npr. dimetoksietanu, posle pogodne protekcije, mogao bi da da analoge formule 1.
Posmatrajuči Semu 2. jedinjenja opšte formule (10) su dobro poznata i mogu se dobiti koriščenjem konvencionalnih metoda (pogledali, npr., Crombie et al., 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1485). Jedinjenja iz. formule (11) se mogu dobiti iz reakcije jedinjenja iz formule (2) san-butillitijumom u prisustvu N, N, N\ N-tetramctiletilendiamina u etarskom rastvaraču. za čim sledi dodavanje jedinjenja iz formule (10). Dehidratacija jedinjenja iz formule (II) pod standardnim uslovima, npr., zagrevanjem jedinjenja iz formule (11) na oko 1 10°C u Dean-Stark aparatu u prisustvu kamfor sulfonske kiseline u pogodnom rastvaraču (npr.. toluen). proizvodi jedinjenja iz formule (12). Hidrogenacija pod standardnim uslovima, npr.. upotrebom vodonika u gasovitom stanju i paladijuma na drvenom uglju u etanolu, proizvodi jedinjenja opšte formule (13). Deprotekcija pod pogodnim uslovima proizvodi rezorcinole iz. formule I gde je R<1>supstituisan sa =0 ( 14V Jedinjenja iz formule (14) mogu biti dalje derivatizovana pod standardnim uslovima da bi se proizveli rezorcinoli iz. formule 1 gde je R<1>supstituisan sa =NOR". Na primer, zagrevanje 23 jedinjenja iz formule (14) u pogodnom rasvaraču (npr.. etanol) na oko 80°C sa potrebnom hidroksilamin hidrohloriđ soli i trietilaminom proizvodi analoge formule I. Dalja redukcija pod standardnim uslovima proizvešće jedinjenja iz formule I, gde je R<1>supstituisan sa NHOR<2>. Jedinjenja iz formule (14) mogu takođe biti ponovo proteklovana sa pogodnom protekcionom grupom kao što je/c/7-butildimetilsilil pod standardnim reakcionim uslovima da bi se proizvela jedinjenja iz formule (15).
Jedinjenja iz formule (15) mogu se dalje derivatizovali koriščenjem standardnih reakcionih uslova. Na primer. metilenacija koriščenjem pogodnog VVittig proizvešće jedinjenja iz formule (16) . npr., tretiranje metiltrifenilfosfonijum bromida sa kalijum/-butoksiđom u pogodnom rastvaraču (npr.. tetiahiđrofuran) na temperaturi između -78°C i 0°C. što je praćeno adicijom jedinjenja iz formule (15) proizvešće jedinjenja iz formule (16). Sledeća konverzi|a do jedinjenja iz formule (18) pod standardnim uslovima. npr. hidroboracija. da bi se dobila jedinjenja iz. formule (17) , a dalja oksidacija koriščenjem pogodnih uslova, kao što su piridinijum đihromat u dimetilformamiđu na sobnoj temperaturi, daje jedinjenja iz formule (18). Jedinjenja iz formule (17) se mogu tretirati sa alkil bromidom u pogodnom rastvaraču (npr.. aceton) u prisustvu kalijum karbonata da bi se proizvela jedinjenja iz formule I gde je R<1>supstituisan sa etarskom grupom pošto je izvšena pogodna deprotekcija. npr. kada je protekciona grupa/cvr-butildimetilsilil. može se u potrebiti tetrabutilamonijum lluorid u tetrahidrofuranu. Alternativno, jedinjenja iz formule (17) takođe se mogu esterifikovati pod standardnim uslovima. npr. tretman sa kiselim hloridom u prisustvu trietilamina u hlonsanom rastvaraču na približno sobnoj temperaturi. Jedinjenja iz formule (18) mogu se derivatizovali tako da formiraju analoge kao što su estn i amicli pod uslovima koji su dobro poznati onima koji su iskusni u metodologiji. Na primer. uslovi koji su potrebni da bi se formirali amidi mogu obuhvatati tretman jedinjenja iz. formule (18) saisu-butilhloroformatomi trietilaminom u hlonsanom rasvaraču na oko ()°C, iza čega sledi adicija poeodnog amma. Deprotekcija pod pogodnim uslovima će proizvesti jedinjenja iz formule I gde je. R! supstituisan sa amidom. Deprotekcija jedinjenja iz formula (16). (17) i (18) pod standardnim uslovima takođe obezbeđuje jedinjenja iz formule I gde je R<1>supstituisan sa metilenom. hidroksimetilom ili karboksilnom kiselinom, respektivno.
Oslanjajući se na Šemu 3. jedinjenja iz formule (20) se mogu pripremiti polazeći od jedinjenja (19). koji je dostupan na tržištu. Konverzija do jedinjenja iz formule (20) se može izvesti pod standardnim uslovima kao što je, na primer, tamo gde je proiekciona grupa benzil. kondenzacija se može javiti između jedinjenja (19) i benzil alkohola sa odstranjivanjem vode koriščenjem Dean-Stark aparata zajedno sa dobro poznatom metodologijom. Kondenzacija jedinjenja iz. formule (20) sa jedinjenjima iz formule (10) se može obaviti koriščenjem standardnih tehnika, na primer. tretman jedinjenja iz formule (20) sa bazom kakva je litijum đi/žopropilamid u etarskom rasvaraču iza čega sledi adicija jedinjenja iz formule (10) daće jedinjenja iz formule (21). Tretman jedinjenja iz formule (21) sa pogodnim reagensom kao što je N-bromosukcinimid u hlorisanom rasvaraču na temperaturi oko sobne temperature može dati jedinjenja iz formule (22). Jedinjenja iz formule (23) mogu zatim da se dobiju od jedinjenja iz formule (22) pod pogodnim uslovima. Takvi uslovi mogu obuhvatati tretman jedinjenja iz formule (22) sa bazom kao što je 1 .S-diazobiciklo[5.4.0]andek-7-en u pogodnom rasvaraču kao što je N.N-dimetilformamid na oko 140°C. Tretman jedinjenja iz formule (23) pod standardnim hidrogenacionim uslovima. npr., gasoviti vodonik i paladijum na drvenom uglju u etanolu. proizvodi jedinjenja iz opšte formule (24) kada je protekciona grupa benzil. Jedinjenja iz. formule (14) mogu se zatim dobiti tretmanom jedinjenja iz formule (24) pod kiselim uslovima.
Konverzija jedinjenja iz formule (14) do jedinjenja iz formule I može obuhvatiti potrebu za koriščenjem protekcionih grupa koja će biti očigledna onima koji su iskusni u korišćenju metodologije. Neki primeri takvih jedinjenja iz formule I su ilustrovani na Semi 3. Konverzija jedinjenja iz formule (15) do jedinjenja iz. formule I može obuhvatati redukciju keton grupe pod standardnim uslovima, npr.. natrijum borohlorid u etanolu. Dalja đerivaliz.acija se može desiti, npr. koriščenjem hemijskih metoda koje su opisane na drugom meslu ovo<g>dokumenta, da bi dala jedinjenja iz formule I gde Y<!>može biti alkil, acil ili karbonilamino. U primerima gde su korišc'ene protekcione grupe, pogodna deprotekcija će biti potrebna da bi se proizvela jedinjenja iz formule I.
Alternativno, jedinjenja iz formule (15) mogu biti manipulisana tako da daju jedinjenja iz formule 1 gde je R<1>supstituisan sa amidom ili sulfonamidom. Tretman jedinjenja iz formule (15) sa benzilaminom pod redukcionim ammacionim uslovima, npr.. jedan ekvivalent natrijum triacetoksiborohidrida u pogodnom rastvaraču (dihloroetan) za čime sledi hidrogenoliza pod standardnim uslovima, npr., paladijum na drvenom uglju. gasoviti vodonik, etanol, daju jedinjenja iz. formule (25). Sinteza jedinjenja iz formule 1 se može ostvariti koriščenjem konvencionalnih metoda. Na primer, jedinjenja iz. formule (25) mogu reagovati sa sulfonil hloridima i kiselim hlondima u hlonsanom rasvaraču u prisustvu baze (npr. trietilamin) na temperaturi oko sobne temperature. Deprotekcija koriščenjem pogodnih reakcionih uslova daje jedinjenja iz. formule I gde je Y sulfonamidna ili amidna grupa.
Sudeći prema Semi 4, jedinjenja iz formule (26) se mogu sintetisati koriščenjem standardnih metoda. Na primer, jedinjenja iz formule (6) ili (8) mogu biti homologizovana koriščenjem Wittig reakcije i daljim manipulisanjem kao što je gore opisano da bi se proizvela jedinjenja iz formule f. Jedinjenja iz formule (26) ili (16) iz Seme 2 mogu takođe da se podvrgnu dihidroksilaciji pod standardnim uslovima, npr. katalitički osmijum tetroksid i N-metil morfolin u etarskom rasvaraču, posle pogodne deprotekcije proizvode jedinjenja iz. formule I gde je R<1>supstituisan sa -
(OH)(CHX)H).
Oslanjajući se na Semu 5, jedinjenja iz formule (29) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja (6) ili (8) kao što je opisano gore u Semi 3. Jedinjenja iz formula (29) i (25) se takođe mogu derivatizovali tretiranjem sa alkilujućim agensom, npr.. alkil jodid u hlorisanom rasvaraču u prisustvu trietilamina na temperaturi oko sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje (30) pre sullonilacije ili formiranja i deprotekcije amidne veze. da bi se proizvela jedinjenja iz formule I gde je Y -NfR^SOjR" ili ekvivalentan amid gde R" nije vodonik.
Prema Semi 6. jedinjenja iz formule (6). (8) ili (9). (14) ili (15) mogu se tretirati sa pogodnim organometalnim reagensom. kao što je Gringard reagens, u etarskom rastvaraču na temperaturi između -78°C i 0°C, za čim sledi deprotekcija da bi se proizvela jedinjenja iz. formule I gde je R<1>supstituisan sa (R<2>)OR<2>.
Prema Semi 7, jedinjenja iz formule (31) mogu se formirati pod uslovima koji su dobro poznati onima koji su iskusni u metodologiji. Tretman jedinjenja (6) ili (8) sa aminom, kao stoje pipe rici i n, u pogodnom rastvaraču (npr., dihloroetan) i sa ređukujućim agensom kao što je natrijum tnacetoksiborohidrid, za čim sledi deprotekcija proizvešće jedinjenja iz formule 1 gde je R<1>supstituisan sa heterocikličnim prstenom koji sadrži azot.
Prema Semi 8, jedinjenja iz opšte formule (33) se mogu dobiti koriščenjem konvencionalnih metoda. Na primer, reakcija jedinjenja iz formule (2) sa/;-butillitijumom u prisustvu N, N, N\ N - tetrametilendiamina u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. za čim sledi gašenje sa ketonom (32) (dostupno na tržištu iz Aldrich) i hidroliza sa vodenim rastvorom kiseline, može proizvesti jedinjenja iz formule (33). Manipulacija funkcionalnom grupom kao što je istaknuto na Šemama 1-7 i Šetni 8 tada dozvoljava sintezu jedinjenja iz formule I.
Prema Semi 9, jedinjenja iz formule (15), (6) ili (8) mogu biti dalje derivatizovana da bi se proizvela jedinjenja iz formule (34) koriščenjem standardnih Wittig ili \Vadvvorths-Emmons hemijskih metoda, za čim sledi pogodna deprotekcija. Jedinjenja iz formule (34) mogu se ređukovati koriščenjem standardne hidrogenacije kao što je gore opisano da bi se proizvela jedinjenja gde je Y OH, O-alkil, ili aminoalkil. Standardne \Vaclworths-Emmons hemijske metode mogu takođe proizvesti jedinjenja iz formule (35). Redukcija pod pogodnim uslovima će proizvesti jedinjenja iz formule (36), koja dalje mogu da se derivati/uju koriščenjem standardnih hemijskih metoda opisanih prethodno u ovom dokumentu da bi se dobila jedinjenja gde je NY'Y" amid. sullonamiđ. ili aminoalkil.
Prema Semi 10, jedinjenja iz formule (10) se mogu prevesti u jedinjenja iz formule (37) koriščenjem standardnih alkilacionih postupaka. Na primer. jedinjenje (10) sc može tretirati sa pogodnom bazom kao sto jc litijum di/žopropil amid u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidroturan na temperaturi između -78°C i 0°C, za čime sledi adicija pogodnog alkilujućeg agensa. Takvi alkilujući agensi su dobro poznati onima koji su iskusni u metodologiji, oni mogu da obuhvate hloro, hromo, ili jodoalkil jedinjenja; epoksidi; alđehidi; aziridini; a,(3-nesaturisani estri, ketom ili amidi: acil hlondi; elektrofilni izvori kiseonika kao što je Mo(CO)5-pindin (Crimmons, M. T. et al., 1992. J. Ani. Chem. Soc, 114:5445); ili elektrofilni izvori azota kao stoje 2,4,6-tri/zopropilbenzen sulfonil azid (Evans. P. A. et al., 1992, Tetrahedron Lett. 33:6959). Takvi alkilujući reagensi su dostupni na tržištu ili se mogu pripremiti standardnim postupcima koji su dobro poznati u metodologiji.
Jeđinjenjima iz formule (37) se može dalje manipulisati koriščenjem metodologije koja je slična onoj opisanoj iznad. Na primer, alkilacija jedinjenja iz formule (37) pod uslovima kinetičke deprotonacije (pogledati, npr., Kopka, 1. i Rathke, M. W., 1981. J. Org. Chem. 46:3771). za čim sledi alkilacija kao što je prethodno opisano, proizvešće jedinjenja iz formule (38). Alternativno, alkilacija jedinjenja iz formule (37) pod uslovima tennođinamičke deprotonacije (Kopka i Rathke, 1981, gore), za čim sledi alkilacija kao što je prethodno opisano proizvešće jedinjenja iz formule (45). Dalja alkilacija ili manipulacija funkcionalnom grupom, poznata onima koji su iskusni u primem metodologije, kao što je opisano na drugom mestu ovog dokumenta, za čim sledi odstranjivanje karbonilne protekcionc grupe pod standardnim uslovima. npr.. vodeni rastvor hidrohlorne kiseline na oko 0°C do 50°C, proizvešće jedinjenja iz formula (40). (46) i (49).
Jedinjenja iz formule (37) mogu se takoće zaštititi sa pogodnom protekcionom grupom, npr.. etilendilio ketal i posle uklanjanja protekcione ketal grupe pod standardnim reakcionim uslovima. npr., vodeni rastvor hidrohlorne kiseline na oko 0°C do 50°C. đopustiće dalju funkcionalizaciju cikloalkilnog prstena koriščenjem metodologije koja je gore opisana da bi se proizvela jedinjenja iz formule (44).
Prema Šemi I 1. jedinjenja iz formule (50) se mogu formirati iz jedinjenja iz formule (10) koriščenjem poznate metodologije (pogledati, npr., Adam. W. et al.. 1989. Tetrahedron Lett. 30:6497)(Ts=tozil). Standardna manipulacija funkcionalnom grupom proizvodi jedinjenja iz. formula (55) i (57). Cepanje oksiranskog prstena aminom proizvodi jedinjenja iz formule (51). Alternativno, kisela hidroliza proizvodi jedinjenja iz formule (52). Konverzija odgovarajućeg alkohola do grupa ostataka kao što jepara-toluensulfonil omogućiće nukleofilnu zamenu sa čitavim opsegom nuklofila pod standardnim, dobro poznatim uslovima. Takvi nukleofili mogu obuhvatati atnine. tiolate. alkokside i nukleofile bazirane na ugljeniku kao što je cijamd, koji je dostupan na tržištu ih se može pripremiti standardnim procedurama koje su dobro poznate onima koji su iskusni u korišćenju metodologije.
Jedinjenja iz formula (40), (44) i (49) se mogu pripremiti koriščenjem gore opisanih metoda ili drugih metoda koje su poznate u metodologiji kao što su supstituenti na R1 kao što su definisani gore.
Prema Šemama 10 i 11, ketoni iz formula (37), (38), (40). (42). (43). (44). (45). (46), (47), (49), (51), (54), (55) i (57) mogu biti dalje manipulisani kao što je prikazano na Šemama 1-9 gore i mogu se prevesti u jedinjenja iz formule 1 kao što je opisano u Šemama 2 i 3.
Prema Šemi 12, jedinjenja iz formule 1 se mogu pripremiti koriščenjem metodologije koja je opisana gore. Jedinjenja iz formule (58) se mogu prevesti u jedinjenja iz formule I koriščenjem hemijskih metoda kao što je opisano u Šemama 1-11 gore.
Oni koji su iskusni u korišćenju metodologije će ceniti to što u postupcima koji su gore opisani, funkcionalnim grupama intermedijermh jedinjenja može biti potrebna zaštita protekcionim grupama. Upotreba protekcionih grupa je dobro poznata u metodologiji i u potpunosti je opisana, između ostalih i u : Pr otecting Group s in Onzanic Che mistrv. J. W. [•'. McOmie, (ed.), 1973. Plenum Press; i u: Protectin Groups in Organic Svnthesis. 2'"' edition. T. W. Greene & P. G. M. VVutz, 1991. Vv'ilev-lntcrsciencc.
Jedinjenja iz formule I koja su bazna po prirodi su sposobna da formiraju najrazličitije soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. lako ove soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, često je poželjno u praksi da se na početku i /.oluje jedinjenje iz formule I iz reakcione smese kao farmaceutski neprihvatljiva so i onda da se to jedinjenje jednostavno konvertuje nazad do jedinjenja sa slobodnom bazom i to tretiranjem sa alkalnim reagensom i zatim i njegovim konvertovanjem u farmaceutski prihvatljivu so sa kiselinskim dodatkom. Soli sa kiselinskim dodatkom aktivnih baznih jedinjenja ovog pronalaska se brzo pripremaju tretiranjem baznog jedinjenja sa istom količinom izabranog minerala ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču. kao stoje metanol ili etanol. Posle pažljivog isparavanja rastvarača, željena čvrsta so je brzo dobijena.
Ona jedinjenja iz formule I koja su kisela po prirodi su sposobna da formiraju bazne soli sa različitim fannaceutski prihvatljivim katjonima. Primeri ovakvih soli obuhvataju soli alkalmh metala i soli zemnoalkalnih metala i posebno natrijumove i kalijumove soli. Ove soli se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje su korišćene kao reagensi za pripremanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog pronalaska su one koje fonniraju netoksične bazne soli sa kiselim jeđinjenjima iz fomuile f Takve netoksične bazne soli obuhvataju one koje su dobijene iz takvih farmaceutski prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, itd. Ove soli mogu lako da se pripreme tertiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmaceutski prihvatljive kaljone. a zatim rsparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, poželjno pod smanjenim pritiskom. Alternativno, mogu se takođe pripremiti mešanjem manje alkalnih rastvora kiselih jedinjenja i željenih alkoksida alkalnog metala, a zatim isparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, kao što je gore opisano. U svakom od slučajeva, stehiometrijske količine reagenasa su rado upotrebljene da bi se obezbcdila kompletnost reakcije i maksimalna proizvodnja željenih krajnjih proizvoda.
Jedinjenja iz formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (nižepomenuta "aktivna jedinjenja koja su korišćena u ovom pronalasku") su korisna u tretiranju poremećaja ljudske pigmentacije, uključujući solarne i jednostavne lentigine (ukl|učujući starosne/jetrene mrlje), melazma/hloazma i postinflamatornu hiperpigmentaciju. Takva jedinjenja smanjuju nivoe melanina u koži inhibiranjem proizvodnje melanina. bilo da se melanin proizvodi konstitutivno ili kao odgovor na UV zračenje (kao što je izloženost suncu). Prema tome aktivna jedinjenja koja su korišćena u ovom pronalasku mogu se upotrebiti za redukovanje količine melanina u koži u nepatološkim stanjima kao i da indukuju svetliji ton kože. koji korisnik želi, ili da spreči akumulaciju melanina u koži koja je bila izložena UV zračenju. Mogu se takođe upotrebiti u kombinaciji sa agensima za piling kože (uključujući glikolnu kiselinu ili trihlorosirćetnu kiselinu za piling lica) da bi se izbelio ton kože i da bi se sprečila repigmentacija. Primena odgovarajućih doza. količina svake doze koja je primenjena, kao i specifični intervali između doza aktivnog jedinjenja će zavisiti od posebnog aktivnog jedinjenja koje je korišćeno, stanja pacijenta koji je tretiran, kao i prirode i stepena poremećaja ili stanja koje se tretira. Poželjno bi bilo da se aktivno jedinjenje primenjuje u količini i u intervalima koji rezultiraju u željenom tretmanu ili poboljšanju poremećaja ili stanja koje se tretira.
Aktivno jedinjenje koje je korišćeno u datom pronalasku se takođe može koristiti u kombinaciji sa zaštitom od sunca (UVA ili UVB blokeri) da bi se sprečila repigmentacija, da bi se zaštitili od sunca ili UV-indukovanog taninjenja kože ili da bi se povećala njihova sposobnost da redukuju melanin kože i aktivnost beljenja njihove kože. Aktivno jedinjenje korišćeno u datom pronalasku može se takođe koristiti u kombinaciji sa retinolskom kiselinom ili njenim derivatima ili bilo kojim jedinjcnjem koje interaguje sa receptorima retmolske kiseline i ubrzava ili povećava mogućnost proualska da redukuje melanin kože i aktivnost izbeljivanja kože, ili da poveća mogućnost pronalaska da spreči akumulaciju melanina kože. Aktivno jedinjenje koje se koristi u ovom pronalasku se takođe može koristiti u kombinaciji sa 4 hidroksianizolom.
Aktivna jedinjenja korišćena u ovom pronalasku se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa proizvodima baziranim na askoibinskoi kiselim (kao šio je magnezijum askorbat) ili drugi proizvodi sa anti-oksiđativnim mehanizmom (kao Šio je rezveratrol) koji ubrzava ili povećava njihovu sposobnost da redukuju melanin kože i njihovu aktivnost izbeljivanja kože.
Ovaj pronalazak se odnosi kako na metode izbeljivanja ili rcdukovanja pigmentacije kože u kojima su primenjeni zajedno jedinjenje iz formule I, ili farmaceutski prihvatljiva njegova so i jedan ili više ostalih aktivnih sastojaka, prema gore navedenom, kao deo iste farmaceutske kompozicije, tako i na metode u kojima se oni primenjuju posebno kao deo primene prikladne doze koja je isplanirana t.iko da se dobije korist od kombinovane terapije. Primena prikladne doze, količina svake doze koja je pnmenjena i specifični intervali između doza svakog od aktivnih agenasa zavisiće od specifične kombinacije aktivnih agenasa koji se koriste, stanja pacijenta koji se tretira i prirode i jačine poremećaja ili stanja koje se tretira. Takvi dodatni aktivni sastojci će generalno biti primenjeni u količinama koje su manje od ili jednake onima za koje su efektne kao pojedinačan lokalno primenjen terapeutski agens. FDA je dala doze za takve aktivne agense koje su primile FDA odobrenje za primenu na ljude i dostupne su javnosti.
Aktivna jedinjenja ovog pronalaska su generalno pnmenjena u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja iz formule (I), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razredi vačem. Takve kompozicije su uopšteno formulisane na konvencionalan način koriščenjem nosača ili razređivača u čvrstom ili tečnom stanju kao prikladne za lokalnu primenu. u obliku rstavora. gelova, krema, želea, pasta, losiona. pomaela. melema, aerosola i tome slično.
Primeri nosača za primenu aktivnih jedinjenja ovog pronalaska uključuju vodeni ili voda-alkoholni rastvor, emulziju ulje-u-vodi ili voda-u-ulju tipa, emulzifikovani gel. ili dvofazni sistem. Poželjno, jedinjenja prema pronalasku su u obliku losiona. krema, mleka. gelova, maska, mikrosfera ili nanosfera. ili vezikularnih disperzija. U slučaju vezikularnihđis<p>er/.ija. hpidi od kojih su napravljene vezikule mogu biti jonskog ili nejonskog tipa. ili njihova me.Šavma.
Kao što je već pomenuto. "za izbeljivanje kože ili za redukciju pigmentacije potrebna količina jedinjenja iz. formule 1". i tome slično, označava količinu ili koncentraciju jedinjenja koje je sposobno da primetno izbeli kožu ili da redukuje pigmentaciju kod ljudi, kao što je određeno bilo kojim standardnim testom. Aktivno jedinjenje se tipično primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji i za standardni tok tretiranja koji proizvodi željeni rezultat depigmentacije kože.
Kao što je pomenuto. "torozmaza-inhibirajuća efektivna količina jedinjenja iz formule I", i tome slično, označava količinu ili koncentraciju jedinjenja koje je sposobno da primetno inhibira aktivnost tirozinaze kod ljudi, kao što je određeno bilo kojim standardnim testom.
Kao što je već pomenuto. "količina jedinjenja iz formule I sposobna da tretira mflamatorne poremećaje kao što su psorijaza. dermatitis ili akne. ili tretman peruti". i tome slično, označava količinu ili koncentraciju jedinjenja koje je sposobno da primetno poboljša, redukuje. eliminiše, usporava, ili sprečava progresiju bilo kog simptoma ili stanja koje je u vezi sa ovakvim poremećajem ili stanjem ili je njime uzrokovano, kod ljudi, kao što je određeno bilo kojim standardnim testom.
U depigmentirajućim kompozicijama prema ovom pronalasku, koncentracija aktivnog jedinjenja pronalaska je generalno između 0.001 i 10%, poželjno između 0.1 i 10%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
Kompozicije ovog pronalaska mogu i ne moraju da sadrže ovlaživač. supstancu koja smanjuje površinski pritisak, keratolitik, anti-inflamatorni agens, agens koji deluje na ten, antioksidant, zaštitno sredstvo, mirisno sredstvo, ili zaštita od sunca.
Sposobnost jedinjenja iz formule I da inhibiraju tirozinazu može da se odredi koriščenjem sledećih postupaka.
1. Test na tirozinazu ( POPA oksiđazu) koriščenjem ćelijskog lizata:
Celijska linija ljudskog melanoma, SKMEL 1 88(liccncirano iz Memorial Sloan-Kettering), je korišena u testiranju i skriningu celijskog lizata. U testu, jedinjenja i L-clihiclroksifenilalanin (L-DOPA) (100 ug/ml) su inkubirani sa ćelijskim lizatima koji sadrže ljudsku tirozinazu u trajanju od 8 časova pre nego što su pločice očitavane na 405 nm. Snaga jedinjenja u teslu DOPA oksidaze je korelisana veoma dobro sa istim kod testa tirozin hiđroksilaze koriščenjem Tl-tirozina kao podloge. Većina jedinjenja iz lormule I koja su testirana u ovoj analizi pokazuje IC50manje od 10 uM. Na primer, jedinjenje iz Pnmera 23, npr., (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim, ima IC50 u ovoj analizi oko 2pm.
2. Analiza melanina kod ljudskih primarnih melanocita:
Jedinjenja su inkubirana sa ljudskim primarnim melanocitima u prisustvu a-melanocit stimulirajuc'eg hormona (a-MSH) u trajanju od 2-3 dana. Ćelije su zatim lizirane sa natrijum hidroksidom i natrijum dodecil sulfatom (SDS) i očitavani su signali melanina na 405 nm. Alternativno,<14>C-DOPA je dodavana u ćelije u kombinaciji sa inhibitorima tirozinaze i nerastvorljivim u kiselinama<l4>C-melaninom što je mereno scinciiacionim brojačem. 1CS(Irctlektuju inhibitorni potencijal jedinjenja u novoj sintezi melanina koja je stimulisana sa a-MSH.
3. A naliza ti razni ki naze ( TK):
TK analize se mogu izvesti koriščenjem prečišćenih domena tirozin kinaze c-met, erb-B2, ili IGF-r. Specifično antitelo protiv fosforilisanog tirozinskog ostatka je korišćeno u analizi. Kolorimetrijski signali su formirani pomoću peroksidaze iz hrena, koja je konjugovana za antitelo.
4. Model koji odgovara ljudskoj koži
Smesa ljudskih melanocita i keratinocita je uzgajana u vazduh-tećnoj interfazi. Ova kultura tkiva formira trodimenzionalnu strukturu koja je histološki i mikroskopski slična epidcrmisu ljudske kože. Test jedinjenja su postavljena na vrh ćelija tako da bi imitirala lokalnu primenu leka. Posle inkubacije sa jeđinjenjima (10 uM) u trajanju od 3 dana. ćelije su znatno ispirane i lizirane za analizu DOPA oksidaze.
5. IL- 1 analiza ( Interleukin- 1 analiza)
IL-la ELISA test (R&D sistem) se može koristiti za procenu efekta jedinjenja na IL-1 sekreciju u modelu koji odgovara ljudskoj koži. IL-1 a jeste proinflamatorni citokin i igra ulogu u UV-indukovanom kožnom zapaljenju.
6. In vivo studija:
Crno ili tamno braon morsko prase sa homogenom bojom kože može se upotrebiti u ovoj studiji. Rastvor test jedinjenja iz formule I (5% u etanolu: propilen glikol. 70:30) i kontrola sa nosačem su primenjivani na životinje dva puta dnevno. 5 dana u nedelji. 4-8 nedelja. Koriščenjem ove analize, depigmentacija se može odrediti oduzimanjem svetlosne reflektanse netretirane kože od svetlosne reflektanse tretirane kože.
Ovaj pronalazak je ilustrovan sledećim primerima. Biće razumljivo da pronalazak nije ograničen na posebne detalje ovih primera. Tačke topljenja su neispravljene. Proton jedarni spektri magnetne rezonance (400 MHz 'H NMR) gde su merenja za rastvore u d6-DMSO, CDC1,, ili d4-MeOH, a maksimalne vrednosti su prikazane u delovima na milion (parts per milion-ppm) naniže počevši od tetrametilsilana (TMS). Oblik pikova na grafikonu označen je kao: s, pojedinačan; d, dupli; t, trodupli; q, četvorostruk; m, višestruk, b, širok.
Sledeći primeri su samo ilustrativni i njima se ne želi ograničiti delokrug ovog pronalaska.
PRIMERI
Intermedijer 1
1 - Bromo- 2, 4- / j>/ i( rnetoksimetoksi) benzen
U peći osušena 250 ml posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom. pod atmosferom argona, napunjena je sa 4-bromorez.orcinolom (9.45 g, 50 mmol) i CKLCl, (50 ml), lzmešana suspenzija je ohlađena do 0°C i dodat je putem šprica u jednom delu di/žopropilamin (19.1 ml. 110 mmol). Mešanje crvenog rastvora je nastavljeno i sledećih deset minuta pre nego što je špricem dodat metil hlorometil etar (10.7 ml. 120 mmol). pri čemu se mora voditi računa da unutrašnja temperatura ne pređe 10°C. Dobijenom žutom rastvoru je zatim dopušteno da se zagreva do sobne temperature preko noći. Rastvor amonijum hidroksida (50 mL, 50%) je sipan u reakcioni sud i mcšanjeje nastavljeno 1 čas. Smcsajc sipana u icvak za odvajanje i razdvajane su faze. Vodena faza je zatim ekstrahovana pomoću CTLCL (3x30 ml) i pomešane organske materije su ispirane slanim rastvorom (20 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovanein vakuodajući ulje oranž boje. Puritikacija je izvedena brzom hromatografijom u koloni. (SiO\, etil acctat/petrol etar, 1:1, v/v). dajući proizvod vlnuslovu (10.7 u, 77%) kao svetio žuto ulje. 6„(CDCI,) 7.42(1H. d), 6.88 (IH, d). 6.64 (IH. dd). 5.24 (2H, s), 5.15 (2H, s), 3.53 (3H. s)..3.48 (3H. s).
Intermedijer 2
8-| 2, 4- z?/ »( metoksimetoksi) fenil|- l, 4- dioksaspirol4. 5| dekan- 8- ol
Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetom mešalicom, pod atmosferom argona, napunjena je sa 1-bromo-2,4-/z/."š(metoksimetoksi)benzenom (2.00 g, 7.2 mmol) i THF (50 mL). N. N, N'. N -Tetrametiletilen diamin (2.3 ml, 15.2 mmol) je dodat špricem u jednom delu i izmešani rastvor je hlađen do -78°C. /7-Butil litijum (9.5 ml, 15.2 mmol. 1.6M u heksanu) je dodat špricem. Dobijeni žuti rastvor je mešan 1 čas na -78°C i dodat je 1,4-cikloheksanedion monoetilen ketal (1.35 g, 8.7 mmol) kao rastvor u THF (25 ml) polako pomoću šprica. Dobijeni rastvor je mešan na -78°C 1 čas i zatim je dopušteno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Hidrohlorna kiselina (20 ml. 2M) je dodata i reakciona smešaje brzo mešana 15 minuta. Etil acelat (100 ml) je dodat smeši koja je sipana u levak za odvajanje. Faze su razdvajane i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 ml). Spojene organske materije su isprane vodenim rastvorom soli (20 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane dajući ulje oranž boje koje je prečišćeno brzom hromatografijom u koloni (SiO\. etil acetat/petrol etar. 45:55, v/v). Proizvod iz naslova (1.42 g. 56%) je izolovan kao bezbojno ulje. m/z. (ES\) 337 (VI - H,0 + H"); 8H(CDC1_0 1.61 - 1.64(2H, m). 2.00 - 2.18(6H, ni). 3.44(3H. s). 3.48(3H. s). 3.90 - 3.97(4H, m), 5.11(2H, s), 5.24(2H, s). 6.64(1H, dd), 6.82(1 H. d). 7.20(1 H. d).
Intermedijer 3
8- 12, 4- z?/ Xmetoksimetoksi) ferul|- l14- dioksaspiro| 4. 51 dek- 7- en
8-[2,4-z?/.Xmetoksimetoksi)fenilJ-1,4-dioksaspiro[4.5Jdekan-8-ol (1.40 g. 3.95 mmol) je smešten u 50 ml posudu sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom i Dean-Slark aparatom. Dodat je toluen (30 ml), a iza toga i kamfor sulfonska kiselina (10 mg). Izmešani rastvor je zatim zagrevan pod refluksom 1 čas, dodat je ohlađen i saturisan vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml). Mešavina je sipana u poseban levak i razdvajane su faze. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2x15 ml), a spojeni organski sastojci su isprani vodenim rastvorom soli (15 ml), osušeni pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani, a zatim koncentrovaniin vacuoproizvodeći ulje oranž boje koje je prečišćeno brzom hromatografijom u koloni (Si02, etil acetat/petrol etar, 45:55, v/v) da bi se dobio proizvod iz naslova (0.94 g) kao bezbojno ulje. 8H (CDC10 1.84 (2H, t), 2.41 - 2.43 (2H, m). 2.56 - 2.62 (2H. m), 3.47 (6Rs), 3.98 - 4.02 (4H. m), 5.13 (4H, s), 5.58 - 5.63 (IH, m). 6.64 (IH, dd), 6.78 (IH, d). 7.08 (IH, d).
Intermedijer 4
8-| 2, 4- z?/ ls( metoksimetoksi) fenill- l, 4- dioksaspiro| 4. 51dekan
8-[2,4-/jVs(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5 |dek-7-en (0.950 g, 2.83 mmol) i paladijum (200 mg, 10% na ugljeniku) su mešani pod atmosferom vodonika 15 časova. Smesa je zatim filtrirana kroz. čep od celita. ispirana sa etil acetatom. Fdtrat je zatim isparavali do sušenja, dajući željeni proizvod (0.955 g. 100%) kao bezbojno ulje. 6„ (CDC1,) 1.67 - 1.87 (Sl i. m). 2.90 -
2.99 (IH, m). 3.46 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.97 (4H, s), 5.12 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.65 (IH, dd), 6.78 (IH, d), 7.12 (IH, d).
Intermedijer 5
4-| 2, 4-. ff/^ metoksimetoksi) fenil| cik:loheksanon
Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom je napunjena sa 8-[2,4-z7/.'s(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanom (3.20 g, 9.47 mmol) i metanolom (50 ml). U vremenskom periodu od preko 20 minuta, u izmešani rastvor je dodavan vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (50 ml. 1.00M) na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je mešana 1,5 čas. Čvrsti natrijum karbonat je dodavan sve dok reakciona smeša nije neutralizovana i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (30 ml) i vode (10 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x20 ml). Spojem organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrisani///vacuo.Sirov proizvod je purifikovan brzom hromatografijom u koloni (Si02, etil acetat/petrol etar, 1:4, v/v), dajući jedinjenje iz naslova (2.20 g, 60%) kao beli puder. 5„ (CDC13) 1.85 - 1.96 (2H. m), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.46 - 2.59 (4H. m). 3.39 (IH. tt). 3.49 (3H, s), 3.52 (3H. s). 5.16 (2H. s). 5.23 (2H, s), 6.67 - 6.71 (111, m), 6.58 (III. m). 7.08 (lll.d).
Intermedijer 6
3- 12, 4- / ?/ <metoksimetoksi) fenil | - 2- cikloheksen- 1 - jedan
Vodeni rastvor natrijum karbonata (2 ml 6M rastvora) i 2.4-6/s(metoksimetoksi)fenilborska kiselina (120 mg) u etanolu (2 ml) su dodati rastvoru paladijum tetrakis(tnfenilfosfin) (57 mg) i 3-bromo-2-cikloheksen-1-jedan (87 mg) u dimetoksietanu (3 ml) i smeša je zagrevana pod refluksom. Posle 6 časova smeša je podel jena između vode (50 ml) i etil acetata (100 ml). Organski sloj je sušen pomoću magnezijum sulfata i isparavan//; vacuoda bi se dobilo ulje koje je prečišćavano brzom hromatografijom u koloni (SiO-,. etil acetat/petrol etar. 1:3. v/v), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (120 mg, 83%). 5H (CDCI,) 2.10 (2H, kvintet), 2.47 (2H, t), 2.74 (2H, m). 3.476 (3H. >), 3.484 (3H, s). 5M85 (2H, s), 5.190 (2H. s). 6.21 (IH. m), 6.71 (IH. dd), 6.85 (IH. d). 7.16 (IH. d).
Intermedijer 7
( ±)- 3-| 2, 4- i9/ j>( metoksimetoksi) feml| cikloheksanon
Suspenzija 3-[2.4-/j/.'s(metoksimetoksi)feniI]-2-cikloheksen-1-jedan (300 mg) i paladijum katalizator (50 mg, 10% paladijum na ugljeniku) u etanolu mešani su na temperaturi okoline pod 1 atmosferom vodonika. Posle 16 časova, mešavina je filtrirana kroz ceiit i filtrat je isparavanin vacuo.Proizvod je rastvoren u dihlorometanu (15 ml). Celit i piridinijum hlorohromat (430 mg) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temeperaturi. Posle 3 časa smeša je filtrirana kroz uložak od silicij uma i isprana sa petrol etar/etil acetatom (10:3, v/v). zatim purifikovana pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. etil acetat/petrol etar, 4:1, v/v), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (200 mg, 70%). 5M(CDC1_,) 1.7 - 1.9 (2H, preklapanje m), 2.05 (IH, m), 2.15 (IH, m), 2.35 - 2.60 (4H, preklapanje m), 3.37 (IH, m), 3.490 (3H. s), 3.492 (3H, s), 5.15 (2H. s), 5.20 (2H, s), 6.70 (I H, dd), 6.82 (IH. d). 7.09 (IH. d).
Intermedijer 8
3-( 2, 4- Dimetoksimetoksifenil)- 2- ciklohekscn- 1 - j edan oksim
3-[2.4-Z?/.š(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1 -jedan (200 mg), hidroksilamin hidrohlond (72 mg) i trietilamin (0.14 ml) su zagrevani pod refluksom u etanolu (10 ml). Posle 3 časa, ohlađena reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen pomoću magnezijum sulfata i isparavan///vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (206 mg, 99%). m/z (ES<f>) 365 (M+H)".
Intermedijer 9
(+)- l-( 3-| 2, 4- i?/! 5( metoksimetoksi) fenil| cikloheksiUpiperazin
(±)-3-[2,4-z?/.š(metoksimetoksi)fenil]cikloheksonon (80 mg) i piperazin (24 mg) su rastvoreni u dihloroetanu (5 ml) i mešani na temperaturi okoline 1 čas pod argonom. Tetrametilamonijum triacetoksiborohidrida (79 mg) je dodato i mešanje je nastavljeno pod argonom. Posle 16 časova, glacijalna sirćetna kiselina je dodavana u kapima dok se nije dobio rastvor, a mešanje je nastavljeno na temperaturi okoline. Posle 16 časova reakciona smeša je podeljena između natrijum hidrogen karbonata (20 ml saturisanog rastvora) i etil acetata. Vodeni sloj je eksrahovan sa etil acetatom (3x20 ml), a kombinovani organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavamin vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (flash column chromatographv) (SiO,, dihlorometan/metanol. 9:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (52 mg.53%)i smeša diastereomera: m/z (ES") 365 (M+H)'.
Intermedijer 10
( ±)- 3-[ 2, 4- 7g/ i( metoksimetoksi) fenil1cikloheksilamin
Niki hlorid heksahidrat (77 mg) i natrijum borohidrid (24 mg) su dodati mešanom rastvoru (±)-3-[2.4-/j'/.š(metoksimetoksi)fenil]cikloheksonon oksima (50 mg) u metanolu (2 ml). Posle 0.5 časova dodavana je voda sve dok vrenje ne prestane, reakciona smeša je filtrirana, a ostatak je temeljno ispran metanolom. Kombinovan filtrat i ispiranja su isparavana///vacuoi sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. dihlorometan/metanol, 9:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz. naslova u obliku bezbojnog ulja (31 mg. 65%) i smeša diastereomera: m/z (ES") 295 (M+H)".
Intermedijer 11
( ±)- N- { 3- f 2, 4- v5'/ i( metoksimetoksi) fenil1cikloheksil} metansulfonamid
Trietilamin (0.014 ml) i mctansulfonil hlorid (8 ul) su dodati u rastvor (±)-3-[2,4-/%(metoksimetoksi)fenil]cikloheksilamin (27 mg) u dihlorometanu (I ml) i smeša je mešana pod argonom na temperaturi okoline. Posle 1 časa smeša je podeljena između etil acetata (20 ml) i natrijum hidrogen karbonata (20 ml saturisanog vodenog rastvora). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml), a kombinovani organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam//; vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja i smeša diastereoizomera;
m/z. (ES* ) 374 (M+H)'.
Intermedijer 12
( ±)- 2, 4- i?zs( metoksimetoksi)- l-( 3- metilencikIoheksil) benzen
Kalijum/c/r-butoksid (50 mg) je dodat suspenziji metiltnfemlfosfonijum bromida u tetrahidrofuranu (4 ml) na 0°C. Posle 0.5 časova dodat jc rastvor (±)-3-[2,4-/^/.>(mctoksimctoksi)l'cnil]cikloheksanona (100 mg) u tetrahidroturanu (1 ml) i .smeši je dozvoljeno da se zagreje do temperature okoline. Posle 16 časova reakciona smeša je podeljena između amonijum hlorida (30 ml saturisanog vodenog rastvora) i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (2x30 ml), a kombinovani organski ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli (30 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam///vacuo.Sirovi ostatak je purifikovan pomoću brze hromatografije u koloni (Si02. dihlorometan/metanol. 4:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku mutnog žutog ulja (80 mg, 81%). 5H(CDCI5) 1.50 (2H. m). 1.90 (2H, m). 2.05 (IH. m). 2.16 (IH. m), 2.35 (IH, m), 2.44 (IH. m), 2.97 (IH, ni). 3.44 (3H. s). 3.48 (3H. s). 4.64 (IH. s). 4.69 (IH, s), 5.13 (2H, s), 5.17 (2H, s). 6.68 (IH, m). 6.77 (IH. m), 7.12 (IH, cl).
Intermedijer 13
( ±)-{ 3- r2, 4- ig/ 5( metoksimetoksi) fenil] cikloheksil} metanol
9-Borabiciklonan (2.7 ml 0.5M rastvora u tetrahidrofuranu) je dodato izmešanom rastvoru (±)-2.4-/j7Z5(metoksimetoksi)-1 -(3-metilencikloheksil)benzena (80 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod argonom. Posle 1 časa na 0°C reakcionoj smeši je dozvoljeno zagrevanje do temperature okoline i mešanje je nastavljeno. Posle 2 časa reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodata je voda (0.1 ml). Pošto je vrenje prestalo vodonik peroksid (1 ml 30% w/v rastvora) i natrijum hidroksid (1 ml 2M rastvora) su dodati i smeši je dozvoljeno zagrevanje do temperature okoline. Posle sledećih 16 časova reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Saturisani vodeni rastvor natrijum metabisulfita je dodavan sve do trenutka kada je više nemoguće detektovati oksidans pomoću škrobnog jodiranog papira, a reakciona smeša je eksrahovana sa etil acetatom (3x30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (20 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam//; vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO:. etil acetat/petrol. 1:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku mutnog ulja braon boje (46 mg. 54%); m/z (ES") 311
(M+H)*.
Intermedijer 14
( ±)- 3- r2, 4- Jg/' 5( metoksimetoksi) feniljcikloheksanon oksim
Hidroksilamin hidrohlorid (71 mg), trietilamin (0.17 ml) i (±)-3-[2,4-/j/š(metoksimetoksi)feniljcikloheksanon (200 mg) su zagrevani pod refluksom u etanolu (8 ml). Posle 0.75 časova reakciona smeša je isparavana//; vacuoi ostatak je podeljen između etil acetata (100 ml) i vođe (lOOml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 ml), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam///vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat/petrol, 1:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja svetio žute boje (197 mg, 94%); m/z. (ES") 310 (M+H)*.
Intermedijer 15
( ±)- N-{ 3-[ 2, 4- z9/ i( metoksimetoksi) fenil1cikloheksil} hidroksilamin
Boran (0.412 ml IM rastvora u tetrahidrofuranu) jc dodat izmešanom rastvoru
(±)-3-[2,4-/'As(metoksimetoksi)fcnil]cikloheksaiH)ii oksima (85 mg) u telialudrofuianu (2 ml) na 0°C pod argonom. Posle 2 sata sirćetna kiselina (1 ml) je dodata i smeši je dozvoljeno da se zagreje do temperature okoline. Posle 16 časova natrijum hidrogen karbonat (20 ml saturisanog vodenog
rastvora) je dodat, smeša je eksrahovana sa etil acetatom (3x20 ml) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam//; vacuo.Sirovi ostatak je purifikovan pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, dihlorometan/metanol, 9:1 v/v) da bi se dobila dva jedinjenja u obliku prozračnih guma koji su identifikovani kao diastereoizomeri jedinjenja iz naslova;trans-izomer(12 mg, 14%) m/z (ES") 312 (M+H)"; c/i-izomer (0.017 g. 20%) m/z. (ES') 312 (M+H)".
Intermedijer 16
4-( 2, 4- z7/' »{ rtert- butil( dimetil) sililloksi} fenil) ciklohek. sanon
4-(2,4-Dihiđroksifenil)cikloheksanon (400 mg) je rastvoren u dimetil formamidu (3 ml) uz mešanje. 7e/r-Butildimetilsilil hlorid (704 mg), imidazol (660 mg) i 4-dimetilaminopiridin (3 mg) su dodavani jedan za drugim. Posle 4 časa rastvarao je uklonjen//; vacuoi ostatak je podeljen između etil acetata (20 ml) i vode (5 ml). Vodena faza je eksrahovana sa etil acetatom (2x 10 ml), a kombinovane organske faze su isprane sa vodenim rastvorom soli (10 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo braon ulje. Purifikacija pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, ispiran sa etil acetat/petrol etrom. 1:9 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz. naslova u obliku belih pahuljica (750 mg, 89%). 5H (CDCI.j: 0.18 (6H, s), 0.20 (6H. s), 0.97 (9H, s). 1.03 (9H, s),1.72 - 1.87 (2H. m), 2.15-2.17 (2H. m). 2.42 - 2.48 (4H, m), 3.33 (IH, tt). 6.32 (IH. d). 6.39 (IH. dd), 6.94 (IH. d); m/z (ES") 312 (M+HV.
Intermedijer 17
/ g/ g- Butil[ 3-{[ tert- butil(d imetil) silil1oksi}- 4-( 4- metilencikloheksil) fenoksi1dimetil silan
U izmešanu suspenziju metiltnfemlfosfonijum bromida (329 mg) u anhidrovanom THF (10 ml) na 0°C jc dodat kalijum/crc-butoksid (103 mg) u jednom delu. Posle mešanja od 30 minuta, rastvor 4-(2,4-/?/'<,-{ [/ćY7-butil(dimctil)silil]oksi j feniljcikloheksanona (200 mg) |c dodat u I HF (.") ml). Reakciona smeša je mešana još 30 minuta na 0°C i dodat je saturisani vodeni rastvor amonijum hlorida (20 ml). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x20 ml). Udružene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom soli (20 ml), osušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. ispiran sa dietil etronv.petrol etrom, 1:4 v/v) daje jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (135 mg, 68%). 5„ (CDCFJ: 0.19 (6H. s). 0.24 (6H. s). 0.97 (9H. s). 1.03 (9H, s), 1.41 (2H, dq), 1.84 - 1.93 (2H, m), 2.16 (2H, dt). 2.33 - 2.42 (2H. m). 3.01 (IH. tt). 4.66 (2H. s), 6.29 (IH, dd), 6.40 (IH, dd). 6.94 (1 H. d).
Intermedijer 18
/^^ jr/^/' >[ 4-( 214-^ y^{|"/ g/ 7- butil( dimetil) silil1oksi} fenil) cikJoheksiljmetanol
/e/r-Butil[3-{[/'(?/'Abutil(dimetil)silil]oksi}-4-metilencikloheksil)fenoksi]đimetilsilan (135 mg) je rastvoren u anhidrovanom THF (5 ml) uz. mešanje i ohlađen do -78°C. 9-Borabiciklo[3.3. ljnonan (3.13 ml, 0.5M u THF) je dodat u izmešani rastvor i dobijenoj reakcionoj smeši je dozvoljeno zagrevanje do sobne temperature preko 3 sata, a zatim je mešana 3 dana. Posle hlađenja do 0°C dodali su vodonik peroksid (1 ml, 30% vodeni rastvor) i natrijum hiđroksiđ (1 ml. 2M vodeni rastvor). Reakcionoj smeši je dozvoljeno zagrevanje do sobne temeprature uz mešanje preko 1 čas. zatim je ohlađena do 0°C, a zatim dodat saturisani vodeni ratsvor natrijum metabisulfata (30 ml). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (5x20 ml). Spojene organske faze su ispirane sa vodenim rastvorom soli (20 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovane //;vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. ispiran sa petini elrom:dietil etrom, 3:17 v/v) obezbeđuje željeni
proizvod u obliku ulja žute boje (73 mg, 52%). 8„(CDCl3): 0.18 (6H, s), 0.22 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.00 (9H, s). 1.03 - 1.15 (0.5H, m), 1.22 - 1.33 (0.5H. m). 1.43 - 1.61 (4H. m), 1.77 - 1.94 (4H. m). 2.57 - 2.92 (IH, m), 3.47 (IH, d), 3.70 (IH, d), 6.26 - 6.29 (IH, m). 6.37 - 6.40 (IH, m), 6.93 - 6.97 (IH. m).
[ ntermedijer 19
trans / cis - A -( 2A - Bis { \ terc - bu [\\( d \ mel \\) s \\\'\] oks { } fenil)- i - metilcikloheksanol
4-(2.4-/?z.'s( /'e/t-buti ldimeti lsili !ok.si))t'en ilci k lohcksanon (50 mg) je rastvoren u anhidrovanom THF (10 ml) i ohlađen do 0°C. Dodat je u kapima metilmagnezijum hlorid (59 ml. 22% w/v u THF) i reakcinoj smeši je dopušteno zagrevanje do sobne temeprature uz mešanje preko 2 dana. Reakciona smeša je podeljena između vodenog rastvora HCI (10 ml, 0.5M) i etil acetata (10 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 ml), a spojene organske faze su isprane sa saturisanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), vodenim rastvorom soli (10 ml), a zatim osušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata. Uklanjanje rastavaraća pod mi i ženim pritiskom je dalo ulje koje je prečišćeno pomoću brze hromatografije. u koloni (SiO,. ispiran sa etil acetat:petrol etrom, 1:4 v/v) obezbeđujući jedinjenje iz. naslova u čvrstom obliku i bele boje i smešu diastereorzomera (29 mg, 56%). 5M(CDC1,): 0.19 (6H. s), 0.23 (6H. s), 0.97 (9H, s). 1.02 (9H. s). 1.26 (1.5H, s), 1.32 (1.5H. s). 1.36 - 1.82 (8H. m). 2.73 - 2.91 (IH, m), 6.29 - 6.31 (IH, m). 6.39 - 6.42 (IH, m). 3.80 (0.5H, d), 7.20 (0.5H. cl).
Lntermedijer 20
trans / cis - A -{ 2A - Bis {\ terc - bui \\{( YimciA ) s \'\\'\] ok? ,\ } fenil) cikloheksilamin
4-[2.4-/?/s(/e/r-butildimetilsililoksi)fenil]cikloheksanon oksim (120 mg) je rastvoren u anhidrovanom metanolu (10 ml) uz mešanje. Rastvor je ohlađen do -40°C i dodat je nik! hlorid heksahidrat (133 mg). Mešanje je nastavljeno 10 minuta pre nego što je dodat natrijum borohlorid (42 mg) u jednom delu. Reakciona smeša je mešana na -40°C 20 minuta i dodata je voda (0.5 ml). Reakcionoj smeši je dozvoljeno zagrevanje do sobne temperature uz mešanje. Dodat je si lika gel i rastvarač je uklonjenin vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO:. ispiran sa CH,C1,:MeOH:NH4OH, 44:50:6 v/v) obezbeduje željeni proizvod u obliku mutnog ulja braon boje(83 mg. 71%) i smešu diastereoizomera. 8M (CDC1,): 0.22 (6H. s). 0.27 (6H, s), 1.02 (9H, s). 1.08 (9H, s), 1.24 - 1.40 (1H, m), 1.42 - 1.57 (1 H. m). 1.57 - 1.68 (1 H. m), 1.71-1.90 (4H, m), 1.99
- 2.07 (IH. m). 2.84 - 2.98 (IH. m). 4.28 - 4.40 (IH. m). 6.34 (IH, d). 6.44 (IH, i), 7.04 (0.5H, d), 7.16 (0.5H. d); m/z (ES+) 436 (M+l)\
Intermedijer 21
/ r^^/^ N-[ 4-( 214- ig/ 5,{ rterc- butil( dimetil) silil1oksiKenil) cikloheksiI] acetami
//;7//.s/^,y>--4-(2,4-z7/sj[/tvc-butil(dimetil)siIil]oksi j fenil)cikloheksilamin(27 mg) je rastvoren u piridinu (0.5 ml). Acetil hlorid (6ul) i 4-dimetilaminopiridin (2 mg) su dodavani jedan za drugim i reakciona smeša je mešana 24 časa. Rastvarač je uklonjen///vacuoi ostatak je podeljen između etil acetata (10 ml) i vode (2 ml). Vodena faza je eksrahovana sa etil acetatom (2x5 ml), a spojene organske faze su ispirane sa vodenim rastvorom soli (10 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovane tako da daju ulje braon boje. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. ispiran sa etil acetatoimpetrol etrom, 7:3 v/v) obezbeduje proizvod iz naslova u čvrstom obliku bele boje (15 mg. 50%) i smešu diastereoizomera. 5H(CDC1,): 0.17 (3H. s). 0.19 (311. s). 0.21 (3H, s), 0.22 (3H, s), 0.96 (9H, s). 1.02 (9H. s). 1.06 - 1.20 (2H. tu). 1.36 - 1.54 (21-1. m). 1.60 - 1.75 (21-1. m). 1.80 - 1.92 (2H. mi. 13)5 (1.5H. s). 2.00 (1.5H. s). 2.75 - 2.90
35
(IH, m), 3.76 - 3.87 (IH, m), 5.34 - 5.39 (0.5H, d), 5.72 - 5.77 (0.5H, d), 6.26 - 6.29 (IH, m), 6.38 - 6.41 (i H, m), 6.93 (0.5H, d), 6.95 (0.5H, d); m/z (ESf) 478 (M+1 )\
Intermedijer 22
3- f2, 4-/ 7/ i( metoksimetoksijfenil1- 2- cikIopenten- 1 - jedan
1,3-z?/s(metoksimetoksi)-4-bromobenzen (1.0 g) je rastvoren u THF (20 ml ) i ohlađen do - 78°C pod argonom. Dodat je N, N, N\ N'-Tetrametiletilen diamin, a zatim je u kapima dodatn-BliLi (3.4 ml 2.2M rastvora u heksanu) preko 10 minuta. Posle mešanja na -78°C 1 čas polako je dodavan rastvor 3-metoksi-2-ciklopenten-1-jedan (605 mg) u THF (5 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C 1 čas pre zagrevanja do 0°C. IM HCI (20 ml) je dodat, a posle 10 minuta smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 ml). Spojene organske faze su ispirane vodenim rastvorom soli (30 ml), sušene pomoću magnezijum sulfata i koncentrovane///vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol, 1:1 v/v) da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja žute boje (128 mg, 13%); m/z (ES") 279 (M+l)".
Intermedijer 23
( ±)- 3-| r2, 4- i5'/ i( metoksimetoksijfenil1ciklopentanon
3-[2,4-z?/.'>(metoksimetoksi)fenil]-2-ciklopenten-l-jedan (50 mg) i paladijum (10 mg, 10% na ugljeniku) su mešani pod atmosferom vodonika 15 časova. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita. ispirana sa etil acetatom i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO:. etil acetatibenzin, 1: l v/v) da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (8 mg, 16%); m/z (ES<*>) 538 (2M+Na)'.
Intermedijer 24
3 - ( Bcnziloksi) - 2 - ciklohcksen - 1 - jedan
U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom i Dean-Stark aparatom dodato je 1,3-cikloheksandion (60.0 g, 535 mmol). toluen (450 ml), monohidratp-tolucnsulfonske kiseline (1.35 g. 5.20 mmol) i benzil alkohol (52.6 g, 487 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do refluks temperature 12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temeprature i zatim ispirana sa saturisanim vodenim rastvorom natrijum karbonata (2x100 ml). Organski sloj je zatim ispiran sa vodenim rastvorom soli (100 ml), sušen pomoću magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovanin vacuo,dajući time ulje braon boje (94.9 g) koje kristališc posle stajanja 17 sati. Sirovi kristalni materijal je potopljen u /žopropil etar (20 ml). Smeša je filtrirana i kristalni materijal je ispiran sa ledeno hladnim/žopropil etrom (3x30 ml), zatim sa hladnim petrol etrom (2x20 ml). Dobijeni čvrsti kristal boje breskve je sušen preko noći pod smanjenim pritiskom, dajući željeni proizvod (74.4 g. 76%). m/z (ES<*>) 203 (M+H)<+>.
Intermedijer 25
( ±)- 3-( Benziloksi)- 6-( 8- hidroksi- l, 4- dioksaspiro[ 4. 5jdek- 8- il)- 2- cikloheksen- l- jedan
U posudu okruglog dna koja je opremljena magnetnom mešalicom dodat je anhidrovan tetrahidrofuran (600 ml) i di/žopropilamin (38.1 ml, 272 mmol). Mešani rastvor je ohlađen na - 78°C i//- butil litijum (113.4 ml, 272 mmol. 2.4M u cikloheksanu) je dodat u kapima pomoću šprica u dolovima od 20 ml. Dobijeni žuti rastvor je mešan 35 minuta na -78°C. zatim je dodat 3-(benziloksi)-2-cikloheksen-1-jedan (50.0 g, 248 mmol) kao rastvor u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml). Rastvor je mešan 1 čas pre dodavanja ciklohcksan-1.4-chon monoetilen ketala (38.7 g, 248 mmol) kao rastvora u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml). Rastvor je mešan 2 sata na -78°C, a zatim je polako zagrevan do sobne temeperature preko 1 čas. Dodat je saturisani vodeni rastvor amonijum hlorida (80 ml), a zatim i dihlorometan (700 ml) i smeša je mešana sve dok više nije bilo čvrstih delova. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa vodenim rastvorom soli (50 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, a zatim koncentrovani//;vacuo.Slinjenje dobijenog čvrstog tela sa metanolom daje jedinjenje iz naslova (78.4 g, 88%). m/z (ES') 359 (iVl-t-H)'.
Intermedi jer 26
( ±)- l-( Benziloksi)- 6- bromo- 3-( 1, 4- dio ksa. spiro[ 4. 51dek- 8dl)- 2- oksabiciklor2. 2. 21oktan- 5- je2dajj
Posuda okruglog dna sa magnetnom mešalicom napunjena je sa (±)-3-(Benziloksi)-6-(cS-hidroksi-1,4-dioksaspiro[4.5]đek-8-il)-2-cikloheksen-1 -jedan (78.4 g, 219 mmol) i dihlorometanom (600 ml). Mešanom rastvoru jc dodat N-bromosukcinimid (40.9 g, 230 mmol) u jednom delu. a zatim kada više nije bilo čvrstih delova i vodeni rastvor hidrobromne kiseline (3 kapi. 48% rastvor). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim je stavljen u levak za odvajanje koji sadrži vodeni rastvor natrijum metabisulfita (150 ml) i dihlorometan (200 ml), a zatim je levak za odvajanje jako promućkan. Slojevi su razdvojeni i organski slojevi su ispirani sa vodenim rastvorom soli (200 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani, a zatim koncentrovani///vacuoda bi dali čvrstu supstancu. Silnjenje dobijenog čvrstog tela sa metanolom (500 ml) daje željeno jedinjenje (82.8 g. 86%) u čvrstom obliku i bele boje. m/z (ES<*>) 437 i 439 [(1:1). (M + H)'.].
Intermedijer 27
5-( Benziloksi)- 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5"| dek- 7- en- 8- il) fenol
Posuda sa okruglim dnom napunjena je sa (±)-1-(Benziloksi)-6-bromo-3-(. 1.4-dioksaspiro[4.5]dek-8-il)-2-oksabiciklo[2.2.2Joktan-5-jedan (13.8 g. 31.6 mmol) i anhidrovanim N<r>, N-dimetilfontiamidom (140 ml). U mešani rastvor je dodat 1 ,S-diazabiciklo[5.4.0]anđek-7-en (9.92 ml, 66.3 mmol) u jednom delu. Rastvor je odmah promenio boju u tamno braon i tada je zagrevan do 140°C 12 časova uz jako mešanje. Reakcionoj smeši je dozvoljeno hlađenje do sobne temperature i većina rastvaraća je uklonjena pod smanjenim pritiskom. Preostalo ulje je podel jeno između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml), zatim su slojevi razdvojeni i vodena faza je eksrahovana sa etil acetatom (3x50 ml). Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa vodom (3x30 ml) da bi se uklonio bilo kakav ostatak N. N-dimetilformamid. Organska faza je ispirana sa vodenim rastvorom soli (20 ml), sušena pomoću magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana///vacuoda bi se dobila čvrsta uljasta supstanca braon boje, koja je adsorbovana na silika gelu. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar, 1:1 v/v) daje željeni proizvod (7.1 g, 66%) u obliku čvrste supstance bele boje. m/z (ES<*>) 339 (M+H)<*>.
Intermedijer 28
4-( 1, 4- Dioksaspiror4. 5"| dek- 8- il)- 1, 3- benzenediol
Posuda sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom napunjena je sa 5-(Benziloksi)-2-( 1.4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en-8-il)fenol (6.90 g. 20.4 mmol), etanolom (300 ml) i paladijumom (2.00 g. 10% na aktivnom ugljeniku). Reakcioni sud jc zatim uklonjen i postavljen pod atmosleru vodonika. Postupak je ponavljan 15 puta pre snažnog mešanja u trajanju od 64 sata pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša jc filtrirana kroz čep od celita. uz ispiranje sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovanin vacuo.dajući jedinjenje iz naslova (5.10 g, 100%) u čvrstom obliku, m/z (ES') 251 (M+H)'.
Intermedijer 29
c/.'^ N- Benzil- N- K-( 2, 4-/ g/ u- butil( dimetil). silil1oksi} fenil) cikloheksiI1amin
Posuda sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom napunjena je sa4-(2,4-Zv.V{[/ć'/r-butil(dimetil)silil]oksi \('enil)cikloheksanonom (3.20 g. 7.36 mmol). Dodat je anhidrovani 1,2-dihloroetan (85 ml) i u izmešani rastvor je dodat benzilamm (0.97 ml, 8.83 mmol) kao rastvor u 1,2-dihloroetanu (20 ml). Aktivirana 4 A molekularna rešetka u prahu (5.80 g) je dodata i reakciona smeša je snažno mešana 2,5 sata. Tetraetilamonijumtriacetoksiborohidricl (2.90 g, 11.0 mmol) je dodat u jednom delu i reakciona smeša je mešana 64 sata na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor natrijum hidroksida (30 ml, 0.4M) je dodat i nastavljeno je snažno mešanje 0.5 časova. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, isprana sa dihlorometanom (100 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2x50 ml). Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom soli (100 ml), sušene pomoću magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrisane//;vacuodajući sirovi proizvod. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiOs, etil acetat:petrol etar, gradijent postepeno ispiranje koriščenjem 1:9. 1:4, a zatim 3:7 v/v) daje proizvod iz naslova (2.69 g. 70%) u obliku mutnog žutog ulja. 6„ (CDClJ: 0.01 (6H, s). 0.05 (6H. s), 0.77 (9H. s), 0.83 (9H. s), 1.31 (IH, br). 1.39 (4H, m), 1.52 (2H, m). 1.70 (2H. m), 2.69 (IH. m), 2.75 (IH. m). 6.10 (IH, d), 6.23 (IH, dd), 6.84 (IH, d). 7.15 (5H. m).
Intermedijer 30
N- Benzil- N-[ 4-( 2, 4-/ j>y>{[/ g/ r- butil( dimetil) silil] oksi} fenil) cikloheksiliden] amin
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je4-(2.4-/j/.š{[/t?/r-butil(dimetil)silil]oksi}feniljcikloheksanon (817 mg. 1.88 mmol). Anhidrovani dihlorometan (50 ml) je dodat, a zatim i benzilatnin (0.82 ml. 7.52 mmol) i aktivirana 4A molekularna rešetka (10.0
g). Reakciona smeša je snažno mešana 15 sati, zatim je dodat dihlorometan (50 ml) i reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa dihlorometanom (50 ml). FUtrat je koncentrovan //;vacuo
dajući željeni proizvod (1.00 g, 86%) u obliku žutog ulja. 5„ (CDCF): 0.19 (6H, s). 0.26 (6H, s). 0.98 (9H.'s). 1.03 (9H, s), 1.51 (IH. m). 1.72 (IH, m). 2.03 (2H. m)". 2.45 (IH. m), 2.60 (IH, m). 3.04 (IH. m). 3.22 (IH, m), 4.55 (IH. d), 4.60 (IH. d), 6.31 (IH. d). 6.41 (IH, dd), 6.93 (IH, d). 7.33 (5H. m).
Intermedijer 31
^^, y- N- Beiizil- N-[ 4-( 2, 4-/ j/ >n^
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je N-Benzil-N-[4-(2,4-bis[ [/g/r-butil(dimetil)silil]oksi }fenil)cikloheksiliden]amm(4.00 g. 7.63 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran (480 ml), a zatim i anhidrovani metanol (120 ml). Rastvoru je dodat natrijum borohidrid (1.16 g, 30.5 mmol) i reakciona smeša je mešana 17 sati. Posle toga reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom (600 ml) i dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (400 ml. 0.4M). Posle mešanja od 10 minuta slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x100 ml). Spojene organske faze su ispirane u vodenom rastvoru soli (50 ml), sušene pomoću magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuodajući pri tom žuto ulje. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar. postepeno ispiranje koriščenjem 1:9. 1:4. a zatim 3:7 v/v) daje željeni proizvod u čvrstom obliku krem boje (2.09 g, 54%). 5H (CDCF): 0.01 (6H. s). 0.05 .611. si. 0.80 (9H. s), 0.85 (9H, s). 1.18 (4H. m). 1.66 (2H. m). 1.87 (2H, m). 2.19 (IH, m). 2.68 (IH, M). 6.12 (IH, cl). 6.23 (IH, dd), 6.77 ( IH. cl). 7.17 (5H. m).
Intermedijer 32
Zr^ 5- 4-( 2, 4- jg/ 5([/ gr<>butil( dimctil) silil1oksi} fenil) cikloheksilamin
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat jetrans-N-Benzil-N-[4-(2,4-z>/.V{[Zć-/r-butiI(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]amin (500 mg, 0.95 mmol) i etanol (20 ml). IJ izmešani rastvor dodat je paladijum (10% w/w na aktivnom ugljeniku, 200 mg, 0.19 mmol) potopljen u etanolu (5 ml). Reakcioni sud je uklonjen, a zatim postavljen pod vodonik (10 ciklusa). Reakciona smeša je snažno mešana pod atmosferom vodonika 18 sati, a zatim je filtrirana kroz. čep od celita, ispirana sa metanolom (100 ml). Rastvarač je uklonjenin vacuodajući željeni proizvod (402 mg, 97%) u obliku bezbojnog ulja. 5„(CDC1,): 0.01 (6H, s), 0.05 (6H, s), 0.78 (9H, s), 0.82 (9H. s), 1.08 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.59 (2H, m), 6.1 1 (IH, d), 6.22 (IH. dd), 6.78 (IH, d).
Intermedijer 33
cis - 4-( 2, 4- bzy{ [ / g/ r- butil( dimetil) sililjoksi} feniljcikloheksilamin
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat jetrans -N-Benzil-N-[4-(2.4-^/.'s{[/cYrdjutil(dinietil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]aniin (700 mg, 1.33 mmol) i etanol (30 ml). U mešani rastvor je dodat paladijum (10% w/w na aktivnom ugljeniku, 283 mg, 0.27 mmol) potopljen u etanolu (5 ml). Reakcioni sud je uklonjen, a zatim postavljen pod vodonik (10 ciklusa). Reakciona smeša je snažno mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 18 časova, a zatim filtrirana kroz čep od celita, isprana sa metanolom (100 ml). Rastvarač je uklonjen///vacuo dajućiželjeni proizvod (561 mg, 97%) u obliku bezbojnog ulja. 5„ (CDC1.): 0.01 (6H. s), 0.04 (6H. s), 0.78 (9H. s), 0.83 (9H, s), 1.21 - 1.55 (10H. m). 2.64 0H. m), 3.05 (IH, m), 6.11 (IH. d). 6.22 (IH, dd). 6.84 (IH, d).
Intermedijer 34
g/ 5- N44-( 2, 4- jg/ >{[/ g/ r- butil( dimetil) sililloksi} fenil) cikloheksiljmetan sulfonamid
Posuda sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom napunjena je sacis -4-(2,4-bzv{[/tvr-butil(dimctil)silil]oksi}feniljciklohcksilamin (47 mg, 0.108 mmol) i 1,2-dihloroetanom (4 ml). U mešani rastvor je dodat metansulfonil hlorid (10 ul. 0.12 mmol). trietilamin (30 ul, 0.22 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (katalitička količina). Rastvor je mešan 17 sati, a zatim podeljen između vodenog rastvora natrijum hlorida (5 ml, 0.2M) i dihlorometana (5 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x5 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom soli (8 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i koncentrisani/// vacuo.Sirovi proizvod je adsorbovan na silika gelu i prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar, postepeno ispiranje koriščenjem 1:9, 1:4, a zatim 1:3 v/v) da bi dao jedinjenje iz naslova (38 rng, 70%) koje očvršćava stajanjem. 5H (CDCI,): 0.17 (6H, s). 0.23 (6H, s), 0.97 (9H. s), 1.00 (9H, s), 1.53 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.94 (2H, m), 2.85 (IH, m), 2.99 (3H, s). 3.78 (IH, m), 4.83 (IH. d), 6.28 (IH, d), 6.42 (IH, dd), 6.97 (IH, d).
Intermedijer 35
zr^ y- N- r4-( 2, 4- i9/ >{[/ g/ r- butil( dimetil) silil1oksi} fenil) cikloheksillmetansulfonamid
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je//;7//.>-4-(2,4-b/.s'{[/tYC-buiil(dimetil)silil|oksi }feml)cikloheksilamm (248 mg, 0.57 mmol) i 1,2-đihloroetan (25 ml). U mešani rastvor je dodat trietilamin (191 ul, 1.37 mmol). a zatim i metansulfonil hlorid (53 pi, 0.68 mmol) i tri kristala 4-đimetilaminopiridin. Dobijem rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. a zatim sipan u levak za odvajanje koji sadrži dihlorometan (100 ml) i vodu (20 ml). Slojevi su se razdvojili i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (1x50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom soli (50 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i koncentrovani///vacuodajući jedinjenje iz naslova u obliku svetio žutog ulja (320 mg. 100%). 5,, (CDC1,).'0.02 (6H. s), 0.05 (6H, s). 0~.78 (9H. s). 0.82 (9H, s), 1.22 (4H, m), 1.70 (2H.m), 1.99 (2H, m). 2.61 (IH, m), 2.81 (311. s). 3.19 (IH, m). 3.92 (IH, d), 6.13 (IH, d), 6.22 (IH, dd). 6.66 (I H, d).
Intermedijer 36
4-( 4-{[/ g/- c- butil( dimetil) sililloksi} fenil) cikloheksanon
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je 4-(4-hidroksijfenilcikloheksanon (1.00 g, 5.26 mmol) (dostupno na tržištu iz. Aldrich) i anhidrovani N, N-dimetilformamid (5 ml). U mešani rastvor je dodat imidazol (0.90 g. 13.20 mmol),terc-butil(dimetil)silil hlorid (1.19 g, 7.89 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (katalitićka količina). Reakciona smeša je mešana 17 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je N, N-dimetilformamid uklonjen//; vacuo.Ostatak je podeljen između etil acetata (100 ml) i vode (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli. sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtriram i koncentrovani///vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. etil acetat:petrol etar. 2:3 v/v) je dalo jedinjenje iz. naslova (1.39 mg. 87%) u čvrstom obliku svetio žute boje. 5H (CDC1,): 0.19 (6H. s). 0.98 (9H. s). 1.87 (2H. m), 2.20 (2H, m), 2.46 (4H, m), 2.99 (IH. m). 6.77 (2H. d). 7.07 (2H, d).
Intermedijer 37
4-(4-{[/gr6- butil(dimetil)si lil1oksi} fenil)-l- r2, 4- Az5(m etoksimetoksi) fenillcikloheksanol
Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom napunjena je sa I-bromo-2.4-bis(metoksimetoksi)benzenom (277 mg, 1.00 mmol) i anhiđrovanim tetrahidrofuranom (5 ml). Mešani rastvor je ohlađen do -78°C i N. N. N'. N-tetrametiletilen diamin (0.32 ml. 2.10 mmol) je dodat, a zatim je i /;-butil litijum (0.88 ml, 2.10 mmol. 2.40M rastvor u cikloheksanima) dodat u kapima. Dobijeni rastvor je mešan 40 minuta na -78°C. zatim je pomoću šprica dodat 4-(4-{[/t'/£-butil(đimetil)silil joksi} feniljcikloheksanon (304 mg, 1.00 mmol) kao rastvor u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) i reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78<D>C. a zatim je zagrevana do sobne temperature preko 3 sata. Reakcija je zaustavljena vodenim rastvorom hidrohlorne kiseline (5 ml. 0.10M), a zatim je stavljena u poseban erlenmajer koji sadrži etil acetat (3x5 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (10 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani//; vacuo.Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar, 3:7 v/v) dajući jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (127 mg, 25%) i smešu diastereoizomera. 8H(CDC1_,): 0.19 (6H. s), 0.98 (6H, s), 1.63 (2H, m), 1.84 (2H, ni), 1.96 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.70 (IH, m), 3.48 (3H, s). 3.49 (3H, s), 3.85 (IH, s), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.68 (IH, dd), 6.73 (2H, d). 6.85 (IH. d). 7.05 (2H, d), 7.33 (lH.d).
Intermedijer 38
/ g/ r- Butil( 4-{ 4-[ 2, 4-/ i7A<metoksimetoksi) fenill- 3- cikIoheksen- 1 - il} fenoksijdimetilsilan
Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom je napunjena sa 4-(4-{[/crr-butil(dimetil)silil |oksi [• fenil)-1-[2,4-A/.š(metoksimetoksi)lenil'cikloheksanol (125 mg, 0.25 mmol), toluenom (10 ml) i monohidratomp -toluensulfonske kiseline (5 kristala). Reakciona smeša je zagrevana do refluks temperature 30 minuta, zatim je ohlađena do sobne temperature pre dodavanja saturisanog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x10 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani vodenim rastvorom soli (10 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani///vacuo.Jedinjenje iz naslova je izolovano bez dodatnog prečišćavanja u obliku ulja (118 mg, 98%) i smeša diastereoizomera. 5„(CDCI3): 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.84 (IH, m), 2.00 (IH, m), 2.27 (IH, m), 2.44 (2H, m). 2.56 (IH, m), 3.48 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.15 (2x2H, s), 5.79 (IH, m). 6.67 (IH. dd)'6.77 (2H, d). 6.78 (1 H, d), 7.07 (2H, d), 7.1 1 (1 H, d).
Intermedijer 39
/ g/ r- Butil( 4-{ 4- r2. 4-/ j7/' 5( metoksimetoksi) feml] cikloheksil} fenoksi) dimetilsilan
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom je dodattore-Butil(4-14-[2.4-A/.'š(metoksimetoksi)fenil]-3-cikloheksen-1-il' fenoksi)dimetilsilan (1 18 mg. 0.24 mmol) i etanol (15 ml). U mešani rastvor dodat je paladijum (katalitička količina. 10% na aktivnom ugljeniku) u jednom delu. Reakcioni sud je zatim uklonjen i postavljen pod atmosferu vodonika. Reakciona smeša je snažno mešana 17 sati, a zatim filtrirana kroz celit, ispirana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan///vacuodajući jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (118 mg, 100%) i smešu diastereoizomera. 5„ (CDCI-J: 0.15 (6H, s). 0.92 (9H. s), 1.51 (2H. m). 1.63 (2H. m). 1.81 (2H. m). 1.94 (2H. m). 2.43 i 2.90 (IH, m), 2.84 i 3.02 (IH, m), 3.38 i 3.39 (3H, s). 3.40 (2x1.5H, s). 5.04 i 5.06 (211. s). 5.08 i 5.10 (2H. s), 6.56 i 6.61 (IH, m), 6.70 (314. m). 7.03 (2H, m), 7.1 1 (IH. d).
Intermedijer 40
( ±)- Metil{ 4- f2, 4-/ z/' 5( metoksimetoksi) fenincikloheksiliden} acetat
Posuda sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom je napunjena sa natrijum hidridom (0.20 g. 5.10 mmol, 60%' disperzija u mineralnom ulju) koji je ispran sa petrol etrom (4x20 ml). Višak petrol etra je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Anhidrovani tetrahidrofuran (120 ml) je dodat i mešani rastvor je ohlađen do 0°C. Trimetilfosfonoacetat (756 ul. 5.10 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica i mešanoj smeši je dozvoljeno da se zagreva do sobne temperature preko 1 čas. Smeša je hlađena do 0°C pre dodavanja 4-[2,4-/j7/.>(metoksimetoksi)feniljcikloheksanon (1.00 g. 3.40 mmol) kao rastvor u tetrahidrofuranu (30 ml). Svetio žuta smeša je zagrevana do refluks temperature 0.75 časova, a zatim hlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata (100 ml) i saturisanog vodenog rastvora amonijum hlorida (30 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom soli (30 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrisani//; vakuo.dajući žuto ulje. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar. 1:2 v/v) daje jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (1.13 g, 95%). 5H(CDC1,): 1.53 - 1.70 (2H. m). 2.00 - 2.13 (4H, m), 2.45 (2H. m). 3.26 (IH, m), 3.48 (3H. s), 3.53 (3H, s), 3.71 (3H, s). 5.17 (2H, s). 5.24 (2H. s). 5.73 (I H. s). 6.67 i 6.68 (1 H, d), 6.83 (IH, d), 7.08 (1 H, d).
Intermedijer 41
cis / trans - Metil { 4 -\ 2£ - bisfmetoksimetoksi ) feni ]\ ć \ k \ o \\ zks ^
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je (±)-Metil{4-[2,4-/;/.'s(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden}acetat (1.13 g. 3.23 mmol) i etanol (50 ml). Mešanom rastvoru je dodat paladijum (katalitička količina. 10% na aktivnom ugljeniku) u jednom delu. Reakcioni sud je uklonjen i postavljen pod atmosferom vodonika. Ovaj proces je ponavljan 10 ciklusa pre nego Što je postavljen pod atmosferu vodonika, a zatim snažno mešan 17 sati. Reakciona smeša je liltruana kroz celit. ispirana sa etanolom i filtrat je isparavan do sušenja, dajući pri tom jedinjenje iz naslova (1.13 g, 99%) u obliku bezbojnog ulja i smešu stcreizomera. 5fl
(CDClj): 1.53 (2H, m), 1.62 - 1.78 (2H. m), 1.87 (4H. m), 2.93 (IH, m), 3.47 (3H, s), 3.51 (311, s), 3.71 i 3.72 (3H, s), 5.16 i 5.17 (2H, s), 5.22 i 5.23 (2H, s). 6.66 i 6.68 (IH. cl), 6.79 i 6.80 (IH. s), 7.12 i 7.15 (IH, d).
Intermedi jer 42
( ±)-{ 4-[ 2, 4-/ 5'/' >( metok. simetok. si) fenillcikloheksiliden} sirćetna kiselina
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je trimetilsililfosfonoacetat (1.08 ml. 3.83 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran (25 ml). Mešani rastvor je ohlađen do 0°C i u kapima je pomoću šprica dodavan/v-butil litijum (1.80 mi, 3.83 mmol, 2.2M u cikloheksamma) li trajanju preko 5 minuta. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se sporo zagreva do sobne temperature i mešana je 17 časova. 4-[(2,4-z?/.Xmetoksimetoksi)fenil)]cikloheksanon (750 mg. 2.55 mmol)jedodat pomoću šprica kao rastvor u tetrahidrofuranu (25 ml). Posle 2 sata mešanja na sobnoi temperaturi reakciona smeša je smeštena u levak za odvajanje koji sadrži vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 ml, 10% w/v). Posle jedne ekstrakcije sa dietil etrom (10 ml), vodeni sloj je zakišeljen dodavanjem koncentrovane hidrohlorne kiseline (10 ml), a zatim ekstrahovan sa dietil etrom (3x20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (10 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovanim vacuo dajućitime jedinjenje iz naslova (422 mg.52%)u obliku ulja. 81((CDC1.,): 1.86 (2H. m). 2.00 - 2.13 (41-1. m), 2.42 (211, m), 3.19 (IH, m), 3.48 (311, s), 3.5!
(3H, s). 5.14 (2H, s). 5.21 (2H. s). 5.71 (IH. s). 6.67 (IH. dd). 6.81 (IH, d). 7.05 (IH. ci).
Intermedijer 43
(+)-{ 4-[ 2, 4- Dihidroksifenil] cikloheksiliden} sirćetna kiselina
Posuda sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom je napunjen sa (+)-[4-[2.4-/3'/.>(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliclen 'sirćetnom kiselinom (25 mg. 74 umol). kiselom dovve.v smolom (75 mg) i metanolom (15 ml), a zatim je ta smeša mešana na 60°C 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz. čep od celita, ispirana sa metanolom. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da bi dao žuto ulje (15 mg) koje je prečišćeno pomoću preparativne TLC (etil acetat/petrol etar, 3:1. v/v), dajući time jedinjenje iz naslova (6.5 mg. 35%) u obliku ulja. m/z. (ES') 339 (M + H)'.
Intermedijer 44
( ±)-{ 4-[" 2, 4- y5'/' 5( metoksimetoksi) fenil] cikloheksiliden} acetonitril
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je natrijum hidrid (40 mg. 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle ispiranja natrijum hici rida sa petrol etrom (2x20 ml), višak rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom. 1,2-Dimetoksietan (10 ml) je dodat i mešani rastvor je hlađen do 0°C. Dietil cijanometilfosfonat (102 ul, 0.95 mmol) je dodat u kapima. Reakciona smeša se sporo zagrevala do sobne temperature preko 2 sata. 4-[(2.4-/5,zs(metoksimetoksi)fenil)] cikloheksanon (200 mg. 0.68 mmol) je zatim dodat kao rastvor u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) i reakciona smeša je mešana 17 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je stavljena u levak za odvajanje koji sadrži vodu (50 ml) i dietil etar (50 ml). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (2x20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa vodenim rastvorom soli (20 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani///vacuo di\bi dali ulje. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO-, etil acetat:petrol etar, 1:2 v/v) daje jedinjenje iz naslova (141 mg. 66%) u obliku svetio žutog ulja. 5„(CD,OD): 1.57 - 1.70 (2H. m). 2.02 - 2.25 (2H. m). 2.34 - 2.49 (2H, m), 2.60 (I H, m), 3.03 (1 H. m). 3.24 (IH. m), 3.47 (3H. s). 3.52 (31-1. s). 5.17 (211. s), 5.23 (21-1. s). 5.33 (III. s). 6.66 i 6.69 (IH, cl), 6.83 (lll.d), 7.09 ( III, cl).
Intermedijer 45
( ±)-{ 4-[ 2, 4- Dihidroksifenil1cikloheksiliden} acetonitril
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je (±)-{4-[2,4-/?/i(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden}acetonitriI (141 mg, 0.45 mmol) i metanol (5 ml). Reakciona smeša je mešana, rastvor je zagrevan do refluks temperature i polako je dodavan vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (5 ml, 1 .OM). Zagrevanje je nastavljeno još 1 sat i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se hladi do sobne temperature pre dodavanja saturisanog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (12 ml). Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (10 ml). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (3x15 ml) a spojeni organski slojevi su ispirani sa vodenim rastvorom soli (20 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani///vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (Si02, etil acetat:petrol etar, 1:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (90 mg, 88%). m/z. (ES") 228 (M+H)<+>. 5H(CD,OD): 1.56 - 1.68 (2H. m). 2.02 - 2.14 (2H. m), 2.33 - 2.48 (2H. m), 2.57 (IH. m). 3.01 (lH,m), 3.14 (IH, m), 5.31 (IH. s). 6.26 i 6.28 (IH. d), 6.32 (IH, d), 6.80 (IH, d).
Intermedijer 46
(+)- l-( 3, 3- Difluorocikloheksil)- 2, 4- fa' 5( metoksimetoksi) benzen
Dietilaminosumpor trifluond (34 ul) je dodat u mešani rastvor (±)-3-[2,4-/v.'s(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanona (40 mg) u anhidrovanom 1,2-dimetoksietanu na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle I časa dodatni dietilaminosumpor tritluorid (170 ul) je dodat. Posle 48 časova reakciona smeša je podeljena između vode (20 ml) i etil acetata (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml) i spojeni organski slojevi su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam//; vacuo.Sirovi ostatak je prečišćavan pomoću brze hromatografije u koloni (Si02, etil acetat:benzin. 1:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku gume (31 mg), m/z (ES<+>) 317 (M+H)'. R, (etil acetat/petrol, 1:1 v/v) 0.5.
Intermedijer 47
(+)- 342, 4-/ ?zi( metoksimetoksi) fenillcikloheksankaiboksilna kiselina
Rastvor (±)-{3-[2,4-/z/,.(mctoksimetoksi)fenil]cikloheksU}metanola (50 mg) u acetonu (1 ml) je dodat u mešani rastvor hromijum (VI) oksida (64 mg) u 2M sumpornoj kiselini (0.64 ml) na 0°C preko 3 sata. Posle 3 sata na 0°C. a zatim 16 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je podeljena između vode (10 ml) i etil acetata (20 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodom (20 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavamin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (Si02, etil acetaf.benzin, 4:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (15 mg, 29%). R, (etil acetat/petrol, 4:1 v/v) 0.5.
Intermedijer 48
( ±)- 3-[ 2, 4-/ ?/ i( metoksimetoksi) fenillcikloheksankarboksamid
Trietilamin (16 ul) i izobutilhloroformat (14 ul) su dodati u mešani rastvor (±)-3-[2.4-/;/.s(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Posle 30 minuta, vodeni rastvor amonijaka (0.5 ml, 28% \v/\v) je dodat. Reakciona smeša je podeljena između vode (20 ml) i etil acetata (50 ml). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (2x20 ml) i spojem organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam///vacuoda bi dali jedinjenje iz. naslova (26 mg, 87%) kao smešu diastereoizomera; m/z (ES<*>) 324 (M+H)'.
Intermedi jer 49
(+)- 3-[ 2, 4- iff/'$( metoksimetoksi) fe^
Trietilamin (I 1 ul) i izobutilhloroformat (10 ul) su dodati u mešani rastvor (±)-3-[2,4-/jAs(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2ml) na 0°C pod atmosferom argona. Posle 30 minuta, vodeni rastvor hidroksilamina (0.5 ml, 50 wt%) je dodat. Reakciona smeša je podeljena između vode (20 ml) i etil acetata (50 ml). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (2x20 ml) i spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavamin k/ ci/ oda bi dali jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku (26 mg, kvant.) i smešu diastereoizomera; m/z (ES<+>) 340 (M+H)<*>.
Intermedijer 50
( ±)- 3-(" 2, 4-/ 5'/^ metoksimetoksi)fenil]- N- etilcikloheksan karboksamid
Trietilamin (11 ul) i izobutilhloroformat (10 ul) su dodati u mešani rastvor (+)-3-[2,4-Zv.>(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Posle 30 minuta, dodat je etilamin (0.5 ml, 2M rastvor u tetrahidrofuranu). Reakciona smeša je podeljena između vode (20 ml) i etil acetata (50 ml). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (2x20 ml) i spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavamin vacuoda bi dali jedinjenje iz. naslova u čvrstom obliku (24 mg, kvant.) i smešu diastereoizomera; m/z (ES") 359 (M+H)<*>.
Intermedijer 51
( ±)- 3T2, 4- zj'/'^ metoksimetoksi jfenill- 1-( hidroksi metil jcikloheksanol
N-Metil morfolin N-oksid (120 mg) i osmijum tetroksid (100 ul, 2.5 wt% u/cvr-butanolu) su dodati u rastvor (±)-2,4-/7M(metoksimetoksi)-l-(3-metilencikloheksil)benzena (30 mg) u tetrahidrofuranu (0.7 ml) i vodi (0.3 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 16 časova celit je dodat u reakcionu smešu. a zatim je dodata i voda (5 ml) i natrijum persulfit (20 mg). Reakciona smeša je filtrirana, podešeno je da pfi filtrata bude pH 4 i to uz pomoć 2M rastvora hidrohlorne kiseline kojoj je dodata voda do ukupne zapremine od 20 ml. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x20 ml), spojeni organski ekstrakti su ispirani slanim rastvorom (20 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku (30 mg, 89%) i smeša stereoizomera; m/z (ES<+>) 327 (M-t-H)+.
Intermedijer 52
(±)-N-{3-[ 2, 4-/ >/" <metoksimetoksi) fenil] cikloheksil}acetamid
Trietilamin (15 ul) i anhidrid sirćetne kiseline (10 mul) su dodati u mešani rastvor (±)-3-[2.4-/7/<.>s(metoksimetoksi)fenil]cikloheksamin (29 mg) u anhidrovanom 1.2-dihIoroetanu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 0.5 časova, reakciona smeša je podeljena između vode (20 ml) i etil acetata (50 ml) i vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (2x20 ml). Spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavaniin vacuoda bi dali jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku (22 mg. 66%) i smešu diastereoizomera; m/z (ES") 338 (M + HC.
Intermedijeri 53 i 54
r/ a77i,- 4-( 2, 4-/ ?/ >{[/ grc- butil( dimetil) silil1oksi} fen
g/' y- 4-( 2, 4-/^/ ly([/ gr6- butil( dimetil). silil] oksi } fenil) cikloheksanol
Natrijum borohidrid (164 mg) je dodat u mešani rastvor4-( 2 A- b/ s\[ terc-butil(dimetil)silil]oksi}fcnil)cikloheksanona (1.57 g) u etanolu (50 ml) na 0°C. Posle 2 sata na 0°C. a zatim 18 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je podeljena između 2M HCI (20 ml), vode (40 ml) i etil acetata (50 ml) i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodenim rastvorom soli (40 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavani//; vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (SiO:, etil acetatipetrol, 3:17 v/v) da bi se dobilo//;vz/.5-jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (546 mg, 35%) i c/ s- jedinicu je iz naslova u čvrstom obliku bele boje (83 mg, 5%).
trans-8H(CDC1,):0.18 (6H, s). 0.22 (6H, s), 0.98 (9H. s), 1.02 (9H, s). 1.18 - 1.22 (4H, m), 1.80 - 1.84 (3H. m), 2.00 - 2.05 (2H, m), 2.78 - 2.86 (IH. m). 3.60 - 3.70 (IH, m), 6.28 (IH, d), 6.39 (IH, dd). 6.94 (IH, d).c/ s- 5H (CDC13):0.18 (6H. s), 0.22 (6H. s). 0.98 (9H. s). 1.02 (9H, s), 1.58 - 1.78 (6H, m), 1.84 - 1.92 (2H, m), 2.70 - 2.80 (IH, m). 4.12 (IH. bs). 6.28 (IH, d), 6.40 (IH, dd). 7.02 (IH, d).
Intermedijer 55
i^ ?/ 7. y- 4-( 2, 4-/ ?/' y{'"/ g/ r- butil( dimetil) silil1oksi} fenil) cikloheksil4-( dimetilamino) benzoat
Trietilamin (20 ul). 4-dimetilaminopiridin (katalitička količina) i 4-dimetilaminobenzoil hlorid (26 mg) su dodati u mešani rastvortrans -4-(2.4- B/ s{[ tcrc-but i I (climet i l)si 1 i I Joksi} feni Ijcikloheksanola (30 mg) u Slivom dihlorometanu (2 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle 24 sata rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatk je podeljen između vode (10 ml) i etil acetata (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml), a spojeni organski ekstrakti su ispirani sa slanim rastvorom (10 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavaniin vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (SiO,. etil acetat:petrol. 1:24 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (18 mg. 45%); m/z (ES') 585 (M+H)'.
Intermedijer 56
cis / trans A -( 2A - Bis {\/ g/ r- butil( dimetil) silil] oksi} femljcikloheksankarboksilnakiselina
Piridinijum dihromat (146 mg) je dodat u mešani rastvorcis/ trans -[ 4-( 2A- bis{[ terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil] metanola (50 mg) u N. N-dimetilformamidu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle 24 sata reakciona smeša je podeljena između vode (20 ml) i dietil etra (30 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (2x30 ml). Spojeni organski ekstrakti sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavani//; vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (SiO,. etil acetat:petrol, 1:9 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz. naslova u čvrstom obliku krem boje (23 mg, 44%); m/z (ES<*>) 465 (M+H)<+>.
Intermedijer 57
iy^ j-- 4-( 2, 4-/ ?/ i-(('/' grć>butil( dimetil) sililloksi} fenil) cikloheksiletilkarbamat
N, N-Di/zopropiletilamin (199 ul) i etil izocijanat (90 ul) su dodati u mešani rastvortrans-4-(2.4-/57.sj [/g/r-butil(dimetil)silil]oksi }fenil)cikloheksanola (50 mg) u štivom dihloroetanu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zagrevana do 40°C 120 sati i podeljena je između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti su s Liše ti i pomoću magnezijum sulfata i isparavani//; vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (SiO-,, etil acetat:petrol, 1:2 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku (55 mg, 95%); R.
(etil acetat/petrol, 1:2 v/v) 0.65.
Intermedijer 58
/ y^. y- 4-( 2, 4-/ 5V' y([/ g/ g- butil( dimetil) sililloksi} fenil) cicikloheksilkarbamat
N, N-Di/zopropiletilamin (199 ul) i cikloheksil izocijanat (128 ul) su dodati u mešani rastvor 4-(2.4-/?zs{[/č,/r-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanola (50 mg) u suvom dihloroetanu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša jc zagrevana do 40°C 120 sati i podeljena je između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 ml). Spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavani//; vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (Si02, etil acetat:petrol, 1:2 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku svetio žute boje (30 mg, 47%); 5H(CDC1,): 0.12 (6H, s), 0.18 (6H, s), 0.90 (9H, s), 0.95 (9H. s). 1.00 - 2.10 (18H, m), 2.70 - 2.80 (IH. m), 3.36 - 3.50 (IH, m), 4.40 - 4.48 (IH. m), 4.50 - 4.62 (IH, m). 6.20 (IH, cl), 6.32 (IH. dd). 6.86 (IH. ci).
Intermedijer 59
/ yaz7^ 4-( 2, 4- Dihidroksifenil) cikloheksanol
4-(2.4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (18 mg) je stavljen u posudu sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom. Etanol (5 ml) je dodat, a zatim i natrijum borohiđrid (3.3 mg) i reakciona smeša je mešana 16 časova. Dodat je vodeni rastvor HC1 (20 ml. I M). a zatim i etil acetat (20 ml), organska faza je uklonjena i isprana slanim rastvorom (15 ml), sušena pomoću magnezijum sulfata, filtrirana, a zatim koncentrovana//;vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (Si02. etil acetatipetrol etar. 60:40 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg. 78%)u čvrstom obliku bele boje. 5„ (CD,OD): 1.38 - 1.56 (4H, m), 1.85 - 1.88 (2H. m). 2.04 -^2.07 (2H, m), 2.80 (2H, tt), 3.58 - 3.65 (IH, m). 6.24 - 6.29 (2H. m). 6.90 (IH. d);
m/z (ES') 267 ((M+AcOH)-l).
Intermedi jer 60
c/ V- 4-( 2, 4-/ ?/ i,{[/' g/ r- butil( dimetil) sililloksi} fenil) cikloheksil metansulfonat
U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom koji sadrži c/v-4-( lA- bis^ lerc-butiI(dimetil)si 1 iijoksi}fenil) cikloheksanol (200 mg, 0.46 mmol) dodat je dihlorometan (10 ml), a zatim trietilamin (96 ul. 0.69 mmol) i climetilaminopiridin (katalitička količina). Posuda je očišćena argonom i uz mešanje je dodat metan sulfonil hlorid (53 ul, 0.69 mmol). Mešanje je nastavljeno u sledeća 24 sata i reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa dihlorometanom (4x20 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, sušeni pomoću magnezijum sulfata i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanje koriščenjem brze hromatografije u koloni (SiO,. etil acetat:petrol. 1:9 v/v) daje jedinjenje iz naslova u obliku ulja (194 mg. 82%). 5H(CDC1_,): 0.19 (6H, s), 0.22 (6H, s). 0.97 (9H. s). 1.01 (9H, s),1.20 - 1.35 (2H, m), 1.65 - 1.78 (4H. m), 2d5 - 2.22 (2H, m), 2.85 - 2.95 (IH. m), 3.02 (3H. s), 5.06 (IH, s). 6.30 (IH. d). 6.43 (IH. dd). 7.00 (IH, cl).
Intermedijer 61
[ 4-( 2, 4-/ ?/ >{[/ g/ r- butil( dirnetil) silil] oksi} fenil) cikloheksillmetil propionat
4-Dimetilpiridin (katalitička količina), trietilamin (68 ul) i propionil hlorid (42 ul) su dodati u mešani rastvor[4-(2,4- b/ s{ [/g/r-butil(dimetil)silil]oksi}Feni 1 )cikloheksi 11metanoluanhidrovanom dihlorometanu (3 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle 16 časova reakciona smeša je podeljena između vode (10 ml) i etil acetata (20 ml). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml). Spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavam/// vacuo.Ostatak je prečišćen koriščenjem brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol, 1:9 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja žute boje i smeša diastereoizomera (1 14 mg,92%);5„(CDC13)- 0.04 (6H, s), 0.02 (6H. s), 0.96 (9H, s), 1.00 (9H, s), 1.08 - 1.18 (3H. m), 1.20 - 2.10 (9H, m), 2.24 - 2.40 (2H, m). 2.76 - 2.92 (IH, m), 3.94 (0.6H, d), 4.18 (0.4H. d). 6.26 (IH. m), 6.40 (IH, dd), 6.94 - 6.98 (IH, m).
Intermedijeri 62 i 63
Diastereoizomeri etil4-(2, 4d3is{[/g/ r- butil( dimet il) silil1o ksi} fenil)-1:
hidroksicikloheksankarboksilat
Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom je napunjena tetrahidrofuranom (6 ml), etil vinil etrom (0.28 ml. 2.92 mmol) i ohlađena do -78°C. Rastvoricrc-butil litijuma (1 ml. 1.7 M. 1.7 mmol) je dodat u kapima i dopušteno je da posuda dođe do 0°C. Posuda je održavana na ovoj temperaturi sve dok se nije izgubila svetio žuta boja pre ponovnog hlađenja na -78°C. Rastvor 4-(4- [[/cvr-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanona (250 mg. 0.58 mmol) u THF (4 ml) je dodat u kapima. Posle 30 minuta reakcija je zaustavljena sa vlažnim THF (0.5 ml vode u 5 ml THF), sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa dietil etrom (3x10 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, sušeni pomoću magnezijum sulfata i koncentrovani//; vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (40 ml), ohlađen do -78°C. a zatim je ozonizovan kiseonik pušten da prolazi kroz rastvor 10 minuta. Posle ovog vremena višak ozona je uklonjen prolaženjem kiseonika kroz. rastvor. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreva do sobne temperature i koncentrovana je//; vacuo.Prečišćavanje koriščenjem brze hromatografije u koloni (Si02, etil acetat:petrol. 1:6 v/v) dalo je jedinjenja iz naslova. Prvi eluirani diastereoizomer (3 1 mg. 11%); 5„(CDC1,) 0.18 (6H, s), 0.25 (6H. s). 0.97 (9H, s). 1.02 (9H, s), 1.30 (3H. t), 1.80 - 1.95 (8H, m). 2.82 - 2.95 (2H. m). 4.23 (2H. q). 6.28 (IH. d), 6.42 (IH, dd), 7.05 (IH, d). Drugi eluirani diastereoizomer (32 mg, 12%); 5„ (CDC1,) 0.20 (6H, s), 0.25 (6H, s), 0.95 (9H. s), 1.00 (9H. s). 1.36 (3H, t), 1.62 - 1.85 (6H, m), 2.10 - 2. 22 (2H. m). 2.87 - 2.98 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.28 (IH.
d), 6.42 (IH, dd), 6.97 (IH, d).
Intermedijer 64
4-{ 2, 4-/ ?yif/' g/ r- butil( dimetil) silil1oksi} fenil cikloheksanon oksim
U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom4-{2,4-/?/.s[/<g>/r-butil(dimetil)silil]oksi}fenil cikloheksanon (100 mg, 0.23 mmol) i etanol (5 ml). Mešanom rastvoru je dodat hidroksilamin hidrohlorid (32 mg, 0.46 mmol) i trietilamin (103 ul, 0.74 mmol), zatim je rastvor zagrevan pod refluks temperaturom 2.5 časova. Rastvoru je dozvoljeno da da se hladi do sobne temperature, a zatim je isparavan do isušivanja//; vacuo.Ostatak je pođeljen između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x20 ml), a spojeni organski slojevi su ispirani slanim rastvorom (10 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovanim vacuo.Iz.olovano je jedinjenje iz naslova (103 mg. 100%) kao bolo; 5„(CDCI_.) 0.19 (6H. s), 0.24 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.02 (911, s). 1.43 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.87 (IH, m). 1.93 - 2.04 (2H, m), 2.18 - 2.24 (IH, m), 2.46 - 2.53 (IH. m), 3.05 - 3.15 (IH, m), 3.41 - 3.50 (IH, m), 6.30 (IH, d), 6.40 (IH, dd). 679 (IH, br), 6.92 (IH. d).
Primer L
4-( 2, 4- Dihidroksifenil)- 3- cikloheksen- 1 - jedan
Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom je napunjena sa 8-[2,4-£/.s(metoksimetoksi)fenil]-l ,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en (1.50 g, 4.24 mmol) i metanolom (30 ml). U mešani rastvor je dodat vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (30 ml, 1.0M) i rastvor je zagrevan do refluks temperature 1.5 čas. Posle hlađenja do sobne temperature dodat jc saturisani vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (4x20 ml), a spojeni organski slojevi su ispirani slanim rastvorom (20 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani//; vacuo.Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću brze hromatografije u koloni (Si02, etil acetat:petrol etar, 1:3 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku žute boje (323 mg, 37%); 8H(CD,OD) 2.62 (2H. t), 2.86 (2H,l), 3.04 (2H, m), 5.78 (IH, m). 6.28 (IH. m), 6.32 (IH, m), 6.96 (IH, d).
Primer 2a
4-( 2, 4- Dihidroksifenil) cikloheksanon
Posuda sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom je napunjena sa 8-[2,4-/j>/.š(metoksimetoksi)fenil]-1.4-dioksaspiro[4.5]dekanom (1.30 g, 3.9 mmol) i metanolom (15 ml). U dobijeni mešani rastvor je dodat vodeni rastvor HC1 (15 ml. IM) u jednom delu. Posle mešanja jedan sat na sobnoj temperaturi kiselina je neutralisana dodavanjem saturisanog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (10 ml). Posle snažnog mešanja u trajanju od 10 minuta, reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i faze su se razdvojile, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani slanim rastvorom i rastvarač je isparen. U pomalo vlažan sirovi proizvod dodat je metanol (30 ml) i jonoizmenjivačka smola (4 g). Dobijena smeša je zagrevana pod refluksom, uz mešanje, 5 časova. Filtriranje kroz čep od celita. ispiranje sa etil acetatom. za njim uklanjanje rastvaračain vacuo dajeulje oranž boje. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acctat:petrol etar, 1:1 v/v) daje jedinjenje iz naslova u obliku belog pudera (0.54 g, 68%). m/z (ES ) 41 1 (2M - 1); 8„(CD,OD) 1.94 (2H, ddd). 2.16 - 2.23 (2H. m). 2.41 (2H, dt), 2.62 (IH. t), 2.63 (IH, t), 6.24 (IH. dd). 6.31 (IH, d), 6.92 (IH. d).
Primer 2b
4-( 2, 4- Dihidroksifenil) cikloheksanon
Posuda sa okruglim dnom koji opremljen magnetnom mešalicom je napunjena sa 4-(l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-il)-1,3-benzenediol (11.3 g, 45.2 mmol). acetonom (250 ml) i vodom (50 ml). U mešani rastvor je dodat piridinijump-toluensulfonat(1.14 g. 4.52 mmol) u jednom delu i reakciona smeša je zatim zagrevana do refluks temperature 8 časova. Posle dozvoljavanja reakcionoj smeš da se hladi do sobne temperature, veći deo acetona je uklonjenin vacuoi ostatak smeše je podeljen između etil acetata (200 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x50 ml), a spojeni organski slojevi su ispirani slanim rastvorom (30 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio prljavo-beli puder. Posle ispiranja pudera sa dihlorometanom (100 ml) i uklanjanja viška rastavarača pod smanjenim pritiskom, željeni proizvod (9.30 g, 100%) je dobijen u obliku prljavo belog praha. m/z.
(ES') 207 (M+fP); S„ (CD,OD) 1.84 - 1.97 (2H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.58 - 2.68 '211, m), 3.39 (IH. tt). 6.26 (IH, dd), 6.34 (IH. d). 6.96 (IH. d).
Primer 3
4-( 2, 4- Dihidroksifeni0cikloheksanon oksim
U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena magnetnom mešalicom dodato je: 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanona (100 mg, 0.49 mmol), anhidrovani etanol (5 ml), trietilamin (102 ml) i hidroksi 1 amm hidrohlond (51 mg, 0.73 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 3 sata, a zatim isparavana//; vacuo.Dobijena čvrsta faza je prečišćena pomoću brze hromatografije u koloni (SiO:, etil acetat:petrol etar, 35:65 v/v) dajući time jedinjenje iz naslova u obliku kratkih belih iglica (107 mg, 100%). 5H(CD3OD) 1.44- 1.61 (2H. m). 1.81 - 1.88 (IH. m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.27 (IH, m), 2.43 (IH, d), 3.04 - 3.10 (IH, m), 3.38 (IH, m), 6.22 - 6.25 (IH, m), 6.28 (IH, d), 6.84 - 6.86 (1H, m); m/z (EP) 220.
Primer 4
Q- Metil- 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksanon oksim
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodato je: 4-(2,4-dihidroksifeniljcikloheksanon (21 mg, 0.10 mmol), anhidrovani etanol (3 ml), natrijum acetat (16 mg, 0.20 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorid (9 mg, 0.22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 6 sati, a zatim podeljena između etil acetata (10 ml) i vode (10 ml). Organski sloj je sušen pomoću anhidrovanog kalcijum sulfata, filtriran i isparavanin vacuo dajućibezbojno ulje. Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar, 1:1, v/v) daje jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (1 1 mg. 47%). 5„ (CD3OD) 1.43 - 1.63 (2H. m). 1.81 - 1.92 (2H, m), 1.93 - 2.20 (2H, m), 2.24 (IH, dt). 2.38 - 2.44 (IH, m). 3.07 (IH, tt). 3.78 (3H. s). 6.20 - 6.23 (1 H, m), 6.26 (1H, d), 6.85 (1H, d): m/z (ES ) 234.
Primer 5
Q- Benzil- 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksanon oksim
U posudu sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodato je: 4-(2,4-dihidroksifeniljcikloheksanon (21 mg, 0.10 mmol), anhidrovani etanol (3 ml), natrijum acetat (17 mg, 0.21 mmol) i O-benzilhidroksilamin hidrohlorid (18 mg. 0.21 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 6 sati, a zatim podeljena između etil acetata (10 ml) i vode (10 ml). Organski sloj je sušen pomoću anhidrovanog kalcijum sulfata, filtriran i isparavanin vacuo dajućiulje svetio roze boje koje je pročišćavano pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol etar, 1:1, v/v) da bi dalo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (I 1 mg, 32%). 5„(CDCI0 1-47 - 1.68 (2H, m), 1.86 - 1.95 (IH, m), 1.97 - 2.08 (2H, m), 2.25 (IH, dt), 2.49 - 2.57 (IH, m), 3.02 (IH, tt), 3.42 - 3.50 (IH, m), 4.78 (IH, s), 4.89 (IH. s), 6.25 - 6.29 (IH, m), 6.33 - 6.37 (IH. m), 6.94 (IH, d), 7.26 - 7.39 (5H, m); m/z (ES ) 310.
Primer 6
3-( 214- dihidroksifenil)- 2- cikloheksen- l- jedan
3-[2.4-/?/'5(metoksimetoksi)fenilJ-2-ciklohek.sen-1 -jedan (50 mg) je zagrevan do 50°C u metanolu (4 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (500 mg). Posle 2 sata smeša je filtrirana i filtrat je isparavanin vacuoi prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO:, etar/petrol etar, 9:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku žute boje (31 mg. 76%). o„(DMSO) 1.95 (2H, kvintet), 2.30 (2H, t), 2.69 (2H. t). 6.26 (2H, preklapajuće m). 6.35 (IH. m). 7.10 (IH, d), 9.67 (IH. bs). 9.86 (IH, bs): m/z. (ES ) 407 (2M-H)'.
Primer 7
( ±)- 3-( 2, 4- Dihidroksifenil) cikloheksanon
(±)-3-[2,4-/?/.s(metoksimetok.si)fenil]cikloheksanon (35 mg) u metanolu (4 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (300 mg) je mešan na 50°C 6 sati, a zatim na temperaturi okoline 16 sati. Smeša je isparavanain vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u acetonu (4 ml) koji sadrži vodu (2 kapi) i mesan je na 50° 8 časova, a zatim na temperaturi okoline 64 časova. Smeša je filtrirana kroz celit i prečišćena pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, petrol etar/etil acetat, 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance bele boje koja sadrži ravnotežnu smešu od cikličnih i neciličnth formi (31 mg, 76%). 51((DMSO) 1.1 - 2.3 (8H, preklapajuće m), 3.0 (IH, m), 6.08 (0.5H, bs), 6.16 (IH, bd), 6.25 (0.5H, bs), 6.53 (0.5H, bs). 6.75 (0.5H. d), 6.89 (0.5H,
b), 8.98 (0.5H, bs), 9.02 (0.5H. bs). 9.17 (0.5H, bs); m/z (ES ) 205 (M-H)\
Primer 8
3-( 2, 4- Dihidroksifenil)- 2- cikloheksen- 1 - jedan- oksim
3-[2,4-z7/<.>š(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1-jedan oksim (0.1 g) je zagrevan do 50°C u metanolu (5 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (0.3 g). Posle 4 sata, smeša je filtrirana i smola je ispirana sa rastvorom amonijaka (50 ml). Filtrat i ispirana supstanca su spojeni, isparavaniin vacuo iprečišćeni pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. etil acetat/petrol etar, 3:2. v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance žute boje (0.058 g, 81%). 5H (DMSO)(smeša stereoizomera) 1.68 (2H, m, major), 1.76 (2H, m, minor). 2.26 (2H, m, minor), 2.40 - 2.54 (4H major + 2H minor, preklapajuće m), 6.15 - 6.30 (3H major + 2H minor, preklapajuće m), 6.85 - 6.95 (IH major + 2H minor, preklapajuće m), 9.26 (IH. bs. major), 9.32 (IH, bs. minor), 9.35 (IH, bs. major), 9.40 (IH, bs, minor), 10.17 (111. s. minor). 10.49 (IH, s, major); m/z (ES ) 437 (2ivl-H)\
Primer 9
(+)- 3-( 2, 4- Dihidroksifenll) cikloheksanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (13 mg), hidroksilamin hidrohlorid (0.0065 g) i trietilamin (16 ul) su zagrevani na 80°C u DMF (3 ml). Posle 3 sata. reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispiran slanim rastvorom, sušen pomoću magnezijum sulfata i isparavan//; vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (Si02, petrol etar/etil acetat. 3:2, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance bele boje (12 mg, 86%). 5„ (CD,OD) 1.4 - 2.0 (6H, preklapajuće m), 2.10 (0.5H, m), 2.20 (0.5H, m), 2.35 (0.5H, m), 2.46 (0.5H, m), 2.94 (IH, m), 6.22 - 6.26 (2H, preklapajuće m). 6.92 - 6.95 (IH, preklapajuće m); m/z. (ES") 222 (M+H)\
Primer 10
so ( ±)- 4-[ 3-( l- Piperazinil) cikloheksill- l, 3- benzenediol trifluorosirćetne kiseline
(±)-l-{3-[2.4-/5,As(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}piperazin (35 mg) je zagrevan pod refluksom u metanolu koji sađži kiselu jonoizmenjivačku smolu (0.3 g) 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i smola je ispirana sa vodenim rastvorom amonijaka, spojeni filtrat i ispirana supstanca su koncentrisani///vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance prljavo bele boje (14 g. 38%). 5H (đ.,-MeOH) 1.7 - 1.9 (6PF preklapajuće m), 2.05 (IH, m). 2.20 (IH. m), .3.1 - 3.5 (l()H. preklapajuće m). 6.26 (2H. preklapajuće m). 6.94 (1 H. d): m/z (ES<f>) 277 (M + H)*.
Primer 11
( ±)- N-[ 3-( 2, 4- Dihidroksifenil) cLkloheksil] metansuIfonamid
(±)-N-{3-[2,4-Z?/>(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metansulfonamid (34 mg) je zagrevan pod refluksom u metanolu (2 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (0.3 g) 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i smola je ispirana sa metanolom. Spojeni filtrat i ispirana supstanca su isparavaniin vacuoi sirovi ostatak je prečišćen pomoću prcparativne HPLC da bi se dobila smeša diastereoizomera jedinjenja iz naslova u obliku čvrste supstance svetio roze boje (10 mg, 38%). 5„(d4-MeOH) 1.20 - 2.00 (7H, preklapajuće m), 2.07 (IH, m). 2.90 (0.5H, m). 2.93 (1.5H. s), 2.97 (1.5H, s), 3.13 (0.5H, m), 3.30 (0.5H, m), 3.80 (0.5H, m), 6.21 - 6.26 (IH. dd). 6.87 (0.5H,
d), 6.89 (0.5H, d); m/z (ES') 284 (iVl-H).
Primer 12
( ±)- 4-[ 3-( Hidroksimetil) cikloheksill- 1, 3- benzenediol
(±)-{3-[2,4-/5/.š(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metanol (35 mg) je zagrevan na 50°C u metanolu (3.5 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (350 mg). Posle 6 sati smeša je filtrirana, smola je ispirana sa etil acetatom i spojeni filtrat i ispirana supstanca su isparavaniin vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat/petrol, 1:1, v/v) da bi se dobila smeša diastereoizomera jedinjenja iz naslova u obliku čvrste supstance bele boje (2 mg, 8%). 5„ (d,-MeOH) 0.9 - 1.9 (9H, preklapajuće m), 2.80 (0.5H. m), 2.90 (0.5H. m), 3.20 - 3.40 (2H, preklapajuće m), 6.15 (2H, m), 6.80 (0.5H, d). 6.85 (0.5H, d); m/z (ES ) 221
(M+H).
Primer 13
( ±)- 4-[ 3-( Hidroksiamino) cikloheksill- 1, 3- benzenediol trifluoroacetat
6/5-N-{3-[2,4-/z/.Xmetoksimetoksi)fenil]cikloheksil}hidroksilamin (0.015 g) je zagrevan pod refluksom u metanolu (2 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (0.3 g) 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i smola je ispirana sa vodenim rastvorom amonijaka i metanola i spojeni filtrat i ispirana supstanca su koncentrisaniin vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance prljavo bele boje (0.005 mg, 46%). 8„ (d4-MeOH) 1.25 - 1.60 (4H, preklapajuće m). 1.82 (IH, bd). 2.02 (IH. m), 2.17 (2H, preklapajuće ni), 2.93 (IH, m), 3.36 (IH, m), 6.24 (IH, dd), 6.27 (IH. d). 6.88 (IH, d);
m/z (ES<+>) 224 (M+H)<+>.
Primer 14
4-( 4- Metilencikloheksilj- 1, 3- benzendiol
Tetrabutilamonijum fluorid (230 ul) je dodat u mešani rastvor terc-butil-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi }-2-(4-metilencikloheksil)fenoksi](izopropil)dimetilsilan (40 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 24 sata dodato je još tetrabutilamonijum fluorida (50 ul) i posle 2 sata rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (20 ml) i etil acetata (20 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani slanim rastvorom, sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatogratije u koloni (SiO,, etil acetat/petrol, 2:3. v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance bele boje (17 mg, 90%). 5„ (CD,OD) 1.25 - 1.40 (2H, ni), 1.75 - 1.82 (2H. m). 2.04 - 2.15 (211, m), 2.22 - 2.30 (211. m), 2.86 (IH. tt), 3.20 (111. m), 4.50 (211. s). 6.10 - 6.16 (2H. m). 6.72 (I H, d); m/z (ESf) 205 (M + H)'.
Primer 15
c/[ y/ Yy^^ 4-[ 4-( Hidroksimetil) cikJoheksill- l , 3- benzendiol
<r/i>^/7zz7.v-[4-(2,4-z5'z.V{ [/ć?/r-butil(dinietil)silil]oksi j- fenil)cikloheksil]metano! (24 mg) je rastvoren u THF (5 ml) i dodat je tetrabutilamonijum fluorid (0.12 ml, l.OM u THF). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 časova i zatim podeljen između etil acetata (20 ml) i vode (2 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 ml) i spojene organske faze su ispirane slanim rastvorom (20 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovane//; vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, ispiran sa etil acetatipetrol etar, 1:1, v/v) daje željeni proizvod (7 mg, 59%) u obliku čvrste supstance bele boje. 5„(CD3OD) 0.95 - 1.06 (0.5H, m), 1.24 - 1.38 (0.5H, m), 1.43 - 1.60 (4H, m), 1.69 - 1.83 (4H, m), 2.62 - 277 (IH, m), 3.30 (IH, d). 3.56 (IH, d), 6.1 1 - 6.17 (2H, m), 6.76 - 7.01 (IH. m); m/z (ES") 281 (M-l+60).
Primer 16
g/[ y/ 7;/ a7^ 4-( 4- Hidroksi- 4- metilcikloheksil)- l, 3- benzendiol
t7ls///v7/;.y-4-(2,4-/i?Ay{[/ćT6-butii(dimetil)silil]oksi} fenil)-1 -metilcikloheksanol (29 mg) je rastvoren u THF (8 ml) i dodat je tetrabutilamonijum fluorid (0.14 ml, l.OM u THF) u jednom delu i uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 17 časova i zatim podeljen između etil acetata (30 ml) i vode (5 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 ml) i spojene organske faze su ispirane slanim rastvorom (20 ml), sušene pomoću anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,. ispiran sa etil acetat:petrol etar, 1:19, v/v. postepeno povešavajući polaritet do 3:7 v/v) daje proizvod iz. naslova kao posebne\ A- cis (5mg, 36%) i1 A- trans (9mg, 64%) diastereoizomere (u obliku čvrste supstance bele boje).Cis izomer:5„(CD3OD): 1.30 (3H, s), 1.50 - 1.66 (4H, m). 1.69 - 1.77 (4H, m). 2.74 - 2.82 (IH, m), 2.60 - 2.26 (2H. m), 6.89 (IH, d); m/z (ES ) 281 (M-l+60).Transizomer: 8l((CD,OD): 1.22 (3H, s), 1.46 - 1.60 (4H, m), 1.69 - 1.82 (4H. m). 2.75 (IH, m), 6.93 (IH. d): m/z (ES ) 281 (M-l+60).
Primer 17
gyiy/^ raz?^ N-r4-( 2, 4- Dihidro ksifenil) cikloheksillace tamid
U posudu okruglog dna koja je opremljena magnetnom mešalicom dodat jecis/ trans- H-\ A-(2,4-/!j/1s{[zc/£>butil(dimetil)siFil]oksi' feniljcikloheksil] acetamid (15 mg, 31 umol), tetrahidrofuran (3 ml) i tetra-/<y->butilamonijum fluorid (93 ul, 93 umol, l.OM ratsvor u tetrahidrofuranu). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata. Tetra-/^butilamonijum fluorid (90 ul, 90 umol, l.OM ratsvor u tetrahidrofuranu) je dodat i rastvor je mešan još 64 časa. Saturisani vodeni rastvor natrijum bikarbonata (3 ml) je dodat i rastvarači su uklonjeniin vacuo.Ostatak je podeljen između etil acetata (20 ml) i vode (5 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 ml), sušeni pomoću magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani//; vacuo.Prečišćavanje pomoću brze hromatografije u koloni (Si02, metanol/dihlorometan, 1:9, v/v) daje uljast čvrsti proizvod (6 mg) koji predstavlja smešu izomera od NMR. Dalje prečišćavanje pomoću HPLC dalo je jedinjenje iz naslova (0.5 mg.6%)kao smešu diastereoizomera i bezbojno ulje. m/z (ES ) 308 (M-l+60{acetat|-)- 5H(CDtOD) 1.41 (IH. m). 1.57 (IH, m), 1.70(21-1, m), 1.83 (IH, m), 1.87 (IH, m), 1.93 (IH. m), 1.96 (1.5H, m), 2.04 (1.5H. ni). 2.05 (IH, m), 2.82 (IH, m), 3.72 (0.5H. m). 4.14 (0.5H. m), 6.28 (211, m). 6.92 (0.5H. dd). 6.97 (0.5H. dd).
Primer 18
( ±)- 0- Meiil- 3-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksanon oksim
±-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (22 mg), metoksilamin hidrohlorid (18 mg) i natrijum acetat (18 mg) su zagrevani pod refluksom u etanolu. Posle 6 časova dodato je još metoksilamina (36 mg) i natrijum acetata (36 mg) i smeša je mešana pod refluksom još 1 sat. Reakciona smeša je isparavanain vacuo \ostatak je podeljen između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml), a spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavaniin vacuo.Sirovi osatatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, ispiran sa etil acetat:petrol, 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjen]c iz. naslova u obliku smcše izomcra (18 mg, 72%). SH(CDC13) 1.5 - 2.2 (6H, preklapajuće m). 2.42 (0.5H, bd), 2.69 (0.5H, bd), 2.92 (0.5H. m), 3.06 (0.5H, m), 3.24 - 3.38 (IH, m), 3.81 (1.5H, s), 3.88 (1.5H, s), 5.42 (0.5H, bs), 5.47 (0.5H, bs), 6.28 - 6.42 (2H, preklapajuće m), 6.86 (0.5H, bs), 6.98 (1H, m), 7.06 (0.5H, bs); m/z (ES-) 469 (2M-1)".
Primer 19
( ±)- 3-( 2, 4- Dihidroksifenil)- 1 - metilcikloheksanol
Metil magnezijum hlorid (0.132 ml 22% vv/w rastvora u tetrahidrofuranu) je dodato u rastvor (±)-3-(2,4-dihiđroksifenil)cikloheksanona (20 mg) u terahidrofuranu (3 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Posle 16 časova, razblažena hidrohlorna kiselina (1 ml) je dodata u kapima i reakciona smeša je podeljena između etil acetata (50 ml) i slanog rastvora (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 ml), a spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavaniin vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku i bele boje (6 mg, 28%). 8„ (d4-MeOH) 1.20 (3H, s), 1.22 - 1.39 (2H, preklapajuće m), 1.46 (IH, t), 1.54 - 1.87 (5H, preklapajuće m), 3.22 (IH, m), 6.19
- 6.25 (2H, preklapajuće m), 6.86 (1 H. d); m/z (ES ) 28 1 (M+60-H).
Primer 20
( ±)- 0- Benzil- 3-( 2, 4- dihidroksifenil) cildoheksanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (30 mg), O-benzilhidroksilamin hidrohlorid (46 mg) i natrijum acetat (24 mg) su zagrevani pod refluksom u etanolu (3 ml). Posle 16 časova, reakciona smeša je isparavanain vacuoi ostatak je podeljen između etil acetata (50 ml) i slanog rastvora (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 ml), a spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću magnezijum sulfata i isparavani//; vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobila smeša geometrijskih izomera jedinjenja iz naslova u čvrstom obliku prljavo bele boje (12 mg, 26%). 5H (d,-MeOH) 1.20 (3H, s), 1.42 - 2.06 (6H, preklapajuće m). 2.12 (0.5H, dt), 2.22 (0.5H, t), 2.34 (0.5H, m). 2.46 (0.5H, m), 2.96 (IH, m), 5.02 (2H, s), 6.20 - 6.27 (2H, preklapajuće m), 7.22 - 7.34 (5H, preklapajuće m); m/z (ES ) 310 (M-H)".
Primer 21
3-( 2, 4- Dihidroksifenil)- 2- ciklopentenon oksim
3-[2,4-/?/s(nietoksimetoksi)fenil]-2-ciklopenten-1-jedan (20 mg) je zagrevan na 50°C u MeOH (4 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (100 mg) 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i smola je isprana sa etil acetatom (20 ml). Filtrat je koncentrovan///vacuoi ostatak je preičišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO.. etil acetat:petrol, 7:3, v/v) da bi se dobio 3-(2,4-dihidroksifenil)-2-ciklopenten-1-jedan (I I mg. 79%). 3-(2.4-Dihiđroksifenil)-2-ciklopenten-1 - jedan (6 m g). hidroksilamin hidrohlorid (3.3 mg) i trietilamin (6.6 ul) su zagrevani u etanolu (3 ml)
pod refluksom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (10 ml), a spojene organske faze su ispirane sa slanim rastvorom (10 ml), sušene pomoću magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat:petrol, 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku žute boje kao jedan glavni izomer (4 mg, 62%). Dati podaci za glavni izomer: 5„ (d4-MeOH) 2.74 - 2.77 (2H, m), 2.96 - 2.99 (2H, m), 6.34 (IH, dd), 6.38 (IH.
d), 6.96 (IH, t), 7.22 (IH, d); m/z (ES') 204 (M l)'.
Primer 22
( ±)- 3-( 2, 4- Dihidroksifenil) ciklopentanon
(±)-3-[2,4-/5>/.s(metoksimetoksi)fenil jciklopentanon (8 mg) je zagrevan na 50°C u MeOH (3 ml) koji sadrži kiselu jonoizmenjivačku smolu (0.1 g) 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i smola je isprana sa etil acetatom (20 ml). Filtrat je koncentrovan//; vacuoi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje (3.8 mg, 70%). 5M(d<4->MeOH) 2.52 - 2.13 (IH, m), 2.26 - 2.48 (4H, preklapajuće mj. 2.53 - 2.60 (IH, m). 3.55 - 3.61 (IH. m). 6.29 (IH, dd), 6.33 (IH, d), 6.96 (IH, d); m/z (ES ) 251 ((M + 60)-1)\
Primer 23
(+)- 3-( 2, 4- Dihidroksifenil) ciklopentanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon (5 mg), hidroksilamin hidrohlorid (2.7 mg) i trietilamin (5.4 uM) su zagrevani u EtOH (4 ml) pod refluksom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (10 ml), a spojene organske faze su ispirane slanim rastvorom (10 ml), sušene pomoću magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije u koloni (SiO,, etil acetat'.pctrol. 4:1 v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku bele boje i smeša izomera (3.8 mg. 71%). 8„ (d4-MeOH) 1.80 - 1.93 (IH, preklapajuće m), 2.05 - 2.20 (0.5H. m), 2.39 - 2.55 (3H, preklapajuće m), 2.68 - 2.74 (IH, preklapajuće m), 2.94 (0.5H. br dd), 6.26 - 6.33 (2H, preklapajuće m), 6.94 (0.5H, d). 6.96 (0.5H. d): m/z (ES ) 266 ((M + 60)-1).
Primer 24
ć7>A! :| 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil|- l- butansulfonamid
U posudu sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom, napunjenu sa c/.V-4-(2,4-bis{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksilamin (150 mg, 0.34 mmol) i 1,2-dihloroetan (8 ml), dodat je trietilamin (96 ul, 0.70 mmol) i zz-bntilsulfonil hlorid (55 ul, 0.40 mmol) na sobnoj temperaturi. 4-dimetilaminopiridin (3 kristala) je dodat i smesa je mešana 17 časova. Vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 ml, 0.40 M) dodat je i smesa je mešana 10 min. Slojevi su razdvojeni a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (15 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanim rastvorom (15 ml), osušeni magnezium sulfatom, filtrirani i koncentrisani//;vacuo.Dobijeni čvrsti oblik rastvoren je u tetrahidrofuranu (10 ml) i sirćetnoj kiselini (0.15 ml), a potom je dodat tetra-//-butilamonijum fluorid hidrat (360 mg, 1.4 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, a potom su dodati etil acetat (10 ml) i voda (15 ml). Slojevi su razdvojeni a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil-acetatom (10 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanim rastvorom (10 ml), osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani//; vacuo& dbi dali ulje. Prečišćavanje brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol etar. 1:10 zatim 1:1, v/v) dalo je jedinjenje iz gornjeg naslova (40 mg. 35%) u čvstom obliku bele boje. m/z (ES ) 326 (M - FT); 5H(CD,0D) 0.95 (3H, t), 1.45 -1.55 (2H, m), 1.55-1.95 (10H, m), 2.80-2.90 (IH, m), 3.00 Đ 3.20 (2H, m), 3.65 (IH, m), 6.22-6.26 (2H, m), 6.96 (IH, d).
Primer 25
trans -AA-[ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) ciklohek:sillmetansulfonamid
U posudu sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom dodat jetrans- IV-[ A-( 2A-bis{ftert-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil)metansulf'onamid (320 mg, 0.57 mmol) i 1,2-dihloroetan (50 ml). Mešanom rastvoru dodata je trifluorosircetna kiselina (20 ml) i voda (20 ml). Mešani reagujuc'i rastvor zagrevan je pod refluksom 18 časova nakon čega je ohlađen do sobne temperature. Dodat je toluen (70 ml) a rastvarač je uklonjen//; vacuo.Nakon toga je ostatku dodat metanol (50 ml) a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno brzom hromatografijom u koloni ((Si02, etil acetat / petrol etar, 1:3, 1:2, zatim 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg, 71%) kao čvrsta bela supstanca. m/z (ES<+>) 286 (M + H'); 5H(CD,OD) 1.52 (4H, m), 1.89 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.80 (IH, m), 3.00 (3H, s), 3.28 (IH, m), 6.27 (1 H. d), 6.29 (1H, dd), 6.92 (1H, d).
Primer 26
c/ 5,- A^-| 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksillmetansulfonamid
U posudu sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom dodat jecis - N -[4-(2, 4 -bis{[ tert-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metansulfonamid (44 mg, 100 umol) i 1,2-dihloroetan (4 ml). Mešanom rastvoru dodat je metansulfonil hlorid (10 ul, 120 umol), trietilamin (28f.il. 200 umol) i tri kristala 4-dimetilaminpiridin. Reakciona smeša mešana je 17 časova. Reakciona smeša je razdvojena između vodenog rastvora natrijum hidroksida (5 ml, 0.2 Mj, i dihlorometana (5ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (2x5 ml), a spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (7 ml), osušene magnezijum sulfatom, filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi dale gumu. Guma je rastvorena u dihlorometanu (6 ml), a zatim su dodata voda (3 ml) i trifluorosircetna kiselina (3ml) i smeša je mešana 17 sati. Reakciona smeša rastvorena je toluenom (15 ml) a rastvarači su uklonjeniin vacuo.Još toluena (15 ml) je dodato i vršeno je isparavanje pod sniženim pritiskom. Azeotropsko ukljanjanje ostatka trifluorosirćetne kiseline izvršeno je metanolom da bi se dobila guma (38 mg). Ostatak je rastvoren u dihlonnetanu (4.5 ml) i metanolu (4.5 ml), zatim su dodati voda (3 ml) i trifluorosirćetna kiselina (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 64 časa. Reakciona smeša je rastvorena sa toluenom (15 ml) a rastvarači su ukljonjeniin vacuo.Još toluena (15 ml) je dodato i isparavano pod smanjenim pritiskom. Azeotropsko ukljanjanje ostatka trifluorosirćetne kiseline izvršeno je metanolom da bi se dobilo ulje (28 mg) koje je prečišćeno brzom hromatografijom u koloni ((Si02, etil acetat / petrol etar, postepeno ispiranje korišćenjem 1:3, 1:2, zatim 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg. 81%) kao čvrsta bela supstanca. m/z (ES<*>) 286 (M + H<+>): 5H(CD3OD) 1.71 (6H, m), 1.90 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.00 (3H. s), 3.00 (3H, s), 3.72 (IH, m), 6.28 (IH, d), 6.30 (IH, dd), 7.01 (lH,d).
Primer 27
4-| 4-( 4- hidroksifenil) cikloheksill- l, 3- benzendiol
U posudu sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom dodat je/ć'/7-butil[4-{4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}fenoksi)đimetilsilan (118 mg, 0.24 mmol). metanol (10 ml) i kisela Dowex® smola (500 mg). Reagujuća smesa je zagrejana do temperature relluksa 5 sati. a zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita uz ispiranje etil acetatom. Filtrat jc adsorbovan na silika gelu i prečišćen brzom hromatografijom u koloni ((SiO,. etil acetat / petrol etar, 2:3, v/v) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (44 mg) koja je dalje prečišćena putem HPLC. Jedinjenje iz naslova jc izdvojeno kao čvrsta bela supstanca (12 mg, 17%). m/z (ES ) 283 (M-IT); 5„(CD,OD) 1.52-1.96 (6H. m), 2.1 1 (2H, m), 2.53 i 3.07 (IH. m). 2.90 (IH, m), 6.28 (2H. m). 6.75 (2H. m), 6.95 (IH, m), 7.10 (IH, m), 7.19 (IH, m).
Primer 28
67>/ žVaz7^ metil| 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil | acetat
U posudu sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom dodal je c/.<y>/' ram- meii\ [4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}acetat (1.00 g. 2.84 mmol) i metanol (20 ml). Rekciona smeša je zagrejana do temperature refluksa i dodat je vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (20 ml. IM) u alikvotu (4x5 ml) u intervalima od 10 min. Nakon 2 časa reagujuća smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata ((50 ml). Reagujuća smeša prebačena je u levak za odvajanje sa etil acetatom (100 ml) i vodom (30 ml). Slojevi su razdvojeni a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x30 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanim rastvorom (20 ml), osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani//; vacuoda bi se dobila čvrsta bela supstanca. Prečišćavanje brzom hromatografijom u koloni ((SiO,, etil acetat / petrol etar. 1:2. v/v) dalo je jedinjenje iz naslova (0.51 g. 69%) kao smešu diastereoizomera. m/z (ES<*>) 265 (M+H); 5„(CD3OD) 1.33-1.91 (9H. m). 2.30 (2H, m). 2.79 (IH, m), 3.72 (3H, s), 6.28 (2H. m). 6.95 (IH. m).
Primer 29
/ zaz?^ metil| 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil | acetat
ćvls///-£7//.s'-metil[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil} acetat (25 mg) prečišćen je preko HPLC.
(acetomtril / voda, 30:70 Đ 80:20, 20 min isocratic) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. m/z (ES<+>) 265 (M+I<L>): 5n(CD,OD) 1.21 (211, m). 1.47 (211. m). 1.64 (111, m). 1.88 (4H. m). 2.29 (2H. d), 2.79 (IH, m). 3.70 (3H, s). 6.28 (2H. m). 6.92 (IH. cl).
Primer 30
c/ iy- metiU4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil | acetat
ć7i/^/;7//.v-metil[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil}acetat (25 mg) prečišćen je preko HPLC (acetonitri! / voda. 30:70 Đ 80:20, 20 min isocratic) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. m/z. (ES<f>) 265 (M+H<*>); 5„(CD,OD) 1.60-1.79 (8H, m), 2.31 (IH, m), 2.54 (2H, d). 2.84 (IH. m), 3.71 (3H, s), 6.27 (2H, m), 6.95 (IH. d).
Primer31
7Za/ 7i^| 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil| sirćetna kiselina
U posudu od 25 ml sa okruglim dnom sa/r////.<y->metil[4-(2,4-dihidorksifenil) cikloheksiljacetatom (60 mg, 0.23 mmol) i vodom (4 ml) dodat je natrijum hidroksici (32 mg, 0.78 mmol) nakon čega je rastvor zagrevan na 40°C 1 čas. Rastvor je zatim prebačen u levak za odvajanje sa etil acetatom (15 ml) i vodom (10 ml). Vodenom sloju je dodat vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (10 ml. 1.0 M) i etil acetat (10 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni slojje ekstrahovan etil acetatom (3x10 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom (15 ml. osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovaniin vučinida bi se dobilo jedinjenjeiz.naslova (34 mg.60%)u čvrstom obliku, m/z. (ES") 25 1 (M+l-L); 5. Cl ).()! ).• 1.20 (211. m). 1.48 (2H. ni). 1 89 (4H. m). 2.25 (21-1, cl). 2.81 (IH, m). 6.27 (2H. m). 6.91 (IH. m).
Primer 32
c/ W4-( 2, 4- đihidroksifenil) cikloheksil| sirćetnakiselina
U posudu od 25 ml sa okruglim dnom sa c/s-metil[4-(2,4-dihidroksi fenil) cikloheksiljacetatom (10 mg, 0.038 mmol) i vodom (4 ml) dodat je natrijum hidroksid (5 mg, 0.13 mmol) nakon čega jc rastvor zagrevan na 40°C 1 čas. Rastvor je zatim prebačen u levak za odvajanje sa etil acetatom (15 ml) i vodom (10 ml). Vodenom sloju je dodat vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (10 ml, 1.0 M) i etil acetat (20 ml). Slojevi su razdvojeni a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x10 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom (15 ml, osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 55%) u čvrstom obliku, m/z. (ES<+>) 251 (M+H*"); 5,,(CD,OD) 1.61-1.77 (8H, m), 2.30 (IH, m), 2.49 (2H. d), 2.84 (1 H, m), 6.27 (2H, m), 6.96 (IH, d).
Primer 33
O. V/ Yr3/ 7. y-[ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksillsirčetna kiselina
U posudu od sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom dodat je {4-(2,4-dihidroksifenil) cikloheksiliđinJsircetna kiselina (50 mg, 0.20 mmol) i etanol (15 ml). Mešanom rastvoru dodat je paladium (katalitička količina,10%na aktivnom ugljeniku) odjednom. Reakcioni sud je izvađen i stavljen u atmosferu vodonika. Ovaj postupak ponavljan je 10 puta nakon čega je vršeno mešanje 17 sati pod atmosferom vodonika i sobnom temperaturom. Reakciona mešavina filtrirana je kroz čep od celita. uz ispiranje etanolom. Rastvarač je uklonjen///vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 100%) kao bledo žuto ulje. m/z (ES') 251 (M+H<*>); 5H(CD,OD) 1.33-1.91 (9H, m). 2.30 (2H, m), 2.81 (IH, m), 6.28 (2H. m). 6.94 (1 H, m).
Primer 34
c/' y/ 7>'^^| 4-( 2, 4- dihidroksiferul) cikloheksillacetonitri
U posudu sa okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom dodat je {4-[2.4-bis(metoksimetoksi)femljcikloheksilidin}acetonitril (408 mg, 1.3 mmol) i metanol (20 ml). Dobijena smeša je zagrejana do temperature refluksa i dodat je vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (20 ml. IM). Mešavina je grejana 1 čas, a zatim ohlađena i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml). Mešavina je razdvojena između etil acetata (100 ml) i vode (20 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x20 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanim rastvorom (20 ml), osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo ulje. U posudu od 50 ml sa okruglim dnom sa magnetnom mešalicom dodat je sirov {4-(2,4-dihidroksifenil) cikloheksi 1 idin}acetonitril (ca. 224 mg, 0.98 mmol) i etanol (15 ml). Mešanom rastvoru dodat je paladium (katalitička količina, 10% na aktiviranom ugljeniku) odjednom. Reakcioni sud je izvađen i stavljen u atmosferu vodonika. Ovaj postupak ponavljanje 10 puta pre stavljanja pod atmosferu vodonika i sobnu temperaturu. Snažno mešanje nastavljeno je u periodu od 17 časova nakon čega je reakciona mešavina filtrirana kroz čep od celita, uz ispiranje metanolom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni ((SiO;, etil acetat / petrol etar, 1:1, v/v) dajući jedinjenje iz. naslova (226 mg, 80% u 2 koraka) kao bezbojno ulje. m/z (ES") 232 (M+H<+>); 8H(CD,OD) 1.31 (IH. m), 1.52 (IH, m), 1.67 (IH. m), 1.77 (0.5H. m), 1.83 (IH, m), 1.92 (2H, m), 1.98 (2H. m). 2.22 (0.5H), 2.44 i 2.67 (2H, đ), 2.84 (IH, m), 6.28 (2H, m). 6.96 (1 H. m).
Primer 35
c/ >/ Yr^^ 4-[ 4-( 2- aminoetil) cikJohek. sil|- l, 3- benzendiol hidrohlorid
(^Oi/^/;v/7.s>L[4-(2,4-dihidroksifeniI)cikloheks (214 mg, 0.95 mmol), etanol (25 ml) i hloroform stavljeni su u bombu i dodat je platina (IV) oksid (25 mg, 0.1 1 mmol). Bomba je stavljena u aparat za hidrogcnaciju pod visokim pritiskom i muc'kan 4 časa na ca. 50 psi podatmosferom vodonika. Reakciona mešavina filtrirana je kroz. čep od celita uz ispiranje sa metanolom (30 ml). Rastvarači su odstranjeniin vacuo aostatak je ispran sa etil acetatom (3x10 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz. naslova (161 mg. 64%) kao žuto ulje. m/z (ES") 236 (M + H*); 5„(CD,OD) 1.08-1.93 (1 IH, m), 2.79 i 2.97 (IH, m), 2.99 (2H, m), 6.22 (2H, m), 6.88 (IH, m).
Primer 36
( ±)- 4-( 3, 3- difluorocikloheksil)- 1, 3- benzendiol
Smeša (±)-1-(3,3-difluorocikloheksil)-2,4-/'A5(metok.simetoksi)benzena (30 mg), metanola (2 ml) i kisele jonoizmenjivačke smole (200 mg) zagrevana je pod refluksom 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana, a smola je isprana metanolom. Spojeni filtrat i isprani delovi su isparavani//; vacuo,a sirovi ostatak prečišćen je preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (5 mg, 23%). 8H(CD,OD) 1.2-2.2 (8H, m), 3.08 (IH, m), 6.23-6.27 (2H, m), 6.87 (IH, cl); m/z (ES ) 287 (M-l+AcOH)\
Primer 37
( ±)- 3-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksankarboksamid
(±)-3-[2,4-/5,/'.(metoksimetok.si)fenilJcikloheksankarboksamid (22 mg), metanol (2 ml) i kisela jonoizmenjivačka smola (300 mg) zagrevani su pod refluksom 5 časova. Reakciona smeša je filtrirana, a smola je isprana metanolom. Spojeni filtrat i isprani delovi isparavani su///vacuo,a sirovi ostatak prečišćen je preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta bela supstanca (5 mg. 31%). 5H(CD,OD) 1.45-1.82 (6H. m), 2.07-2.19 (2H. m). 2.62-2.69 (IH. m). 3.00-3.09 (IH. m). 6.20-6.28 (2H. m). 6.89 (IH. d); m/z (ES") 236 (M+H)<+>.
Primer 38
( ±)- 3-( 2. 4- dihidroksifenil)- A/ :hidroksicikloheksankarboksamid
(±)-3-[2,4-z7z.s(metoksimetoksi)feniljcikloheksil}metanol (25 mg), metanol (2 ml) i kisela jonoizmenjivačka smola (300 mg) zagrevani su pod refluksom 4 časa. Reakciona mešavina je filtrirana a smola je isprana metanolom. Spojeni filtrat i isprani delovi isparavani su//; vacuo,a sirovi ostatak prečišćen je preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (5 mg, 27%). SH(CD,OD) 1.28-2.40 (8H, m), 2.08-2.20 (0.5H. m), 2.78-2.94 (IH, m), 3.60-3.72 (2H, ni), 6.20-6.28 (2H, ni), 6.80-6.90 (1H, m); m/z (ES*) 250 (M+H)".
Primer 39
( ±)- 3-( 2, 4- dihidroksifenil)- A£etilcikloheksankarboksamid
(+)-3-[2.4-/?/'s(metoksimetoksi)feiiilj-A'-etilcikloheksankarboksamid (25 mg), metanol (2 ml) i kisela jonoizmenjivačka smola (300 mg) zagrevani su pod refluksom 4 časa. Reakciona mešavina je filtrirana, a smola je isprana metanolom. Spojeni filtrat i isprani delovi isparavani su//; vacuo,a sirovi ostatak prečišćen je preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz. naslova kao čvrsta supstanca (2 mg. 12%). 8M(CD,OD) 1.80 (3H. t). 1.30-1.60 (4H. m), 1.74-1.94 (411. m).
2,26-2.36 (IH, m), 2.82-2.92 (IH, m), 3.16 (2H, q), 6.21-6.26 (2H, m). 6.88 (IH, d); m/z (ES") 264
(M+H)\
Primer 40
(+)- 4-( 3- hidroksi- 3-( hidroksimetil) cikloheksil | - 1, 3- benzendiol
(±)-3-[2,4-Z?/>(metoksimetoksi)fenil]-1 (hidroksimetil)cikloheksanol (29 mg), metanol (2 ml) i kisela jonoizmenjivačka smola (300 mg) zagrevani su pod refluksom 3 časa. Reakciona mešavina je filtrirana, a smola je isprana metanolom. Spojeni filtrat i isprani delovi isparavani su///vacuo,a sirovi ostatak prečišćen je preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca krcm boje (5 mg, 24%). 5H(CD3OD) 1.20-2.00 (8H, t). 2.89 (IH. tt), 3.61 (HI, d), 3.69 (IH, d), 6.20-6.26 (2H, m), 6.90 (IH. d); m/z (ES ) 237 (M-H)\
Primer 41
( ±)-/ V- 13-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil| acetamid
(+)-/V-{3-[2.4-/7/.'s(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}acetamid (20 mg), metanol (2 ml) i kisela jonoizmenjivačka smola (300 mg) zagrevani su pod refluksom 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana, a smola je isprana metanolom. Spojeni filtrat i isprani delovi isparavani suin vacuo,a sirovi ostatak prečišćen je preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (5 mg. 34%). 5„(CD3OD) 1.10-2.00 (1 IH, m), 2.90 (0.30H. tt). 3.08 (0.7H. tt), 3.70-3.80 (0.3H, m), 4.I6~(0.7H. m), 6.20-6.26 (2H. m), 6.84-6.90 (1 H. m); m/z (ES") 250 (M+H)*.
Primer 42
i?y'^^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil) 4-( dimetilamino) benzoat
Mešavina //az;5'-4-{3-[2,4-/j/i'{[tert-butil(dirnetil)sililjoksi \ fen 11 jc i k 1 oheks i 1 a 4-(dimetilamino)benzoata (18mg), metanola (5 ml) i Amberlvst fluorid smole (0.5 g) mešani su na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je isparavanin vacuo.Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol, 2:3. v/v) dajući jedinjenje iz. naslova kao čvrstu belu supstancu (8 mg, 73%). 5„(CD3OD) 1.56-1.70 (4H. m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.80-2.90 (IH, m), 3.00 (6H, s), 6.20-6.26 (2H, m). 6.70 (2H, d), 6.92 (IH. d), 7.62 (2H, d); m/z (ES<*>) 356 (M+H)<+>.
Primer 43
cz>/ YZ^^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksankarboksilna kiselina
Tetrabutilamonium fluorid (0.12 ml) dodatje mešanom rastvoru 4-[2,4-Z>/'y{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksankarboksilne kiseline (22 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod argonom. Nakon 24 časa, reakciona smeša razdvojena je između etil acetata (30 ml) i vode (30 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x30 ml). Spojeni organski ekstrakti osušeni su magnezijum sulfatom i isparavani//; vacuo.Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni (SiO:, etil acetat / petrol, 7:1, v/v, <1% sirćetne kiseline) dajući jedinjenje iz naslova kao čvrstu narandžastu supstancu (10 mg, 89%). 8„(CD,OD) 1.40-1.65 (4H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.06-2.14 (2H. m), 2.35 (IH, tt), 2.82 (IH, tt), 6.25-6.30 (2H, m). 6.90 (1 H, đ); m/z. (ES ) 356 (M-H)\
Primer 44
/ zff/ zy- 4-( 2, 4- dimdroksifenil) cikloheksil etilkarbamat
Mešavina//?//«-4-(2,4-/^/f{[/g/t-butil(dimetil)sililJoksi}fenil)cikloheksil etilkarbamata (18mg), metanola (10 ml) i Amberlyst fluorid smole (0.3 g) mešani su na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je isparavanin vacuo.Ostatak jc prečišćen brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol, 1:3, v/v) dajući jedinjenje iz naslova kao čvrstu belu supstancu (24 mg, 87%). 5H(CD3OD) 1.10 (3H. t), 1.40-1.60 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m). 2.00-2.10 (2H, m), 2.72-2.80 (1 H, m), 3.10 (2H, t), 4.50-4.60 (1 H, m). 6.20-6.26 (2H, m), 6.88 (IM,
d); m/z (ES") 280 (M+H)*.
Primer 45
/ 7a77^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil cikloheksilkarbamat
Smeša //iv/7.s-4-(2,4-/j/i'{[tert-buti!(dimetil)silil]oksi \ fenil)cikloheksil cikloheksil karbamata (28 mg), metanola (10 ml) i Amberlvst fluorid smole (0.3 g) mešani su na sobnoj temperaturi 72 časa. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je isparavanin vacuo.Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol, 1:3, v/v) dajući jedinjenje iz naslova kao čvrstu belu supstancu (6 mg, 36%). 5fl(CD3OD) 1.10-2.12 (18H, m). 2.70-2.82 (IH, m), 4.46-4.60 (IH, m). 6.18-6.30 (2H. m). 6.80-6.92 (lH.'m); m/z (ES") 334 (M+H)".
Opšta procedura za pripremanje za primera 46- 53
Posuda sa okruglim dnom opremljena mešalicom napunjena jetransA-{ 2A-dihlorfeniDcikloheksanolom (28 mg, 1 mmol), dihlormetanom (20 ml), trietilaminom (1.4 ml, 10 mmol) i 4-dtmetilaminopiridinom (katalitička količina). Posuda je očišćena argonom i dodata je u kapima odgovarajuća količina kiselog hlorida (5 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša ostavljena je 24 sata. Nakon toga reakciona smeša je rastvorena dihlormetanom (20 ml) i sukcesivno ispirana hidrohlornom kiselinom (10 ml 2M vodeni rastvor), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (10 ml), slanim rastvorom (10 ml), osušen magnezijum sulfatom i uparen//; vacuo.Rezultujući ostatak rastvoren je u smesi tetrahidrofurana (20 ml), metanola (5 ml) i dodat je cezijum karbonat (685 mg, 2.1 mmol) sa vodom (5 ml). Reakciona smeša zagrevana je na 50°C dok TLC analiza nije pokazala potpunu konverziju u jedinjenje iz naslova. Reakcioni rastvor koncentrisan je do približno 1/4 originalne zapremine, rastvoren u vodi (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3x10 ml). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom, osušeni magnezijum sulfatom i isparavani//; vacuo.Ostatak je prečišćen koristeći brzom hromatografijom u koloni (SiO,. etil acetat / petrol).
Primer 46
Z7277^- 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil 4- / g/ r- butilbenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao ulje (180 mg. 49%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d<4->MeOH) 1.34 (9H, s), 1.54-1.71 (4H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.14-2.21 (2H. m), 2.86 (IH, m). 4.95 (IH, m), 6.24 (IH. dd). 6.27 (IH, d), 6.91 (IH. d). 7.50 (2H,
d). 7.94 (2H. d); m/z (ES') 369 (M+H)<+>.
Primer 47
/ y-^. y- 4-( 2, 4- dimdroksifenil) ciJdoheksil 4- fluorobenzoat
Jed mjcnjc iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (133 mg, 40%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d<4->MeOH) 1.54-1.72 (4H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.86 (IH, m), 4.96 (IH, m), 6.24 (IH. dd), 6.26 (IH, d), 6.91 (IH, d), 7.18 (2H, m), 8.06 (2H, m); m/z (ES<+>) 331 (M+H)".
Primer 48
zyaz/^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil 4- trifluormetilbenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (261 mg, 73%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d4-MeOH) 1.54-1.74 (4H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.88 (IH, m), 5.01 (IH, m), 6.25 (IH, dd). 6.28 (IH, d), 6.91 (IH, d), 7.79 (2H, m), 8.17 (2H, m); m/z (ES') 381 (M+H)<+>.
Primer 49
/ r^^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil 4- metoksibenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (248 mg, 73%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(đ<4->MeOH) 1.54-1.74 (4H. m), 1.88-1.96 (2H, m). 2.16-2.24 (2H, m), 2.88 (IH, m), 5.01 (IH, m), 6.25 (IH, dd). 6.28 (IH. d). 6.91 (IH, d), 7.79 (2H. m). 8.17 (2H, m); m/z. (ES<+>) 381 (M+H)<f>.
Primer 50
// a^^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil 4- metilbenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (75 mg, 23%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d<4->MeOH) 1.53-1.75 (4H, m), 1.89-1.96 (2H, m). 2.12-2.23 (2H. m). 2.40 (3H, s), 2.86 (IH, m), 4.98 (IH. m). 6.25 (2H. m). 6.92 (IH, d). 7.25 (2H. m). 7.90 (2H, m); m/z (ES<+>) 653 (2M+H)<+>.
Primer 51
^^^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil 4- hlorobenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (230 mg, 67%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d<4->MeOH) 1.54-1.75 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m). 2.15-2.24 (2H, m), 2.87 (IH, m), 4.98 (IH, m), 6.22-6.29 (2H. m), 6.92 (IH, d), 7.49 (2H, d), 8.00 (2H. d); m/z (ES<+>) 347 (M+H)<+>.
Primer 52
zr^ 7^ 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksil 3, 4- dimetilbenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (84 mg. 25%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d<4->MeOH) 1.55-1.72 (4H, m), 1.88-1.95 (2H. m). 2.14-2.21 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.85 (IH, m), 4.95 (IH, m). 6.22-6.28 (2H, m), 6.92 (IH. d). 7.21 (IH. d), 7.75 (IH. d), 7.79 (IH, s); m/z (ES") 341 (M+H)'.
Primer 53
^//^ 4-( 2, 4- dihidrok:sifenil) cikloheksil 3, 4- dihlorobenzoat
Jedinjenje iz naslova izolovano je kao čvrsta bela supstanca (304 mg, 80%), kao što je opisano u opštem postupku u prethodnom tekstu. 5H(d<4->MeOH) 1.56-1.78 (4H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m). 2.84 (IH, m), 4.99 (IH, m), 6.20-6.30 (2H, m). 6.92 (IH, d). 7.64 (IH,d),7.92 (IH, d). 8.12 (IH. s); m/z (ES ) 379 (M-H)".
Primer 54
/ ya/ ;^ 4-| 4-( femlsulfanil) cikJoheksill- 1, 3- benzendiol
Sud sa okruglim dnom sa tiofenolom (30 ul, 0.29 mmol), cezijum tluoridom (44 mg, 0.29 mmol) i/V'./V-dimetilformamidom (3 ml) zagrevan je 1 čas na 40°C. Ovome je dodat r/.V-4-(2.4-b/ s{ [tert-butil(dimetil)silil]oksi}femljcikloheksilmetansulfonat (100 mg. 0.19 mmol) u/ VjV-dimetilformamidu (1 ml) i reakciona smeša je mešana 18 sati na 50°C. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3x20 ml). Spojeni organski ekstrakti ispirani su slanim rastvorom (10 ml), osušeni magnezijum sulfatom i koncentnsam//; vacuo.Prečišćavanje brzom hromatografijom u kolom (SiO,. etil acetat / petrol, 1:3, v/v) jc dalo jedinjenje iz naslova (23 mg. 40%). kao prljavo belu čvrstu supstancu. 5H(d<4->MeOH) 1.40-1.57 (4H. m). 1.82-1.90 (2H, m), 2.04-2.16 (2H. m). 2.80 (IH. m). 3.13 (IH, m), 6.19-6.28 (2H. m). 6.88 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.30 (2H, m). 7.40 (2H, m): m/z. (ES") 301 (M+H)\
Primer 55
/ Y" a7^ 4-| 4-( fenilsulfonil) cikloheksil|- l, 3- benzendiol
Sud sa okruglim dnom sa//v//7i--4-[4-(fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol tiofenolom (18 mg, 0.06 mmol) i dihloretanom (2 ml) ohlađen je do 0°C nakon čega je, uz mešanje, dodata //?oY(v-hloroperbenzoična kiselina (50-60%, 41 mg, 0.24 mmol). Nakon 30 min na ovoj temperaturi reakciona smeša sipana je u zasićeni rastvor natrijum tiosulfata (5 ml) i razdvajana je između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (10 ml) i dihlorometana (10 ml). Vodena faza jc dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (2x10 ml), a spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani//; vacuo.Prečišćavanje brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol, 30:70 je dalo jedinjenje iz naslova (6 mg, 30%), kao prljavo belu čvrstu supstancu. 5H(d<4->MeOH) 1.40-1.62 (4H, m), 1.88-1.95 (2H. m), 2.05-2.13 (2H. m). 2.72 (IH. m), 3.18 (IH, m), 6.08-6.13 (2H, m), 6.82 (IH, d), 7.64 (2H, m), 7.75 (IH, m), 7.90 (2H. m): m/z (ES") 333 (M+H)'.
Primer 56
| 4-( 2, 4- dihidroksifenil) cikloheksillmetil propionat
Smeša [4-(2.4-ž?/.V{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksilJmetil propionata (1 10 mg), metanola (10 ml) i Amberlvst fluorid smole (0.4 g) mešana je na sobnoj temperaturi 72 časa. Reakciona smeša je filtrirana a filtrat je isparavanin vacuo.Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol, 1:2, v/v) dajući jedinjenje iz. naslova kao čvrstu supstancu krem boje i smešu diastereoizomera (44 mg, 73%). 5n(CDCi.) 1.17 (3H, t), 1.38-2.14 (9H. m), 2.34-2.40 (2H. q). 2.64-2.80 (IH, m). 3.96 (0.6H, d), 4.20 (0.4H. d). 5.10-5.24 (2H, m). 6.28-6.33 (IH. m). 6.36-6.40 (III. m). 6.98 (IH, dd); m/z (ES") 279 (M + H)'.
Primeri 57 i 58
Diastercoizomeri etil 4-( 2, 4- dihidroksiferud)- l- hidroksicikloheksan karboksilata
Rastvor prvog izomera etil 4-(2,4-bis{[tert-butil(dimetil)sild Joksi J fenil)-1 - hidroksicikloheksankarboksilata (25 mg. 0.05 mmol) u metanolu (2 ml) brzo je mešan sa Ambcrlvst A-26 (100 mg) 18 časova. Nakon ovog vremena reaksiona smeša je filtrirana. Smola |c nakon tosja snažno mešana 1 čas u rastvoru metanola (2 ml) i glacijalne sirćetne kiseline (5 kapi). Reakciona mešavina je filtrirana, a spojeni filtrati koncentrovani suin vacuo.Prečišćavanje brzom hromatografijom u koloni (SiO:. etil acetat / petrol, 2:1) dalo je jedinjenje iz naslova (3 mg. 21%) kao čvrstu belu supstancu. o^.cf'-MeOH) 1.29 (3H, t), 1.61-1.69 (2H, m), 1.73-1.98 (6H, m). 2.81-2.90 (IH, m). 4.18 (2H. q). 6.21-6.27 (2H, m), 6.91 (IH, d); m/z (ES ) 279 (M-H)".
Rastvor drugog izomera etil 4-(2,4-bis {[tert-bu t i l(cii met i l)si 1 i I joks i \ fenil)-1 - hidroksicikloheksankarboksilata (25 mg. 0.05 mmol) u metanolu (2 ml) brzo je mešan sa Amberlvst A-26 (100 mg) 18 časova. Nakon ovog vremena reakciona smeša je filtrirana. Smola je nakon toga snažno mešana 1 čas u rastvoru metanola (2 ml) i glacijalne sirćetne kiseline (5 kapi). Reakciona mešavina je filtrirana, a spojeni filtrati koncentrovani su//; vacuo.Prečišćavanje brzom hromatografijom u koloni (SiO,. etil acetat / petrol, 2:1) dalo je jedinjenje iz naslova (5 mg. 34%) kao čvrstu belu supstancu. 5H(d'-MeOH) 1.22 (3H, t), 1.40-1.54 (4H, m), 1.63-1.74 (2H. m). 2.18-2.25 (2H, m). 2.68-2.78 (IH. m). 4.14 (2H. q), 6.1 1 (IH, dd), 6.15 (IH. d), 6.71 (IH. d): m/z (ES ) 279 (M-H).
Pnmer 59
c/ >/ vrć// 7i^ 4-| 4-( hidroksiamino) cikloheksill- l, 3, benzendiol
U mešani rastvor 4-(2.4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksima (90 mg. 0.41 mmol). u sirćetnoj kiselini (3 ml) dodat je jedan deo natrijum cijanoborohidndi (28 mg, 0.45 mmol). Nakon 16 časova mešanja dodat je drugi deo natrijum cijanoborohidrida (28 mg) i nastavljeno je mešanje još 48 sati. Reakciona smeša sipana je u smešu vode (3 ml) i etil acetata (25 ml) i mešana .30 min. Rastvor je razdvojen, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom (5x10 ml). Spojeni organski slojevi isprani su slanim rastvorom (15 ml), osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani/// vacuo.Prečišćavanje HPLC dalo je jedinjenje iz. naslova kao čvrstu bledo roze supstancu (62 mg. 68%). 5H(CD;OD) 1.57-1.77 (3H. m). 1.78-1.84 (IH. m), 1.90-2.09 (2H, m), 2.27-2.12 (2H. m). 2.87 (0.6H. m). 3.03 (0.4H. m), 3.58 (0.4H. m). 3.68 (0.6H, m). 6.25-6.32 (2H, m). 6.92 (0.6H. d). 6.99 (0.4H. d); m/z (ES ) 222 (M-H ).
Primer 60
/ raz7^ 4-| 4-( metoksiamino) cikloheksill- l, 3, benzendiol
U mešani rastvor 0-metil-4-(2.4-dihidroksifcnil)ciklohcksanon oksima (18 mg. 0.076 mmol), u sirćetnoj kiselini (1 ml) dodat je jedan deo natrijum cijanoborohidrida (25 mg, 0.4 mmol). Nakon mešanja preko noći reakciona smeša je razdvojena između vode (10 ml) i etil acetata (10 ml). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom (10 ml), a spojene organske faze isprane su zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (10 ml), osušeni magnezijum sullatom i koncentrovani///vacuo.Prečišćavanje brzom hromatografijom u koloni (SiO,, etil acetat / petrol, 2:3) dalo je jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu (12 mg, 66%). 5n(CDCI.) 1.13-1.26 (2H. m). 1.30-1.45 (2H. m), 1.80-1.89 (2H, ni). 1.90-2.00 (2H, m), 2/68-2.78 (IH. m). 2.80-2.90 (1.411. m). 3.49 (3H. s), 6.19 (IH. d). 6.24 (IH. dd), 6.86 (IH. d); m/z (ES") 279 (MH+CH.CN)".
Svi patenti, primene patenata i publikacije citirane u napreci navedenom tekstu u celini su uključene u ovom tekstu na osnovu reference.
Oblast ovog pronalaska ne bi trebalo biti ograničena specifičnim oblicima opisanim ovde, koji predstavljaju pojedinačne ilustracije individualnih aspekata pronalaska, a funkcionalno ekvivalentne metode i komponente spadaju u oblast ovog pronalaska. Zaista, različite modifikacije ovog pronalaska, kao dodatak onima prikazanim i opisanim u ovom tekstu, postade očigledne stručnim licima iz prethodnog opisa. Nameravano je da takve modifikacije budu unutar oblasti dodatih patentnih zahteva.

Claims (64)

1. Jedinjenje iz formule I: ili farmaceutski prihvatljiva njegova so, gde R<1>je (C3-C8) cikloalkil prsten ili (C5-C8) cikloalkenil prsten, u kome su ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži cijano; halo; (Ci-C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(Ci-C6)alkil-; =0; =CHO(Ci-C6)alkil; amino; hidroksi; (Ci-C6)alkoksi; aril(d-C6)alkoksi-; (CrC6)acil; (Ci-C6)alkilamino-; aril(Ci-C6)alkilamino-; amino(Ci-C6)alkil-; (Ci-C6)alkoksi-CO-NH-; (d-C6)alkilamino-CO-; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(CrC6)alkil-; (d-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil-; (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil-; nitro; cijano(C-i-C6)alkil-; halo(Ci-C6)alkil-; nitro(Ci-C6)alkil-; trifluorometil; trifluorometil(Ci-C6)alkil-; (d-Cejacilamino-; (Ci-C6)acilamino(CrC6)alkil-; (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino-; amino(CrC6)acil-; amino(Ci-C6)acil(CrC6)alkil-; (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acil-; ((Ci-Cejalkil^aminoCd-Cejacil-; -C02R<2>; -(d-Ce)alkil- C02R<2>; -C(0)N(R<2>)2; -(d-C6)alkil-C(0)N(R<2>)2; R<2>ON=; R<2>ON=(Ci-C6)alkil-;R<2>ON=CR<2>(Ci-C6)alkil-; - NR<2>(OR<2>); -(CrC6)alkil-NR<2>(OR<2>); -C(0)(NR<2>OR<2>); -(CrC6)alkil-C(0)(NR<2>OR<2>);-S(0)mR<2>; gde svako R<2>je nezavisno odabrano od vodonika, (d-C6)alkil, aril, ili aril(Ci-C6)alkil-; R<3>C(0)0- gde je R<3>(Ci-C6)alkil, aril, ili aril(Ci-C6)alkil-; R<3>C(0)0-(Ci-C6)alkil-;R4R<5>N-C(0)-0-; R<4>R<5>NS(0)2-; R4R5NS(0)2(CrC6)alkil-; R<4>S(0>2R<5>N-; R4S(0>2R5N(d-C6)alkil-; gde je m 0, 1 ili 2, a R<4>i R<5>su nezavisno selektovani iz vodonika ili (d-C6)alkil; -C(=NR<6>)(N(R<4>>2); ili -(d-C6)alkil-C(=NR<6>)(N(R<4>)2) gdeR6 predstavlja OR<2>ili R<2>gde je R<2>definisano kao gore u tekstu; uz uslov da prsten cikloalkenila nije aromatičan; uz uslov da R<1>mora biti supstituisan sa najmanje jednom grupom od sledećih R3C(0)0-(d-C6)alkil-,R<2>ON=,R<2>ON=(C1-C6)alkil-, R2ON=CR2(d-C5)alkil- -NR<2>(OR2), R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2(Ci-C6)alkil-, R<4>S(0>2R<5>N-, ili R<4>S(OkR<5>N(d-C6)alkil-; uz uslov da kada je R<1>supstituisan samo jednom od R<2>ON=, tada R<2>ne može biti vodonik.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>cikloheksil ili cikloheksenil prsten supstituisan na 3- ili 4- poziciji, ili ciklopentil ili ciklopentenil prsten supstituisan na poziciji 3.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>, monosupstituisan.
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>, disupstituisan.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa najmanje jednom od R<3>C(0)0- ili R3C(0)0-(d-C6)alkil-.
6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=, R2ON=(d-C6)alkil-, ili R<2>ON=CR<2>(d-C6)alkil-.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa najmanje jednom od -NR<2>(OR<2>).
8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa najmanje jednom odR<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(OMCrC6)alkil-, R<4>S(0>2R<5>N-, ili R4S(0/2R5N(Ci-C6)alkil-.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0>2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(d-C6)alkil-.
10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>(Ca-Csjcikloalkil prsten ili (Cs-Cajcikloalkenil presten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednom od R3C(0)0-(CrC6)alkil-, R2ON= R<2>ON=(CrC6)alkil-,R<2>ON=CR<2>(Ci-C6)alkil-, -NR<2>(OR<2>), R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2-(Ci-C6)alkil-, R<4>S(0>2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, naznačeno time, što je R<1>(C3-C8)cikloalkil prsten ili (Cs-Csjcikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednim od R<3>C(0)0-(Ci-C6)alkil-, R<2>ON=, ili R<4>S(0)2R<5>N-.
12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa R<3>C(0)0-(CrC6)alkil-.
13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, naznačeno time, što je R<1>supstituisan saR<2>ON=, R<2>ON=(Ci-C6)alkil-, ili R<2>ON=CR<2>(Ci-C6)alkil-.
14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa R<2>ON=.
15. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa -NR<2>(OR<2>).
16. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa R<4>R<5>NS(0)2-, R4R5NS(0)2-(CrC6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
17. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisan sa R<4>S(0)2R<5>N- ili R4S(OkR5N(Ci-C6)alkik
18. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time, stoje (C2-C9)heterocikloalkil supstituent grupa formule: gde je m 0, 1 ili 2, a Zje CH2, NR2, O, S, SO, ili S02.
19. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 0-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-N-[3-(2,4 Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-0-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-0-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
20. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 0-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzenediol;cis- N- [4-(2,4 - Dihidroksifeniljcikloheksil] -1 - butansulfonamid;trans-N - [4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;cis-N-[4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; [4-(2,4-Dihidroksimetil)cikloheksil]metil propionat;cis/ trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzenediol;trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzenediol; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
21. Farmaceutska kompozicija za lokalnu upotrebu za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije kože kod ljudi, sadrži farmacetski prihvatljiv nosač i za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije potrebnu količinu jedinjenja formule I: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde: R1 je (C3-Cs) cikloalkil prsten ili (Cs-Cs) cikloalkenil prsten, u kome su ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži cijano; halo; (d-C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(Ci-C6)alkil-; =0; =CHO(Ci-C6)alkil; amino; hidroksi; (d-Ce)alkoksi; aril(Ci-C6)alkoksi-; (d-Ce)acil; (Ci-C6)alkilamino-; aril(Ci-C6)alkilamino-; amino(d-C6)alkil-; (CrC6)alkoksi-CO-NH-; (d-C6)alkilamino-CO-; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(CrC6)alkil-; (d-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil-; (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil-; nitro; cijano(Ci-C6)alkil-; halo(C-i-C6)alkil-; nitro(d-d)alkil-; trifluorometil; trifluorometil(d-C6)alkil-; (d-C6)acilamino-; (d-C6)acilamino(d-d)alkil-; (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino-; amino(CrC6)acil-; amino(CrC6)acil(Ci-C6)alkil-; (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acil-; ((Ci-Cejalkil^amino^i-Cejacil-; -C02R<2>; -(d-Ce)alkil- C02R<2>; -C(0)N(R<2>)2; -(d-C6)alkil-C(0)N(R<2>)2; R<2>ON=; R2ON=(d-C6)alkil-; R2ON=CR2(d-d)alkil-; - NR<2>(OR<2>); -(Ci-C6)alkil-NR2(OR<2>); -C(0)(NR<2>OR<2>); -(Ci-C6)alkil-C(0)(NR<2>OR<2>); - S(0)mR<2>; gde svako R<2>je nezavisno odabrano od vodonika, (d-C6)alkil, aril, ili aril(Ci-d)alkil-; R<3>C(0)0- gde je R<3>(d-d)alkil, aril, ili aril(d-C6)alkil-; R<3>C(0)0-(d-C6)alkil-; R<4>R<5>N-C(0)-0-; R<4>R<5>NS(0)2-; R<4>R<5>NS(0)2(C1-C6)alkil-; R4S(0>2R5N-; R4S(0>2R5N(d-C6)alkil-; gde je m 0, 1 ili 2, a R<4>i R<5>su nezavisno selektovani iz vodonika ili (d-C6)alkil; -C(=NR<6>)(N(R<4>)2); ili -(d-C6)alkil-C(=NR<6>)(N(R<4>)2) gdeR<s>predstavlja OR2 ili R<2>gde je R<2>definisano kao gore u tekstu; uz uslov da prsten cikloalkenila nije aromatičan; uz uslov da R<1>mora biti supstituisan sa najmanje jednom grupom od sledećih R<3>C(0)0-(d-C6)alkil-, R2ON= R<2>ON=(d-C6)alkil-, R<2>ON=CR<2>(d-Cejalkil-, -NR<2>(OR<2>),R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2(C1-C6)alkil-, R<4>S(0>2R<5>N-, ili R<4>S(0/2R<5>N(C1-C6)alkil-.
22. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>, jedinjenja cikloheksil ili cikloheksenil prsten supstituisan na poziciji 3- ili 4-, ili ciklopentil ili ciklopentenil prsten supstituisan na poziciji 3-.
23. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja monosupstituisan.
24. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja disupstituisan.
25. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R<3>C(0)0- ili R<3>C(0)0-(C1-C6)alkil-.
26. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=, R<2>ON=(Ci-C6)alkil-, ili R2ON=CR2(CrC6)alkil-.
27. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od -NR<2>(OR<2>).
28. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R<4>R<5>NS(0)2-, R4R5NS(OMC'-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N- ili R<4>S(0>2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
29. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R4S(0)2R5N- ili R<4>S(0)2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
30. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je R<1>jedinjenja (C3-C8)cikloalkil prsten ili (Cs-Csjcikloalkenil presten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednom od R<3>C(0)0-(Ci-C6)alkil-, R<2>ON=, R<2>ON=(Ci-C6)alkil-,R<2>ON=CR<2>(CrC6)alkil-, -NR<2>(OR<2>), R<4>R<5>NS(0>2-, R<4>R<5>NS(0)2-(Ci-C6)alkil-, R<4>S(0>2R<5>N-, ili R<4>S(0)2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
31. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja (C3-C8)cikloalkil prsten ili (Cs-Csjcikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednim od R<3>C(0)0-(Ci-C6)alkil-, R<2>ON=, ili R<4>S(0>2R<5>N-.
32. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<3>C(0)0-(Ci-C6)alkil-.
33. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<2>ON=, R<2>ON=(CrC6)alkil-, ili R<2>ON=CR<2>(Ci-C6)alkil-.
34. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<2>ON=.
35. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa NR<2>(OR<2>).
36. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan saR<4>R5NS(0)2-, R<4>R<5>NS(OMC'-C6)alkil-,R<4>S(0)2R<5>N- ili R<4>S(0/2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
37. Kompozicija iz patentnog zahteva 30, naznačena time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<4>S(0>2R<5>N- ili R<4>S(0)2R<5>N(C1-C6)alkil-.
38. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je (C2-Cg)heterocikloalkil supstituent grupa iz formule: gde je m 0, 1 ili 2, a Zje CH2, NR2, O, S, SO, ili S02.
39. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što sadrži jedinjenje odabrano iz grupe koja obuhvata: 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 0-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 0-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1 -jedan oksim; (±)-3-(2,4 Dihidroksifenil'cikloheksanon oksim; (±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzenediol; (±)-0-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-0-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
40. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što sadrži jedinjenje odabrano iz grupe koja obuhvata:cis- N- [4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil] -1 - butansulfonamid;trans-N - [4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;cis-N-[4-(2,4 - Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; [4-(2,4-Dihidroksimetil)cikloheksil]metil propionat;cis/ trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzenediol;trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzenediol; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Kompozicija iz patentnog zahteva 21, naznačena time, što je za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije potrebna efektivna količina jedinjenja iz formule I predstavlja tirozinaza-inhibirajuću efektivnu količinu jedinjenja.
42. Primena efektivne količine jedinjenja formule I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R1 je (C3-C8) cikloalkil prsten ili (Cs-Cs) cikloalkenil prsten, u kome su ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži cijano; halo; (d-d)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(Ci-C6)alkil-; =0; =CHO(Ci-C6)alkil; amino; hidroksi; (Ci-Ce)alkoksi; aril(Ci-C6)alkoksi-; (d-C6)acil; (d-dOalkilamino-; aril(Ci-C6)alkilamino-; amino(Ci-C6)alkil-; (CrC6)alkoksi-CO-NH-; (Cr C6)alkilamino-CO-; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(CrC6)alkil-; (d-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil-; (d-C6)aciloksi(d-C6)alkil-; nitro; cijano(d-C6)alkil-; halo(Ci-Ce)alkil-; nitro(Ci-Ce)alkil-; trifluorometil; trifluorometil(Ci-C6)alkil-; (Cr C6)acilamino-; (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkil-; (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino-; amino(Ci-C6)acil-; amino(d-C6)acil(d-C6)alkil-; (d<^)alkilamino(d-C6)acil-; ((Ci-C6)alkil>2amino(Ci-C6)acil-; -C02R<2>; -(d-C6)alkil- C02R<2>; -CvO^R2)?; -(Ci-C6)alkil-C(0)N(R<2>)2; R<2>ON=;R<2>ON=(Ci-C6)alkil-;R<2>ON=CR<2>(C1-C6)alkil-; - NR<2>(OR<2>); -(C1-C6)alkil-NR<2>(OR<2>); -C(0)(NR<2>OR<2>); -(Ci-C6)alkil-C(0)(NR<2>OR<2>); - S(0)mR<2>; gde svako R2 je nezavisno odabrano od vodonika, (Ci-C6)alkil, aril, ili aril(d-C6)alkil-; R3C(0)0-(d-C6)alkil-;gde je R<3>(d-C6)alkil, aril, ili aril(d-C6)alkil-; R<4>R<5>N-C(0)-0-; R<4>R<5>NS(0)2-; R<4>R<5>NS(0)2(CrC6)alkil-; R<4>S(0)2R<5>N-; R<4>S(0)2R<5>N(Ci-C6)alkil-; gde je m 0, 1 ili 2, a R<4>i R<5>su nezavisno selektovani iz vodonika ili (d-C6)alkil; -C(=NR<6>)(N(R<4>)2); ili -(CrC6)alkil- C(=NR<6>)(N(R<4>>2) gdeR<6>predstavlja OR<2>ili R<2>gde je R<2>definisano kao gore u tekstu; uz uslov da prsten cikloalkenila nije aromatičan; uz uslov da kada je R<1>(C5-C3)cikloalkil prsten, ili kada je R<1>(C5-C8)cikloalkenil prsten i ima sledeću strukturu: gde je n 0, 1,2, ili 3, gde je takav (C5-C8)cikloalkil prsten ili (C5-C8)cikloalkenil prsten supstituisan sa hidroksi, (Ci-C6)alkoksi-, aril(Ci-C6)alkoksi-, -OC(0)(Ci-C6)alkil, -OC(0)aril(Ci-C6)alkil, -OC(0)fenil, halo, (CrC6)alkil-, aril(Ci-C6)alkil, - SH, -S(d-C6)alkil, aril(d-C6)alkil-S-, NH2, -NH(d-C6)alkil, ili aril(d-C6)alkil-HN-; tada (C5-C8)cikloalkil prsten ili (d-C8)cikloalkenil prsten mora biti di- ili tri-supstituisan, za dobijanje leka za izbeljivanje kože ili redukovanje pigmentacije kože kod ljudi.
43. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja cikloheksil ili cikloheksenil prsten supstituisan na poziciji 3- ili 4-, ili ciklopentil ili ciklopentenil prsten supstituisan na poziciji 3-.
44. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja mnonosupstituisan.
45. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja disupstituisan.
46. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom R<3>C(0)0-(d-C6)alkil-.
47. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R<2>ON=, R<2>ON=(Ci-C6)alkil-, ili R<2>ON=CR<2>(Ci-C6)alkil-.
48. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od -NR<2>(OR<2>).
49. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R<4>R<5>NS(0>2-, R4R5NS(OMC-i-C6)alkil-, R<4>S(0>2R<5>N- ili R<4>S(0>2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
50. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa najmanje jednom od R<4>S(0>2R<5>N- ili R<4>S(0)2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
51. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je R<1>jedinjenja (C3-Cs/Cikloalkil prsten ili (Cs-Cejcikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednim od R<3>C(0)0-(C1-C6)alkil-, R<2>ON=, R<2>ON=(Ci-C6)alkil-, R2ON=CR2(CrC6)alkil-, -NR2(OR<2>), R<4>R<5>NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0)2-(Ci-C6)alkil-, R<4>S(0)2R<5>N- ili R<4>S(0>2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
52. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R<1>jedinjenja (C3-C8)cikloalkil prsten ili (C5-C8)cikloalkenil prsten, gde je ili cikloalkil prsten ili cikloalkenil prsten supstituisan sa jednim od R<3>C(0)0-(C-i-C6)alkil-, R<2>ON=, ili R<4>S(0>2R<5>N-.
53. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R1 jedinjenja supstituisan sa R<3>C(0)0-(Ci-C6)alkil-.
54. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<2>ON=, R2ON=(CrC6)alkil-, ili R2ON=CR2(C1-C6)alkik
55. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<2>ON=.
56. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R1 jedinjenja supstituisan sa -NR<2>(OR<2>).
57. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan saR<4>R5NS(0)2-, R<4>R<5>NS(0/2-(C1-C6)alkil-, R4S(0)2R5N- ili R<4>S(0>2R<5>N(Ci-C6)alkil-.
58. Primena prema zahtevu 51, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa R<4>S(0>2R<5>N- ili R<4>S(0)2R<5>N(Ci-Cs)alkil-.
59. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je (C2-C9)heterocikloalkil supstituent grupa formule: gde je m 0, 1 ili 2, a Zje CH2,NR<2>, O, S, SO, ili S02.
60. Primena prema zahtevu 46, naznačen time, što je R<1>grupa formule: koja je supstituisana prema patentnom zahtevu 1; gde je n 0, 1, ili 2; i gde isprekidana linija predstavlja moguću duplu vezu na toj poziciji.
61. Primena prema zahtevu 60, naznačen time, što je R<1>jedinjenja supstituisan sa =0, =NOH, CH2OH, ili njihovom kombinacijom.
62. Primena prema zahtevu 42, naznačen time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja obuhvata: 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon; 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 0-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 0-BenziW-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-jedan; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1 -jedan oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-4-[3-(1 -Piperazinil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-4-[3-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; c/s/rrans-4-[4-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; c/s/frans-4-(4-Hidroksi-4-metilcikloheksil)-1,3-benzendiol; (+)-0-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-1-metilcikloheksanol; (±)-0-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim; i njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
63. Primena prema zahtevu 42, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja obuhvata: 4-(2,4-Dihidroksifenil)-3-cikloheksen-1-jedan;cis/ trans- N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid;cis -N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] - 1-butansulfonamid;trans -N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;cis -N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] metansulfonamid; 4-[4-(4-Hidroksifenil)cikloheksil]-1,3 - benzendiol;cis/ trans -Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;trans- Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;cis- Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;trans -[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]sirćetna kiselina;cis-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]sirćetna kiselina;cis/ trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] sirćetna kiselina;cis/ trans -[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetonitril;cis/ trans- 4-[4-(2-Aminoetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-4-(3,3-Difluorocikloheksil)-1,3-benzendiol; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarbamid; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-hidroksicikloheksankarbamid; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-etilcikloheksankarbamid; (±)-4- [3-Hidroksi-3-(hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-N-[3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil] acetamid;cis/ trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksilna kiselina;trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil etilkarbamat;trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil cikloheksilkarbamat;trans-4-[4-(Fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;trans-4-[4-(Fenilsulfonil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; [4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] metil propionat; etil 4 - (2,4-dihidroksifenil) -1 - hidroksicikloheksan karboksilat;cis/ trans-4- [4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzendiol;trans-4- [4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3 - benzendiol; i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
64. Primena prema zahtevu 42, gde efektivna količina jedinjenja formule I za izbeljivanje kože ili redukciju pigmentacije, predstavlja količinu jedinjenja efektivnu za inhibiranje tirozinaze.
RS20200341A 2008-08-15 2009-08-14 Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu RS60101B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8942208P 2008-08-15 2008-08-15
US27333209P 2009-08-03 2009-08-03
US23172509P 2009-08-06 2009-08-06
PCT/US2009/004675 WO2010019266A2 (en) 2008-08-15 2009-08-14 Stable solid formulation of a gc-c receptor agonist polypeptide suitable for oral administration
EP09789142.8A EP2328601B1 (en) 2008-08-15 2009-08-14 Linaclotide-containing formulations for oral administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60101B1 true RS60101B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=41666602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200341A RS60101B1 (sr) 2008-08-15 2009-08-14 Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu

Country Status (32)

Country Link
US (7) US20120213846A1 (sr)
EP (2) EP3701962A1 (sr)
JP (10) JP5770629B2 (sr)
KR (11) KR20220100101A (sr)
CN (5) CN105168114A (sr)
AU (1) AU2009282446B2 (sr)
BR (1) BRPI0917807A2 (sr)
CA (1) CA2732892C (sr)
CL (1) CL2011000314A1 (sr)
CO (1) CO6351746A2 (sr)
CY (1) CY1122801T1 (sr)
DK (1) DK2328601T3 (sr)
EA (1) EA201170337A1 (sr)
ES (1) ES2785980T3 (sr)
GE (1) GEP20156209B (sr)
HK (1) HK1219062A1 (sr)
HR (1) HRP20200512T2 (sr)
HU (1) HUE049023T2 (sr)
IL (1) IL211028A (sr)
LT (1) LT2328601T (sr)
MX (4) MX385591B (sr)
NZ (1) NZ591713A (sr)
PE (2) PE20110543A1 (sr)
PH (1) PH12015501579B1 (sr)
PL (1) PL2328601T3 (sr)
PT (1) PT2328601T (sr)
RS (1) RS60101B1 (sr)
SG (1) SG193801A1 (sr)
SI (1) SI2328601T1 (sr)
SM (1) SMT202000179T1 (sr)
WO (1) WO2010019266A2 (sr)
ZA (1) ZA201101523B (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX385591B (es) 2008-08-15 2025-03-18 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral.
EP2373296B1 (en) 2008-12-03 2016-08-03 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2011017502A2 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration
RU2012109415A (ru) * 2009-08-13 2013-09-20 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способ модуляции фармакодинамического эффекта перорально вводимых агонистов рецептора гуанилатциклазы
EP2521561B1 (en) * 2009-11-03 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide for the treatment of chronic constipation
US8507447B2 (en) 2009-11-09 2013-08-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
RU2012128509A (ru) 2009-12-07 2014-01-20 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
CN102869677B (zh) 2010-02-17 2015-07-08 硬木药品公司 胃肠病症的治疗
CA2808091C (en) 2010-08-11 2019-05-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations of linaclotide
WO2012034068A1 (en) * 2010-09-11 2012-03-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome
US9616097B2 (en) * 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012037380A2 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US9303066B2 (en) 2011-05-11 2016-04-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
CA2835624A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
US9527887B2 (en) 2011-06-08 2016-12-27 Ironwood Pharmaceutical, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
US9617305B2 (en) 2011-06-08 2017-04-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
JP6312592B2 (ja) 2011-08-17 2018-04-18 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 消化器疾患の治療
US20140242158A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-28 Astellas Pharma, Inc. Granular Pharmaceutical Composition
JP2016521249A (ja) * 2012-07-12 2016-07-21 フォレスト ラボラトリーズ ホールディングス リミテッド リナクロチド組成物
WO2014118180A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Sandoz Ag Crystalline form of linaclotide
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
UA119335C2 (uk) 2013-12-11 2019-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням
WO2016024291A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Linaclotide stable composition
EP3006045B3 (en) * 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
CN104569245A (zh) * 2014-12-08 2015-04-29 江苏泰洁检测技术有限公司 一种工作场所脂肪族胺类中环己胺浓度测定方法
US20180008547A1 (en) * 2015-02-02 2018-01-11 Aurobindo Pharma Ltd Stable Compositions comprising Linaclotide
WO2016197042A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Modified or targeted release formulations of linaclotide
CA2997343A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
WO2018119191A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc. Methods of treating irritable bowel syndrome with modified or delayed release formulations of linaclotide
CN107669700A (zh) * 2017-09-14 2018-02-09 湖南晓林生物科技发展有限公司 一种治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法
BR112021000201A2 (pt) 2018-07-09 2021-08-10 Abbott Laboratories Gmbh composição farmacêutica contendo um peptídeo
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN112121021B (zh) * 2019-06-24 2022-03-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法
JP2021104941A (ja) * 2019-12-26 2021-07-26 ニプロ株式会社 薬物高含有量錠剤及びその製造方法
WO2022002369A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 Ocvirk Soeren Pharmaceutical composition comprising a combination of a guanylate cyclase c (gucy2c) agonist and a short-chain fatty acid or prodrug thereof
CN113616616A (zh) * 2021-09-07 2021-11-09 四川国为制药有限公司 一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法
US20230106943A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Peptilogics, Inc. Engineered antimicrobial peptides and usage thereof
CN114632141B (zh) * 2022-04-19 2023-08-01 苏州中化药品工业有限公司 一种含利那洛肽的药物组合物、胶囊制剂及其制备方法
CN116672309A (zh) * 2023-07-26 2023-09-01 北京普诺旺康医药科技有限公司 干混悬药物组合物

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH658973A5 (fr) 1983-12-29 1986-12-31 Nestle Sa Produit aromatisant.
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
DE3729863A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate
JPS649938A (en) 1987-06-30 1989-01-13 Agency Ind Science Techn Oral ingestive composition
EP0420964A4 (en) 1989-04-11 1991-09-25 Immunobiology Research Institute, Inc. Lyophilized peptide formulations
IT1240314B (it) 1989-09-28 1993-12-07 Immunobiology Research Institutes, Inc. Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi.
US5221495A (en) 1990-04-13 1993-06-22 Colgate-Palmolive Company Enzyme stabilizing composition and stabilized enzyme containing built detergent compositions
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5681811A (en) 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
IL115592A (en) * 1994-10-13 2000-07-26 Novo Nordisk As Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine
US5654278A (en) * 1994-10-13 1997-08-05 Novo Nordisk A/S Composition and method comprising growth hormone and leucine
US5593696A (en) * 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
ZA965368B (en) * 1995-07-14 1997-01-14 Novo Nordisk As A pharmaceutical formulation
US5932547A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
US5916582A (en) 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
RO119862B1 (ro) 1996-07-03 2005-05-30 Alza Corporation Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia
US20020151502A1 (en) * 1997-10-09 2002-10-17 Albert Sattin Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
US6087478A (en) * 1998-01-23 2000-07-11 The Rockefeller University Crystal of the N-terminal domain of a STAT protein and methods of use thereof
EP1098636A1 (en) 1998-07-23 2001-05-16 Novo Nordisk A/S A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation
CN1315916A (zh) * 1998-09-04 2001-10-03 盖普拉斯特有限公司 容器
WO2000032172A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Kanji Takada An oral formulation for gastrointestinal drug delivery
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6699997B2 (en) 2000-06-28 2004-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
FR2811884B1 (fr) 2000-07-21 2003-01-31 Oreal Utilisation en cosmetique de betainates d'amidon et composition les comprenant associes a au moins un agent benefique pour les matieres keratiniques
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
AU2001296389A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cognetix, Inc. Stable peptide formulations
US6896906B2 (en) 2000-12-21 2005-05-24 Nektar Therapeutics Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
AU2002235520A1 (en) 2001-02-02 2002-08-19 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
GB0104371D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Clariant Int Ltd Color improving stabilizing compositions comprising leucine
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
DE60233040D1 (de) 2001-03-29 2009-09-03 Synergy Pharmaceuticals Inc Guanylat-cyclase-rezeptor-agonisten zur behandlung von gewebeentzündung und karzinogenese
AU2002355542A1 (en) 2001-08-09 2003-02-24 Doctor's Signature Sales And Marketing International Corp. ((Dba)) Life Force International Protonic formulation
US20030104996A1 (en) 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
JP2005530682A (ja) * 2001-12-21 2005-10-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 修飾第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液体組成物
JP2003201256A (ja) 2001-12-28 2003-07-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤
DE10261126A1 (de) * 2002-08-13 2004-03-04 Aventis Behring Gmbh Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung
AU2003283688A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Pfizer Products Inc. Controlled-release of an active substance into a high fat environment
US7304036B2 (en) * 2003-01-28 2007-12-04 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) * 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7371727B2 (en) * 2003-01-28 2008-05-13 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR101227626B1 (ko) * 2003-01-28 2013-02-01 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물
DE602004012745T2 (de) 2003-05-14 2009-04-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistische zusammensetzung zur behandlung von diabetes mellitus
NZ543859A (en) * 2003-06-10 2008-01-31 Lg Life Sciences Ltd Aqueous formulation that has storage stability over a long period without serum albumin comprising human erythropoietin; non-ionic surfactant, polyhydric alcohol, neutral amino acid and sugar alcohol as stabilizers
US7494979B2 (en) 2003-06-13 2009-02-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating congestive heart failure and other disorders
JP2007501866A (ja) 2003-06-13 2007-02-01 マイクロバイア インコーポレイテッド 胃腸疾患の治療のための方法および組成物
KR100560697B1 (ko) 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
DE202004020676U1 (de) * 2004-03-10 2005-11-10 Bioceuticals Arzneimittel Ag Erythropoietin-Flüssigformulierung
WO2006071102A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Dobeel Co., Ltd. Spray-dried composition containing collectin family proteins or variants therof and process for preparing the same
US20090253634A1 (en) * 2005-08-19 2009-10-08 Microbia, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Gastrointestinal Disorders
WO2007044375A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pth formulations and methods of use
EP1991241A4 (en) * 2006-02-23 2009-07-08 Iomedix Sleep Internat Srl COMPOSITIONS AND METHODS FOR INTRODUCING AND MAINTAINING HIGH-QUALITY SLEEPING
WO2007101161A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ITMI20060629A1 (it) 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
EP2046363A1 (en) 2006-07-10 2009-04-15 Österreichische Akademie der Wissenschaften Antimicrobial peptides
PT2359808E (pt) 2006-08-09 2013-08-28 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão
KR101524880B1 (ko) 2006-08-31 2015-06-01 노파르티스 아게 Ｈｇｈ를 포함하는 경구 전달용 제약 조성물
WO2008078189A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc Factor vii and viia compositions
US8779090B2 (en) 2007-02-26 2014-07-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
MX385591B (es) 2008-08-15 2025-03-18 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral.
US20120039949A1 (en) * 2008-09-04 2012-02-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable Solid Formulations of GC-C Receptor Agonist Polypeptides Suitable for Oral Administration
EP2331077A2 (en) * 2008-09-04 2011-06-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable forlulation comprising therapeutic polypeptides for oral administration
EP2373296B1 (en) 2008-12-03 2016-08-03 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2011019819A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Forest Laboratories Holdings Limited Orally disintegrating compositions of linaclotide
US20130012454A1 (en) * 2009-07-06 2013-01-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Orally Disintegrating Compositions of Linaclotide
WO2011017502A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022132383A (ja) 2022-09-08
JP2014139246A (ja) 2014-07-31
JP2016190870A (ja) 2016-11-10
KR20170016522A (ko) 2017-02-13
BRPI0917807A2 (pt) 2019-11-19
MX385591B (es) 2025-03-18
PL2328601T3 (pl) 2020-07-13
DK2328601T3 (da) 2020-04-14
KR20120008017A (ko) 2012-01-25
HK1219062A1 (zh) 2017-03-24
IL211028A0 (en) 2011-04-28
PT2328601T (pt) 2020-04-30
US20100048489A1 (en) 2010-02-25
EP3701962A1 (en) 2020-09-02
MX373366B (es) 2020-05-26
MX2011001620A (es) 2011-03-25
WO2010019266A3 (en) 2010-06-03
PH12015501579A1 (en) 2016-02-22
ES2785980T3 (es) 2020-10-08
CN105168114A (zh) 2015-12-23
AU2009282446B2 (en) 2016-03-31
KR20180137043A (ko) 2018-12-26
KR20210145307A (ko) 2021-12-01
KR20200000462A (ko) 2020-01-02
KR20210043728A (ko) 2021-04-21
CA2732892A1 (en) 2010-02-18
PE20110543A1 (es) 2011-08-04
HUE049023T2 (hu) 2020-08-28
US20120213846A1 (en) 2012-08-23
CN102186490B (zh) 2015-07-29
CY1122801T1 (el) 2021-05-05
KR20170138580A (ko) 2017-12-15
IL211028A (en) 2016-10-31
KR20200105730A (ko) 2020-09-08
SMT202000179T1 (it) 2020-05-08
EP2328601A2 (en) 2011-06-08
AU2009282446A1 (en) 2010-02-18
JP5770629B2 (ja) 2015-08-26
CL2011000314A1 (es) 2011-10-07
JP2019163340A (ja) 2019-09-26
CA2732892C (en) 2020-12-15
PE20151205A1 (es) 2015-08-31
GEP20156209B (en) 2015-01-12
LT2328601T (lt) 2020-04-27
US20220125734A1 (en) 2022-04-28
SI2328601T1 (sl) 2020-08-31
MX2020005326A (es) 2022-03-03
US20190029967A1 (en) 2019-01-31
CN102186490A (zh) 2011-09-14
CN117530912A (zh) 2024-02-09
KR20220100101A (ko) 2022-07-14
CN114668711A (zh) 2022-06-28
US20130273169A1 (en) 2013-10-17
CO6351746A2 (es) 2011-12-20
JP6473532B2 (ja) 2019-02-20
EP2328601B1 (en) 2020-01-22
JP2024015361A (ja) 2024-02-01
KR20230025926A (ko) 2023-02-23
HK1161978A1 (zh) 2012-08-17
EA201170337A1 (ru) 2012-01-30
JP2012500196A (ja) 2012-01-05
NZ591713A (en) 2013-07-26
JP6034327B2 (ja) 2016-11-30
MX390359B (es) 2025-03-20
KR20240025699A (ko) 2024-02-27
KR101704832B1 (ko) 2017-02-08
JP2021073297A (ja) 2021-05-13
HRP20200512T2 (hr) 2024-05-24
SG193801A1 (en) 2013-10-30
ZA201101523B (en) 2011-10-26
MX2019013628A (es) 2020-01-21
JP2018104469A (ja) 2018-07-05
HRP20200512T1 (hr) 2020-06-26
JP2025109853A (ja) 2025-07-25
US8802628B2 (en) 2014-08-12
PH12015501579B1 (en) 2022-02-11
WO2010019266A2 (en) 2010-02-18
CN109010254A (zh) 2018-12-18
US20210290554A1 (en) 2021-09-23
JP2018104468A (ja) 2018-07-05
US20230310329A1 (en) 2023-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60101B1 (sr) Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu
US20020161041A1 (en) Resorcinol derivatives
EP1317425B1 (en) Resorcinol derivatives
EP1165495B1 (en) Resorcinol derivatives
JP5960818B2 (ja) 新規安息香酸アミド化合物
JP3591763B2 (ja) レゾルシノール誘導体を含む組成物
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
JP5225067B2 (ja) 肌用の新規レソルシノール誘導体
KR100432303B1 (ko) 레조르시놀 유도체의 제조방법
JP2005503430A (ja) ３，４，５−トリメトキシフェニル系のエステル化合物とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物
CN107207416A (zh) 新型金刚烷衍生物化合物
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
KR101219281B1 (ko) 젠티식산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는미백화장료 조성물
UA81019C2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
HUP0101104A2 (hu) Eljárás rezorcinolszármazékok előállítására
HK1028344B (en) Resorcinol derivatives