MX2011001620A - Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral. - Google Patents

Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral.

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MX2011001620A
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MX
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linaclotide
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desiccant
unit dosage
Prior art date
Application number
MX2011001620A
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Angelika Fretzen
Steven Witowski
Alfredo Grossi
Hong Zhao
Mahendra Dedhiya
Yun Mo
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Ironwood Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se describen en la presente formulaciones sólidas estables de linaclotida adecuadas para la administración oral así como métodos para preparar las formulaciones. Las formulaciones descritas en la presente contienen un polipéptido que consiste de la secuencia de aminoácidos Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr ("linaclotida") o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones de linaclotida descritas en la presente son estables y tienen suficiente vida de depósito para fabricar, almacenar y distribuir el fármaco.

Description

FORMULACIONES QUE CONTIENEN LINACLOTIDA PARA ADMINISTRACION ORAL Campo de la Invención La presente descripción se refiere a formulaciones sólidas de un polipéptido agonista de receptor de guanilatociclasa-C adecuado para administración oral y métodos para preparar las formulaciones.
Antecedentes de la Invención Muchos polipéptidos terapéuticos se formulan en solución acuosa porque son más activos en esta forma. Sin embargo, la mayoría de los polipéptidos no son particularmente estables en solución acuosa, por lo que las formulaciones a menudo tienen corta vida media y requieren refrigeración. Si bien las soluciones acuosas de polipéptidos se pueden secar por secado por congelación, secado por aspersión u otros métodos, las formulaciones secas también pueden ser inestables y tener reducida actividad respecto de una solución acuosa del polipéptido. Los mecanismos de degradación típicos que ocurren en solución acuosa y en formulaciones secas incluyen agregación y degradación oxidativa o hidrolítica. En consecuencia, la mayoría de los polipéptidos terapéuticos, ya sea en solución acuosa, o secos, se almacenan en condiciones refrigeradas debido a su limitada estabilidad.
La linaclotida en un péptido que tiene la secuencia de Ref.:217527 aminoácidos Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, que activa el receptor de guanilatociclasa-C (GC-C) . La linaclotida, la cual se puede administrar por vía oral, es útil para el tratamiento de trastornos y condiciones patológicas gastrointestinales, incluso síndrome de intestino irritable (IBS) y constipación crónica (CC) . Las formulaciones que comprenden linaclotida deben ser refrigeradas para evitar la degradación con el transcurrir del tiempo. Sin embargo, la refrigeración es inconveniente para la distribución comercial del fármaco y para el almacenamiento por parte de los pacientes. En consecuencia, hay una necesidad de tener una formulación sólida de linaclotida que sea estable a temperatura ambiente durante al menos 12 meses .
Sumario de la Invención Las formulaciones sólidas estables de linaclotida adecuadas para la administración oral se describen en la presente como métodos para preparar las formulaciones. Las formulaciones descritas en la presente contienen un a polipéptido que consiste de la secuencia de aminoácidos Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr ("linaclotida") o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
Las formulaciones de linaclotida descritas en la presente son estables y tienen suficiente vida de depósito para la fabricación, el almacenamiento y la distribución del fármaco. Por ejemplo, se espera que las formulaciones descritas en la presente tengan una vida de depósito de al menos 12 meses en condiciones de depósito de temperatura ambiente (por ejemplo, 25 °C/60% de humedad relativa (RH) ) . En otras modalidades, se espera que las formulaciones descritas en la presente tengan una vida de depósito de al menos 18 meses o al menos 24 meses en condiciones de depósito de temperatura ambiente (por ejemplo, 25 °C/60% RH) .
En algunas modalidades, se describen formulaciones en donde = 95% de la cantidad original de linaclotida en la composición se mantiene después de tres meses cuando las muestras embaladas son almacenadas en condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) cuando se evalúan en un ensayo en una base de peso/peso según se determina por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) contra un estándar de linaclotida de referencia. En otras modalidades, = 90% de la cantidad original de linaclotida en la composición se mantiene después de al menos 6 meses cuando las muestras embaladas son almacenadas en condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) . En otras modalidades, se describen formulaciones en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida determinada como porcentaje de área por HPLC se mantiene en = 95% en el curso de al menos tres meses cuando las muestras embaladas son almacenadas en condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) . En otras modalidades, la pureza cromatográfica de la linaclotida determinada por porcentaje de área por HPLC se mantiene en = 90% en el curso de al menos 6 meses cuando las muestras embaladas son almacenadas en condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) . En consecuencia, por ejemplo, no más de aproximadamente 10% de la linaclotida sufre degradación a otros productos tales como un producto de oxidación de linaclotida, un producto de hidrólisis de linaclotida o un producto imino de linaclotida mediado por formaldehído ( "producto iminoformaldehído" ) .
En una modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% o 2% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% o 2% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
En una modalidad, la invención comprende una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% o 2% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la invención comprende una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% o 2% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
En una modalidad, la invención comprende un contenedor sellado que comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de 18 meses o 24 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% o 2% después de 18 meses o 24 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa. En otra modalidad, la invención comprende un contenedor sellado que comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de 3 meses o 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% o 2% después de 3 meses o 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
En una modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
En una modalidad, la invención comprende una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de 18 meses o 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, la invención comprende una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de 3 meses o 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
En una modalidad, la invención comprende un contenedor sellado que comprende una pluralidad de forma de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de 18 meses o 24 meses de depósito del contenedor sellado a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante. En otra modalidad, el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de 18 meses o 24 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa. En otra modalidad, la invención comprende un contenedor sellado que comprende una pluralidad de forma de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de 3 meses o 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa. En otra modalidad, el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de 3 meses o 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
En algunas modalidades, se provee una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un producto hidrólisis que comprende: H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asp-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH En algunas modalidades, el producto de hidrólisis comprende menos de aproximadamente 15% en peso de la composición, menos de aproximadamente 10% en peso de la composición, menos de aproximadamente 7% en peso de la composición o menos de aproximadamente 5% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de hidrólisis comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composición, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% en peso de la composición o de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En otras modalidades, se provee un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente que lo necesite que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un producto de hidrólisis.
En algunas modalidades, se provee una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un producto iminoformaldehído que comprende : H2C= Cys-Cys-G lu-Ty r-Cys-Cys-Asn- P ro-Ala-Cys-Th r-G ly-Cys-Ty r-0 H En algunas modalidades, el producto iminoformaldehído comprende menos de aproximadamente 15% en peso de la composición, menos de aproximadamente 10% en peso de la composición, menos de aproximadamente 7% en peso de la composición o menos de aproximadamente 5% en peso de la composición. En otros ejemplos de modalidades, el producto iminoformaldehído comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composición, de ^aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composición, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% en peso de la composición o de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En otras modalidades, se provee un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un producto iminoformaldehído .
En algunas modalidades, se provee una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un producto de oxidación de la linaclotida. En una modalidad, el producto de oxidación de linaclotida tiene un peso molecular de 1542,8, el cual con mayor probabilidad se forma por adición de un único átomo de oxígeno a uno de los seis cisteinilazufres en la linaclotida. Una posible estructura del producto se muestra a continuación, si bien un experto en la técnica reconocerá que el átomo de oxígeno puede estar adosado a cualquiera de los otros cinco azufres: H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH En otra modalidad, puede haber una adición de más de un átomo de oxígeno a la linaclotida, lo cual incrementa su peso molecular en 16 UA por átomo de oxígeno agregado.
En algunas modalidades, el producto de oxidación de la linaclotida comprende menos de aproximadamente 15% en peso de la composición, menos de aproximadamente 10% en peso de la composición, menos de aproximadamente 7% en peso de la composición o menos de aproximadamente 5% en peso de la composición. En otros ejemplos de modalidades, el producto de oxidación de la linaclotida comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composición, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composición, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% en peso de la composición o de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En otras modalidades, se provee un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un producto de oxidación de la linaclotida .
El valor de ensayo en una base de peso/peso ("ensayo peso/peso") se puede determinar por comparación, por ejemplo, por HPLC, de la cantidad de linaclotida en una muestra respecto de un estándar de referencia de linaclotida. Tal como se usa en la presente, el peso de linaclotida en una composición después del depósito a temperatura ambiente o condiciones aceleradas en un punto temporal específico (por ejemplo, tres o seis meses de depósito en condiciones aceleradas [40 °C/75% RH] o 12, 18 o 24 meses de depósito en condiciones de temperatura ambiente [25 °C/60% RH] ) se compara con el peso de linaclotida en una composición en un tiempo inicial (por ejemplo, el tiempo cuando la composición farmacéutica es liberado para el uso clínico o del paciente ("la fecha de liberación")) para proveer el valor de ensayo peso/peso. Por ejemplo, el peso de la linaclotida en una composición se mide después del depósito durante un tiempo específico en condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) y se compara con el peso de la linaclotida presente en la muestra en la fecha de liberación. En otro ejemplo, el peso de la linaclotida en una composición se mide después del depósito durante un tiempo específico en condiciones de temperatura ambiente (25 °C/60% RH) y se compara con el peso de la linaclotida presente en la muestra en la fecha de liberación.
En consecuencia, la frase "= 90% de la cantidad original de linaclotida en la composición se mantiene después de al menos 6 meses cuando las muestras embaladas son almacenadas en condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) " significa el peso de la linaclotida en la composición medido en un ensayo en una base de peso/peso determinado por HPLC después de al menos 6 meses de depósito en condiciones aceleradas es = 90% de la cantidad de la linaclotida en la composición presente en el tiempo inicial (por ejemplo, la fecha de liberación de la composición de linaclotida) .
La pureza cromatográfica de la linaclotida se puede evaluar al realizar HPLC en las condiciones descritas en la presente. La superficie bajo el pico de linaclotida se mide y se compara con la superficie total bajo todos los picos, con exclusión del pico de solvente y cualquier pico no relacionado con polipéptidos (es decir, picos asociados con excipientes que se pueden observar en el placebo) . Tal como se usa en la presente, la pureza cromatográfica de linaclotida en una composición después del depósito a condiciones de temperatura ambiente o aceleradas en un punto temporal específico (por ejemplo, tres o seis meses de depósito en condiciones aceleradas [40 °C/75% RH] o 12, 18 ó 24 meses de depósito en condiciones de temperatura ambiente [25 °C/60% RH] ) se compara con la pureza cromatográfica de la linaclotida en una composición en un tiempo inicial (por ejemplo, el tiempo cuando la composición farmacéutica se libera para uso clínico o del paciente ("la fecha de liberación")) a fin de proveer el valor de la pureza cromatográfica . Por ejemplo, la pureza cromatográfica de la linaclotida en una composición se mide después del depósito durante un tiempo específico a condiciones aceleradas (40 °C/75% RH) y se compara con la pureza cromatográfica de la linaclotida en la composición en la fecha de liberación. En otro ejemplo, la pureza cromatográfica de la linaclotida en una composición se mide después del depósito durante un tiempo específico a condiciones de temperatura ambiente (25 °C/60% RH) y se compara con la pureza cromatográfica de la linaclotida en la composición en la fecha de liberación.
La presente descripción se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el método comprende: (a) proveer una solución, por ejemplo, una solución acuosa ("la solución de cubierta"), que comprende: (i) linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (ii) un catión seleccionado de Mg+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ y/o una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, leucina) y, opcionalmente , (iii) un aglutinante farmacéuticamente aceptable; y (b) aplicar la solución de cubierta a un relleno farmacéuticamente aceptable para generar un relleno recubierto por polipéptido (por ejemplo, por rociado, mezclado o recubrimiento del relleno farmacéuticamente aceptable con la solución de cubierta) . El método opcionalmente puede incluir uno o más de: (i) mezclar el relleno recubierto por polipéptido con un deslizante farmacéuticamente aceptable, un lubricante farmacéuticamente aceptable o un aditivo farmacéuticamente aceptable que actúe como deslizante y lubricante; (ii) mezclar el relleno recubierto por polipéptido con relleno no recubierto con polipéptido, (iii) mezclar el relleno recubierto por polipéptido con otros aditivos; (iii) aplicar un aditivo de cubierta farmacéuticamente aceptable al relleno recubierto por polipéptido. La composición farmacéutica final se puede colocar en cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) o usar para formar comprimidos.
Se descubrió que un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ es útil para suprimir la formación de un producto de oxidación de linaclotida durante el depósito. También se descubrió que una amina primaria con impedimento estérico, por ejemplo, la leucina, es útil para suprimir la formación de un aducto de iminoformaldehído de linaclotida ("producto iminoformaldehído" ) durante el depósito. En consecuencia, una formulación de linaclotida que comprende un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn+, K+, Na+ o Al3+ (por ejemplo, un catión divalente seleccionado de Zn2+, Mg2+ o Ca2+) y/o una amina primaria con impedimento estérico, tal como un aminoácido, tiene suficiente vida de depósito (medida por pureza cromatográfica y/o por ensayo peso/peso) para fabricar, almacenar y distribuir el fármaco. Además, si bien la presencia de una amina con impedimento estérico sola puede incrementar la formación de un producto de hidrólisis de linaclotida durante el depósito, la combinación de una amina primaria con impedimento estérico y un catión, por ejemplo, la combinación de leucina y Ca2+, suprime la formación del producto de hidrólisis de linaclotida así como el producto de oxidación de linaclotida durante el depósito, lo cual conduce a una estabilidad global aún mayor determinada por un ensayo peso/peso y/o por pureza cromatográfic .
En algunas modalidades, se provee una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, linaclotida y uno o más agentes seleccionados de Mg2+, Ca+, Zn+, Mn+, K+, Na+ o Al3+ y una amina primaria con impedimento estérico, en donde el agente mejora al menos un atributo de la composición, respecto de una composición farmacéutica sin el agente. En otras modalidades, el agente es Mg2+, Ca2+ 0 Zn2+ . En otra modalidad, el agente es Ca2+ . En algunas modalidades, el catión se provee como, sin limitaciones, acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio. En otras modalidades, el catión se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro de potasio, cloruro de sodio o cloruro de aluminio. En otras modalidades, el catión se provee como cloruro de calcio, cloruro de magnesio o acetato de zinc.
En otra modalidad, el agente es una amina primaria con impedimento estérico. En otra modalidad, la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido. En aún otra modalidad, el aminoácido es un aminoácido que se encuentra en la naturaleza. En aún otra modalidad, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es seleccionado del grupo que consiste de: histidina, fenilalanina , alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano, metionina y valina; con aún más preferencia, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina, isoleucina, alanina o metionina; en otra modalidad, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina o metionina; con aún más preferencia, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina. En otra modalidad, la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido que no se encuentra en la naturaleza o un derivado de aminoácido (por ejemplo, ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, lantionina o teanina) . En otra modalidad, la amina primaria con impedimento estérico es ciclohexilamina, 2-metilbutilamina o quitosano.
En otras modalidades, se provee una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, linaclotida, un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ (por ejemplo, un catión divalente seleccionado de Zn2+, Mg2+ o Ca2+) y una amina primaria con impedimento estérico. En una modalidad, el catión es Ca2+ . En otra modalidad, el catión es una mezcla de dos o tres de Mg+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ (por ejemplo, una mezcla de dos o tres de Zn2+, Mg2+ o Ca2+) . En otra modalidad, la composición farmacéutica también comprende un aglutinante farmacéuticamente aceptable y/o un deslizante, lubricante o aditivo farmacéuticamente aceptable que actúa como deslizante y lubricante y/o un antioxidante. En otra modalidad, la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido. En aún otra modalidad, el aminoácido es un aminoácido que se encuentra en la naturaleza. En aún otra modalidad, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es seleccionado del grupo que consiste de: histidina, fenilalanina, alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano, metionina y valina; con aún más preferencia, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina, isoleucina, alanina o metionina; en otra modalidad, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina o metionina; con aún más preferencia, el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina. En otra modalidad, la amina primaria con impedimento estérico puede ser una mezcla de más de una amina primaria con impedimento estérico. Por ejemplo, la amina primaria con impedimento estérico puede ser una mezcla de dos o más aminas primarias con impedimento estérico, por ejemplo, una mezcla de dos o más aminoácidos.
En algunos casos la relación molar de catión: amina primaria con impedimento estérico : linaclotida (por ejemplo, Ca2+ : leucina : linaclotida) en la solución acuosa aplicada al portador es 5-100:5-50:1. Puede ser deseable que la relación molar de catión: amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, Ca2+ : leucina) sea igual a o mayor que 2:1 (por ejemplo, entre 5:1 y 2:1) . En consecuencia, en algunos casos, la relación molar de catión: amina primaria con impedimento estérico: linaclotida (por ejemplo, Ca2+ : leucina : linaclotida) aplicada al portador sea 100:50:1, 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1 o 5:10:1. Cuando está presente un aglutinante, por ejemplo, metilcelulosa, en la solución de linaclotida aplicada al portador, puede estar presente como 0,5% - 2,5% en peso (por ejemplo, 0,7%-l,7% o 0, 7% - 1% o 1, 5% o 0, 7%) .
El peso de linaclotida aplicado a determinado peso de relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) puede variar de aproximadamente 0,02:100 a aproximadamente 2,67:100. En consecuencia, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 6,0 mg de linaclotida se pueden aplicar a 225 mg de relleno. En otra modalidad, el peso de linaclotida que se aplica a determinado peso de relleno es de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 2,0 mg de linaclotida (por ejemplo, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 mg de péptido por 225 mg de relleno) .
En diversas modalidades: la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido (por ejemplo, un aminoácido que se encuentra en la naturaleza o un aminoácido que se encuentra en la naturaleza seleccionado de histidina, fenilalanina , alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, leucina, isoleucina, triptófano, o valina) . En otros casos, la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido que no se encuentra en la naturaleza o derivado de aminoácido (por ejemplo, lantionina, teanina o 1-amino ciclohexano) . En otros casos, la amina primaria con impedimento estérico es un aminoazúcar (por ejemplo, quitosano o glucosamina) .
En algunos casos, la amina primaria con impediment estérico tiene la fórmula: , en donde R1# R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H; -C(0)OH; alquilo Ci- C6, opcionalmente sustituido con -C02H, -CONH2, o un arilo o heteroarilo de 5-10 miembros; alcoxialquilo Ci-C3; o t ioalcoxialquilo 0?-06, en donde cualquiera de los grupos alquilo o arilo anteriores pueden estar sustituidos de forma única o múltiple con halógeno o -NH2, y siempre que no más de dos de Ri, R2 y R3 son H. En otra modalidad, no más de uno de Ri, R2 y R3 es H.
El término "alquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada saturada. A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono o 1-3 átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y similares.
Los términos Cn_m "alcoxialquilo" y Cn_m "t ioalcoxialquilo" significan alquilo sustituido con uno o varios grupos alcoxi o tioalcoxi, según el caso, en donde la cantidad total combinada de carbonos de los grupos alquilo y alcoxi o grupos alquilo y tioalcoxi combinados, según el caso, está entre los valores de n y m. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4-6 tiene un total de 4-6 carbonos divididos entre la porción de alquilo y alcoxi; por ejemplo, puede ser -CH2OCH2CH2CH3 , -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CH2CH2OCH3 .
Tal como se usa en la presente, el término "arilo" (como en "anillo arilo" o "grupo arilo"), usado solo o como parte de un resto más grande, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y tiene un punto único de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un grupo arilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y contiene 6-18 miembros del anillo. Los ejemplos de anillos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetralina, fluorenilo y antracenilo.
El término "heteroarilo" (o "heteroaromático" o "grupo heteroarilo" o "heterociclo aromático") usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a un sistema de anillos en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y contiene uno o varios heteroátomos, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un punto único de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un sistema de anillos heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y tener un total de cinco a catorce miembros del anillo. En una modalidad, todos los anillos es un sistema de heteroarilo son aromáticos. También están incluidos en esta definición radicales heteroarilo en donde el anillo heteroarilo está fusionado con uno o varios anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o combinaciones de ellos, siempre que el radical o el punto de unión esté en el anillo heteroarilo. El sistema heteroaromático 6,5 bicíclico, tal como se usa en la presente, por ejemplo, es un anillo heteroaromático se seis miembros fusionado con un segundo anillo de cinco miembros en donde el radical o punto de unión está en el anillo de seis miembros.
Los anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5- tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzopirazinilo, benzopiranonilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) .
En diversos casos: el antioxidante es seleccionado de BHA (hidroxianisol butilado) , BHT (hidroxitolueno butilado) , vitamina E, galato de propilo, ácido ascórbico y sus sales o ésteres correspondientes, tocoferol y sus ésteres correspondientes, ácido alfa-lipoico, beta-caroteno; el aglutinante farmacéuticamente aceptable es alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona; el aglutinante farmacéuticamente aceptable es seleccionado de: un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa pregelatinizado, almidón de arroz, almidón de trigo, y glicolato de almidón sódico) , maltodextrina o un éter de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximeti1celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa) ; el relleno farmacéuticamente aceptable es celulosa (por ejemplo, celulosa microfina o celulosa microcristalina tales como Celphere CP-305 o Avicel) ; el relleno farmacéuticamente aceptable es un azúcar o un alcohol azúcar (por ejemplo, manitol, isomaltosa, sorbitol, dextrosa, xilitol, sacarosa y lactosa) ; el relleno comprende partículas que tienen un diámetro promedio entre 50 µ?? y 1000 pm; el lubricante y/o deslizante es seleccionado de: talco, leucina, estearato de magnesio, ácido esteárico y alcohol polivinílico; y el lubricante y/o deslizante es seleccionado de: estearato de calcio, aceite mineral, aceite vegetal, polietilenglicol (PEG ; por ejemplo, PEG que es líquido o sólido a temperatura ambiente) , benzoato de sodio y laurilsulfato de sodio.
En algunos casos, la solución de linaclotida usada en un método para preparar la formulación tiene un pH inferior a 7 (por ejemplo, un pH entre 1 y 3 o un pH entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5) . El pH se puede ajustar, por ejemplo, con ácido fosfórico. En algunos casos, la solución tiene amortiguador. Se pueden usar diversos amortiguador farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, amortiguador fosfato) .
En algunos casos, la solución de linaclotida usada en un método para preparar la formulación comprende un catión (por ejemplo, CaCl2) y una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, leucina) .
En algunos casos, la solución de linaclotida comprende CaCl2 y leucina; el aglutinante es metilcelulosa; el relleno es celulosa microcristalina ,- el deslizante y/o el lubricante comprenden talco o leucina.
También se provee una composición farmacéutica preparada por cualquiera de los métodos descritos en la presente.
En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, linaclotida y uno o más agentes seleccionados de (i) un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+ , K+ , Na+ o Al3+, o (ii) una amina primaria con impedimento estérico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un catión y al menos una amina primaria con impedimento estérico.
También se describen métodos para usar las composiciones farmacéuticas a fin de tratar una variedad de trastornos gastrointestinales .
Breve Descripción de las Figuras Figura 1 muestra un ejemplo de un análisis de linaclotida por HPLC, en donde la "oxidación" se refiere al producto de oxidación de linaclotida, "iminaformaldehído" se refiere al producto de iminaformaldehído de linaclotida e "hidrólisis" se refiere al producto de hidrólisis de linaclotida .
Esta figura se proporciona por medio de un ejemplo y no pretende limitar el alcance de la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención Las composiciones orales que contienen linaclotida se pueden usar para tratar diversos trastornos gastrointestinales. En diversas modalidades, el paciente padece un trastorno gastrointestinal; el paciente padece un trastorno seleccionado del grupo que consiste de: trastornos de la motilidad gastrointestinal, seudoobstrucción intestinal crónica, seudoobstrucción colónica, enfermedad de Crohn, reflujo duodenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia no ulcerosa, un trastorno gastrointestinal funcional, cardialgía funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) , gastroparesia , síndrome de intestino irritable, íleo posquirúrgico, colitis ulcerativa, constipación crónica, constipación, dolor asociado con constipación, y trastornos y condiciones asociados con constipación (por ejemplo constipación asociada con el uso de analgésicos opiáceos, constipación posquirúrgica, y constipación asociada con trastornos neuropáticos así como otras condiciones y trastornos descritos en la presente) ; el paciente padece un trastorno de la motilidad gastrointestinal, seudoobstrucción intestinal crónica, seudoobstrucción colónica, enfermedad de Crohn, reflujo duodenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia no ulcerosa, un trastorno gastrointestinal funcional, gastralgia funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) , gastroparesia, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable (por ejemplo síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (d-IBS) , síndrome de intestino irritable con predominio de constipación (c-IBS) y/o síndrome de intestino irritable alternante (a-IBS) ) , íleo posquirúrgico, colitis ulcerativa, constipación crónica, constipación, dolor asociado con constipación, y trastornos y condiciones asociados con constipación (por ejemplo constipación asociada con el uso de analgésicos opiáceos, constipación posquirúrgica y constipación asociada con trastornos neuropáticos así como otras condiciones y trastornos descritos en la presente) ; el paciente tiene diagnóstico de trastorno gastrointestinal funcional de acuerdo con los criterios de Roma (por ejemplo Roma II), el paciente tiene diagnóstico de síndrome de intestino irritable (por ejemplo (por ejemplo IBS con predominio de diarrea, IBS con predominio de constipación, y/o IBS alternante) , de acuerdo con los criterios de Roma (por ejemplo Roma II) .
El intervalo de dosis de linaclotida para adultos humanos es generalmente desde 25 ug hasta 6 mg por día por vía oral. En otra modalidad, el intervalo de dosis es desde 25 µg hasta 2 mg por día por vía oral. En algunas modalidades, el intervalo de dosis para humanos adultos es 50 Ug hasta 1 mg por día por vía oral (por ejemplo, 50 ]ig , 67,5 pg, 100 ]ig , 133 g, 150 g, 200 ig , 250 µg , 266 ug, 300 ug, 350 ig , 400 g, 450 pg, 500 ug, 550 ug, 600 ]ig , 650 ug, 700 ug, 750 ug, 800 ug, 850 u , 900 ug , 950 ]ig o 1 mg) . En otras modalidades, el intervalo de dosis es 100 u hasta 600 ]ig por día por vía oral. En otras modalidades, la dosis es de 50 ug , 67,5 ug, 100 ug, 133 ug, 150 ug, 200 ]ig , 266 ]ig , 300 ug, 400 Ug, 500 U9 ° 600 yg linaclotida por día por vía oral. En una modalidad, la composición de linaclotida se provee en una unidad dividida, una forma de dosificación unitaria, (por ejemplo, un comprimido, una cápsula, un saché) que es efectivo en la dosis o como múltiple de ella. En ciertas modalidades, la forma de dosificación unitaria y la dosis diaria son equivalentes. En diversas modalidades, la forma de dosificación unitaria se administra con alimentos en cualquier momento del día, sin alimentos en cualquier momento del día, con alimentos después de una noche de ayuno (por ejemplo con el desayuno) . En diversas modalidades, la forma de dosificación unitaria se administra una vez por día, dos veces por día o tres veces por día. La forma de dosificación unitaria opcionalmente puede comprender otros aditivos. En algunas modalidades, una, dos o tres formas de dosificación unitarias contienen la dosis oral diaria de linaclotida. La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será responsabilidad del médico a cargo. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de numerosos factores, incluso la edad y el sexo del paciente, el trastorno exacto tratado, y su severidad .
En una modalidad, se provee un método para tratar síndrome de intestino irritable con constipación (IBS-c) en un paciente adulto que lo necesite, que comprende administrar al paciente sólo una vez por día una cantidad efectiva de una composición farmacéutica descrita en la presente. En diversas modalidades, la composición farmacéutica comprende 133 µ9 o 266 µ9 de linaclotida por dosis unitaria por día. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra durante un periodo de al menos un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o más tiempo. En algunas modalidades, el tratamiento con la composición de linaclotida mejora al menos un síntoma seleccionado de dolor abdominal reducido, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos (CSBM) en una semana, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos (SBM) en una semana, mejoramiento de la consistencia de las heces, reducción de la tensión, reducción de las molestias abdominales, reducción de gases o reducción de la severidad de los síntomas de IBS-c.
En una modalidad, se provee un método para tratar constipación crónica en un paciente adulto que lo necesite, que comprende administrar al paciente una vez por día una cantidad efectiva de una composición farmacéutica descritas en la presente. En diversas modalidades, la composición farmacéutica comprende 133 µ9 o 266 g de linaclotida por dosis unitaria por día. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra durante un periodo de al menos un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o más tiempo. En algunas modalidades, el tratamiento con la composición de linaclotida mejora al menos un síntoma seleccionado de un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos completos (CSBM) en una semana, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos (SBM) en una semana, mejoramiento de la consistencia de las heces, reducción de la tensión, reducción de las molestias abdominales, reducción de gases o reducción de la severidad de la constipación.
La consistencia de las heces de cada BM puede ser monitoreada según la escala de forma de heces de 7 puntos de Bristol (BSFS) (1 = grumos duros, 2 = chorizos grumosos, 3 = chorizos quebrados, 4 = chorizos lisos, 5 = grumos blandos, 6 blandas, 7 = acuosas) . La tensión se puede monitorear mediante la escala de facilidad de pasaje de 7 puntos (1 = desimpactación manual /enema necesaria, 2 = tensión severa, 3 = tensión moderada, 4 = tensión leve, 5 = sin tensión, 6 = urgencia, 7 = incontinencia) . La CSBM se puede medir por la sensación de vaciamiento completo después de SBM (sí/no) . Las molestias abdominales, los gases y la severidad de la constipación se pueden medir mediante el uso, por ejemplo, de una escala ordinal de 5 puntos (1 = nada, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = severa, 5 = muy severa) .
Se puede proveer un catión de la invención como sal farmacéuticamente aceptable, es decir un catión con un contraión apropiado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en la invención incluyen, sin limitación, acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio. En algunas modalidades, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, cloruro de magnesio, acetato de magnesio, acetato de zinc y cloruro de zinc. En otras modalidades, una sal farmacéuticamente aceptable que se puede usar es cloruro de calcio, cloruro de magnesio y acetato de zinc.
Tal como se usa en la presente, el término "aglutinante" se refiere a cualquier aglutinante farmacéuticamente aceptable que se puede usar en la puesta en práctica de la invención. Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500® y STARCH 1500 LM®, vendidos por Colorcon, Ltd. ) y otros almidones) , maltodextrina, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa, y sus derivados (por ejemplo, metilcelulosa , hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) , etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo AVICEL™, tales como, AVICEL-PH-101™, -103™ y -105™, vendido por FMC Corporation, Marcus Hook, PA, EE . UU.)), alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona K30) , y sus mezclas correspondientes.
Tal como se usa en la presente, el término "relleno" se refiere a cualquier relleno farmacéuticamente aceptable que se pueda usar en la puesta en práctica de la invención. Los ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101 o Celphere CP-305) , celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón (por ejemplo, Atarch 1500) , almidón pregelatinizado, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, rafinosa, maltitol, melecitosa, estaquiosa, lactitol, palatinito, xilitol, mioinositol, y sus mezclas correspondientes .
Los ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar particularmente para la cobertura de linaclotida incluyen, sin limitación, talco, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101 o Celphere CP-305) , celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, fosfato dibásico de calcio, rafinosa, maltitol, melecitosa, estaquiosa, lactitol, palatinito, xilitol, manitol, mioinositol, y sus mezclas correspondientes .
Tal como se usa en la presente, el término "aditivos" se refiere a cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable. Los aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, desintegrantes, aditivos dispersantes, lubricantes, deslizantes, antioxidantes, aditivos de cubierta, diluyentes, agentes tensioactivos , aditivos saborizantes , humectantes, aditivos promotores de la absorción, aditivos de liberación controlada, aditivos antiformación de tortas, agentes antimicrobianos (por ejemplo, conservantes), colorantes, desecantes, plastificantes y colorantes.
Tal como se usa en la presente, un "excipiente" es cualquier aditivo, relleno, aglutinante o agente farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente, "linaclotida purificada" es linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es mayor que o igual a 90 por ciento puro o mayor que o igual a 95 por ciento puro. En algunas modalidades, la linaclotida tal como se usa en los métodos y las composiciones descritas en la presente está purificad. La pureza de la linaclotida se puede medir, por ejemplo, por la pureza cromatográfica de la linaclotida mediante el uso de HPLC de fase inversa tal como est descrito en el Ejemplo 21. El ensayo de linaclotida [p/p] se puede determinar, por ejemplo, mediante el uso de HPLC de fase inversa con cuantificación mediante calibración externa con un estándar de referencia tal como se describe en el Ejemplo 21.
En un aspecto, la composición farmacéutica se puede preparar por rociado de una solución que comprende linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sobre un relleno farmacéuticamente aceptable a fin de generar un relleno recubierto por linaclotida. En una modalidad, el método comprende: (a) proveer una solución, por ejemplo, una solución acuosa ("la solución de cubierta"), que comprende: (i) linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (ii) un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ y/o una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, leucina) y, opcionalmente , (iii) un aglutinante farmacéuticamente aceptable; y (b) aplicar la solución de cubierta a un relleno farmacéuticamente aceptable para generar relleno recubierto por polipéptido (por ejemplo, por rociado, mezclado o recubrimiento del relleno farmacéuticamente aceptable con la solución de cubierta) . El método opcionalmente puede incluir uno o más de: (i) mezclar el relleno recubierto por polipéptido con un deslizante farmacéuticamente aceptable, un lubricante farmacéuticamente aceptable o un aditivo farmacéuticamente aceptable que actúa como deslizante y lubricante; (ii) mezclar el relleno recubierto por polipéptido con relleno que no está recubierto por polipéptido, (iii) mezclar el relleno recubierto por polipéptido con otros aditivos; y (iv) aplicar un aditivo de cubierta farmacéuticamente aceptable al relleno recubierto por polipéptido. La composición farmacéutica final se puede colocar en cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) o usar para formar comprimidos .
En otra modalidad, la composición farmacéutica se prepara por secado por aspersión, la cual es una técnica usada para preparar micropartículas (por ejemplo, microcápsulas o microesferas) de fármacos. Los péptidos secados por aspersión generalmente retienen su actividad biológica luego de la disolución y pueden tener características físicas útiles, incluso un tamaño uniforme de partículas y una forma esférica. Además, las micropartículas preparadas por secado por aspersión a menudo fluyen libremente, lo cual es útil para los procesos de fabricación farmacéutica tales como la formación de comprimidos y el relleno de cápsulas. Los procesos de secado por aspersión también son útiles dado que se pueden usar en gran escala para la fabricación clínica y comercial.
En consecuencia, la presente descripción presente un método para preparar una composición farmacéutica que comprende linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el método com rende: (a) proveer una solución, por ejemplo, una solución acuosa u orgánica, que comprende: (i) linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ y/o una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, leucina) y (b) secado por aspersión de la solución que contiene linaclotida para producir micropartículas . La solución que contiene linaclotida opcionalmente puede incluir un polímero, tal como uno o más de los aglutinantes descritos en la presente, un lípido o fosfolípido, y/o un relleno, tal como manitol . El método opcionalmente puede incluir uno o más etapas adicionales de: (i) mezclar las micropartículas de la linaclotida con un deslizante farmacéuticamente aceptable, un lubricante farmacéuticamente aceptable o un aditivo farmacéuticamente aceptable que actúa a la vez como deslizante y lubricante; (ii) mezclar las micropartículas con un relleno, y/o (iii) mezclar las micropartículas con otros aditivos. La composición farmacéutica final se puede colocar en cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) o usar para formar comprimidos .
En otras modalidades, la composición farmacéutica se prepara por secado por aspersión y congelación, procesamiento supercrítico de fluidos o liofilización de una solución, por ejemplo, una solución acuosa u orgánica, que comprende: (i) linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ y/o una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, leucina) .
En algunas modalidades, la composición de linaclotida se provee en una forma sólida para la administración oral. Los ejemplos de las formas incluyen, sin limitación, un comprimido, un saché, un sedimento, una cápsula o un polvo. En algunas modalidades, las composiciones se pueden usar para crear formas de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, sachés o sedimentos. Las composiciones administradas por vía oral pueden incluir, por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes, aditivos lubricantes, tensioactivos o dispersantes, aditivos saborizantes y humectantes. Las formulaciones administradas por vía oral tales como comprimidos opcionalmente pueden estar recubiertas o ranuradas y se pueden formular de modo tal de proveer liberación sostenida, retardada o controlada de la linaclotida allí contenida. La linaclotida se puede coadministrar o coformular con otras medicaciones. En una modalidad, la composición de linaclotida se puede coadministrar con otras medicaciones usadas para tratar trastornos gastrointestinales. La composición de linaclotida también se puede usar para el tratamiento de trastornos fuera del tracto gastrointestinal tales como insuficiencia cardiaca congestiva e hipertrofia prostática benigna.
Las composiciones pueden incluir, por ejemplo, diversos solventes, dispersantes, cubiertas, aditivos promotores de la absorción, aditivos de liberación controlada adecuados, y uno o más aditivos inertes (los cuales incluyen, por ejemplo, almidones, polioles, aditivos granulantes, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, aditivos desintegrantes, y similares), etc. Si se desea, las dosificaciones en comprimidos de las composiciones descritas se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Las composiciones también pueden incluir, por ejemplo, aditivos antiformación de torta, conservantes, aditivos edulcorantes, colorantes, saborizantes , desecantes, plastificantes , colorantes y similares.
Los desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, celulosa microcristalina , croscarmelosa sódica, crospovidona , povidona, polacrilinpotasio, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas correspondientes.
Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral liviano, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, " aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de poroto de soja) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, gel siloide de silicio (AEROSIL 200, W.R. Grace Co . , Baltimore, MD EE.UU.), un aerosol coagulado de sílice sintético (Evonik Degussa Co., Plano, TX EE . UU.), un dióxido de silicio pirógeno (CAB-O- SIL, Cabot Co. , Boston, MA EE . UU. ) , y sus mezclas correspondientes .
Los deslizantes adecuados incluyen, por ejemplo, leucina, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato tribásico de calcio.
Los aditivos antiformación de torta adecuados incluyen, por ejemplo, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, talco, y sus mezclas correspondientes .
Los aditivos antimicrobianos adecuados que se pueden usar, por ejemplo, como conservantes para las composiciones de linaclotida incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, cresol, clorobutanol , ácido deshidroacético, etilparabeno , metilparabeno, fenol, alcohol feniletílico, fenoxietanol , acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timersol, timo, y sus mezclas correspondientes.
Los aditivos de cubierta adecuados incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, acetato-ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, glaceado parmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol , acetato-ftalato de polivinilo, laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, y sus mezclas correspondientes. Las cubiertas protectoras adecuadas incluyen Aquacoat (por ejemplo dispersión acuosa de etilcelulosa Aquacoat, 15% p/p, FMC Biopolymer, ECD-30) , Eudragit (por ejemplo Eudragit E PO PE-EL, Roehm Pharma Polymers) y Opadry (por ejemplo dispersión Opadry AMB, 20% p/p, Colorcon) .
En ciertas modalidades, los aditivos adecuados para la composición de linaclotida incluyen uno o más de sacarosa, talco, estearato de magnesio, crospovidona o BHA.
En ciertas modalidades, el término "95%" puede ser 95,0%, el término "90%" puede ser 90,0%, el término "10%" puede ser 10,0%, el término "9%" puede ser 9,0%, el término "8%" puede ser 8,0%, el término "7%" puede ser 7,0%, el término "6%" puede ser 6,0%, el término "5%" puede ser 5,0%, el término "4%" puede ser 4,0%, el término "3%" puede ser 3,0%, el término "2%" puede ser 2,0%, y el término "1%" puede ser 1,0%.
En ciertas modalidades, la composición de linaclotida se provee en una forma de dosificación unitaria. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria es una cápsula, un comprimido, un saché, un sedimento o un polvo. En una de las modalidades, la forma de dosificación unitaria es una cápsula o un comprimido. La forma de dosificación unitaria puede estar contenida en un contenedor tal como, sin limitación, un papel o una caja de cartón, un frasco o botella de vidrio o de plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para retener un "relleno" de comprimidos para su ubicación en un contenedor diferente) , o un paquete de blister con dosis individuales para retirar por presión del paquete de acuerdo con un esquema terapéutico. Es posible que se puedan usar más de un contenedor juntos en un mismo paquete a fin de proveer una única forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos o las cápsulas pueden estar contenidos en un frasco, el cual a su vez está contenido en una caja. En algunas modalidades, las formas de dosificación unitarias se proveen en un contenedor que además comprende un desecante. En otra modalidad, las formas de dosificación unitarias, por ejemplo, una cantidad de comprimidos o cápsulas, se proveen en un contenedor, por ejemplo, un frasco, botella o bolsa resellable, que contiene un desecante. En otra modalidad, el contenedor que contiene las formas de dosificación unitarias se embala con instrucciones de administración o dosificación. En ciertas modalidades, la composición de linaclotida se provee en un kit. La composición de linaclotida descrita en la presente y los agentes terapéuticos en combinación se pueden embalar como un kit que incluye dosis únicas o múltiples de dos o más agentes, cada uno embalado o formulado en forma individual, o dosis simples o múltiples de dos o más agentes embalados o formulados en combinación. En consecuencia, la composición de linaclotida puede estar presente en un primer contenedor, y el kit opcionalmente puede incluir uno o más agentes en un segundo contenedor. El contenedor o los contenedores se colocan en un paquete, y el paquete puede opcionalmente incluir instrucciones de administración o dosificación.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención y de ninguna manera se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención, dado que muchas variaciones y equivalentes que quedan abarcadas por la presente invención serán aparentes para los expertos en la técnica luego de leer la presente descripción.
La linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser producidas y purificadas mediante el uso de técnicas estándar conocidas en la técnica, por ejemplo, por síntesis química o expresión recombinante seguidas de purificación mediante el uso de técnicas estándar.
Esquema de formulación A Preparación de la solución de cubierta: Aproximadamente 32 g a 42 g de agua purificada se mezclan con ácido clorhídrico a fin de crear una solución con un pH entre 1,5 y 2,0. El catión, si se usa, se añade a la solución en una cantidad para proveer la concentración deseada, y la solución se mezcla durante tiempo suficiente para producir una solución limpia. La amina primaria con impedimento estérico, si se usa, se añade a la solución en una cantidad para proveer la concentración deseada, y la solución se mezcla durante tiempo suficiente para producir una solución limpia. Otros aditivos, tales como antioxidantes, se agregan a continuación, si se desea. Se verifica el pH de la solución, y se añade ácido clorhídrico, de ser necesario, para producir una solución que tenga un pH entre 1,5 y 2,0. El aglutinante se añade a continuación a la solución y la mezcla luego se agita durante tiempo suficiente para obtener una solución limpia. La cantidad deseada de linaclotida se añade a la solución y se mezcla durante 30-100 minutos para proveer la solución de cubierta.
Preparación de las perlas activas: Aproximadamente 30-36 g de perlas de celulosa microcristalina seca se agregan a una minicolumna de recubrimiento de lecho fluido. Las perlas de celulosa microcristalina se fluidifican y se calientan antes de la formación de capas. A continuación, se colocan capas de la solución de cubierta sobre las perlas. La temperatura de rociado se controla entre 24 °C y 55 °C mediante el control de la temperatura de entrada, la tasa de aspersión, la presión de atomización, y el volumen de aire. Después de colocar las capas de la totalidad de la solución de cubierta sobre las perlas, se secan las perlas. El producto de este proceso se refiere como perlas activas.
Preparación de perlas activas con cubierta protectora: Aproximadamente 35 g de perlas activas se agregan a una minicolumna de recubrimiento de lecho fluido. Las perlas activas se fluidifican y se calientan antes de la formación de capas con Aquacoat (por ejemplo dispersión acuosa de etilcelulosa de Aquacoat, 15% p/p, FMC Biopolymer, ECD-30) , Eudragit (por ejemplo Eudragit E PO PE-EL, Roehm Pharma Polymers) u Opadry (por ejemplo dispersión Opadry AMB, 20% p/p, Colorcon) . A continuación, se colocan capas de la solución de cubierta sobre las perlas. La temperatura de rociado se controla entre 24 °C y 55 °C mediante el control de la temperatura de entrada, la tasa de aspersión, la presión de atomización, y el volumen de aire. Después de colocar las capas de la totalidad de la solución de cubierta sobre las perlas, se secan las perlas.
Esquema de formulación B Preparación de la solución de cubierta: Aproximadamente 8,3 kg de agua purificada se mezcla con ácido clorhídrico para crear una solución con un pH entre 1,5 y 2,0. El catión, si se usa, se añade a la solución en una cantidad para proveer la concentración deseada, y la solución se mezcla durante tiempo suficiente para producir una solución limpia. La amina primaria con impedimento estérico, si se usa, se añade a la solución en una cantidad para proveer la concentración deseada, y la solución se mezcla durante tiempo suficiente para producir una solución limpia. Otros aditivos, tales como antioxidantes, se agregan entonces, si se desea. El aglutinante se añade a continuación a la solución y la solución se mezcla durante tiempo suficiente para obtener una solución limpia. Se verifica el pH de la solución, y se añade ácido clorhídrico de ser necesario para producir una solución que tiene un pH entre 1,5 y 2,0. Esta es la Solución 1. Aproximadamente 8,3 kg de agua purificada se mezcla con ácido clorhídrico para crear una solución con un pH entre 1,5 y 2,0. La cantidad deseada de linaclotida se añade a la solución y se mezcla durante 10 a 30 minutos. Se verifica el pH de la solución, y se añade ácido clorhídrico de ser necesario para producir una solución que tiene un pH entre 1,5 y 2,0. Esta es la Solución 2. Entonces se mezclan la Solución 1 y la Solución 2. Se verifica el pH de la solución, y se añade ácido clorhídrico de ser necesario para producir una solución que tiene un pH entre 1,5 y 2,0. Esta es la solución de cubierta.
Preparación de las perlas activas: Aproximadamente 24,19 kg de perlas de celulosa microcristal ina se agregan a una columna Wurster de un lecho fluido Glatt GPCG-30.
Las perlas de celulosa raicrocristalina se fluidifican y se calientan hasta una temperatura de producto de 45-47 °C. A continuación, se colocan capas de la solución de cubierta sobre las perlas. La temperatura de rociado del producto se controla entre 37 °C y 47 °C mediante el control de la temperatura de entrada, la tasa de aspersión, la presión de atomización, y el volumen de aire. Después de colocar las capas de la totalidad de la solución de cubierta sobre las perlas, se secan las perlas con una temperatura de secado del producto de 37 °C a 47 °C. El producto de este proceso se refiere como perlas activas.
Ejemplos 1-15: Preparación de formulaciones de linaclotida Las formulaciones de linaclotida de los Ejemplos 1-15 se produjeron esencialmente tal como se describe el esquema de formulación A, en donde la Tabla 1 provee las cantidades de catión, amina primaria con impedimento estérico, aglutinante, linaclotida y perlas, mientras que la Tabla 2 provee las condiciones en las cuales se recubrieron las perlas: Tabla 1 Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Ejemplo catión amina linaclotida perlas aglutinante ** [ ]* [ ] CaCl2.2H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 1 0, 6740 g 0,2005 g 0,1282 g 305 1,019 g [60] [20] 33,38 g Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Ejemplo catión amina linaclotida perlas aglutinante [ ]* [ ] CaCl2.2H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 2 0,6740 g 0, 3007 g 0, 1329g 305 0,3063g [SO] [30] 33,87g CaCl2.2H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 3 0,2247 g 1,002 g 0,1282 g 305 0,0656 g [20] [100] 33,86 g CaCl2.2H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 4 1, 123 g 0,2005 g 0,1282 g 305 1, 969 g [100] [20] 32,36 g CaCl2.2H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 5 0,4493 g 0,4009 g 0,1282 g 305 0,5425 g [40] [40] 33,78 g MgCl2.6H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 6 0,2590 g 0,3341 g 0,2100 g 305 0, 6636 g [10] [20] 33,83 g ZnAc.2H20 Leucina Celphere CP- Hipromelosa 7 0,2796 g 0,3341 g 0,2100 g 305 0,5636 g [10] [20] 33, 82 g Leucina Celphere CP- Hipromelosa 8 N/A 0, 8944 g 0,4387 g 305 0,6636 g [27] 33,40 g CaCl2.2H20 Celphere CP- Hipromelosa 9 0,3745 g N/A 0,4227 g 305 0,6636 g [10] 33 , 83 g Celphere CP- Hipromelosa 10 N/A N/A 0,2114 g 305 0,6811 g 34,28 g Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Ejemplo catión amina linaclotida perlas aglutinante [ ]* [ ] Celphere CP- Hipromelosa 11 N/A N/A 0,4227 g 305 0, 6636 g 34,13 g CuCl2.2H20 Celphere CP- Hipromelosa 12 0,4342 g N/A 0,4227 g 305 0, 6636 g [10] 33,79 g ZnAc .2H20 Celphere CP- Hipromelosa 13 0,5590 g N/A 0,4227 g 305 0,6636 g [10] 33,68 g gCl2.6H20 Celphere CP- Hipromelosa 14 0, 5178 g N/A 0,4227 g 305 0,6636 g [10] 33,72 g Metionina Celphere CP- Hipromelosa 15 N/A 0, 0380 g 0,4387 g 305 0,6636 g [1] 34, 08 g * "Catión" se refiere al catión divalente contenido en la sal usada en el ejemplo, "Amina" se refiere a la amina primaria con impedimento estérico, [ ] se refiere a la relación molar del catión y/o la amina respecto de la linaclotida .
** La cantidad de linaclotida en este y todos los ejemplos siguientes está determinada con base enl contenido de péptido y la pureza cromatográfica tal como se presenta en la lista del Certificado de análisis provisto para cada lote fabricado de ingrediente farmacéutico activo de linaclotida (API) .
Tabla 2 Ejemplo 16: Preparación de formulación de linaclotida La formulación de linaclotida de Ejemplo 16 se produjo esencialmente tal como se describió en el esquema de formulación B en donde la Tabla 3 provee las cantidades de catión, amina primaria con impedimento estérico, aglutinante, linaclotida y perlas, mientras que la Tabla 4 provee las condiciones en las cuales se recubrieron las perlas : Tabla 3 Tabla 4 Ejemplo 17: Preparación de Formulación de linaclotida La formulación de linaclotida del Ejemplo 17 se produjo esencialmente tal como se describe en el esquema de formulación A excepto en que la formulación contenía 22,96 mg de hidroxianisol butilado (BHA) , en donde la Tabla 5 provee las cantidades de catión, amina primaria con impedimento estérico, aglutinante, linaclotida y perlas, mientras que la Tabla 6 provee las condiciones en las cuales se recubrieron las perlas .
Tabla 5 Ejemplo 18: Preparación de cápsulas que contienen formulación de linaclotida En contenido de linaclotida en las perlas activas se puede medir tal como se describe en el Ejemplo 21 o por otros métodos equivalentes .
Para formar cápsulas adecuadas para la administración oral, se usa una cantidad apropiada de perlas activas para llenar las cápsulas de gelatina (por ejemplo, cápsulas de gelatina tamaño 2). Una cantidad apropiada de perlas activas puede contener 50 pg a 2 mg de linaclotida por cápsula con un intervalo de + 5%. En algunas modalidades, la cantidad apropiada de linaclotida en las perlas activas puede ser de 50 yg, 67,5 yg, 100 yg, 133 yg, 150 yg, 200 yg, 266 yg, 300 yg, 400 g, 500 yg, 600 yg, 700 yg, 800 yg, 900 yg, 1 mg, 2 mg, 4 mg o 6 mg. En una particular modalidad, la cantidad apropiada de linaclotida en las perlas activas es de 67,5 yg, 100 yg, 133 yg, 150 yg, 200 yg, 266 yg, 300 yg, 400 yg, 500 yg, 600 yg. En una más particular modalidad, la cantidad apropiada de linaclotida en las perlas activas es de 67,5 yg, 133 yg, 150 yg, 266 yg o 300 yg por cápsula.
En otra modalidad, una cantidad apropiada de perlas activas para llenar una cantidad deseada de cápsulas de gelatina se coloca en un contenedor. Se puede añadir uno o más rellenos farmacéuticamente aceptables u otros aditivos farmacéuticamente aceptables pueden ser añadidos, si se desea, al contenedor. En algunas modalidades, un relleno o aditivo es talco, leucina, celulosa microcristalina o manitol . Los contenidos del contenedor se mezclan y la mezcla se usa para llenar cápsulas de gelatina con una cantidad apropiada de perlas activas que contiene linaclotida (por ejemplo, 50 yg a 2 mg de linaclotida por cápsula con un intervalo de + 5%) .
En una modalidad alternativa, se usa una cantidad apropiada de perlas activas para llenar cápsulas de gelatina y se añaden uno o más rellenos farmacéuticamente aceptables u otros aditivos farmacéuticamente aceptables a las cápsulas de gelatina .
Ejemplo 19: Preparación de cápsulas que contienen formulación de linaclotida Preparación de la solución de cubierta: primero, se mezclaron 41,98 g de agua purificada con 1,13 g de ácido clorhídrico a fin de crear una solución con un pH entre 1,5 y 2,0. A continuación, se añadieron 7,49 g de cloruro de calcio dihidrato y 6,68 g de leucina a la solución, la cual luego se mezcló durante 30 minutos a fin de producir una solución limpia. Se verificó el pH, y se añadió 1,70 g de ácido clorhídrico para producir una solución que tiene un pH entre 1,5 y 2,0. A continuación se añadió 13,27 g de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa ; Dow Chemical Company; Midland, MI) a la solución y la mezcla se agitó durante 60 minutos hasta obtener una solución limpia. A continuación, se añadió 4,39 g de una linaclotida a la solución y se mezcló durante 90 minutos. El pH de la solución era de 1,73. Esta era la solución de cubierta.
Preparación de las perlas activas: 674,5 g de perlas de celulosa microcristalina (Celphere CP-305; Ashai Kasei Corporation (Tokio; Japón) se añadieron a una columna Wurster de un lecho fluido Glatt GPCG-2. Las perlas de celulosa microcristalina se fluidificaron y se calentaron durante 30 minutos a una temperatura de producto de 60 °C. A continuación, la solución de cubierta se colocó en capas sobre las perlas. La temperatura de producto se controló entre 45 °C y 49 °C mediante una temperatura de entrada de 80 °C, una tasa de aspersión de 5,0-11 g/min, una presión de atomización de 2,0 bar, y un volumen de aire de 40 a 50 m3h. Después de colocar la totalidad de la solución de cubierta en capas sobre las perlas, las perlas se secaron durante 10 minutos con una temperatura producto de 46,9 °C a 50,9 °C. El producto de este proceso se refirió como perlas activas.
Mediante cromatografía líquida de fase inversa de la linaclotida extraída de la formulación prepa-rada tal como se describió con anterioridad se demostró que la linaclotida extraída y un estándar de referencia de linaclotida exhibían el mismo tiempo de retención y que no había cambio significativo en la pureza como consecuencia del proceso de la formulación.
Para formar las cápsulas, se añadieron 49,50 g de perlas activas a una bolsa transparente. A continuación, se añadió 0,25 g de leucina, tamizada en un tamiz de 60 de malla, a la bolsa. La bolsa se ató y se mezcló durante 125 rotaciones a fin de mezclar todos los materiales. A continuación, se añadió a la bolsa 0,25 g de talco, tamizado a través de un tamiz de 60 de malla. La bolsa se ató y se mezcló durante 125 rotaciones a fin de mezclar todos los materiales. Una vez que estuvieron mezclados todos los materiales, la mezcla se usó para llenar cápsulas de gelatina de tamaño 2 con un peso objetivo de 227 mg/cápsula con un intervalo de ± 5%.
Ejemplo 20: Preparación de cápsulas que contienen formulación de linaclotida Se prepararon perlas activas de acuerdo con el Ejemplo 16. Las perlas activas se analizaron respecto de su contenido de linaclotida. Con base enl ensayo de las perlas activas, una cantidad apropiada de perlas activas (96 mg - 123 mg) se llenó en cápsulas de gelatina de tamaño 2 mediante el uso de una máquina de encapsulacion MG2 Futura, a fin de obtener una concentración de linaclotida de 300 \ig .
Se prepararon perlas activas de acuerdo con el Ejemplo 15. Las perlas activas se analizaron respecto de su contenido de linaclotida. Con base enl ensayo de las perlas activas, una cantidad apropiada de perlas activas (48 mg - 62 mg) se llenó en cápsulas de gelatina de tamaño 2 mediante el uso de una máquina de encapsulacion MG2 Futura, a fin de obtener una concentración de linaclotida de 150 pg.
Ejemplo 21: Medición del contenido de linaclotida y su pureza El contenido y la pureza de linaclotida, así como la medición de las sustancias relacionadas con linaclotida pueden ser determinados mediante el uso de cromatografía líquida de gradiente de fase inversa mediante un sistema Agilent Series 1100 LC con software Chemstation Rev A.09, 03 o equivalentes. Se usa una columna YMC Pro™ C18 (dimensiones: 3,0 x 150 mm, 3,5 um, 120 Á; aters Corp., Milford, MA) o equivalente y se mantiene a 40 °C. La fase móvil A (MPA) consiste de agua con 0,1% de ácido trifluoroacético mientras que la fase móvil B (MPB) consiste de 95% acetonitrilo : 5% agua con 0,1% de ácido trifluoroacético . La elución de linaclotida y sus sustancias relacionadas se logra mediante un gradiente desde 0% hasta 47% de MPB en 28 minutos seguido de una rampa hasta 100% de MPB en 4 minutos con una retención de 5 minutos a 100% de MPB para lavar la columna. Se realiza la reequilibración de la columna al volver a 0% de MPB en 1 minuto seguido de una retención de 10 minuto's a 100% de MPA. La tasa de flujo es de 0,6 mL/min y se logra la detección por UV a 220 nm.
Las muestras para el análisis se preparan por adición de los contenidos de las cápsulas de linaclotida a 0,1 N de HCl a fin de obtener una concentración objetivo de 20 pg de linaclotida/mL . 100 µ?? de esta solución se inyectan a la columna .
El contenido de linaclotida se mide por determinación de la concentración de la linaclotida en la muestra preparada respecto de un estándar externo de linaclotida preparado de manera similar.
Un ejemplo de un análisis de linaclotida por HPLC se muestra en la Figura 1, en donde "oxidación" se refiere al producto de oxidación de linaclotida, "iminoformaldehído" se refiere al producto iminoformaldehído de linaclotida e "hidrólisis" se refiere al producto de hidrólisis de linaclotida .
Ejemplo 22: Prueba de estabilidad de una formulación de linaclotida Para las formulaciones de los Ejemplos 1-15 y 17, las cápsulas de gelatina se llenaron con aproximadamente 225 mg de perlas activas. Cinco cápsulas llenas se colocaron en frascos de plástico. Los frascos contenían 1 a 2 g de desecante y se sellaron por inducción. Los frascos se almacenaron a 40 °C/75 % RH durante seis meses.
El contenido y la pureza de la linaclotida, así como la cantidad de sustancias relacionadas con linaclotida se midieron esencialmente tal como se describe en el Ejemplo 21 o por un método equivalente. Los resultados se proveen en la Tabla 7.
Tabla 7 Para la formulación del Ejemplo 16, las cápsulas de gelatina se llenaron con aproximadamente 113 mg de perlas totales. 35 cápsulas llenas se colocaron en frascos de plástico. Los frascos contenían 2 g de desecante y se sellaron por inducción. Los frascos se almacenaron a 40 °C/75 % RH durante un mes .
El contenido y la pureza de la linaclotida, así como la cantidad de sustancias relacionadas con linaclotida se midieron esencialmente tal como se describe en el Ejemplo 21 o por un método equivalente. Los resultados se proveen en la Tabla 8.
Tabla 8 Ejemplo 23: Aislamiento y preparación de producto de hidrólisis de linaclotida El producto de hidrólisis de la linaclotida aparece como transformación de Asn en la posición 7 a Asp (la numeración de la linaclotida comienza con 1 en el Cys N-terminal) . Su estructura se muestra a continuación: H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asp-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH El producto de hidrólisis de la linaclotida ha sido sintetizado independientemente para la confirmación de la identidad mediante el uso de técnicas de síntesis de péptido estándar de fase sólida. El producto de hidrólisis de la linaclotida también se puede preparar por otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por aislamiento a partir de preparaciones de linaclotida mediante el uso de técnicas cromatográficas o por expresión recombinante de un ácido nucleico que codifique el producto de hidrólisis de la linaclotida (Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr) , opcionalmente seguido de oxidación de los residuos de cisteína para formar los enlaces disulfuro.
Ejemplo 24: Aislamiento y preparación de producto iminoformaldehído de linaclotida El producto iminoformaldehído aparece por adición de una imina en el Cys N-terminal (Cysl) a través de una reacción mediada por formaldehído . Una estructura propuesta de este producto se muestra a continuación: El producto de hidrólisis de la linaclotida ha sido sintetizado independientemente para la confirmación de la identidad al hacer reaccionar linaclotida con formaldehído (1:5 de relación molar) en etanol absoluto a temperatura ambiente durante 4 días . El producto de iminoformaldehído también se puede preparar por otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por aislamiento a partir de preparaciones de linaclotida mediante el uso de técnicas cromatográficas o por síntesis química de péptidos o por expresión recombinante de un ácido nucleico que codifique linaclotida, seguido de formilación tal como se describe en la presente o por otros métodos conocidos en la técnica, opcionalmente seguido de oxidación de los residuos de cisteína para formar los enlaces disulfuro Ejemplo 25: Aislamiento y preparación de producto de oxidación de linaclotida El producto de oxidación de linaclotida tiene un peso molecular de 1542,8. El producto de oxidación muy probablemente se forme por la adición de un único átomo de oxígeno a uno de los seis azufres cisteinilos en la linaclotida. Una posible estructura del producto se muestra a continuación, si bien un experto en la técnica reconocerá que el átomo de oxígeno se puede adosar a cualquiera de los otros cinco azufres: H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH Para sostener esta identificación, el producto de oxidación de la linaclotida se ha producido por reacción de la linaclotida con peróxido de hidrógeno (3% acuoso) a temperatura ambiente o 40 °C durante hasta 24 horas. El producto obtenido se enriquece en el producto de oxidación por 1-10%. El producto de oxidación de la linaclotida también se puede preparar por otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por aislamiento a partir de preparaciones de linaclotida mediante el uso de técnicas cromatográficas o por síntesis química de péptidos o por expresión recombinante de un ácido nucleico que codifique linaclotida, seguido de oxidación de los residuos de cisteína para formar los enlaces disulfuro seguido de reacción de linaclotida con peróxido de hidrógeno o un agente oxidante similar a fin de formar el producto de oxidación de linaclotida.
Ejemplo 26: Formación de comprimidos de linaclotida Granulación por lecho fluido Linaclotida, CaCl2, leucina y polivinilpirrolidona (PVP) K30 se disolvieron en 0,0001 N de HC1 para formar la solución de cubierta (ver Tabla 9) . Se cargó isomaltosa al recipiente del lecho fluido. Con fluidización de isomaltosa en polvo, la solución del fármaco se roció desde la parte superior a una velocidad de -10 g/min, con temperatura de producto de -40 DC para recubrir el polvo con la solución de cubierta. Luego de terminar la aspersión, los gránulos de la linaclotida se secaron durante 30 minutos y se descargó el producto.
Tabla 9 También se usó difosfato de calcio o Avicel como relleno para la granulación de lecho fluido.
Granulación húmeda La linaclotida se pesó y se disolvió con agitación en 250 g de 0,1 N de HC1 (pH 1,7) para formar la Solución 1 (ver Tabla 10) . CaCl2 y leucina se pesaron y se disolvieron en agitación en 100 g de 0,1 N de HCl para formar la Solución 2. La Solución 1 y la Solución 2 se mezclaron con agitación para formar la solución de cubierta. Se añadió Avicel al recipiente de un granulador de alta desagregación. Con mezclado a 500 rpm, la solución de cubierta se añadió al Avicel. Luego de terminar el agregado de la solución, los gránulos se mezclaron y se picaron durante 1 minuto. Los gránulos húmedos obtenidos se cargaron en el recipiente de un lecho fluido y se secaron durante 15 minutos y luego se descargaron los gránulos de linaclotida.
Tabla 10 En la fórmula de granulación húmeda, la relación molar de CaCl2 y leucina respecto de linaclotida se ajustó en el intervalo de 60 a 100 y de 30 a 50, respectivamente. Además, se añadió sacarosa en un ejemplo. Ver Tabla 11.
Tabla 11 Formulación de comprimido Los gránulos de linaclotida se mezclaron con los siguientes excipientes (ver Tabla 12) y se comprimieron en comprimidos con una dureza de ~4 kp.
Tabla 12 También se usó isomaltosa, almidón 1500 o difosfato de calcio como comprimido relleno con base en la fórmula anterior (ver Tabla 13) .
Tabla 13 Después de dos semanas de depósito a 40 °C y 75% de humedad relativa, todos los comprimidos descritos en la Tabla 13 exhibieron valores de ensayo de linaclotida mayores que 90%.
Ejemplos 27-53: Preparación de formulaciones de linaclotida Las formulaciones de linaclotida de los Ejemplos 27-53 se produjeron esencialmente tal como se describe en el esquema de formulación A y los Ejemplos 1-15. La solución de linaclotida de cubierta contenía 0,7% de aglutinante (p/v) y la solución de cubierta se roció sobre perlas Celphere CP-305 tal como se describe en los Ejemplos 1-15. La Tabla 14 provee el tipo de catión, amina y/u otro excipiente junto con sus relaciones molares respecto de la linaclotida, así como el tipo de aglutinante usado, mientras que la Tabla 15 provee las condiciones en las cuales se revistieron las perlas: Tabla 14 Relación Ej emplo Catión Amina Aglutinante Aditivo molar 20:0:1 Hipromelosa 27 CaCl2»2H20 — 20 : 0 : 1 Hipromelosa 28 MnCl2«4H20 — 20 : 0 : 1 Hipromelosa 29 KC1 — 20 : 0 : 1 Hipromelosa 30 A1C13»6H20 — 50 : 30 : 1 Hipromelosa 31 CaCl2»2H20 Leucina Alginato de 60 :30 :1 Hipromelosa 32 Leucina Ca 60 :30 :1 Hipromelosa 33 CaHP04 Leucina Estearato 60:30:1 Hipromelosa 34 Leucina de Ca 60:30:1 Hipromelosa 35 CaS04»2H20 Leucina 60:30:1 Hipromelosa 36 Zn (OAc) 2 Leucina 60:30:1 Hipromelosa 37 CaCl2«2H20 Isoleucina 60:30:1 Hipromelosa 38 CaCl2«2H20 Valina 60 :30 :1 Hipromelosa 39 CaCl2«2H20 Metionina Relación Ejemplo Catión Amina Aglutinante Aditivo molar Fenila- 60:30:1 Hipromelosa 40 CaCl2«2H20 lanina 0:20:1 Hipromelosa 41 — Histidina 0:20:1 Hipromelosa 42 — Triptófano 0:20:1:20 Hipromelosa 43 CaCl2«2H20 — Vitamina E (Vit. E) Ácido 1- 0:20:1 aminocicl Hipromelosa 44 — ohexano carboxí- lico ciclohexi 0:20:1 Hipromelosa 45 — lamina 2-metil- 0:20:1 Hipromelosa 46 — butilamina 0:20:1 Hipromelosa 47 — quitosano CaCl2»2H20 Leucina 60:30:1 Polivinilpi 48 rrolidona CaCl2«2H20 Leucina 60 : 30 : 1 Metilcelulo -sa 49 (Metocel A15) CaCl2«2H20 Leucina 60:30:1 Hidroxipro- 50 pilcelulosa 20 :0 : 1 Hipromelosa 51 NaCl — Relación E emplo Catión Amina Aglutinante Aditivo molar 52 CaCl2»2H20 Leucina 60:30:1 Gelatina — CaCl2«2H20 Glicina 60 : 30 : 1 Hipromelosa 53 * "Catión" se refiere al catión contenido en la sal usada en el ejemplo, "Amina" se refiere a la amina primaria con impedimento estérico, "Relación molar" se refiere a la relación molar del catión : amina : linaclotida : aditivo (si corresponde) .
Tabla 15 Ejemplo Tem . de Temp . de Tasa de Presión de Flujo de aspersión entrada aspersión atomización aire del (°C) (g/min) (psig) producto (°C) 27 25,1-35,1 37,0-50,1 0, 44-0, 62 20 Bajo 28 24, 1-35, 8 37,3-50, 9 0,30-0,61 18-20 Bajo 29 28, 1-34, 7 37, 6-47, 8 0,50-0,63 18 Bajo 30 29,8-35,0 33, 9-50,2 0, 32-0, 47 20 Bajo 31 25, 5-35, 1 34, 6-50, 4 0, 40-0, 61 20 Bajo 33 30,4-35,2 38, 7-51, 0 0,48-0,52 20 Bajo 35 29, 9-34, 9 37, 8-50, 4 0,37-0,76 20 Bajo 36 29, 9-35,4 38, 0-50, 1 0,38-0,50 21 Bajo 37 27, 3-34, 9 36, 2-50, 1 0, 45-0, 54 20 Bajo 38 27, 6-36, 2 36, 9-47, 3 0, 43-0, 66 20 Bajo 39 30,1-35, 8 40,6-47, 1 0, 30-0, 48 20 Bajo 40 31,7-37,5 41, 3-51, 0 0,40-0,67 18 Bajo Ejemplo Temp . de Temp . de Tasa de Presión de Flujo de aspersión entrada aspersión atomización aire del (°C) (g/min) (psig) producto (°C) 41 29,4-36,2 41, 7-49, 5 0,48-0,53 20 Bajo 42 31, 0-38, 6 42 , 4-51, 2 0, 52-0, 64 20 Bajo 44 31,0-37,6 39,5-48,8 0,40-0,46 18 Bajo 45 28, 7-36, 5 37,1-49,2 0,49-0,61 18 Bajo 46 28, 6-35, 2 37, 1-47, 2 0, 39-0, 53 18 Bajo 47 33,4-38,7 40,6-48, 5 0,48-0,47 18-26 Bajo 48 31, 6-36, 1 41,6-46,7 0, 36-0, 72 18 Bajo 49 28, 5-36, 5 36,8-48, 1 0, 45-0, 51 18 Bajo 50 27, 9-36,4 37, 1-48, 6 0, 35-0, 60 18 Bajo 51 29,3-37, 9 36, 7-49, 2 0, 42-0, 55 18 Bajo 52 29, 8-36, 3 36, 1-49, 1 0, 44-0, 54 18 Bajo 53 28,9-35,8 36, 5-47, 7 0, 45-0, 52 18 Bajo Las cuestiones de procesamiento se experimentaron durante la aspersión sobre las perlas por los ejemplos 32 (alginato de calcio) , 34 (estearato de calcio) y 43 (CaCl2 : Vitamina E) . En consecuencia, la solución de cubierta se mezcló con las perlas Celphere y las perlas se secaron sobre una bandeja.
Ejemplo 54: Pruebas de estabilidad de la formulación de linaclotida Para las formulaciones de los Ejemplos 27-53, se llenaron cápsulas de gelatina con aproximadamente 225 mg de perlas activas (600 linaclotida/cápsula) . Cinco cápsulas llenas se colocaron en frascos de plástico. Los frascos contenían 1 g de desecante y se sellaron por inducción. Los frascos se almacenaron a 40 °C/75 % RH durante tres meses o seis meses.
Se midieron el contenido de linaclotida (ug/mg) y el por ciento de pureza cromatográfica (% CP) esencialmente tal como se describió en el Ejemplo 21 o por un método equivalente. Los resultados se proveen en la Tabla 16A (tres meses de estabilidad) o la Tabla 16B (seis meses de estabilidad) .
Tabla 16A Ensayo [p/p] % CP Ej emplo % CP % de inicial [% de inicial] 27 96, 30 93, 98 % 98, 07 28 96, 82 93,59 % 96, 07 29 101, 56 92,71 % 95, 40 30 109, 06 93,07 % 95, 76 31 103, 59 95, 98 % 99, 12 32 66, 53 82, 66 % 85, 27 33 96, 81 91, 94 % 93, 55 34 30, 75 55, 47 % 56, 88 35 101, 37 93,07 % 95, 02 36 105, 27 91, 49 % 93, 45 37 109, 22 95,73 % 97, 99 38 99, 24 95,79 % 97, 59 39 95, 22 95,76 % 97, 82 40 102, 98 95, 68 % 97, 60 41 110, 92 94,03 % 96, 30 Ensayo [p/p] % CP Ejemplo % CP % de inicial [% de inicial] 42 120, 05 88,57 % 91, 65 43 58, 51 70, 99 % 74,06 44 98, 83 93, 84 % 96, 88 45 91, 72 90,07 % 93 , 71 46 90, 17 89, 45 % 91, 67 47 105, 70 88,59 % 91, 31 48 106, 92 95, 11 % 97, 62 49 96, 48 94, 62 % 96, 60 50 112, 30 95, 86 % 98, 98 51 102, 92 91, 80 % 99, 79 52 108, 12 83, 10 % 86, 80 53 104, 22 95, 25 % 97, 95 * La variabilidad de los valores para el Ensayo [p/p % de inicial] refleja el imperfecto control sobre la uniformidad del contenido para estos lotes de cápsulas, que fueron fabricados en pequeña escala.
Se cree que las dificultades encontradas durante el procesamiento y el procedimiento de procesamiento modificado en consecuencia para los ejemplos 32, 34 y 43 (ver con anterioridad) podrían explicar la menor estabilidad en estas muestras.
Tabla 16B Los valores de pureza cromatográfica para los ejemplos 27-53 en el punto temporal de seis meses parecen atípicamente bajos, en particular con respecto al punto temporal de tres meses para estas muestras. Las tendencias relativas para los efectos estabilizantes o desestabilizantes se pueden establecer por comparación con el Ejemplo 27 y el Ejemplo 31 como experimentos de referencias internas, para los cuales los valores de la pureza cromatográfica son aproximadamente 6-8% inferiores a los que generalmente se observan en otros estudios que se han conducido (ver, por ejemplo, los Ejemplos 2 y 9) . Los datos de los tres meses provistos en la Tabla 16A para las mismas formulaciones muestran valores de pureza cromatográfica más típicos. En consecuencia, los bajos valores de pureza cromatográfica a los seis meses probablemente se deban a una insuficiente capacidad desecante a los seis meses para estas particulares condiciones de depósito. Esta hipótesis es avalada por los picos de impurezas que se observan y que son indicativas de la exposición a humedad.
Ejemplo 55: Pruebas de estabilidad de formulaciones de linaclotida a 25 °C/60% RH durante 24 meses Para las formulaciones de los Ejemplos 8-15 y 17, se llenaron cápsulas de gelatina con aproximadamente 225 mg de perlas activas. Cinco cápsulas llenas se colocaron en frascos de plástico. Los frascos contenían 1 g de desecante y se sellaron por inducción. Los frascos se almacenaron a 25 °C/60 % RH durante 24 meses.
Se midieron el contenido de linaclotida y la pureza, así como la cantidad de sustancias relacionadas con linaclotida esencialmente tal como se describió en el Ejemplo 21 o por un método equivalente. Los resultados se proveen en la Tabla 17.
Tabla 17 Como por ejemplo 10 con cubierta protectora adicional de Aquacoat (dispersión acuosa de etilcelulosa de Aquacoat, 15% p/p, FMC Biopolymer, ECD-30) Como por ejemplo 10 con cubierta protectora adicional de Opadry (Opadry dispersión AMB, 20% p/p, Colorcon) . 3> Como por ejemplo 10 con cubierta protectora adicional de Eudragit (Eudragit E PO, Degussa, Roehm Pharma Polymers; SLS, ácido esteárico) Ejemplo 56: Formulación de comprimido de linaclotida y pruebas de estabilidad Los gránulos activos de linaclotida se prepararon por granulación de lecho fluido esencialmente tal como se describió en el Ejemplo 26 mediante el uso de los reactivos descritos en la Tabla 18. Los gránulos de linaclotida se mezclaron con los excipientes descritos en la Tabla 19 y se comprimieron en comprimidos con una dureza de ~4 kp. 35 comprimidos se embalaron en un frasco de 60 ce con 5 gramos de desecante y se almacenaron 40 °C/75 % RH durante hasta 3 meses o 30 °C/65 % RH hasta 3 meses.
Se midieron el contenido de linaclotida y la pureza, así como la cantidad de sustancias relacionadas con linaclotida esencialmente tal como se describió en el Ejemplo 21 o por un método equivalente. Los resultados se proveen en la Tabla 20. Tabla 18 Granulo, 150 pg de Ingredientes Función linaclotida/ gránulos de 53,7 mg Linaclotida API 0,15 mg Manitol, USP Gránulo relleno 50 mg Leucina, USP Estabilizante 0 , G4 mg CaCl2«2H20, USP Estabilizante 0,72 mg PVP K30, USP Aglutinante 2 , 2 mg HC1 en solución (pH — — 2,5) Tabla 19 Comprimido (200 mg peso Ingredientes Función total) Linaclotida en gránulos Activo 53, 4 Isomaltosa, USP Comprimido relleno 134, 1 Croscarmelosa sódica, Desintegrante 10 USP Estearato de magnesio, Lubricante 1,5 USP Talco, USP Deslizante 1,0 Tabla 20 Ejemplo 57: Formulación de cápsulas de linaclotida La formulación de linaclotida del Ejemplo 57 se produjo esencialmente tal como se describió en el Ejemplo 16. La Tabla 21 provee los ingredientes de la solución de cubierta y sus pesos teóricos (mg/g) y (kg/lote) para la solución completa de la capa de fármaco de las perlas de linaclotida. La Tabla 22 provee los ingredientes y los pesos teóricos (mg/g) y (kg/lote) para la preparación de las perlas activas de linaclotida. La formulación de linaclotida se encapsuló en cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 (peso 61 mg) , esencialmente tal como se describió en el Ejemplo 20. Las cápsulas de 150 pg de linaclotida contenían 56 mg de perlas de linaclotida (600 yg de linaclotida/225 mg de perlas) mientras que las cápsulas de 300 ig de linaclotida contenían 113 mg de perlas de linaclotida (600 yg de linaclotida/225 mg de perlas ) .
Tabla 21 Tabla 22 Función Peso teórico Peso teórico Ingredientes (mg/g) (kg/lote) Solución de capa de fármaco de Solución de 31, 95 0, 799 perlas de cubierta linaclotida Esferas de celulosa Perlas 968, 05 24,201 microcristalina NF (Celphere CP-305) Final Total : Perlas de Perlas activas 1000 25, 000 linaclotida, 600 pg/225 mg) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (273)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, o 4% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
3. Una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica caracterizada porque que comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
4. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5% o 4% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
5. Un contenedor sellado caracterizado porque que comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
6. El contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5% o 4% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa .
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque que comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el valor de ensayo para la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
9. Una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica caracterizada porque comprende linaclotida y un excipiente f rmacéuticamente aceptable, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso disminuye en menos de 10% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
10. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el valor de ensayo para la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
11. Un contenedor sellado caracterizado porque comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el valor de ensayo para la linaclotida en las formas de dosificación unitarias determinadas en base peso/peso disminuye en menos de 10% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
12. El contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el valor de ensayo para la linaclotida disminuye en menos de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa .
13. La forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-4 ó 9-10, caracterizada porque cada forma de dosificación unitaria contiene desde 50 µg hasta 2 mg de linaclotida.
14. El contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-6 ó 11-12, caracterizado porque cada forma de dosificación unitaria contiene desde 50 ig hasta 2 mg de linaclotida.
15. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
16. La forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
17. El contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la pureza cromatográfica de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 ó 8, caracterizada porque el valor de ensayo de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
19. La forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizada porque el valor de ensayo de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
20. El contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque el valor de ensayo de la linaclotida disminuye en menos de 10% después de (a) unos primeros 24 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable , linaclotida y uno o más agentes seleccionados de (i) un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+, o (ii) una amina primaria con impedimento estérico, en donde el agente mejora al menos un atributo de la composición, respecto de una composición farmacéutica sin el agente, después de (a) unos primeros 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) unos primeros 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante, en donde el atributo es seleccionado de un descenso de la tasa de degradación de la linaclotida medida por el contenido de linaclotida, un descenso de la tasa de degradación de la linaclotida medida por la pureza cromatográfica de la linaclotida, un descenso de la cantidad de un producto de oxidación de linaclotida respecto de la cantidad de linaclotida, una disminución de la cantidad de un producto de hidrólisis de linaclotida respecto de la cantidad de linaclotida, o una disminución de la cantidad de un producto iminoformaldehído de linaclotida respecto de la cantidad de linaclotida.
22. composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 21, caracterizada porque el agente es Mg2 Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro de potasio, cloruro de sodio o cloruro de aluminio.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente es Mg2+, Ca2+ o Zn2+ .
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el Mg+, Ca2+ o Zn2+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio o acetato de zinc.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente es Ca2+.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el Ca2+ se provee como cloruro de calcio.
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente es una amina primaria con impedimento estérico.
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el aminoácido es un aminoácido que se encuentra en la naturaleza.
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina , alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano o valina.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina , leucina, metionina, isoleucina, triptófano o valina.
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina, isoleucina, alanina o metionina .
35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina o metionina.
36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina.
37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido que no se encuentra en la naturaleza o un derivado de aminoácido.
38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el aminoácido que no se encuentra en la naturaleza es ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, lantanina o teanina.
39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico tiene la fórmula: en donde Ri, R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H; -C(0)OH; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con -C02H, -CONH2, o un arilo o heteroarilo de 5-10 miembros; alcoxialquilo C!-C6; o tioalcoxialquilo Cx-C6, en donde cualquiera de los grupos alquilo o arilo anteriores puede estar sustituido de forma individual o múltiple con halógeno o -NH2, y siempre que no más de dos de Ri, R2 y R3 sean H.
40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es ciclohexilamina o 2-metilbutilamina .
41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es una amina polimérica.
42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la amina polimérica es quitosano.
43. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-42, caracterizada porque la composición farmacéutica también comprende Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn+, K+, Na+ o Al3+.
44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio.
45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro de potasio, cloruro de sodio o cloruro de aluminio.
46. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-42, caracterizada porque la composición farmacéutica también comprende Mg2+, Ca2+ o Zn2+.
47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+ o Zn2+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio o acetato de zinc.
48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque la composición farmacéutica también comprende Ca2+ .
49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el Ca2+ se provee como cloruro de calcio.
50. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-49, caracterizada porque además comprende un antioxidante.
51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el antioxidante es BHA, vitamina E o galato de propilo.
52. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable, linaclotida, un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+, y una amina primaria con impedimento estérico.
53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn+, K+, Na+ o Al3+ se provee como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio.
54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro de potasio, cloruro de sodio o cloruro de aluminio.
55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el catión es seleccionado de Mg2+, Ca2+ o Zn2+ .
56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque del Mg2+, Ca2+ o Zn2+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio o acetato de zinc.
57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el catión es Ca2+ .
58. La composición farmacéutica de conformidad o con la reivindicación 57, caracterizada porque el Ca2+ se provee como cloruro de calcio.
59. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-56, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido .
60. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el aminoácido es un aminoácido que se encuentra en la naturaleza.
61. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina, alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano, metionina o valina.
62. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina, leucina, metionina, isoleucina, triptófano o valina.
63 La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina, isoleucina, alanina o metionina .
64. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina.
65. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido que no se encuentra en la naturaleza o un derivado de aminoácido.
66. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque el aminoácido que no se encuentra en la naturaleza es ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, lantanina o teanina.
67. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico tiene la fórmula: en donde Ri/ R-2 y K-3 son seleccionados independientemente de: H; -C(0)0H; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con -C02H, -CONH2/ o un arilo o heteroarilo de 5-10 miembros; alcoxialquilo Ci-C6; o tioalcoxialquilo Ci-C6, en donde cualquiera de los grupos alquilo o arilo anteriores puede estar sustituido de forma individual o múltiple con halógeno o -NH2, y siempre que no más de dos de Ri, R2 y R3 sean H.
68. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es ciclohexilamina o 2-metilbutilamina .
69. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es una amina polimérica.
70. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la amina primaria con impedimento estérico es quitosano.
71. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-70, caracterizada porque además comprende un deslizante, lubricante o aditivo farmacéuticamente aceptable que actúa como deslizante y lubricante .
72. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-71, caracterizada porque además comprende un antioxidante.
73. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque el antioxidante es BHA, vitamina E o galato de propilo.
74. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-73, caracterizada porque además comprende un aglutinante farmacéuticamente aceptable .
75. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable es seleccionado de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona (povidona) , un almidón, maltodextrina o un éter de celulosa.
76. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable es un éter de celulosa.
77. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque el éter de celulosa es seleccionado de: metilcelulosa, etilcelulosa , carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa.
78. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-77, caracterizada porque además comprende un relleno farmacéuticamente aceptable .
79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el relleno farmacéuticamente aceptable es celulosa, isomaltosa, manitol o fosfato dibásico de calcio.
80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque la celulosa es seleccionada de celulosa microfina y celulosa microcristalina .
81. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 78-80, caracterizada porque el relleno farmacéuticamente aceptable comprende partículas que tienen un diámetro promedio entre 150 µ?t? y 1000 im.
82. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-81, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende un relleno y la relación en peso de linaclotida respecto del relleno farmacéuticamente aceptable es entre 1:25 y 1:2,500.
83. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque la relación en peso de linaclotida respecto de relleno farmacéuticamente aceptable es entre 1:100 y 1:2000.
84. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 83, caracterizada porque la relación en peso de linaclotida respecto de relleno farmacéuticamente aceptable es entre 1:100 y 1:1000.
85. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-84, caracterizada porque la amina con impedimento estérico es leucina y la relación molar de leucina respecto de linaclotida es al menos 10:1.
86. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada porque la relación molar de leucina respecto de linaclotida es al menos 20:1.
87. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porque la relación molar de leucina respecto de linaclotida es al menos 30:1.
88. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-87, caracterizada porque el catión es Ca2+ y la relación molar de Ca2+ respecto de leucina es al menos 1:1.
89. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque la relación molar de Ca2+ respecto de leucina es al menos 1,5:1.
90. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 89, caracterizada porque la relación molar de Ca2+ respecto de leucina es al menos 2:1.
91. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52-84, caracterizada porque la relación molar de catión: amina primaria con impedimento estérico : linaclotida es 40-100:20-50:1.
92 La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 91, caracterizada porque el catión es Ca2+ y la amina primaria con impedimento estérico es leucina.
93. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 92, caracterizada porque la relación molar de Ca2+: leucina: linaclotida es 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1, 5:10:1 O 5:5:1.
94. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque la relación molar de Ca2+ : leucina : linaclotida es 60:30:1.
95. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-94, caracterizada porque Ca2+ se provee como CaCl2.
96. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-95.
97. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque cada forma de dosificación unitaria comprende desde 50 ]ig hasta 1 mg de linaclotida .
98. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 97, caracterizada porque cada forma de dosificación unitaria es una cápsula o un comprimido, y en donde la forma de dosificación unitaria comprende 67,5 ]ig , 100 ug, 133 ug, 150 ug, 200 ug, 266 ug , 300 ug, 400 pg, 500 Ug o 600 ug de linaclotida.
99. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende linaclotida o una de sus sales correspondientes, caracterizado porque comprende: (a) proveer una solución acuosa que comprende: (i) linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (ii) uno o más de un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ o una amina primaria con impedimento estérico; y, (iii) opcionalmente , un aglutinante farmacéuticamente aceptable; y (b) aplicar la solución acuosa a un relleno farmacéuticamente aceptable a fin de generar un relleno recubierto por linaclotida.
100. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la solución acuosa comprende una amina primaria con impedimento estérico.
101. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio.
102. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el Mg2+, Ca+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro de potasio, cloruro de sodio o cloruro de aluminio .
103. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el catión es seleccionado de Mg2+, Ca2+ o Zn2+.
104. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el Mg2+, Ca2+ o Zn2+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio o acetato de zinc.
105. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el catión es Ca+ .
106. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el Ca2+ se provee como cloruro de calcio.
107. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido.
108. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el aminoácido es un aminoácido que se encuentra en la naturaleza.
109. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina, alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano, metionina o valina.
110. El método de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina, leucina, metionina, isoleucina, triptófano o valina.
111. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina, isoleucina, alanina o metionina.
112. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina.
113. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido que no se encuentra en la naturaleza o un derivado de aminoácido.
114. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el aminoácido que no se encuentra en la naturaleza es ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, lantanina o teanina.
115. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico tiene la fórmula: en donde R •i , R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H; -C(0)OH; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con -C02H, -C0NH2, o un arilo o heteroarilo de 5-10 miembros; alcoxialquilo Ci-C3; o tioalcoxialquilo Ci-C6, en donde cualquiera de los grupos alquilo o arilo anteriores puede estar sustituido de forma individual o múltiple con halógeno o -NH2, y siempre que no más de dos de Ri, R2 y R3 sean H.
116. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es ciclohexilamina o 2-metilbutilamina .
117. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es una amina polimérica.
118. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es quitosano.
119. El método de conformidad con las reivindicaciones 99-118, caracterizado porque la solución acuosa también comprende un antioxidante.
120. El método de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el antioxidante es BHA, BHT, vitamina E, galato de propilo, ácido ascórbico y sus sales o ésteres correspondientes, tocoferol y sus ésteres correspondientes, ácido alfa-lipoico o beta-caroteno.
121. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la solución acuosa comprende el catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ y la amina primaria con impedimento estérico.
122. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de calcio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio, sulfato de sodio, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio.
123. El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque el Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro de potasio, cloruro de sodio o cloruro de aluminio.
124. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque el catión es seleccionado de Mg2+, Ca2+ o Zn2+.
125. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque el Mg2+, Ca+ o Zn2+ se provee como cloruro de magnesio, cloruro de calcio o acetato de zinc.
126. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque el catión es Ca+ .
127. El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque el Ca2+ se provee como cloruro de calcio.
128. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido.
129. El método de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado porque el aminoácido es un aminoácido que se encuentra en la naturaleza.
130. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina , alanina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptófano, metionina o valina.
131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es histidina, fenilalanina, leucina, metionina, isoleucina, triptófano o valina.
132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina, isoleucina, alanina o metionina.
133. El método de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque el aminoácido que se encuentra en la naturaleza es leucina.
134. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es un aminoácido que no se encuentra en la naturaleza o un derivado de aminoácido.
135. El método de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el aminoácido que no se encuentra en la naturaleza es ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, lantanina o teanina.
136. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico tiene la fórmula: en donde R R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H; -C(0)OH; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con -C02H, -CONH2, o un arilo o heteroarilo de 5-10 miembros; alcoxialquilo Ci-C3; o tioalcoxialquilo Ci-C6, en donde cualquiera de los grupos alquilo o arilo anteriores puede estar sustituido de forma individual o múltiple con halógeno o -NH2, y siempre que no más de dos de Rx, R2 y R3 sean H.
137. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es ciclohexilamina o 2-metilbutilamina .
138. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es una amina polimérica.
139. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es quitosano.
140. El método de conformidad con las reivindicaciones 121-140, caracterizado porque la solución acuosa también comprende un antioxidante.
141. El método de conformidad con la reivindicación 140, caracterizado porque el antioxidante es BHA, BHT, vitamina E, galato de propilo, ácido ascórbico y sus sales o ásteres correspondientes, tocoferol y sus ésteres correspondientes, ácido alfa-lipoico o beta-caroteno.
142. El método de conformidad con la reivindicación 141 caracterizado porque el antioxidante es BHA.
143. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-142, caracterizado porque el aglutinante está presente y es seleccionado de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona (povidona) , un almidón, maltodextrina o un éter de celulosa.
144. El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable es un éter de celulosa.
145. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el éter de celulosa es seleccionado de: metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa.
146. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-145, caracterizado porque el relleno es seleccionado de celulosa, isomaltosa, manitol o fosfato dibásico de calcio.
147. El método de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porque el relleno es celulosa microfina o celulosa microcristalina .
148. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-147, caracterizado porque la solución acuosa se aplica al relleno por aspersión.
149. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-147, caracterizado porque la solución acuosa se aplica al relleno por mezclado.
150. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-149, caracterizado porque la relación en peso de linaclotida respecto de relleno farmacéuticamente aceptable es entre 1:100 y 1:2500.
151. El método de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque la relación en peso de linaclotida respecto de relleno farmacéuticamente aceptable es entre 1:100 y 1:1000.
152. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 121-151, caracterizado porque la relación molar de catión: amina primaria con impedimento estérico: linaclotida es 40-100:20-30:1.
153. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque el catión es Ca2+.
154. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque la amina primaria con impedimento estérico es leucina.
155. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque el catión es Ca2+ y la amina primaria con impedimento estérico es leucina, y la relación molar de Ca2+:leucina:linaclotida es 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1 O 5:5:1.
156. El método de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque la relación molar de Ca2+ : leucina : linaclotida es 60:30 :1¡
157. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 152-156, caracterizado porque el relleno farmacéuticamente aceptable es seleccionado de celulosa, isomaltosa, manitol o fosfato dibásico de calcio.
158. El método de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque el relleno farmacéuticamente aceptable es celulosa microfina o celulosa microcristalina .
159. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 152-158, caracterizado porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable es alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona (povidona) , un almidón, maltodextrina o un éter de celulosa.
160. El método de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable es un éter de celulosa.
161. El método de conformidad con la reivindicación 160, caracterizado porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable es metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa .
162. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-161, caracterizado porque el método también comprende (c) aplicar una cubierta a un relleno recubierto de linaclotida.
163. El método de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado porque la cubierta es seleccionada de Aquacoat, Eudragit u Opadry.
164. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-163, caracterizado porque el relleno recubierto de la linaclotida se mezcla con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
165. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 99-164, caracterizado porque además comprende comprimir o encapsular el relleno recubierto de linaclotida en un comprimido o cápsula, respectivamente.
166. El método de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque el relleno recubierto de linaclotida es encapsulado en una cápsula.
167. El método de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque la cápsula es una cápsula de gelatina.
168. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 165-167, caracterizado porque cada cápsula o comprimido contiene desde 50 pg hasta 1 mg de linaclotida.
169. El método de conformidad con la reivindicación 168, caracterizado porque cada cápsula o comprimido contiene 50 pg, 67,5 pg, 100 pg, 133 pg, 150 pg, 200 pg, 266 pg, 300 pg, 400 g, 500 pg o 600 pg de linaclotida.
170. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque cada cápsula o comprimido contiene 67,5 pg, 133 pg, 150 pg, 266 pg o 300 pg de linaclotida.
171. Un método caracterizado porque es para tratar un paciente que padece deterioro de la motilidad intestinal, síndrome de intestino irritable, constipación, dolor asociado con constipación, dispepsia, gastroparesia, seudoobstrucción intestinal crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-98.
172. El método de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque el síndrome de intestino irritable es síndrome de intestino irritable con predominio de constipación o síndrome de intestino irritable alternante.
173. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el síndrome de intestino irritable es síndrome de intestino irritable con predominio de constipación .
174. El método de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque la constipación es constipación crónica, constipación idiopática, íleo posquirúrgico, o constipación causada por uso de opiáceos .
175. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque la constipación es constipación crónica.
176. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 171-175, caracterizado porque la composición farmacéutica contiene desde 50 pg hasta 1 mg de linaclotida.
177. El método de conformidad con la reivindicación 176, caracterizado porque la composición farmacéutica contiene 50 g, 67,5 µg, 100 pg, 133 g, 150 g, 200 g, 266 g, 300 pg, 400 g, 500 g o 600 g de linaclotida.
178. El método de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque la composición farmacéutica contiene 67,5 g, 133 g, 150 g, 266 ]xg o 300 µg de linaclotida.
179. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 171-178, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra una vez por día, dos veces por día, tres veces por día o cuatro veces por día.
180. El método de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra una vez por día o dos veces por día.
181. El método de conformidad con la reivindicación 180, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra una vez por día.
182. El método de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra una vez por día como uno o dos comprimidos o cápsulas .
183. El método de conformidad con la reivindicación 182, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra como un único comprimido o cápsula.
184. Una composición , caracterizada porque es al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40% o al menos 50% en peso de un producto de hidrólisis de linaclotida.
185. La composición de conformidad con la reivindicación 184, caracterizada porque la composición es al menos 60%, al menos 70% o al menos 80% en peso de un producto de hidrólisis de linaclotida.
186. La composición de conformidad con la reivindicación 185, caracterizada porque la composición es al menos 90%, al menos 95% o al menos 98% en peso de un producto de hidrólisis de linaclotida.
187. Una composición caracterizada porque es al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40% o al menos 50% en peso de un producto de oxidación de linaclotida.
188. La composición de conformidad con la reivindicación 187, caracterizada porque la composición es al menos 60%, al menos 70% o al menos 80% en peso un producto de oxidación de linaclotida .
189. La composición de conformidad con la reivindicación 188, caracterizada porque la composición es al menos 90%, al menos 95% o al menos 98% en peso de un producto de oxidación de linaclotida.
190. Una composición caracterizada porque es al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40% o al menos 50% en peso de un producto iminoformaldehído de linaclotida.
191. La composición de conformidad con la reivindicación 190, caracterizada porque la composición es al menos 60%, al menos 70% o al menos 80% en peso de un producto iminoformaldehído de linaclotida.
192. La composición de conformidad con la reivindicación 191, caracterizada porque la composición es al menos 90%, al menos 95% o al menos 98% en peso de un producto iminoformaldehído de linaclotida.
193. Un método para evaluar la pureza de una formulación farmacéutica que comprende linaclotida, caracterizado porque comprende : (a) proveer una muestra de la formulación farmacéutica que comprende linaclotida; (b) medir la cantidad de al menos un producto de degradación en la muestra seleccionada del grupo que consiste de: un producto de oxidación de linaclotida, un producto de hidrólisis de linaclotida y u producto iminoformaldehído de linaclotida y (c) comparar la cantidad medida del producto de oxidación de linaclotida, el producto de hidrólisis de linaclotida y/o el producto iminoformaldehído de linaclotida con una cantidad estándar de referencia del producto de oxidación de linaclotida, el producto de hidrólisis de linaclotida o el producto iminoformaldehído a fin de evaluar la pureza de la formulación farmacéutica.
194. Un método para identificar una impureza en una muestra, caracterizado porque comprende linaclotida que comprende : (a) proveer una muestra de referencia que comprende un marcador de referencia y linaclotida; (b) realizar HPLC en la muestra de referencia a fin de determinar el tiempo de retención relativo del marcador de referencia, comparado con la linaclotida; (c) realizar HPLC en la muestra que comprende linaclotida a fin de determinar el tiempo de retención relativo de la impureza, comparado con linaclotida; (d) comparar los tiempos de retención relativos determinados en las etapas (b) y (c) ; en donde si los tiempos de retención relativos son sustancialmente iguales, la impureza se identifica como igual al marcador de referencia; en donde el marcador de referencia es seleccionado del grupo que consiste de un producto de oxidación de linaclotida; un producto de hidrólisis de linaclotida o un producto iminoformaldehído de linaclotida.
195. Un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de linaclotida caracterizado porque comprende : (a) añadir una cantidad conocida de una muestra de referencia a la muestra de linaclotida; (b) someter la muestra de linaclotida a HPLC; (c) identificar y medir el área de un pico de HPLC asociado con la impureza; (d) identificar y medir el área de un pico de HPLC asociado con el estándar de referencia; (e) calcular la cantidad de la impureza en la muestra de linaclotida con base en los resultados de la etapa (c) y (d) ; en donde la muestra de referencia es seleccionada del grupo que consiste de un producto de oxidación de linaclotida; un producto de hidrólisis de linaclotida o un producto iminoformaldehído de linaclotida.
196. Un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de linaclotida, caracterizado porque comprende : (a) proveer una muestra de linaclotida que contiene una concentración desconocida de la impureza; (b) proveer una muestra de una concentración conocida de la impureza; (c) someter al menos una porción de la muestra de linaclotida y al menos una porción de la muestra de impureza a HPLC; (d) medir el área de los picos de la impureza obtenidos de la muestra de linaclotida y la muestra de impureza; y (e) calcular la cantidad de la impureza en la muestra de linaclotida con base en las mediciones de la etapa (d) ; en donde la impureza es seleccionada del grupo que consiste de un producto de oxidación de linaclotida; un producto de hidrólisis de linaclotida o un producto iminoformaldehído de linaclotida.
197. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 15 o 21-95, la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 16 o 96-98, o el contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 17 o 238, caracterizados porque un producto de hidrólisis que tiene una estructura de comprende menos de 2% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
198. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 197, caracterizada porque el producto de hidrólisis comprende menos de 1% en peso o menos de 0,5% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
199. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 198, caracterizada porque el producto de hidrólisis comprende menos de 0,1% en peso o menos de 0,05% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
200. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 15 ó 21-95, la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 16 o 96-98, o el contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 17 o 238, caracterizados porque un producto iminoformaldehído que tiene una estructura de comprende menos de 2% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
201. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 200, caracterizados porque el producto iminoformaldehído comprende menos de 1% en peso o menos de 0,5% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
202. La composición f rmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 201, caracterizados porque el producto iminoformaldehído comprende menos de 0,1% en peso o menos de 0,05% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
203. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 15 ó 21-95, la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 16 ó 96-98, o el contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 17 ó 238, caracterizados porque un producto de oxidación de linaclotida que tiene un peso molecular de 1542,8 comprende menos de 2% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
204. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 203, caracterizados porque el producto de oxidación de linaclotida comprende menos de 1% en peso o menos de 0,5% en peso comparado con el peso de la linaclotida .
205. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 204, caracterizados porque el producto de oxidación de linaclotida comprende menos de 0,1% en peso o menos de 0,05% en peso comparado con el peso de la linaclotida .
206. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la pureza cromatografica de la linaclotida es mayor o igual a 90% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
207. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 206, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor o igual a 91%, 92%, 93%, 94%, 95% o 96% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
208. Una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica caracterizada porque comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor o igual a 90% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
209. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 208, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor o igual a 91%, 92%, 93%, 94%, 95% o 96% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de. depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
210. Un contenedor sellado caracterizado porque comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor o igual a 90% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
211. El contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 210, caracterizado porque la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor o igual a 91%, 92%, 93%, 94%, 95% o 96% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
212. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende linaclotida y un excipiente f rmacéuticamente aceptable, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso es mayor o igual a 90% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
213. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 212, caracterizada porque el valor de ensayo para la linaclotida es mayor o igual a 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% después de (a) 18 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
214. Una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica caracterizada porque comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el valor de ensayo para linaclotida determinado en una base de peso/peso es mayor o igual a 90% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
215. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 214, caracterizada porque el valor de ensayo para la linaclotida es mayor o igual a 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% después de (a) 18 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
216. Un contenedor sellado caracterizado porque comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica que comprende linaclotida y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el valor de ensayo para la linaclotida en las formas de dosificación unitarias determinadas en base a peso/peso es mayor o igual a 90% después de (a) 18 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito el contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
217. El contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque el valor de ensayo para la linaclotida es mayor o igual a 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% después de (a) 18 meses de depósito el contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) 6 meses de depósito el contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa .
218. La forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 208-209 ó 214-215 o el contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 210-211 ó 216-217, caracterizados porque cada forma de dosificación unitaria contiene desde 50 pg hasta 2 mg de linaclotida.
219. La forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 218, caracterizados porque cada forma de dosificación unitaria contiene 67,5 pg, 100 pg, 133 pg, 150 pg, 200 pg, 266 pg, 300 pg, 400 pg, 500 g o 600 pg de linaclotida.
220. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 ó 207, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor que 90% después de (a) 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante .
221. La forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 208 ó 209, caracterizada porque la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor que 90% después de (a) 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
222. El contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 210 ó 211, caracterizado porque la pureza cromatográfica de la linaclotida es mayor que 90% después de (a) unos primeros 24 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) unos primeros 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
223. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 212 ó 213, caracterizada porque el valor de ensayo de la linaclotida es mayor que 90% después de (a) unos primeros 24 meses de depósito de la composición farmacéutica a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) unos primeros 6 meses de depósito de la composición farmacéutica a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
224. La forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 214 ó 215, caracterizada porque el valor de ensayo de la linaclotida es mayor que 90% después de (a) unos primeros 24 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 25 °C a 60% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante o (b) unos primeros 6 meses de depósito de la forma de dosificación unitaria a 40 °C a 75% de humedad relativa en un contenedor sellado que contiene un desecante.
225. El contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 216 ó 217, caracterizado porque el valor de ensayo de la linaclotida es mayor que 90% después de (a) unos primeros 24 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 25 °C a 60% de humedad relativa o (b) unos primeros 6 meses de depósito del contenedor sellado que contiene un desecante a 40 °C a 75% de humedad relativa.
226. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206, 207 ó 223, la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 208, 209 ó 224, o el contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 210, 211 ó 225, caracterizados porque un producto de hidrólisis que tiene una estructura de H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asp-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH comprende menos de 2% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
227. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 226, caracterizados porque el producto de hidrólisis comprende menos de 1% en peso o menos de 0,5% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
228. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 227, caracterizados porque el producto de hidrólisis comprende menos de 0,1% en peso o menos de 0,05% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
229. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206, 207 ó 223, la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 208, 209 ó 224, o el contenedor sellado conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 210, 211 225, caracterizados porque un producto iminoformaldehído q tiene una estructura de HjC^Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH comprende menos de 2% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
230. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 229, caracterizados porque el producto iminoformaldehído comprende menos de 1% en peso o menos de 0,5% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
231. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 230, caracterizados porque el producto iminoformaldehído comprende menos de 0,1% en peso o menos de 0,05% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
232. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206, 207 ó 223, la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 208, 209 ó 224, o el contenedor sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 210, 211 ó 225, caracterizados porque un producto de oxidación de linaclotida que tiene un peso molecular de 1542,8 comprende menos de 2% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
233. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 225, caracterizados porque el producto de oxidación de la linaclotida comprende menos de 1% en peso o menos de 0,5% en peso comparado con el peso de la linaclotida.
234. La composición farmacéutica, la forma de dosificación unitaria o el contenedor sellado de conformidad con la reivindicación 233, caracterizados porque el producto de oxidación de la linaclotida comprende menos de 0,1% en peso o menos de 0,05% en peso comparado con el peso de la linaclotida .
235. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-95.
236. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 235, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria contiene desde 50 hasta 1 mg de linaclotida .
237. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 236, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria es una cápsula o un comprimido y en donde cada forma de dosificación unitaria contiene 67,5 g, 100 pg, 133 pg, 150 pg, 200 pg, 266 pg, 300 pg, 400 pg, 500 pg o 600 pg de linaclotida.
238. Un contenedor sellado caracterizado porque comprende una pluralidad de formas de dosificación unitarias de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 96-98 ó 235-237.
239. Un método para tratar síndrome de intestino irritable con constipación (IBS-c) en un paciente adulto que lo necesite, caracterizado porque comprende administrar al paciente una vez por día una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-95.
240. El método de conformidad con la reivindicación 239, caracterizado porque la cantidad efectiva es 266 pg de linaclotida.
241. El método de conformidad con la reivindicación 239, caracterizado porque la cantidad efectiva es 133 pg de linaclotida .
242. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 239-241, caracterizado porque el tratamiento es por un periodo de al menos una semana.
243. El método de conformidad con la reivindicación 242, caracterizado porque el tratamiento es por un periodo de al menos cuatro semanas .
244. El método de conformidad con la reivindicación 239, caracterizado porque el tratamiento mejora al menos un síntoma seleccionado de reducción del dolor abdominal, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos completos (CSBM) en una semana, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos (SBM) en una semana, mejoramiento de la consistencia de las heces, reducción de la tensión, reducción de las molestias abdominales, reducción de gases o reducción de la severidad de los síntomas de IBS-c.
245. El método de conformidad con la reivindicación 244, caracterizado porque el tratamiento mejora al menos un síntoma seleccionado con reducción del dolor abdominal, reducción de las molestias abdominales o reducción de gases.
246. El método de conformidad con la reivindicación 244, caracterizado porque el tratamiento mejora al menos un síntoma seleccionado de un incremento de la cantidad de CSBM en una semana, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos SBM en una semana, mejoramiento de la consistencia de las heces o reducción de la tensión.
247. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 239-246, caracterizado porque una cápsula o un comprimido comprende la composición farmacéutica.
248. Un método para tratar constipación crónica en un paciente humano adulto que lo necesite, caracterizado porque comprende administrar al paciente una vez por día una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-95.
249. El método de conformidad con la reivindicación 248, caracterizado porque la cantidad efectiva es 266 ]iq de linaclotida.
250. El método de conformidad con la reivindicación 248, caracterizado porque la cantidad efectiva es 133 µ? de linaclotida .
251. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 248-250, caracterizado porque el tratamiento es por un periodo de al menos una semana.
252. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque el tratamiento es por un periodo de al menos cuatro semanas .
253. El método de conformidad con la reivindicación 248, caracterizado porque el tratamiento mejora al menos un síntoma seleccionado de un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos completos (CSBM) en una semana, un incremento de la cantidad . de movimientos intestinales espontáneos (SBM) en una semana, un mejoramiento de la consistencia de las heces, reducción de la tensión, reducción de las molestias abdominales, reducción de gases o reducción de la severidad de la constipación.
254. El método de conformidad con la reivindicación 253, caracterizado porque el tratamiento mejora al menos un síntoma seleccionado con reducción de las molestias abdominales, reducción de gases o reducción de la severidad de la constipación.
255. El método de conformidad con la reivindicación 253, caracterizado porque el tratamiento mejora al menos un síntoma seleccionado de un incremento de la cantidad de CSBM en una semana, un incremento de la cantidad de movimientos intestinales espontáneos SBM en una semana, mejoramiento de la consistencia de las heces o reducción de la tensión.
256. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 248-255, caracterizado porque una cápsula o un comprimido comprende la composición farmacéutica.
257. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende linaclotida o una de sus sales correspondientes, caracterizado porque comprende: (a) proveer una solución que comprende: (i) linaclotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (ii) uno o más de un catión seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ o a amina primaria con impedimento estérico; y, (b) secado por aspersión de la solución a fin de producir micropartículas de linaclotida.
258. El método de conformidad con la reivindicación 257, caracterizado porque la solución es acuosa.
259. El método de conformidad con la reivindicación 257, caracterizado porque la solución también comprende un aglutinante o relleno.
260. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : linaclotida; Ca2+; leucina; e hidroxipropilmetilcelulosa, en donde la linaclotida está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre 100 ig hasta 600pg y la relación molar de Ca2+ : leucina : linaclotida es entre 5-100:5-50:1.
261. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 260, caracterizada porque la linaclotida está presente en una cantidad de 266 g.
262. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 260-261, caracterizada porque el Ca2+ se provee como CaCl2.
263. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 262, caracterizada porque el CaCl2 está presente en una cantidad de 1541 g.
264. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 260-263, caracterizada porque la leucina está presente en una cantidad de 687 g.
265. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 260-264, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de 700 pg.
266. Una composición farmacéutica que comprende perlas recubiertas, caracterizada porque las perlas están recubiertas con una solución de cubierta que comprende linaclotida .
267. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 266, caracterizada porque la solución de cubierta comprende: linaclotida; Ca2+; leucina; e hidroxipropilmetilcelulosa, en donde la linaclotida está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre 100 pg hasta 600 g y la relación molar de Ca2+ : leucina : linaclotida es entre 5-100:5-50:1.
268. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 267, caracterizada porque la linaclotida está presente en una cantidad de 266 xg .
269. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 267-268, caracterizada porque el Ca2+ se provee como CaCl2.
270. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 269, caracterizada porque el CaCl2 está presente en una cantidad de 1541 µg.
271. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 267-270, caracterizada porque la leucina está presente en una cantidad de 687 pg.
272. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 267-271, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de 700 pg.
273. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 267-272, caracterizada porque las perlas comprenden celulosa microcristalina .
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