CN113616616A - 一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种长期储存稳定的利那洛肽胶囊制剂，通过控制制剂处方中微晶纤维素微丸中甲醛的含量＜1.0ppm，能明显降低利那洛肽胶囊长期储存过程中Cys1‑IMD杂质的含量且不升高其他有关物质的含量，提供一种合格的利那洛肽胶囊制剂。

Description

一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及多肽药物制剂技术领域，具体涉及一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂(GCCA)，具有氨基酸序列Cys CysGlu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr的肽，具有内脏镇痛和促分泌作用。利那洛肽及其活性代谢物都可与小肠上皮管腔表面的GC-C受体结合使得细胞内外环鸟苷酸(cGMP)浓度升高。细胞外cGMP通过降低疼痛神经纤维的活性，减轻内脏疼痛；细胞内可增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，使得小肠液分泌增多，结肠转运速度增快。因此，利那洛肽可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括便秘型肠易激综合征(IBS)和慢性特发性便秘(CIC)。
但利那洛肽的化学性质不稳定，在水溶液或干燥条件下，易发生氧化、水解、异构化和多聚化等。主要降解产物为Tyr14水解产物Des-Tyr14、天冬酰胺水解产物Asp7、Cys1的N末端氧化脱氨基产物Cys1-酮，结构如下所示：
Figure BDA0003250530570000011
除此之外，利那洛肽对甲醛也极其敏感，Cys1的N末端易与甲醛反应生成甲醛-亚胺化合物，随后N末端的亚甲基与Cys2的氨基交联形成咪唑烷酮五元环杂质Cys1-IMD，结构如下所示：
Figure BDA0003250530570000021
化合物Cys1-IMD作为利那洛肽产品中的有关物质，会竞争性的结合鸟苷酸环化酶-C受体，但其活性不如利那洛肽。并且，上述杂质的存在导致利那洛肽产品中利那洛肽的纯度和含量降低，有效性降低。甲醛来源广泛，例如直接接触制剂的包材、标签的胶水以及环境中都有可能存在。为了提高利那洛肽的纯度和稳定性，降低产品中Cys1-IMD杂质的含量成为了重点研究方向。专利US16245446公开了一种稳定的利那洛肽胶囊及其制备方法，制剂处方中包含氯化钙、亮氨酸以及其他药学上可接受的辅料，公开了伯胺可作为甲醛清除剂，降低由于带标签的包材所含的甲醛对利那洛肽稳定性的影响。但制备得到的利那洛肽产品仍然含有Cys1-IMD杂质，并随着储存时间的延长不断地增长，可能存在超过其限度3.5％的风险。因此，对利那洛肽胶囊制剂进行深入研究，开发一种进一步降低产品中有关物质的含量，特别是Cys1-IMD杂质的含量的方法，制备得到更安全、有效的，长期储存稳定的利那洛肽胶囊制剂十分有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种长期储存后有关物质含量低的利那洛肽胶囊及其制备方法。为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种利那洛肽胶囊制剂，由载药微丸和胶囊壳组成，其中所述载药微丸包含微晶纤维素微丸和利那洛肽。
其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸的粒径范围为300μm～850μm。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸的粒径范围为300μm～500μm。
其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中甲醛的含量采用品红亚硫酸比色法或乙酰丙酮比色法测定。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中甲醛的含量采用乙酰丙酮比色法测定。
其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜1.0ppm。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜0.5ppm。
其中在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:微晶纤维素微丸的重量比为1:370～380。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:微晶纤维素微丸的重量比为1:375。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中每粒微晶纤维素微丸的重量可以为0.10～0.11g。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中每粒微晶纤维素微丸的重量可以为0.101g、0.102g、0.103g、0.104g、0.105g、0.106g、0.107g、0.108g、0.109g或0.110g。
其中在一些实施例中，所述载药微丸还包含亮氨酸、氯化钙以及药学上可接受的粘合剂。其中在一些实施例中，所述载药微丸包含氯化钙以及药学上可接受的粘合剂，但不包含亮氨酸。
其中在一些实施例中，所述氯化钙可以是无水氯化钙、一水合氯化钙、二水合氯化钙、六水合氯化钙中的一种。在一些实施例中，所述氯化钙为二水合氯化钙。
其中在一些实施例中，所述载药微丸中利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:30～60。在一些实施例中，所述利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55或1:60。在一些实施例中，所述利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:32、1:37、1:42、1:47、1:52、1:57。
其中在一些实施例中，所述载药微丸中利那洛肽:氯化钙的摩尔比为1:30～70。在一些实施例中，所述利那洛肽:氯化钙的摩尔比为1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65或1:70。在一些实施例中，所述利那洛肽:氯化钙的摩尔比为1:32、1:37、1:42、1:47、1:52、1:57、1:62、1:67。
其中在一些实施例中，所述药学上可接受的粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种。在一些实施例中，所述药学上可接受的粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种。在一些实施例中，所述药学上可接受的粘合剂为羟丙甲纤维素。
其中在一些实施例中，所述药学上可接受的粘合剂，基于载药微丸总重量计，含量为0.6％～1.0％(w/w)。在一些实施例中，所述药学上可接受的粘合剂，基于载药微丸总重量计，含量为0.7％～0.9％(w/w)。
本发明还提供一种利那洛肽胶囊制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
a.包衣溶液的制备：将羟丙甲纤维素、氯化钙、亮氨酸依次加入到热水中搅拌溶解，再加入利那洛肽继续搅拌均匀，得包衣溶液；
b.载药微丸的制备：将上述包衣溶液喷淋到微晶纤维素微丸上，干燥后得载药微丸；
c.胶囊充填：取载药微丸填充入胶囊壳中，得利那洛肽胶囊制剂。
所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜1.0ppm。
其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中甲醛的含量采用品红亚硫酸比色法或乙酰丙酮比色法测定。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中甲醛的含量采用乙酰丙酮比色法测定。
其中在一些实施例中，所述包衣溶液的制备在稀盐酸提供的酸性条件下进行。在一些实施例中，所述包衣溶液的制备在pH值为1.2～2.5范围的条件下进行。在一些实施例中，所述包衣溶液的制备在pH值为1.5～2.2范围的条件下进行。
其中在一些实施例中，所述载药微丸的制备中包衣溶液的温度为37℃～45℃。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中设置设备工艺参数为风机频率24Hz～26Hz，喷液速度10rpm～14rpm，雾化压力0.12MPa。进风温度45℃～55℃，包衣溶液的温度为37℃～45℃。在一些实施例中设置设备工艺参数为风机频率24Hz，喷液速度10rpm，雾化压力0.12MPa。进风温度45℃，包衣溶液的温度为37℃。
其中在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:微晶纤维素微丸的重量比为1:370～380。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:微晶纤维素微丸的重量比为1:375。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中每粒微晶纤维素微丸的重量可以为0.10～0.11g。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中每粒微晶纤维素微丸的重量可以为0.101g、0.102g、0.103g、0.104g、0.105g、0.106g、0.107g、0.108g、0.109g或0.110g。
其中在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:30～60。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:氯化钙的摩尔比为1:30～70。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:亮氨酸:氯化钙的摩尔比为1:30～60:30～70。
本发明还提供一种不含亮氨酸的利那洛肽胶囊制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
a.包衣溶液的制备：将羟丙甲纤维素、氯化钙依次加入到热水中搅拌溶解，再加入利那洛肽继续搅拌均匀，得包衣溶液；
b.载药微丸的制备：将上述包衣溶液喷淋到微晶纤维素微丸上，干燥后得载药微丸；
c.胶囊充填：取载药微丸填充入胶囊壳中，得利那洛肽胶囊制剂。
所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜1.0ppm。
其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜0.5ppm。
其中在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:微晶纤维素微丸的重量比为1:370～380。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:微晶纤维素微丸的重量比为1:375。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中每粒微晶纤维素微丸的重量可以为0.10～0.11g。在一些实施例中，所述载药微丸的制备中每粒微晶纤维素微丸的重量可以为0.101g、0.102g、0.103g、0.104g、0.105g、0.106g、0.107g、0.108g、0.109g或0.110g。
其中在一些实施例中，所述载药微丸的制备中利那洛肽:氯化钙的摩尔比为1:30～70。
本发明提及的“热水”是指温度范围为70℃～80℃的水，其中水可以是蒸馏水、纯化水、超纯水。
本发明提及的“w/w”为重量百分比，是药学上可接受的粘合剂的重量相对于载药微丸总重量的百分比，是本领域可以理解的表征含量的方式之一。
有益效果
本发明提供一种长期储存稳定的利那洛肽胶囊制剂，通过控制制剂处方中微晶纤维素微丸中甲醛的含量，在样品稳定性研究中明显降低Cys1-IMD杂质的含量且不升高其他有关物质的含量，且通过控制微晶纤维素微丸中甲醛的含量制备得到的利那洛肽胶囊制剂的稳定性明显优于通过控制亮氨酸和氯化钙比例制备得到的样品的稳定性。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面将通过具体实施例进一步说明本发明。所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而非对本发明的限制。基于下述实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他方案变体，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一、利那洛肽胶囊基本处方
1.1利那洛肽胶囊的制备
a.包衣溶液的制备：
量取50ml热水，依次加入0.395g羟丙甲纤维素、0.838g的二水合氯化钙到热水中搅拌溶解，得澄清溶液。用稀盐酸调节溶液pH至1.5后，加入0.374g的亮氨酸，继续搅拌溶解得澄清溶液。用稀盐酸调节pH值至1.8，再加入0.145g的利那洛肽继续搅拌均匀，再次用稀盐酸调节pH值至1.8，得包衣溶液。
b.载药微丸的制备
设置风机频率24Hz，喷液速度为10rpm，雾化压力0.12MPa，进风温度45℃，物料温度控制在37℃后，将上述包衣溶液均匀地喷淋到54.50g流化状态的微晶纤维素微丸上，干燥30min后，经0.6mm的筛网除去粘结的微丸后得载药微丸。
c.胶囊充填
取载药微丸113mg，充填入明胶胶囊壳中，制得每粒含利那洛肽0.290mg的胶囊制剂。1.2利那洛肽胶囊稳定性实验
取30mL的高密度聚乙烯(HDPE)瓶，采用排气法测定60℃条件下24h释放的甲醛含量＜0.5ppm。在瓶中装入2g硅胶作为干燥剂。随机将上述制备得到的胶囊7粒装入瓶中密封，将瓶子放在温度为40℃，湿度75％RH湿热条件下储存2个月，HPLC检测每粒利那洛肽胶囊中杂质的含量及利那洛肽胶囊的纯度，计算平均值，结果如下表1所示。
表1利那洛肽基本处方的稳定性检测结果
Figure BDA0003250530570000061
实施例2
二、制剂处方的优化
1.二水合氯化钙和亮氨酸含量的优化
利那洛肽胶囊的制备
利那洛肽与亮氨酸的摩尔比和利那洛肽与二水合氯化钙的摩尔比如下表2所示，控制其他因素不变，其余操作与实施例1“1.1利那洛肽胶囊的制备”相同。
利那洛肽胶囊稳定性实验
与实施例1“1.2利那洛肽胶囊稳定性实验”操作相同，结果如下表3所示。
表2利那洛肽胶囊样品亮氨酸和二水合氯化钙的含量
Figure BDA0003250530570000062
表3利那洛肽胶囊样品检测结果
Figure BDA0003250530570000063
Figure BDA0003250530570000071
结果表明，辅料中亮氨酸和二水合氯化钙的含量对利那洛肽胶囊的稳定性有影响，特别是亮氨酸的含量对Asp7和Cys1-IMD杂质的影响较明显。随着制剂处方中亮氨酸含量的增加，Cys1-IMD杂质的含量减少，但发现亮氨酸含量过高会使得Asp7杂质含量升高。因此，为了同时控制Asp7和Cys1-IMD杂质的生成，选择利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:30～1:60。
制剂处方中二水合氯化钙的含量也可以一定程度上降低利那洛肽胶囊制剂中Cys1-IMD杂质的含量，但随着二水合氯化钙含量的增加，在载药微丸的制备过程中，会干扰包衣，且二水合氯化钙含量的增加对干燥工艺也有一定的影响。因此，选择利那洛肽:二水合氯化钙的摩尔比为1:30～1:70。
2.羟丙甲纤维素用量的优化
羟丙甲纤维素作为粘合剂，其用量主要影响包衣效果，以包衣率和包衣效果作为指标进行考察，以利那洛肽:亮氨酸:二水合氯化钙的摩尔比为1:60:30为基本处方，考察羟丙甲纤维素用量在0.2％～1.0％(w/w)范围内对载药微丸的影响。控制其他因素不变，其余操作与实施例1“1.1利那洛肽胶囊的制备”相同。对比包衣效果后，拟定羟丙甲纤维素的用量为0.6％～1.0％(w/w)。
实施例3
三、甲醛对利那洛肽胶囊的影响
1.包材及标签中的甲醛
利那洛肽胶囊的制备
由于甲醛会影响利那洛肽胶囊的稳定性，且不同来源的包材和标签中都不同程度的含有甲醛。为考察甲醛对利那洛肽胶囊制剂稳定性的影响，以利那洛肽:亮氨酸:二水合氯化钙的摩尔比为1:60:30，羟丙甲纤维素的用量为0.9％(w/w)为基本处方，以实施例1“1.1利那洛肽胶囊的制备”制备利那洛肽胶囊。
利那洛肽胶囊稳定性实验
采用排气法测定不同带标签的HDPE瓶(30mL，18g，塞纳医药包装材料有限公司)在60℃条件下24h释放的甲醛含量，分别取制备得到的利那洛肽胶囊7粒放置于上述含不同含量甲醛的带标签的HDPE瓶中，在40℃，75％RH湿热条件下储存2个月，HPLC检测每粒利那洛肽胶囊中杂质Cys1-IMD的含量及利那洛肽胶囊的纯度，结果如下表4所示。
表4甲醛含量及样品检测结果
考察项目 包材及标签中甲醛的含量(ppm) Cys<sup>1</sup>-IMD杂质的含量(％)
1 ＜0.5 0.498
2 0.95 0.573
3 2.60 1.590
4 3.58 1.831
结果表明，甲醛含量≤3.58ppm的范围内，以利那洛肽:亮氨酸:二水合氯化钙的摩尔比为1:60:30制备得到的利那洛肽胶囊制剂中Cys1-IMD杂质的含量均＜3.5％，符合限度标准。
2.辅料中的甲醛
2.1辅料微丸的制备
采用不同来源的辅料，以亮氨酸:二水合氯化钙的摩尔比为60:30，羟丙甲纤维素的用量为0.9％(w/w)为基本处方，以实施例1“1.1利那洛肽胶囊的制备”制备不含利那洛肽的空白样品，检测空白样品中甲醛的含量。
2.2甲醛含量的检测
参考2020版《中国药典》第四部通则3207项下游离甲醛检测法中第二法乙酰丙酮比色法检测。
乙酰丙酮显色液：称取乙酸铵150g，加入适量水溶解，再加入乙酸3mL、乙酰丙酮2mL，摇匀，定容至1000ml。室温避光贮存，在2h内使用。
标准甲醛溶液：精密量取甲醛(37％～40％)溶液1mL，置于100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取上述甲醛溶液2.5mL，置于20mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取上述甲醛溶液1mL，置于100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为标准甲醛溶液，浓度为5ppm。
空白溶液：取水5mL，加乙酰丙酮溶液5mL于具塞试管中，摇匀，40℃水浴放置40分钟后取出，降至室温。
供试品溶液：分别称取制备的空白样品各1g，置于25mL具塞试管中，加水5mL，加乙酰丙酮溶液5mL，摇匀，40℃水浴放置40分钟后取出，降至室温。
对照溶液：将上述标准甲醛溶液分别稀释制成0.25ppm、0.5ppm、1.0ppm、2ppm、3ppm、5ppm。精密量取不同比例的甲醛稀释液1mL至25mL具塞试管中，取水4mL，加乙酰丙酮溶液5mL，摇匀，40℃水浴放置40分钟后取出，降至室温。
将溶液分别转移至比色管中，比较颜色差异，确定甲醛含量的范围，筛选得到空白样品中甲醛的含量＜3.0ppm的处方辅料来源。
2.3利那洛肽胶囊的制备
综合考虑生产成本和产品质量，使用以上述处方中甲醛含量为2.0～3.0ppm的辅料处方，按照利那洛肽:亮氨酸:二水合氯化钙的摩尔比为1:60:30制备利那洛肽胶囊，其余操作与实施例1“1.1利那洛肽胶囊的制备”相同制备利那洛肽胶囊制剂。
利那洛肽胶囊稳定性实验
与实施例1“1.2利那洛肽胶囊稳定性实验”操作相同，结果如下表5所示。
表5利那洛肽胶囊样品检测结果
Figure BDA0003250530570000091
结果表明，制备得到的利那洛肽胶囊在稳定性实验中Cys1-IMD杂质超标，辅料中甲醛对Cys1-IMD杂质的影响明显，即使甲醛含量在3.5ppm以下，仍然不能制备得到合格的产品。
随后在对不同甲醛含量的制剂处方制备的利那洛肽胶囊的稳定性进行研究发现，当控制微晶纤维素微丸中甲醛的含量＜1.0ppm时，所制备得到的利那洛肽胶囊在40℃，75％RH湿热条件下储存2个月Cys1-IMD杂质含量在限度3.5％以下。
实施例4
四、辅料研究
利那洛肽胶囊的制备
在控制微晶纤维素微丸中甲醛含量的基础上，本发明申请人发现，此时减少处方中辅料的种类，仍能得到合格的利那洛肽胶囊产品。申请人分别以利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:60、利那洛肽:二水合氯化钙的摩尔比为1:30以及无亮氨酸和二水合氯化钙的制剂处方，其余操作与实施例1“1.1利那洛肽胶囊的制备”相同，分别制备得到不含亮氨酸的利那洛肽胶囊、不含氯化钙的利那洛肽胶囊和不含氯化钙和亮氨酸的利那洛肽胶囊，并对其进行稳定性实验研究。
利那洛肽胶囊稳定性实验
与实施例1“1.2利那洛肽胶囊稳定性实验”操作相同。
结果表明，控制甲醛含量＜0.5ppm的微晶纤维素微丸为丸芯制备利那洛肽胶囊时，即使采用不含亮氨酸的制剂处方，制备得到的利那洛肽胶囊在40℃，75％RH湿热条件下储存1个月和2个月时，Cys1-IMD杂质的含量分别为1.252％和1.498％，仍然低于限度3.5％。
实施例5
五、包装材料考察
为考虑包装材料对产品的稳定性影响，以利那洛肽:亮氨酸:二水合氯化钙的摩尔比为1:60:30，羟丙甲纤维素的用量为0.9％(w/w)为基本处方，选择甲醛含量＜0.5ppm的微晶纤维素微丸为丸芯，按照上述“一、利那洛肽胶囊基本处方及其制备”制备利那洛肽胶囊制剂。
利那洛肽胶囊稳定性实验
对利那洛肽胶囊的包材进行对比考察，分别采用HDPE瓶+2g硅胶、PVC+铝袋和PVDC+铝袋作为考察对象。随机将制备得到的胶囊7粒装入上述包材中密封，放在温度为40℃，湿度75％RH湿热条件下储存1个月，HPLC检测每粒利那洛肽胶囊中杂质的含量及利那洛肽胶囊的纯度，计算平均值，结果如下表6所示。
表6包材考察结果
Figure BDA0003250530570000101
结果表明，不同包装方式的样品置于湿热交互条件一个月后，总杂质的水平HDPE瓶装+2g硅胶＜PVC+铝袋＜PVDC+铝袋。包材对杂质Asp7、Cys1-IMD和Cys1-酮的含量影响明显，特别是对杂质Cys1-酮。Cys1-酮杂质的生成与水分含量有关，可能是由于不同包材的水汽通透性依次变差，水汽与利那洛肽胶囊样品接触导致有关物质含量增加，因此，选择HDPE瓶作为包材在其中装入2g硅胶。
实施例6-8
1.利那洛肽胶囊的制备
a.包衣溶液的制备：
量取50ml热水，依次加入如下表7所示处方量的羟丙甲纤维素、二水合氯化钙到热水中搅拌溶解，得澄清溶液。用稀盐酸调节溶液pH至1.5后，加入如下表7所示处方量的亮氨酸，继续搅拌溶解得澄清溶液。用稀盐酸调节pH值至1.8，再加入的0.145g利那洛肽继续搅拌均匀，再次用稀盐酸调节pH值至1.8，得包衣溶液。
b.载药微丸的制备
设置风机频率24Hz，喷液速度为10rpm，雾化压力0.12MPa，进风温度45℃，物料温度控制在37℃后，将上述包衣溶液均匀地喷淋到54.5g流态化的微晶纤维素微丸上，干燥30min后，经0.6mm的筛网除去粘结的微丸后得载药微丸。
c.胶囊充填
取载药微丸均匀充填入明胶胶囊壳中，制得每粒含利那洛肽0.290mg的胶囊制剂。
2.利那洛肽胶囊稳定性实验
取HDPE瓶，采用排气法测定60℃条件下24h释放的甲醛含量＜0.5ppm。在瓶中装入2g硅胶作为干燥剂。随机将上述制备得到的胶囊7粒装入瓶中密封，将瓶子放在温度为40℃，湿度75％RH湿热条件下储存2个月，HPLC检测每粒利那洛肽胶囊中0月、1月和2月的有关物质的含量及利那洛肽胶囊的纯度，计算平均值，结果如下表8～10所示。
表7利那洛肽胶囊辅料比例表
Figure BDA0003250530570000111
表8利那洛肽胶囊样品0月检测结果
Figure BDA0003250530570000112
Figure BDA0003250530570000121
(注：“ND”表示未检出)
表9利那洛肽胶囊样品1月检测结果
Figure BDA0003250530570000122
表10利那洛肽胶囊样品2月检测结果
Figure BDA0003250530570000123
结果表明，通过控制微晶纤维素微丸中甲醛的含量，能够制备得到长期储存稳定的产品。其中杂质Cys1-IMD的含量明显低于通过控制亮氨酸含量制备得到的利那洛肽胶囊产品，且该控制微晶纤维素微丸中甲醛含量的方法不同时升高其他杂质的含量。
利那洛肽胶囊溶出曲线试验
选择pH1.0、pH4.5、pH6.8、和水介质对实施例6的胶囊样品进行溶出行为研究。在溶出仪上进行溶出曲线试验，结果如下表11所示。
表11不同介质条件下溶出曲线结果
Figure BDA0003250530570000124
Figure BDA0003250530570000131
结果表明，利那洛肽胶囊样品在15min以内，累积溶出量均＞85％，属于快速溶出行为，在不同的介质条件下具有较高的溶解度且与原研溶出行为一致。

Claims (9)

1.一种利那洛肽胶囊制剂，由载药微丸和胶囊壳组成，其中所述载药微丸包含微晶纤维素微丸和利那洛肽。
2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于，所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜1.0ppm。
3.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于，所述载药微丸还包含亮氨酸、氯化钙以及药学上可接受的粘合剂。
4.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于，所述利那洛肽:亮氨酸的摩尔比为1:30～60。
5.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于，所述利那洛肽:氯化钙的摩尔比为1:30～70。
6.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于，所述药学上可接受的粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种。
7.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于，所述药学上可接受的粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种，优选为羟丙甲纤维素。
8.一种利那洛肽胶囊制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
a.包衣溶液的制备：将羟丙甲纤维素、氯化钙、亮氨酸依次加入到热水中搅拌溶解，再加入利那洛肽继续搅拌均匀，得包衣溶液；
b.载药微丸的制备：将上述包衣溶液喷淋到微晶纤维素微丸上，干燥后得载药微丸；
c.胶囊充填：取载药微丸填充入胶囊壳中，得利那洛肽胶囊制剂；
其中所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜1.0ppm。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述利那洛肽:亮氨酸:氯化钙的摩尔比为1:30～60:30～70。
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