CN112121021B - 一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含利那洛肽的药物组合物，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02‑0.2％，填充剂所占质量比为88.8‑95％，崩解剂所占质量比为4‑10％，润滑剂所占质量比为0.5‑1.5％。利那洛肽直压型片剂通过以下方法由上述药物组合物制备而成，包括如下步骤：1)将利那洛肽与填充剂，崩解剂和润滑剂辅料混合均匀；2)将1)所得混粉进行压片，得到素片，其中压片的硬度控制在6‑10kgf。本发明制备的利那洛肽片与原研相比，具有如下优点：不需经过湿热处理，直接粉末混合均匀后压片，减少制剂稳定性风险，稳定性好；不需加入金属离子和空间阻滞剂等稳定剂也可以制备稳定的利那洛肽制剂；工艺流程少，制备时间短，可大批量生产，提高效率，降低成本。

Description

一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法。
背景技术
便秘型肠易激综合征(IBS-C)是一种反复发作，以便秘为主要特征并伴随腹痛、腹胀和腹部不适的功能性肠道疾病，主要症状是与排便相关的腹部疼痛或腹部不适，以及以排便紊乱为特征的肠道习惯改变，严重影响工作和生活质量。据统计，全球成人发生率10％-20％，仅30％-50％就诊，低于3％发展成器质性肠道疾病，年康复10％，年新发10％，新发者持续2-10年。肠易激综合征(IBS)会给患者的日常生活带来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力。在基层医疗体系和二级医疗体系中，该疾病在胃肠道疾病中占绝大部分的比例。鉴于此疾病的复杂性，IBS尚无治愈手段，现有的治疗选择也极少。在美国，利那洛肽胶囊已被FDA批准用于治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)。临床试验证实利那洛肽能影响人类胃肠道的生理机能，包括可减轻内脏痛、减轻腹胀和加快胃肠转运，这可引起大便次数增加以及大便稠度改善。
利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂(GCCA)，利那洛肽及其活性代谢产物都可以与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体结合，通过GC-C活化，GC-C活化的结果为细胞内外cGMP(环鸟苷酸)浓度升高。其中，细胞外cGMP可以降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)，增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终导致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。
目前全球上市的利那洛肽制剂只有硬木药品公司的利那洛肽胶囊，用于在成年中有便秘(IBS-C)或慢性特发性便秘(CIC)的治疗，推荐剂量分别为290μg每天口服1次、145μg每天口服1次。
利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类，分子式是C59H79N15O21S6，分子量为1526.8，呈无定型的白至灰白色粉末，略微溶于水和氯化钠水溶液(0.9％)。
利那洛肽口服给药后吸收极低，全身利用可忽略不计，在口服给药145μg或290μg剂量后，利那洛肽及其在血浆中的活性代谢物的浓度低于定量限，因此无法计算诸如曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)以及半衰期(t1/2)等标准药代动力学参数。
利那洛肽的化学性质不稳定，例如在水分作用下会发生降解反应，诸如水解、脱酰胺、异构体和多聚化。在生产剂量较低的利那洛肽制剂时，这些困难更加突出。
原研制剂专利CN102186490B公开了稳定的利那洛肽胶囊制备方法，其保护了起稳定作用的Ca2+阳离子、空间位阻作用的亮氨酸以及组合物的比例，以及利那洛肽微丸的水溶液上药工艺。
虽然原研制剂添加了Ca2+阳离子及亮氨酸等稳定剂，但其在25℃、60％相对湿度的条件下储存18个月后，利那洛肽的色谱纯度最高可降低10％。另外水性溶液微丸上药、微丸填充胶囊工艺也存在上药时间长、效率低下等问题。因此，仍需要一种性能更优的新的利那洛制剂制备技术，以解决现有制剂中稳定性较差以及生产效率低下等问题。
发明内容
为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种含利那洛肽的药物组合物，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％。
进一步地，利那洛肽的粒径满足50μm≤D90≤70μm。
进一步地，利那洛肽的粒径满足30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml。
进一步地，填充剂的粒径满足40μm≤D90≤70μm。
进一步地，填充剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、无水乳糖中任意一种或两种以上的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中任意一种或两种以上的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中任意一种或以上两种的混合物。
进一步地，填充剂为无水磷酸氢钙(DI-CAFOS)A60；崩解剂为羧甲基淀粉钠；润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，药物组合物每单位制剂包含利那洛肽100-500μg，每单位制剂重200-500mg。
一种利那洛肽直压型片剂，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％。
进一步地，利那洛肽的粒径满足50μm≤D90≤70μm。
进一步地，利那洛肽的粒径满足30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml。
进一步地，填充剂的粒径满足40μm≤D90≤70μm。
进一步地，填充剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、无水乳糖中任意一种或两种以上的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中任意一种或两种以上的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中任意一种或以上两种的混合物。
进一步地，填充剂为无水磷酸氢钙(DI-CAFOS)A60；崩解剂为羧甲基淀粉钠；润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，直压型片剂每单位制剂包含利那洛肽100-500μg，片重200-500mg。
一种利那洛肽直压型片剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将利那洛肽与填充剂，崩解剂和润滑剂辅料混合均匀；
2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片，其中压片的硬度控制在6-10kgf。
进一步地，利那洛肽和填充剂的混合方法为采用等量递加的混合方法。
现有的利那洛肽胶囊采用水性溶液微丸上药工艺，而利那洛肽的化学性质不稳定，例如在水分作用下会发生降解反应，诸如水解、脱酰胺、异构体和多聚化，因此在制备的过程中需要加入金属阳离子以及空间阻滞剂等稳定剂，防止利那洛肽的水解。另外微丸上药工艺上药时间较长，而且要经过受热干燥的过程，也增加了稳定性的风险。
本发明制备的利那洛肽片与原研相比，具有如下优点：
(1)不需经过湿热处理，直接粉末混合均匀后压片，减少制剂稳定性风险，稳定性好；
(2)不需加入金属离子和空间阻滞剂等稳定剂也可以制备稳定的利那洛肽制剂；
(3)工艺流程少，制备时间短，可大批量生产，提高效率，降低成本；
(4)本发明采用粉末直压技术制备的利那洛肽片，在装有干燥剂的密闭的HDPE瓶中在25℃、60％相对湿度储存条件下，存放18个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于8.0％，在40℃、75％相对湿度储存条件下，存放6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9.0％，利那洛肽的降低程度均小于原研的10％。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限以下实施例。
实施例1
Figure BDA0002104905300000031
Figure BDA0002104905300000041
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与无水磷酸氢钙(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次无水磷酸氢钙，混合10分钟，直至无水磷酸氢钙全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例2
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.10 0.05％
无水磷酸氢钙(A60) 187.9 93.95％
羧甲基淀粉钠 10 5.0％
硬脂酸镁 2 1.0％
总计 200 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与无水磷酸氢钙(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次无水磷酸氢钙，混合10分钟，直至无水磷酸氢钙全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例3
Figure BDA0002104905300000042
Figure BDA0002104905300000051
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与无水磷酸氢钙(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次无水磷酸氢钙，混合10分钟，直至无水磷酸氢钙全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例4
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.1％
微晶纤维素 469.5 93.9％
羧甲基淀粉钠 25.0 5.0％
微粉硅胶 5.0 1.0％
总计 500.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与微晶纤维素(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次微晶纤维素，混合10分钟，直至微晶纤维素全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例5
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.167％
直压乳糖 281.5 93.833％
羧甲基淀粉钠 15.0 5.0％
硬脂酸镁 3.0 1.0％
总计 300.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与直压乳糖(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次直压乳糖，混合10分钟，直至直压乳糖全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例6
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.167％
直压乳糖 281.5 93.833％
羧甲基淀粉钠 15.0 5.0％
硬脂酸镁 3.0 1.0％
总计 300.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与直压乳糖(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次直压乳糖，混合10分钟，直至直压乳糖全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例7
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.167％
直压乳糖 268.0 89.333％
羧甲基淀粉钠 30.0 10.0％
硬脂酸镁 1.5 0.5％
总计 300.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与直压乳糖(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次直压乳糖，混合10分钟，直至直压乳糖全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例8
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.167％
直压乳糖 266.5 88.833％
羧甲基淀粉钠 30.0 10.0％
硬脂酸镁 3.0 1.0％
总计 300.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与直压乳糖(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次直压乳糖，混合10分钟，直至直压乳糖全部添加完毕；
(2)将处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例9
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.167％
直压甘露醇 266.5 88.833％
交联羧甲基纤维素钠 30.0 10.0％
硬脂酸镁 3.0 1.0％
总计 300.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与直压甘露醇(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次直压甘露醇，混合10分钟，直至直压甘露醇全部添加完毕；
(2)将处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例10
成分 用量(mg) 比例
利那洛肽 0.5 0.167％
直压甘露醇 283.0 94.333％
交联聚维酮 12.0 4.0％
微粉硅胶 4.5 1.5％
总计 300.0 100.0％
该片制备方法如下：
(1)将利那洛肽(50μm≤D90≤70μm，30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml)与直压甘露醇(40μm≤D90≤70μm)按照等量递加的方式加入混合机中混合，每添加一次直压甘露醇，混合10分钟，直至直压甘露醇全部添加完毕；
(2)将处方量的交联聚维酮和微粉硅胶加入混合机中，混合10分钟，即得直压粉末；
(3)按照平均硬度在6-10kgf压片，压片过程中考察片芯外观是否完整、光滑、颜色均一以及是否粘冲。
实施例11
将实施例1-10制备的利那洛肽片，装入HDPE瓶中，瓶中放入2g干燥剂，铝箔热封，分别将瓶子置25±2℃、60±5％的相对湿度储存条件下，存放18个月，置40±2℃、75±5％的相对湿度储存条件下，存放6个月，分别测定利那洛肽的初始和储存终点的含量，如下表所示。
利那洛肽片稳定性试验结果
Figure BDA0002104905300000091
由上表可知，在装有干燥剂的密闭的HDPE瓶中在25℃、60％相对湿度储存条件下，存放18个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于8.0％，在40℃、75％相对湿度储存条件下，存放6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9.0％，利那洛肽的降低程度均小于原研的10％。
综上，本发明提供了一种采用粉末直压工艺，高效、便捷的制备利那洛肽制剂的方法，对于利那洛肽，目前市场上还未有采用粉末直压技术的产品，可能由于小规格制剂，混合粉的混合均匀性比较难以控制，本发明通过筛选，控制原料药粒径以及辅料种类，使其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得固体口服制剂符合临床用药要求。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，不是全部的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (3)

1.一种利那洛肽直压型片剂，其特征在于，使用由利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂组成的药物组合物制备而得；
其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％；
所述利那洛肽的粒径满足50μm≤D90≤70μm；
所述利那洛肽的粒径满足30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml；
所述填充剂的粒径满足40μm≤D90≤70μm；
所述填充剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、无水乳糖中任意一种或两种以上的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中任意一种或两种以上的混合物；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中任意一种或以上两种的混合物；
制备所述利那洛肽直压型片剂的方法，包括如下步骤：
1)将利那洛肽与填充剂，崩解剂和润滑剂辅料混合均匀；
2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片，其中压片的硬度控制在6-10kgf；
所述利那洛肽和填充剂的混合方法为采用等量递加的混合方法。
2.根据权利要求1所述的利那洛肽直压型片剂，其特征在于，所述的填充剂为无水磷酸氢钙；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1-2任一所述的利那洛肽直压型片剂，其特征在于，所述药物组合物每单位制剂包含利那洛肽100-500μg，所述每单位制剂重200-500mg。
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