ES2868873T3 - Formulaciones de liberación modificada o dirigida de linaclotida - Google Patents

Formulaciones de liberación modificada o dirigida de linaclotida Download PDF

Info

Publication number
ES2868873T3
ES2868873T3 ES16729739T ES16729739T ES2868873T3 ES 2868873 T3 ES2868873 T3 ES 2868873T3 ES 16729739 T ES16729739 T ES 16729739T ES 16729739 T ES16729739 T ES 16729739T ES 2868873 T3 ES2868873 T3 ES 2868873T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
linaclotide
weight
composition comprises
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16729739T
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmad Hashash
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ironwood Pharmaceuticals Inc filed Critical Ironwood Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2868873T3 publication Critical patent/ES2868873T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Composición de liberación retardada que comprende un comprimido con recubrimiento entérico, en la que el comprimido comprende: linaclotida; Ca2+; histidina; y alcohol polivinílico (PVA), en la que la linaclotida está presente en la composición en una cantidad entre 30 μg y 300 μg.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de liberación modificada o dirigida de linaclotida
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación retardada que comprenden linaclotida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, así como también a diferentes procedimientos y procesos para la preparación y el uso de las composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Se han utilizado diferentes formulaciones técnicas para desarrollar composiciones de liberación retardada para agentes farmacéuticamente activos incluyendo el uso de recubrimientos entéricos o polímeros sensibles al pH. Sin embargo, los componentes específicos de estas composiciones varían considerablemente y dependen significativamente del agente farmacéuticamente activo particular y las propiedades deseadas. Por ejemplo, la formulación debe ser compatible con el agente farmacéuticamente activo y también proporcionar la acción de disolución y las propiedades de estabilidad necesarios.
[0003] Las Patentes de Estados Unidos 7.304.036 y 7.371.727 dan a conocer péptidos que actúan como antagonistas del receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) para el tratamiento de trastornos gastrointestinales (GI). Un péptido particular divulgado es linaclotida, que consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. La linaclotida tiene una estructura química de:
Figure imgf000002_0001
[0004] La linaclotida se administra por vía oral y se ha aprobado en los Estados Unidos por la FDA para el tratamiento de síndrome de intestino irritable con constipación (SII-c) y constipación idiopática crónica (CIC). En los humanos, la linaclotida ha mostrado tener efecto sobre la fisiología G i, que incluye reducción de dolor visceral, reducción de hinchazón y aceleración de tránsito GI que puede llevar a un aumento de frecuencia de deposición y una mejora de consistencia de deposición. La linaclotida administrada por vía oral actúa localmente uniendo y activando receptores GC-C en la superficie luminal del intestino. El receptor GC-C es un regulador clave de la función intestinal en los mamíferos y se encuentra a lo largo de la superficie luminal del tracto GI. El receptor GC-C responde a las hormonas endógenas, guanilina y uroguanilina y a péptidos bacterianos entéricos de la familia de enterotoxinas estable al calor (péptido ST). Cuando la linaclotida se une al receptor GC-C, se produce un aumento intracelular del segundo mensajero, GMP cíclico (GMPc) y un aumento en secreción de cloruro y bicarbonato, que da como resultado un aumento de secreción de fluido intestinal y una reducción de dolor abdominal.
[0005] Tal como aprobó la FDA, la linaclotida se administra en una formulación en forma de cápsula de liberación inmediata sólida oral fabricada rellenando perlas con capas de fármaco en capsulas de gelatina. Debido a la alta expresión de receptores GC-C a lo largo de tracto GI, la linaclotida de una formulación de liberación inmediata activa el receptor GC-C empezando por el tracto GI superior, que da como resultado la generación de una cantidad significativa de fluido intestinal en el tracto GI inferior. Para reducir o mitigar este efecto, existe la necesidad de composiciones de liberación retardada que tengan una liberación dirigida de linaclotida en el segmento distal o inferior del tracto gastrointestinal. El direccionamiento del GI inferior para la liberación de linaclotida puede ayudar a evitar el exceso de secreción de fluido, pero al mismo tiempo, mantener o mejorar eficacia de linaclotida para el tratamiento de síntomas abdominales e intestinales de trastornos GI.
[0006] Se calcula que 13 millones de adultos en los Estados Unidos tienen SII-c y 35 millones de adultos tienen CIC. Se calcula que 15 millones de adultos sufren también de SlI-m. Actualmente, 6,3 millones de adultos buscan asistencia y no están satisfechos con tratamientos actuales para Sll-m. El dolor abdominal o visceral es un síntoma predominante comunicado por los pacientes que sufren de Sll, CIC y otros trastornos gastrointestinales. Como resultado, existe una necesidad de terapias que proporcionen un alivio mejorado de dolor visceral y mayor tolerabilidad para adultos que sufren de SII-c, Sll-m y CIC.07
[0007] Se ha demostrado previamente que la linaclotida reduce el dolor visceral que se cree que está mediado por el aumento de GMPc en el tracto GI. Estudios en animales han demostrado que la linaclotida administrada por vía oral puede tratar hipersensibilidad e hiperalgesia crónicas. Sin embargo, debido al entorno reducido del tracto intestinal, se conoce que la mayor parte de la dosis de linaclotida oral se degrada antes de llegar al colon distal. En voluntarios humanos tratados con linaclotida, solamente aproximadamente el 5 % de la dosis oral se encuentra en las heces. Las composiciones de liberación retardada («DR») de linaclotida que se dirigen al GI inferior pueden mejorar la eficacia de linaclotida con relación al alivio del dolor asociado con varios trastornos GI permitiendo administración de una dosis más alta de linaclotida al colon. Tales composiciones de DR de linaclotida tendrían el potencial de liberar linaclotida de manera predominante (o completa) en el GI inferior. Como resultado, por ejemplo, la formulación o la composición de DR puede tener una capacidad aumentada para tratar trastornos asociados a G i inferior. Además, puede tener una capacidad para causar incidencias más bajas de efectos adversos (tales como diarrea) que la forma de dosificación de liberación inmediata, por ejemplo, porque causaría una secreción de fluido intestinal general inferior al no activar receptores GC-C en el GI superior. Esto se produciría al mantener o incluso al mejorar eficacia de linaclotida para tratar síntomas de trastornos GI, tal como dolor.
[0008] A pesar de la necesidad de composiciones de liberación retardada de linaclotida, existen dificultades en la preparación de tales formulaciones debido a la inestabilidad química intrínseca de la linaclotida, por ejemplo, por la humedad inducida por reacciones de degradación, tales como hidrólisis, deamidación, isomerización y multimerización. Dichas dificultades se pueden agravar cuando se generan formulaciones que tienen dosis más bajas de linaclotida.
[0009] Por consiguiente, existe una necesitada actual y constante de composiciones de liberación retardada que proporcionen una administración estable y fiable de linaclotida a áreas deseadas del tracto gastrointestinal.
[0010] El documento US 2011/059903 A1 se refiere a formulaciones estables que comprenden linaclotida.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
[0011] La presente invención se define en las reivindicaciones. Cualquier contenido que no entra dentro del ámbito de las reivindicaciones tiene un propósito informativo únicamente.
[0012] En particular, la presente invención se refiere a una composición de liberación retardada que comprende un comprimido recubierto entérico, en la que el comprimido comprende:
linaclotida;
Ca2+;
histidina;
y alcohol polivinílico (PVA),
en la que la linaclotida está presente en la composición en una cantidad entre 30 |jg y 300 |jg. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación que comprende la composición anterior, un procedimiento de preparación de la composición anterior, las composiciones preparadas mediante este procedimiento, las composiciones anteriores para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un paciente, las composiciones anteriores para su uso en un procedimiento de tratamiento o alivio de dolor en un paciente y las composiciones anteriores para su uso en un procedimiento de tratamiento de síndrome de vejiga hiperactiva, hipersensibilidad de vejiga o hiperactividad aferente de la vejiga inducida por colitis en un paciente.
[0013] Más generalmente, la presente divulgación se refiere a formas de dosificación estables, solidas, orales de linaclotida que muestran liberación retardada de linaclotida en el tracto gastrointestinal inferior. Adicionalmente, la presente divulgación proporciona procedimientos de tratamiento de afecciones cuando se administran dichas composiciones de liberación retardada. Las composiciones de liberación retardada de la presente divulgación se pueden usar para tratar diferentes afecciones, pero son adecuadas particularmente para tratar trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable («SII») (por ejemplo, SII con constipación «SlI-c», SII con diarrea «SlI-d» o SII mixto con constipación y diarrea «SII-m»), constipación (por ejemplo, constipación idiopática crónica), cáncer de colon, diverticulitis, cistitis intersticial y dolor abdominal o visceral.
[0014] Según algunas realizaciones de la presente divulgación, los procedimientos que se dan a conocer para el tratamiento de un trastorno o dolor gastrointestinal comprenden administrar a un paciente que lo necesita, una composición descrita en el presente documento.
E1. De acuerdo con un primer aspecto, se proporciona una composición de liberación retardada que comprende un comprimido recubierto entérico, en la que el comprimido comprende:
i. linaclotida;
ii. Ca2+;
iii. histidina; y
iv. alcohol polivinílico (PVA),
en la que la linaclotida está presente en la composición en una cantidad entre 30 jg y 300 jg .
E2. La composición de liberación retardada de E1, en la que la linaclotida está presente en una cantidad de 30 jg . E3. La composición de liberación retardada de E1-E2, en la que la linaclotida está presente en una cantidad de 100 jg .
E4. La composición de liberación retardada de E1-E3, en la que la linaclotida está presente en una cantidad de 300 jg .
E5. La composición de liberación retardada de E1-E4, en la que el comprimido comprende al menos 1,25 % (p/p) de PVA. E6. La composición de liberación retardada de E1-E4, en la que el comprimido comprende al menos 1,49 % (p/p) de PVA.
E7. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E6, en la que el comprimido comprende al menos el 0,44 % (p/p) de CaCh.
E8. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E7, en la que el comprimido comprende al menos el 0,71 % (p/p) de CaCh.
E9. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E8, en la que el comprimido comprende al menos el 0,93 % (p/p) de histidina.
E10. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E9, en la que el comprimido comprende al menos el 1,49 % (p/p) de histidina.
E11. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E10, en la que el recubrimiento entérico comprende copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®)
E12. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E11, en la que el recubrimiento entérico comprende Eudragit® S100, Eudragit®L100 o una mezcla de Eudragit® S100/Eudragit®L100.
E13. La composición de liberación retardada de acuerdo con cualquiera de E1-E12, que comprende además una película o subrecubrimiento de polímero protector.
E14. La composición de liberación retardada de E13, en la que el subrecubrimiento comprende Opadry II®.
E15. Una forma de dosificación unitaria que comprende la composición de liberación retardada de cualquiera de EI-E14. E16. Un procedimiento de fabricación de la composición de cualquiera de E1-E15, que comprende: preparar una base de linaclotida, relleno (“filler”) pregranulado y base de placebo;
mezclar y comprimir la base de linaclotida, el relleno pregranulado y la base de placebo en un comprimido; y aplicar un recubrimiento entérico al comprimido.
E17. El procedimiento de E16, en el que el relleno pregranulado se prepara mediante granulación húmeda y se seca antes de mezclarlo y comprimirlo en un comprimido.
E18. El procedimiento de E16 y E17, en el que el procedimiento comprende además aplicar un subrecubrimiento al comprimido.
E19. El procedimiento de E18, en el que el subrecubrimiento comprende Opadry II®.
E20. El procedimiento de E16-E19, en el que el recubrimiento entérico comprende Eudragit® S100, Eudragit®L100 o una mezcla de Eudragit® S100/Eudragit®L100.
E21. Una composición preparada mediante el procedimiento de cualquiera de E16-E20.
E22. Una composición de cualquiera de E1-E14 o E21 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un paciente.
E23. La composición para el uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: síndrome de intestino irritable (SII), constipación, un trastorno gastrointestinal funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico, acidez de estómago funcional, dispepsia, diverticulitis, dolor visceral, dolor abdominal, gastroparesia, pseudoobstrucción intestinal crónica, pseudoobstrucción de colon, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad intestinal inflamatoria.
E24. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es constipación.
E25. La composición para uso de E24, en la que la constipación es constipación crónica, constipación idiopática, constipación idiopática crónica, constipación debido a íleo postoperatorio o constipación causada por el uso de opiáceos.
E26. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es el síndrome de intestino irritable (SII). E27. La composición para uso de E26, en la que el síndrome de intestino irritable es síndrome de intestino irritable con predominio de constipación (SII-c), síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (SII-d) o síndromes de intestino irritable mixtos (SII-m).
E28. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es dispepsia.
E29. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es gastroparesia.
E30. La composición para uso de E29, en la que dicha gastroparesia es gastroparesia idiopática, diabética o posquirúrgica.
E31. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es pseudoobstrucción intestinal crónica. E32. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es enfermedad de Crohn.
E33. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es colitis ulcerosa.
E34. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es enfermedad intestinal inflamatoria. E35. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es dolor visceral.
E36. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es diverticulitis.
E37. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es dolor abdominal.
E38. La composición para uso de E22, en la que el trastorno gastrointestinal es cáncer seleccionado de cáncer colorrectal/colorrectal metastásico local, cáncer gástrico, pólipos intestinales, cáncer de tracto gastrointestinal, cáncer o crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos de células epiteliales o pólipos de tejido colorrectal. E39. Una composición de cualquiera de E1-E14 o E21 para su uso en un procedimiento de tratamiento o alivio de dolor en un paciente.
E40. La composición para uso de E39, en la que el dolor se selecciona de dolor visceral; dolor por diverticulitis; pélvico; dolor abdominal; o dolor asociado a trastornos gastrointestinales, enfermedades venéreas, síndrome de dolor de vejiga o cistitis intersticial.
E41. La composición para uso de E39, en la que el dolor se selecciona de dolor abdominal general, enfermedad diverticular, dolor asociado a síndrome de intestino irritable (SII), proctopatía crónica o aguda por radiación (a la que también se refiere a como proctitis por radiación), dolor rectal, proctalgia crónica, proctalgia fugaz, dolor anal, fisura anal crónica, dolor anal postoperatorio, síndrome de vejiga hiperactiva, incontinencia por estrés, cistitis intersticial, síndrome de dolor de vejiga, dolor asociado a cáncer, dolor asociado a neoplasias de tracto gastrointestinal, dolor pélvico general, endometriosis, orquialgia, prostatitis crónica, prostatodinia, vulvodinia, síndrome uretral, dolor de pene, dolor perianal y dolor asociado a colitis ulcerosa, proctitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
E42. Una composición de cualquiera de E1-E14 o E21 para su uso en un procedimiento de tratamiento de síndrome de vejiga hiperactiva, hipersensibilidad de vejiga o hiperactividad aferente de la vejiga inducida por colitis en un paciente.
E43. Una composición de cualquiera de E1-E14 o E21 para su uso en un procedimiento para aumentar motilidad intestinal en un paciente.
E44. Una composición de cualquiera de E1-E14 o E21 para su uso en un procedimiento de aumentar la actividad de receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) en una muestra o un organismo biológicos, que comprende poner en contacto dicha muestra u organismo biológicos con dicha composición.
E45. Un procedimiento de fabricación de la composición de cualquiera de E1-E15, que comprende:
i. preparar una solución acuosa que comprende linaclotida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; y ii. aplicar la solución acuosa a un portador aceptable farmacéuticamente.
E46. Una composición preparada utilizando el procedimiento de E45.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0015]
La Figura 1 muestra el perfil de liberación a varios pH para composiciones de comprimido de liberación retardada que comprenden 100 |i g de linaclotida.
La Figura 2 muestra respuestas aferentes y elasticidad de vejiga a distensiones en rampa en ratones CVH tratados durante 14 días con un gavaje de vehículo oral una vez diario (negro, N=6) o linaclotida (gris, N=13).
La Figura 3 muestra respuestas aferentes de vejiga a: A, carbacol (1 |i M) p < 0,001, B, capsaicina (10 |i M) p < S0,01, C, a ,pMe- ATP (30 |i M) p < 0,001 en ratones CVH con un gavaje de vehículo oral una vez diario (negro, n=7) o linaclotida (gris, n=7) (prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni con ANOVA de dos vías).
La Figura 4 muestra propiedades electrofisiológicas de neuronas DRG de la zona torácico-lumbar (TL) de vejiga trazadas retrogradamente de ratones CVH con un gavaje de vehículo oral una vez diario (n=27) o linaclotida (n=25). A, la linaclotida aumenta de manera significativa la reobase en comparación con el grupo de vehículo (p=0,02) B, la linaclotida disminuye de manera significativa el número de potenciales acciones a 2X reobase en comparación con el grupo de vehículo (p=0,02) C, la linaclotida no tiene efecto sobre el potencial de membrana restante en comparación con ratones que reciben gavaje de vehículo.
La Figura 5 muestra reobase de neuronas DRG de la zona torácico-lumbar (TL) de vejiga trazadas retrogradamente de ratones sanos (n=19), ratones CVH (n=22) y ratones CVH con un un gavaje de vehículo oral una vez diario (n=27) o linaclotida (n=25). La reobase se reduce de manera significativa en ratones CVH y este efecto se invierte utilizando gavaje oral de linaclotida (p < 0,05, ANOVA de una vía).
La Figura 6 muestra pruebas de estabilidad y porcentaje/pérdida negativa de linaclotida con el paso de tiempo para formulaciones representativas de linaclotida.
La Figura 7 muestra pruebas de estabilidad y porcentaje de ganancia del producto degradante de a -cetona (“Cys1-a -cetona”) de linaclotida con el paso de tiempo para formulaciones representativas de linaclotida.
La Figura 8 muestra pruebas de estabilidad y porcentaje de ganancia del producto degradante de imidazolidinona (“Cys1-IMD”) de linaclotida con el paso de tiempo para formulaciones representativas de linaclotida.
La Figura 9 muestra pruebas de estabilidad y porcentaje/pérdida negativa de linaclotida con el paso de tiempo para Formulaciones I y 64B de linaclotida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0016] Las formas de dosificación oral de liberación retardada de linaclotida (colectivamente, “DR”) se proporcionan en el presente documento. Hasta ahora, la única formulación aprobada de linaclotida es una cápsula que muestra liberación inmediata (“IR”). Estas formas de dosificación IR liberan la mayor parte o toda la linaclotida contenida en las mismas en el tracto GI superior. Esto, a su vez, causa activación del receptor GC-C y secreción de fluido tanto en el GI superior y en menor medida en el GI inferior. La diferencia entre la activación en el GI superior e inferior y la secreción de fluido utilizando una forma de dosificación IR se debe, en parte, al hecho de que la linaclotida (una vez liberada de la forma de dosificación) experimenta digestión proteolítica y pierde una parte o toda capacidad de activar los receptores GC-C, particularmente, cuando alcanza el GI inferior (tales como el íleon, íleon terminal, válvula ileocecal o colon).
[0017] Las formas de dosificación de DR descritas en el presente documento liberan la mayor parte o toda la linaclotida contenida en las mismas en el GI inferior, tal como próximo a la válvula ileocecal o dentro del colon (y en menor parte o sin liberación en el estómago, duodeno y/o yeyuno). Por lo tanto, las formas de dosificación de la invención tienen capacidad de alcanzar la secreción de fluido global menor que las formas de dosificación de IR en el GI superior al mismo tiempo que se mejora o todavía se mantiene excelente eficacia para tratar SII-c, CIC y para modular la señalización sensorial de dolor gastrointestinal. Los pacientes con SII presentan dolor abdominal en el cuadrante izquierdo inferior como un síntoma de su trastorno, por lo que se cree que el dolor de SII se origina en el colon. Además, se cree que las formas de dosificación de DR son idealmente adecuadas para tratar enfermedades y trastornos asociados con GI inferior. Dado que las formas de dosificación de DR no liberarán nada (o un porcentaje pequeño) de su linaclotida en el estómago y el GI superior (que puede causar digestión rápida de la linaclotida en el intestino), algunas realizaciones preferentes de la forma de dosificación de DR incorporarán bajas dosis de linaclotida (en comparación con las cantidades en la forma IR aprobada), pero mantendrán los mismos niveles de eficacia que las de IR en el tratamiento de síntomas de SII-c y CIC.
[0018] En general, el receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) es un receptor transmembrana que está ubicado en la superficie apical de células epiteliales en el estómago y el intestino. El receptor tiene un dominio de unión a ligando extracelular, una única región transmembrana y un dominio de guanilil ciclasa C-terminal. Cunado un ligando se une al dominio extracelular de GC-C, el dominio catalítico intracelular cataliza la producción de GMPc de GTP. In vivo, este aumento en GMPc intracelular inicia una cascada de sucesos que llevan a la secreción aumentada de cloruro y bicarbonato en el lumen intestinal, un pH luminal aumentado, una absorción disminuida de sodio luminal, secreción de fluido aumentada y aceleración de tránsito intestinal. GMPc se segrega de manera bidireccional del epitelio en la submucosa y el lumen. Normalmente, el pH del tracto GI aumenta de manera gradual desde estómago (pH 1,5-3) hasta íleo terminal (pH 7-8) antes de disminuir en el colon hasta pH 5,5-7,0.
[0019] La linaclotida se une con el receptor GC-C intestinal que es un regulador de fluido y equilibrio de electrolitos en el intestino. La linaclotida es un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Proa Alag Cys10 Thr-n Gly-i2 Cys-^Tyr-M. Se puede usar cualquier forma deseada de linaclotida en la composición, por ejemplo, cualquier sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del péptido, cualquier forma aislada y/o purificada del mismo o cualquier forma de disulfuro del mismo. La linaclotida tiene uniones disulfuro entre Cysi y Cys6, Cys2 y Cys-io y Cys5 y Cys-,3.
[0020] Las composiciones de DR que contienen linaclotida se pueden usar para tratar una variedad de trastornos. En diferentes realizaciones, el paciente sufre de un trastorno gastrointestinal; el paciente sufre de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: trastornos de motilidad gastrointestinal, pseudoobstrucción intestinal crónica, pseudoobstrucción de colon, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, reflujo duodenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia no ulcerosa, un trastorno gastrointestinal funcional, acidez funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), gastroparesia, síndrome de intestino irritable (por ejemplo, síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (SII-d), síndrome de intestino irritable con predominio de constipación (SII-c) y/o síndrome de intestino irritable alternativo o mixto (SII-m)), íleo postoperatorio, colitis ulcerosa, constipación crónica, constipación, cistitis intersticial, prostatitis, dolor testicular, síndrome de vejiga dolorosa, endometriosis, vulvodinia, dolor rectal, enfermedad o dolor diverticular, dolor asociado con trastornos GI y trastornos y afecciones asociados con constipación (por ejemplo, constipación asociada con el uso de analgésicos opiáceos, constipación posquirúrgica y constipación asociada con trastornos neuropáticos, así como también otras afecciones y trastornos descritos en el presente documento). El paciente puede estar diagnosticado con un trastorno gastrointestinal funcional (por ejemplo, SII-c) de acuerdo con el Criterio de Roma (por ejemplo, Roma II).
[0021] En algunas realizaciones, la composición de DR comprende comprimidos con recubrimiento entérico que comprenden un núcleo de comprimido de liberación inmediata y contienen una dosis unitaria de linaclotida que se disuelve únicamente en condiciones de pH del segmento distal del intestino. En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico o funcional se selecciona de copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®); acetato succinato de celulosa (CAS); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); PVA; PVp; PVP-LP, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS); acetato ftalato de polivinilo (PVAP); copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico; alginato de sodio y ácido esteárico; goma guar; y carbómeros. En otras realizaciones, el recubrimiento entérico se selecciona de Eudragit® FS30D, PlasAcryl®, Eudragit® S100, Eudragit®L100, Eudragit®L100-55, Eudragit® L30D-55, Eudragit® S, Eudragit®RL30D, Eudragit®RS30D, Eudragit® RS, Eudragit® EC o mezclas de los mismos.
[0022] Las composiciones de liberación retardada pueden incluir cualquier cantidad eficaz de linaclotida. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende de 0,05 |jg a 6 mg de linaclotida. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende de 1 jg a 2 mg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende de 25 jg a 2 mg de linaclotida, por ejemplo, de 50 jg a 1 mg de linaclotida. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende de 0,1 jg a 90 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende de 0,1 jg a 45 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende de 0,1 jg a 25 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende de 36 jg a 290 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 0,05 jg , 0,1 jg , 0,15 jg , 0,25 jg , 0,5 jg , 0,75 jg , 1 jg , 1,5 jg , 2 jg , 2,5 jg , 3 jg , 3,5 jg , 4 jg , 4,5 jg , 5 jg , 7,5 jg , 9 jg , 10 jg , 15 jg , 20 jg , 25 jg , 30 jg , 35 jg , 36 jg , 40 jg , 45 jg , 50 jg , 60 jg , 72 jg , 75 jg , 90 jg , 100 jg , 145 jg , 150 jg , 200 jg , 250 jg , 290 jg , 300 jg , 350 jg , 400 jg , 450 jg , 500 jg , 550 jg , 579 jg , 600 jg , 650 jg , 700 jg , 750 jg , 800 jg , 850 jg , 900 jg , 950 jg o 1 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende de 100 jg a 600 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 30 jg , 50 jg , 75 jg , 100 jg , 150 jg , 290 jg , 300 jg , 400 jg , 500 jg o 600 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 9 jg , 10 jg , 15 jg , 36 jg , 72 jg , 75 jg , 145 jg , 290 jg , 579 jg o 600 jg de linaclotida.
[0023] En algunas realizaciones, la composición comprende 30 |jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 50 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 100 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 145 jg de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende 300 jg de linaclotida. En la presente invención, la cantidad de linaclotida en la composición es entre 30 jg y 300 jg .
[0024] Se ha encontrado, en algunas realizaciones, que la estabilidad de composiciones de liberación retardada de linaclotida se puede aumentar o mejorar al incluir en las composiciones una cantidad adecuada de un componente de amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, aminoácido), un componente de catión (por ejemplo, catión metálico) y/o un componente de polímero. Estos componentes aumentan o potencian la estabilidad de composiciones de liberación retardada de linaclotida, por ejemplo, previniendo, reduciendo y/o disminuyendo la degradación de linaclotida en la composición (por ejemplo, debido a reacciones de degradación provocadas por humedad, por ejemplo, racciones de hidrólisis, desamidación y/o multimerización). Por ejemplo, en algunas realizaciones se ha encontrado que la adición o inclusión de una cantidad adecuada de un catión (por ejemplo, Mg2+, Ca2+, Zn2+) en las composiciones aumenta la estabilidad de la composición frente a degradación oxidativa de linaclotida. Además, en algunas realizaciones, se ha encontrado que la inclusión de una cantidad adecuada de una amina primaria con impedimento estérico para un ejemplo en forma de un aminoácido (por ejemplo, histidina) en la composición aumenta la estabilidad de la composición frente a, por ejemplo, la adición nucleofílica de formaldehído o un equivalente de formaldehído al extremo N-terminal de linaclotida, por ejemplo, actuando como un “scavenger” y/o tamponando la composición. Además, en algunas realizaciones, se ha encontrado que la inclusión de una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, histidina) y un catión (por ejemplo, Ca2+) en cantidades adecuadas en la composición aumenta la estabilidad de la composición frente a la formación de productos de hidrólisis y formaldehído (Cys1-IMD) de linaclotida. En algunas realizaciones, se ha encontrado que la inclusión de una cantidad adecuada de un polímero (por ejemplo, polivinil pirrolidona o alcohol polivinílico) en la composición de liberación retardada aumenta la estabilidad de la composición, por ejemplo, disminuyendo la movilidad y/o reactividad de linaclotida dentro de la composición, por ejemplo, formando un complejo o una matriz (por ejemplo, una matriz vidriosa y/o rígida) con linaclotida (por ejemplo, mediante reacción de vitrificación), previniendo o reduciendo formación de enlaces de hidrógeno entre linaclotida y moléculas de agua y/o potenciando la integridad estructural tridimensional de linaclotida.
[0025] A este respecto, en algunas realizaciones se ha encontrado que combinando linaclotida en una composición farmacéutica de liberación retardada con concentraciones específicas o proporciones molares del catión y la amina primaria con impedimento estérico causa un aumento o una mejora sinergética en la estabilidad de linaclotida dentro de la composición, por ejemplo, cuando se compara con composiciones similares que no contienen el catión o la amina primaria con impedimento estérico y/o las mismas concentraciones de estos componentes. En algunas realizaciones, la composición puede comprender cualquier cantidad estabilizante de un componente de amina primaria con impedimento estérico. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 400:1 y 1:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 200:1 y 50:1. En otras realizaciones, la composición puede comprender una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, aminoácido) con linaclotida entre 100:1 y 1:100. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 1:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 90:1 y 2:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 80:1 y 5:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 70:1 y 10:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 60:1 y 20:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 50:1 y 30:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 40:1 y 20:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 20:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 25:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 50:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida entre 100:1 y 70:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida de por lo menos de 5:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida de por lo menos de 10:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida de por lo menos de 20:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida de por lo menos de 25:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida de por lo menos de 30:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de amina primaria con impedimento estérico con respecto a linaclotida de por lo menos de 40:1.
[0026] Las aminas primarias con impedimento estérico adecuadas para inclusión en la composición de liberación retardada son, por ejemplo, aminoácidos de origen natural (por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, meglumina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina), aminoácidos sintéticos (por ejemplo, lantionina, teanina o 1-amino ciclohexano), amino azucares (por ejemplo, quitosano o glucosamina) o combinación o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, asparagina, glutamina, ácido glutámico, histidina, cisteína, alanina, serina, treonina, tirosina, prolina, triptófano o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, metionina, alanina o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, alanina o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, metionina o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un aminoácido seleccionado de leucina, metionina, alanina o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende leucina, metionina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende leucina, isoleucina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende leucina, alanina o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, la composición comprende leucina. En algunas realizaciones, la composición comprende isoleucina. En algunas realizaciones, la composición comprende metionina. En algunas realizaciones, la composición comprende alanina. En la presente invención, la composición comprende histidina.
[0027] La composición de liberación retardada puede comprender cualquier cantidad estabilizante de un catión (por ejemplo, catión metálico). En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 300:1 y 1:1. En otras realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 250:1 y 30:1. En otras realizaciones, la composición puede comprender una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 1:100. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 1:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 90:1 y 2:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 80:1 y 5:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 70:1 y 10:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 60:1 y 20:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 50:1 y 30:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 40:1 y 20:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 20:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 25:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 50:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 70:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 5:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 10:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 20:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 25:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 30:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 40:1. En algunas realizaciones, la composición comprende una proporción molar de catión con respecto a linaclotida de al menos 60:1.
[0028] Se puede incluir en la composición cualquier catión o cationes adecuados, por ejemplo, cualquier catión metálico o catión orgánico adecuado. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión metálico seleccionado de calcio, potasio, magnesio, cinc, aluminio, hierro, estaño, magnesio, cromo, cobalto, níquel, bario, sodio o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión metálico seleccionado de calcio, potasio, magnesio, cinc, aluminio, magnesio, cromo, cobalto, níquel, bario, sodio o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión metálico seleccionado de aluminio, calcio, potasio, sodio, magnesio, cinc o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión metálico seleccionado de calcio, magnesio, manganeso, cinc o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión metálico divalente. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión metálico divalente seleccionado de Al3+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Mn2+ o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende Mg2+. En algunas realizaciones, la composición comprende Ca2+. En algunas realizaciones, la composición comprende Zn2+. En algunas realizaciones, la composición comprende aluminio. En la presente invención, la composición comprende Ca2+.
[0029] Además, el catión metálico se puede añadir a la composición en cualquier forma adecuada, por ejemplo, cualquier sal farmacéuticamente aceptable con cualquier contraión adecuado. Las sales metálicas adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, cloruro de magnesio, acetato de magnesio, acetato de cinc, cloruro de cinc o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende cloruro de calcio, cloruro de magnesio, acetato de cinc o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende cloruro de calcio. En algunas realizaciones, la composición comprende cloruro de magnesio. En algunas realizaciones, la composición comprende acetato de cinc. Los cationes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, hidróxido de amonio, D-arginina, L-arginina, t-butilamina, acetato de calcio hidratado, carbonato de calcio, DL-malato de calcio, hidróxido de calcio, colina, etanolamina, glicina, L-histidina, L-lisina, hidróxido de magnesio, N-metil-D-glucamina, clorhidrato de L-ornitina, hidróxido de potasio, clorhidrato de procaína, L-prolina, piridoxina, L-serina, hidróxido de sodio, DL-triptófano, trometamina, L-tirosina, L-valina, carnitina, taurina, malato de creatina, alfa-cetoglutarato de arginina, alfa-cetoglutarato de ornitina, acetato de espermina, cloruro de espermidina o combinaciones o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el catión orgánico se selecciona del grupo que consiste en N-metil D-glucamina, colina, arginina, lisina, procaína, trometamina (TRIS), espermina, N-metil-morfolina, glucosamina, N,N-bis(2-hidroxietil)glicina, diazabicicloundeceno, creatina, éster etílico de arginina, amantadina, rimantadina, ornitina, taurina, citrulina o una combinación o una mezcla de los mismos.
[0030] La composición puede contener cualquier cantidad estabilizante de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre 1 y 25 % de peso de un polímero, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende entre 1 y 10 % de peso de un polímero, en relación con el peso total de la composición.
[0031] En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 2 y el 4 % de peso de un polímero, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 75 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 55 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 35 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 30 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 25 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 25 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 5 y el 25 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 10 y el 25 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 15 y el 25 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 22 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 22 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 5 y el 22 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 10 y el 22 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 20 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 20 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 5 y el 20 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 10 y el 20 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,01 y el 15 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,01 y el 20 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,01 y el 5 % en peso de un polímero. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 95 % en peso, por ejemplo, entre el 5 y el 95 % en peso, entre el 15 y el 95 % en peso, entre el 25 y el 95 % en peso, entre el 35 y el 95 % en peso, entre el 45 y el 95 % en peso, entre el 0,1 y el 85 % en peso, entre el 1 y el 85 % en peso, entre el 5 y el 85 % en peso, entre el 15 y el 85 % en peso, entre el 25 y el 85 % en peso, entre el 35 y el 85 % en peso, entre el 0,1 y el 80 % en peso, entre el 1 y el 80 % en peso, entre el 5 y el 80 % en peso, entre el 15 y el 80 % en peso, entre el 25 y el 80 % en peso, entre el 35 y el 80 % en peso, entre el 0,1 y el 75 % en peso, entre el 1 y el 75 % en peso, entre el 5 y el 75 % en peso, entre el 15 y el 75 % en peso, entre el 25 y el 75 % en peso, entre el 35 y el 75 % en peso, entre el 0,1 y el 65 % en peso, entre el 1 y el 65 % en peso, entre el 5 y el 65 % en peso, entre el 15 y el 65 % en peso, entre el 25 y el 65 % en peso, entre el 35 y el 65 % en peso, entre el 0,1 y el 60 % en peso, entre el 1 y el 60 % en peso, entre el 5 y el 60 % en peso, entre el 15 y el 60 % en peso, entre el 25 y el 60 % en peso o entre el 35 y el 60 % en peso de un polímero.
[0032] En algunas realizaciones, el polímero actúa como un estabilizador, un recubrimiento protector o como un agente formador de película dentro de la composición de liberación retardada. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una proporción molar de polímero (por ejemplo, PVP o PVA) con respecto a linaclotida entre 80:1 y 300:1, por ejemplo, entre 100:200:1, entre 110:1 y 190:1 o incluso entre 120:1 y 180:1. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una proporción molar de polímero (por ejemplo, PVP o PVA) con respecto a linaclotida mayor de aproximadamente 80:1, por ejemplo, mayor de aproximadamente 100:1 o incluso mayor de aproximadamente 120:1. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una proporción molar de polímero (por ejemplo, PVP o PVA) con respecto a linaclotida entre 10:1 y 300:1, por ejemplo, entre 80:1 y 200:1, entre 100:1 y 190:1 o incluso entre 110:1 y 150:1. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una proporción molar de polímero (por ejemplo, PVP o PVA) con respecto a linaclotida entre 100:1 y 500:1, por ejemplo, entre 200:1 y 400:1, entre 250:1 y 350:1 o incluso entre 300:1 y 350:1.
[0033] Los polímeros adecuados para la inclusión en las composiciones de liberación retardada son, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), alcohol polivinílico bajo en peróxido (pVA-Lp ), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, polímeros de metacrilato, ciclodextrina, dextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosano, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno (por ejemplo, óxido de polietileno polipropileno), poli (vinilsulfonato sódico), polietilenglicol, poli(arginina), policarbófilo, polivinilpirrolidona-coacetato de vinilo, un poloxámero (por ejemplo, productos Pluronic® disponibles de BASF), alginato, trehalosa, sacarosa, inulina o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas reivindicaciones, la composición comprende un polímero seleccionado de PVP, PVA, polímeros de metacrilato, ciclodextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosano, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno, polietilenglicol, poli(arginina), policarbófilo, polivinilpirrolidona-co-acetato de vinilo, un poloxámero o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende PVP, PVA, óxido de polietileno o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende PVP, PVA o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, la composición comprende PVP. En la presente invención, la composición comprende PVA.
[0034] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende dos o más agentes estabilizantes. Por ejemplo, la composición puede incluir una cantidad estabilizante de un polímero y una cantidad estabilizante de una amina primaria con impedimento estérico. Además, la composición puede incluir una cantidad estabilizante de un polímero y una cantidad estabilizante de un catión (por ejemplo, catión metálico). Además, la composición puede incluir una cantidad estabilizante de una amina primaria con impedimento estérico y una cantidad estabilizante de un catión (por ejemplo, catión metálico). En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de un polímero, una cantidad estabilizante de una amina primaria con impedimento estérico y una cantidad estabilizante de un catión (por ejemplo, catión metálico).
[0035] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de histidina, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de leucina, isoleucina, metionina, alanina o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de histidina.
[0036] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de leucina, isoleucina, metionina, alanina o una combinación o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de leucina. En la presente invención, la composición comprende PVA e histidina.
[0037] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un catión (por ejemplo, catión metálico). En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y un estabilizador y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal de los mismos.
[0038] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un catión (por ejemplo, catión metálico). En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una al del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo. En la presente invención, la composición comprende PVA y Ca2+ y una sal del mismo.
[0039] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, metionina, alanina; y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente seleccionado de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de leucina e isoleucina; y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente seleccionado de Mg2+, Ca2+ o una sal de los mismos o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de leucina o metionina; y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente seleccionado de Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de un catión y una cantidad estabilizante de una amina primaria con impedimento estérico. En la presente invención, la composición comprende histidina y Ca2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende un catión y una amina primaria con impedimento estérico en una proporción molar de catión:amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, Ca2+:leucina) de al menos 1,5:1, por ejemplo, de al menos 2:1, de al menos 2,5:1, de al menos 3:1, de al menos 4:1, o incluso de al menos 5:1 (por ejemplo, una proporción molar de entre 1,5:1 y 5:1, por ejemplo, entre 2:1 y 4:1).
[0040] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende (i) una cantidad estabilizante de PVP o PVA, (ii) una cantidad estabilizante de leucina, isoleucina, metionina, alanina, y (iii) una cantidad estabilizante de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de un catión metálico. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de histidina y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo. En la presente invención, la composición comprende PVA, histidina y Ca2+ y una sal del mismo.
[0041] En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 0,1 y el 30 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, un aminoácido) con una proporción molar de amina primaria con respecto a linaclotida entre 100:1 y 10:1, y (iii) un catión (por ejemplo, un catión metálico) con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 5 y el 30 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, un aminoácido) con una proporción molar de amina primaria con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (por ejemplo, entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1), y (iii) un catión (por ejemplo, un catión metálico) con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 0,1 y el 30 % en peso de un polímero seleccionado de PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, alanina y metionina con una proporción molar de aminoácido con respecto a linaclotida entre 100:1 y 10:1, y (iii) un catión metálico seleccionado de Ca2+, Mg2+, y Zn2+ con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 5 y el 30 % en peso de un polímero seleccionado de PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, alanina y metionina con una proporción molar de aminoácido con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (por ejemplo, entre 60:1 y 30:1), y (iii) un catión metálico seleccionado de Ca2+, Mg2+ y Zn2+ con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 0,1 y el 30 % en peso (por ejemplo, entre el 5 y el 25 % en peso) de PVP o PVA, (ii) leucina con una proporción molar de leucina con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (por ejemplo, entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1), y (iii) Ca2+ con una proporción molar de Ca2+ con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1.
[0042] En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 45 y el 99 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, un aminoácido) con una proporción molar de amina primaria con respecto a linaclotida entre 100:1 y 10:1, y (iii) un catión (por ejemplo, un catión metálico) con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 45 y el 70 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, un aminoácido) con una proporción molar de amina primaria con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (por ejemplo, entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1), y (iii) un catión (por ejemplo, un catión metálico) con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 45 y el 99 % en peso de un polímero seleccionado de PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, alanina y metionina con una proporción molar de aminoácido con respecto a linaclotida entre 100:1 y 10:1, y (iii) un catión metálico seleccionado de Ca2+, Mg2+ y Zn2+ con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 45 y el 70 % en peso de un polímero seleccionado de PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de leucina, isoleucina, alanina y metionina con una proporción molar de aminoácido con respecto a linaclotida entre 100:1 y:1 (por ejemplo, entre 60:1 y 30:1), y (iii) un catión metálico seleccionado de Ca2+, Mg2+ y Zn2+ con una proporción molar de catión con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunas realizaciones, la composición comprende (i) entre el 45 y el 99 % en peso (por ejemplo, entre el 45 y el 70 % en peso) de PVP o PVA, (ii) leucina con una proporción molar de leucina con respecto a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (por ejemplo, entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1), y (iii) Ca2+ con una proporción molar de Ca2+ con respecto a linaclotida entre 100:1 y 60:1.
[0043] La composición de liberación retardada (por ejemplo, comprimido de liberación retardada) también puede comprender uno o más agentes de relleno. Los agentes de relleno adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, carbonato de calcio, sulfato de calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, fructosa, metilcelulosa, dextratos, dextrosa, dextrano, lactitol, maltosa, sacarosa, sorbitol, isomalt, almidón pregelatinizado, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, manitol, gelatina, trehalosa, eritritol, maltitol, lactosa, glucosa o una combinación de los mismos o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de relleno es isomalt. En algunas realizaciones, el agente de relleno es gelatina. En algunas realizaciones, el agente de relleno es manitol. En algunas realizaciones, el agente de relleno es almidón pregelatinizado. En algunas realizaciones, el agente de relleno es celulosa microcristalina.
[0044] La composición de liberación retardada (por ejemplo, comprimido de liberación retardada) puede comprender cualquier concentración adecuada de agente de relleno. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 0,1-99 % en peso, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 1-95 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 10-90 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 20-90 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 25-85 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 30-80 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 40-70 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 10-60 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de 20-50 % en peso del agente o agentes de relleno, en relación con el peso total de la composición. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de relleno en una concentración de al menos 20 % en peso, por ejemplo, al menos 40 % en peso, al menos 60 % en peso, al menos 70 % en peso, al menos 80 % en peso o al menos 90 % en peso, en relación con el peso total de la composición.
[0045] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada (por ejemplo, película de liberación retardada) comprende uno o más plastificantes. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, glicerol, monoacetina, diacetina, triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de trietil acetilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, sorbitol o combinaciones de los mismos. En realizaciones de ejemplo, la concentración del plastificante en la formulación puede ser de aproximadamente 0 a aproximadamente el 30 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 % en peso, de aproximadamente 0 a aproximadamente el 10 % en peso, de aproximadamente 1 a aproximadamente el 5 % en peso o incluso de 0 a aproximadamente el 4 % en peso.
[0046] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende un agente formador de película, un polímero soluble en agua, un polímero sensible al pH, un polímero biodegradable o una combinación de los mismos. Los polímeros solubles en agua, sensibles al pH o biodegradables que se pueden usar en las formulaciones que se disuelven por vía oral de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, polímeros sintéticos de poliacrilato y resinas naturales. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua que se usan en las formulaciones que se disuelven por vía oral de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato butirato de celulosa, amilosa, dextrano, caseína, pululano, gelatina, pectina, agar, carragenano, goma xantana, tragacanto, goma guar, goma acacia, goma arábiga, polietilenglicol, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ciclodextrina, polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, ácido poliacrílico, metilmetacrilato o mezclas de los mismos. En realizaciones de ejemplo, la concentración del polímero soluble en agua en la formulación puede ser de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % (en peso), preferiblemente entre aproximadamente el 40 % y aproximadamente el 80 % (en peso).
[0047] En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Eudragit® L100 que tiene un umbral de pH de 6,0. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Eudragit® S100 que tiene un umbral de pH de 7,0. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Eudragit® L-30D que tiene un umbral de pH de 5,6. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Eudragit® FS 30D que tiene un umbral de pH de 6,8. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Eudragit® L100-55 que tiene un umbral de pH de 5,5. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Acetato ftalato de Polivinilo que tiene un umbral de pH de 5,0. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Ftalato de Hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un umbral de pH de 4,5­ 4,8. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Ftalato de Hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un umbral de pH de 5,2. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es Ftalato de Hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un umbral de pH de 5,4. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es acetato trimeliato de Celulosa que tiene un umbral de pH de 4,8. En algunas realizaciones, el polímero sensible al pH es acetato Ftalato de Celulosa que tiene un umbral de pH de 5,0. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada comprende una combinación de polímeros sensibles al pH mencionados anteriormente.
[0048] Un experto en la materia con el beneficio de la divulgación entenderá que se pueden incluir otros componentes para potenciar una o más propiedades de la composición de liberación retardada. En algunas realizaciones, por ejemplo, las composiciones de liberación retardada pueden incluir uno o más disgregantes, lubricantes, aditivos antiaglomerantes, agentes antimicrobianos, agentes antiespumantes, emulsionantes, surfactantes, agentes tamponadores y/ agentes de tinción.
[0049] Los disgregantes adecuados incluyen, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, resinas y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disgregante es crospovidona. En algunas realizaciones, el disgregante es croscarmelosa sódica.
[0050] Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, gel de sílice siloide (AEROSIL® 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD EEUU), un aerosol coagulado de sílice sintética (Evonik Degussa Co., Piano, TX EEUU), un dióxido de silicio pirogénico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA EEUU), y mezclas de los mismos.
[0051] Los aditivos antiaglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, talco, glicerilo y mezclas de los mismos.
[0052] Los aditivos antimicrobianos adecuados que se pueden usar, por ejemplo, como un conservante para las composiciones de linaclotida, incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butil parabeno, cloruro de cetilpiridinio, cresol, clorobutanol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, alcohol feniletílico, fenoxietanol, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timersol, timol y mezclas de los mismos.
[0053] La composición también puede comprender cualquier portador o medio farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cualquier disolvente, agente de dispersión, agente tamponador de pH, agente de recubrimiento, agente que promueven absorción, agente de liberación controlada y uno o más excipientes inertes (por ejemplo, agentes de relleno, almidones, polioles, agentes granuladores, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes) o similares. Adicionalmente, las composiciones pueden contener cualquier componente, aditivo y/o especie deseados adicionales, por ejemplo, aditivos activos de superficie, aditivos dispersantes, humectantes, agentes de suspensión, solubilizadores, agentes tamponadores, disgregantes, conservantes, colorantes, aromatizantes y similares. En algunas realizaciones, la composición comprende una o más especies iónicas que interactúan con linaclotida.
[0054] La composición también comprende cualquier agente tamponador de pH adecuado. En algunas realizaciones, el agente tamponador de pH está presente en la composición en una cantidad suficiente para alcanzar el punto isoeléctrico de linaclotida. Al respecto, la composición puede tener cualquier pH deseado. En algunas realizaciones, la composición tiene un pH de 2 a 5 (por ejemplo, un pH de 2 a 4,5, un pH de 2 a 4, un pH de 2,5 a 4, un pH de 2,5 a 3,5, un pH de 2,5 a 3 o incluso un pH de 3).
[0055] En algunas realizaciones, la composición comprende linaclotida y un producto de hidrólisis, por ejemplo, un producto de hidrólisis que comprende o tiene la estructura de:
Figure imgf000014_0001
La composición puede contener cualquier concentración deseada del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 10 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 7 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 6 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 4 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 3 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 2 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 1 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,01 y el 10 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 7 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 4 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 4 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 4 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 3 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 3 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 3 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 2,5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 2,5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 2,5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 2 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 2 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 2 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 1,5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1,5 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 1 % en peso del producto de hidrólisis. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1 % en peso del producto de hidrólisis.
[0056] En algunas realizaciones, la composición comprende linaclotida y un producto de oxidación, por ejemplo, un producto de oxidación que comprende o tiene la estructura de:
Figure imgf000014_0002
Alternativamente, o adicionalmente, la composición comprende linaclotida y un producto de oxidación que tiene la estructura representada, pero donde la oxidación tiene lugar en cualquiera o más de los seis azufres de cisteinilo representados. La composición puede contener cualquier concentración deseada del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 10 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 7 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 6 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 4 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 3 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 2 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 1 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,01 y el 10 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 7 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 4 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 4 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 4 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 3 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 3 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 3 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 2,5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 2,5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 2,5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 2 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 2 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 2 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 1,5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1,5 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 1 % en peso del producto de oxidación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1 % en peso del producto de oxidación.
[0057] En algunas realizaciones, la composición comprende linaclotida y un producto de acetilación, por ejemplo, un producto de acetilación que comprende o tiene:
Figure imgf000015_0001
La composición puede contener cualquier concentración deseada del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 10 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 7 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 6 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 5 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 4 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 3 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 2 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 1 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,01 y el 10 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 7 % en peso del producto de acetilación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 4 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 4 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 4 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 3 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 3 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 3 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 2,5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 2,5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 2,5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 2 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 2 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 1 y el 2 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 1,5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1,5 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,1 y el 1 % en peso del producto de aceti ación. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1 % en peso del producto de aceti ación.
[0058] En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende linaclotida y uno o más péptidos seleccionados de:
i. un péptido (“Cys^IMD”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000015_0002
ii. un péptido de hidrólisis («Asp7») o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000016_0001
¡ii. un péptido de acetilación (“Cys1-N-Acetilo”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000016_0002
iv. un péptido de trisulfuro de linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende la secuencia de aminoácidos de Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en la que un átomo de azufre adicional se puede añadir a cualquier de los seis azufres de cisteinilo;
v. un péptido (“Des-Tyr14”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000016_0003
o
vi. un péptido (Cys1-a -Cetona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000016_0004
[0059] En algunas realizaciones, el péptido Cys1-a -Cetona puede estar presente en su forma hidratada o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el péptido comprende una estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000016_0005
Un experto en la materia reconocería que el péptido Cys1-a-Cetona se transformaría fácilmente entre su forma de hidrato y cetona.
[0060] En algunas realizaciones, el péptido Cys1-a-Cetona comprende menos de aproximadamente el 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 2 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 1,5 % en peso de la composición o menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición. En otras realizaciones de ejemplo, el péptido Cys1-a-Cetona comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0061] En algunas realizaciones, el péptido Cys1-IMD comprende menos de aproximadamente el 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición. En otras realizaciones de ejemplo, el péptido Cys'-IMD comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0062] En algunas realizaciones, el péptido de hidrólisis (“Asp7”) comprende menos de aproximadamente el 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición. En otras realizaciones de ejemplo, el péptido de hidrólisis (“Asp7”) comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0063] En algunas realizaciones, el péptido de acetilación (“Cys1-N-Acetilo”) comprende menos de aproximadamente el 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición. En otras realizaciones de ejemplo, el péptido de acetilación (“Cys1- N-Acetilo”) comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0064] En algunas realizaciones, el péptido de trisulfuro de linaclotida comprende menos de aproximadamente el 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición. En otras realizaciones de ejemplo, el péptido de trisulfuro de linaclotida comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0065] En algunas realizaciones, el péptido Des-Tyr14 comprende menos de aproximadamente el 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente el 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición. En otras realizaciones de ejemplo, el péptido Des-Tyr14 comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0066] En algunas realizaciones, la composición comprende linaclotida y cualquier concentración deseada de multímeros. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 10 % en peso de multímero o multímeros. En algunas realizaciones, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso de multímero o multímeros.
[0067] En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad eficaz de linaclotida y cualquier cantidad deseada de forma reducida de linaclotida. Tal como se usa en el presente documento, el término “forma reducida de linaclotida” se refiere a linaclotida que no tiene enlaces disulfuro entre aminoácidos de cisteína. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 10 % en peso de forma reducida de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1 % en peso de forma reducida de linaclotida.
[0068] En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad eficaz de linaclotida y cualquier cantidad deseada de forma mezclada de linaclotida. Tal como se usa en el presente documento, el término “forma mezclada de linaclotida” se refiere a linaclotida que tiene enlaces disulfuro entre Cys1 y Cys-iü, entre Cys1 y Cys-i3, entre Cys1 y Cys5, entre Cys1 y Cys2, entre Cys2 y Cys6, entre Cys2 y Cys-i3, entre Cys2 y Cys5, entre Cys5 y Cys6, y/o entre Cys5 y Cysm En algunas realizaciones, la composición comprende entre el 0,5 y el 1 % en peso de forma mezclada de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de 10 % en peso de forma mezclada de linaclotida.
[0069] En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 10 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 8 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 7 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 6,5 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 6 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 5,5 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 4 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 3 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 2,5 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 2 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende una concentración total de agente degradante de menos de aproximadamente el 1 % en peso.
[0070] En algunas realizaciones, las composiciones se pueden preparar mediante secado por pulverización, que es una técnica que se usa para preparar micropartículas (por ejemplo, microcápsulas o microesferas) de fármacos. Los péptidos secados por pulverización retienen generalmente su actividad biológica bajo disolución y pueden tener características físicas útiles, que incluyen un tamaño de partícula uniforme y una forma esférica. Además, las micropartículas preparadas mediante secado por pulverización a menudo son de flujo libre, lo que es útil para los procesos de elaboración farmacéutica, tales como preparación de comprimidos y relleno de cápsulas. Los procesos de secado por pulverización también son útiles puesto que se pueden escalar fácilmente para fabricación clínica y comercial. En una realización, el tampón de pulverización comprende HCI, histidina, 1,5 % de PVA y 0,6 % de talco. Esta formulación se puede usar para producir intervalos de dosis más baja que oscila entre 36 y 290 |jg.
[0071] La composición, cuando se administra, se disolverá para liberar linaclotida en áreas deseadas del tracto gastrointestinal. La formulación puede liberar la linaclotida durante un periodo de tiempo que se determina por un conjunto de factores diferentes. Estos factores incluyen las dimensiones de la formulación, la concentración de la linaclotida y como se dispersa la linaclotida en toda la formulación. Por ejemplo, variando el espesor y el área superficial de las formulaciones se puede ajustar el índice de disolución. Una formulación espesa se disolverá más lentamente que una formulación diluida similar diferente y puede ser deseable administrar altas dosis de linaclotida.
[0072] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada tiene un índice de disgregación de menos de aproximadamente 60 minutos en las condiciones de pH objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada tiene un índice de disgregación de menos de aproximadamente 30 minutos en las condiciones de pH objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada tiene un índice de disgregación de menos de aproximadamente 25 minutos. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada tiene un índice de disgregación de menos de aproximadamente 20 minutos. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada tiene un índice de disgregación de menos de aproximadamente 15 minutos. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada tiene un índice de disgregación de menos de aproximadamente 10 minutos. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 30 minutos después de penetrar en el entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 25 minutos después de penetrar en el entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 20 minutos después de penetrar en el entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo.
[0073] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 75 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 60 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 75 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 80 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 85 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 90 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 95 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el el 99 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de penetrar en un entorno objetivo.
[0074] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 40 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 50 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 60 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 70 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 80 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 85 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 90 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 95 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 15 minutos después de penetrar en un entorno objetivo.
[0075] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 80 % de la linaclotida contenida en la misma entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2 horas al penetrar en un entorno objetivo.
[0076] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 75 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 5. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 80 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 5. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 85 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 5. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 90 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 5. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 95 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 5. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 99 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 5.
[0077] En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 75 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 7. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 80 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 7. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 85 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 7. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 90 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 7. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 95 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 7. En algunas realizaciones, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente el 99 % de la linaclotida contenida en la misma en menos de 30 minutos después de entrar en contacto con un pH mayor de 7.
[0078] En algunas realizaciones, las composiciones de DR de linaclotida se formulan para administración de linaclotida al íleon, íleon terminal o colon.
[0079] En algunas realizaciones, las composiciones de DR de linaclotida se formulan para administración de linaclotida al colon.
[0080] La composición se puede usar para tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones que responden al tratamiento con agonistas del receptor GC-C. La composición se puede usar para tratar cualquier trastorno y/o afección gastrointestinal en un paciente (por ejemplo, mamífero o humano) o inflamación o dolor asociados con los mismos. Las composiciones de liberación retardada de la presente invención se pueden usar para tratar diferentes afecciones, pero son adecuadas particularmente para tratar trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable (“SU”) (por ejemplo, SII con constipación “SII-c”, SII con diarrea “SII-d” o SII mixto con constipación y diarrea “SII-m”), constipación (por ejemplo, constipación idiopática crónica), cáncer de colon, diverticulitis, cistitis intersticial y dolor abdominal o visceral.
[0081] Dichos trastornos y afecciones gastrointestinales adecuados también incluyen, pero no se limitan a, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con constipación, cáncer de colon, dispepsia (incluyendo dispepsia funcional o dispepsia no ulcerosa), trastornos de motilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, acidez funcional, gastroparesia, pseudoobstrucción intestinal crónica (o pseudoobstrucción de colon) y trastornos y afecciones asociados con constipación, por ejemplo, constipación crónica, constipación inducida por opiáceos, constipación posquirúrgica (íleo postoperatorio) y constipación asociada con trastornos neuropáticos o una combinación de síntomas de los mismos (tales como una combinación de síndrome del intestino irritable y constipación crónica), constipación asociada con trastornos neuropáticos (por ejemplo, constipación asociada con enfermedad de Parkinson), constipación asociada con fibrosis quística o enfermedad de tiroides. En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento para tratar trastornos gastrointestinales en un paciente (por ejemplo, mamífero o humano) diagnosticado con uno o más trastornos o afecciones gastrointestinales, donde el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de la composición al paciente.
[0082] En algunas realizaciones, un procedimiento es para tratar trastornos gastrointestinales que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de composiciones descritas en el presente documento. El trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: síndrome del intestino irritable (SII), constipación, un trastorno gastrointestinal funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico, acidez funcional, enfermedad inflamatoria intestinal, dispepsia, dolor por diverticulitis, dolor visceral o dolor abdominal, prostatitis, dolor testicular, inflamación abdominal o visceral, síndrome de vejiga dolorosa, endometriosis, vulvodinia o dolor rectal. En algunas realizaciones, la constipación es constipación crónica, constipación idiopática, constipación idiopática crónica, constipación debido a íleo postoperatorio o constipación causada por el uso de opiáceos. En otras realizaciones, el síndrome de intestino irritable es síndrome de intestino irritable con constipación (SII-c), síndrome de intestino irritable con diarrea (SII-d) o síndrome de intestino irritable mixto (SII-m).
[0083] En algunas realizaciones, las composiciones se pueden usar para tratar constipación, síndrome de intestino irritable con constipación y dolor visceral. En otras realizaciones, las composiciones se pueden usar para tratar de manera predominante dolor visceral o dolor abdominal frente a otros síntomas de trastornos GI.
[0084] Tal como se describe anteriormente en el presente documento, la linaclotida ha demostrado previamente que reduce el dolor abdominal, que se cree que está mediado por GMPc en el espacio submucoso/basolateral. Sin embargo, debido al entorno reductor del tracto intestinal, se cree que la mayor parte de la dosis de linaclotida oral se degrada antes de llegar al colon distal. En voluntarios humanos tratados con linaclotida, solamente aproximadamente el 5 % de la dosis oral se encuentra en las heces. Las composiciones descritas en el presente documento son composiciones de liberación retardada (“DR”) de linaclotida que tienen como objetivo el GI inferior, pueden mejorar la eficacia de linaclotida con relación al alivio del dolor asociado con varios trastornos del GI al permitir la administración de una dosis más alta de linaclotida al colon. Por tanto, en una realización, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento del GI inferior.
[0085] Dichas composiciones de DR de linaclotida tendrían el potencial de liberar linaclotida de manera predominante (o completa) en el G i inferior. Como resultado, por ejemplo, la formulación o la composición de DR tendrían una mayor capacidad para tratar trastornos asociados a GI inferior. Además, puede tener una capacidad para causar incidencias más bajas de efectos adversos (tales como diarrea) que la forma de dosificación de liberación inmediata, por ejemplo, causaría una secreción de fluido intestinal más baja en general al no activar los receptores GC-C en el GI superior. Esto se produciría manteniendo o incluso mejorando la eficacia de linaclotida para tratar síntomas de trastornos de GI, tal como dolor.
[0086] En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades o síntomas asociados con dolor visceral seleccionado del grupo que consiste en dolor abdominal general, enfermedad diverticular, dolor asociado con síndrome del intestino irritable (SII), proctopatía crónica o aguda por radiación (también llamada proctitis por radiación), dolor rectal, proctalgia crónica, proctalgia fugaz, dolor anal, fisura anal crónica, dolor anal postoperatorio, síndrome de vejiga hiperactiva, incontinencia por estrés, cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con cáncer, dolor asociado a neoplasias del tracto gastrointestinal, dolor pélvico general, endometriosis, orquialgia, próstata crónica, prostatodinia, vulvodinia, síndrome uretral, dolor de pene, dolor perianal, colitis ulcerosa, proctitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En una realización particular, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento del síndrome de vejiga dolorosa. En otra realización particular, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento de síndrome de vejiga hiperactiva (incluyendo, por ejemplo, hipersensibilidad de vejiga o hiperactividad aferente de la vejiga inducida por colitis).
[0087] En otra realización adicional, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento de cistitis intersticial. En una realización adicional, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento de endometriosis. En otra realización, las composiciones descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento de dolor anal.
[0088] En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer seleccionado de cáncer colorrectal/colorrectal metastásico local, pólipos intestinales, esófago de Barrett, cáncer de tracto gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer o crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos de células epiteliales, pólipos, de pecho, carcinoma colorrectal, de pulmón, de ovarios, pancreático, de próstata, renal, de estómago, de vejiga, de hígado, esofágico y testicular.
[0089] En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para prevenir un cáncer o una hiperplasia del tracto gastrointestinal o prevenir la reaparición de cáncer o hiperplasia del tracto gastrointestinal en un paciente que los necesita que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición o la forma de dosificación oral al paciente. En algunas realizaciones, el cáncer o la hiperplasia es cáncer colorrectal, pólipos intestinales o crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos de células epiteliales gastrointestinales. En algunas realizaciones, la composición o la forma de dosificación se administran simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz de un inhibidor COX-2. Los ejemplos de inhibidores COX-2 altamente selectivos y selectivos incluyen etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, celecoxib (Celebrex®), sulindac, diclofenac, meloxicam y etodolac. Los AINE no selectivos que inhiben COX-2 incluyen naproxeno, ibuprofeno, salicilato de sodio y diflunisal. Tal como se usa en el presente documento, el término “prevenir” o “que previene” significa detener, retrasar la aparición (es decir, el periodo anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) o reaparición de cáncer o hiperplasia y/o reducir el riesgo de desarrollar cáncer o hiperplasia relativos a un paciente que no ha sido tratado con una composición descrita en el presente documento.
[0090] En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para tratar trastornos gastrointestinales en pacientes de pediatría con las composiciones y las formas de dosificación oral descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para tratar trastornos gastrointestinales en un paciente de pediatría diagnosticado con uno o más trastornos o afecciones gastrointestinales, donde el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de la composición o la forma de dosificación oral al paciente. En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para usar las composiciones y las formas de dosificación oral para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de motilidad gastrointestinal, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con predominio de constipación (SII-c), síndrome del intestino irritable de tipo mixto (SII-m), constipación crónica, constipación idiopática crónica, constipación inducida por opiáceos, constipación posquirúrgica (íleo postoperatorio), constipación asociada con trastornos neuropáticos, constipación asociada con fibrosis quística o enfermedad de tiroides, dispepsia (incluyendo dispepsia funcional o dispepsia no ulcerosa), gastroparesia, trastornos de motilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, acidez funcional, pseudoobstrucción intestinal crónica (o pseudoobstrucción de colon), dolor visceral, dolor abdominal, dolor pélvico, dolor por fisura anal, dolor asociado con vulvodinia, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con fibromialgia, dolor abdominal funcional, dolor por cistitis intersticial, diverticulitis, dolor asociado con diverticulitis y dolor asociado con celiaquía. En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para tratar SII-c, SII-m o constipación crónica (por ejemplo, constipación idiopática crónica) en pacientes de pediatría con las composiciones o las formas de dosificación oral descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para tratar SII-c en un paciente de pediatría que los necesita. En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para tratar constipación idiopática crónica en un paciente de pediatría que los necesita.
[0091] En algunas realizaciones, un procedimiento es para tratar o aliviar dolor que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, el dolor se selecciona de dolor visceral; dolor abdominal; dolor pélvico; o dolor asociado con trastornos gastrointestinales, enfermedades venéreas, síndrome de vejiga dolorosa, dolor por diverticulitis, prostatitis, dolor testicular, endometriosis, vulvodinia, dolor rectal o cistitis intersticial. En algunas realizaciones, el dolor se selecciona de dolor pélvico, dolor asociado con proctitis, dolor de fisura anal, dolor asociado con vulvodinia, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con fibromialgia, dolor abdominal funcional, dolor por cistitis intersticial, dolor asociado con enfermedad venérea, diverticulitis, dolor asociado con diverticulitis y dolor asociado con celiaquía.
[0092] En otra realización, el procedimiento es para aumentar la motilidad intestinal en un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición al paciente. La motilidad intestinal implica disensiones y contracciones coordinadas espontaneas del estómago, intestinos, colon y recto para mover el alimento por el tracto gastrointestinal durante el proceso digestivo. En algunas realizaciones, el trastorno es íleo postoperatorio o constipación causada por el uso de opiáceos.
[0093] En realizaciones de ejemplo, los procedimientos pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un paciente que lo necesita. Una cantidad eficaz de una composición que comprende linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma necesaria para alcanzar los resultados deseados (tales como tratamiento y/o alivio de síntomas deseados) de un sujeto depende de algunos factores conocidos, tales como la identidad y la gravedad del trastorno que se trata, así como la edad, el peso, etc., del paciente al que se trata.
[0094] En algunas realizaciones, la composición o la forma de dosificación oral se administra a un paciente de pediatría que lo necesita en forma de comprimido, cápsula o sobre. En algunas realizaciones, un sobre que comprende la composición se abre y el contenido se espolvorean sobre o se mezcla con comida, tal como compota de manzana o con una bebida, tal como agua. En algunas realizaciones, se traga una cápsula entera con un fluido, tal como agua, o se abre y se espolvorea sobre o se mezcla con comida o una bebida. Se pueden tragar los comprimidos enteros, se pueden triturar y mezclar con comida o una bebida o se pueden formular como un comprimido masticable. La composición de la presente invención es un comprimido recubierto entérico.
[0095] Un sujeto o un paciente para quien la administración de la composición farmacéutica tiene un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno es preferiblemente humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o cribado o actividad experimental. Por lo tanto, como se puede entender fácilmente por un experto en la técnica, los procedimientos, los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento son particularmente adecuados para administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyen, pero sin estar limitados a, humanos, roedores y no roedores, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero no limitados a, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales salvajes (tanto en estado salvaje como en un zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares, tales como gallinas, pavos, aves cantoras, etc., por ejemplo, para el uso veterinario médico.
[0096] En algunas realizaciones, se puede formular la composición de linaclotida como una forma de dosificación rectal para administración rectal. Las formas de administración rectales incluyen, sin limitación, supositorios rectales, espumas o aerosoles rectales, enemas, geles rectales y pomadas rectales. En algunas realizaciones, la forma de dosificación rectal se puede administrar a un paciente que lo necesita. En algunas realizaciones, la forma de dosificación rectal se puede administrar a un paciente para tratar dolor abdominal o rectal, dolor de fisuras anales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas realizaciones, la forma de dosificación rectal se puede administrar a un paciente de pediatría o geriatría.
[0097] En algunas realizaciones, el intervalo de dosis eficaz de linaclotida para adulto humano es de 25 |jg a 6 mg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de 15 jg a 2 mg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis para adultos humanos es de 50 jg a 1 mg por día por vía oral (por ejemplo, 15 jg , 30 jg , 50 jg , 72 jg , 100 jg , 145 jg , 150 jg , 200 jg , 250 jg , 290 jg 300 jg , 350 jg 400 jg , 450 jg , 5 O0 jg , 550 jg , 579 jg , 600 jg , 650 jg , 700 jg , 750 jg 800 jg , 850 jg , 900 jg , 950 jg o 1 mg). En algunas realizaciones, el intervalo de dosis para adultos humanos es de 30 jg hasta 300 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de 100 jg hasta 600 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 30 jg , 100 jg , 150 jg , 200 jg , 300 jg , 400 jg , 500 jg o 600 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 50 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 100 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 145 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 200 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 290 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 300 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 500 jg de linaclotida por día por vía oral. En algunas realizaciones, la dosis es de 600 jg de linaclotida por día por vía oral.
[0098] En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida para es de 0,05 jg a 2 mg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida para es de 0,05 jg a 100 por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg a 90 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg a 50 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida para es de 0,1 jg a 25 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg a 10 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg a 5 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg a 1 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg a 0,5 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,1 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,15 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,25 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 0,5 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 3,5 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 15 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 36 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 45 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 60 |jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis pediátrica eficaz de linaclotida es de 90 jg por día por vía oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria y la dosis diaria son equivalentes.
[0099] En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria se administra con alimentos a cualquier hora de día, sin alimentos a cualquier hora de día, con alimentos después de ayuno nocturno (por ejemplo, con desayuno). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En algunas realizaciones, una, dos o tres formas de dosificación unitarias contendrán la dosis diaria oral de linaclotida. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será la responsabilidad del médico. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de un número de factores, que incluyen la edad y el sexo del paciente, el trastorno preciso que se trata y su gravedad.
[0100] En una realización, las composiciones se administran como una monoterapia. En algunas realizaciones, la composición consiste esencialmente en una cantidad eficaz de linaclotida. En algunas realizaciones, la composición consiste en una cantidad eficaz de linaclotida.
[0101] En algunas realizaciones, las composiciones se administran directamente a un paciente, por ejemplo, en forma de comprimido de liberación retardada o cápsula de liberación retardada. En algunas realizaciones, las composiciones se disuelven, se disgregan y/o se mezclan con o sin alimentos o bebida antes de su administración a pacientes (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pediátricos). En algunas realizaciones, la composición se disuelve o se disgrega en un líquido, una solución o un fluido que contiene de manera opcional uno o más agentes estabilizadores, uno o más conservantes, uno o más edulcorantes o similares, etc. antes de su administración a un paciente (por ejemplo, paciente de edad avanzada o pediátrico). En algunas realizaciones, la composición es una composición de dosis múltiple, es decir, que contiene dos, tres, cinco, siete, diez, quince, veinte, veinticinco, treinta, cuarenta, cincuenta, sesenta, setenta, ochenta, noventa o más dosis diarias de linaclotida.
[0102] En otras realizaciones, las composiciones se administran como parte de una terapia combinada. Por ejemplo, se puede usar una composición en combinación con otros fármacos o terapias que se usan en el tratamiento, la prevención, la supresión y/o la mejora de las enfermedades y las afecciones para las cuales los compuestos de la invención son útiles. Se puede administrar o formular linaclotida de manera conjunta con otros medicamentos. En una realización, la composición de linaclotida se puede administrar de manera conjunta con otros medicamentos utilizados para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen, pero no se limitan a, agentes supresores de ácido, tales como agonistas de receptor de Histamina-2 (H2As) y/o inhibidores de la bomba de protones (PPIs). En una realización, la composición de linaclotida puede administrarse de forma conjunta con otros medicamentos que se usan para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen 5-ASA, tal como mesalamina.
[0103] Se pueden administrar dicho otro u otros fármacos por la vía y en una cantidad utilizada de manera común, por lo tanto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más otros fármacos, se puede utilizar una forma de unidad farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más componentes activos, además de un compuesto de invención.
[0104] Se pueden utilizar varios procedimientos para evaluar la bioactividad de la composición de linaclotida, que incluye, pero no se limita a, inmunoensayos (por ejemplo, ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas), radioinmunoensayos, ensayos inmunoradiométricos, electroforesis en gel (por ejemplo, SDS-PAGE), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), y/o electroforesis capilar de alto rendimiento (HPCE). En algunas realizaciones, la bioactividad de la composición se evalúa utilizando un procedimiento que comprende fijar linaclotida, incubar linaclotida con guanilato ciclasa C (GCC), incubar linaclotida unida con GCC con anticuerpos contra GCC, incubar linaclotida unida con anticuerpos contra GCC con anticuerpos con etiqueta fluorescente contra anticuerpos GCC y detectar la linaclotida unida con los anticuerpos contra GCC midiendo la intensidad de fluorescencia utilizando un lector de placas. A continuación, se puede calcular la concentración de fármaco basándose en la lectura por fluorescencia de la solución.
[0105] Por ejemplo, se puede calcular y cuantificar la bioactividad de las composiciones de linaclotida utilizando el siguiente procedimiento, aunque existan otros procedimientos disponibles. La composición se añade a un matraz volumétrico que contiene 60 ml de tampón fosfato que tiene un pH de 4,5 y se agita el matraz durante 60 minutos. A continuación, se extraen 0,2 ml de sobrenadante y se vierte en uno o más pocillos de una placa de 96 pocillos que está recubierta con receptores GC-C. La placa se sella y se incuba a 37 °C durante 2 horas. Al final de la incubación, la muestra se extrae y la placa se lava con solución tamponada de fosfato (PBS). A continuación, se incuba la linaclotida unida durante 1 hora, a temperatura ambiente, con GC-C (tal como disponible de Sigma-Aldrich Inc.) marcado con isocianato de fluoresceína (FITC) en tampón de bloqueo. Después de la incubación, el pocillo se lava con PBS. Se detecta la intensidad de fluoresceína del producto final, por ejemplo, utilizando un lector de placas. A continuación, se calcula la concentración de linaclotida basándose en la lectura por fluorescencia de la solución.
Definiciones
[0106] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “liberación retardada” significa que la composición se disuelve, se derrite, se disgrega, se licúa, etc. en un área deseada del tracto gastrointestinal de tal manera sustancialmente toda la linaclotida no permanece más en una formulación, una composición o forma de dosificación. Las composiciones de liberación retardada incluyen composiciones de liberación sostenida, composiciones gastro-retentivas, composiciones de liberación dirigida (por ejemplo, composiciones de liberación en colon o composiciones que tienen como objetivo la válvula ileocecal, etc.), composiciones de liberación prolongada y/o combinaciones de las mismas.
[0107] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “composición de liberación retardada” (“DR”) significa que la composición es una forma de dosificación que libera linaclotida en un periodo de tiempo distinto a un periodo de tiempo justo después de la administración oral.
[0108] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “composición de liberación prolongada” significa que la composición es una forma de dosificación que libera linaclotida durante un periodo de tiempo extendido distinto después de administración. Esto permite una reducción de frecuencia de administración en comparación con composiciones de liberación inmediata.
[0109] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la “disgregación” y la “liberación” se usan en el presente documento para indicar que la cápsula, la película, la perla o el comprimido que comprenden linaclotida se disuelven, se derriten, se disgregan, se licúan, etc. en un medio de una cavidad oral de tal modo que sustancialmente toda la linaclotida no permanece más en una forma de formulación, por ejemplo, un pH mayor de 5 o 7 o en una solución tamponada de fosfato y mantenida a 37 ± 1 °C.
[0110] El término “liberado de”, cuando se refiere a la liberación de linaclotida de la composición, a menos que se indique lo contrario, se usa en el presente documento para indicar que no quedan más restos de la linaclotida en una forma de composición.
[0111] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “entrar en un medio objetivo” significa contacto de la composición dentro de un paciente con un órgano o segmento objetivo del mismo, o dentro de un segmento del GI previsto para liberación de linaclotida, por ejemplo, que tiene un pH mayor de 5 o 7.
[0112] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “gastrointestinal inferior (GI)” significa el segmento distal del tracto gastrointestinal, por ejemplo, el íleon, el íleon terminal, la válvula ileocecal o colon.
[0113] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “gastrointestinal superior (GI)” significa el segmento próximo al tracto gastrointestinal, por ejemplo, el estómago, el duodeno y/o el yeyuno.
[0114] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “agente estabilizador” o “agente estabilizante” se refiere a un polímero, una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, aminoácido) o un componente de catión (por ejemplo, catión metálico) de la composición que se incluye en la composición en una cantidad estabilizante. Por ejemplo, un agente estabilizador polimérico es un polímero que se incluye en la composición en una cantidad estabilizante. Del mismo modo, un agente estabilizador de amina primaria con impedimento estérico es una amina primaria con impedimento estérico que se incluye en la composición en una cantidad estabilizante. Además, un agente estabilizador catiónico es un catión que se incluye en la composición en una cantidad estabilizante.
[0115] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “cantidad estabilizante” se refiere a una concentración, dentro de la composición, de un polímero, una amina primaria con impedimento estérico (por ejemplo, aminoácido) o un componente de catión metálico, donde el componente aumenta la estabilidad de linaclotida en la composición, en comparación con una composición similar que no tiene una cantidad estabilizante del mismo componente.
[0116] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “sustancialmente todo” significa al menos aproximadamente el 90 %, por ejemplo, al menos aproximadamente el 95 % o incluso al menos aproximadamente el 99 %.
[0117] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “aislado y purificado” significa al menos el 95 por ciento de pureza (por ejemplo, al menos el 96 % de pureza, al menos el 97 % de pureza, al menos el 98 % de pureza o incluso al menos el 99 % de pureza), medida, por ejemplo, mediante cromatográfica utilizando HPLC.
[0118] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de una linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que, cuando se administra a un mamífero para tratar un estado, un trastorno o una afección, es suficiente para llevar a cabo un tratamiento (tal como se define a continuación). La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y la gravedad y de la edad, el sexo, el peso, la condición física y la capacidad de respuesta del mamífero a tratar. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de linaclotida o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptables puede ser una cantidad eficaz para tratar trastornos gastrointestinales, incluyendo síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con predominio de constipación, constipación crónica, constipación inducida por opiáceos y/o dispepsia.
[0119] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “farmacéuticamente aceptable” significa compatible biológica o farmacológicamente para uso in vivo en animales o humanos, y preferiblemente significa, aprobado por una agencia reguladora del Estado o un gobierno estatal o catalogado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida de manera general para su uso en animales y más particularmente en humanos.
[0120] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “tratar”, en todas sus formas verbales, se usa en el presente documento para indicar mitigación, alivio, prevención y/o control de al menos un síntoma de un trastorno en un sujeto, incluyendo el trastorno, por ejemplo, un trastorno gastrointestinal, tal como, síndrome del intestino irritable, síndrome de intestino irritable con predominio de constipación, constipación crónica, constipación inducida por opiáceos, dispepsia o una combinación de síntomas de los mismos. Dentro de la definición de la presente invención, el término “tratar” también indica detener, retrasar la aparición (es decir, el periodo anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de una enfermedad. El término “tratamiento” significa el acto de “tratar”, tal como se define anteriormente.
[0121] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “aditivos” se refiere a un aditivo farmacéuticamente aceptable. Los aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, aglutinantes, aditivos dispersantes, lubricantes, deslizantes, antioxidantes, aditivos de recubrimiento, diluyentes, tensioactivos, aditivos aromatizantes, humectantes, aditivos que promueven la absorción, aditivos de liberación controlada, aditivos antiaglomerantes, agentes antimicrobianos (por ejemplo, conservantes), colorantes, desecantes, plastificantes y colorantes.
[0122] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, un “excipiente” es cualquier aditivo, relleno, aglutinante o agente farmacéuticamente aceptable.
[0123] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “condiciones de estrés” se refieren a 40°C y humedad relativa de 75 % (RH).
[0124] Tal como se usan en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, los términos “alrededor de” y “aproximadamente” significan dentro de un rango de error aceptable para el valor particular, tal como se determina por un experto en la materia, que dependerá, en parte, en cómo el valor se mide o se determina, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar dentro de 1 o más que 1 de desviación estándar, por la práctica en la técnica. Alternativamente, “aproximadamente” con respecto a las composiciones puede significar más o menos de un rango de hasta el 20 %, preferiblemente hasta el 10 %. Alternativamente, en particular con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces y más preferiblemente dentro de 2 veces, de un valor. Los valores particulares se describen en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, el término “aproximadamente” significa dentro de un rango de error aceptable para el valor particular.
[0125] Todos los porcentajes de peso (es decir, “% en peso” y “% pp” y p/p) a los que se hace referencia en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se miden de manera relativa al peso total de la composición farmacéutica.
[0126] El término “consiste esencialmente en” y las variantes del mismo, cuando se usan con referencia a la composición, se usan en el presente documento para indicar que la composición incluye linaclotida y otros aditivos, excipientes y/o componentes deseados farmacéuticamente inactivos (por ejemplo, polímeros, aminas primarias con impedimento estérico, cationes, agentes de relleno, aglutinantes, portadores, excipientes, diluyentes, aditivos disgregantes, lubricantes, disolventes, dispersantes, aditivos de recubrimiento, aditivos que promueven la absorción, productos de hidrólisis, productos de imina con formaldehído, productos de oxidación, productos de acetilación, productos de desamidación, multímeros, aditivos de liberación controlada, aditivos antiaglomerantes, aditivos antimicrobianos, conservantes, aditivos edulcorantes, colorantes, aromatizantes, desecantes, plastificantes, colorantes o similares) y ningún otro ingredienteo ingredientes activos farmacéuticamente.
EJEMPLOS
[0127] Los siguientes ejemplos de la presente invención son meramente ilustrativos y no deberían interpretarse como que limitan el campo de la invención de ninguna manera, ya que muchas variaciones y equivalentes que se abarcan por la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia cuando lean la presente divulgación.
[0128] Los comprimidos con recubrimiento entérico que comprenden un núcleo de comprimido de liberación inmediata que contiene una dosis unitaria de linaclotida puede recubrirse con recubrimientos que se disuelven solamente bajo condiciones de pH del segmento distal del intestino, de tal modo que linaclotida se liberará en el tracto GI inferior. Solamente los comprimidos con recubrimientos entéricos, tal y como se reivindica, son según la presente invención. Las otras formulaciones se dan a conocer con propósitos de referencia.
[0129] Se puede producir y purificar linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma utilizando técnicas estándares conocidas en la técnica, por ejemplo, síntesis química o expresión recombinante seguidos de purificación utilizando técnicas estándar.
[0130] Preparación de la solución de recubrimiento de linaclotida para perlas: Se mezclan aproximadamente de 32 g a 42 g de agua purificada con ácido hidroclórico para crear una solución con un pH entre 1,5 y 2,0. Se añade el catión, si se usa, a la solución en una cantidad para proporcionar la concentración deseada, y la solución se mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para producir una solución clara. Se añade la amina primaria con impedimento estérico, si se usa, a la solución en una cantidad para proporcionar la concentración deseada, y la solución se mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para producir una solución clara. Otros aditivos, tales como antioxidantes, se añaden a continuación, si se desea. Se prueba el pH de la solución y se añade ácido hidroclórico, si es necesario, para producir una solución que tiene un pH entre 1,5 y 2,0. A continuación se añade el aglutinante a la solución y a continuación la mezcla se agita durante un periodo de tiempo suficiente para obtener una solución clara. La cantidad deseada de linaclotida se añade a la solución y se mezcla durante 30-100 minutos para proporcionar la solución de recubrimiento. PVA y 0,6 % de talco. Esta formulación se puede usar para producir intervalos de dosis entre 30-300 |jg.
[0131] Preparación de las Perlas Activas: Se añaden aproximadamente 30-36 g de perlas secas de celulosa microcristalina a una Mini Columna de Recubrimiento en Lecho Fluido. Las perlas de celulosa microcristalina se fluidizan y se calientan antes de estratificación. A continuación, la solución de recubrimiento se pone en capas sobre las perlas. La temperatura de pulverización se controla entre 24 °C y 55 °C regulando la temperatura de entrada, la tasa de pulverización, la presión de atomización y el volumen de aire. Después de poner en capas la solución de recubrimiento entera sobre las perlas, las perlas se secan. El producto de este proceso se denomina perlas activas.
Ejemplo 1
Comprimido de Linaclotida de liberación retardada
[0132] Se puede formular linaclotida como un comprimido para liberación retardada de fármaco. En comparación con un volumen igual de perlas, los comprimidos tienen un área de superficie más pequeña, que la hace potencialmente menos susceptible a la degradación inducida por factores ambientales, tales como humedad, oxidación, desamidación, etc. Adicionalmente, el área de superficie más pequeña del comprimido puede llegar a ser ventajoso cuando se necesita un recubrimiento entérico, debido a que se requiere mucho menos material de recubrimiento para revestir la superficie de la forma de dosificación.
[0133] Se pueden aplicar recubrimientos entéricos en una bandeja de recubrimiento para comprimidos y recubrimientos, que se usan para perlas de liberación retardada, se pueden usar para comprimidos para formar comprimidos de liberación retardada. La cantidad de polímero de recubrimiento en el comprimido puede variar de 5 a 60 % (aumento de peso) dependiendo del tamaño, la forma y las propiedades de superficie del comprimido. Se puede aplicar un subrecubrimiento para los comprimidos para separar linaclotida del recubrimiento entérico.
emp o emp o e e erenc a ompr m o e recu r m en o en r co
[0134]
Tabla 1 Composición de comprimido de liberación retardada (DR) de linaclotida recubierto con Eudragit® FS30D
Figure imgf000027_0001
Proceso de fabricación:
A. Comprimido
[0135] Se puede preparar la solución de granulación disolviendo PVP, histidina y cloruro de calcio en agua, ajustando el pH de la solución a 2 y disolviendo linaclotida. La granulación se realiza en un lecho fluido pulverizando la solución de granulación sobre el relleno de isomalt. Al final de la granulación, los gránulos se secan durante 30 minutos. A continuación, los gránulos se mezclan con componentes de comprimido que incluyen isomalt, crospovidona, estearato de Mg y talco hasta llegar a ser uniforme y se obtienen los comprimidos.
B. Recubrimiento entérico
[0136] Para el recubrimiento del comprimido, se colocan comprimidos con núcleo de linaclotida en una bandeja de recubrimiento y se calientan hasta 35 °C. Se comienza el recubrimiento de comprimidos con suspensión de Eudragit® FS 30 D, se conserva el producto a una temperatura entre 28 °C y 32 °C y presión de aire de atomización a 3 bar. Al final de recubrimiento, se descargan los comprimidos y se colocan en un horno de aire circulatorio y secan durante 2 horas a 40 °C.
[0137] De manera similar, se pueden aplicar otros recubrimientos entéricos, tales como Eudragit® L, S, etilcelulosa, HPMCAS, PVAP, CAP, CAS, etc. para formar comprimidos de liberación retardada con diferentes aumentos de peso. Ejemplo 3 (Solamente los comprimidos con recubrimientos entéricos, tal y como se reivindica, son según la presente invención; las otras formulaciones se dan a conocer con fines ilustrativos únicamente)
Composiciones de liberación retardada que comprenden linaclotida
[0138] Las cápsulas de liberación retardada que comprenden linaclotida se pueden formular para dirigirse al íleon o colon. La composición se formula para incluir una liberación desencadenada por pH basada en el recubrimiento entérico de un comprimido de linaclotida, cápsula de linaclotida o perlas recubiertas con linaclotida contenidas en una cápsula de gelatina dura. La composición se puede formular para que comprenda además aditivos estabilizadores, tales como un catión divalente o un aminoácido. Se puede usar PVA como aglutinante, así como también una capa protectora entre linaclotida y recubrimiento entérico. Se puede recubrir la linaclotida o linaclotida con recubrimiento de PVA (como perlas, cápsulas o comprimidos) con un recubrimiento entérico adicional (por ejemplo, Eudragit® FS30D, Eudragit® S100, Eudragit® L100, Eudragit®L100-55, Eudragit® L 30D-55), que se disuelve de un modo dependiente de pH para liberar con el pH apropiado de 7 en el íleon del tracto GI. Los recubrimientos entéricos pueden consistir en mezclas que combinan diferentes tipos de Eudragit® - Eudragit® S100/Eudragit® L100 en proporciones diferentes (por ejemplo, proporción de 50/50); Eudragit® S100/Eudragit® L100-55 en diferentes proporciones; Eudragit ® FS30D/Eudragit® L 30D-55, Eudragit® FS30DEudragit® S/Eudragit® RS o EC en diferentes proporciones. Además, las composiciones pueden comprender otros excipientes que incluyen agentes plastificantes, tal como citrato de trietilo. Además, los recubrimientos pueden comprender disgregantes como sólidos suspendidos para acelerar la liberación desencadenada por pH relevante, que da como resultado sistemas mixtos como croscarmelosa de sodio/Eudragit® S. Para facilitar el procesado, se puede usar agente antiadherente (por ejemplo, talco, Aerosil® 200 o PlasAcryl™) para prevenir que las perlas se peguen.
[0139] Adicionalmente, se pueden aplicar dos recubrimientos de Eudragit® para asegurar liberación rápida cuando se alcanza la región de pH deseada en el tracto GI, incluyendo sistemas de recubrimiento parcialmente neutralizados. Se pueden incluir agentes tamponadores, tales como hidrógenofosfato de potasio en una de las dos películas de Eudragit®. Los recubrimientos alternativos de película dependientes de pH que no son Eudragit® incluyen acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS, por ejemplo, Aqoat® a S-HF), acetato ftalato de celulosa (CAP, por ejemplo, Aquateric®) o goma laca.
Ejemplo 4
Medición de contenido y pureza de péptidos de ejemplo
[0140] La linaclotida, el producto degradante de imidazolidinona (“Cys1-IMD”) y el producto degradante de a -cetona (“Cys1-a-cetona”) se pueden medir y purificar, tal como se describe en US 2010/0048489, US 2013/0190238 y US 2015/0094272. Generalmente, el contenido y pureza de linaclotida se pueden determinar mediante cromatografía líquida de fase inversa con gradiente utilizando un Sistema Agilent de Serie 1100 LC con software de Chemstation Rev A.09.03 o un equivalente. Se utiliza una columna de YMC Pro™ C18 (dimensiones: 3,0 x 150 mm, 3,5 um, 120 A; Waters Corp., Milford, MA) o un equivalente y se mantiene a 40 °C. La fase móvil A (MPA) consiste en agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético mientras que fase móvil B (MPB) consiste en 95 % de acetonitrilo: 5 % de agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético. La elución de la linaclotida se logra con un gradiente de 0 % a 47 % de MPB en 28 minutos seguido de una rampa hasta 100 % de MPB en 4 minutos con una retención de 5 minutos a 100 % de MPB para lavar la columna. El reequilibrio de la columna de lleva a cabo volviendo a 0 % de MPB en 1 minuto seguido de una retención de 10 minutos a 100 % de MPA. El caudal es de 0,6 ml/min y la detección se logra utilizando UV a 220 nm.
Ejemplo 5
Prueba de liberación de fármaco in vitro
[0141] Se puede evaluar la liberación de linaclotida de los comprimidos recubiertos mediante una prueba de disolución utilizando un aparato de disolución con paletas del tipo II de USP XXIV (modelo PTWS, Pharma Test, Hainburg, Alemania). Las pruebas se llevan a cabo en triplicado, a una velocidad de paleta de 100 rpm en 900 ml de medio de disolución mantenido a 37,0 ± 0,5 °C. Los comprimidos se analizan primero en ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,2) durante 30 minutos o 2 horas para simular la residencia gástrica y, a continuación, durante 6 horas en un medio de tampón de pH y una composición iónica variables parecidas a las condiciones de pH del intestino delgado. Se puede evaluar la liberación de linaclotida a pH 6,8-7,4 en dos compendios de medio tampón: tampón (Sorensen) de fosfato mixto de sodio y potasio 0,067 M y tampón de fosfato de potasio de 0,05 M, así como en un tampón con solución salina con múltiples electrolitos a pH 7,4 (Hanks) que es similar en composición iónica al fluido intestinal. Todos los tampones se preparan poco antes de su uso con agua desionizada y se desairean rociándolos con helio antes de su uso. Se puede determinar la cantidad de linaclotida que se libera de la forma de dosificación mediante cromatografía líquida de fase inversa con gradiente, tal como se describe en el ejemplo 4.
Ejemplo 6
Perfiles de Liberación de Comprimido de Linaclotida
[0142] Se han probado los perfiles de liberación de comprimido de linaclotida con diferentes pH para tres formulaciones de liberación retardada. La muestra 181-64B contiene una dosis de linaclotida de 100 |jg, un subrecubrimiento de Opadry® II y un recubrimiento funcional de Eudragit® FS 30D y talco. La muestra 181-64C contiene una dosis de linaclotida de 100 jg , un subrecubrimiento de Opadry II y un recubrimiento funcional de Eudragit® FS 30D y Eudragit® PlasAcryl™. Los perfiles de liberación para el Lote 181-64B y el Lote 181-64C se proporcionan en la Figura 1.
Ejemplo 7
Preparación de Comprimido de Linaclotida
[0143] Se pueden preparar los comprimidos de liberación retardada preparando primero los siguientes componentes de núcleo de comprimido: una base de placebo, una base con linaclotida de 750 jg/225 mg y rellenos pre-granulados.
Proceso de fabricación por granulación:
[0144] Se pueden preparar los componentes del comprimido en granulaciones separadas para mezclar antes de compresión para comprimido. El uso de componentes separados del comprimido, tales como, la base de placebo y la base de relleno pregranulado, proporcionaban, entre otras cosas, propiedades ventajosas para perfiles de estabilidad y liberación para los comprimidos. Por ejemplo, se pueden preparar todos los componentes de los comprimidos recogidos en la Tabla 2 de manera separada utilizando granulación húmeda y mezclándolos antes de compresión o mezclándolos y procesándolos como una mezcla para granulación húmeda. En otro proceso, se pueden preparar los componentes de comprimidos recogidos en la Tabla 2 de manera separada utilizando granulación seca y mezclándolos antes de compresión o mezclándolos y procesándolos como una mezcla para granulación seca. En otro proceso, los componentes de comprimido se mezclan directamente para compresión. En un proceso preferido, la base de relleno pregranulado y/o la base de placebo se preparan mediante granulación húmeda y se secan antes de mezclarlos con la base de linaclotida de 750 jg/225 mg. La base de linaclotida se puede preparar con procesos de granulación húmeda o procesos de recubrimiento Wurster. Este proceso preferido, mostró más aumentos en estabilidad para el comprimido reduciendo la exposición a humedad de al linaclotida durante el proceso y minimizando la humedad residual en el núcleo de comprimido.
Tabla 2: Componentes para distintas dosis de comprimido (la dosis de 25 |jg no es acorde con la invención)
Figure imgf000029_0001
[0145] A continuación, se comprimen las mezclas mencionadas anteriormente en una presa de compresión adecuada para conseguir el peso de núcleo de comprimido de 225 mg. En una bandeja de recubrimiento perforada, se añade un subrecubrimiento (OPADRY® II) con un aumento de peso del 4 % p/p. Las condiciones de recubrimiento deberían establecerse y monitorizarse de tal modo que el aumento de humedad durante el recubrimiento sea mínimo. Cuando se mide mediante pérdida por secado (LOD), los comprimidos con subrecubrimiento no deberían tener más del 1,5 % de LOD. Se añade en una bandeja de recubrimiento perforada un recubrimiento funcional sobre los comprimidos con subrecubrimiento. El recubrimiento funcional es Eudragit® FS30D, Eudragit® S100, o Eudragit® L100. Se aplica el recubrimiento funcional en 5 mg de peso de polímero/cm2 de la superficie del comprimido. Lo cual viene a ser aproximadamente 4,5 % del aumento de peso total de polímero durante el recubrimiento funcional. Las condiciones de recubrimiento deberían establecerse y monitorizarse de tal modo que el aumento de humedad durante el recubrimiento sea mínimo. Cuando se mide mediante pérdida por secado, los comprimidos con subrecubrimiento funcional no deberían tener más del 2,0 % de LOD.
Preparación de Base de Placebo:
[0146] La Tabla 3 representa la formulación para la granulación de base de placebo:
Tabla 3: Formulación de la granulación de base de placebo
Figure imgf000030_0001
[0147] Se puede preparar la preparación de base de placebo dispensando en primer lugar las materias primas de la Tabla 4.
Tabla 4: Materias primas para preparación de base de placebo
Figure imgf000030_0002
[0148] Se tara el recipiente de mezcla y se añaden 2682,1 ± 5,0 g de agua tratada en el recipiente. Se prepara un mezclador y se agita el agua. Se añade el EMPROVE® al agua mientras se remueve e inicia el temporizador. Se cubre y calienta la solución hasta 70 °C mientras se agita y mantiene la temperatura hasta que el material se disuelva visualmente.
[0149] Se ajusta el pH de solución a 1,5 con ácido hidroclórico. Se añade cloruro de calcio dihidratado a la solución mientras se remueve. Se mezcla hasta que se disuelve. Se añade L-Histidina a la solución mientras se remueve. Se agita durante aproximadamente 15 minutos. Se anota el pH inicial. Se modifica el pH de solución a 5,0 con ácido hidroclórico. Se anota el pH final de la solución y la adición de ácido hidroclórico. Se mezcla hasta que todo el material se disuelve. Mientras se remueve, se modifica el pH de solución a 2,5 con ácido hidroclórico. Se anota el pH final de solución y la adición de ácido hidroclórico. Debe asegurarse que el granulador de alta cizalla esté adecuadamente instalado para granulación con el bol de 25 litros, la paleta de mezcla y la cuchilla. Se pasa celulosa microcristalina a través de un filtro de malla 16 al bol del granulador. Se calcula el peso neto de solución de granulación a añadir. Se bombea la solución de granulación en el granulador con una velocidad de aproximadamente 300 g/min mientras la se mezcla según los parámetros siguientes: Velocidad de propulsión 1(290 rpm, velocidad periférica de 5,5 m/s), velocidad de cuchilla 1 (1760 rpm). Se detiene el granulador y se raspan los laterales y el fondo del bol. Se mezcla durante 3 minutos más de acuerdo con los siguientes parámetros: Velocidad de propulsión 1(290 rpm, velocidad periférica de 5,5 m/s), velocidad de cuchilla 1 (1760 rpm). Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la granulación húmeda terminada en la misma. Se pesa la granulación. Se transfiere la granulación húmeda al lecho fluido FLM-3 para secado. Se seca la granulación empleando los siguientes ajustes aproximados. Se seca hasta que la LOD de la granulación no tenga más del 1,2 % de humedad. Se descarga la granulación seca en una bolsa de polietileno tarada.
Figure imgf000030_0003
Los ajustes son ajustes sugeridos únicamente y se pueden modificar para secado óptimo.
[0150] Se filtra la granulación seca por un tamiz de malla de #30. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la granulación seca en la misma. Se pesa la granulación. Se empaqueta la granulación seca en bolsas selladas de papel de aluminio con desecante.
Preparación de Base de Linaclotida (es decir, 750 ug/225mg):
[0151] La Tabla 5 representa la formulación para la granulación de base de 750ug/225mg:
Tabla 5: Formulación para la base de granulación de 750ug/225mg
Figure imgf000031_0001
[0152] Se puede preparar la preparación de base de 750 ug/225 mg dispensando en primer lugar las materias primas de la Tabla 6.
Tabla 6: Materias primas de la granulación con base de linaclotida
Figure imgf000031_0003
[0153] Mientras se mezcla, se añade la linaclotida a la solución de granulación. Se mezcla hasta que se disuelve. Debe asegurarse que el granulador de alta cizalla esté adecuadamente instalado para granulación con el bol de 25 litros, la paleta de mezcla y la cuchilla. Se pasa celulosa microcristalina a través de un filtro de malla 16 al bol del granulador. Se bombea la solución de granulación en el granulador con una velocidad de aproximadamente 300 g/min mientras la se mezcla según los parámetros siguientes: Velocidad de propulsión 1 (290 rpm, velocidad periférica de 5,5 m/s), velocidad de cuchilla 1 (1760 rpm). Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la granulación húmeda terminada en la misma. Se pesa la granulación. Se transfiere la granulación húmeda al lecho fluido para secado. Se seca la granulación empleando los siguientes ajustes aproximados. Se seca hasta que la LOD de la granulación no tenga más del 1,2 % de humedad. Se descarga la granulación seca en una bolsa de polietileno tarada.
Figure imgf000031_0002
[0154] Se filtra la granulación seca por un tamiz de malla de #30. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la granulación seca en la misma. Se pesa la granulación. Se empaqueta la granulación seca en bolsas selladas de papel de aluminio con desecante.
Preparación de Relleno Pregranulado:
[0155] La Tabla 7 representa la formulación para los rellenos pre-granulados.
Tabla 7: Formulación de la granulación de rellenos
Figure imgf000032_0001
[0156] Se puede preparar la preparación de rellenos dispensando en primer lugar las materias primas de la Tabla 8.
Tabla 8: Materias primas para preparación de granulación de rellenos
Figure imgf000032_0002
[0157] A continuación, se anota el peso de tara del recipiente de acero inoxidable. Se tara el recipiente y se pesa la cantidad necesaria de agua tratada en el recipiente. Se transfiere el agua a un hervidor con camisa. Se prepara el mezclador y se empieza a agitar el agua en el hervidor. Se añade el EMPROVE® (alcohol polivinílico) al agua mientras se remueve y se inicia el temporizador. Se cubre y calienta la solución hasta 70 °C mientras se agita y mantiene la temperatura hasta que el material se disuelva visualmente. Se calcula el peso de agua perdida debido a evaporación durante el calentamiento. Se añade esta cantidad de agua tratada a la solución. Se añade cada uno de celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y manitol a un bol de granulador de alta cizalla. Se mezcla durante 2 minutos aproximadamente de acuerdo con los siguientes parámetros: Velocidad de propulsión 1 (290 rpm, velocidad periférica de 5,5 m/s), velocidad de cuchilla 1(1760 rpm). Se bombean 2217 ± 5 g de la solución de granulación en el granulador con una velocidad de aproximadamente 30o g/min mientras se mezcla según los siguientes parámetros: Velocidad de propulsión 1 (290 rpm, velocidad periférica de 5,5 m/s), velocidad de cuchilla 1(1760 rpm). Se detiene el granulador y se raspan los laterales y el fondo del bol. Se mezcla durante 30 segundos a 1 minuto más de acuerdo con los siguientes parámetros: Velocidad de propulsión 1 (290 rpm, velocidad periférica de 5,5 m/s), velocidad de cuchilla 1 (1760 rpm). Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la granulación húmeda terminada en la misma. Se pesa la granulación. Se transfiere la granulación húmeda por el Comil con filtro 2A375Q03763 con potencia de 5-10 %. Se transfiere la granulación húmeda al lecho fluido FLM-3 para secado. Se seca la granulación utilizando los siguientes ajustes aproximados. Se seca hasta que la LOD de la granulación no tenga más del 1,0 % de humedad. Se descarga la granulación seca en una bolsa de polietileno.
Figure imgf000032_0003
Los ajustes son ajustes sugeridos únicamente y se pueden modificar para secado óptimo.
[0158] Se tritura la granulación con filtro 2A045R03137 Comil, depropulsor redondo. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la granulación seca y triturada en la misma. Se pesa la granulación. Se empaqueta la granulación seca en bolsas selladas de papel de aluminio con desecante.
Ejemplo 8
Mezcla y Compresión de Comprimido de 25 pg (Ejemplo de Referencia)
[0159] De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, se puede preparar un comprimido de una dosis de 25 |jg de linaclotida con la formulación de la Tabla 9.
Tabla 9: Formulación de un Comprimido de Linaclotida de 25 jg :
Figure imgf000033_0002
[0160] Primero, se dispensan las materias primas de la Tabla 10.
Tabla 10: Materias primas para la preparación de un comprimido de linaclotida de 25 jg
Figure imgf000033_0001
[0161] Premezcla: Se establece una mezcladora de 8 qt y se añade la Base de 750 jg/225 mg y la Base de Placebo. Se cierran las tapas y se mezcla durante 10 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y descarga la premezcla en la misma.
[0162] Submezcla A: Se añaden 650 g de premezcla en una mezcladora en v de 16 qt. Se añaden los Rellenos Pre­ granulados para la submezcla A en una mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se tritura durante 10 minutos. Se pasa el Estearato de Magnesio para la submezcla A a través de un filtro de malla 40. Se añade a la mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 3 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la mezcla en la misma.
[0163] Submezcla B: se añaden 650 g de la premezcla a una mezcladora en v de 16 qt. Se añaden los Rellenos Pre­ granulados para la submezcla A en la mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 10 minutos. Se pase el Estearato de Magnesio para submezcla B a través del filtro de malla 40. Se añade a la mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 3 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y se dscarga la mezcla en la misma.
[0164] Compresión: Debe asegurarse de que una prensa para comprimidos Korsch XL 100 con instrumental de 0,32'' sc se instale con herramienta cóncava redonda de 0,32'' sc (se requieren 10 estaciones), proveedor de paletas y que todos los otros componentes estén adecuadamente asegurados. Se gira de manera manual la mesa de matriz al menos una revolución completa para asegurar la instalación adecuada. Visualmente se confirma la presencia de todas las matrices y los punzones y que las matrices se descargan con la mesa de matriz. Se verifica que las especificaciones del comprimido cumplan con las Especificaciones de Comprimido En Proceso de la Tabla 11.
T a b la 11: E sp e c ifica c io n e s de C o m p rim id o En P roce so
Figure imgf000034_0002
[0165] Se carga la mezcla en la tolva. Se ajusta la velocidad de torreta a una velocidad adecuada. Se ajustan los parámetros de cantidad y comprensión de relleno de matriz para producir un comprimido con un peso objetivo de 225 mg y con una dureza deseada de 8-12 kP. Se debe recoger todo el material residual en la bolsa de polietileno residual del comprimido. Se inicia el temporizador y se realizan los comprimidos.
Ejemplo 9
Mezclado y Compresión de Comprimido de 100 pg
[0166] De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, se puede preparar una dosis de comprimido de 100 |jg de linaclotida con la formulación de la Tabla 12.
Tabla 12: Formulación de un Comprimido de Linaclotida de 100 jg :
Figure imgf000034_0003
[0167] Primero, se dispensan las materias primas de la Tabla 13.
Tabla 13: Materias primas para la preparación de comprimido de linaclotida de 100 jg
Figure imgf000034_0001
[0168] Premezcla: Se establece una mezcladora de 16 qt y se añade la Base de 750 jg/225 mg y la Base de Placebo. Se cierran las tapas y se mezcla durante 10 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y descarga la premezcla en la misma.
[0169] Se añaden 2500 g de la premezcla en una mezcladora en v de 1 pie cúbico. Se añaden los Rellenos Pregranulados en la mezcladora en v de 1 pie cúbico. Se cierran las tapas y se mezcla durante 10 minutos. Se pasa el Estearato de Magnesio a través de un filtro de malla 40. Se añade a la mezcladora en v de 1 pie cúbico. Se cierran las tapas y se mezcla durante 3 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la mezcla en la misma.
[0170] Compresión: Debe asegurarse de que una prensa para comprimidos Korsch XL 100 con instrumental de 0,32'' sc se instale con herramienta cóncava redonda de 0,32'' sc (se requieren 10 estaciones), proveedor de paletas y que todos los otros componentes estén adecuadamente asegurados. Se gira de manera manual la mesa de matriz al menos una revolución completa para asegurar la instalación adecuada. Visualmente se confirma la presencia de todas las matrices y los punzones y que las matrices se descargan con la mesa de matriz. Se verifica que las especificaciones del comprimido cumplan con las Especificaciones de Comprimido En Proceso de la Tabla 14.
T a b la 14: E sp e c ifica c io n e s de C o m p rim id o En P roce so
Figure imgf000035_0002
[0171] Se carga la mezcla en la tolva. Se ajusta la velocidad de torreta a una velocidad adecuada. Se ajustan los parámetros de cantidad y comprensión de relleno de matriz para producir un comprimido con un peso objetivo de 225 mg y con una dureza deseada de 8-12 kP. Se debe recoger todo el material residual en la bolsa de polietileno residual del comprimido. Se inicia el temporizador y se realizan los comprimidos.
Ejemplo 10
Mezclado y Compresión de Comprimido de 290 pg
[0172] De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, se puede preparar una dosis de comprimido de 290 |jg de linaclotida con la formulación de la Tabla 15.
Tabla 15: Formulación de un Comprimido de Linaclotida de 290 jg :
Figure imgf000035_0003
[0173] Primero, se dispensan las materias primas de la Tabla 16.
Tabla 16: Materias primas para preparación de comprimido de linaclotida de 290 jg
Figure imgf000035_0001
[0174] Submezcla A: Se añaden los rellenos pregranulados y la base de linaclotida para la submezcla A en una mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 10 minutos. Se pasa el Estearato de Magnesio para la submezcla A a través de un filtro de malla 40. Se añade a la mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 3 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la mezcla en la misma.
[0175] Submezcla B: Se añaden los rellenos pregranulados y la base de linaclotida para la submezcla B en una mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 10 minutos. Se pasa el Estearato de Magnesio para la submezcla B a través de un filtro de malla 40. Se añade a la mezcladora en v de 16 qt. Se cierran las tapas y se mezcla durante 3 minutos. Se tara una bolsa de polietileno y se descarga la mezcla en la misma.
[0176] Compresión: Debe asegurarse de que una prensa para comprimidos Korsch XL 100 con instrumental de 0,32'' sc se instale con herramienta cóncava redonda de 0,32'' sc (se requieren 10 estaciones), proveedor de paletas y que todos los otros componentes estén adecuadamente asegurados. Se gira de manera manual la mesa de matriz al menos una revolución completa para asegurar la instalación adecuada. Visualmente se confirma la presencia de todas las matrices y los punzones y que las matrices se descargan con la mesa de matriz. Se verifica que las especificaciones del comprimido cumplan con las Especificaciones de Comprimido En Proceso de la Tabla 11.
T a b la 17: E sp e c ifica c io n e s de C o m p rim id o En P roce so
Figure imgf000036_0001
[0177] Se carga la mezcla en la tolva. Se ajusta la velocidad de torreta a una velocidad adecuada. Se ajustan los parámetros de cantidad y comprensión de relleno de matriz para producir un comprimido con un peso objetivo de 225 mg y con una dureza deseada de 8-12 kP. Se debe recoger todo el material residual en la bolsa de polietileno residual del comprimido. Se inicia el temporizador y se realizan los comprimidos.
Ejemplo 11
Subrecubrim iento de Comprimidos de Linaclotida de 25 pg (Ejemplo de Referencia)
[0178] Los comprimidos de 25 |jg del Ejemplo 8 se pueden subrecubrir con un subrecubrimiento Opadry® II. La fórmula de la Tabla 18 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta pérdidas en el proceso de recubrimiento.
Tabla 18: Fórmula de subrecubrimiento para comprimidos de 25 jg
Figure imgf000036_0002
[0179] Se dispensan 1600 g de agua purificada en un recipiente de tamaño adecuado. Se dispensan 400 g de Opadry® II en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade Opadry® II al agua. Se calcula la cantidad teorética de solución necesaria para aplicar un 4,0 % de aumento de peso con 85 % de eficacia teorética. Se prepara una bolsa de polietileno con los residuos de comprimidos recogidos durante el proceso de recubrimiento. Debe asegurarse que el Compu-Lab se instala con la bandeja de 19 pulgadas y el ensamblaje plenum. Se verifica que las tuberías de suministro de líquido son tuberías Tygon 17. Se verifica que el montaje de pistola se instala en la bandeja. El montaje de pistola de pulverización debe consistir en pistola pulverizadora 1 x 1/4 JAU montada con una boquilla pulverizadora de líquido 40100 AB y un casquillo de aire correspondiente. El montaje de pistola se debe montar lo más lejos posible del lecho del comprimido con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Se verifica el peso inicial del comprimido pesando 100 comprimidos sin recubrimiento. Se calcula el peso promedio de un comprimido único dividiendo el peso de los comprimidos por 100. Se analiza la humedad inicial del comprimido triturando aproximadamente 1 gramo de comprimidos y desarrollando LOD durante 10 minutos a 105 °C. Se ajusta la bomba de tal modo que el caudal de líquido sea de aproximadamente 10 g/min. Se preparan las tuberías detrás de las pistolas y se verifica que no existan fugas en las tuberías o la pistola. Se cargan los comprimidos en la bandeja de recubrimiento y se empieza a calentar durante 20 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C y un flujo de aire de 350 CFM. Se agita de manera ocasional durante el calentamiento.
[0180] En cuanto se alcance la temperatura de lecho deseada, se empieza a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso deseados descritos en la Tabla 19 a continuación. Se analiza e indica el contenido de humedad del comprimido periódicamente, según se desee. En cuanto se aplica la cantidad teorética de solución, se comprueban los comprimidos para el aumento de peso. Cuando se alcanza el 4 % de aumento de peso, se detiene la pulverización y se secan los comprimidos durante 30 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C, reduciendo la velocidad de bandeja a un mínimo o agitando. Se descargan los comprimidos y se determina el nuevo peso de los comprimidos recubiertos.
Tabla 19: Parámetros de Proceso Deseado
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 12
Subrecubrim iento de Comprimidos de Linaclotida de 100 pg
[0181] Los comprimidos de 100 |jg del Ejemplo 9 se pueden subrecubrir con un subrecubrimiento Opadry® II. La fórmula de la Tabla 20 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta pérdidas en el proceso de recubrimiento.
Tabla 20: Fórmula de subrecubrimiento para comprimidos de 100 jg
Figure imgf000037_0001
[0182] Se dispensan 4000 g de agua purificada en un recipiente de tamaño adecuado. Se dispensan 400 g de Opadry® II en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade Opadry® II al agua. Se calcula la cantidad teorética de solución necesaria para aplicar un 4,0 % de aumento de peso con 85 % de eficacia teorética. Debe asegurarse que el Compu-Lab se instala con la bandeja de 24 pulgadas y el ensamblaje plenum. Se verifica que las tuberías de suministro de líquido son tuberías Tygon 17. Se verifica que el montaje de pistola se instala en la bandeja. El montaje de pistola de pulverización debe consistir en pistola pulverizadora 2 x 1/4 JAU montada con una boquilla pulverizadora de líquido 40100 AB y un casquillo de aire correspondiente. El montaje de pistola se debe montar lo más lejos posible del lecho del comprimido con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Se verifica el peso inicial del comprimido pesando 100 comprimidos sin recubrimiento. Se calcula el peso promedio de un comprimido único dividiendo el peso de los comprimidos por 100. Se analiza la humedad inicial del comprimido triturando aproximadamente 1 gramo de comprimidos y desarrollando LOD durante 10 minutos a 105 °C. Se ajusta la bomba de tal modo que el caudal de líquido sea de aproximadamente 20 g/min. Se preparan las tuberías detrás de las pistolas y se verifica que no existan fugas en las tuberías o la pistola. Se cargan los comprimidos en la bandeja de recubrimiento y se empieza a calentar durante 20 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C y un flujo de aire de 400 CFM. Se agita de manera ocasional durante el calentamiento.
[0183] En cuanto se alcance la temperatura de lecho deseada, se empieza a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso deseados descritos en la Tabla 21 a continuación. Se analiza e indica el contenido de humedad del comprimido periódicamente, según se desee. En cuanto se aplica la cantidad teorética de solución, se comprueban los comprimidos para el aumento de peso. Cuando se alcanza el 4 % de aumento de peso, se detiene la pulverización y se secan los comprimidos durante 30 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C, reduciendo la velocidad de bandeja a un mínimo o agitando. Se descargan los comprimidos y se determina el nuevo peso de los comprimidos recubiertos.
Tabla 21: Parámetros de Proceso Deseado
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 13
Subrecubrim iento de Comprimidos de Linaclotida de 290 pg
[0184] Los comprimidos de 290 |jg del Ejemplo 10 se pueden subrecubrir con un subrecubrimiento Opadry® II. La fórmula de la Tabla 22 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta pérdidas en el proceso de recubrimiento.
Tabla 22: Fórmula de subrecubrimiento para comprimidos de 100 jg
Figure imgf000038_0001
[0185] Se dispensan 1600 g de agua purificada en un recipiente de tamaño adecuado. Se dispensan 400 g de Opadry® II en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade Opadry® II al agua. Se calcula la cantidad teorética de solución necesaria para aplicar un 4,0 % de aumento de peso con 85 % de eficacia teorética. Debe asegurarse que el Compu-Lab se instala con la bandeja de 19 pulgadas y el ensamblaje plenum. Se verifica que las tuberías de suministro de líquido son tuberías Tygon 17. Se verifica que el montaje de pistola se instala en la bandeja. El montaje de pistola de pulverización debe consistir en pistola pulverizadora 1 x 1/4 JAU montada con una boquilla pulverizadora de líquido 40100 AB y un casquillo de aire correspondiente. El montaje de pistola se debe montar lo más lejos posible del lecho del comprimido con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Se verifica el peso inicial del comprimido pesando 100 comprimidos sin recubrimiento. Se calcula el peso promedio de un comprimido único dividiendo el peso de los comprimidos por 100. Se analiza la humedad inicial del comprimido triturando aproximadamente 1 gramo de comprimidos y desarrollando LOD durante 10 minutos a 105 °C. Se ajusta la bomba de tal modo que el caudal de líquido sea de aproximadamente 10 g/min. Se preparan las tuberías detrás de las pistolas y se verifica que no existan fugas en las tuberías o la pistola. Se cargan los comprimidos en la bandeja de recubrimiento y se empieza a calentar durante 20 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C y un flujo de aire de 350 CFM. Se agita de manera ocasional durante el calentamiento.
[0186] En cuanto se alcance la temperatura de lecho deseada, se empieza a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso deseados descritos en la Tabla 23 a continuación. Se analiza e indica el contenido de humedad del comprimido periódicamente, según se desee. En cuanto se aplica la cantidad teorética de solución, se comprueban los comprimidos para el aumento de peso. Cuando se alcanza el 4 % de aumento de peso, se detiene la pulverización y se secan los comprimidos durante 30 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C, reduciendo la velocidad de bandeja a un mínimo o agitando. Se descargan los comprimidos y se determina el nuevo peso de los comprimidos recubiertos.
Tabla 23: Parámetros de Proceso Deseado
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 14
Recubrimiento Funcional o Entérico de Comprimidos de Linaclotida
[0187] Los comprimidos de los ejemplos anteriores se pueden preparar con un recubrimiento funcional. La formulación de la Tabla 24 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta las pérdidas en el proceso de recubrimiento:
Tabla 24: Formulación para proceso de recubrimiento funcional
Figure imgf000039_0001
[0188] Para preparar el recubrimiento funcional, se dispensa la cantidad necesaria de Eudragit® S100 y Eudragit® L100 en un recipiente de tamaño adecuado. Se dispensan 2/3 de la cantidad necesaria de agua purificada en un recipiente de tamaño adecuado. Se inicia la agitación de agua hasta que se logre un vórtice. Se añade lentamente Eudragit® S100 y Eudragit® L100 al agua y se mezcla hasta que el polvo se humedezca completamente y se deshagan los grumos y espuma (aproximadamente 5 minutos).
[0189] Se dispensa la cantidad necesaria de IN NH3 en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade lentamente IN NH3 en la suspensión con Eudragit® y se mezcla durante un mínimo de 60 minutos. Se dispensa la cantidad necesaria de Citrato de Trietilo en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade el Citrato de Trietilo en la suspensión con Eudragit® y se mezclz durante un mínimo de 60 minutos. Se dispensa la cantidad necesaria de Talco en un recipiente de tamaño adecuado. Se homogeniza el talco en el 1/3 restante de agua purificada durante 10 minutos (o hasta que sea homogéneo) utilizando un Homogeneizador Silverson. Se vierte la suspensión con talco en la suspensión con Eudragit® mientras se remueve. Se mezcla no más de 5 minutos. Se filtra la suspensión de recubrimiento a través de un filtro de malla #30.
[0190] Se calcula la cantidad teorética de solución necesaria para aplicar un 9,0 % de aumento de peso con un 90 % de eficacia teorética. Debe asegurarse que el Compu-Lab se instala con la bandeja de 19 pulgadas y el ensamblaje plenum. Se verifica que las tuberías de suministro de líquido son tuberías Tygon 17. Se verifica que el montaje de pistola se instala en la bandeja. El montaje de pistola de pulverización debe consistir en pistola pulverizadora 1 x 1/4 JAU montada con una boquilla pulverizadora de líquido 40100 AB y un casquillo de aire correspondiente. El montaje de pistola se debe montar lo más lejos posible del lecho del comprimido con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Se cargan los comprimidos en la bandeja con recubrimiento. Se calientan los comprimidos con una temperatura de entrada de 30 grados. Debe asegurarse que la temperatura de lecho alcance aproximadamente 30 grados antes de proceder hacia la siguiente etapa. Se ajusta la bomba de tal modo que el caudal de líquido sea de aproximadamente 12 g/min. Se preparan las tuberías detrás de las pistolas y se verifica que no existan fugas en las tuberías o la pistola. Se analiza la humedad inicial de comprimidos moliendo aproximadamente 2 gramos de comprimidos y desarrollando LOD durante 10 minutos a 105 °C.
[0191] En cuanto se alcance la temperatura de lecho deseada, se empieza a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso deseados descritos en la Tabla 25 a continuación. Se analiza e indica el contenido de humedad del comprimido periódicamente, según se desee. En cuanto se aplica la cantidad teorética de solución, se comprueban los comprimidos para el aumento de peso. Cuando se alcanza el 9 % de aumento de peso, se detiene la pulverización y se secan los comprimidos durante 5-10 minutos con una temperatura de entrada de 40 °C, reduciendo la velocidad de bandeja a un mínimo o agitando.
Tabla 25: Parámetros de Proceso Deseado
Figure imgf000040_0002
[0192] Se analiza la humedad final del comprimido moliendo aproximadamente 2 gramos de comprimidos y desarrollando LOD durante 10 minutos a 105 °C. La humedad debería ser < de la humedad inicial de comprimido. Se descargan los comprimidos y se determina el nuevo peso de los comprimidos recubiertos. Se secan los comprimidos durante al menos 2 horas en un horno de convención mecánico con la temperatura fijada en 40°C. Se empaquetan comprimidos a granel en bolsas de aluminio con desecantes y se almacenan a 5 °C.
Ejemplo 15
Recubrimiento Orgánico de Comprimidos de Linaclotida
[0193] Se puede proporcionar un recubrimiento orgánico para los comprimidos de linaclotida de los ejemplos anteriores. Para el recubrimiento de comprimidos de 100 |jg, se usó la fórmula de la Tabla 26.
Tabla 26: Fórmula de material de recubrimiento orgánico para comprimidos de linaclotida.
Figure imgf000040_0001
[0194] Se dispensa la cantidad necesaria de agua purificada en un recipiente de tamaño adecuado. Se dispensa la cantidad necesaria de acetona en un recipiente de tamaño adecuado. Se empieza a mezclar la acetona y se añade el agua. Se dispensa la cantidad necesaria de isopropanol en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade isopropanol al agua y la acetona para crear la mezcla diluyente. Se vierte aproximadamente la mitad de la mezcla diluyente en un segundo recipiente y reanuda el mezclado de la primera mitad de la mezcla diluyente. Se dispensa la cantidad necesaria de Eudragit S100 en un recipiente de tamaño adecuado. Se empieza a mezclar la segunda mitad de la mezcla diluyente y se añade el Eudragit S100. Se dispensa la cantidad necesaria de Eudragit L100 en un recipiente de tamaño adecuado.
[0195] Se añade el Eudragit L100 a la mezcla diluyente que contiene el Eudragit S100 y pone en marcha el temporizador. Se agita hasta que los polímeros se disuelvan completamente. Se añade el citrato de trietilo a la primera mitad de la mezcla diluyente mientras se remueva con un mezclador de alta cizalla. Se dispensa la cantidad necesaria de Talco en un recipiente de tamaño adecuado. Se añade el talco a la primera mitad de la mezcla diluyente mientras se mezcla con un mezclador de alta cizalla para crear la suspensión de excipientes. Se pone en marcha el temporizador y se mezcla durante al menos 10 minutos. Se registra el tiempo de mezclado de la solución de Eudragit. Al mismo tiempo que se mezcla la solución con Eudragit, se vierte lentamente la suspensión de excipiente en la solución con Eudragit. Cuando la suspensión de recubrimiento es uniforme, se filtra a través de un filtro de malla 35. Se reanuda la mezcla. Se calcula la cantidad teorética de solución necesaria para aplicar un 8,5 % de aumento de peso con 88 % de eficacia teorética.
[0196] Se prepara una bolsa de polietileno con los residuos de comprimidos recogidos durante el proceso de recubrimiento. Debe asegurarse que el Compu-Lab se instala con la bandeja de 15 pulgadas y el ensamblaje plenum. Se verifica que las tuberías de suministro de líquido son tuberías Tygon 17. Se verifica que el montaje de pistola se instala en la bandeja. El montaje de pistola de pulverización debe consistir en pistola pulverizadora 1 x V4 JAU montada con una boquilla pulverizadora de líquido 40100 AB y un casquillo de aire correspondiente. El montaje de pistola se debe montar lo más lejos posible del lecho del comprimido con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Se ajusta la bomba de manera que el caudal de líquido sea de aproximadamente 28 g/min. Se preparan las tuberías detrás de las pistolas y se verifica que no existan fugas en las tuberías o la pistola. Se cargan los comprimidos en la bandeja de recubrimiento y se empieza a calentar con una temperatura de entrada de 38 °C y un flujo de aire de 200 CFM. Se agita de manera ocasional durante el calentamiento. En cuanto la temperatura de producto alcance 27 °C, se inicia la pulverización de la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso deseado descritos a continuación. Cuando se alcance el 8,5 % de aumento de peso, se detiene la pulverización y se secan los comprimidos durante 10 minutos con una temperatura de entrada de 40°C, reduciendo la velocidad de bandeja a un mínimo o agitando.
Figure imgf000041_0001
[0197] Se colocan los comprimidos en bandejas y se secan durante al menos 24 horas en un horno de convección mecánico con la temperatura fijada a 45 °C.
Ejemplo 16 (Ejemplo de Referencia)
Los efectos de linaclotida en un modelo de animal con vejiga hiperactiva/cistitis intersticial
[0198] Los objetivos de este estudio no clínico no GLP eran investigar los mecanismos subyacentes de hiperactividad de vejiga inducida por TNBS y la capacidad de linaclotida de reducir cambios inducidos por TNBS en la función de la vejiga mediante:
[0199] Determinar los cambios en la sensibilidad mecánica aferente de vejiga en ratones con hipersensibilidad visceral crónica (CVH) en comparación con ratones sanos.
[0200] Examinar los cambios en la quimiosensibilidad de aferentes de vejiga y músculo liso detrusor de ratones sanos y con CVH a agonistas exógenos, tales como un agonista de receptor de acetilcolina (carbacol), agonistas de receptores purinérgicos (a pMe-ATP) y agonista TRPV1 (capsaicina).
[0201] Determinar la excitabilidad de neuronas DRG de vejiga trazadas retrógradamente de las regiones toracolumbar y lumbosacra en ratones sanos y con CVH. Determinar el efecto de la linaclotida administrada de forma crónica una vez al día durante 2 semanas sobre la excitabilidad de neuronas DRG de la vejiga trazadas retrógradamente de las regiones toracolumbar y lumbosacra en ratones sanos y con CVH.
[0202] El modelo de TNBS utilizado en este estudio fue descrito y demostrado para inducir la hipersensibilidad visceral crónica (CVH) a la estimulación mecánica de los aferentes de colon a los 28 días después de la administración de TNBS (Hughes et al, (2009) Gut, 58:. 1333-41; Castro et al., (2013) Gastroenterology, 145: 1334-1346).
Animales
[0203] Los ratones C57/BL6 se obtuvieron de los recursos biológicos de SAHMRI según nuestra práctica estándar. Los ratones se alojaron inicialmente en grupo bajo ciclos estándar de luz/oscuridad y tuvieron acceso libre al agua y a la dieta estándar. Los ratones se alojaron individualmente durante el período experimental de 28 días.
[0204] Ratones sanos: Ratones C57/BL6 macho de entre 13-17 semanas de edad.
[0205] Inducción de la colitis (ratones con hipersensibilidad visceral crónica (CVH) con recuperación con TNBS):
[0206] En todos los experimentos se utilizaron ratones C57 BL/ 6 macho. La colitis se indujo mediante la administración de TNBS, tal como se describió previamente (Brierley et al., (2011) J. Physiol, 15: 3575-3593). Brevemente, se administró a ratones de 13 semanas un enema intracolónico de 0,1 ml de TNBS (130 pg/ml en EtOH al 30 %) mediante un catéter de polietileno insertado a 3 cm del ano de ratones anestesiados con isoflurano. A continuación, los ratones se alojaron individualmente y se observaron diariamente para detectar cambios en el peso corporal, apariencia física y comportamiento. El examen histológico de la arquitectura de la mucosa, el infiltrado celular, los abscesos de las criptas y el agotamiento de las células caliciformes confirmó el daño significativo inducido por TNBS en el día 3 posterior al tratamiento, recuperado en gran parte el día 7 y recuperado por completo en el punto de tiempo del día 28 (Brierley et al., (2008) Gastroenterology, 134: 2059-69). Los nociceptores de alto umbral de ratones en el punto de tiempo de 28 días muestran una hipersensibilidad mecánica significativa, umbrales de activación mecánica más bajos y muestran hiperalgesia y alodinia. Como tales, por lo tanto, se denominan ratones con "hipersensibilidad visceral crónica" (CVH).
Registros aferentes ex vivo de aferentes pélvicos de la vejiga
[0207] Los aferentes de la vejiga pélvica se clasifican por su capacidad para responder a la distensión en rampa de la vejiga urinaria. Durante la distensión de la vejiga hay un aumento de la presión intravesical y el correspondiente aumento de la actividad de las neuronas aferentes. La mecanosensibilidad de estos aferentes se probó en preparaciones de vejiga de ratones sanos y con CVH, así como en ratones con CVH que recibieron un tratamiento de 2 semanas con una sonda oral una vez al día de vehículo o de linaclotida (3 pg/kg/día) mediante distensión en rampa hasta una presión intravesical de 30 mm Hg.
[0208] Los registros se realizaron de ratones sanos y con CVH, que habían sido administrados crónicamente con vehículo o linaclotida (3 pg/kg/día) durante una duración total de 2 semanas, y que fueron sometidos a eutanasia mediante inhalación con CO2 y dislocación cervical. El animal se cortó en dos al nivel de L2, eliminando las conexiones vasculares a través de la aorta y la vena cava, pero asegurándose de que los riñones y los uréteres permanecían intactos. Se extrajeron la cola y las patas posteriores y la sección pélvica restante que consisitía en vejiga, testículos, uretra, uréter y riñones se colocó en una solución de Krebs enfriada con hielo mientras se transportaba a la cámara de registro. La cámara de registro se perfundió continuamente con solución de bicarbonato-Krebs oxigenada (95 % de O2 y 5 % de CO2) (composición, mM: NaCl 118,4, NaHCOa24,9, CaCh 1,9, MgSO4 1,2, KH2PO41,2, glucosa 11,7) a una temperatura estable de 35 °C para mantener el tejido funcional.
[0209] Bajo un microscopio de disección (WPI, PZMIII), los uréteres fueron identificados y ligados usando sutura de seda (US 4/0) para prevenir el reflujo. Se eliminó el exceso de tejido que rodeaba el cuello de la vejiga para exponer la sínfisis púbica. La sínfisis púbica se cortó a lo largo del eje rostral/caudal de la uretra y se extrajo el tejido conectivo que los unía. El hueso pélvico a ambos lados de la uretra se cortó hasta el punto de unión a las patas traseras para proporcionar una mayor visibilidad y facilidad de disección de los nervios pélvicos. Se cortó el extremo uretral y se insertó en la vejiga un catéter (OD 0,03IN) unido a una bomba de jeringa (Genie, Kent, multi-phaser™ modelo NE-1000) y se ató en su lugar usando sutura de seda. A continuación, se llenó la vejiga con solución salina al 0,9 % para crear una pequeña cantidad de presión con el fin de perforar la cúpula de la vejiga con una aguja de jeringa (BD microlance™, 19G 2"). Un catéter de doble lumen, conectado a un transductor de presión (DTX™ más DT-XX, Becton Dickinson, Singapur), para permitir registros de presión intravesical, y un grifo de salida (bidireccional) se insertó, a continuación, en la cúpula de la vejiga a través de la incisión y se aseguró en su lugar con sutura de seda. El estado abierto o cerrado del grifo permitía controlar el llenado y vaciado de la vejiga.
[0210] Después de la cateterización, los haces de nervios de la vejiga que contienen nervios aferentes tanto pélvicos como hipogástricos que salen de la vejiga se ubicaron alrededor de la base de la vejiga, proximales al punto en el que se conecta a la uretra. Los haces de nervios de la vejiga convergen con los haces de la uretra a medida que corren dorsalmente hacia la médula espinal y es aquí donde se identifican más fácilmente bajo el microscopio. La extracción suave de tejido conectivo y graso expuso los haces de nervios que se dividieron cuidadosamente en hebras individuales. Se seleccionó una hebra nerviosa y se insertó en un electrodo de succión (diámetro de la punta 25-50 |jm) unido a un cabezal Neurolog (NL100, digitimer, Ltd, Reino Unido), que permitió el registro de la actividad de nervios aferentes de múltiples unidades. El NL100 se conectó a un preamplificador de CA (NL014) que permite la amplificación de las señales nerviosas (x10.000) antes de filtrarlas (NL125, filtro de paso de banda) y pasarlas a través de un eliminador de ruido eléctrico de 50/60 Hz (Humbug, Quest Scientific) y finalmente pasarlas a través de una interfaz micro 1401 de analógico a digital y visualizarlas en un ordenador usando el software Spike 2 (versión 7.1, Cambridge Electronic Design, Reino Unido). La mecanosensibilidad se mide como el número de potenciales de acción que pasan un umbral preestablecido para una presión determinada. El número de potenciales de acción por intervalo de un segundo se convierte en un histograma de velocidad a partir del cual se pueden representar los valores totales para el número de potenciales de acción/segundo frente a la presión.
Experimentos de contracción/relajación de la vejiga y estimulación química exógena del músculo de la vejiga
[0211] La quimiosensibilidad de los aferentes de la vejiga también se ensayó después del aislamiento de los aferentes de la pelvis y la cateterización de la vejiga descrita anteriormente. Después de un período de equilibrio, cuando las respuestas aferentes de la vejiga a la distensión en rampa son estables, la vejiga se distiende a una presión fisiológica de 6 mmHg por encima de la línea de base. En este punto, se detiene la perfusión de solución salina pero el grifo de salida permanece cerrado para mantener el volumen en la vejiga. La vejiga se mantiene en este estado para acomodar el aumento de volumen durante 45 minutos mientras se estabilizan la presión intravesical inicial y la descarga aferente.
[0212] Después del periodo de equilibrado, el baño de perfusión se desconecta brevemente y se aplica una dosis en bolo de agonista. Se aplicaron carbacol (1 jM), apMe-ATP (30 jM) y capsaicina (10 jM) en serie con un período de lavado de 1 hora entre cada dosis.
[0213] Las respuestas quimiosensibles se midieron como el número de potenciales de acción que cruzan un umbral preestablecido en un tiempo dado después de la administración del agonista. La presión intravesical se determinó como el cambio de la presión inicial en un momento dado después de la administración del agonista.
Trazado retrógrado de neuronas DRG de vejiga.
[0214] Se realizó una laparotomía en ratones anestesiados (2-3% de isofluorano/0,3 l/min de O 2 ). Se usó la subunidad B de la toxina del cólera conjugada a AlexaFluor 488 (10 ul de 5ug/ul en PBS estéril; producto ThermoFisher nr. C22842 (antes LifeTechnologies)) para inyección subserosa (2-3 ul por inyección) en el colon descendente o la vejiga dorsal y lateral usando una aguja de Hamilton 30Gn. La incisión se cerró con sutura Prolene 6/0 (producto de Johnson & Johnson n° 8636G). Todos los ratones recibieron 100 jl de buprenorfina (1:12) y Baytril (1:20) para el cuidado posoperatorio y se dejaron durante 4 días antes de sacrificarlos humanitariamente para el cultivo de células DRG.
Registros de fijación de membrana (“ patch clam p” ) de neuronas DRG de vejiga con trazado retrógrado
[0215] Los registros se hicieron de ratones sanos y con CVH. Los ratones con CVH recibieron la administración crónica de vehículo o linaclotida (3 jg/kg/día) durante una duración total de 2 semanas. Los ratones fueron sacrificados mediante inhalación de CO 2 y se extrajeron DRG de las regiones toracolumbar (T10-L1) y lumbosacra (L6-S1) y se digirieron con 3 mg mL-1 de colagenasa II (Gibco) y 4 mg mL-1 de dispasa (Gibco) durante 30 min a 37 ° C, seguido de por 3 mg mL-1 de colagenasa II solo durante 10 min a 37 °C. Las neuronas se disociaron mecánicamente en una suspensión de células individuales mediante la trituración a través de pipetas Pasteur pulidas al fuego. Las neuronas se resuspendieron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Gibco) que contenía suero de ternero fetal al 10% (FCS; Invitrogen), L-glutamina 2 mM (Gibco), medio esencial mínimo 100 uM (MEM) aminoácidos no esenciales (Gibco) y 100 mg mL-1 de penicilina-estreptomicina (Invitrogen). También se incluyó el factor de crecimiento nervioso (NGF) a 100 ng mL-1 (Sigma-Aldrich). Las neuronas se emplacaron como puntos en cubreobjetos tratados con HCl 8 mM recubiertos con poli D-lisina (800 |ig/ml) y laminina (20 |ig/ml) y mantuvieron a 37 °C en CO 2 al 5% durante 48 horas.
[0216] Los registros se realizaron de forma similar a los que hemos descrito anteriormente (Brierley et al., 2011, ibid). En resumen, se realizaron los registros de fijación de membrana de células completas de neuronas DRG toracolumbares (T10-L1) o lumbosacras (L6-S1), que mostraron fluorescencia después de la inyección del trazador retrógrado (CTB-AF488) en la pared de la vejiga. 48 h después del emplacado, utilizando electrodos de vidrio pulidos al fuego con una resistencia de 5-7 MQ. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente (20-22 °C). Las señales se amplificaron utilizando un amplificador Axopatch 200A, se digitalizaron con un Digidata 1322A y se registraron utilizando el software pCLAMP 9 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE. UU.). Para todas las neuronas, el potencial de mantenimiento inicial fue de 70 mV. Las soluciones intracelulares contenían (mM): KCl, 135; MgCh, 2; MgATP, 2; EGTA-Na, 5; Hepes-Na, 10; ajustado a pH 7,4. Las soluciones extracelulares contenían (mM): NaCl, 140; KCl, 4; MgCh, 2; CaCh, 2; Hepes-Na, 10; glucosa, 5; ajustado a pH 7,4. En los estudios de fijación de corriente, se aplicaron una serie de pulsos de despolarización (500 ms, paso de 10 pA) desde un potencial de retención (65 mV) y se determinó la reobase (o la cantidad de corriente (pA) necesaria para la generación del potencial de acción). También se determinó el número de potenciales de acción en reobase y 2x reobase y se anotó el potencial de membrana en reposo. Estas mediciones se realizaron en una solución de baño externo normal.
[0217] Utilizando ratones sanos y con CVH, se determinaron los efectos de la hipersensibilidad colónica crónica sobre la contracción de la vejiga y las vías aferentes de la vejiga, así como los efectos de la dosificación diaria crónica de linaclotida (sonda oral; 3 pg/kg/día) durante 2 semanas. Para estos estudios, se utilizaron ratones alojados individualmente asignados al azar a cada grupo experimental.
Registros aferentes ex vivo
[0218] Los datos se expresan como media con el SEM y n es el número de animales. Los datos se analizaron mediante la prueba t para datos no apareados para determinar la significación al comparar puntos únicos o un análisis de varianza de dos vías (ANOVA) al comparar entre grupos experimentales a lo largo de un protocolo de distensión en rampa o agonista exógeno. Las diferencias se consideraron significativas a P < 0,05. Las respuestas mecanosensoriales representan la descarga del potencial de acción que se muestra como picos/segundo a una presión determinada. La distensibilidad muscular se calcula representando la presión intravesical frente al volumen intravesical, que a su vez se determina a partir del tiempo necesario para distenderse a una presión particular. Las respuestas quimiosensoriales representan la descarga de potencial de acción como picos/segundo y la presión intravesical a intervalos de 20 segundos después de la aplicación de agonista y se representan para la duración de la respuesta.
[0219] La actividad del nervio aferente multifibra de nervio entero se cuantificó usando el software spike 2, que contó el número de potenciales de acción que cruzan un umbral preestablecido. Los datos se expresan como media ± SEM. n indica el número de animales individuales. Los datos se analizaron utilizando el software Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE. UU.) cuando fue apropiado, se utilizaron pruebas t no emparejadas o análisis de varianza de dos vías (ANOVA) seguido de pruebas posthoc. Las diferencias se consideraron significativas a un nivel de * P < 0,05, ** P < 0,01 y *** P < 0,001.
Registros de fijación de membrana (“ patch clamp” )
[0220] Los potenciales de acción se registraron en el modo de fijación de corriente y la reobase, o la cantidad de corriente inyectada (pA) requerida para provocar un potencial de acción determinado. También se registraron los números de potenciales de acción en la reobase y 2 x reobase, así como también se observó el potencial de membrana en reposo. Los datos se analizaron utilizando el software Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE. UU.) cuando fue apropiado, pruebas t no emparejadas o análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de pruebas posthoc. Las diferencias se consideraron significativas a un nivel de * P < 0,05, ** P < 0,01 y *** P < 0,001.
[0221] Los ratones con CVH muestran respuestas aferentes de la vejiga significativamente aumentadas a los protocolos de distensión de la vejiga en rampa en comparación con los controles sanos. No hubo cambios en la distensibilidad de la vejiga al comparar las respuestas de la vejiga de los ratones con CVH y los ratones con CVH sanos también mostraron un aumento significativo de las respuestas aferentes de la vejiga al carbacol, apMe-ATP y capsaicina, pero ningún cambio asociado en la contracción muscular. Las neuronas DRG TL y LS trazadas en la vejiga de ratones con CVH muestran una reobase (cantidad de corriente requerida para activar un potencial de acción) significativamente reducida en comparación con los controles sanos.
[0222] La dosificación diaria crónica de linaclotida durante 2 semanas redujo significativamente las respuestas aferentes de vejiga a la distensión en rampa en ratones con CVH en comparación con los controles del vehículo. En ratones con CVH a los que se administró linaclotida por vía oral una vez al día durante dos semanas, hubo una disminución significativa en la actividad del nervio aferente tanto en el curso temporal de la distensión en rampa (Fig. 2A, P < 0,001) como en la respuesta aferente máxima a la distensión (Fig. 2B, P < 0,05) en comparación con los ratones a los que se les administró el vehículo por sonda oral una vez al día durante dos semanas. Los efectos de la linaclotida fueron más evidentes a presiones de distensión más altas (Fig. 2A). No hubo cambios en la complacencia entre los grupos de vehículo y linaclotida (Fig. 2C).
[0223] La dosificación diaria crónica de linaclotida durante 2 semanas también redujo significativamente las respuestas aferentes y contracción a carbacol y apMe-ATP, y las respuestas aferentes solamente a la capsaicina. La Figura 3 muestra las respuestas aferentes de la vejiga a: A, carbacol (1 pM) p < 0,001, B, capsaicina (10 pM) p < 0,01, C, apMe-ATP (30 pM) p < 0,001 en ratones con CVH con una sonda oral una vez al día de vehículo (negro, n = 7) o linaclotida (gris, n = 7) (prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni con ANOVA de dos vías).
[0224] La dosificación diaria crónica de linaclotida durante 2 semanas revirtió la reobase reducida de las neuronas sensoriales de la vejiga observada en ratones con CVH. La Figura 4 muestra las propiedades electrofisiológicas de neuronas DRG toracolumbar (TL) de vejiga trazadas retrógradamente de ratones con CVH con alimentación por sonda oral una vez al día de vehículo (n = 27) o linaclotida (n = 25). A, la linaclotida aumenta significativamente la reobase en comparación con el grupo de vehículo (p = 0,02) B, la linaclotida reduce significativamente el número de potenciales de acción a 2X reobase en comparación con el grupo de vehículo (p = 0,02) C, la linaclotida no tiene ningún efecto sobre el potencial de membrana en reposo en comparación con ratones que recibieron vehículo por sonda. La Figura 5 muestra la reobase de neuronas DRG toracolumbar (TL) de vejiga trazadas retrógradamente de ratones de control sanos (n = 19), ratones con CVH (n = 22) y ratones con CVH con una sonda oral una vez al día de vehículo (n = 27) o linaclotida (n = 25). La reobase se reduce significativamente en ratones con CVH y este efecto se invierte mediante la sonda oral de linaclotida (p < 0,05, ANOVA de una vía).
[0225] La colitis por TNBS induce una actividad de MPO considerable en el colon, así como un daño extenso en la mucosa colónica, edema e infiltración de mastocitos tanto en el día 3 como en el día 7 después de TNBS en comparación con los controles sanos. Por el contrario, no se produjeron cambios observables en la actividad de MPO ni daño de la mucosa en la vejiga en estos puntos de tiempo.
[0226] La inducción de un estado de CVH mediante la administración intracolónica de TNBS da como resultado aumentos significativos en la descarga aferente de la vejiga en respuesta al estiramiento mecánico y estimulación química y disminuciones en la reobase de las neuronas DRG que inervan la vejiga. En particular, la administración oral crónica de linaclotida (3 pg/kg/día) durante 2 semanas puede normalizar estos efectos.
[0227] El tratamiento oral con linaclotida (3 pg/kg/día) durante 2 semanas es capaz de atenuar significativamente la hiperactividad de la vejiga inducida por TNBS en ratones con CVH al reducir el número de potenciales de acción en aferentes de la vejiga que surgen de la distensión de la vejiga y activación purinérgica exógena, muscarínica y TRPV1. Además, el tratamiento con linaclotida puede revertir las reducciones en la reobase observadas en las neuronas DRG de vejiga trazadas retrógradamente de ratones con CVH.
Ejemplo 17
Eficacia en el ensayo clínico
[0228] El propósito principal de este estudio es comparar la eficacia de las formulaciones de IR y DR de la linaclotida en el tratamiento de síntomas de vejiga hiperactiva, en comparación con placebo.
Criterios de inclusión
[0229] El sujeto paciente está dispuesto y es capaz de completar el diario miccional y cuestionarios correctamente. El sujeto tiene síntomas de vejiga hiperactiva (frecuencia urinaria y urgencia con o sin incontinencia de urgencia) durante > 3 meses. El sujeto experimenta una frecuencia de micción en promedio > 8 veces por período de 24 horas durante el período del diario de micción de 3 días. El sujeto debe experimentar al menos 3 episodios de urgencia (grado 3 o 4) con o sin incontinencia, durante el período del diario miccional de 3 días.
Criterio de exclusión
[0230] El sujeto está amamantando, embarazada, tiene intención de quedarse embarazada durante el estudio, o en edad fértil, es sexualmente activa y no practica un método anticonceptivo altamente confiable. El sujeto tiene incontinencia por estrés significativa o incontinencia mixta por estrés/urgencia donde el estrés es el factor predominante. El sujeto tiene un catéter permanente o practica un autocateterismo intermitente. El sujeto tiene neuropatía diabética. El sujeto tiene evidencia de una infección sintomática del tracto urinario, inflamación crónica, tal como cistitis intersticial, cálculos en la vejiga, radioterapia pélvica previa o enfermedad maligna previa o actual de los órganos pélvicos. El sujeto recibe un tratamiento no farmacológico que incluye terapia de electroestimulación. El sujeto tiene hipertensión severa. El sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a la tolterodina, otros anticolinérgicos, YM178, otros agonistas de los beta-adrenorreceptores (beta-AR), o lactosa o cualquiera de los demás ingredientes inactivos. El sujeto ha sido tratado con cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días (90 días en el Reino Unido). El sujeto tenía un volumen de orina diario total promedio > 3000 ml según lo registrado en el período del diario de micción de 3 días. El sujeto tiene creatinina sérica > 150 umol/L de aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 2x límite superior del rango normal (LSN), o gamma glutamil transferasa (y-GT) > 3x LSN. El sujeto tiene un electrocardiograma anormal clínicamente significativo (ECG).
[0231] Se seleccionan los sujetos que cumplen los criterios de inclusión enumerados anteriormente y que no tienen ninguno de los criterios de exclusión. Los sujetos se asignan al azar y se colocan en tres grupos de tratamiento: placebo, linaclotida IR o linaclotida DR. La dosis de linaclotida IR es de 290 pg, administrada por vía oral una vez al día. La dosis de linaclotida DR es de 300 pg, también administrada por vía oral una vez al día. El tratamiento es por un período de doce semanas.
[0232] Un parámetro principal de eficacia es el cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento (visita final) en el número medio de episodios de incontinencia por cada 24 horas. El número promedio de episodios de incontinencia (cualquier pérdida involuntaria de orina) por día se deriva del número de episodios de incontinencia registrados por el paciente en un diario de micción durante 3 días antes de las visitas clínicas iniciales y de la semana 12. Se generan medias por Mínimos cuadrados (LS) a partir de un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el grupo de tratamiento, el género y la región geográfica como factores fijos y la línea de base (incial) como covariable.
[0233] Otro parámetro principal de eficacia es el cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento (visita final) en el número medio de micciones por cada 24 horas. El número promedio de micciones (micciones) por 24 horas se deriva del número de veces que un paciente orina (excluyendo los episodios de incontinencia solamente) por día registrado por el paciente en un diario de micción durante 3 días antes de las visitas clínicas iniciales y de la semana 12. Las medias por LS se generan a partir de un modelo ANCOVA con el grupo de tratamiento, el género y la región geográfica como factores fijos y la línea de base (inicial) como covariable.
[0234] Las variables secundarias pueden incluir uno o más de los siguientes.
- Cambio desde el inicio hasta la visita final en el volumen medio evacuado por micción, calculado a partir del volumen de cada micción medido por el paciente y registrado en un diario de micción durante 3 días antes de las visitas clínicas al inicio y de la semana 12.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4 en el número medio de episodios de incontinencia por 24 horas, derivado del número de episodios de incontinencia registrados por el paciente en un diario de micción durante los 3 días anteriores a las visitas clínicas al inicio y la semana 4.
-Cambio desde el inicio hasta la semana 4 en el número medio de micciones por 24 horas, calculado a partir del número de micciones registradas por el paciente en un diario de micciones durante los 3 días previos a las visitas clínicas al inicio y la semana 4.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 8 y la semana 12 en el número medio de episodios de incontinencia por 24 horas, derivado del número de episodios de incontinencia registrados por el paciente en un diario de micción durante los 3 días previos a las visitas clínicas al inicio, la semana 8 y la semana 12.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 8 y la semana 12 en el número medio de micciones por 24 horas, calculado a partir del número de micciones registradas por el paciente en un diario de micciones durante 3 días antes de las visitas clínicas al inicio, la semana 8 y las 12 visitas a la clínica.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 y semana 12 en el volumen medio evacuado por micción, calculado a partir del volumen de cada micción medido por el paciente y registrado en un diario de micción durante 3 días antes de las visitas clínicas inicial y de las semanas 4, 8 y 12 visitas.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en el número medio de episodios de incontinencia de urgencia por 24 horas, derivado del número de episodios de incontinencia clasificados por el paciente en un diario de micción de 3 días como 3 o 4 en la Percepción del paciente de la escala de intensidad de urgencia: 0 = sin urgencia; 1 = urgencia leve; 2 = Urgencia moderada, podría posponer la micción por un tiempo; 3 = Urgencia severa, no se pudo posponer la micción; 4 = Incontinencia de urgencia, pérdida antes de llegar al baño.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en el número medio de episodios de urgencia (grados 3 o 4) por 24 horas, derivado de los episodios de urgencia clasificados por el paciente en un diario de micción de 3 días como grado 3 o 4 en la escala de percepción de la intensidad de la urgencia por parte del paciente: 0: sin urgencia; 1: urgencia leve; 2: urgencia moderada, podría retrasar la micción por un tiempo; 3: urgencia severa, no pudo retrasar la micción; 4: Incontinencia de urgencia, pérdida antes de llegar al baño.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en el nivel medio de urgencia, según el promedio de las calificaciones de los pacientes sobre el grado de urgencia asociado con cada episodio de micción y/o incontinencia registrado en un diario de micción de 3 días de acuerdo con la siguiente escala categórica de 5 puntos (Escala de percepción de la intensidad de la urgencia del paciente): 0: Sin urgencia; 1: urgencia leve; 2: Urgencia moderada, podría retrasar la micción por un tiempo; 3: urgencia severa, no pudo retrasar la micción; 4: Incontinencia de urgencia, pérdida antes de llegar al baño.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en el número medio de episodios de nocturia por 24 horas; nocturia se define como despertarse por la noche una o más veces para orinar. El número medio de veces que un paciente orinó (excluyendo los episodios de incontinencia solamente) durante el tiempo de sueño por día se derivó del diario de micción del paciente de 3 días.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en el número medio de almohadillas utilizados por 24 horas durante el período del diario de micción de 3 días.
- Porcentaje de participantes con cero episodios de incontinencia en la semana 4, la semana 8 , la semana 12 y la visita final de los 3 días anteriores a cada visita a la clínica derivado del diario de micción registrado por el paciente.
- Porcentaje de participantes con una reducción > 50 % en los episodios de incontinencia en las semanas 4, 8 , 12 y la visita final (el porcentaje de participantes con al menos un 50 % de disminución desde el inicio en el número medio de episodios de incontinencia por 24 horas durante los 3 días anteriores a cada visita clínica derivada del diario de micción del paciente).
- Cambio desde el inicio a la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en la puntuación de molestias por síntomas (los síntomas de vejiga hiperactiva se evalúan mediante la escala de molestias por síntomas del cuestionario de vejiga hiperactiva. La escala de molestias por síntomas consiste en 8 preguntas respondidas por el participante en una escala de 1 a 6. La puntuación total de molestias por síntomas se calcula a partir de las 8 respuestas y luego se transforma en un rango de 0 a 100, donde 100 indica la peor gravedad. Un cambio negativo desde la línea de base en la puntuación de molestias por síntomas indica mejorías).
- Cambio desde el inicio a la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en la puntuación total de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), evaluada por las subescalas de CVRS (afrontamiento, preocupación, sueño e interacción social) del cuestionario de vejiga hiperactiva (OABq ). La puntuación total de CVRS se calculó sumando las 4 puntuaciones de la subescala de CVRS y transformándolas en una escala de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida. Un cambio positivo con respecto al valor inicial en la puntuación de CVRS indica mejoras.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 12 y visita final en Deterioro de la productividad y actividad laboral (WPAI): porcentaje de tiempo de trabajo perdido. El cuestionario WPAI:SHP se utiliza para evaluar el grado y la extensión en que los síntomas de vejiga hiperactiva (VH) interfirieron con la productividad laboral en los últimos 7 días. El porcentaje de tiempo de trabajo perdido se deriva del número de horas de trabajo perdidas debido a síntomas de OAB como porcentaje del total de horas que deberían haberse trabajado. Un porcentaje más alto indica más horas perdidas. Un cambio negativo con respecto al valor inicial indica una mejora.
- Cambio de la línea de base a la semana 12 y visita final en Deterioro de la productividad y actividad laboral (WPAI): Porcentaje de deterioro mientras trabaja
- Cambio desde el inicio hasta la semana 12 y visita final en el deterioro de la productividad y la actividad laboral (WPAI): Porcentaje del deterioro general del trabajo.
- Cambio desde el inicio hasta la semana 12 y visita final en el deterioro de la productividad y la actividad laboral (WPAI): porcentaje del deterioro de la actividad
- Cambio desde el inicio hasta la visita final en European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Mobility Score. El EQ-5D es un instrumento internacional, estandarizado, no específico para enfermedades (es decir, genérico) para describir y valorar el estado de salud. Se pide a los participantes que indiquen cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor su estado de salud:
- Cambio de la visita inicial a la visita final en European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Puntuación de autocuidado
- Cambio de la visita inicial a la visita final en European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Puntuación de las actividades habituales
- Cambio de la visita inicial a la visita final en European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Puntuación de dolor/malestar
- Cambio de la visita inicial a la visita final en European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Puntuación de ansiedad/depresión
- Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en la escala de análogos visuales (VAS) del European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D)
- Cambio desde el inicio hasta la semana 12 y visita final en la percepción del paciente de la condición de la vejiga (PPBC)
- Cambio desde el inicio hasta la semana 12 y visita final en la satisfacción con el tratamiento en la escala de análogos visuales (TS-VAS). La TS-VAS es una escala de análogos visuales (VAS) que pide a los pacientes que califiquen su satisfacción con el tratamiento colocando una marca vertical en una línea de 10 cm donde los puntos finales están etiquetados como 'No, en absoluto' a la izquierda (= 0) a 'Sí, completamente satisfecho' a la derecha (= 10). Las medias por LS proceden de un modelo ANCOVA con el grupo de tratamiento, el género y las regiones geográficas como factores fijos y la línea de base como covariable. Un cambio positivo desde la línea de base indica una mejora. - Cambio desde el inicio hasta la semana 4, semana 8 , semana 12 y visita final en el número de visitas al médico no relacionadas con el estudio (la cantidad de veces que el paciente visitó el consultorio de un médico durante las 4 semanas anteriores a cada visita del estudio (excluidas las visitas del estudio) debido a la condición de la vejiga del paciente).
- Porcentaje de participantes con mejoría en la percepción del paciente de la condición de la vejiga (PPBC) en la semana 12 y visita final. La escala PPBC es una herramienta de evaluación global que pide a los pacientes que califiquen su impresión de su estado actual de la vejiga en una escala de 6 puntos desde 1: "No me causa ningún problema en absoluto"; 2: 'Me causa algunos problemas menores'; 3: 'Me causa algunos problemas menores'; 4: 'Me causa (algunos) problemas moderados'; 5: 'Me provoca problemas graves' y 6 : 'Me provoca muchos problemas graves'. La mejora se definió como una mejora de al menos 1 punto desde la línea base hasta después de línea base y una mejora importante se definió como una mejora de al menos 2 puntos desde la línea base hasta después de la línea base en la puntuación PPBC.
Ejemplo 18
Preparación Alternativa de Comprimido de Linaclotida
[0235] Se prepararon comprimidos de liberación retardada preparando primero los siguientes componentes de núcleo de comprimido: una base de placebo, una base de linaclotida de 1000 jg/225 mg y rellenos pregranulados.
Proceso de fabricación de granulación:
[0236] Los componentes de comprimido se prepararon esencialmente, tal como se describe anteriormente en el Ejemplo 7, pero con ligeras modificaciones, tal como se describe a continuación. Se usó la base de placebo, tal como se describe en la Tabla 28, para producir comprimidos con núcleo con los componentes recogidos en la Tabla 27. Se usó un pH final de 2,25 para placebo y granulaciones de base activa.
Tabla 27: Componentes para distintas dosis de comprimido (la dosis de 25 |jg no es acorde con la invención)
Figure imgf000048_0001
Preparación de Base de Placebo:
[0237] La Tabla 28 representa la formulación para la granulación de base de placebo:
Tabla 28: Formulación de la granulación de base de placebo
Figure imgf000048_0002
[0238] Se preparó la preparación de base de placebo dispensando primero las materias primas de la Tabla 29.
Tabla 29: Materias primas para preparación de base de placebo
Figure imgf000049_0003
[0239] El recipiente de mezcla se taró y se añadieron 2200 ± 5,0 g de agua tratada (en vez de 2682,1 ± 5.0 g) al recipiente.
Preparación de Base de Linaclotida (es decir, 1000 ug/225 mg):
[0240] La Tabla 30 representa la formulación para la granulación de base de 1000 ug/225 mg:
Tabla 30: Formulación para la base de granulación de 1000 ug/225 mg
Figure imgf000049_0001
[0241] Se puede preparar la granulación de base de 1000 ug/225 mg dispensando primero las materias primas de la Tabla 31.
Tabla 31: Materias primas de la granulación con base de linaclotida
Figure imgf000049_0002
Preparación de Relleno Pregranulado:
[0242] La Tabla 32 representa la formulación para los rellenos pregranulados.
Tabla 32: Formulación de la granulación de rellenos
Figure imgf000050_0002
[0243] Se prepara la preparación de rellenos dispensando primero las materias primas de la Tabla 33.
Tabla 33: Materias primas para la preparación de granulación de rellenos
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 19
Efecto de Alteración de la Composición del Comprimido sobre la Estabilidad e Impurezas
[0244] Para determinar la influencia de varios componentes sobre la estabilidad de linaclotida se preparó un número de diferentes formulaciones que contenían diferentes cantidades de PVA, CaCl2, Histidina y CCS y se analizaron para pérdidas de sustancia farmacológica y/o aparición de degradantes. Las formulaciones se prepararon tal como se indica en la Tabla 34.
[0245] Tal como se muestra anteriormente, las formulaciones contenían concentraciones altas o bajas de PVA (1,49 ó 0,99 % p/p), Histidina (1,49 o 0,37% p/p), CaCh (0,71 o 0,18 % p/p) o CCS (4 o 0 % p/p).
[0246] Los comprimidos con núcleo no recubierto de las formulaciones descritas anteriormente se empaquetaron en botellas de HDPe blancas de 60 cc con 3 g de desecante de gel de sílice, se sellaron con calor con revestimiento interior de aluminio y se cerraron con tapas de polipropileno blanco de 33 mm con mecanismo de seguridad para niños. Las botellas selladas se colocaron en cámaras a 40 °C y 75% de humedad relativa (HR). Se tomaron muestras en diferentes periodos de tiempo y se cuantificaron para la cantidad de linaclotida, así como también para la cetona y los productos degradantes de imidazolidinona, que se describen, por ejemplo, en la patente US 8.933.030. La linaclotida y los productos degradantes se cuantificaron utilizando HPLC como se describe en las Tablas 35 y 36, respectivamente, y se compararon con muestras a T = 0 (controles sin estrés).
Tabla 35.
Figure imgf000051_0001
Tabla 36.
Figure imgf000052_0001
[0247] Tal como se muestra en la Figura 6, los comprimidos que contienen concentraciones más bajas [0,99 % (p/p), formulaciones B, C, D, E, K] de PVA mostraron pérdida de linaclotida en muestras colocadas bajo condiciones de estrés durante 1 o 2 meses, mientras que los comprimidos con concentraciones más altas [1,25 % (p/p) - Formulación J, o 1,49 % (p/p) - Formulaciones F, G, H, I] de PVA mostraron menos reducción.
[0248] De manera similar, se encontró que ciertas formulaciones daban lugar a un aumento en la formación de cetona. Tal como se muestra en la Figura 7, los comprimidos que contienen niveles bajos [0,18 % (p/p), formulaciones B, D, F, H] o niveles moderados [0,44, formulación J] de CaCh dieron lugar a un aumento en los productos de degradación de cetonas en muestras colocadas en condiciones de estrés durante uno o dos meses. Por el contrario, las muestras que contenían 0,71 % (p/p) de CaCh mostraron una disminución en la formación de cetonas.
[0249] Se encontró que la concentración de histidina influía en la cantidad de formación de immidazolidinona en comprimidos (Figura 8), donde la baja concentración de histidina (formulaciones B, C, F, y G) dio lugar a niveles más altos de este producto de degradación, mientras que los comprimidos con concentración moderada [0,93 % (p/p), formulación J] o elevada [1,49 % (p/p), formulaciones D, E, H, I y K] de histidina dieron como resultado una disminución de la formación de este producto degradante.
[0250] Por último, la formulación I, que también se describe en el Ejemplo 17, se comparó con las formulaciones anteriores para la estabilidad de linaclotida. La Figura 9 compara la estabilidad de la linaclotida en la Formulación I en comparación con la Formulación 64B.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición de liberación retardada que comprende un comprimido con recubrimiento entérico, en la que el comprimido comprende:
    linaclotida;
    Ca2+;
    histidina; y
    alcohol polivinílico (PVA),
    en la que la linaclotida está presente en la composición en una cantidad entre 30 |jg y 300 |jg.
    2. Composición de la reivindicación 1, en la que la linaclotida está presente en una cantidad de 30 jg , 100 jg o 300 jg .
    3. Composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el recubrimiento entérico comprende copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®).
    4. Composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el recubrimiento entérico comprende Eudragit® S100, Eudragit® L100 o la mezcla Eudragit® S100/Eudragit® L100.
    5. Composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además una película de polímero protectora o un subrecubrimiento.
    6. Composición de la reivindicación 5, en la que el subrecubrimiento comprende Opadry II®.
    7. Forma de dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1.
    8. Procedimiento para fabricar la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende:
    i) preparar una base de linaclotida, relleno pregranulado y una base de placebo;
    ii) mezclar y comprimir la base de linaclotida, el relleno pregranulado y la base de placebo en un comprimido; y iii) aplicar un recubrimiento entérico al comprimido.
    9. Procedimiento de la reivindicación 8 , en el que el relleno pregranulado se prepara mediante granulación húmeda y se seca antes de mezclar y comprimir en un comprimido.
    10. Procedimiento de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el procedimiento comprende además aplicar un subrecubrimiento al comprimido.
    11. Procedimiento de la reivindicación 10, en el que el subrecubrimiento comprende Opadry II®.
    12. Procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en el que el recubrimiento entérico comprende Eudragit® S100, Eudragit® L100 o la mezcla Eudragit® S100/Eudragit® L100.
    13. Composición preparada mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8-12.
    14. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 13 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un paciente.
    15. Composición para su uso de la reivindicación 14, en la que el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: síndrome del intestino irritable (SII), constipación (estreñimiento), un trastorno gastrointestinal funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico, acidez funcional, dispepsia, diverticulitis, dolor visceral, dolor abdominal, gastroparesia, pseudoobstrucción intestinal crónica, pseudoobstrucción del colon, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
    16. Composición para su uso de la reivindicación 14, en la que el trastorno gastrointestinal es constipación.
    17. Composición para su uso de la reivindicación 16, en la que la constipación es constipación crónica, constipación idiopática, constipación idiopática crónica, constipación debida a íleo posoperatorio o constipación causada por el uso de opiáceos.
    18. Composición para su uso de la reivindicación 14, en la que el trastorno gastrointestinal es el síndrome del intestino irritable (SII).
    19. Composición para su uso de la reivindicación 18, en la que el síndrome del intestino irritable es síndrome de intestino irritable con predominio de constipación (SII-c), síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (SII-d) o síndromes del intestino irritable mixtos (SII-m).
    20. Composición para su uso de la reivindicación 14, en la que el trastorno gastrointestinal es dolor visceral.
    21. Composición para su uso de la reivindicación 14, en la que el trastorno gastrointestinal es dolor abdominal.
    22. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 13 para su uso en un procedimiento de tratamiento o alivio del dolor en un paciente, en el que el dolor se selecciona entre dolor visceral; dolor por diverticulitis; dolor pélvico; dolor abdominal; o dolor asociado con trastornos gastrointestinales, enfermedades venéreas, síndrome de dolor de vejiga o cistitis intersticial; o en el que el dolor se selecciona de dolor asociado con el síndrome del intestino irritable (SII), proctopatía crónica o aguda por radiación (también denominada proctitis por radiación), dolor rectal, proctalgia crónica, proctalgia fugaz, dolor anal, fisura anal crónica, dolor anal postoperatorio, síndrome de vejiga hiperactiva, incontinencia por estrés, dolor asociado con cáncer, dolor asociado con neoplasias del tracto gastrointestinal, endometriosis, orquialgia, prostatitis crónica, prostatodinia, vulvodinia, síndrome uretral, dolor de pene, dolor perianal y dolor asociado con colitis ulcerosa, proctitis ulcerosa o enfermendad de Crohn.
    23. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 13 para su uso en un procedimiento de tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva, hipersensibilidad de la vejiga o hiperactividad aferente de la vejiga inducida por colitis en un paciente.
ES16729739T 2015-06-05 2016-06-03 Formulaciones de liberación modificada o dirigida de linaclotida Active ES2868873T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562171462P 2015-06-05 2015-06-05
US201662339462P 2016-05-20 2016-05-20
PCT/US2016/035886 WO2016197042A1 (en) 2015-06-05 2016-06-03 Modified or targeted release formulations of linaclotide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2868873T3 true ES2868873T3 (es) 2021-10-22

Family

ID=56133109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16729739T Active ES2868873T3 (es) 2015-06-05 2016-06-03 Formulaciones de liberación modificada o dirigida de linaclotida

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20190350863A1 (es)
EP (1) EP3302440B1 (es)
JP (3) JP2018516937A (es)
ES (1) ES2868873T3 (es)
WO (1) WO2016197042A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020512292A (ja) * 2016-12-21 2020-04-23 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法
MA56128A (fr) * 2019-06-10 2022-04-13 Ironwood Pharmaceuticals Inc Traitement de la douleur abdominale associée au syndrome du côlon irritable à diarrhée prédominante

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS60101B1 (sr) * 2008-08-15 2020-05-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu
WO2010065751A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US20130012454A1 (en) * 2009-07-06 2013-01-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Orally Disintegrating Compositions of Linaclotide
JP2013501071A (ja) * 2009-08-06 2013-01-10 アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リナクロチドを含む処方物
LT2603232T (lt) * 2010-08-11 2020-01-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stabilios linaklotido vaisto formos
WO2013047795A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 アステラス製薬株式会社 粒子状医薬組成物
UA119335C2 (uk) * 2013-12-11 2019-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016197042A1 (en) 2016-12-08
US20220202725A1 (en) 2022-06-30
WO2016197042A8 (en) 2017-03-30
EP3302440A1 (en) 2018-04-11
JP2021001223A (ja) 2021-01-07
JP2018516937A (ja) 2018-06-28
US20190350863A1 (en) 2019-11-21
EP3302440B1 (en) 2021-01-06
JP2022179727A (ja) 2022-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020202319B2 (en) Delayed release compositions of linaclotide
US20220202725A1 (en) Modified or Targeted Release Formulations of Linaclotide
JP2022093472A (ja) リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法
US20230398173A1 (en) Delayed Release Compositions of Linaclotide
US20230173016A1 (en) Treatment of Abdominal Pain Associated with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome
BR112016013419B1 (pt) Composições de liberação retardada compreendendo um comprimido com revestimento entérico, forma de dosagem unitária e uso