KR20120008017A - 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 - Google Patents
경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120008017A KR20120008017A KR1020117005886A KR20117005886A KR20120008017A KR 20120008017 A KR20120008017 A KR 20120008017A KR 1020117005886 A KR1020117005886 A KR 1020117005886A KR 20117005886 A KR20117005886 A KR 20117005886A KR 20120008017 A KR20120008017 A KR 20120008017A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- linaclotide
- pharmaceutical composition
- months
- unit dosage
- dosage form
- Prior art date
Links
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 title claims abstract description 370
- 229960000812 linaclotide Drugs 0.000 title claims abstract description 370
- KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N linaclotide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N2)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N 0.000 title claims abstract description 363
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 143
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 182
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 116
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 233
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 113
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 107
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 100
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 75
- -1 linaclotide formaldehyde imine Chemical class 0.000 claims description 72
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 68
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 67
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 66
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 66
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 60
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 58
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 58
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 41
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 41
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 41
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 41
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 40
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 38
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 35
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 34
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 34
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 33
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 33
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 32
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 30
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 27
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 26
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 26
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 26
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 25
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 25
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 25
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 25
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 23
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 21
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 18
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 18
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 17
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 17
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 15
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 13
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 13
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 claims description 13
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical group NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 11
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 11
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 10
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 9
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 9
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 9
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 7
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims description 7
- HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M acetyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O[Al] HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 229940009827 aluminum acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 7
- CPSYWNLKRDURMG-UHFFFAOYSA-L hydron;manganese(2+);phosphate Chemical compound [Mn+2].OP([O-])([O-])=O CPSYWNLKRDURMG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940077478 manganese phosphate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 claims description 7
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H zinc phosphate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 6
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 6
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 5
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068620 Post procedural constipation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims description 3
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 claims 4
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 claims 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N Cys-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N 0.000 abstract description 4
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 abstract description 4
- CGDZGRLRXPNCOC-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CGDZGRLRXPNCOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 abstract description 4
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 abstract description 4
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 abstract description 3
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012777 commercial manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940077935 zinc phosphate Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
- B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 명세서에는 경구 투여에 적합한 리나클로타이드의 고형의 안정된 제형 및 그와 같은 제형의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 제형은 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 이루어진 폴리펩타이드 ("리나클로타이드") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 본 명세서에 기재된 리나클로타이드 제형은 안정되어 있고, 약물의 제조, 보관 및 유통에 대해 충분한 저장수명을 갖는다.
Description
본 발명은 경구 투여에 적합한 구아닐레이트 사이클라아제-C 수용체 효능제 폴리펩타이드의 고체 제형 및 상기 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
우선권 주장
본원은 2008년 8월 15일에 제출된 미국 출원 제61/089,422호 및 2009년 8월 3일에 제출된 "경구 투여에 적합한 GC-C 수용체 효능제 폴리펩타이드의 안정한 고체 제형"이라는 명칭의 미국 가출원을 우선권으로 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용이 참고로써 본원에 통합되어 있다.
많은 치료용 폴리펩타이드들은 수용액 중에서 제형화되는데, 이 형태에서 가 가장 활성이 높기 때문이다. 하지만, 상기 제형들은 종종 반감기가 짧아 냉동을 필요로 한다는 점에서 모든 폴리펩타이드들이 수용액 중에서 특히 안정적인 것은 아니다. 폴리펩타이드 수용액은 냉동 건조, 분무 건조 또는 기타 방법에 의해 건조될 수 있지만, 그러한 건조 제형 역시 불안정하여 폴리펩타이드 수용액에 비해 활성이 낮을 수 있다. 수용액과 건조 제형 모두에서 발생하는 전형적인 붕괴 메커니즘은 응집 및 산화적 분해나 가수 분해를 포함한다. 따라서, 대부분의 치료용 폴리펩타이드들은 수용액 중이든 건조되었든 간에 제한된 안정성으로 인하여 냉동 조건 하에서 보관된다.
리나클로타이드(Linaclotide)는 구아닐레이트 사이클라아제-C (GC-C) 수용체를 활성화시키는 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr을 갖는 펩타이드이다. 경구로 투여될 수 있는 리나클로타이드는 과민대장증후군 (IBS) 및 만성 변비 (CC)를 포함하는 위장 장애 및 질병의 치료에 유용하다. 리나클로타이드를 포함하는 제형은 시간 경과에 따른 분해를 방지하기 위해 냉동될 필요가 있다. 하지만, 냉동은 약물의 상업적 유통 및 환자에 의한 보관 둘 다에 있어서 불편하다. 따라서, 상온에서 적어도 12개월 동안 안정한 고체 리나클로타이드 제형을 가질 필요가 있다.
발명의 요약
경구 투여에 적합한 리나클로타이드의 고형의 안정된 제형이 그와 같은 제형의 제조 방법과 같이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 기재된 제형은 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 이루어진 폴리펩타이드 ("리나클로타이드") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 명세서에 기재된 리나클로타이드 제형은 안정되고, 약물의 제조, 보관 및 유통에 대한 충분한 저장수명을 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 제형은 실온 보관 조건 (예, 25℃/60% 상대 습도 (RH))에서 적어도 12개월의 저장수명을 갖는 것으로 기대된다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 기재된 제형은 실온 보관 조건 (예, 25℃/60% RH)에서 적어도 18개월 또는 적어도 24개월의 저장수명을 갖는 것으로 기대된다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 참조 표준량에 대하여 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 측정에 따라 중량/중량 기준 분석에서 평가될 때, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 보관시, 3개월 후에 조성물 중 최초 리나클로타이드의 양의 95% 이상이 유지되는 제형이 기재된다. 추가 구체예에서, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 보관시, 적어도 6개월 후에 조성물 중 최초 리나클로타이드의 양의 90% 이상이 유지된다. 다른 구체예에서, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 보관시, HPLC에 의해 면적 %로서 측정된 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도가 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 95% 이상으로 유지되는 제형이 기재된다. 추가 구체예에서, 포장된 샘플을 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 보관시, HPLC에 의해 면적 %로서 측정된 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 90% 이상으로 유지된다. 따라서, 예를 들어, 리나클로타이드의 약 10% 이하만이 리나클로타이드의 산화 생성물, 리나클로타이드의 가수분해 생성물 또는 리나클로타이드의 포름알데히드 매개된 이민 생성물 ("포름알데히드 이민 생성물")과 같은 다른 생성물로 분해된다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 25℃에서 60% 상대 습도에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 25℃에서 60% 상대 습도에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 25℃에서 60% 상대 습도에서 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 25℃에서 60% 상대 습도에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 또는 24개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기를 포함하고, 여기서 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 10% 미만 감소한다. 추가 구체예에서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드의 분석 값은 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 3개월 또는 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소한다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 및 하기 구조의 가수분해 생성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
일부 구체예에서, 가수분해 생성물은 조성물의 약 15 중량% 미만, 약 조성물의 약 10 중량% 미만, 조성물의 약 7 중량% 미만 또는 조성물의 약 5 중량% 미만으로 포함된다. 다른 구체예에서, 가수분해 생성물은 조성물의 약 0.01% 내지 약 15 중량%, 조성물의 약 0.05% 내지 약 10 중량%, 조성물의 약 0.05% 내지 약 7 중량% 또는 조성물의 약 0.05% 내지 약 5 중량%로 포함된다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드 및 가수분해 생성물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 및 하기 구조의 포름알데히드 이민 생성물 를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
일부 구체예에서, 포름알데히드 이민 생성물은 조성물의 약 15 중량% 미만, 약 조성물의 약 10 중량% 미만, 조성물의 약 7 중량% 미만 또는 조성물의 약 5 중량% 미만으로 포함된다. 다른 예시적인 구체예에서, 포름알데히드 이민 생성물은 조성물의 약 0.01% 내지 약 15 중량%, 조성물의 약 0.05% 내지 약 10 중량%, 조성물의 약 0.05% 내지 약 7 중량% 또는 조성물의 약 0.05% 내지 약 5 중량%로 포함된다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드 및 포름알데히드 이민 생성물를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 및 리나클로타이드 산화 생성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 구체예에서, 리나클로타이드 산화 생성물은 1542.8의 분자량을 가지며, 거의 대부분 리나클로타이드 내 6개의 시스테이닐 황 중의 하나에 대한 단일 산소 원자의 첨가로 형성된다. 생성물의 하나의 잠재적인 구조는 하기에 묘사되어 있지만, 당업자는, 산소 원자가 다른 5개의 황 중의 임의의 것에도 부착될 수 있음을 인식할 것이다:
또 다른 구체예에서, 하나 초과의 산소 원자의 리나클로타이드에의 첨가가 있을 수 있고, 이는, 첨가된 산소 원자 당 16 AU까지 분자량을 증가시킨다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 산화 생성물은 조성물의 약 15 중량% 미만, 약 조성물의 약 10 중량% 미만, 조성물의 약 7 중량% 미만 또는 조성물의 약 5 중량% 미만으로 포함된다. 다른 예시적인 구체예에서, 리나클로타이드 산화 생성물은 조성물의 약 0.01% 내지 약 15 중량%, 조성물의 약 0.05% 내지 약 10 중량%, 조성물의 약 0.05% 내지 약 7 중량% 또는 조성물의 약 0.05% 내지 약 5 중량%로 포함된다. 추가 구체예에서, 리나클로타이드 및 리나클로타이드 산화 생성물 를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
중량/중량 기준의 분석값 ("중량/중량 분석")은, 예컨대 HPLC에 의해 샘플 내 리나클로타이드 양을 리나클로타이드 참조 표준량과 비교함으로써 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 시점에서 상온이나 가속화된 조건에서 보관 (예컨대, 가속화된 조건 [40℃/75% RH] 하에서 3개월 또는 6개월 동안 보관 또는 실온 조건 [25℃/60% RH] 하에서 12, 18 또는 24개월 동안 보관)한 후 조성물 중 리나클로타이드의 중량을 최초 시간 (예컨대, 임상이나 환자 사용을 위해 약제학적 조성물이 방출되는 시간 ("방출 일자"))에서의 조성물 중 리나클로타이드의 중량과 비교하여, 중량/중량 분석값을 제공한다. 예를 들어, 가속화 조건 (40℃/75% RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 중량을 측정하고 방출 일자에 샘플 내에 존재했던 리나클로타이드의 중량과 비교한다. 또 다른 예에서, 실온 조건 (25℃/60% RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 중량을 측정하고 방출 일자에 샘플 내에 존재했던 리나클로타이드의 중량과 비교한다. 따라서, 문구 "포장된 샘플을 가속화 조건 (40℃/75% RH)에서 보관시, 적어도 6개월 후에 조성물 중 최초 리나클로타이드의 양의 90% 이상이 유지됨"은 가속화 조건에서 적어도 6개월 동안 보관한 후 HPLC에 의한 측정에 따라 중량/중량 기준의 분석에서 측정된 조성물 중 리나클로타이드의 중량이 최초 시간 (예컨대, 리나클로타이드 조성물의 방출 일자)에 존재한 조성물 중 리나클로타이드의 양의 90% 이상임을 의미한다.
리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 본원에 기술된 조건 하에서 HPLC를 수행함으로써 평가될 수 있다. 리나클로타이드 피크 하 면적을 측정하고 용매 피크와 임의의 비-폴리펩타이드 관련 피크 (즉, 위약(placebo)에서 관찰될 수 있는 부형제와 관련된 피크)를 제외한 모든 피크 하 총 면적과 비교한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 시점에 상온이나 가속화된 조건에서 보관 (예컨대, 가속화된 조건 [40℃/75% RH] 하에서 3개월 또는 6개월 동안 보관 또는 실온 조건 [25℃/60% RH] 하에서 12, 18 또는 24개월 동안 보관)한 후 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도를 최초 시간 (예컨대, 임상이나 환자 사용을 위해 약제학적 조성물이 방출되는 시간 ("방출 일자"))에서의 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도와 비교하여, 크로마토그래피 순도값을 제공한다. 예를 들어, 가속화 조건 (40℃/75% RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도를 측정하고 방출 일자에 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도와 비교한다. 또 다른 예에서, 실온 조건 (25℃/60% RH)에서 특정 시간 동안 보관한 후 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도를 측정하고 방출 일자에 조성물 중 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도와 비교한다.
본 발명은 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예컨대, 류신) 및 임의로, (iii) 약제학적으로 허용가능한 결합제를 포함하는 용액, 예컨대 수용액 ("코팅 용액")을 제공하는 단계; 및 (b) (예컨대, 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 분무, 혼합 또는 코팅함으로써) 상기 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 적용하여 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 생성하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 (i) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 약제학적으로 허용가능한 활택제, 약제학적으로 허용가능한 윤활제 또는 활택제 및 윤활제 모두로 작용하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계; (ii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 폴리펩타이드가 코팅되지 않은 충전제와 혼합하는 단계; (iii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 다른 첨가제와 혼합하는 단계; (iv) 약제학적으로 허용가능한 코팅 첨가제를 상기 폴리펩타이드 코팅된 충전제에 적용하는 단계 중 하나 이상을 임의로 포함할 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 캡슐 (예컨대, 젤라틴 캡슐)에 넣을 수 있거나 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온이 보관 중에 리나클로타이드 산화 생성물의 형성을 억제하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한 입체장애 1차 아민, 예컨대 류신이 보관 중에 리나클로타이드의 포름알데하이드 이민 부가물 ("포름알데하이드 이민 생성물")의 형성을 억제하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온 (예컨대, Zn2+, Mg2 + 또는 Ca2 +로부터 선택된 2가 양이온) 및/또는 아미노산과 같은 입체장애 1차 아민을 포함하는 리나클로타이드 제형이 약물을 제조, 보관 및 유통하기에 충분한 저장수명 (크로마토그래피 순도 및/또는 중량/중량 분석에 의해 측정된 바와 같은 것)을 갖는다. 또한, 입체장애 아민만 존재하는 경우에는 보관 중에 리나클로타이드의 가수분해 생성물의 형성을 증가시킬 수 있는 반면, 입체장애 1차 아민과 양이온의 조합, 예컨대 류신과 Ca2 +의 조합은 보관 중에 리나클로타이드의 가수분해 생성물뿐 아니라 리나클로타이드의 산화 생성물의 형성을 억제하여, 중량/중량 분석 및/또는 크로마토그래피 순도에 의해 측정된 바와 같은 전체 안정성을 훨씬 높인다.
일부 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체; 리나클로타이드; 및 Mg2 +, Ca2 +, Zn2+, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 하나 이상의 제제 및 입체장애 1차 아민를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제제는 상기 제제를 함유하지 않는 약제학적 조성물에 비해 조성물의 적어도 하나의 속성을 개선한다. 추가 구체예에서, 제제는 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +이다. 추가 구체예에서, 제제는 Ca2 +이다. 일부 구체예에서, 양이온은 비제한적으로, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공된다. 추가 구체예에서, 양이온은 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공된다. 다른 구체예에서, 양이온은 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공된다.
또 다른 구체예에서, 제제는 입체장애 1차 아민이다. 추가 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또한, 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌이고; 또 다른 구체예에서, 천연 아미노산은 류신 또는 메티오닌이고; 더욱 또한, 천연 아미노산은 류신이다. 또 다른 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체 (예, 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 란티오닌 또는 테아닌)이다. 추가 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 시클로헥실아민, 2-메틸부틸아민 또는 키토산이다.
다른 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 리나클로타이드, Mg2 +, Ca2+, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 + 로부터 선택된 양이온 (예, Zn2 +, Mg2 + 또는 Ca2 +로부터 선택된 2가 양이온) 및 입체장애 1차 아민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 구체예에서, 양이온은 Ca2 +이다. 또 다른 구체예에서, 양이온은 2개 또는 3개의 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +의 혼합물 (예, 2개 또는 3개의 Zn2 +, Mg2 + 또는 Ca2 +의 혼합물)이다. 추가 구체예에서, 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 결합제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 활택제, 윤활제, 또는 활택제와 윤활제 모두로서 작용하는 첨가제 및/또는 항산화제를 포함한다. 추가 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 또 추가의 구체예에서, 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또한, 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌이고; 또 다른 구체예에서, 천연 아미노산은 류신 또는 메티오닌이고; 또한, 천연 아미노산은 류신이다. 또 다른 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 하나 초과의 입체장애 1차 아민의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 입체장애 1차 아민은 2개 이상의 입체장애 1차 아민의 혼합물, 예를 들어, 2개 이상의 아미노산의 혼합물일 수 있다.
일부 경우에, 담체에 적용된 수용액 중 양이온:입체장애 1차 아민:리나클로타이드 (예, Ca2 +:류신:리나클로타이드)의 몰비는 5-100:5-50:1이다. 2:1 이상 (예, 5:1 내지 2:1)의 양이온:입체장애 1차 아민 (예, Ca2 +:류신)의 몰비가 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 담체에 적용된 양이온:입체장애 1차 아민:리나클로타이드 (예, Ca2 +:류신:리나클로타이드)의 몰비는 100:50:1, 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1 또는 5:10:1이다. 결합제, 예를 들어, 메틸셀룰로오스가 담체에 적용된 리나클로타이드 용액 내에 존재할 때, 0.5% - 2.5 중량% (예, 0.7% - 1.7% 또는 0.7% - 1% 또는 1.5% 또는 0.7%)로 존재할 수 있다.
소정 중량의 충전제 (예, 미정질 셀룰로오스)에 적용된 리나클로타이드의 중량 은 약 0.02:100 내지 약 2.67:100에서 변할 수 있다. 따라서, 약 0.05 mg 내지 약 6.0 mg의 리나클로타이드는 225 mg의 충전제에 적용될 수 있다. 추가 구체예에서, 소정 중량의 충전제에 적용된 리나클로타이드의 중량은 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg의 리나클로타이드 (예, 225 mg의 충전제에 대해 0.1, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 mg의 펩타이드)이다.
다양한 구체예에서, 입체장애 1차 아민은 아미노산 (예, 천연 아미노산, 또는 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 류신, 이소류신, 트립토판, 또는 발린으로부터 선택된 천연 아미노산)이다. 다른 경우에, 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체 (예, 란티오닌, 테아닌 또는 1-아미노 시클로헥산)이다. 다른 경우에, 입체장애 1차 아민은 아미노 당 (예, 키토산 또는 글루코사민)이다.
일부 경우에, 입체장애 1차 아민은 식: 로 표시되고, 상기 식에서, R1, R2 및 R3는 H; -C(O)OH; -CO2H, -CONH2, 또는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시알킬; 또는 C1-C6 티오알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 또는 아릴 기 중 어떤 것은 할로겐 또는 -NH2로 단일 또는 다중 치환될 수 있고, 단, R1, R2 및 R3 중 2개 이하는 H이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"이란, 포화 선형 또는 분지형 사슬 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 지시되지 않으면, 알킬 기는 1-20개의 탄소 원자 (예, 1-20개의 탄소 원자, 1-10개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 1-4개의 탄소 원자 또는 1-3개의 탄소 원자)를 갖는다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
용어 Cn -m "알콕시알킬" 및 Cn -m "티오알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 또는 티오알콕시 기로 치환된 알킬을 의미하고, 경우에 따라서, 상기 알킬 및 알콕시 기, 또는 알킬 및 티오알콕시 기의 탄소들의 결합된 총수는, 경우에 따라서, n 및 m의 값들 사이이다. 예를 들어, C4 -6 알콕시알킬은 알킬 부분 및 알콕시 부분 사이에서 나누어진 총 4-6개의 탄소를 가지며; 예를 들어, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴" ("아릴 고리" 또는 "아릴 기"에서와 같이)이란, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서, 카보시클릭 고리계를 의미하고, 여기서 그 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 달리 지시되지 않으면, 아릴 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 6-18개의 고리 원을 갖는다. 아릴 고리의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트랄린, 플루오레닐, 및 안트라세닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" (또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "방향족 헤테로사이클")이란, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 고리계를 의미하고, 여기서 그 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 헤테로원자를 가지며, 여기서 그 계 중 각 고리는 3 내지 7개의 고리 원을 가지며 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 달리 지시되지 않으면, 헤테로아릴 고리계는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 총 5 내지 14개의 고리 원을 갖는다. 하나의 구체예에서, 헤테로아릴계 중 모든 고리는 방향족이다. 또한, 헤테로아릴 라디칼이 이들 정의에 포함되고, 여기서 헤테로아릴 고리는, 라디칼 또는 부착점이 헤테로아릴 고리에 있는 한, 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 카보시클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이의 결합물과 융합된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 바이시클릭 6,5 헤테로방향족계는, 예를 들어, 두 번째 5원 고리에 융합된 6원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 부착의 라디칼 또는 부착점은 6원 고리 상에 있다.
헤테로아릴 고리는 비제한적으로 하기 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조피라노닐, 인돌릴 (예, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
다양한 경우에, 항산화제는 BHA (부틸화 히드록시아니솔), BHT (부틸화 히드록시톨루엔), 비타민 E, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 이의 염 또는 에스테르, 토코페롤 및 이의 에스테르, α-리포산, β-카로텐; 약제학적으로 허용가능한 결합제는 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈로부터 선택되고; 약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분 (예, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 및 나트륨 전분 글리콜레이트), 말토덱스트린 또는 셀룰로오스 에테르 (예, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)로부터 선택되고; 약제학적으로 허용가능한 충전제는 셀룰로오스 (예, 마이크로파인(microfine) 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스, 예컨대 Celphere CP-305 또는 Avicel)로부터 선택되고; 약제학적으로 허용가능한 충전제는 당 또는 당 알코올 (예, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 덱스트로오스, 자일리톨, 수크로오스 및 락토오스)로부터 선택되고; 충전제는 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하고; 윤활제 및/또는 활택제는 탈크, 류신, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 폴리비닐 알코올로부터 선택되고; 윤활제 및/또는 활택제는 칼슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG ; 예를 들어, 실온에서 액체 또는 고체인 PEG), 나트륨 벤조에이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된다.
일부 경우에, 제형의 제조 방법에 사용된 리나클로타이드 용액은 7 미만의 pH (예, 1 내지 3의 pH 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 pH)를 갖는다. pH는 예를 들어, 인산으로 조정될 수 있다. 일부 경우에, 용액은 완충된다. 다양한 약제학적으로 허용가능한 완충액이 사용될 수 있다 (예, 포스페이트 완충액).
일부 경우에, 제형의 제조 방법에 사용된 리나클로타이드 용액은 양이온 (예, CaCl2) 및 입체장애 1차 아민 (예, 류신) 모두를 포함한다.
일부 경우에, 리나클로타이드 용액은 CaCl2 및 류신을 포함하고; 결합제는 메틸셀룰로오스를 포함하고; 충전제는 미정질 셀룰로오스를 포함하고; 활택제 및/또는 윤활제는 탈크 또는 류신을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법으로 제조된 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체; 리나클로타이드; 및 (i) Mg2 +, Ca2 +, Zn2+, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온, 또는 (ii) 입체장애 1차 아민으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 양이온 및 적어도 하나의 입체장애 1차 아민을 포함한다.
다양한 위장 장애를 치료하기 위해 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 또한 기재한다.
도 1은 HPLC에 의한 리나클로타이드의 분석예를 나타내며, 여기에서 "산화"는 리나크로티드 산화 생성물을 지칭하고, "포름알데하이드 이민"은 리나클로타이드 포름알데하이드 이민 생성물을 지칭하며, "가수분해"는 리나클로타이드 가수분해 생성물을 지칭한다.
본 도면은 예시로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 도면은 예시로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
리나클로타이드를 함유하는 경구 조성물은 다양한 위장 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 환자는 위장 장애를 겪고 있거나; 환자는 위장 운동성 장애, 만성 가성 장 폐쇄증, 가성 결장 폐쇄증, 크론병, 십이지장-위 역류, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 기능성 위장 장애, 기능성 가슴쓰림, 위식도역류질환 (GERD), 위마비, 과민대장증후군, 수술후 장폐색증, 궤양성 대장염, 만성 변비, 변비, 변비 관련 통증, 및 변비 관련 장애 및 질병 (예컨대 아편 진통제의 사용과 관련된 변비, 수술후 변비, 및 신경병증성 장애뿐만 아니라 본원에 기술된 기타 질병 및 장애와 관련된 변비)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 장애를 겪고 있거나; 환자는 위장 운동성 장애, 만성 가성 장폐쇄증, 가성 장폐쇄증, 크론병, 십이지장-위 역류, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 기능성 위장 장애, 기능성 가슴쓰림, 위식도역류질환 (GERD), 위마비, 염증성 장 질환, 과민대장증후군 (예컨대 설사형 과민대장증후군 (d-IBS), 변비형 과민대장증후군 (c-IBS) 및/또는 교차형 과민대장증후군 (a-IBS)), 수술후 장폐색증, 궤양성 대장염, 만성 변비, 변비, 변비 관련 통증, 및 변비 관련 장애 및 질병 (예컨대 아편 진통제의 사용과 관련된 변비, 수술후 변비, 및 신경병증성 장애뿐만 아니라 본원에 기술된 기타 질병 및 장애와 관련된 변비)를 겪고 있거나; 환자는 로마 기준(Rome Criteria) (예컨대 로마 II)에 따라 기능성 위장 장애로 진단받았거나, 환자는 로마 기준 (예컨대 로마 II)에 따라 과민대장증후군 (예컨대, 설사형 IBS, 변비형 IBS 및/또는 교차형 IBS)로 진단받았다.
성인 인간의 경우 리나클로타이드의 복용량 범위는 일반적으로 경구로 하루에 25 ㎍ 내지 6 mg이다. 추가의 구체예에서, 복용량 범위는 경구로 하루에 25 ㎍ 내지 2 mg이다. 일부 구체예에서, 성인 인간의 경우 복용량 범위는 경구로 하루에 50 ㎍ 내지 1 mg (예컨대, 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 250 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 350 ㎍, 400 ㎍, 450 ㎍, 500 ㎍, 550 ㎍, 600 ㎍, 650 ㎍, 700 ㎍, 750 ㎍, 800 ㎍, 850 ㎍, 900 ㎍, 950 ㎍ 또는 1 mg)이다. 추가의 구체예에서, 복용량 범위는 경구로 하루에 100 ㎍ 내지 600 ㎍이다. 다른 구체예에서, 복용량은 경구로 하루에 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍ 리나클로타이드이다. 하나의 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 상기 복용량에서 효과적인 단위 투여 형태 (예컨대, 정제, 캡슐, 사쉐(sachet))인 별개의 단위로 제공되거나 이의 다수로 제공된다. 특정 구체예에서, 단위 투여 형태와 일일 복용량은 동등하다. 다양한 구체예에서, 단위 투여 형태는 하루 중 언제든 음식과 함께, 하루 중 언제든 음식 없이, 하룻밤 금식 후 음식과 함께 (예컨대, 아침식사와 함께) 투여된다. 다양한 구체예에서, 단위 투여 형태는 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 단위 투여 형태는 다른 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는, 1, 2 또는 3개의 단위 투여 형태가 리나클로타이드의 일일 경구 복용량을 함유할 것이다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책무일 것이다. 하지만, 사용되는 복용량은 환자의 연령과 성별, 치료할 정확한 장애 및 그의 중증도를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라질 것이다.
하나의 구체예에서, 변비형 과민대장증후군 (IBS-c)의 치료가 필요한 성인 환자에게 본원에 기술된 유효량의 약제학적 조성물을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 변비형 과민대장증후군 (IBS-c)을 치료하는 방법이 제공된다. 다양한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 하루에 단위 복용량 당 133 ㎍ 또는 266 ㎍ 리나클로타이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 리나클로타이드 조성물을 이용한 치료는 복통 감소, 1주 내에 완전 자발적 장 운동 (CSBM) 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 (SBM) 횟수의 증가, 대변 굳기 개선, 힘주기(straining) 감소, 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 IBS-c 증상 중증도 감소로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 개선시킨다.
하나의 구체예에서, 만성 변비의 치료가 필요한 성인 환자에게 본원에 기술된 유효량의 약제학적 조성물을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 만성 변비를 치료하는 방법이 제공된다. 다양한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 하루에 단위 복용량 당 133 ㎍ 또는 266 ㎍ 리나클로타이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 리나클로타이드 조성물을 이용한 치료는 1주 내에 완전 자발적 장 운동 (CSBM) 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 (SBM) 횟수의 증가, 대변 굳기 개선, 힘주기 감소, 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 변비의 중증도 감소로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 개선시킨다.
각 BM의 대변 굳기는 7점 브리스톨 스툴 폼 스케일(Bristol Stool Form Scale) (BSFS) (1 = 딱딱한 덩어리, 2 = 덩어리진 소시지, 3 = 표면이 갈라진 소시지, 4 = 매끄러운 소시지, 5 = 무른 덩어리, 6 = 흐물흐물한 형태, 7 = 물 같은 형태)에 의해 관찰될 수 있다. 힘주기는 7점 이즈 오브 패시지 스케일(Ease of Passage Scale) (1 = 인위적인 분변막힘제거/관장 필요, 2 = 심각한 힘주기, 3 = 중간 정도 힘주기, 4 = 약한 힘주기, 5 = 힘주기 없음, 6 = 급박함, 7 = 실금)에 의해 관찰될 수 있다. CSBM은 SBM 이후 완전한 공복감 (예/아니오)에 의해 측정될 수 있다. 복부 불편감, 팽만감 및 변비의 중증도는, 예컨대 5점 서열 척도 (1 = 없음, 2 = 약함, 3 = 중간 정도, 4 = 심각함, 5 = 매우 심각함)을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 양이온은 약제학적으로 허용가능한 염, 즉 적절한 반대이온을 갖는 양이온으로서 제공될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 칼슘 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 아세테이트, 아연 아세테이트 및 아연 클로라이드를 포함한다. 추가 구체예에서, 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염은 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 및 아연 아세테이트이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "결합제"란, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 어떤 약제학적으로 허용가능한 결합제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 결합제의 예는 비제한적으로 전분 (예, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분 (예, 컬러콘 리미티드(Colorcon, Ltd.)에서 시판중인 STARCH 1500® 및 STARCH 1500 LM®) 및 기타 전분), 말토덱스트린, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 분말화 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체 (예, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (히프로멜로오스), 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 (예를 들어, 미국 펜실베니아주 마르쿠스 후크 소재의 FMC 코포레이션(FMC Corporation)에서 시판중인 AVICELTM 예컨대, AVICEL-PH-101TM, -103TM 및 -105TM)), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 (예, 폴리비닐 피롤리돈 K30), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "충전제"란, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 어떤 약제학적으로 허용가능한 충전제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 충전제의 예는 비제한적으로 탈크, 칼슘 카보네이트 (예, 과립 또는 분말), 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 (예, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로오스 (예, Avicel PH101 또는 Celphere CP-305), 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분 (예, Starch 1500), 예비젤라틴화 전분, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 라피노오스, 말티톨, 멜레지토오스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티나이트, 자일리톨, 마이오이노시톨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
리나클로타이드로의 코팅에 특별히 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 충전제의 예는 비제한적으로 탈크, 미정질 셀룰로오스 (예, Avicel PH101 또는 Celphere CP-305), 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 라피노오스, 말티톨, 멜레지토오스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티나이트, 자일리톨, 만니톨, 마이오이노시톨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "첨가제"란, 어떤 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 비제한적으로 붕해제, 분산 첨가제, 윤활제, 활택제, 항산화제, 코팅 첨가제, 희석제, 계면활성제, 풍미 첨가제, 습윤제, 흡수 촉진 첨가제, 방출 조절 첨가제, 안티케이킹(anti-caking) 첨가제, 항균제 (예, 보존제), 착색제, 건조제, 가소제 및 염료를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "부형제"는 어떤 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 충전제, 결합제 또는 제제이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "정제된 리나클로타이드"는 90% 이상의 순도 또는 95% 이상의 순도인 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용된 바와 같은 리나클로타이드는 정제된다. 리나클로타이드 순도는, 예를 들어, 실시예 21에 기재된 바와 같이 역상 HPLC를 사용하여 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도에 의해 측정될 수 있다. 리나클로타이드 분석 [w/w]는, 예를 들어, 실시예 21에 기재된 바와 같이 참조 표준량에 의한 외부 교정을 통해 정량화와 함께 역상 HPLC를 사용하여 측정될 수 있다.
하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제 상에 분무하여 리나클로타이드 코팅된 충전제를 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예, 류신), 및 임의로, (iii) 약제학적으로 허용가능한 결합제를 포함하는 용액, 예를 들어, 수용액 ("코팅 용액")을 제공하는 단계; 및 (b) (예를 들어, 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 분무, 혼합 또는 코팅함으로써) 상기 코팅 용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 적용하여 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 생성시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 (i) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 약제학적으로 허용가능한 활택제, 약제학적으로 허용가능한 윤활제 또는 이들 모두로서 작용하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계; (ii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를, 폴리펩타이드 코팅되지 않은 충전제와 혼합하는 단계, (iii) 폴리펩타이드 코팅된 충전제를 다른 첨가제와 혼합하는 단계; 및 (iv) 약제학적으로 허용가능한 코팅 첨가제를 폴리펩타이드 코팅된 충전제에 적용하는 단계 중 하나 이상을 임의로 포함할 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 캡슐 (예, 젤라틴 캡슐)에 넣을 수 있거나 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 약물의 미세입자 (예, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어)를 제조하기 위한 기술인 분무 건조에 의해 제조된다. 분무 건조된 펩타이드는 일반적으로 용해시 그의 생물학적 활성을 유지하고, 균일한 입자 크기 및 구 형상을 포함하는 유용한 물리적인 특징을 가질 수 있다. 또한, 분무 건조에 의해 제조된 미세입자는 종종, 약제학적 제조 공정, 예컨대 정제 형성 및 캡슐 충전에 도움이 되도록 자유롭게 흐른다. 분무 건조 공정이 또한 유용한 것은, 임상 및 상업적 제조에서 규모를 쉽게 크게 할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 개시내용은 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) Mg2 +, Ca2 +, Zn2+, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예, 류신)을 포함하는 용액, 예를 들어, 수용액 또는 유기 용액을 제공하는 단계 및 (b) 리나클로타이드 함유 용액을 분무 건조하여 미세입자를 생성시키는 단계를 포함한다. 리나클로타이드 함유 용액은 중합체, 예컨대 하나 이상의 본 명세서에 기재된 결합제, 지질 또는 인지질, 및/또는 충전제, 예컨대 만니톨을 임의로 포함할 수 있다. 상기 방법은 (i) 리나클로타이드 미세입자를 약제학적으로 허용가능한 활택제, 약제학적으로 허용가능한 윤활제 또는 이들 모두로서 작용하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계; (ii) 미세입자를 충전제와 혼합하는 단계, 및/또는 (iii) 상기 미세입자를 다른 첨가제와 혼합하는 단계 중 하나 이상의 추가 단계를 임의로 포함할 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 캡슐 (예, 젤라틴 캡슐)에 넣을 수 있거나, 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온 및/또는 입체장애 1차 아민 (예, 류신)을 포함하는 용액, 예를 들어, 수용액 또는 유기 용액의 분무 동결 건조, 초임계 유체 공정 또는 동결건조에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 경구 투여를 위한 고체 형태로 제공된다. 그와 같은 형태의 예는 비제한적으로, 정제, 사쉐, 펠릿, 캡슐 또는 분말을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 사쉐 또는 펠릿을 만들기 위해 사용될 수 있다. 경구 투여 조성물은 예를 들어, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산 첨가제, 풍미 첨가제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 경구 투여 제형, 예컨대 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 분할선이 있을 수 있고, 그 안의 리나클로타이드의 서방, 지연 또는 방출 조절을 제공하도록 제형화될 수 있다. 리나클로타이드는 다른 약제와 함께 공-투여 또는 공-제형화될 수 있다. 하나의 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 위장 장애를 치료하기 위해 사용된 다른 약물과 공-투여될 수 있다. 리나클로타이드 조성물은 또한 위장관 외부의 장애, 예컨대 울혈성 심부전 및 양성 전립성 비대증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
조성물은 예를 들어, 다양한 추가 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진 첨가제, 방출 조절 첨가제, 및 하나 이상의 불활성 첨가제 (예를 들어, 전분, 폴리올, 과립화 첨가제, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해 첨가제 등을 포함) 등을 포함할 수 있다. 필요하다면, 개시된 조성물의 정제 투여형은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 조성물은 예를 들어, 안티케이킹 첨가제, 보존제, 감미 첨가제, 착색제, 풍미제, 건조제, 가소제, 염료 등을 또한 포함할 수 있다.
적당한 붕해제는 예를 들어, 한천, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 기타 전분, 예비젤라틴화 전분, 클레이(clay), 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 윤활제는 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경(light) 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실로이드(syloid) 실리카겔 (AEROSIL 200, 미국 메릴랜드주 볼트모어 소재의 W.R. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.)), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노 소재의 에보닉 데구사 컴퍼니(Evonik Degussa Co.)), 발열성 이산화규소 (CAB-O-SIL, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 활택제는 예를 들어, 류신, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 전분, 탈크, 및 3염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
적당한 안티케이킹 첨가제는 예를 들어, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예를 들어 리나클로타이드 조성물에 대한 보존제로서 사용될 수 있는 적당한 항균 첨가제는 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 크레졸, 클로로부탄올, 데히드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페톡시에탄올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 데히드로아세테이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티메르솔, 티모, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 코팅 첨가제는 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약제학적 광택제, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락(shellac), 수크로오스, 이산화티타늄, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적당한 보호 코팅물은 아쿠아코트(Aquacoat) (예를 들어, 아쿠아코트 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 15% w/w, FMC 바이오폴리머(FMC Biopolymer), ECD-30), 유드라짓(Eudragit) (예를 들어, 유드라짓 E PO PE-EL, 롬 파마 폴리머즈(Roehm Pharma Polymers)) 및 오파드라이(Opadry) (예를 들어, 오파드라이 AMB 분산액, 20% w/w, 컬러콘)를 포함한다.
특정 구체예에서, 리나클로타이드 조성물에 대한 적당한 첨가제는 하나 이상의 수크로오스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 크로스포비돈 또는 BHA를 포함한다.
특정 구체예에서, 용어 "95%"는 95.0%일 수 있고, 용어 "90%"는 90.0%일 수 있고, 용어 "10%"는 10.0%일 수 있고, 용어 "9%"는 9.0%일 수 있고, 용어 "8%"는 8.0%일 수 있고, 용어 "7%"는 7.0%일 수 있고, 용어 "6%"는 6.0%일 수 있고, 용어 "5%"는 5.0%일 수 있고, 용어 "4%"는 4.0%일 수 있고, 용어 "3%"는 3.0%일 수 있고, 용어 "2%"는 2.0%일 수 있고, 용어 "1%"는 1.0%일 수 있다.
특정 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 단위 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 사쉐, 펠릿 또는 분말이다. 하나의 그러한 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제이다. 그러한 단위 투여 형태는 종이 또는 골판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재-밀봉이 가능한 봉지 (예를 들어, 다른 용기 내에 넣기 위한 "리필" 정제가 담긴), 또는 치료 스케줄에 따라 팩 밖으로 밀어내기 위한 개별 용량을 가진 블리스터 팩과 같은 용기내에 함유될 수 있지만, 이제 제한되지는 않는다. 하나 이상의 용기가 단일 포장 내에 함께 사용되어 단일 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제나 캡슐이 병 속에 들어 있고, 상기 병은 다시 박스 내에 들어있을 수 있다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 건조제를 추가로 포함하는 용기 내에 제공된다. 추가의 구체예에서, 단위 투여 형태, 예컨대 다량의 정제나 캡슐은 건조제를 함유하는 용기, 예컨대, 병, 단지 또는 재-밀봉이 가능한 봉지에 제공된다. 추가의 구체예에서, 단위 투여 형태를 함유하는 용기는 투여 또는 복용 지침과 함께 포장될 수 있다. 특정 구체예에서, 리나클로타이드 조성물은 키트 내에 제공된다. 본원에 기술된 리나클로타이드 조성물 및 병용 치료제는, 각각 개별적으로 포장 또는 제형화된 둘 이상의 제제의 단일 또는 복수 용량, 또는 조합되어 포장 또는 제형화된 둘 이상의 제제의 단일 또는 복수용량을 포함하는 키트로서 포장될 수 있다. 따라서, 리나클로타이드 조성물은 제1 용기에 존재할 수 있으며, 키트는 제2 용기에 하나 이상의 제제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 용기는 포장 내에 위치하며, 상기 포장은 투여 또는 복용 지침을 임의로 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것으로서 본 발명에 의해 포함된 많은 변형 및 등가물이 본 기술분야의 숙련자에게 자명하게 될 것이기 때문에 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에 알려진 표준 기법, 예컨대 화학적 합성 또는 뒤이은 재조합 발현 및 표준 기법을 이용한 정제를 이용하여 생성 및 정제될 수 있다.
제형 계획 A
코팅 용액의 제조: 약 32 g 내지 42 g의 정제수를 염산과 혼합하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 만든다. 양이온을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 입체장애 1차 아민을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 그리고 나서, 원하는 경우, 항산화제와 같은 기타 첨가제를 첨가한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 그리고 나서, 상기 용액에 결합제를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 충분한 시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 상기 용액에 목적하는 양의 리나클로타이드를 첨가하고 30-100분 동안 혼합하여 코팅 용액을 제공한다.
활성 비드의 제조: 약 30-36 g의 건조된 미세결정 셀룰로오스 비드를 미니 칼럼 유동층 코팅기(Mini Column Fluid Bed Coater)에 넣는다. 미세결정 셀룰로오스 비드를 유동시키고, 적층에 앞서 가열한다. 다음으로, 코팅 용액을 비드에 층상으로 쌓는다. 입구 온도, 분무 속도, 분무 압력 및 공기 부피를 조절하여 분무 온도를 24℃ 내지 55℃ 사이로 조절한다. 코팅 용액 전체를 비드에 층상으로 쌓은 후, 비드를 건조시킨다. 이 공정의 생성물을 활성 비드로 지칭한다.
보호 코팅을 이용한 활성 비드의 제조: 약 35 g의 활성 비드를 미니 칼럼 유동층 코팅기에 넣는다. 활성 비드를 유동시키고 아쿠아코트 (예컨대 아쿠아코트 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 15% w/w, FMC 바이오폴리머, ECD-30), 유드라짓 (예컨대 유드라짓 E PO PE-EL, 롬 파마 폴리머즈) 또는 오파드라이 (예컨대 오파드라이 AMB 분산액, 20% w/w, 컬러콘)으로 코팅하기에 앞서 가열한다. 다음으로, 코팅 용액을 비드에 층상으로 쌓는다. 입구 온도, 분무 속도, 분무 압력 및 공기 부피를 조절하여 분무 온도를 24℃ 내지 55℃ 사이로 조절한다. 코팅 용액 전체를 비드에 층상으로 쌓은 후, 비드를 건조시킨다.
제형 계획 B
코팅 용액의 제조: 약 8.3 kg의 정제수를 염산과 혼합하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 만든다. 양이온을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 입체장애 1차 아민을, 사용되는 경우, 목적하는 농도를 제공하기 위한 양으로 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 충분한 시간 동안 혼합하여 맑은 용액을 생성한다. 그리고 나서, 원하는 경우, 항산화제와 같은 기타 첨가제를 첨가한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 이 용액이 용액 1이다. 약 8.3 kg의 정제수를 염산과 혼합하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 만든다. 상기 용액에 목적하는 양의 리나클로타이드를 첨가하여 10 내지 30분간 혼합한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 이 용액이 용액 2이다. 그후, 용액 1 및 용액 2를 함께 혼합한다. 용액의 pH를 검사하고 필요한 경우 염산을 첨가하여 1.5 내지 2.0의 pH를 갖는 용액을 생성한다. 이 용액이 코팅 용액이다.
활성 비드의 제조: 약 24.19 kg의 미세결정 셀룰로오스 비드를 글래트(Glatt) GPCG-30 유동층의 워스터 칼럼(Wurster Column)에 넣는다. 미세결정 셀룰로오스 비드를 유동시키고 45-47℃의 생성물 온도로 가열한다. 다음으로, 코팅용액을 비드에 층상으로 쌓는다. 입구 온도, 분무 속도, 분무 압력 및 공기 부피를 조절하여 생성물 분무 온도를 37℃ 내지 47℃ 사이로 조절한다. 코팅 용액 전체를 비드에 층상으로 쌓은 후, 37℃ 내지 47℃의 생성물 건조 온도로 비드를 건조한다. 이 공정의 생성물을 활성 비드로 지칭한다.
실시예
1-15:
리나클로타이드
제형의 제조
실시예 1-15의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 A에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하고, 여기서, 표 1은 양이온, 입체장애 1차 아민, 결합제, 리나클로타이드 및 비드의 양을 제공하지만, 표 2는 비드가 코팅된 조건을 제공한다:
[표 1]
[표 2]
실시예
16:
리나클로타이드
제형의 제조
실시예 16의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 B에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하고, 여기서, 표 3은 양이온, 입체장애 1차 아민, 결합제, 리나클로타이드 및 비드의 양을 제공하지만, 표 4는 비드가 코팅된 조건을 제공한다:
[표 3]
[표 4]
실시예
17:
리나클로타이드
제형의 제조
실시예 17의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 B에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하고,단, 제형은 22.96 mg의 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)을 함유했고, 여기서 표 5는 양이온, 입체장애 1차 아민, 결합제, 리나클로타이드 및 비드의 양을 제공하지만, 표 6은 비드가 코팅된 조건을 제공한다.
[표 5]
[표 6]
실시예
18:
리나클로타이드
제형 함유 캡슐의 제조
활성 비드에 대한 리나클로타이드 함량은 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 다른 동등한 방법에 의해 측정될 수 있다.
경구 투여에 적당한 캡슐을 형성하기 위해, 활성 비드의 적절한 양은 젤라틴 캡슐 (예, 크기 2의 젤라틴 캡슐)을 충전하기 위해 사용된다. 활성 비드의 적절한 양은 + 5%의 범위로 캡슐 당 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 비드에 대한 리나클로타이드의 적절한 양은 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍, 600 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1 mg, 2 mg, 4 mg 또는 6 mg일 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 비드에 대한 리나클로타이드의 적절한 양은 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍, 600 ㎍이다. 더욱 특정 구체예에서, 활성 비드에 대한 리나클로타이드의 적절한 양은 캡슐 당 67.5 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 266 ㎍ 또는 300 ㎍이다.
또 다른 구체예에서, 원하는 수의 젤라틴 캡슐을 충전하기 위한 적절한 양의 활성 비드를 용기에 넣는다. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 충전제 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 필요에 따라 용기에 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 충전제 또는 첨가제는 탈크, 류신, 미정질 셀룰로오스 또는 만니톨이다. 용기의 내용물이 블렝딩되고 혼합물은 젤라틴 캡슐에 리나클로타이드를 함유하는 활성 비드의 적절한 양을 충전하기 위해 사용될 수 있다 (예, ±5% 범위로 캡슐 당 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드).
대안적인 구체예에서, 활성 비드의 적절한 양이 젤라틴 캡슐 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 충전제를 충전하기 위해 사용되거나, 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 젤라틴 캡슐에 첨가된다.
실시예
19:
리나클로타이드
제형 함유 캡슐의 제조
코팅 용액의 제조: 먼저, 41.98 g의 정제된 물을 1.13 g의 염산과 혼합하여 용액의 pH를 1.5 내지 2.0로 만들었다. 그 다음, 7.49 g의 칼슘 클로라이드 2수화물 및 6.68 g의 류신을 상기 용액에 첨가하고, 그 다음, 30분 동안 혼합하여 맑은 용액을 얻었다. pH를 테스트하고, 1.70 g의 염산을 첨가하여 pH 1.5 내지 2.0의 용액을 얻었다. 그 다음, 13.27 g의 히프로멜로오스 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 미국 미시건주 미들랜드 소재의 다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company))을 용액에 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하여 맑은 용액을 달성했다. 그 다음, 4.39 g의 리나클로타이드를 용액에 첨가하고, 90분 동안 혼합했다. 용액의 pH는 1.73이었다. 이는 코팅 용액이었다.
활성 비드의 제조: 674.5 g의 미정질 셀룰로오스 비드 (Celphere CP-305; 일본 도쿄 소재의 아사히 카세이 코포레이션(Asahi Kasei Corporation))를 글래트 GPCG-2 유동층의 워스터 칼럼에 첨가했다. 미정질 셀룰로오스 비드를 유동화시키고, 60℃의 생성물 온도에서 30분 동안 가열했다. 그 다음, 코팅 용액을 비드에 층상으로 올렸다. 생성물 온도를 입구 온도 80℃, 분무 속도 5.0-11 g/min, 원자화 압력 2.0 bar, 및 공기 용적 40 내지 50 m3h에 의해 45℃ 내지 49℃로 제어했다. 전체 코팅 용액을 비드에 층상으로 올린 후, 비드를 10분 동안 생성물 온도 46.9℃ 내지 50.9℃로 건조시켰다. 이러한 공정의 생성물을 활성 비드라고 한다.
상기와 같이 제조된 제형으로부터 추출된 리나클로타이드의 역상 액체 크로마토그래피는, 추출된 리나클로타이드 및 리나클로타이드 참조 표준이 동일한 체류시간을 나타내고 제형 공정의 결과로서 순도에서의 유의미한 변화가 없었다는 것을 실증했다.
캡슐을 형성하기 위해, 49.50 g의 활성 비드를 깨끗한 백(bag)에 첨가했다. 그 다음, 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝된 0.25 g의 류신을 백에 첨가했다. 백을 매고 125회 돌려서 혼합하여 모든 물질을 혼합했다. 그 다음, 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝된 0.25 g의 탈크를 백에 첨가했다. 백을 매고, 125회 돌려서 혼합하여 모든 물질을 혼합했다. 일단 모든 물질이 혼합되면, 혼합물을 사용하여 크기 2의 젤라틴 캡슐에 ±5% 범위로 표적 중량 227 mg/캡슐로 충전했다.
실시예
20:
리나클로타이드
제형 함유 캡슐의 제조
활성 비드를 실시예 16에 따라 제조했다. 활성 비드를 리나클로타이드 함량에 대해 테스트했다. 활성 비드의 분석을 기초로, 적절한 양의 활성 비드 (96 mg - 123 mg)를, MG2 푸트라(Futura) 캡슐화 기계를 사용하여 크기 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여, 300 ㎍의 리나클로타이드 농도를 달성했다.
활성 비드를 실시예 15에 따라 제조했다. 활성 비드를 리나클로타이드 함량에 대해 테스트했다. 활성 비드의 분석을 기초로, 적절한 양의 활성 비드 (48 mg - 62 mg) 를, MG2 푸트라 캡슐화 기계를 사용하여 크기 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여, 150 ㎍의 리나클로타이드 농도를 달성했다.
실시예
21:
리나클로타이드
함량 및 순도의 측정
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드 관련 물질의 측정은 Chemstation Rev A.09.03 소프트웨어를 갖는 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100 LC 시스템 또는 동등물을 사용하여 역상 구배 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. YMC ProTM C18 칼럼 (치수: 3.0 x 150 mm, 3.5 um, 120 Å; 미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션(Waters Corp.)) 또는 동등물을 사용하고, 40℃에서 유지했다. 이동상 A (MPA)은 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물로 이루어지지만, 이동상 B (MPB)는 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 95% 아세토니트릴:5% 물로 이루어진다. 리나클로타이드 및 이와 관련된 물질의 용리는 28분 내에 구배 0% 내지 47% MPB, 그 다음 4분 내에 100% MPB로의 램프(ramp), 100% MPB에서 5분 유지하여 달성되고 칼럼을 세정한다. 칼럼의 재평형은 1분 내에 0% MPB로 회귀, 그 다음, 100% MPA에서 10분 유지하여 수행된다. 유속은 0.6 mL/min이고 검출은 220 nm에서 UV에 의해 달성된다.
분석용 샘플을, 리나클로타이드 캡슐의 함량을 0.1 N HCl에 첨가하여 제조하고 표적 농도 20 ㎍의 리나클로타이드/mL를 얻었다. 100 μL의 상기 용액을 칼럼에 주입한다.
리나클로타이드 함량을, 유사하게 제조된 외부 리나클로타이드 표준량에 대하여 제조 샘플에서의 리나클로타이드 농도를 측정함으로써 측정했다.
HPLC에 의한 리나클로타이드의 분석의 예는 도 1에 나타나 있고, 여기서 "산화"란 리나클로타이드 산화 생성물을 의미하고, "포름알데히드 이민"이란 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물을 의미하며, "가수분해"란 리나클로타이드 가수분해 생성물을 의미한다.
실시예
22:
리나클로타이드
제형 안정성 테스트
실시예 1-15 및 17의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 225 mg의 활성 비드를 충전했다. 5개의 충전 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 내지 2 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병을 40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관했다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법으로 본질적으로 측정했다. 결과는 표 7에 제공된다.
[표 7]
실시예 16의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 113 mg의 총 비드를 충전했다. 35개의 충전 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 내지 2 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병을 40℃/75% RH에서 1개월 동안 보관했다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법으로 본질적으로 측정했다. 결과는 표 8에 제공된다.
[표 8]
실시예
23:
리나클로타이드
가수분해 생성물의 분리 및 제조
리나클로타이드 가수분해 생성물은 7 위치에서의 Asn의 Asp로의 변환으로서 생성된다 (리나클로타이드의 넘버링은 N-말단 Cys에서 1로 시작한다). 그 구조는 하기에 묘사되어 있다:
리나클로타이드 가수분해 생성물은 표준 고상 펩타이드 합성 기술을 사용하여 동일성의 확인을 위해 독립적으로 합성되었다. 리나클로타이드 가수분해 생성물은 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술을 사용하는 리나클로타이드 제제로부터의 분리 또는 리나클로타이드 가수분해 생성물 (Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr)을 코딩하는 핵산의 재조합 발현, 임의로, 그 다음, 2황화물 결합을 형성하기 위한 시스테인 잔기의 산화에 의해 또한 제조될 수 있다.
실시예
24:
리나클로타이드
포름알데히드 이민 생성물의 분리 및 제조
포름알데히드 이민 생성물은 포름알데히드 매개된 반응을 통해 이민의 N-말단 Cys (Cys1)로의 추가로서 생성된다. 생성물의 제안된 구조는 하기에 묘사되어 있다:
리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물은 실온에서4일 동안 절대 에탄올에서 리나클로타이드를 포름알데히드 (1:5 몰비)와 반응시켜서 동일성의 확인을 위해 독립적으로 합성되었다. 포름알데히드 이민 생성물은 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술을 사용하는 리나클로타이드 제제로부터의 분리 또는 리나클로타이드를 코딩하는 핵산의 화학적 펩타이드 합성 또는 재조합 발현, 그 다음, 본 명세서에 기재된 포르밀화 또는 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 임의로, 2황화물 결합을 형성하기 위한 시스테인 잔기의 산화에 의해 또한 제조될 수 있다.
실시예
25:
리나클로타이드
산화 생성물의 분리 및 제조
리나클로타이드 산화 생성물은 1542.8의 분자량을 갖는다. 산화 생성물은 단일 산소 원자의, 리나클로타이드 중 6개의 시스테이닐 황 중의 하나에의 첨가로서 대부분 형성될 것 같다. 생성물의 하나의 잠재적인 구조는 하기에 표시되어 있지만, 당업자는, 산소 원자가 다른 5개의 황 중 어떤 것에 부착될 수 있다는 것을 인식할 것이다:
이러한 동일성을 지지하기 위해, 리나클로타이드 산화 생성물은 실온 또는 40℃에서 24시간 이하 동안 리나클로타이드를 과산화수소 (3% 수성)를 반응시켜서 제조되었다. 수득한 생성물은 1-10%까지 산화 생성물이 풍부하다. 리나클로타이드 산화 생성물은 본 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술을 사용하는 리나클로타이드 제제로부터의 분리 또는 리나클로타이드를 코딩하는 핵산의 화학적 펩타이드 합성 또는 재조합 발현, 그 다음, 2황화물 결합을 형성하기 위한 시스테인 잔기의 산화에 의해, 그 다음 리나클로타이드를 과산화수소 또는 유사한 산화 시약과 반응시켜서 또한 제조될 수 있다.
실시예
26:
리나클로타이드
정제 제형
유동층
과립화
리나클로타이드, CaCl2, 류신 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) K30를 0.0001 N HCl에서 용해시켜서 코팅 용액 (참조 표 9)을 형성했다. 이소말트를 유동층의 사발에 충전했다. 이소말트 분말을 유동화시키면서, 약물 용액을, ~10 g/min의 속도로 ~40℃의 생성물 온도로 상부 분무하여 분말을 코팅 용액으로 코팅했다. 분무 완료 시, 리나클로타이드 과립을 30분 동안 건조시키고, 생성물을 배출했다.
[표 9]
디칼슘 포스페이트 또는 Avicel을, 유동층 과립화를 위한 충전제로서 또한 사용했다.
습식
과립화
리나클로타이드를 무게를 재고, 흔들면서 250 g의 0.1 N HCl (pH 1.7)에 용해시켜서 용액 1 (참조 표 10)을 형성했다. CaCl2 및 류신을 무게를 재고, 흔들면서 100 g 0.1 N HCl에 용해시켜서 용액 2를 형성했다. 용액 1 및 용액 2를 흔들면서 함께 혼합하여 코팅 용액을 형성했다. Avicel을 고전단 과립기의 사발에 첨가했다. 500 rpm으로 혼합하면서, 코팅 용액을 Avicel에 첨가했다. 용액의 첨가 완료시, 과립을 혼합하고, 1분 동안 잘게 잘랐다. 수득한 흡식 과립을 유동층의 사발에 충전하고, 15분 동안 건조시키고, 그 다음, 리나클로타이드 과립을 배출했다.
[표 10]
습식 과립화 식에서, CaCl2 및 류신:리나클로타이드의 몰비를 60 내지 100 및 30 내지 50의 범위로 각각 조정했다. 또한, 수크로오스를 하나의 예로 첨가했다. 참조 표 11.
[표 11]
정제 제형
리나클로타이드 과립을 하기 부형제 (참조 표 12)와 혼합하고, 경도 ~4kp의 정제로 압축했다.
[표 12]
이소말트, 전분 1500 또는 디칼슘 포스페이트를, 상기 식을 기준으로 정제 충전제로서 또한 사용했다 (참조 표 13).
[표 13]
40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 보관 후에, 표 13에 기재된 모든 정제는 90% 초과의 리나클로타이드의 분석 값을 나타내었다.
실시예
27-53:
리나클로타이드
제형의 제조
실시예 27-53의 리나클로타이드 제형을 제형 계획 A 및 실시예 1-15에 기재된 바와 같이 본질적으로 조제했다. 리나클로타이드 코팅 용액은 0.7% 결합제 (w/v)를 함유했고, 코팅 용액을 실시예 1-15에 기재된 바와 같이 Celphere CP-305 비드 상에 분무했다. 표 14는 양이온, 아민 및/또는 다른 부형제의 유형을 리나클로타이드에 대한 몰비와 함께, 및 사용된 결합제의 유형을 제공했고, 한편, 표 15는 비드가 코팅된 조건을 제공한다:
[표 14]
[표 15]
비드, 예를 들어 32 (칼슘 알기네이트), 34 (칼슘 스테아레이트) 및 43 (CaCl2:비타민 E)에 대한 건조 동안에 가공 쟁점을 경험했다. 따라서, 코팅 용액을 Celphere 비드와 혼합하고, 비드를 트레이 상에서 건조시켰다.
실시예
54:
리나클로타이드
제형 안정성 테스트
실시예 27-53의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 225 mg의 활성 비드 (600 ㎍의 리나클로타이드/캡슐)을 충전했다. 5개의 충전된 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병을 3개월 또는 6개월 동안 40℃/75% RH에서 보관했다.
리나클로타이드 함량 (㎍/mg) 및 % 크로마토그래피 순도 (%CP)를, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법에 의해 본질적으로 측정했다. 결과는 표 16A (3개월 안정성) 또는 표 16B (6개월 안정성)에서 제공된다.
[표 16A]
실시예 32, 34 및 43 (상기 참조)에 대한 가공, 및 수득한 변형 가공 절차 동안에 접하는 어려움은 이들 샘플에서 발견된 낮은 안정성을 설명할 수 있는 것으로 믿는다.
[표 16B]
6개월 시점에서 실시예 27-53에 대한 크로마토그래피 순도 값은, 특히 이들 샘플의 3개월 시점에 대해서 불규칙적으로 낮은 것으로 보인다. 안정화 또는 탈안정화 효과에 대한 상대적인 경향은, 수행된 다른 연구에서 관찰된 것보다 일관되게 대략 6-8% 더 낮은 내부 참조 실험으로서 실시예 27 및 실시예 31과의 비교에 의해 확립될 수 있다 (참조, 예를 들어, 실시예 2 및 9). 동일한 제형에 대해 표 16A에서 제공된 3개월 데이터는 더욱 전형적인 크로마토그래피 순도 값을 보여준다. 따라서, 6개월에서의 낮은 크로마토그래피 순도 값은 이들 특정 보관 조건에 대해 6개월에서 불충분한 건조제 능력에 기인하는 것 같다. 이러한 가설은, 관찰되고 수분에의 노출을 나타내는 불순물 피크에 의해 지지된다.
실시예
55: 25℃/60%
RH
에서
리나클로타이드
제형 안정성 테스트
실시예 8-15 및 17의 제형에 대해, 젤라틴 캡슐에 대략 225 mg의 활성 비드를 충전했다. 5개의 충전된 캡슐을 플라스틱 병에 넣었다. 병은 1 g의 건조제를 함유했고, 유도 밀폐되었다. 병은 25℃/60% RH에서 24개월 동안 보관되었다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을, 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법에 의해 본질적으로 측정했다. 결과는 표 17에서 제공된다.
[표 17]
실시예
56:
리나클로타이드
정제 제형 및 안정성
Testing
활성 리나클로타이드 과립을, 표 18에 기재된 시약을 사용하여 실시예 26에 기재된 바와 같이 유동층 과립화에 의해 본질적으로 제조했다. 리나클로타이드 과립을 표 19에 기재된 부형제와 혼합하고, 정제를 경도 ~4kp로 압축했다.
35개의 정제를 5 g의 건조제와 함께 60 cc 병 내에 넣고 40℃/75% RH에서 3개월 이하 동안 또는 30℃/65% RH에서 3개월 이하 동안 보관했다.
리나클로타이드 함량 및 순도, 및 리나클로타이드의 양 관련 물질을 실시예 21에 기재된 바와 같이 또는 동등한 방법에 의해 본질적으로 측정했다. 결과는 표 20에 제공된다.
[표 18]
[표 19]
[표 20]
실시예
57:
리나클로타이드
캡슐 제형
실시예 57의 리나클로타이드 제형을 실시예 16에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 표 21는 완전한 리나클로타이드 비드 약물 층 용액에 대한 코팅 용액 성분 및 그의 이론적 중량 (mg/g) 및 (kg/뱃치)을 제공한다. 표 22는 리나클로타이드 활성 비드의 제조에 성분 및 이론적 중량 (mg/g) 및 (kg/뱃치)을 제공한다. 리나클로타이드 제형을, 실시예 20에 본질적으로 기재된 바와 같이 경질 젤라틴 캡슐 (크기 2 (중량 61 mg))에 넣었다. 150 ㎍의 리나클로타이드 캡슐은 56 mg의 리나클로타이드 비드 (600 ㎍의 리나클로타이드/225 mg 비드)을 함유했고, 한편, 300 ㎍의 리나클로타이드 캡슐은 113 mg의 리나클로타이드 비드 (600 ㎍의 리나클로타이드/225 mg 비드)를 함유했다.
[표 21]
[표 22]
Claims (273)
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 또는 4% 미만 감소하는 약제학적 조성물.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태.
- 제3항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5% 또는 4% 미만 감소하는 단위 투여 형태.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 밀폐 용기.
- 제5항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5% 또는 4% 미만 감소하는 밀폐 용기.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소하는 약제학적 조성물.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태에 있어서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태.
- 제9항에 있어서, 상기 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소하는 단위 투여 형태.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기에 있어서, 중량/중량 기준으로 측정된 단위 투여 형태에서의 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 밀폐 용기.
- 제11항에 있어서, 상기 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만 감소하는 밀폐 용기.
- 제3항, 제4항, 제9항 및 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 단위 투여 형태는 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드를 함유하는 단위 투여 형태.
- 제5항, 제6항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 단위 투여 형태는 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드를 함유하는 밀폐 용기.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 약제학적 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 단위 투여 형태.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 밀폐 용기.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 약제학적 조성물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 단위 투여 형태.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 분석 값은 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 첫 번째 24개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 10% 미만 감소하는 밀폐 용기.
- 약제학적으로 허용가능한 담체; 리나클로타이드; 및 (i) Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온, 또는 (ii) 입체장애 1차 아민으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서,
상기 제제는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 첫 번째 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 첫 번째 6개월 후에, 상기 제제를 함유하지 않는 약제학적 조성물에 비해 조성물의 적어도 하나의 속성을 개선하고,
상기 속성은 리나클로타이드 함량에 의해 측정된 바와 같은 리나클로타이드의 분해 속도의 감소, 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도에 의해 측정된 바와 같은 리나클로타이드의 분해 속도의 감소, 리나클로타이드의 양에 대한 리나클로타이드 산화 생성물의 양의 감소, 리나클로타이드의 양에 대한 리나클로타이드 가수분해 생성물의 양의 감소, 또는 리나클로타이드의 양에 대한 리나클로타이드의 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물의 양의 감소로부터 선택되는 약제학적 조성물. - 제21항에 있어서, 상기 제제는 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +인 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 제제는 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +인 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 제제는 Ca2 +인 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 Ca2 +는 칼슘 클로라이드로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 제제는 입체장애 1차 아민인 약제학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 아미노산인 약제학적 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 아미노산은 천연 아미노산인 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판 또는 발린인 약제학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 이소류신, 트립토판 또는 발린인 약제학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌인 약제학적 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신 또는 메티오닌인 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신인 약제학적 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체인 약제학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 비천연 아미노산은 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 란타닌 또는 테아닌인 약제학적 조성물.
- 제39항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 시클로헥실아민 또는 2-메틸부틸아민인 약제학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 중합체 아민인 약제학적 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 중합체 아민은 키토산인 약제학적 조성물.
- 제29항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제29항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제46항에 있어서, Ca2 +를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 Ca2 +는 칼슘 클로라이드로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제21항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제50항에 있어서, 상기 항산화제는 BHA, 비타민 E 또는 프로필 갈레이트인 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체, 리나클로타이드, Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온, 및 입체장애 1차 아민을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제52항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제53항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제52항에 있어서, 상기 양이온은 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제55항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제55항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +인 약제학적 조성물.
- 제57항에 있어서, 상기 Ca2 +는 칼슘 클로라이드로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 아미노산인 약제학적 조성물.
- 제59항에 있어서, 상기 아미노산은 천연 아미노산인 약제학적 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 또는 발린인 약제학적 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 이소류신, 트립토판 또는 발린인 약제학적 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌인 약제학적 조성물.
- 제63항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신인 약제학적 조성물.
- 제52항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체인 약제학적 조성물.
- 제65항에 있어서, 상기 비천연 아미노산은 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 란타닌 또는 테아닌인 약제학적 조성물.
- 제67항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 시클로헥실아민 또는 2-메틸부틸아민인 약제학적 조성물.
- 제52항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 중합체 아민인 약제학적 조성물.
- 제69항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 키토산인 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 활택제, 윤활제, 또는 활택제와 윤활제 모두로서 작용하는 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제72항에 있어서, 상기 항산화제는 BHA, 비타민 E 또는 프로필 갈레이트인 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제73항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 결합제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 결합제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 전분, 말토덱스트린 또는 셀룰로오스 에테르로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제75항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 결합제는 셀룰로오스 에테르인 약제학적 조성물.
- 제76항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제77항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 충전제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제78항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 충전제는 셀룰로오스, 이소말트, 만니톨 또는 2염기성 칼슘 포스페이트인 약제학적 조성물.
- 제79항에 있어서, 상기 셀룰로오스는 마이크로파인(microfine) 셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 충전제는 150 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제81항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적 조성물은 충전제를 포함하고, 리나클로타이드:약제학적으로 허용가능한 충전제의 중량비는 1:25 내지 1:2,500인 약제학적 조성물.
- 제82항에 있어서, 리나클로타이드:약제학적으로 허용가능한 충전제의 중량비는 1:100 내지 1:2000인 약제학적 조성물.
- 제83항에 있어서, 리나클로타이드:약제학적으로 허용가능한 충전제의 중량비는 1:100 내지 1:1000인 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입체장애 아민은 류신이고, 류신:리나클로타이드의 몰비는 적어도 10:1인 약제학적 조성물.
- 제85항에 있어서, 류신:리나클로타이드의 몰비는 적어도 20:1인 약제학적 조성물.
- 제86항에 있어서, 류신:리나클로타이드의 몰비는 적어도 30:1인 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +이고, Ca2 +:류신의 몰비는 적어도 1:1인 약제학적 조성물.
- 제88항에 있어서, Ca2 +:류신의 몰비는 적어도 1.5:1인 약제학적 조성물.
- 제89항에 있어서, Ca2 +:류신의 몰비는 적어도 2:1인 약제학적 조성물.
- 제52항 내지 제84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이온:입체장애 1차 아민:리나클로타이드의 몰비는 40-100:20-50:1인 약제학적 조성물.
- 제91항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +이고, 입체장애 1차 아민은 류신인 약제학적 조성물.
- 제92항에 있어서, Ca2 +:류신:리나클로타이드의 몰비는 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1, 5:10:1 또는 5:5:1인 약제학적 조성물.
- 제93항에 있어서, Ca2 +:류신:리나클로타이드의 몰비는 60:30:1인 약제학적 조성물.
- 제92항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, Ca2 +는 CaCl2로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제92항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
- 제96항에 있어서, 각 단위 투여 형태는 50 ㎍ 내지 1 mg의 리나클로타이드를 포함하는 단위 투여 형태.
- 제97항에 있어서, 각 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제이고, 상기 단위 투여 형태는 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍의 리나클로타이드를 포함하는 단위 투여 형태.
- (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
(ii) Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 하나 이상의 양이온 또는 입체장애 1차 아민; 및
(iii) 임의로, 약제학적으로 허용가능한 결합제
를 포함하는 수용액을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 수용액을 약제학적으로 허용가능한 충전제에 적용하여 리나클로타이드 코팅된 충전제를 생성시키는 단계
를 포함하는, 리나클로타이드 또는 이의 염을 포함하는 약젝학적 조성물의 제조 방법. - 제99항에 있어서, 상기 수용액은 입체장애 1차 아민을 포함하는 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공되는 방법.
- 제101항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공되는 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 양이온은 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +로부터 선택되는 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공되는 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +인 방법.
- 제105항에 있어서, 상기 Ca2 +는 칼슘 클로라이드로서 제공되는 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 아미노산인 방법.
- 제107항에 있어서, 상기 아미노산은 천연 아미노산인 방법.
- 제108항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 또는 발린인 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 이소류신, 트립토판 또는 발린인 방법.
- 제110항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌인 방법.
- 제111항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신인 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체인 방법.
- 제113항에 있어서, 상기 비천연 아미노산은 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 란타닌 또는 테아닌인 방법.
- 제115항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 시클로헥실아민 또는 2-메틸부틸아민인 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 중합체 아민인 방법.
- 제117항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 키토산인 방법.
- 제99항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수용액은 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
- 제119항에 있어서, 상기 항산화제는 BHA, BHT, 비타민 E, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 이의 염 또는 에스테르, 토코페롤 및 이의 에스테르, α-리포산 또는 β-카로텐인 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 수용액은 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 양이온 및 입체장애 1차 아민 모두를 포함하는 방법.
- 제121항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 클로라이드, 아연 포스페이트, 아연 설페이트, 망간 아세테이트, 망간 클로라이드, 망간 포스페이트, 망간 설페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 포스페이트, 칼륨 설페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 설페이트, 알루미늄 아세테이트, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 설페이트로서 제공되는 방법.
- 제122항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 아연 아세테이트, 망간 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로서 제공되는 방법.
- 제121항에 있어서, 상기 양이온은 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +로부터 선택되는 방법.
- 제124항에 있어서, 상기 Mg2 +, Ca2 + 또는 Zn2 +는 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 아연 아세테이트로서 제공되는 방법.
- 제124항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +인 방법.
- 제126항에 있어서, 상기 Ca2 +는 칼슘 클로라이드로서 제공되는 방법.
- 제121항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 아미노산인 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 아미노산은 천연 아미노산인 방법.
- 제129항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 메티오닌 또는 발린인 방법.
- 제130항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 히스티딘, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 이소류신, 트립토판 또는 발린인 방법.
- 제131항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌 또는 메티오닌인 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 천연 아미노산은 류신인 방법.
- 제121항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체인 방법.
- 제134항에 있어서, 상기 비천연 아미노산은 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 란타닌 또는 테아닌인 방법.
- 제136항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 시클로헥실아민 또는 2-메틸부틸아민인 방법.
- 제121항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 중합체 아민인 방법.
- 제138항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 키토산인 방법.
- 제121항 내지 제140항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수용액은 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
- 제140항에 있어서, 상기 항산화제는 BHA, BHT, 비타민 E, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 이의 염 또는 에스테르, 토코페롤 및 이의 에스테르, α-리포산 또는 β-카로텐인 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 항산화제는 BHA인 방법.
- 제99항 내지 제142항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결합제가 존재하고, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 전분, 말토덱스트린 또는 셀룰로오스 에테르로부터 선택되는 방법.
- 제143항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 결합제는 셀룰로오스 에테르인 방법.
- 제144항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로부터 선택되는 방법.
- 제99항 내지 제145항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 충전제는 셀룰로오스, 이소말트, 만니톨 또는 2염기성 칼슘 포스페이트로부터 선택되는 방법.
- 제146항에 있어서, 상기 충전제는 마이크로파인 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스인 방법.
- 제99항 내지 제147항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수용액은 분무에 의해 충전제에 적용되는 방법.
- 제99항 내지 제147항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수용액은 혼합에 의해 충전제에 적용되는 방법.
- 제99항 내지 제149항 중 어느 하나의 항에 있어서, 리나클로타이드:약제학적으로 허용가능한 충전제의 중량비는 1:100 내지 1:2500인 방법.
- 제150항에 있어서, 리나클로타이드:약제학적으로 허용가능한 충전제의 중량비는 1:100 내지 1:1000인 방법.
- 제121항 내지 제151항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이온:입체장애 1차 아민:리나클로타이드의 몰비는 40-100:20-30:1인 방법.
- 제152항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +인 방법.
- 제152항에 있어서, 상기 입체장애 1차 아민은 류신인 방법.
- 제152항에 있어서, 상기 양이온은 Ca2 +이고, 입체장애 1차 아민은 류신이고, Ca2 +:류신:리나클로타이드의 몰비는 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1 또는 5:5:1인 방법.
- 제155항에 있어서, Ca2 +:류신:리나클로타이드의 몰비는 60:30:1인 방법.
- 제152항 내지 제156항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 충전제는 셀룰로오스, 이소말트, 만니톨 또는 2염기성 칼슘 포스페이트로부터 선택되는 방법.
- 제157항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 충전제는 마이크로파인 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스인 방법.
- 제152항 내지 제158항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 결합제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 전분, 말토덱스트린 또는 셀룰로오스 에테르인 방법.
- 제159항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 결합제는 셀룰로오스 에테르인 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 결합제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 방법.
- 제99항 내지 제161항 중 어느 하나의 항에 있어서, (c) 코팅을 리나클로타이드 코팅된 충전제에 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제162항에 있어서, 상기 코팅은 아쿠아코트(Aquacoat), 유드라짓(Eudragit) 또는 오파드라이(Opadry)로부터 선택되는 방법.
- 제99항 내지 제163항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 리나클로타이드 코팅된 충전제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합되는 방법.
- 제99항 내지 제164항 중 어느 하나의 항에 있어서, 리나클로타이드 코팅된 충전제를 각각 정제 또는 캡슐 내로 정제화 또는 캡슐화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제165항에 있어서, 상기 리나클로타이드 코팅된 충전제는 캡슐 내로 캡슐화되는 방법.
- 제166항에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐인 방법.
- 제165항 내지 제167항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 캡슐 또는 정제는 50 ㎍ 내지 1 mg의 리나클로타이드를 함유하는 방법.
- 제168항에 있어서, 각 캡슐 또는 정제는 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍의 리나클로타이드를 함유하는 방법.
- 제169항에 있어서, 각 캡슐 또는 정제는 67.5 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 266 ㎍ 또는 300 ㎍의 리나클로타이드를 함유하는 방법.
- 손상된 장 운동성, 과민대장증후군, 변비, 변비와 연관된 통증, 소화불량, 위마비, 만성 가성 장 폐쇄증, 크론병, 궤양성 대장염, 또는 염증성 창자 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제98항 중 어느 하나의 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
- 제171항에 있어서, 상기 과민대장증후군은 변비 우세 과민대장증후군 또는 교차성 과민대장증후군인 방법.
- 제172항에 있어서, 상기 과민대장증후군은 변비 우세 과민대장증후군인 방법.
- 제171항에 있어서, 상기 변비는 만성 변비, 특발성 변비, 수술후 장폐색증, 또는 아편 사용에 의해 야기된 변비인 방법.
- 제174항에 있어서, 상기 변비는 만성 변비인 방법.
- 제171항 내지 제175항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 50 ㎍ 내지 1 mg의 리나클로타이드를 함유하는 방법.
- 제176항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 50 ㎍, 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍의 리나클로타이드를 함유하는 방법.
- 제177항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 67.5 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 266 ㎍ 또는 300 ㎍의 리나클로타이드를 함유하는 방법.
- 제171항 내지 제178항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여되는 방법.
- 제179항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 방법.
- 제180항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여되는 방법.
- 제181항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1개 또는 2개의 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 투여되는 방법.
- 제182항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 단일 정제 또는 캡슐로서 투여되는 방법.
- 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량%의 리나클로타이드 가수분해 생성물인 조성물.
- 제184항에 있어서, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%의 리나클로타이드 가수분해 생성물인 조성물.
- 제185항에 있어서, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 리나클로타이드 가수분해 생성물인 조성물.
- 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량%의 리나클로타이드 산화 생성물인 조성물.
- 제187항에 있어서, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%의 리나클로타이드 산화 생성물인 조성물.
- 제188항에 있어서, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 리나클로타이드 산화 생성물인 조성물.
- 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량%의 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물인 조성물.
- 제190항에 있어서, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%의 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물인 조성물.
- 제191항에 있어서, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 리나클로타이드 포름알데히드 이민 생성물인 조성물.
- (a) 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 제형의 샘플을 제공하는 단계;
(b) 리나클로타이드의 산화 생성물, 리나클로타이드의 가수분해 생성물 및 리나클로타이드의 포름알데히드 이민 생성물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 샘플에서 적어도 하나의 분해 생성물의 양을 측정하는 단계; 및
(c) 리나클로타이드의 산화 생성물, 리나클로타이드의 가수분해 생성물 및/또는 리나클로타이드의 포름알데히드 이민 생성물의 상기 측정량을 리나클로타이드의 산화 생성물, 리나클로타이드의 가수분해 생성물 또는 포름알데히드 이민 생성물의 참조 표준량과 비교하여 약제학적 제형의 순도를 평가하는 단계
를 포함하는, 리나클로타이드를 포함하는 약제학적 제형의 순도를 평가하는 방법. - (a) 참조 마커 및 리나클로타이드를 포함하는 참조 샘플을 제공하는 단계;
(b) 상기 참조 샘플에 대해 HPLC를 수행하여 리나클로타이드와 비교한 참조 마커의 상대적인 체류시간을 측정하는 단계;
(c) 리나클로타이드를 포함하는 샘플에 대해 HPLC 를 수행하여 리나클로타이드와 비교한 불순물의 상대적인 체류시간을 측정하는 단계;
(d) 단계 (b) 및 (c)에서 측정된 상대적인 체류시간을 비교하는 단계
를 포함하며; 여기서 상대적인 체류시간이 실질적으로 동일하면, 불순물은 참조 마커와 동일한 것으로 확인되고;
상기 참조 마커는 리나클로타이드의 산화 생성물; 리나클로타이드의 가수분해 생성물; 또는 리나클로타이드의 포름알데히드 이민 생성물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리나클로타이드를 포함하는 샘플에서 불순물을 확인하는 방법. - (a) 기지 양의 참조 샘플을 리나클로타이드 샘플에 첨가하는 단계;
(b) 리나클로타이드 샘플에 대해 HPLC를 수행하는 단계;
(c) 불순물과 연관된 HPLC 피크의 면적을 확인하고 측정하는 단계;
(d) 참조 표준물과 연관된 HPLC 피크의 면적을 확인하고 측정하는 단계; 및
(e) 단계 (c) 및 (d)의 결과를 기반으로 리나클로타이드 샘플 내의 불순물의 양을 계산하는 단계
를 포함하며;
상기 참조 샘플은 리나클로타이드의 산화 생성물; 리나클로타이드의 가수분해 생성물; 또는 리나클로타이드의 포름알데히드 이민 생성물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리나클로타이드의 샘플에서 불순물의 양을 측정하는 방법. - (a) 미지 농도의 불순물을 함유하는 리나클로타이드의 샘플을 제공하는 단계;
(b) 기지 농도의 불순물의 샘플을 제공하는 단계;
(c) 적어도 일부의 리나클로타이드 샘플 및 적어도 일부의 불순물 샘플에 대해 HPLC를 수행하는 단계;
(d) 리나클로타이드 샘플 및 불순물 샘플로부터 얻은 불순물 피크의 면적을 측정하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 측정을 기반으로 리나클로타이드 샘플 내의 불순물의 양을 계산하는 단계
를 포함하며;
상기 불순물은 리나클로타이드의 산화 생성물; 리나클로타이드의 가수분해 생성물; 또는 리나클로타이드의 포름알데히드 이민 생성물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리나클로타이드의 샘플에서 불순물의 양을 측정하는 방법. - 제197항에 있어서, 상기 가수분해 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 1 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제198항에 있어서, 상기 가수분해 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 0.1 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제200항에 있어서, 상기 포름알데히드 이민 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 1 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제201항에 있어서, 상기 포름알데히드 이민 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 0.1 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 1542.8의 분자량을 갖는 리나클로타이드 산화 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 2 중량% 미만을 포함하는, 제1항, 제2항, 제15항 및 제21항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물, 제3항, 제4항, 제16항 및 제96항 내지 제98항 중 어느 하나의 항에 따른 단위 투여 형태, 또는 제5항, 제6항, 제17항 및 제238항 중 어느 하나의 항에 따른 밀폐 용기.
- 제203항에 있어서, 상기 리나클로타이드 산화 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 1 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제204항에 있어서, 상기 리나클로타이드 산화 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 0.1 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 90% 이상인 약제학적 조성물.
- 제206항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% 또는 96% 이상인 약제학적 조성물.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 90% 이상인 단위 투여 형태.
- 제208항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% 또는 96% 이상인 단위 투여 형태.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 90% 이상인 밀폐 용기.
- 제210항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% 또는 96% 이상인 밀폐 용기.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 90% 이상인 약제학적 조성물.
- 제212항에 있어서, 상기 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 약제학적 조성물.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태에 있어서, 중량/중량 기준으로 측정된 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 90% 이상인 단위 투여 형태.
- 제214항에 있어서, 상기 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 18개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 단위 투여 형태.
- 리나클로타이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 복수의 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기에 있어서, 중량/중량 기준으로 측정된 단위 투여 형태에서의 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 90% 이상인 밀폐 용기.
- 제216항에 있어서, 상기 리나클로타이드에 대한 분석 값은 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 18개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 6개월 후에, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 밀폐 용기.
- 각 단위 투여 형태는 50 ㎍ 내지 2 mg의 리나클로타이드를 함유하는, 제208항, 제209항, 제214항 및 제215항 중 어느 하나의 항에 따른 단위 투여 형태 또는 제210항, 제211항, 제216항 및 제217항 중 어느 하나의 항에 따른 밀폐 용기.
- 제218항에 있어서, 각 단위 투여 형태는 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍의 리나클로타이드를 함유하는 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제206항 또는 제207항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 6개월 후에, 90% 초과인 약제학적 조성물.
- 제208항 또는 제209항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 6개월 후에, 90% 초과인 단위 투여 형태.
- 제210항 또는 제211항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 크로마토그래피 순도는 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 첫 번째 24개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 첫 번째 6개월 후에, 90% 초과인 밀폐 용기.
- 제212항 또는 제213항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 약제학적 조성물의 보관 첫 번째 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 약제학적 조성물의 보관 첫 번째 6개월 후에, 90% 초과인 약제학적 조성물.
- 제214항 또는 제215항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 분석 값은 (a) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 60% 상대 습도에서 25℃에서 단위 투여 형태의 보관 첫 번째 24개월 후 또는 (b) 건조제를 함유하는 밀폐 용기에서 75% 상대 습도에서 40℃에서 단위 투여 형태의 보관 첫 번째 6개월 후에, 90% 초과인 단위 투여 형태.
- 제216항 또는 제217항에 있어서, 상기 리나클로타이드의 분석 값은 (a) 60% 상대 습도에서 25℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 첫 번째 24개월 후 또는 (b) 75% 상대 습도에서 40℃에서 건조제를 함유하는 밀폐 용기의 보관 첫 번째 6개월 후에, 90% 초과인 밀폐 용기.
- 제226항에 있어서, 상기 가수분해 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 1 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제227항에 있어서, 상기 가수분해 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 0.1 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제229항에 있어서, 상기 포름알데히드 이민 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 1 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제230항에 있어서, 상기 포름알데히드 이민 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 0.1 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 1542.8의 분자량을 갖는 리나클로타이드 산화 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 2 중량% 미만을 포함하는, 제206항, 제207항 및 제223항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물, 제208항, 제209항 및 제224항 중 어느 하나의 항에 따른 단위 투여 형태, 또는 제210항, 제211항 및 제225항 중 어느 하나의 항에 따른 밀폐 용기.
- 제225항에 있어서, 상기 리나클로타이드 산화 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 1 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제233항에 있어서, 상기 리나클로타이드 산화 생성물은 리나클로타이드의 중량에 비해서 0.1 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만을 포함하는 약제학적 조성물, 단위 투여 형태 또는 밀폐 용기.
- 제21항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
- 제235항에 있어서, 50 ㎍ 내지 1 mg의 리나클로타이드를 함유하는 단위 투여 형태.
- 제236항에 있어서, 상기 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제이고, 각 단위 투여 형태는 67.5 ㎍, 100 ㎍, 133 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 266 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍ 또는 600 ㎍의 리나클로타이드를 함유하는 단위 투여 형태.
- 복수의 제96항 내지 제98항 및 제235항 내지 제237항 중 어느 하나의 항에 따른 단위 투여 형태를 포함하는 밀폐 용기.
- 변비형 과민대장증후군 (IBS-c)의 치료가 필요한 성인 환자에게 유효량의 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 변비형 과민대장증후군 (IBS-c)을 치료하는 방법.
- 제239항에 있어서, 상기 유효량은 266 ㎍의 리나클로타이드인 방법.
- 제239항에 있어서, 상기 유효량은 133 ㎍의 리나클로타이드인 방법.
- 제239항 내지 제241항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 1주의 기간 동안 행하는 방법.
- 제242항에 있어서, 상기 치료는 적어도 4주의 기간 동안 행하는 방법.
- 제239항에 있어서, 상기 치료가 복통 감소, 1주 내에 완전 자발적 장 운동 (CSBM)의 횟수의 증가, 1주 내의 자발적 장 운동 (SBM)의 횟수의 증가, 대변 굳기 개선, 힘주기(straining) 감소, 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 IBS-c 증상 중증도 감소로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시키는 방법.
- 제244항에 있어서, 상기 치료가 복통 감소, 복부 불편감 감소 또는 팽만감 감소로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시키는 방법.
- 제244항에 있어서, 상기 치료가 1주 내에 CSBM의 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 SBM의 횟수의 증가, 대변 굳기 개선 또는 힘주기 감소로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시키는 방법.
- 제239항 내지 제246항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캡슐 또는 정제는 상기 약제학적 조성물을 포함하는 방법.
- 만성 변비의 치료가 필요한 성인 환자에게 유효량의 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 환자에 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 만성 변비를 치료하는 방법.
- 제248항에 있어서, 상기 유효량은 266 ㎍의 리나클로타이드인 방법.
- 제248항에 있어서, 상기 유효량은 133 ㎍의 리나클로타이드인 방법.
- 제248항 내지 제250항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 1주의 기간 동안 행하는 방법.
- 제251항에 있어서, 상기 치료는 적어도 4주의 기간 동안 행하는 방법.
- 제248항에 있어서, 상기 치료가 1주 내에 완전 자발적 장 운동 (CSBM)의 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 (SBM)의 횟수의 증가, 대변 굳기 개선, 힘주기 감소, 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 변비 중증도 감소로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시키는 방법.
- 제253항에 있어서, 상기 치료가 복부 불편감 감소, 팽만감 감소 또는 변비 중증도 감소로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시키는 방법.
- 제253항에 있어서, 상기 치료가 1주 내에 CSBM의 횟수의 증가, 1주 내에 자발적 장 운동 SBM의 횟수의 증가, 대변 굳기 개선 또는 힘주기 감소로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시키는 방법.
- 제248항 내지 제255항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캡슐 또는 정제는 상기 약제학적 조성물을 포함하는 방법.
- (a) (i) 리나클로타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
(ii) Mg2 +, Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +, K+, Na+ 또는 Al3 +로부터 선택된 하나 이상의 양이온 또는 입체장애 1차 아민
을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 용액을 분무건조시켜 리나클로타이드 미세입자를 생성시키는 단계
를 포함하는, 리나클로타이드 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법. - 제257항에 있어서, 상기 용액은 수성인 방법.
- 제257항에 있어서, 상기 용액이 결합제 또는 충전제를 추가로 포함하는 방법.
- 리나클로타이드;
Ca2 +;
류신; 및
히드록시프로필 메틸셀룰로오스
를 포함하며,
상기 리나클로타이드는 100 ㎍ 내지 600 ㎍의 양으로 약제학적 조성물 내에 존재하고, Ca2 +:류신:리나클로타이드의 몰비는 5-100:5-50:1인 약제학적 조성물. - 제260항에 있어서, 상기 리나클로타이드는 266 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제260항 또는 제261항에 있어서, 상기 Ca2 +는 CaCl2로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제262항에 있어서, 상기 CaCl2는 1541 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제260항 내지 제263항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 류신은 687 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제260항 내지 제264항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 700 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 리나클로타이드를 포함하는 코팅 용액으로 코팅된 비드를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제266항에 있어서, 상기 코팅 용액은,
리나클로타이드;
Ca2 +;
류신; 및
히드록시프로필 메틸셀룰로오스
를 포함하며,
상기 리나클로타이드는 100 ㎍ 내지 600 ㎍의 양으로 약제학적 조성물 내에 존재하고, Ca2 +:류신:리나클로타이드의 몰비는 5-100:5-50:1인 약제학적 조성물. - 제267항에 있어서, 상기 리나클로타이드는 266 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제267항 또는 제268항에 있어서, 상기 Ca2 +는 CaCl2로서 제공되는 약제학적 조성물.
- 제269항에 있어서, 상기 CaCl2는 1541 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제267항 내지 제270항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 류신은 687 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제267항 내지 제271항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 700 ㎍의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제267항 내지 제272항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비드는 미정질 셀룰로오스를 포함하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8942208P | 2008-08-15 | 2008-08-15 | |
US61/089,422 | 2008-08-15 | ||
US27333209P | 2009-08-03 | 2009-08-03 | |
US61/273,332 | 2009-08-03 | ||
US23172509P | 2009-08-06 | 2009-08-06 | |
US61/231,725 | 2009-08-06 | ||
PCT/US2009/004675 WO2010019266A2 (en) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | Stable solid formulation of a gc-c receptor agonist polypeptide suitable for oral administration |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177002833A Division KR20170016522A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120008017A true KR20120008017A (ko) | 2012-01-25 |
KR101704832B1 KR101704832B1 (ko) | 2017-02-08 |
Family
ID=41666602
Family Applications (11)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217010732A KR20210043728A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020187036664A KR20180137043A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020177034889A KR20170138580A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020197037905A KR20200000462A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020217037760A KR20210145307A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020247004930A KR20240025699A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020227022715A KR20220100101A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020177002833A KR20170016522A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020207025119A KR20200105730A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020117005886A KR101704832B1 (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020237004083A KR20230025926A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
Family Applications Before (9)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217010732A KR20210043728A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020187036664A KR20180137043A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020177034889A KR20170138580A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020197037905A KR20200000462A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020217037760A KR20210145307A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020247004930A KR20240025699A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020227022715A KR20220100101A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020177002833A KR20170016522A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
KR1020207025119A KR20200105730A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237004083A KR20230025926A (ko) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8802628B2 (ko) |
EP (2) | EP3701962A1 (ko) |
JP (9) | JP5770629B2 (ko) |
KR (11) | KR20210043728A (ko) |
CN (5) | CN117530912A (ko) |
AU (1) | AU2009282446B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0917807A2 (ko) |
CA (1) | CA2732892C (ko) |
CL (1) | CL2011000314A1 (ko) |
CO (1) | CO6351746A2 (ko) |
CY (1) | CY1122801T1 (ko) |
DK (1) | DK2328601T3 (ko) |
EA (1) | EA201170337A1 (ko) |
ES (1) | ES2785980T3 (ko) |
GE (1) | GEP20156209B (ko) |
HK (2) | HK1161978A1 (ko) |
HR (1) | HRP20200512T2 (ko) |
HU (1) | HUE049023T2 (ko) |
IL (1) | IL211028A (ko) |
LT (1) | LT2328601T (ko) |
MX (3) | MX2020005326A (ko) |
NZ (1) | NZ591713A (ko) |
PE (2) | PE20151205A1 (ko) |
PH (1) | PH12015501579B1 (ko) |
PL (1) | PL2328601T3 (ko) |
PT (1) | PT2328601T (ko) |
RS (1) | RS60101B1 (ko) |
SG (1) | SG193801A1 (ko) |
SI (1) | SI2328601T1 (ko) |
WO (1) | WO2010019266A2 (ko) |
ZA (1) | ZA201101523B (ko) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20151205A1 (es) | 2008-08-15 | 2015-08-31 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral |
AU2009322285B2 (en) | 2008-12-03 | 2016-07-28 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2011017502A2 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
EP2464373A1 (en) * | 2009-08-13 | 2012-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for modulating the pharmacodynamic effect of orally administered guanylate cyclase receptor agonists |
DK2521561T3 (en) * | 2009-11-03 | 2017-09-11 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | LINACLOTID FOR TREATMENT OF CHRONIC CONSTIPATION |
US20140179607A9 (en) * | 2009-11-09 | 2014-06-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Treatments for Gastrointestinal Disorders |
KR20120103689A (ko) | 2009-12-07 | 2012-09-19 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 위장 장애의 치료 |
UA108636C2 (xx) * | 2010-02-17 | 2015-05-25 | Пептид | |
EP3626253B8 (en) * | 2010-08-11 | 2022-04-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of linaclotide |
EP2613794A1 (en) * | 2010-09-11 | 2013-07-17 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome |
US9616097B2 (en) * | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012037380A2 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
US9303066B2 (en) | 2011-05-11 | 2016-04-05 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
WO2012155101A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
WO2012170766A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
US9617305B2 (en) | 2011-06-08 | 2017-04-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
PL2776055T3 (pl) | 2011-08-17 | 2017-06-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych |
BR112014007753B1 (pt) * | 2011-09-30 | 2021-07-06 | Astellas Pharma Inc. | composição farmacêutica granular, formulação e método para produção |
JP2016521249A (ja) * | 2012-07-12 | 2016-07-21 | フォレスト ラボラトリーズ ホールディングス リミテッド | リナクロチド組成物 |
WO2014118180A1 (en) * | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Sandoz Ag | Crystalline form of linaclotide |
KR20220147691A (ko) | 2013-08-09 | 2022-11-03 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
UA119335C2 (uk) * | 2013-12-11 | 2019-06-10 | Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. | Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням |
EP3180016A4 (en) * | 2014-08-11 | 2018-01-03 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Linaclotide stable composition |
ES2630106T3 (es) * | 2014-10-07 | 2017-08-18 | Cyprumed Gmbh | Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos |
CN104569245A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-29 | 江苏泰洁检测技术有限公司 | 一种工作场所脂肪族胺类中环己胺浓度测定方法 |
WO2016125064A1 (en) * | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Aurobindo Pharma Ltd | Stable compositions comprising linaclotide |
JP2018516937A (ja) * | 2015-06-05 | 2018-06-28 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | リナクロチドの改変または標的放出製剤 |
AU2016335287A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-12 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs |
JP2020512292A (ja) | 2016-12-21 | 2020-04-23 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法 |
CN107669700A (zh) * | 2017-09-14 | 2018-02-09 | 湖南晓林生物科技发展有限公司 | 一种治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法 |
BR112021000201A2 (pt) | 2018-07-09 | 2021-08-10 | Abbott Laboratories Gmbh | composição farmacêutica contendo um peptídeo |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
CN112121021B (zh) * | 2019-06-24 | 2022-03-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法 |
WO2022002369A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Ocvirk Soeren | Pharmaceutical composition comprising a combination of a guanylate cyclase c (gucy2c) agonist and a short-chain fatty acid or prodrug thereof |
CN113616616A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-11-09 | 四川国为制药有限公司 | 一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法 |
US20230106943A1 (en) * | 2021-09-17 | 2023-04-06 | Peptilogics, Inc. | Engineered antimicrobial peptides and usage thereof |
CN114632141B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-08-01 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种含利那洛肽的药物组合物、胶囊制剂及其制备方法 |
CN116672309A (zh) * | 2023-07-26 | 2023-09-01 | 北京普诺旺康医药科技有限公司 | 干混悬药物组合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005530682A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-10-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 修飾第vii因子ポリペプチドの液体組成物 |
JP2007528842A (ja) * | 2003-06-10 | 2007-10-18 | エルジー ライフサイエンス リミテッド | 血清アルブミンを含まない、安定なヒトエリスロポエチン水溶液 |
WO2008078189A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor vii and viia compositions |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH658973A5 (fr) | 1983-12-29 | 1986-12-31 | Nestle Sa | Produit aromatisant. |
JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
JPS649938A (en) | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Agency Ind Science Techn | Oral ingestive composition |
EP0420964A4 (en) | 1989-04-11 | 1991-09-25 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Lyophilized peptide formulations |
IT1240314B (it) | 1989-09-28 | 1993-12-07 | Immunobiology Research Institutes, Inc. | Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi. |
US5221495A (en) | 1990-04-13 | 1993-06-22 | Colgate-Palmolive Company | Enzyme stabilizing composition and stabilized enzyme containing built detergent compositions |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US6284727B1 (en) * | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
US5681811A (en) | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
US5593696A (en) * | 1994-11-21 | 1997-01-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
ZA965368B (en) * | 1995-07-14 | 1997-01-14 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
US5932547A (en) | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
US5916582A (en) | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
CA2259403A1 (en) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
US6541606B2 (en) | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
US6087478A (en) * | 1998-01-23 | 2000-07-11 | The Rockefeller University | Crystal of the N-terminal domain of a STAT protein and methods of use thereof |
EP1098636A1 (en) | 1998-07-23 | 2001-05-16 | Novo Nordisk A/S | A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation |
JP2002524358A (ja) * | 1998-09-04 | 2002-08-06 | ガプラスト ゲーエムベーハー | 容 器 |
KR100762475B1 (ko) | 1998-11-27 | 2007-10-04 | 칸지 타카다 | 위장내 약물 전달을 위한 경구용 제제 |
US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
MXPA02012795A (es) | 2000-06-28 | 2004-07-30 | Teva Pharma | Carvedilol. |
FR2811884B1 (fr) | 2000-07-21 | 2003-01-31 | Oreal | Utilisation en cosmetique de betainates d'amidon et composition les comprenant associes a au moins un agent benefique pour les matieres keratiniques |
US6613308B2 (en) * | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
AU2001296389A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cognetix, Inc. | Stable peptide formulations |
WO2002055101A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-18 | Inhale Therapeutic Syst | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor |
AU2002235520A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-19 | Pharmacia Corporation | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer |
GB0104371D0 (en) | 2001-02-22 | 2001-04-11 | Clariant Int Ltd | Color improving stabilizing compositions comprising leucine |
US6573237B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
CA2795396C (en) | 2001-03-29 | 2015-11-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for stimulating water transport in the gastrointestinal tract to treat tissue inflammation |
WO2003014304A2 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Doctor's Signature Sales And Marketing International Corp. [(Dba)] Life Force International | Protonic formulation |
US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
US20040161776A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
JP2003201256A (ja) | 2001-12-28 | 2003-07-18 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 |
DE10261126A1 (de) * | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Aventis Behring Gmbh | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung |
MXPA05005812A (es) | 2002-12-11 | 2005-08-16 | Pfizer Prod Inc | Liberacion controlada de una sustancia activa a un entorno rico en grasa. |
US7304036B2 (en) * | 2003-01-28 | 2007-12-04 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
SG168407A1 (en) * | 2003-01-28 | 2011-02-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7371727B2 (en) * | 2003-01-28 | 2008-05-13 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
JP4353982B2 (ja) | 2003-05-14 | 2009-10-28 | インダス バイオテック ピーブイティ. エルティーディー. | 糖尿病処置用相乗作用組成物 |
US7494979B2 (en) | 2003-06-13 | 2009-02-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating congestive heart failure and other disorders |
PT1644021E (pt) | 2003-06-13 | 2013-01-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de distúrbios gastrointestinais |
KR100560697B1 (ko) | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
DE202004020676U1 (de) * | 2004-03-10 | 2005-11-10 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Erythropoietin-Flüssigformulierung |
EP1830810A4 (en) | 2004-12-30 | 2011-02-02 | Dobeel Co Ltd | SPRAY-DRYED COMPOSITION WITH PROTEINS OF THE COLLECTIN FAMILY OR VARIATIONS THEREOF AND METHOD OF PREPARATION THEREOF |
CA2619650A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2007044375A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations and methods of use |
WO2007095716A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
US20090305993A1 (en) * | 2006-02-24 | 2009-12-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and composition for the treatment of gastrointestinal disorders |
ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
AU2007272272B2 (en) | 2006-07-10 | 2012-04-12 | Pba3 Biomed Gmbh | Antimicrobial peptides |
DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
BRPI0716261A2 (pt) | 2006-08-31 | 2013-08-06 | Novartis Ag | composiÇÕes farmacÊuticas compreendendo hch para distribuiÇço oral |
US8779090B2 (en) | 2007-02-26 | 2014-07-15 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
PE20151205A1 (es) | 2008-08-15 | 2015-08-31 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral |
EP2341898A2 (en) * | 2008-09-04 | 2011-07-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable solid formulations of gc-c receptor agonist polypeptides suitable for oral administration |
US20120009225A1 (en) * | 2008-09-04 | 2012-01-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable Solid Formulation of Therapeutic Polypeptides Suitable for Oral Administration |
AU2009322285B2 (en) * | 2008-12-03 | 2016-07-28 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US20130012454A1 (en) * | 2009-07-06 | 2013-01-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Orally Disintegrating Compositions of Linaclotide |
WO2011017502A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
MX2012001691A (es) | 2009-08-12 | 2012-02-29 | Forest Lab Holdings Ltd | Composiciones de linaclotida que se desintegran oralmente. |
-
2009
- 2009-08-14 PE PE2015000686A patent/PE20151205A1/es unknown
- 2009-08-14 KR KR1020217010732A patent/KR20210043728A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 HU HUE09789142A patent/HUE049023T2/hu unknown
- 2009-08-14 SG SG2013062054A patent/SG193801A1/en unknown
- 2009-08-14 KR KR1020187036664A patent/KR20180137043A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 LT LTEP09789142.8T patent/LT2328601T/lt unknown
- 2009-08-14 KR KR1020177034889A patent/KR20170138580A/ko active Application Filing
- 2009-08-14 KR KR1020197037905A patent/KR20200000462A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 CA CA2732892A patent/CA2732892C/en active Active
- 2009-08-14 CN CN202311333813.8A patent/CN117530912A/zh active Pending
- 2009-08-14 EA EA201170337A patent/EA201170337A1/ru unknown
- 2009-08-14 EP EP20152529.2A patent/EP3701962A1/en active Pending
- 2009-08-14 MX MX2020005326A patent/MX2020005326A/es unknown
- 2009-08-14 WO PCT/US2009/004675 patent/WO2010019266A2/en active Application Filing
- 2009-08-14 US US12/541,410 patent/US8802628B2/en active Active
- 2009-08-14 ES ES09789142T patent/ES2785980T3/es active Active
- 2009-08-14 KR KR1020217037760A patent/KR20210145307A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 KR KR1020247004930A patent/KR20240025699A/ko active Application Filing
- 2009-08-14 NZ NZ591713A patent/NZ591713A/xx unknown
- 2009-08-14 HR HRP20200512TT patent/HRP20200512T2/hr unknown
- 2009-08-14 JP JP2011523004A patent/JP5770629B2/ja active Active
- 2009-08-14 AU AU2009282446A patent/AU2009282446B2/en active Active
- 2009-08-14 SI SI200932048T patent/SI2328601T1/sl unknown
- 2009-08-14 MX MX2011001620A patent/MX2011001620A/es active IP Right Grant
- 2009-08-14 CN CN202210243774.1A patent/CN114668711A/zh active Pending
- 2009-08-14 CN CN201510363805.7A patent/CN105168114A/zh active Pending
- 2009-08-14 KR KR1020227022715A patent/KR20220100101A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 KR KR1020177002833A patent/KR20170016522A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 KR KR1020207025119A patent/KR20200105730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 DK DK09789142.8T patent/DK2328601T3/da active
- 2009-08-14 RS RS20200341A patent/RS60101B1/sr unknown
- 2009-08-14 CN CN200980140931.9A patent/CN102186490B/zh active Active
- 2009-08-14 KR KR1020117005886A patent/KR101704832B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-14 US US13/059,154 patent/US20120213846A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-14 PL PL09789142T patent/PL2328601T3/pl unknown
- 2009-08-14 GE GEAP200912142A patent/GEP20156209B/en unknown
- 2009-08-14 KR KR1020237004083A patent/KR20230025926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 CN CN201810378167.XA patent/CN109010254A/zh active Pending
- 2009-08-14 PE PE2011000151A patent/PE20110543A1/es active IP Right Grant
- 2009-08-14 EP EP09789142.8A patent/EP2328601B1/en active Active
- 2009-08-14 BR BRPI0917807-4A patent/BRPI0917807A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-14 PT PT97891428T patent/PT2328601T/pt unknown
-
2011
- 2011-02-03 IL IL211028A patent/IL211028A/en active IP Right Grant
- 2011-02-11 MX MX2019013628A patent/MX2019013628A/es unknown
- 2011-02-14 CL CL2011000314A patent/CL2011000314A1/es unknown
- 2011-02-18 CO CO11019927A patent/CO6351746A2/es active IP Right Grant
- 2011-02-25 ZA ZA2011/01523A patent/ZA201101523B/en unknown
-
2012
- 2012-03-12 HK HK12102460.3A patent/HK1161978A1/zh unknown
-
2013
- 2013-03-15 US US13/837,631 patent/US20130273169A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-28 JP JP2014092883A patent/JP6034327B2/ja active Active
-
2015
- 2015-07-16 PH PH12015501579A patent/PH12015501579B1/en unknown
-
2016
- 2016-06-22 HK HK16107217.4A patent/HK1219062A1/zh unknown
- 2016-08-03 JP JP2016152831A patent/JP2016190870A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-04-02 JP JP2018070899A patent/JP2018104469A/ja not_active Withdrawn
- 2018-04-02 JP JP2018070898A patent/JP6473532B2/ja active Active
- 2018-09-13 US US16/129,951 patent/US20190029967A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-08 JP JP2019126707A patent/JP2019163340A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-04-13 CY CY20201100342T patent/CY1122801T1/el unknown
-
2021
- 2021-02-08 JP JP2021018125A patent/JP2021073297A/ja not_active Withdrawn
- 2021-06-02 US US17/336,462 patent/US20210290554A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-07 US US17/570,713 patent/US20220125734A1/en not_active Abandoned
- 2022-07-12 JP JP2022111842A patent/JP2022132383A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-04-14 US US18/134,977 patent/US20230310329A1/en not_active Abandoned
- 2023-12-12 JP JP2023209257A patent/JP2024015361A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005530682A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-10-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 修飾第vii因子ポリペプチドの液体組成物 |
JP2007528842A (ja) * | 2003-06-10 | 2007-10-18 | エルジー ライフサイエンス リミテッド | 血清アルブミンを含まない、安定なヒトエリスロポエチン水溶液 |
WO2008078189A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor vii and viia compositions |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6473532B2 (ja) | 経口投与に好適なgc−c受容体アゴニストポリペプチドの安定な固体製剤 | |
US20150132375A1 (en) | Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration | |
WO2010027405A2 (en) | Stable solid formulations of gc-c receptor agonist polypeptides suitable for oral administration | |
TWI531374B (zh) | 適於口服之gc-c受體激動劑多肽之穩定固態調配物 | |
EA040381B1 (ru) | Стабильная твердая композиция полипептидного агониста gc-c рецептора, приемлемая для перорального введения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200103 Year of fee payment: 4 |