KR20210145307A - 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 - Google Patents

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KR20210145307A
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linaclotide
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앙겔리카 프레첸
스티븐 위토우스키
알프레도 그로시
훙 자오
마헨드라 데디야
윈 모
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아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에는 경구 투여에 적합한 리나클로타이드의 고형의 안정된 제형 및 그와 같은 제형의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 제형은 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 이루어진 폴리펩타이드 ("리나클로타이드") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 본 명세서에 기재된 리나클로타이드 제형은 안정되어 있고, 약물의 제조, 보관 및 유통에 대해 충분한 저장수명을 갖는다.

Description

경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형{LINACLOTIDE-CONTAINING FORMULATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 경구 투여에 적합한 구아닐레이트 사이클라아제-C 수용체 효능제 폴리펩타이드의 고체 제형 및 상기 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
우선권 주장
본원은 2008년 8월 15일에 제출된 미국 출원 제61/089,422호 및 2009년 8월 3일에 제출된 "경구 투여에 적합한 GC-C 수용체 효능제 폴리펩타이드의 안정한 고체 제형"이라는 명칭의 미국 가출원을 우선권으로 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용이 참고로써 본원에 통합되어 있다.
많은 치료용 폴리펩타이드들은 수용액 중에서 제형화되는데, 이 형태에서 가 가장 활성이 높기 때문이다. 하지만, 상기 제형들은 종종 반감기가 짧아 냉동을 필요로 한다는 점에서 모든 폴리펩타이드들이 수용액 중에서 특히 안정적인 것은 아니다. 폴리펩타이드 수용액은 냉동 건조, 분무 건조 또는 기타 방법에 의해 건조될 수 있지만, 그러한 건조 제형 역시 불안정하여 폴리펩타이드 수용액에 비해 활성이 낮을 수 있다. 수용액과 건조 제형 모두에서 발생하는 전형적인 붕괴 메커니즘은 응집 및 산화적 분해나 가수 분해를 포함한다. 따라서, 대부분의 치료용 폴리펩타이드들은 수용액 중이든 건조되었든 간에 제한된 안정성으로 인하여 냉동 조건 하에서 보관된다.
리나클로타이드(Linaclotide)는 구아닐레이트 사이클라아제-C (GC-C) 수용체를 활성화시키는 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr을 갖는 펩타이드이다. 경구로 투여될 수 있는 리나클로타이드는 과민대장증후군 (IBS) 및 만성 변비 (CC)를 포함하는 위장 장애 및 질병의 치료에 유용하다. 리나클로타이드를 포함하는 제형은 시간 경과에 따른 분해를 방지하기 위해 냉동될 필요가 있다. 하지만, 냉동은 약물의 상업적 유통 및 환자에 의한 보관 둘 다에 있어서 불편하다. 따라서, 상온에서 적어도 12개월 동안 안정한 고체 리나클로타이드 제형을 가질 필요가 있다.
발명의 요약
경구 투여에 적합한 리나클로타이드의 고형의 안정된 제형이 그와 같은 제형의 제조 방법과 같이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 기재된 제형은 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 이루어진 폴리펩타이드 ("리나클로타이드") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 명세서에 기재된 리나클로타이드 제형은 안정되고, 약물의 제조, 보관 및 유통에 대한 충분한 저장수명을 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 제형은 실온 보관 조건 (예, 25℃/60％ 상대 습도 (RH))에서 적어도 12개월의 저장수명을 갖는 것으로 기대된다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 기재된 제형은 실온 보관 조건 (예, 25℃/60％ RH)에서 적어도 18개월 또는 적어도 24개월의 저장수명을 갖는 것으로 기대된다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 참조 표준량에 대하여 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 측정에 따라 중량/중량 기준 분석에서 평가될 때, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75％ RH)에서 보관시, 3개월 후에 조성물 중 최초 리나클로타이드의 양의 95％ 이상이 유지되는 제형이 기재된다. 추가 구체예에서, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75％ RH)에서 보관시, 적어도 6개월 후에 조성물 중 최초 리나클로타이드의 양의 90％ 이상이 유지된다. 다른 구체예에서, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75％ RH)에서 보관시, HPLC에 의해 면적 ％로서 측정된 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도가 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 95％ 이상으로 유지되는 제형이 기재된다. 추가 구체예에서, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75％ RH)에서 보관시, HPLC에 의해 면적 ％로서 측정된 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 90％ 이상으로 유지된다. 따라서, 예를 들어, 리나클로타이드의 약 10％ 이하만이 리나클로타이드의 산화 생성물, 리나클로타이드의 가수분해 생성물 또는 리나클로타이드의 포름알데히드 매개된 이민 생성물 ("포름알데히드 이민 생성물")과 같은 다른 생성물로 분해된다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％ 또는 2％ 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％ 또는 2％ 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％ 또는 2％ 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％ 또는 2％ 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 25℃에서 60％ 상대 습도에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 25℃에서 60％ 상대 습도에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％ 또는 2％ 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 75％ 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 75％ 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％ 또는 2％ 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 25℃에서 60％ 상대 습도에서 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 25℃에서 60％ 상대 습도에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 75％ 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10％ 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 75％ 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만 감소한다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 및 하기 구조의 가수분해 생성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pat00001
일부 구체예에서, 가수분해 생성물은 조성물의 약 15 중량％ 미만, 약 조성물의 약 10 중량％ 미만, 조성물의 약 7 중량％ 미만 또는 조성물의 약 5 중량％ 미만으로 포함된다. 다른 구체예에서, 가수분해 생성물은 조성물의 약 0.01％ 내지 약 15 중량％, 조성물의 약 0.05％ 내지 약 10 중량％, 조성물의 약 0.05％ 내지 약 7 중량％ 또는 조성물의 약 0.05％ 내지 약 5 중량％로 포함된다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드 및 가수분해 생성물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 및 하기 구조의 포름알데히드 이민 생성물 를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pat00002
일부 구체예에서, 포름알데히드 이민 생성물은 조성물의 약 15 중량％ 미만, 약 조성물의 약 10 중량％ 미만, 조성물의 약 7 중량％ 미만 또는 조성물의 약 5 중량％ 미만으로 포함된다. 다른 예시적인 구체예에서, 포름알데히드 이민 생성물은 조성물의 약 0.01％ 내지 약 15 중량％, 조성물의 약 0.05％ 내지 약 10 중량％, 조성물의 약 0.05％ 내지 약 7 중량％ 또는 조성물의 약 0.05％ 내지 약 5 중량％로 포함된다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드 및 포름알데히드 이민 생성물를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 및 리나클로타이드 산화 생성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 구체예에서, 리나클로타이드 산화 생성물은 1542.8의 분자량을 가지며, 거의 대부분 리나클로타이드 내 6개의 시스테이닐 황 중의 하나에 대한 단일 산소 원자의 첨가로 형성된다. 생성물의 하나의 잠재적인 구조는 하기에 묘사되어 있지만, 당업자는, 산소 원자가 다른 5개의 황 중의 임의의 것에도 부착될 수 있음을 인식할 것이다:
Figure pat00003
또 다른 구체예에서, 하나 초과의 산소 원자의 리나클로타이드에의 첨가가 있을 수 있고, 이는, 첨가된 산소 원자 당 16 AU까지 분자량을 증가시킨다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 산화 생성물은 조성물의 약 15 중량％ 미만, 약 조성물의 약 10 중량％ 미만, 조성물의 약 7 중량％ 미만 또는 조성물의 약 5 중량％ 미만으로 포함된다. 다른 예시적인 구체예에서, 리나클로타이드 산화 생성물은 조성물의 약 0.01％ 내지 약 15 중량％, 조성물의 약 0.05％ 내지 약 10 중량％, 조성물의 약 0.05％ 내지 약 7 중량％ 또는 조성물의 약 0.05％ 내지 약 5 중량％로 포함된다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드 및 리나클로타이드 산화 생성물 를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
중량/중량 기준의 분석값 ("중량/중량 분석")은, 예컨대 HPLC에 의해 샘플 내 리나클로타이드 양을 리나클로타이드 참조 표준량과 비교함으로써 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 시점에서 상온이나 가속화된 조건에서 보관 (예컨대, 가속화된 조건 [40℃/75％ RH] 하에서 3개월 또는 6개월 동안 보관 또는 실온 조건 [25℃/60％ RH] 하에서 12, 18 또는 24개월 동안 보관)한 후 조성물 중 리나클로타이드의 중량을 최초 시간 (예컨대, 임상이나 환자 사용을 위해 약제학적 조성물이 방출되는 시간 ("방출 일자"))에서의 조성물 중 리나클로타이드의 중량과 비교하여, 중량/중량 분석값을 제공한다. 예를 들어, 가속화 조건 (40℃/75％ RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 중량을 측정하고 방출 일자에 샘플 내에 존재했던 리나클로타이드의 중량과 비교한다. 또 다른 예에서, 실온 조건 (25℃/60％ RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 중량을 측정하고 방출 일자에 샘플 내에 존재했던 리나클로타이드의 중량과 비교한다. 따라서, 문구 "포장된 샘플을 가속화 조건 (40℃/75％ RH)에서 보관시, 적어도 6개월 후에 조성물 중 최초 리나클로타이드의 양의 90％ 이상이 유지됨"은 가속화 조건에서 적어도 6개월 동안 보관한 후 HPLC에 의한 측정에 따라 중량/중량 기준의 분석에서 측정된 조성물 중 리나클로타이드의 중량이 최초 시간 (예컨대, 리나클로타이드 조성물의 방출 일자)에 존재한 조성물 중 리나클로타이드의 양의 90％ 이상임을 의미한다.
리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 본원에 기술된 조건 하에서 HPLC를 수행함으로써 평가될 수 있다. 리나클로타이드 피크 하 면적을 측정하고 용매 피크와 임의의 비-폴리펩타이드 관련 피크 (즉, 위약(placebo)에서 관찰될 수 있는 부형제와 관련된 피크)를 제외한 모든 피크 하 총 면적과 비교한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 시점에 상온이나 가속화된 조건에서 보관 (예컨대, 가속화된 조건 [40℃/75％ RH] 하에서 3개월 또는 6개월 동안 보관 또는 실온 조건 [25℃/60％ RH] 하에서 12, 18 또는 24개월 동안 보관)한 후 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도를 최초 시간 (예컨대, 임상이나 환자 사용을 위해 약제학적 조성물이 방출되는 시간 ("방출 일자"))에서의 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도와 비교하여, 크로마토그래피 순도값을 제공한다. 예를 들어, 가속화 조건 (40℃/75％ RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도를 측정하고 방출 일자에 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도와 비교한다. 또 다른 예에서, 실온 조건 (25℃/60％ RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도를 측정하고 방출 일자에 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도와 비교한다.
본 발명은 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예컨대, 류신) 및 임의로, (iii) 약제학적으로 허용가능한 결합제를 포함하는 용액, 예컨대 수용액 ("코팅 용액")을 제공하는 단계; 및 (b) (예컨대, 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 분무, 혼합 또는 코팅함으로써) 상기 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 적용하여 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 생성하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 (i) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 약제학적으로 허용가능한 활택제, 약제학적으로 허용가능한 윤활제 또는 활택제 및 윤활제 모두로 작용하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계; (ii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 폴리펩타이드가 코팅되지 않은 충전제와 혼합하는 단계; (iii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 다른 첨가제와 혼합하는 단계; (iv) 약제학적으로 허용가능한 코팅 첨가제를 상기 폴리펩타이드 코팅된 충전제에 적용하는 단계 중 하나 이상을 임의로 포함할 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 캡슐 (예컨대, 젤라틴 캡슐)에 넣을 수 있거나 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온이 보관 중에 리나클로타이드 산화 생성물의 형성을 억제하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한 입체장애 1차 아민, 예컨대 류신이 보관 중에 리나클로타이드의 포름알데하이드 이민 부가물 ("포름알데하이드 이민 생성물")의 형성을 억제하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온 (예컨대, Zn2+, Mg2+ 또는 Ca2+로부터 선택된 2가 양이온) 및/또는 아미노산과 같은 입체장애 1차 아민을 포함하는 리나클로타이드 제형이 약물을 제조, 보관 및 유통하기에 충분한 저장수명 (크로마토그래피 순도 및/또는 중량/중량 분석에 의해 측정된 바와 같은 것)을 갖는다. 또한, 입체장애 아민만 존재하는 경우에는 보관 중에 리나클로타이드의 가수분해 생성물의 형성을 증가시킬 수 있는 반면, 입체장애 1차 아민과 양이온의 조합, 예컨대 류신과 Ca2+의 조합은 보관 중에 리나클로타이드의 가수분해 생성물뿐 아니라 리나클로타이드의 산화 생성물의 형성을 억제하여, 중량/중량 분석 및/또는 크로마토그래피 순도에 의해 측정된 바와 같은 전체 안정성을 훨씬 높인다.
일부 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체; 리나클로타이드; 및 Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 하나 이상의 제제 및 입체장애 1차 아민를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제제는 상기 제제를 함유하지 않는 약제학적 조성물에 비해 조성물의 적어도 하나의 속성을 개선한다. 추가 구체예에서, 제제는 Mg2+, Ca2+ 또는 Zn2+이다. 추가 구체예에서, 제제는 Ca2+이다. 일부 구체예에서, 양이온은 비제한적으로, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공된다. 추가 구체예에서, 양이온은 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공된다. 다른 구체예에서, 양이온은 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공된다.
또 다른 구체예에서, 제제는 입체장애 1차 아민이다. 추가 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또한, 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌이고; 또 다른 구체예에서, 천연 아미노산은 류신 또는 메티오닌이고; 더욱 또한, 천연 아미노산은 류신이다. 또 다른 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체 (예, 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 란티오닌 또는 테아닌)이다. 추가 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 시클로헥실아민, 2-메틸부틸아민 또는 키토산이다.
다른 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 리나클로타이드, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+ 로부터 선택된 양이온 (예, Zn2+, Mg2+ 또는 Ca2+로부터 선택된 2가 양이온) 및 입체장애 1차 아민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 구체예에서, 양이온은 Ca2+이다. 또 다른 구체예에서, 양이온은 2개 또는 3개의 Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+의 혼합물 (예, 2개 또는 3개의 Zn2+, Mg2+ 또는 Ca2+의 혼합물)이다. 추가 구체예에서, 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 결합제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 활택제, 윤활제, 또는 활택제와 윤활제 모두로서 작용하는 첨가제 및/또는 항산화제를 포함한다. 추가 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또한, 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌이고; 또 다른 구체예에서, 천연 아미노산은 류신 또는 메티오닌이고; 또한, 천연 아미노산은 류신이다. 또 다른 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 하나 초과의 입체장애 1차 아민의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 입체장애 1차 아민은 2개 이상의 입체장애 1차 아민의 혼합물, 예를 들어, 2개 이상의 아미노산의 혼합물일 수 있다.
일부 경우에, 담체에 적용된 수용액 중 양이온:입체장애 1차 아민:리나클로타이드 (예, Ca2+:류신:리나클로타이드)의 몰비는 5-100:5-50:1이다. 2:1 이상 (예, 5:1 내지 2:1)의 양이온:입체장애 1차 아민 (예, Ca2+:류신)의 몰비가 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 담체에 적용된 양이온:입체장애 1차 아민:리나클로타이드 (예, Ca2+:류신:리나클로타이드)의 몰비는 100:50:1, 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1 또는 5:10:1이다. 결합제, 예를 들어, 메틸셀룰로오스가 담체에 적용된 리나클로타이드 용액 내에 존재할 때, 0.5％ - 2.5 중량％ (예, 0.7％ - 1.7％ 또는 0.7％ - 1％ 또는 1.5％ 또는 0.7％)로 존재할 수 있다.
소정 중량의 충전제 (예, 미정질 셀룰로오스)에 적용된 리나클로타이드의 중량 은 약 0.02:100 내지 약 2.67:100에서 변할 수 있다. 따라서, 약 0.05 mg 내지 약 6.0 mg의 리나클로타이드는 225 mg의 충전제에 적용될 수 있다. 추가 구체예에서, 소정 중량의 충전제에 적용된 리나클로타이드의 중량은 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg의 리나클로타이드 (예, 225 mg의 충전제에 대해 0.1, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 mg의 펩타이드)이다.
다양한 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 아미노산 (예, 천연 아미노산, 또는 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 류신, 이소류신, 트립토판, 또는 발린으로부터 선택된 천연 아미노산)이다. 다른 경우에, 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체 (예, 란티오닌, 테아닌 또는 1-아미노 시클로헥산)이다. 다른 경우에, 입체장애 1차 아민은 아미노 당 (예, 키토산 또는 글루코사민)이다.
일부 경우에, 입체장애 1차 아민은 식:
Figure pat00004
로 표시되고, 상기 식에서, R1, R2 및 R3는 H; -C(O)OH; -CO2H, -CONH2, 또는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시알킬; 또는 C1-C6 티오알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 또는 아릴 기 중 어떤 것은 할로겐 또는 -NH2로 단일 또는 다중 치환될 수 있고, 단, R1, R2 및 R3 중 2개 이하는 H이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"이란, 포화 선형 또는 분지형 사슬 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 지시되지 않으면, 알킬 기는 1-20개의 탄소 원자 (예, 1-20개의 탄소 원자, 1-10개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 1-4개의 탄소 원자 또는 1-3개의 탄소 원자)를 갖는다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
용어 Cn-m "알콕시알킬" 및 Cn-m "티오알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 또는 티오알콕시 기로 치환된 알킬을 의미하고, 경우에 따라서, 상기 알킬 및 알콕시 기, 또는 알킬 및 티오알콕시 기의 탄소들의 결합된 총수는, 경우에 따라서, n 및 m의 값들 사이이다. 예를 들어, C4-6 알콕시알킬은 알킬 부분 및 알콕시 부분 사이에서 나누어진 총 4-6개의 탄소를 가지며; 예를 들어, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴" ("아릴 고리" 또는 "아릴 기"에서와 같이)이란, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서, 카보시클릭 고리계를 의미하고, 여기서 그 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 달리 지시되지 않으면, 아릴 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 6-18개의 고리 원을 갖는다. 아릴 고리의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트랄린, 플루오레닐, 및 안트라세닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" (또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "방향족 헤테로사이클")이란, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 고리계를 의미하고, 여기서 그 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 헤테로원자를 가지며, 여기서 그 계 중 각 고리는 3 내지 7개의 고리 원을 가지며 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 달리 지시되지 않으면, 헤테로아릴 고리계는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 총 5 내지 14개의 고리 원을 갖는다. 하나의 구체예에서, 헤테로아릴계 중 모든 고리는 방향족이다. 또한, 헤테로아릴 라디칼이 이들 정의에 포함되고, 여기서 헤테로아릴 고리는, 라디칼 또는 부착점이 헤테로아릴 고리에 있는 한, 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 카보시클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이의 결합물과 융합된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 바이시클릭 6,5 헤테로방향족계는, 예를 들어, 두 번째 5원 고리에 융합된 6원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 부착의 라디칼 또는 부착점은 6원 고리 상에 있다.
헤테로아릴 고리는 비제한적으로 하기 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조피라노닐, 인돌릴 (예, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
다양한 경우에, 항산화제는 BHA (부틸화 히드록시아니솔), BHT (부틸화 히드록시톨루엔), 비타민 E, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 이의 염 또는 에스테르, 토코페롤 및 이의 에스테르, α-리포산, β-카로텐; 약제학적으로 허용가능한 결합제는 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈로부터 선택되고; 약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분 (예, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 및 나트륨 전분 글리콜레이트), 말토덱스트린 또는 셀룰로오스 에테르 (예, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)로부터 선택되고; 약제학적으로 허용가능한 충전제는 셀룰로오스 (예, 마이크로파인(microfine) 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스, 예컨대 Celphere CP-305 또는 Avicel)로부터 선택되고; 약제학적으로 허용가능한 충전제는 당 또는 당 알코올 (예, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 덱스트로오스, 자일리톨, 수크로오스 및 락토오스)로부터 선택되고; 충전제는 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하고; 윤활제 및/또는 활택제는 탈크, 류신, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 폴리비닐 알코올로부터 선택되고; 윤활제 및/또는 활택제는 칼슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG ; 예를 들어, 실온에서 액체 또는 고체인 PEG), 나트륨 벤조에이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된다.
일부 경우에, 제형의 제조 방법에 사용된 리나클로타이드 용액은 7 미만의 pH (예, 1 내지 3의 pH 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 pH)를 갖는다. pH는 예를 들어, 인산으로 조정될 수 있다. 일부 경우에, 용액은 완충된다. 다양한 약제학적으로 허용가능한 완충액이 사용될 수 있다 (예, 포스페이트 완충액).
일부 경우에, 제형의 제조 방법에 사용된 리나클로타이드 용액은 양이온 (예, CaCl2) 및 입체장애 1차 아민 (예, 류신) 모두를 포함한다.
일부 경우에, 리나클로타이드 용액은 CaCl2 및 류신을 포함하고; 결합제는 메틸셀룰로오스를 포함하고; 충전제는 미정질 셀룰로오스를 포함하고; 활택제 및/또는 윤활제는 탈크 또는 류신을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법으로 제조된 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체; 리나클로타이드; 및 (i) Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온, 또는 (ii) 입체장애 1차 아민으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 양이온 및 적어도 하나의 입체장애 1차 아민을 포함한다.
다양한 위장 장애를 치료하기 위해 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 또한 기재한다.
도 1은 HPLC에 의한 리나클로타이드의 분석예를 나타내며, 여기에서 "산화"는 리나크로티드 산화 생성물을 지칭하고, "포름알데하이드 이민"은 리나클로타이드 포름알데하이드 이민 생성물을 지칭하며, "가수분해"는 리나클로타이드 가수분해 생성물을 지칭한다.
본 도면은 예시로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
리나클로타이드를 함유하는 경구 조성물은 다양한 위장 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 환자는 위장 장애를 겪고 있거나; 환자는 위장 운동성 장애, 만성 가성 장 폐쇄증, 가성 결장 폐쇄증, 크론병, 십이지장-위 역류, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 기능성 위장 장애, 기능성 가슴쓰림, 위식도역류질환 (GERD), 위마비, 과민대장증후군, 수술후 장폐색증, 궤양성 대장염, 만성 변비, 변비, 변비 관련 통증, 및 변비 관련 장애 및 질병 (예컨대 아편 진통제의 사용과 관련된 변비, 수술후 변비, 및 신경병증성 장애뿐만 아니라 본원에 기술된 기타 질병 및 장애와 관련된 변비)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 장애를 겪고 있거나; 환자는 위장 운동성 장애, 만성 가성 장폐쇄증, 가성 장폐쇄증, 크론병, 십이지장-위 역류, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 기능성 위장 장애, 기능성 가슴쓰림, 위식도역류질환 (GERD), 위마비, 염증성 장 질환, 과민대장증후군 (예컨대 설사형 과민대장증후군 (d-IBS), 변비형 과민대장증후군 (c-IBS) 및/또는 교차형 과민대장증후군 (a-IBS)), 수술후 장폐색증, 궤양성 대장염, 만성 변비, 변비, 변비 관련 통증, 및 변비 관련 장애 및 질병 (예컨대 아편 진통제의 사용과 관련된 변비, 수술후 변비, 및 신경병증성 장애뿐만 아니라 본원에 기술된 기타 질병 및 장애와 관련된 변비)를 겪고 있거나; 환자는 로마 기준(Rome Criteria) (예컨대 로마 II)에 따라 기능성 위장 장애로 진단받았거나, 환자는 로마 기준 (예컨대 로마 II)에 따라 과민대장증후군 (예컨대, 설사형 IBS, 변비형 IBS 및/또는 교차형 IBS)로 진단받았다.
성인 인간의 경우 리나클로타이드의 복용량 범위는 일반적으로 경구로 하루에 25 ㎍ 내지 6 mg이다. 추가의 구체예에서, 복용량 범위는 경구로 하루에 25 ㎍ 내지 2 mg이다. 일부 구체예에서, 성인 인간의 경우 복용량 범위는 경구로 하루에 50 ㎍ 내지 1 mg (예컨대, 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 250 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 350 ㎍, 400 ㎍, 450 ㎍, 500 ㎍, 550 ㎍, 600 ㎍, 650 ㎍, 700 ㎍, 750 ㎍, 800 ㎍, 850 ㎍, 900 ㎍, 950 ㎍ 또는 1 mg)이다. 추가의 구체예에서, 복용량 범위는 경구로 하루에 100 ㎍ 내지 600 ㎍이다. 다른 구체예에서, 복용량은 경구로 하루에 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍ 리나클로타이드이다. 하나의 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 상기 복용량에서 효과적인 단위 투여 형태 (예컨대, 정제, 캡슐, 사쉐(sachet))인 별개의 단위로 제공되거나 이의 다수로 제공된다. 특정 구체예에서, 단위 투여 형태와 일일 복용량은 동등하다. 다양한 구체예에서, 단위 투여 형태는 하루 중 언제든 음식과 함께, 하루 중 언제든 음식 없이, 하룻밤 금식 후 음식과 함께 (예컨대, 아침식사와 함께) 투여된다. 다양한 구체예에서, 단위 투여 형태는 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 단위 투여 형태는 다른 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는, 1, 2 또는 3개의 단위 투여 형태가 리나클로타이드의 일일 경구 복용량을 함유할 것이다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책무일 것이다. 하지만, 사용되는 복용량은 환자의 연령과 성별, 치료할 정확한 장애 및 그의 중증도를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라질 것이다.
하나의 구체예에서, 변비형 과민대장증후군 (IBS-c)의 치료가 필요한 성인 환자에게 본원에 기술된 유효량의 약제학적 조성물을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 변비형 과민대장증후군 (IBS-c)을 치료하는 방법이 제공된다. 다양한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 하루에 단위 복용량 당 133 ㎍ 또는 266 ㎍ 리나클로타이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 리나클로타이드 조성물을 이용한 치료는 복통 감소, 1주 내에 완전 자발적 장 운동 (CSBM) 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 (SBM) 횟수의 증가, 대변 굳기 개선, 힘주기(straining) 감소, 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 IBS-c 증상 중증도 감소로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 개선시킨다.
하나의 구체예에서, 만성 변비의 치료가 필요한 성인 환자에게 본원에 기술된 유효량의 약제학적 조성물을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 만성 변비를 치료하는 방법이 제공된다. 다양한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 하루에 단위 복용량 당 133 ㎍ 또는 266 ㎍ 리나클로타이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 리나클로타이드 조성물을 이용한 치료는 1주 내에 완전 자발적 장 운동 (CSBM) 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 (SBM) 횟수의 증가, 대변 굳기 개선, 힘주기 감소, 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 변비의 중증도 감소로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 개선시킨다.
각 BM의 대변 굳기는 7점 브리스톨 스툴 폼 스케일(Bristol Stool Form Scale) (BSFS) (1 = 딱딱한 덩어리, 2 = 덩어리진 소시지, 3 = 표면이 갈라진 소시지, 4 = 매끄러운 소시지, 5 = 무른 덩어리, 6 = 흐물흐물한 형태, 7 = 물 같은 형태)에 의해 관찰될 수 있다. 힘주기는 7점 이즈 오브 패시지 스케일(Ease of Passage Scale) (1 = 인위적인 분변막힘제거/관장 필요, 2 = 심각한 힘주기, 3 = 중간 정도 힘주기, 4 = 약한 힘주기, 5 = 힘주기 없음, 6 = 급박함, 7 = 실금)에 의해 관찰될 수 있다. CSBM은 SBM 이후 완전한 공복감 (예/아니오)에 의해 측정될 수 있다. 복부 불편감, 팽만감 및 변비의 중증도는, 예컨대 5점 서열 척도 (1 = 없음, 2 = 약함, 3 = 중간 정도, 4 = 심각함, 5 = 매우 심각함)을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 양이온은 약제학적으로 허용가능한 염, 즉 적절한 반대이온을 갖는 양이온으로서 제공될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 칼슘 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 아세테이트, 아연 아세테이트 및 아연 클로라이드를 포함한다. 추가 구체예에서, 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염은 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 및 아연 아세테이트이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "결합제"란, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 어떤 약제학적으로 허용가능한 결합제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 결합제의 예는 비제한적으로 전분 (예, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분 (예, 컬러콘 리미티드(Colorcon, Ltd.)에서 시판중인 STARCH 1500® 및 STARCH 1500 LM®) 및 기타 전분), 말토덱스트린, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 분말화 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체 (예, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (히프로멜로오스), 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 (예를 들어, 미국 펜실베니아주 마르쿠스 후크 소재의 FMC 코포레이션(FMC Corporation)에서 시판중인 AVICELTM 예컨대, AVICEL-PH-101TM, -103TM 및 -105TM)), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 (예, 폴리비닐 피롤리돈 K30), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "충전제"란, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 어떤 약제학적으로 허용가능한 충전제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 충전제의 예는 비제한적으로 탈크, 칼슘 카보네이트 (예, 과립 또는 분말), 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 (예, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로오스 (예, Avicel PH101 또는 Celphere CP-305), 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분 (예, Starch 1500), 예비젤라틴화 전분, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 라피노오스, 말티톨, 멜레지토오스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티나이트, 자일리톨, 마이오이노시톨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
리나클로타이드로의 코팅에 특별히 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 충전제의 예는 비제한적으로 탈크, 미정질 셀룰로오스 (예, Avicel PH101 또는 Celphere CP-305), 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 라피노오스, 말티톨, 멜레지토오스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티나이트, 자일리톨, 만니톨, 마이오이노시톨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "첨가제"란, 어떤 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 비제한적으로 붕해제, 분산 첨가제, 윤활제, 활택제, 항산화제, 코팅 첨가제, 희석제, 계면활성제, 풍미 첨가제, 습윤제, 흡수 촉진 첨가제, 방출 조절 첨가제, 안티케이킹(anti-caking) 첨가제, 항균제 (예, 보존제), 착색제, 건조제, 가소제 및 염료를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "부형제"는 어떤 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 충전제, 결합제 또는 제제이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "정제된 리나클로타이드"는 90％ 이상의 순도 또는 95％ 이상의 순도인 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용된 바와 같은 리나클로타이드는 정제된다. 리나클로타이드 순도는, 예를 들어, 실시예 21에 기재된 바와 같이 역상 HPLC를 사용하여 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도에 의해 측정될 수 있다. 리나클로타이드 분석 [w/w]는, 예를 들어, 실시예 21에 기재된 바와 같이 참조 표준량에 의한 외부 교정을 통해 정량화와 함께 역상 HPLC를 사용하여 측정될 수 있다.
하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제 상에 분무하여 리나클로타이드 코팅된 충전제를 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예, 류신), 및 임의로, (iii) 약제학적으로 허용가능한 결합제를 포함하는 용액, 예를 들어, 수용액 ("코팅 용액")을 제공하는 단계; 및 (b) (예를 들어, 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 분무, 혼합 또는 코팅함으로써) 상기 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 적용하여 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 생성시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 (i) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 약제학적으로 허용가능한 활택제, 약제학적으로 허용가능한 윤활제 또는 이들 모두로서 작용하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계; (ii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를, 폴리펩타이드 코팅되지 않은 충전제와 혼합하는 단계, (iii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 다른 첨가제와 혼합하는 단계; 및 (iv) 약제학적으로 허용가능한 코팅 첨가제를 폴리펩타이드 코팅된 충전제에 적용하는 단계 중 하나 이상을 임의로 포함할 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 캡슐 (예, 젤라틴 캡슐)에 넣을 수 있거나 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 약물의 미세입자 (예, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어)를 제조하기 위한 기술인 분무 건조에 의해 제조된다. 분무 건조된 펩타이드는 일반적으로 용해시 그의 생물학적 활성을 유지하고, 균일한 입자 크기 및 구 형상을 포함하는 유용한 물리적인 특징을 가질 수 있다. 또한, 분무 건조에 의해 제조된 미세입자는 종종, 약제학적 제조 공정, 예컨대 정제 형성 및 캡슐 충전에 도움이 되도록 자유롭게 흐른다. 분무 건조 공정이 또한 유용한 것은, 임상 및 상업적 제조에서 규모를 쉽게 크게 할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 개시내용은 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예, 류신)을 포함하는 용액, 예를 들어, 수용액 또는 유기 용액을 제공하는 단계 및 (b) 리나클로타이드 함유 용액을 분무 건조하여 미세입자를 생성시키는 단계를 포함한다. 리나클로타이드 함유 용액은 중합체, 예컨대 하나 이상의 본 명세서에 기재된 결합제, 지질 또는 인지질, 및/또는 충전제, 예컨대 만니톨을 임의로 포함할 수 있다. 상기 방법은 (i) 리나클로타이드 미세입자를 약제학적으로 허용가능한 활택제, 약제학적으로 허용가능한 윤활제 또는 이들 모두로서 작용하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계; (ii) 미세입자를 충전제와 혼합하는 단계, 및/또는 (iii) 상기 미세입자를 다른 첨가제와 혼합하는 단계 중 하나 이상의 추가 단계를 임의로 포함할 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 캡슐 (예, 젤라틴 캡슐)에 넣을 수 있거나, 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ 또는 Al3+로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예, 류신)을 포함하는 용액, 예를 들어, 수용액 또는 유기 용액의 분무 동결 건조, 초임계 유체 공정 또는 동결건조에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 경구 투여를 위한 고체 형태로 제공된다. 그와 같은 형태의 예는 비제한적으로, 정제, 사쉐, 펠릿, 캡슐 또는 분말을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 사쉐 또는 펠릿을 만들기 위해 사용될 수 있다. 경구 투여 조성물은 예를 들어, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산 첨가제, 풍미 첨가제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 경구 투여 제형, 예컨대 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 분할선이 있을 수 있고, 그 안의 리나클로타이드의 서방, 지연 또는 방출 조절을 제공하도록 제형화될 수 있다. 리나클로타이드는 다른 약제와 함께 공-투여 또는 공-제형화될 수 있다. 하나의 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 위장 장애를 치료하기 위해 사용된 다른 약물과 공-투여될 수 있다. 리나클로타이드 조성물은 또한 위장관 외부의 장애, 예컨대 울혈성 심부전 및 양성 전립성 비대증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
조성물은 예를 들어, 다양한 추가 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진 첨가제, 방출 조절 첨가제, 및 하나 이상의 불활성 첨가제 (예를 들어, 전분, 폴리올, 과립화 첨가제, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해 첨가제 등을 포함) 등을 포함할 수 있다. 필요하다면, 개시된 조성물의 정제 투여형은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 조성물은 예를 들어, 안티케이킹 첨가제, 보존제, 감미 첨가제, 착색제, 풍미제, 건조제, 가소제, 염료 등을 또한 포함할 수 있다.
적당한 붕해제는 예를 들어, 한천, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 기타 전분, 예비젤라틴화 전분, 클레이(clay), 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 윤활제는 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경(light) 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실로이드(syloid) 실리카겔 (AEROSIL 200, 미국 메릴랜드주 볼트모어 소재의 W.R. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.)), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노 소재의 에보닉 데구사 컴퍼니(Evonik Degussa Co.)), 발열성 이산화규소 (CAB-O-SIL, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 활택제는 예를 들어, 류신, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 전분, 탈크, 및 3염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
적당한 안티케이킹 첨가제는 예를 들어, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예를 들어 리나클로타이드 조성물에 대한 보존제로서 사용될 수 있는 적당한 항균 첨가제는 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 크레졸, 클로로부탄올, 데히드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페톡시에탄올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 데히드로아세테이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티메르솔, 티모, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 코팅 첨가제는 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약제학적 광택제, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락(shellac), 수크로오스, 이산화티타늄, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적당한 보호 코팅물은 아쿠아코트(Aquacoat) (예를 들어, 아쿠아코트 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 15％ w/w, FMC 바이오폴리머(FMC Biopolymer), ECD-30), 유드라짓(Eudragit) (예를 들어, 유드라짓 E PO PE-EL, 롬 파마 폴리머즈(Roehm Pharma Polymers)) 및 오파드라이(Opadry) (예를 들어, 오파드라이 AMB 분산액, 20％ w/w, 컬러콘)를 포함한다.
특정 구체예에서, 리나클로타이드 조성물에 대한 적당한 첨가제는 하나 이상의 수크로오스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 크로스포비돈 또는 BHA를 포함한다.
특정 구체예에서, 용어 "95％"는 95.0％일 수 있고, 용어 "90％"는 90.0％일 수 있고, 용어 "10％"는 10.0％일 수 있고, 용어 "9％"는 9.0％일 수 있고, 용어 "8％"는 8.0％일 수 있고, 용어 "7％"는 7.0％일 수 있고, 용어 "6％"는 6.0％일 수 있고, 용어 "5％"는 5.0％일 수 있고, 용어 "4％"는 4.0％일 수 있고, 용어 "3％"는 3.0％일 수 있고, 용어 "2％"는 2.0％일 수 있고, 용어 "1％"는 1.0％일 수 있다.
특정 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 단위 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 사쉐, 펠릿 또는 분말이다. 하나의 그러한 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제이다. 그러한 단위 투여 형태는 종이 또는 골판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재-밀봉이 가능한 봉지 (예를 들어, 다른 용기 내에 넣기 위한 "리필" 정제가 담긴), 또는 치료 스케줄에 따라 팩 밖으로 밀어내기 위한 개별 용량을 가진 블리스터 팩과 같은 용기내에 함유될 수 있지만, 이제 제한되지는 않는다. 하나 이상의 용기가 단일 포장 내에 함께 사용되어 단일 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제나 캡슐이 병 속에 들어 있고, 상기 병은 다시 박스 내에 들어있을 수 있다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 건조제를 추가로 포함하는 용기 내에 제공된다. 추가의 구체예에서, 단위 투여 형태, 예컨대 다량의 정제나 캡슐은 건조제를 함유하는 용기, 예컨대, 병, 단지 또는 재-밀봉이 가능한 봉지에 제공된다. 추가의 구체예에서, 단위 투여 형태를 함유하는 용기는 투여 또는 복용 지침과 함께 포장될 수 있다. 특정 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 키트 내에 제공된다. 본원에 기술된 리나클로타이드 조성물 및 병용 치료제는, 각각 개별적으로 포장 또는 제형화된 둘 이상의 제제의 단일 또는 복수 용량, 또는 조합되어 포장 또는 제형화된 둘 이상의 제제의 단일 또는 복수용량을 포함하는 키트로서 포장될 수 있다. 따라서, 리나클로타이드 조성물은 제1 용기에 존재할 수 있으며, 키트는 제2 용기에 하나 이상의 제제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 용기는 포장 내에 위치하며, 상기 포장은 투여 또는 복용 지침을 임의로 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것으로서 본 발명에 의해 포함된 많은 변형 및 등가물이 본 기술분야의 숙련자에게 자명하게 될 것이기 때문에 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에 알려진 표준 기법, 예컨대 화학적 합성 또는 뒤이은 재조합 발현 및 표준 기법을 이용한 정제를 이용하여 생성 및 정제될 수 있다.
제형 계획 A
코팅 용액의 제조: 약 32 g 내지 42 g의 정제수를 염산과 혼합하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 만든다. 양이온을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 입체장애 1차 아민을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 그리고 나서, 원하는 경우, 항산화제와 같은 기타 첨가제를 첨가한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 그리고 나서, 상기 용액에 결합제를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 충분한 시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 상기 용액에 목적하는 양의 리나클로타이드를 첨가하고 30-100분 동안 혼합하여 코팅 용액을 제공한다.
활성 비드의 제조: 약 30-36 g의 건조된 미세결정 셀룰로오스 비드를 미니 칼럼 유동층 코팅기(Mini Column Fluid Bed Coater)에 넣는다. 미세결정 셀룰로오스 비드를 유동시키고, 적층에 앞서 가열한다. 다음으로, 코팅 용액을 비드에 층상으로 쌓는다. 입구 온도, 분무 속도, 분무 압력 및 공기 부피를 조절하여 분무 온도를 24℃ 내지 55℃ 사이로 조절한다. 코팅 용액 전체를 비드에 층상으로 쌓은 후, 비드를 건조시킨다. 이 공정의 생성물을 활성 비드로 지칭한다.
보호 코팅을 이용한 활성 비드의 제조: 약 35 g의 활성 비드를 미니 칼럼 유동층 코팅기에 넣는다. 활성 비드를 유동시키고 아쿠아코트 (예컨대 아쿠아코트 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 15％ w/w, FMC 바이오폴리머, ECD-30), 유드라짓 (예컨대 유드라짓 E PO PE-EL, 롬 파마 폴리머즈) 또는 오파드라이 (예컨대 오파드라이 AMB 분산액, 20％ w/w, 컬러콘)으로 코팅하기에 앞서 가열한다. 다음으로, 코팅 용액을 비드에 층상으로 쌓는다. 입구 온도, 분무 속도, 분무 압력 및 공기 부피를 조절하여 분무 온도를 24℃ 내지 55℃ 사이로 조절한다. 코팅 용액 전체를 비드에 층상으로 쌓은 후, 비드를 건조시킨다.
제형 계획 B
코팅 용액의 제조: 약 8.3 kg의 정제수를 염산과 혼합하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 만든다. 양이온을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 입체장애 1차 아민을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 그리고 나서, 원하는 경우, 항산화제와 같은 기타 첨가제를 첨가한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 이 용액이 용액 1이다. 약 8.3 kg의 정제수를 염산과 혼합하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 만든다. 상기 용액에 목적하는 양의 리나클로타이드를 첨가하여 10 내지 30분간 혼합한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 이 용액이 용액 2이다. 그후, 용액 1 및 용액 2를 함께 혼합한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 이 용액이 코팅 용액이다.
활성 비드의 제조: 약 24.19 kg의 미세결정 셀룰로오스 비드를 글래트(Glatt) GPCG-30 유동층의 워스터 칼럼(Wurster Column)에 넣는다. 미세결정 셀룰로오스 비드를 유동시키고 45-47℃의 생성물 온도로 가열한다. 다음으로, 코팅용액을 비드에 층상으로 쌓는다. 입구 온도, 분무 속도, 분무 압력 및 공기 부피를 조절하여 생성물 분무 온도를 37℃ 내지 47℃ 사이로 조절한다. 코팅 용액 전체를 비드에 층상으로 쌓은 후, 37℃ 내지 47℃의 생성물 건조 온도로 비드를 건조한다. 이 공정의 생성물을 활성 비드로 지칭한다.
실시예 1-15: 리나클로타이드 제형의 제조
실시예 1-15의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 A에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하고, 여기서, 표 1은 양이온, 입체장애 1차 아민, 결합제, 리나클로타이드 및 비드의 양을 제공하지만, 표 2는 비드가 코팅된 조건을 제공한다:
[표 1]
Figure pat00005
Figure pat00006
[표 2]
Figure pat00007
실시예 16: 리나클로타이드 제형의 제조
실시예 16의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 B에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하고, 여기서, 표 3은 양이온, 입체장애 1차 아민, 결합제, 리나클로타이드 및 비드의 양을 제공하지만, 표 4는 비드가 코팅된 조건을 제공한다:
[표 3]
Figure pat00008
[표 4]
Figure pat00009
실시예 17: 리나클로타이드 제형의 제조
실시예 17의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 B에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하고,단, 제형은 22.96 mg의 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)을 함유했고, 여기서 표 5는 양이온, 입체장애 1차 아민, 결합제, 리나클로타이드 및 비드의 양을 제공하지만, 표 6은 비드가 코팅된 조건을 제공한다.
[표 5]
Figure pat00010
[표 6]
Figure pat00011
실시예 18: 리나클로타이드 제형 함유 캡슐의 제조
활성 비드에 대한 리나클로타이드 함량은 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 다른 동등한 방법에 의해 측정될 수 있다.
경구 투여에 적당한 캡슐을 형성하기 위해, 활성 비드의 적절한 양은 젤라틴 캡슐 (예, 크기 2의 젤라틴 캡슐)을 충전하기 위해 사용된다. 활성 비드의 적절한 양은 + 5％의 범위로 캡슐 당 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 비드에 대한 리나클로타이드의 적절한 양은 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍, 600 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1 mg, 2 mg, 4 mg 또는 6 mg일 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 비드에 대한 리나클로타이드의 적절한 양은 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍, 600 ㎍이다. 더욱 특정 구체예에서, 활성 비드에 대한 리나클로타이드의 적절한 양은 캡슐 당 67.5 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 266 ㎍ 또는 300 ㎍이다.
또 다른 구체예에서, 원하는 수의 젤라틴 캡슐을 충전하기 위한 적절한 양의 활성 비드를 용기에 넣는다. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 충전제 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 필요에 따라 용기에 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 충전제 또는 첨가제는 탈크, 류신, 미정질 셀룰로오스 또는 만니톨이다. 용기의 내용물이 블렝딩되고 혼합물은 젤라틴 캡슐에 리나클로타이드를 함유하는 활성 비드의 적절한 양을 충전하기 위해 사용될 수 있다 (예, ±5％ 범위로 캡슐 당 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드).
대안적인 구체예에서, 활성 비드의 적절한 양이 젤라틴 캡슐 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 충전제를 충전하기 위해 사용되거나, 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 젤라틴 캡슐에 첨가된다.
실시예 19: 리나클로타이드 제형 함유 캡슐의 제조
코팅 용액의 제조: 먼저, 41.98 g의 정제된 물을 1.13 g의 염산과 혼합하여 용액의 pH를 1.5 내지 2.0로 만들었다. 그 다음, 7.49 g의 칼슘 클로라이드 2수화물 및 6.68 g의 류신을 상기 용액에 첨가하고, 그 다음, 30분 동안 혼합하여 맑은 용액을 얻었다. pH를 테스트하고, 1.70 g의 염산을 첨가하여 pH 1.5 내지 2.0의 용액을 얻었다. 그 다음, 13.27 g의 히프로멜로오스 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 미국 미시건주 미들랜드 소재의 다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company))을 용액에 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하여 맑은 용액을 달성했다. 그 다음, 4.39 g의 리나클로타이드를 용액에 첨가하고, 90분 동안 혼합했다. 용액의 pH는 1.73이었다. 이는 코팅 용액이었다.
활성 비드의 제조: 674.5 g의 미정질 셀룰로오스 비드 (Celphere CP-305; 일본 도쿄 소재의 아사히 카세이 코포레이션(Asahi Kasei Corporation))를 글래트 GPCG-2 유동층의 워스터 칼럼에 첨가했다. 미정질 셀룰로오스 비드를 유동화시키고, 60℃의 생성물 온도에서 30분 동안 가열했다. 그 다음, 코팅 용액을 비드에 층상으로 올렸다. 생성물 온도를 입구 온도 80℃, 분무 속도 5.0-11 g/min, 원자화 압력 2.0 bar, 및 공기 용적 40 내지 50 m3h에 의해 45℃ 내지 49℃로 제어했다. 전체 코팅 용액을 비드에 층상으로 올린 후, 비드를 10분 동안 생성물 온도 46.9℃ 내지 50.9℃로 건조시켰다. 이러한 공정의 생성물을 활성 비드라고 한다.
상기와 같이 제조된 제형으로부터 추출된 리나클로타이드의 역상 액체 크로마토그래피는, 추출된 리나클로타이드 및 리나클로타이드 참조 표준이 동일한 체류시간을 나타내고 제형 공정의 결과로서 순도에서의 유의미한 변화가 없었다는 것을 실증했다.
캡슐을 형성하기 위해, 49.50 g의 활성 비드를 깨끗한 백(bag)에 첨가했다. 그 다음, 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝된 0.25 g의 류신을 백에 첨가했다. 백을 매고 125회 돌려서 혼합하여 모든 물질을 혼합했다. 그 다음, 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝된 0.25 g의 탈크를 백에 첨가했다. 백을 매고, 125회 돌려서 혼합하여 모든 물질을 혼합했다. 일단 모든 물질이 혼합되면, 혼합물을 사용하여 크기 2의 젤라틴 캡슐에 ±5％ 범위로 표적 중량 227 mg/캡슐로 충전했다.
실시예 20: 리나클로타이드 제형 함유 캡슐의 제조
활성 비드를 실시예 16에 따라 제조했다. 활성 비드를 리나클로타이드 함량에 대해 테스트했다. 활성 비드의 분석을 기초로, 적절한 양의 활성 비드 (96 mg - 123 mg)를, MG2 푸트라(Futura) 캡슐화 기계를 사용하여 크기 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여, 300 ㎍의 리나클로타이드 농도를 달성했다.
활성 비드를 실시예 15에 따라 제조했다. 활성 비드를 리나클로타이드 함량에 대해 테스트했다. 활성 비드의 분석을 기초로, 적절한 양의 활성 비드 (48 mg - 62 mg) 를, MG2 푸트라 캡슐화 기계를 사용하여 크기 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여, 150 ㎍의 리나클로타이드 농도를 달성했다.
실시예 21: 리나클로타이드 함량 및 순도의 측정
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드 관련 물질의 측정은 Chemstation Rev A.09.03 소프트웨어를 갖는 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100 LC 시스템 또는 동등물을 사용하여 역상 구배 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. YMC ProTM C18 칼럼 (치수: 3.0 x 150 mm, 3.5 um, 120 Å; 미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션(Waters Corp.)) 또는 동등물을 사용하고, 40℃에서 유지했다. 이동상 A (MPA)은 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 물로 이루어지지만, 이동상 B (MPB)는 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 95％ 아세토니트릴:5％ 물로 이루어진다. 리나클로타이드 및 이와 관련된 물질의 용리는 28분 내에 구배 0％ 내지 47％ MPB, 그 다음 4분 내에 100％ MPB로의 램프(ramp), 100％ MPB에서 5분 유지하여 달성되고 칼럼을 세정한다. 칼럼의 재평형은 1분 내에 0％ MPB로 회귀, 그 다음, 100％ MPA에서 10분 유지하여 수행된다. 유속은 0.6 mL/min이고 검출은 220 nm에서 UV에 의해 달성된다.
분석용 샘플을, 리나클로타이드 캡슐의 함량을 0.1 N HCl에 첨가하여 제조하고 표적 농도 20 ㎍의 리나클로타이드/mL를 얻었다. 100 μL의 상기 용액을 칼럼에 주입한다.
리나클로타이드 함량을, 유사하게 제조된 외부 리나클로타이드 표준량에 대하여 제조 샘플에서의 리나클로타이드 농도를 측정함으로써 측정했다.
HPLC에 의한 리나클로타이드의 분석의 예는 도 1에 나타나 있고, 여기서 "산화"란 리나클로타이드 산화 생성물을 의미하고, "포름알데히드 이민"이란 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물을 의미하며, "가수분해"란 리나클로타이드 가수분해 생성물을 의미한다.
실시예 22: 리나클로타이드 제형 안정성 테스트
실시예 1-15 및 17의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 225 mg의 활성 비드를 충전했다. 5개의 충전 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 내지 2 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병을 40℃/75％ RH에서 6개월 동안 보관했다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법으로 본질적으로 측정했다. 결과는 표 7에 제공된다.
[표 7]
Figure pat00012
실시예 16의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 113 mg의 총 비드를 충전했다. 35개의 충전 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 내지 2 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병을 40℃/75％ RH에서 1개월 동안 보관했다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법으로 본질적으로 측정했다. 결과는 표 8에 제공된다.
[표 8]
Figure pat00013
실시예 23: 리나클로타이드 가수분해 생성물의 분리 및 제조
리나클로타이드 가수분해 생성물은 7 위치에서의 Asn의 Asp로의 변환으로서 생성된다 (리나클로타이드의 넘버링은 N-말단 Cys에서 1로 시작한다). 그 구조는 하기에 묘사되어 있다:
Figure pat00014
리나클로타이드 가수분해 생성물은 표준 고상 펩타이드 합성 기술을 사용하여 동일성의 확인을 위해 독립적으로 합성되었다. 리나클로타이드 가수분해 생성물은 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술을 사용하는 리나클로타이드 제제로부터의 분리 또는 리나클로타이드 가수분해 생성물 (Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr)을 코딩하는 핵산의 재조합 발현, 임의로, 그 다음, 2황화물 결합을 형성하기 위한 시스테인 잔기의 산화에 의해 또한 제조될 수 있다.
실시예 24: 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물의 분리 및 제조
포름알데히드 이민 생성물은 포름알데히드 매개된 반응을 통해 이민의 N-말단 Cys (Cys1)로의 추가로서 생성된다. 생성물의 제안된 구조는 하기에 묘사되어 있다:
Figure pat00015
리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물은 실온에서4일 동안 절대 에탄올에서 리나클로타이드를 포름알데히드 (1:5 몰비)와 반응시켜서 동일성의 확인을 위해 독립적으로 합성되었다. 포름알데히드 이민 생성물은 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술을 사용하는 리나클로타이드 제제로부터의 분리 또는 리나클로타이드를 코딩하는 핵산의 화학적 펩타이드 합성 또는 재조합 발현, 그 다음, 본 명세서에 기재된 포르밀화 또는 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 임의로, 2황화물 결합을 형성하기 위한 시스테인 잔기의 산화에 의해 또한 제조될 수 있다.
실시예 25: 리나클로타이드 산화 생성물의 분리 및 제조
리나클로타이드 산화 생성물은 1542.8의 분자량을 갖는다. 산화 생성물은 단일 산소 원자의, 리나클로타이드 중 6개의 시스테이닐 황 중의 하나에의 첨가로서 대부분 형성될 것 같다. 생성물의 하나의 잠재적인 구조는 하기에 표시되어 있지만, 당업자는, 산소 원자가 다른 5개의 황 중 어떤 것에 부착될 수 있다는 것을 인식할 것이다:
Figure pat00016
이러한 동일성을 지지하기 위해, 리나클로타이드 산화 생성물은 실온 또는 40℃에서 24시간 이하 동안 리나클로타이드를 과산화수소 (3％ 수성)를 반응시켜서 제조되었다. 수득한 생성물은 1-10％까지 산화 생성물이 풍부하다. 리나클로타이드 산화 생성물은 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술을 사용하는 리나클로타이드 제제로부터의 분리 또는 리나클로타이드를 코딩하는 핵산의 화학적 펩타이드 합성 또는 재조합 발현, 그 다음, 2황화물 결합을 형성하기 위한 시스테인 잔기의 산화에 의해, 그 다음 리나클로타이드를 과산화수소 또는 유사한 산화 시약과 반응시켜서 또한 제조될 수 있다.
실시예 26: 리나클로타이드 정제 제형
유동층 과립화
리나클로타이드, CaCl2, 류신 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) K30를 0.0001 N HCl에서 용해시켜서 코팅 용액 (참조 표 9)을 형성했다. 이소말트를 유동층의 사발에 충전했다. 이소말트 분말을 유동화시키면서, 약물 용액을, ~10 g/min의 속도로 ~40℃의 생성물 온도로 상부 분무하여 분말을 코팅 용액으로 코팅했다. 분무 완료 시, 리나클로타이드 과립을 30분 동안 건조시키고, 생성물을 배출했다.
[표 9]
Figure pat00017
디칼슘 포스페이트 또는 Avicel을, 유동층 과립화를 위한 충전제로서 또한 사용했다.
습식 과립화
리나클로타이드를 무게를 재고, 흔들면서 250 g의 0.1 N HCl (pH 1.7)에 용해시켜서 용액 1 (참조 표 10)을 형성했다. CaCl2 및 류신을 무게를 재고, 흔들면서 100 g 0.1 N HCl에 용해시켜서 용액 2를 형성했다. 용액 1 및 용액 2를 흔들면서 함께 혼합하여 코팅 용액을 형성했다. Avicel을 고전단 과립기의 사발에 첨가했다. 500 rpm으로 혼합하면서, 코팅 용액을 Avicel에 첨가했다. 용액의 첨가 완료시, 과립을 혼합하고, 1분 동안 잘게 잘랐다. 수득한 흡식 과립을 유동층의 사발에 충전하고, 15분 동안 건조시키고, 그 다음, 리나클로타이드 과립을 배출했다.
[표 10]
Figure pat00018
습식 과립화 식에서, CaCl2 및 류신:리나클로타이드의 몰비를 60 내지 100 및 30 내지 50의 범위로 각각 조정했다. 또한, 수크로오스를 하나의 예로 첨가했다. 참조 표 11.
[표 11]
Figure pat00019
정제 제형
리나클로타이드 과립을 하기 부형제 (참조 표 12)와 혼합하고, 경도 ~4kp의 정제로 압축했다.
[표 12]
Figure pat00020
이소말트, 전분 1500 또는 디칼슘 포스페이트를, 상기 식을 기준으로 정제 충전제로서 또한 사용했다 (참조 표 13).
[표 13]
Figure pat00021
40℃ 및 75％ 상대 습도에서 2주 보관 후에, 표 13에 기재된 모든 정제는 90％ 초과의 리나클로타이드의 분석 값을 나타내었다.
실시예 27-53: 리나클로타이드 제형의 제조
실시예 27-53의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 A 및 실시예 1-15에 기재된 바와 같이 본질적으로 조제했다. 리나클로타이드 코팅 용액은 0.7％ 결합제 (w/v)를 함유했고, 코팅 용액을 실시예 1-15에 기재된 바와 같이 Celphere CP-305 비드 상에 분무했다. 표 14는 양이온, 아민 및/또는 다른 부형제의 유형을 리나클로타이드에 대한 몰비와 함께, 및 사용된 결합제의 유형을 제공했고, 한편, 표 15는 비드가 코팅된 조건을 제공한다:
[표 14]
Figure pat00022
[표 15]
Figure pat00023
비드, 예를 들어 32 (칼슘 알기네이트), 34 (칼슘 스테아레이트) 및 43 (CaCl2:비타민 E)에 대한 건조 동안에 가공 쟁점을 경험했다. 따라서, 코팅 용액을 Celphere 비드와 혼합하고, 비드를 트레이 상에서 건조시켰다.
실시예 54: 리나클로타이드 제형 안정성 테스트
실시예 27-53의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 225 mg의 활성 비드 (600 ㎍의 리나클로타이드/캡슐)을 충전했다. 5개의 충전된 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병을 3개월 또는 6개월 동안 40℃/75％ RH에서 보관했다.
리나클로타이드 함량 (㎍/mg) 및 ％ 크로마토그래피 순도 (％CP)를, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법에 의해 본질적으로 측정했다. 결과는 표 16A (3개월 안정성) 또는 표 16B (6개월 안정성)에서 제공된다.
[표 16A]
Figure pat00024
실시예 32, 34 및 43 (상기 참조)에 대한 가공, 및 수득한 변형 가공 절차 동안에 접하는 어려움은 이들 샘플에서 발견된 낮은 안정성을 설명할 수 있는 것으로 믿는다.
[표 16B]
Figure pat00025
Figure pat00026
6개월 시점에서 실시예 27-53에 대한 크로마토그래피 순도 값은, 특히 이들 샘플의 3개월 시점에 대해서 불규칙적으로 낮은 것으로 보인다. 안정화 또는 탈안정화 효과에 대한 상대적인 경향은, 수행된 다른 연구에서 관찰된 것보다 일관되게 대략 6-8％ 더 낮은 내부 참조 실험으로서 실시예 27 및 실시예 31과의 비교에 의해 확립될 수 있다 (참조, 예를 들어, 실시예 2 및 9). 동일한 제형에 대해 표 16A에서 제공된 3개월 데이터는 더욱 전형적인 크로마토그래피 순도 값을 보여준다. 따라서, 6개월에서의 낮은 크로마토그래피 순도 값은 이들 특정 보관 조건에 대해 6개월에서 불충분한 건조제 능력에 기인하는 것 같다. 이러한 가설은, 관찰되고 수분에의 노출을 나타내는 불순물 피크에 의해 지지된다.
실시예 55: 25℃/60％ RH에서 리나클로타이드 제형 안정성 테스트
실시예 8-15 및 17의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 225 mg의 활성 비드를 충전했다. 5개의 충전된 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병은 25℃/60％ RH에서 24개월 동안 보관되었다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법에 의해 본질적으로 측정했다. 결과는 표 17에서 제공된다.
[표 17]
Figure pat00027
실시예 56: 리나클로타이드 정제 제형 및 안정성 Testing
활성 리나클로타이드 과립을, 표 18에 기재된 시약을 사용하여 실시예 26에 기재된 바와 같이 유동층 과립화에 의해 본질적으로 제조했다. 리나클로타이드 과립을 표 19에 기재된 부형제와 혼합하고, 정제를 경도 ~4kp로 압축했다.
35개의 정제를 5 g의 건조제와 함께 60 cc 병 내에 넣고 40℃/75％ RH에서 3개월 이하 동안 또는 30℃/65％ RH에서 3개월 이하 동안 보관했다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법에 의해 본질적으로 측정했다. 결과는 표 20에 제공된다.
[표 18]
Figure pat00028
[표 19]
Figure pat00029
[표 20]
Figure pat00030
실시예 57: 리나클로타이드 캡슐 제형
실시예 57의 리나클로타이드 제형을 실시예 16에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 표 21는 완전한 리나클로타이드 비드 약물 층 용액에 대한 코팅 용액 성분 및 그의 이론적 중량 (mg/g) 및 (kg/뱃치)을 제공한다. 표 22는 리나클로타이드 활성 비드의 제조에 성분 및 이론적 중량 (mg/g) 및 (kg/뱃치)을 제공한다. 리나클로타이드 제형을, 실시예 20에 본질적으로 기재된 바와 같이 경질 젤라틴 캡슐 (크기 2 (중량 61 mg))에 넣었다. 150 ㎍의 리나클로타이드 캡슐은 56 mg의 리나클로타이드 비드 (600 ㎍의 리나클로타이드/225 mg 비드)을 함유했고, 한편, 300 ㎍의 리나클로타이드 캡슐은 113 mg의 리나클로타이드 비드 (600 ㎍의 리나클로타이드/225 mg 비드)를 함유했다.
[표 21]
Figure pat00031
[표 22]
Figure pat00032

Claims (1)

  1. 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60％ 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75％ 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 10％ 미만 감소하는 약제학적 조성물의 용도.
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