BR112014007753B1 - composição farmacêutica granular, formulação e método para produção - Google Patents

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Kenichi Ashihara
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Atsushi Muro
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA GRANULAR. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica granular obtida revestindo um núcleo com: ( 1) uma camada contendo um material tendo uma função de impermeabilização e (2) uma camada de drogas que contêm linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato deste (3) uma camada contendo um material com uma função de impermeabilização. Além disso, a presente invenção diz respeito a um método para a fabricação da composição farmacêutica granular obtida pelo revestimento do núcleo com (1) a camada que contém o material tendo uma função de impermeabilização, (2) a camada de drogas contendo o linaclotide, o sal farmaceuticamente aceitável ou o hidrato deste e (3) a camada que contém o material com uma função de impermeabilização.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica granular que compreende por linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste, bem como um método de produção da mesma.
Fundamentos da Técnica
[0002] As formulações de muitos polipeptídeos terapêuticos são preparadas na forma de soluções aquosas. Isto é devido à atividade máxima que é demonstrada por esta forma. No entanto, quase todos os polipeptídeos não são particularmente estáveis em solução aquosa, e tais preparações, muitas vezes, têm meias-vidas curtas, necessitando de armazenamento congelado. Embora as soluções de polipeptídeo aquosas possam ser secas usando métodos, tais como a liofilização, secagem por pulverizador, ou outros métodos, tais preparações secas também são instáveis e podem ser menos ativas do que as soluções de polipeptídeo aquosas. Normalmente, mecanismos de degradação, vistos nas soluções aquosas e nas preparações secas, incluem floculação, oxidação e hidrólise. Nesse sentido, quase todos os polipeptídeos terapêuticos, seja na forma de uma solução aquosa ou de uma preparação seca, são armazenados num estado congelado devido à sua estabilidade limitada.
[0003] Linaclotide é um peptídeo que tem a sequência de aminoácidos: Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14 (sequência N°. 1).
[0004] Linaclotide, que pode ser administrado por via oral, é útil no tratamento de distúrbios e sintomas gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino irritável (IBS) e constipação crônica (CC). Algumas preparações de drogas contendo o linaclotide devem ser armazenadas congeladas a fim de evitar falhas durante longos períodos de tempo. No entanto, o armazenamento congelado é inconveniente em termos de distribuição comercial da droga e no armazenamento por parte dos pacientes. Nesse sentido, há uma demanda de uma preparação de linaclotide sólido que exiba melhor estabilidade mesmo na temperatura ambiente.
[0005] Em conexão com este peptídeo, o documento de patente 1 divulga uma composição farmacêutica que contém um peptídeo específico capaz de ativar os receptores da guanilato ciclase C (GC-C) a fim de fornecer uma composição e método para o tratamento de vários distúrbios, tais como obstrução gastrointestinal, obesidade, insuficiência cardíaca congestiva e hiperplasia benigna da próstata.
[0006] Os documentos de patente 2 a 5 divulgam composições que contém um carreador farmaceuticamente aceitável, peptídeo e cátion e/ou amina a fim de melhorar a estabilidade do peptídeo contra os mecanismos de degradação típicos, tais como floculação, oxidação e hidrólise.
[0007] Ainda há uma demanda de uma composição farmacêutica de estabilidade e eficácia ainda melhores.
Literatura do Estado da Técnica Literatura da Patente
[0008] Documento de patente 1: Panfleto da Publicação Internacional WO 2004/069165 (especificação da patente N°. 4584911)
[0009] Documento de patente 2: Panfleto da Publicação Internacional WO 2010/027404
[00010] Documento de patente 3: Panfleto da Publicação Internacional WO 2010/019266
[00011] Documento de patente 4: Panfleto da Publicação Internacional WO 2010/027405
[00012] Documento de patente 5: Panfleto da Publicação Internacional WO 2011/017502
Sumário da Invenção Problema a Ser Resolvido pela Invenção
[00013] Há espaço para melhorias a fim de fornecer uma composição farmacêutica contendo linaclotide ainda mais estável.
Meios de Resolver o Problema
[00014] Como resultado de pesquisa dedicada, a fim de resolver o problema mencionado acima, os inventores descobriram uma composição farmacêutica estável que contém linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste, bem como um método de produção da mesma.
[00015] Uma composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, é caracterizada por ter uma estrutura de três camadas na qual um núcleo é revestido com uma camada que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, uma camada de droga e uma camada que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, uma camada que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade sendo aplicada como camadas dentro e fora de uma camada da droga linaclotide.
[00016] O método de produção, de acordo com a presente invenção, é caracterizado por compreender uma etapa de secagem a fim de ajustar o teor de umidade da composição de acordo com a presente invenção durante uma etapa de granulação.
[00017] Especificamente, a presente invenção refere-se a:
[00018] uma composição farmacêutica granular obtida revestindose um núcleo com (1) uma camada que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, (2) uma camada da droga que contém linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste, e (3) uma camada que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade;
[00019] a composição farmacêutica granular, de acordo com [1], em que a camada (1) ou (3), que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, contém uma substância tendo uma taxa de transmissão de vapor de umidade de não mais que 20 g/(m2^h) como a substância que exibe ação à prova de umidade;
[00020] a composição farmacêutica granular, de acordo com [1] ou [2], em que a camada (1) ou (3), que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, contém uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em álcool polivinílico, copolímero S de metacrilato, copolímero de PVA, copolímero E de aminoalquil metacrilato, copolímero LD de metacrilato e etilcelulose como a substância que exibe ação à prova de umidade;
[00021] a composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que a camada (1) ou (3), que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, contém uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em álcool polivinílico, copolímero S de metacrilato, e copolímero de PVA como a substância que exibe ação à prova de umidade;
[00022] a composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que a composição contém pelo menos 100% em peso e não mais que 50.000% em peso da substância que exibe ação à prova de umidade, em relação ao peso do linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste;
[00023] a composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que a composição contém pelo menos 0,5% em peso e não mais que 30% em peso da substância que exibe ação à prova de umidade, em relação ao peso do núcleo;
[00024] uma preparação da droga contendo composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [1] a [6], formada através de granulação;
[00025] a preparação da droga, de acordo com [7], em que a preparação da droga contém pelo menos 2,7 μg e não mais que 6 mg de linaclotide;
[00026] a preparação da droga, de acordo com [7] ou [8], em que a preparação da droga contém uma ou mais substâncias selecionada do grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero de PVA, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol como um aglutinante usado para granulação;
[00027] a preparação da droga, de acordo com qualquer um de [7] a [9], em que o produto granulado tem um teor de umidade de pelo menos 0,3% e não mais que 4%;
[00028] a preparação da droga, de acordo com qualquer um de [7] a [10], em que a preparação da droga é selecionada do grupo consistindo em pós, grânulos finos, xaropes secos, cápsulas, comprimidos, comprimidos de desintegração oral, pílulas e pastilhas;
[00029] a composição farmacêutica granular ou preparação da droga, de acordo com qualquer um de [1] a [11], em que a quantidade total dos produtos de degradação em relação ao linaclotide, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou hidrato deste, ou seus produtos de degradação, é não mais que 8%, a quantidade total de Cys1-IMD é não mais que 2%, e a quantidade total de Cys1-cetona é não mais que 2%;
[00030] um método de produção de uma composição farmacêutica granular, o método compreendendo (1) uma etapa de revestimento de um núcleo com uma camada que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, (2) uma etapa de revestimento com uma camada da droga contendo linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste, e (3) uma etapa de revestimento com uma substância exibindo ação à prova de umidade;
[00031] o método de produção de uma composição farmacêutica granular, de acordo com [13], em que a camada (1) ou (3), que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, contém uma substância tendo uma taxa de transmissão de vapor de umidade de não mais que 20 g/(m2^h) como a substância que exibe ação à prova de umidade;
[00032] o método de produção de uma composição farmacêutica granular, de acordo com [13] ou [14], em que a camada (1) ou (3), que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, contém uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em álcool polivinílico, copolímero S de metacrilato, copolímero de PVA, copolímero E de aminoalquil metacrilato, copolímero LD de metacrilato e etilcelulose como a substância que exibe ação à prova de umidade;
[00033] o método de produção de uma composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [13] a [15], em que a camada (1) ou (3), que contém uma substância exibindo ação à prova de umidade, contém uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em álcool polivinílico, copolímero S de metacrilato e copolímero de PVA como a substância que exibe ação à prova de umidade;
[00034] o método de produção de uma composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [13] a [16], em que a composição contém pelo menos 100% em peso e não mais que 50.000% em peso da substância exibindo ação à prova de umidade em relação ao peso do linaclotide, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou hidrato deste;
[00035] o método de produção de uma composição farmacêutica granular, de acordo com qualquer um de [13] a [17], em que a composição contém pelo menos 0,5% em peso e não mais que 30% em peso da substância exibindo ação à prova de umidade em relação ao peso do núcleo;
[00036] um método de produção de uma preparação da droga contendo a composição farmacêutica, de acordo com qualquer um de [13] a [18], o método contendo ainda uma etapa de granulação;
[00037] o método de produção de uma preparação da droga, de acordo com [19], em que a preparação da droga contém pelo menos 2,7 μg e não mais que 6 mg de linaclotide;
[00038] o método de produção de uma preparação da droga, de acordo com [19] ou [20], em que a preparação da droga contém uma ou mais substâncias selecionada do grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero de PVA, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol como um aglutinante usado para granulação;
[00039] o método de produção de uma preparação da droga, de acordo com qualquer um de [19] a [21], em que os grânulos são formados através de um método de pulverização intermitente; e
[00040] o método de produção de uma preparação da droga, de acordo com qualquer um de [19] a [22], em que o produto granulado tem um teor de umidade de pelo menos 0,3% e não mais que 4%.
Efeitos da Invenção
[00041] A presente invenção é capaz de fornecer uma composição farmacêutica contendo linaclotide de estabilidade melhorada.
[00042] A adoção de uma estrutura na qual um núcleo de celulose cristalina higroscópica é revestido com uma camada contendo uma substância que exibe ação à prova de umidade produz o efeito de suprimir a reação com a umidade contida na celulose cristalina.
[00043] A adoção de uma estrutura na qual uma camada da droga é revestida com uma camada contendo uma substância que exibe ação à prova de umidade produz o efeito de reação de supressão entre a umidade presente no ambiente externo e na camada da droga.
Modo Preferencial para Realizar a Invenção
[00044] Uma modalidade da presente invenção será descrita em detalhes adiante.
[00045] No contexto da presente descrição, "composição farmacêutica granular" refere-se a uma composição granular contendo um ou mais tipos de aditivo farmacêutico e uma droga administrada por via oral em várias formas.
[00046] No contexto da presente descrição, "núcleo" refere-se a um substrato capaz de formar um grão farmaceuticamente aceitável. O núcleo forma uma parte constituinte da composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, e é um substrato sobre o qual é formado um revestimento da substância de revestimento usada na presente invenção. A celulose cristalina (na forma granular), por exemplo, pode ser usada como o núcleo. O tamanho do núcleo pode ser, por exemplo, pelo menos de 1 μm e não mais que 1.000 μm, ou, em outro aspecto, pelo menos 5 μm e não mais que 500 μm.
[00047] No contexto da presente descrição, "camada contendo uma substância exibindo ação à prova de umidade" refere-se a uma membrana de melhoria da estabilidade que impede que a droga reaja com a água ou a umidade e forme um nível predeterminado ou mais dos produtos de degradação. Além disso, a referida camada é independente e separada do núcleo e da camada da droga, e está sob uma forma que serve para impedir que a umidade contida no núcleo ou no ambiente externo penetre na camada da droga. Nesse sentido, a substância que exibe ação à prova de umidade é usada, por exemplo, na camada da droga como um aglutinante, e as formas, nas quais a substância é misturada com a droga, são excluídas.
[00048] No contexto da presente descrição, "estabilidade melhorada" refere-se à quantidade de produtos de degradação formada em condições úmidas sendo suprimida e reduzida em uma forma da preparação, incluindo a camada que contém uma substância que exibe ação à prova de umidade, comparada a uma forma da preparação na qual nenhuma dessas camadas está presente. Por exemplo, a quantidade total dos produtos de degradação em relação à quantidade total de linaclotide, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou hidrato deste e seus produtos de degradação, conforme medida usando cromatografia líquida de alta velocidade, é não mais que 8%, a quantidade de Cys1-IMD é não mais que 2%, e a quantidade de Cys1-cetona é não mais que 2% após a composição farmacêutica ser deixada, por exemplo, a 40°C, em condições de 75% de umidade por 6 meses, após a composição farmacêutica ser deixada a 40°C, em condições de 75% e umidade por 3 meses em outro aspecto, após a composição farmacêutica ser deixada a 40°C, em condições de 75% de umidade por 2 meses em ainda outro aspecto, e após a composição farmacêutica ser deixada a 60°C por 21 dias em ainda outro aspecto.
[00049] As quantidades do produto de degradação primária para Cys1-IMD e Cys1-cetona referem-se ao produto de degradação presente em maior quantidade (tempo de retenção: 1,12 minutos) dentro dos produtos de degradação e o produto de degradação presente na segunda maior quantidade (tempo de retenção: 1,18 minutos), conforme medida de acordo com o método de cromatografia líquida de alta velocidade estabelecido no exemplo de teste 1.
[00050] Linaclotide é um peptídeo que tem a sequência de aminoácidos: Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14 (sequência N°. 1).
[00051] Para mais informações, consulte, por exemplo, WHO Drug Information, Vol. 21, No. 3, 2007, página 253, “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances”. Na composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, qualquer forma desejada de linaclotide pode ser usada; exemplos são um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do peptídeo, ou uma forma isolada e/ou purificada do peptídeo.
[00052] Um sal único ou uma combinação de dois ou mais tipos diferentes de sais pode ser usada.
[00053] A composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, pode ser usada para tratar doenças, distúrbios ou estados que reagem ao tratamento usando agonistas do receptor de GC-C. A composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, também pode ser usada para tratar um paciente (por exemplo, um animal mamífero ou um humano) que sofre de um distúrbio e/ou sintoma gastrointestinal desejado, ou acompanhamento da inflamação ou dor. Não há nenhuma limitação específica sobre os distúrbios ou sintomas gastrointestinais adequados; exemplos incluem a síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino irritável constipado, indigestão (incluindo dispepsia funcional e indigestão não ulcerativa), disfunção motora do trato digestivo, distúrbios gastrintestinais funcionais, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, azia funcional, gastroparesia, constipação com pseudo-obstrução intestinal crônica (ou pseudo-obstrução colônica), e distúrbios e estados relacionados à constipação, tais como constipação crônica, constipação súbita, constipação induzida por opioides, e constipação pós-operatória (íleo pós-operatório), sintomas relacionados à doença neuropática, e combinações desses sintomas (tais como uma combinação da síndrome do intestino irritável e constipação crônica). Em algumas modalidades, um método de tratamento de distúrbios gastrointestinais de um paciente (como um animal mamífero ou um humano) tendo sido diagnosticado com um ou mais distúrbios ou estados gastrointestinais, é fornecido o método envolvendo a administração de uma dose eficaz da composição ao paciente.
[00054] A dose eficaz de uma composição farmacêutica contendo linaclotide, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste, necessária a fim de alcançar os efeitos desejados (como um tratamento específico e/ou atenuação dos sintomas) no objeto de tratamento depende de vários fatores compreendidos, tais como a natureza e a gravidade do distúrbio a ser tratado, bem como a idade, peso corporal, etc. do paciente sendo tratado.
[00055] O objeto ou paciente para o qual a administração da composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, é um tratamento eficaz de uma doença ou distúrbio é, preferencialmente, um humano, mas pode ser qualquer tipo de animal, incluindo animais experimentais envolvidos na experimentação de triagem ou de atividade. Nesse sentido, como estará facilmente evidente para uma pessoa versada na técnica, o método, o composto e a composição estabelecidos na presente descrição são especialmente adequados para a administração de um animal desejado, especialmente um mamífero desejado, incluindo, mas não limitado a um humano, um roedor ou não roedor (como um gato ou cão), um animal doméstico (incluindo, mas não limitado a uma vaca, cavalo, cabra, ovelha ou porco), um animal selvagem (seja na natureza ou em cativeiro), um animal de pesquisa (como um camundongo, rato, coelho, cabra, ovelha, porco, cão ou gato) ou um pássaro (como uma galinha, um peru ou um pássaro canoro) (sendo este último em caso de uso veterinário).
[00056] Uma dose eficaz de linaclotide para um adulto humano é, por exemplo, pelo menos 2,7 μg e não mais que 6 mg administrados por via oral diariamente, ou, em outro aspecto, pelo menos 25 μg e não mais que 2 mg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem para um humano adulto é pelo menos 50 μg e não mais que 1 mg (por exemplo, 50 μg, 62,5 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg, 500 μg, 550 μg, 600 μg, 650 μg, 700 μg, 750 μg, 800 μg, 850 μg, 900 μg, 950 μg, ou1 mg) administrado por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é pelo menos 100 μg e não mais que 600 μg administrados por via oral diariamente, e em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 50 μg, 62,5 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, ou 600 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 50 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 62,5 μg, administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 100 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 100 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 125 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é de 200 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é de 250 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 300 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é 400 μg administrados por via oral diariamente. Em ainda outro aspecto, o nível de dosagem é de 500 μg administrados por via oral diariamente. Em outro aspecto, o nível de dosagem é 600 μg administrados por via oral diariamente.
[00057] A dose eficaz diária de linaclotide administrado por via oral para uma criança é, por exemplo, pelo menos 0,05 μg e não mais que 2 mg; em outro aspecto, pelo menos 0,05 μg e não mais que 100 μg; em ainda outro aspecto, pelo menos 0,1 μg e não mais que 90 μg; em ainda outro aspecto, pelo menos ainda outro aspecto, pelo menos ainda outro aspecto, pelo menos ainda outro aspecto, pelo menos 0,1 μg e não mais que 50 μg; em 0,1 μg e não mais que 25 μg; em 0,1 μg e não mais que 10 μg; em 0,1 μg e não mais que 5 μg; em ainda outro aspecto, pelo menos 0,1 μg e não mais que 1 μg; e ainda outro aspecto, pelo menos 0,1 μg e não mais que 0,5 μg. Em ainda outro aspecto, a dose eficaz diária de linaclotide administrado por via oral para uma criança é 0,1 μg; em ainda outro aspecto, 0,25 μg; em ainda outro aspecto, 0,5 μg; em ainda outro aspecto, 3,5 μg; em ainda outro aspecto, 15 μg; em ainda outro aspecto, 45 μg; em ainda outro aspecto, 60 μg; e em ainda outro aspecto, 90 μg.
[00058] Em um determinado aspecto, a forma de administração unitária e a dose diária administrada são iguais. Em outro aspecto, a forma de administração unitária é administrada com alimentos em um momento desejado do dia, sem alimentos em um momento desejado do dia, ou com alimentos após uma noite de jejum (tal como com café da manhã). Em ainda outro aspecto, a forma de administração unitária é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em ainda outro aspecto, 1, 2 ou 3 formas de administração unitária contêm a dose oral diária de linaclotide. A determinação da quantidade correta do composto para administrar a um paciente é a responsabilidade do médico supervisor. No entanto, a dose usada dependerá de muitos fatores, incluindo a idade e o sexo do paciente, a doença sendo tratada e a gravidade da mesma.
[00059] Alternativamente, a quantidade de linaclotide contida na composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, é pelo menos 0,01% em peso e não mais que 10% em peso, ou, em outro aspecto, pelo menos 0,05% em peso e não mais que 1% em peso.
[00060] Alternativamente, a quantidade de linaclotide é pelo menos 2,7 μg e não mais que 6 mg por unidade de preparação, ou, em outro aspecto, pelo menos 20 μg e não mais que 1000 μg.
[00061] A celulose cristalina usada na presente invenção pode ser usada sem limitação quanto à densidade aparente ou nível médio de polimerização da mesma, desde que a celulose possa ser usada como um núcleo; um exemplo é a celulose obtida pela despolimerização parcial e purificação da alfa-celulose obtida como uma polpa da matéria vegetal fibrosa em um ácido (Japanese Pharmacopoeia, Décima Sexta Edição).
[00062] Exemplos específicos de celulose cristalina incluem Ceolus PH101, Ceolus PH102, Ceolus PH101D, Ceolus KG802, Ceolus KG801, Ceolus UF711, Ceolus UF702, Ceolus KG1000, Ceolus PH301, Ceolus PH301D, Ceolus PH301Z, Ceolus PH302, Ceolus PHF20JP, Celphere CP102, Celphere CP203, Celphere CP305, e Celphere CP507 (todos disponíveis pela Asahi Kasei); Avicel PH101, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH200, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel HFE-102, Avicel DG, e Avicel PH-105 (todos disponíveis pela FMC Biopolymer); Celex 101 (International Specialty Products); Emcocel 90M, Emcocel LM50M, Emcocel 50M, Vivacel 12, VIVAPUR® 101 Premium, VIVAPUR® 105, e VIVAPUR® 301 (J. Rettenmaier & Sohne); Pharmacel 101 (DMV-Fonterra Excipients); e Celphere (San-Ei Gen FFI).
[00063] A forma da celulose cristalina não é limitada, e pode ser granular, acicular, ou similar. A celulose acicular amassada também pode ser usada. Alternativamente, a celulose acicular pode ser granulada através de granulação por agitação ou granulação por agitação de alta velocidade. Em outro aspecto, a celulose granular pode ser usada.
[00064] Misturas comercialmente disponíveis de conjugados de celulose com outros aditivos (tais como a carragenina, carboximetilcelulose de sódio, goma guar, etc.) também podem ser usadas.
[00065] Combinações de um ou mais tipos de celulose cristalina de diferentes classes, formas, diâmetro médio de partícula ou similares também podem ser usadas.
[00066] Não há nenhuma limitação específica sobre a quantidade de celulose cristalina contida na formulação, desde que seja suficiente para criar uma camada de revestimento contendo uma substância que exibe ação à prova de umidade.
[00067] Em um determinado aspecto, a quantidade de celulose cristalina contida na composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, é pelo menos 1% em peso e não mais que 99,9% em peso; em outro aspecto, pelo menos 30% em peso e não mais que 99% em peso; em ainda outro aspecto, pelo menos 80% em peso e não mais que 99% em peso; alternativamente, a quantidade é pelo menos 1.000% em peso e não mais que 100.000% em peso em relação ao peso do linaclotide; em outro aspecto, pelo menos 10.000% em peso e não mais que 100.000% em peso; e em ainda outro aspecto, pelo menos 10.000% em peso e não mais que 50.000% em peso.
[00068] Não há nenhuma limitação específica sobre a substância que exibe ação à prova de umidade usada na presente invenção, desde que seja farmaceuticamente aceitável, exiba ação à prova de umidade e suprima a degradação do linaclotide, do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou do hidrato deste. Por exemplo, qualquer substância que suprima a degradação do linaclotide, do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou do hidrato deste, pela umidade derivada do núcleo, tal como a umidade adsorvida à celulose cristalina, umidade derivada do ambiente de produção, e umidade derivada de aditivos (como o D-manitol e outros sacarídeos ou substâncias poliméricas) ou solventes (como água ou metanol) usados para executar a granulação.
[00069] Exemplos específicos incluem o álcool polivinílico ("PVA"), copolímero S de metacrilato, copolímero de PVA, etilcelulose e outros éteres de celulose insolúveis em água, copolímero E de aminoalquil metacrilato, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de metacrilato, copolímero RS de aminoalquil metacrilato, copolímero de metil acrilato/metil metacrilato e similares. Em outro aspecto, os exemplos incluem o álcool polivinílico, copolímero S de metacrilato, copolímero de PVA, copolímero E de aminoalquil metacrilato, copolímero LD de metacrilato e etilcelulose. Em ainda outro aspecto, os exemplos incluem o álcool polivinílico, copolímero S de metacrilato e copolímero de PVA. Em outro aspecto, um exemplo é o álcool polivinílico.
[00070] Em outro aspecto, um exemplo é um composto tendo uma taxa de transmissão de vapor de umidade em uma temperatura de 23°C ±1°C e uma umidade de 50% ±5% de RH de não mais que 20 g / (m2^h), conforme medida de acordo com as condições A de JIS Z 0208:1976, "Method for testing the water vapor permeability of moisture-proof packaging materials (inverted cup method)"; em outro aspecto, uma taxa de transmissão de vapor de umidade de não mais que 5 g / (m2^h); e em ainda outro aspecto, uma taxa de transmissão de vapor de umidade de não mais que 2 g / (mzh).
[00071] O PVA pode ser usado sem limitação específica sobre o peso molecular, nível médio de polimerização, nível de saponificação e similares destes. Exemplos específicos de PVA incluem Gohsenol™ EG-40, Gohsenol™ EG-40P, Gohsenol™ EG-05, Gohsenol™ EG-05P, e Gohsenol™ NH-17Q (Nippon Synthetic Chemical Industry); e Denka Poval® (Denki Kagaku Kogyo). Um ou mais tipos de PVA de diferentes categorias, viscosidades ou similar, pode ser usado em combinação.
[00072] O copolímero S de metacrilato é um copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato, e se dissolve em níveis de pH de 7,0 ou superior. O nome químico é poli (ácido metacrílico-co-metil metacrilato). Um exemplo específico do copolímero S de metacrilato é Eudragit® S100 (EVONIK).
[00073] O nome químico para o copolímero de PVA é copolímero de álcool polivinílico/ácido acrílico/metil metacrilato. O copolímero de PVA pode ser usado sem limitação específica sobre o peso molecular, nível médio de polimerização, e similares destes. Exemplos específicos do copolímero de PVA incluem POVACOAT® R, POVACOAT® L, POVACOAT® F, POVACOAT® FL, e POVACOAT® MP (Daido Chemical).
[00074] Um exemplo específico de etilcelulose é Aquacoat ECD (Dainippon Sumitomo Pharma); exemplos específicos do copolímero E de aminoalquil metacrilato incluem Eudragit® E100 (EVONIK) e Eudragit® EPO (EVONIK); um exemplo específico do copolímero L de metacrilato é Eudragit® L100 (EVONIK); exemplos específicos do copolímero LD de metacrilato incluem Eudragit® L100-55 (EVONIK) e Eudragit® L30D-55 (EVONIK); exemplos específicos do copolímero RS de aminoalquil metacrilato incluem Eudragit® RL100 (EVONIK), Eudragit® RLP0 (EVONIK), Eudragit® RS100 (EVONIK), e Eudragit® RSP0 (EVONIK); e um exemplo específico do copolímero de metil acrilato/metil metacrilato é Eudragit® NE30D (EVONIK).
[00075] Não existe nenhuma limitação específica sobre a quantidade da substância que exibe ação à prova de umidade na composição, desde que seja normalmente capaz de melhorar a estabilidade do linaclotide, do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou do hidrato deste. Por exemplo, a quantidade pode ser pelo menos 0,5% em peso e não mais que 30% em peso em relação ao peso do núcleo, ou, em outro aspecto, pelo menos 1% em peso e não mais que 15% em peso. Alternativamente, a quantidade pode ser pelo menos 100% em peso e não mais que 50.000% em peso em relação ao peso do linaclotide, do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou do hidrato deste; em outro aspecto, pelo menos 500% em peso e não mais que 5.000% em peso; e, em ainda outro aspecto, pelo menos 1.000% em peso e não mais que 4.000% em peso.
[00076] Vários aditivos farmacêuticos podem ser adicionados ainda à composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, conforme desejado para criar uma preparação da droga. Não há nenhuma limitação específica sobre estes aditivos farmacêuticos, desde que eles sejam farmacêutica e farmacologicamente aceitáveis. Exemplos incluem excipientes, aglutinantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes de desintegração, agentes acidificantes, agentes espumantes, adoçantes artificiais, aromatizantes, lubrificantes, agentes antiaglomerantes, aditivos antimicrobianos, corantes, agentes tamponantes e surfactantes.
[00077] Exemplos de excipientes incluem celulose cristalina, D- manitol, isomalte, sorbitol, dextrose, xilitol, sacarose, amido, lactose e dextrose.
[00078] Exemplos de aglutinantes que podem ser usados na camada da droga incluem polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, copolímero de PVA, amidos (tais como amido de milho, fécula de batata, féculas de batata pré-gelatinizadas incluindo Starch STARCH 1500® e STARCH 1500LM®, amido de arroz, amido de trigo e amido glicolato sódico), maltodextrina, gelatina, borracha natural, acácia e outras borrachas sintéticas, tragacanto em pó, goma guar, celulose e derivados destes (como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose (hipromelose; os produtos incluem TC-5E, ETHOCELE 5 Premium LV, etc.) etilcelulose, acetato celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, celulose cristalina (incluindo AVICEL® -PH-101, AVICEL® -PH-103, AVICEL® - PH-105, e outros produtos AVICEL® da FMC Corporation), polímero de metacrilato, ciclodextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosana, goma xantana, óxido de polietileno polipropileno, polivinil sulfonato de sódio, polietilenoglicol, poliarginina, policarbofila, copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato e poloxâmeros, tais como Pluronic®. Em outro aspecto, um exemplo é o álcool polivinílico.
[00079] Exemplos de aglutinantes que podem ser usados para a granulação incluem polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, copolímero de PVA, amidos (como amido de milho, fécula de batata, féculas de batata pré-gelatinizadas incluindo STARCH 1500® e STARCH 1500 LM®, amido de arroz, amido de trigo e amido glicolato sódico), maltodextrina, gelatina, borracha natural, acácia e outras borrachas sintéticas, tragacanto em pó, goma guar, celulose e derivados destes (como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, celulose cristalina (incluindo AVICEL® -PH-101, AVICEL® -PH-103, AVICEL® - PH-105, e outros produtos AVICEL® da FMC Corporation), polímero de metacrilato, ciclodextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosana, goma xantana, óxido de polietileno polipropileno, polivinil sulfonato de sódio, polietilenoglicol, poliarginina, policarbofila, copolímero de polivinilpirrolidona vinil acetato, poloxâmeros, tais como Pluronic®, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol. Em outro aspecto, os exemplos incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero de PVA, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol. Em ainda outro aspecto, os exemplos incluem álcool polivinílico, isomalte e maltose.
[00080] Em particular, os sacarídeos, tais como a trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol são altamente solúveis em solventes, em comparação com os polímeros, permitindo que uma menor quantidade de solvente seja usada na preparação da solução do aglutinante. Além disso, uma solução do aglutinante contendo sacarídeo irá evaporar mais rápido do que uma solução do aglutinante contendo polímero. Na presente invenção, um sacarídeo que exija o uso de apenas pequenas quantidades de umidade durante o processo de granulação é preferível, uma vez que a droga estabelecida na presente descrição será hidrolisada pela umidade.
[00081] Exemplos de estabilizadores incluem os cátions e as aminas primárias estericamente impedidas estabelecidas em WO/2010/019266.
[00082] Em outro aspecto, os exemplos incluem cátions, tais como acetato de magnésio, cloreto de magnésio, fosfato de magnésio, sulfato de magnésio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, acetato de zinco, cloreto de zinco, fosfato de zinco, sulfato de zinco, acetato de sódio, cloreto de sódio, fosfato de sódio, sulfato de sódio, acetato de alumínio, cloreto de alumínio, fosfato de alumínio e sulfato de alumínio.
[00083] Outros exemplos são aminoácidos, tais como histidina, fenilalanina, alanina, ácido glutâmico, ácido aspártico, glutamina, leucina, metionina, asparagina, tirosina, treonina, isoleucina, triptofano e valina.
[00084] Exemplos de antioxidantes incluem o butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxi tolueno (BHT), vitamina E, ácido benzoico, ácido ascórbico e os sais famaceuticamente aceitáveis dos mesmos, éteres, tocoferol e ésteres do mesmo, ácidos graxos alfa e beta caroteno.
[00085] Exemplos de agentes desintegrantes incluem ágar, carbonato de cálcio, celulose cristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amido glicolato sódico, fécula de batata, amido de tapioca, outros amidos, amido gelatinizado, outros tipos de algina, outros tipos de celulose, goma, carmelose cálcica, carmelose sódica e hidroxipropil celulose inferior substituída.
[00086] Exemplos de agentes acidificantes incluem ácido cítrico, ácido tartárico e ácido málico.
[00087] Um exemplo de um agente espumante é bicarbonato de sódio.
[00088] Exemplos de adoçantes artificiais incluem sacarina sódica, glicirrizina dipotássica, aspartame, stevia e taumatina.
[00089] Exemplos de aromatizantes incluem limão, lima-limão, laranja e mentol.
[00090] Exemplos de lubrificantes incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo vegetal, glicerol, sorbitol, D- manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleos vegetais hidrogenados (tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laurato de etila, ágar, gel de sílica (incluindo SYLOID® e AEROSIL® 200), aerossol coagulado de sílica sintética (Evonik Degussa Co., Plano, Texas, EUA), dióxido de silicone pirogênico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, EUA), leucina, álcool polivinílico, anidrido silícico leve e ésteres graxos de sacarose.
[00091] Exemplos de agentes antiaglomerantes incluem silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal e talco.
[00092] Exemplos de aditivos antimicrobianos incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, butilparabeno, cloreto de cetilpiridínio, cresol, clorobutanol, ácido dehidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, álcool feniletílico, fenoxietanol, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, propil parabeno, benzoato de sódio, dehidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e timol.
[00093] Exemplos de corantes incluem óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, Food Yellow 4 e 5, Food Red 3 e 102, e Food Blue 3.
[00094] Exemplos de tampões incluem o ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico e os sais destes, ácido glutâmico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina e os sais destes, óxido de magnésio, óxido de zinco, hidróxido de magnésio, ácido fosfórico e ácido bórico e os sais destes.
[00095] Exemplos de surfactantes incluem o polissorbato 80, lauril sulfato de sódio, e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno.
[00096] Quantidades adequadas de um ou mais tipos de aditivo farmacêutico podem ser adicionadas, conforme necessário.
[00097] Quaisquer aditivos farmacêuticos devem ser usados em quantidades que caiam dentro dos intervalos, permitindo que os efeitos desejados da presente invenção sejam obtidos.
[00098] Em relação à razão dos estabilizadores (cátions e/ou aminas primárias) para linaclotide, a razão molar de cátions para aminas primárias estericamente impedidas para o linaclotide (por exemplo, de íons de cálcio para leucina para linaclotide) é, por exemplo, 5-100:5-50:1. A razão molar de cátions para aminas primárias estericamente impedidas (por exemplo, íons de cálcio para leucina) é de 1:1 ou, preferencialmente, maior que 2:1 (por exemplo, 5:1-2:1). Nesse sentido, num determinado aspecto, a razão molar de cátions para aminas primárias estericamente impedidas para linaclotide (por exemplo, íons de cálcio para leucina para linaclotide) é de 100:50:1, 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1, 60:30:1, 60:20:1, 50:30:1, 50:20:1, 40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1, ou 5:10:1. Se um aglutinante (tal como a metilcelulose) for usado, uma quantidade de pelo menos 0,5% em peso e não mais que 2,5% em peso (tal como pelo menos 0,7% em peso e não mais que 1,7% em peso, pelo menos de 0,7%, em peso e não mais que 1% em peso, 1,5% em peso ou 0,7% em peso).
[00099] A composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, pode ser usada em várias preparações da composição farmacêutica. Exemplos de preparações de composição farmacêutica incluem pós, grânulos finos, xaropes secos, cápsulas, comprimidos, comprimidos de desintegração oral, pílulas e pastilhas. Em outro aspecto, um exemplo são comprimidos.
[000100] Um método de produção da composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, será descrito adiante.
[000101] O método de produção da composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, compreende pelo menos uma etapa de formação de um revestimento de uma camada que contém uma substância que exibe ação à prova de umidade antes e após o revestimento do núcleo com uma camada da droga contendo o linaclotide. Uma camada de barreira pode ser disposta, conforme desejado, entre, por exemplo, a camada da droga e a camada contendo uma substância que exibe ação à prova de umidade. O método também pode compreender uma etapa de mistura, etapa de granulação, etapa de moldagem, etapa de revestimento de película, ou etapa de embalamento capaz de ser executada após a etapa de revestimento.
Etapa de revestimento
[000102] A fim de obter a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, um revestimento da camada contendo uma substância que exibe ação à prova de umidade é formado antes e após do revestimento do núcleo com a camada da droga.
[000103] Não há nenhuma limitação específica sobre os aparelhos ou meios usados, desde que o método permita que o núcleo seja normalmente farmaceuticamente revestido com a camada que contém uma substância que exibe ação à prova de umidade e a camada da droga.
[000104] Exemplos de aparelhos de revestimentos incluem aparelhos de revestimento de leito fluidizado, aparelho de revestimento por laminação e aparelhos de revestimento por laminação centrífuga. Em outro aspecto, um exemplo é um aparelho de revestimento de leito fluidizado.
[000105] Por exemplo, durante a fluidização das partículas do núcleo com ar aquecido usando um aparelho de revestimento de pulverização lateral de leito fluidizado, um líquido contendo a substância que exibe ação à prova de umidade é injetado, conforme necessário, usando um injetor de pulverização. Em seguida, um líquido contendo a droga e aditivos farmacêuticos é injetado, conforme necessário. Em seguida, um fluido contendo a substância que exibe ação à prova de umidade é injetado, conforme necessário. O líquido da injeção é preparado pela dissolução ou dispersão dos ingredientes em um veículo, tal como água, etanol ou metanol. Uma mistura desses veículos também pode ser usada, conforme necessário.
[000106] A secagem pode ser realizada durante e/ou após o processo de revestimento. Não há nenhuma limitação específica sobre o método de secagem, desde que seja um método comum de secagem farmacêutica.
[000107] A temperatura do produto, quando o revestimento do núcleo com a camada contendo uma substância que exibe ação à prova de umidade ou com a camada da droga, é pelo menos 20°C e não mais que 70°C, ou, em outro aspecto, pelo menos 30°C e não mais que 60°C.
[000108] A composição farmacêutica granular preferencialmente tem um teor de umidade de não mais que 6% durante o processo de revestimento. Em outro aspecto, a composição tem um teor de umidade de pelo menos 0,3% e não mais que 6% e, em ainda outro aspecto, pelo menos de 0,3% e não mais que 4%.
[000109] O ar com umidade ajustada também pode ser fluidizado durante o revestimento. Por exemplo, o ar ou similar, contendo umidade numa concentração tal que o ponto de condensação seja atingido em 14°C, pode ser usado. Em outro aspecto, o ar tendo uma temperatura do ponto de condensação de pelo menos 12°C e não mais que 16°C pode ser usado, e, em ainda outro exemplo, o ar tendo uma temperatura do ponto de condensação de pelo menos 13°C e não mais que 15°C pode ser usado.
Etapa de granulação
[000110] Na presente invenção, uma etapa de granulação é preferencialmente incluída por uma questão de uniformidade do conteúdo.
[000111] O produto revestido obtido durante a etapa de revestimento e os diversos aditivos são introduzidos em um granulador, e pulverizados com uma solução de aglutinante.
[000112] Um exemplo de um granulador é um granulador de leito fluidizado. Exemplos de métodos de granulação incluem granulação de leito fluidizado, granulação por fusão, granulação por agitação de alta velocidade, granulação por retalhamento (esmagamento), granulação por extrusão, granulação por rolamento, granulação por pulverizador e granulação seca. Em outro aspecto, um exemplo é a granulação de leito fluidizado.
[000113] Exemplos de aglutinantes incluem polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, copolímero de PVA, amidos (como amido de milho, fécula de batata, féculas de batata pré-gelatinizadas incluindo STARCH 1500® e STARCH 1500 LM®, amido de arroz, amido de trigo e amido glicolato sódico), maltodextrina, gelatina, borracha natural, acácia e outras borrachas sintéticas, tragacanto em pó, goma guar, celulose e derivados destes (como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, celulose cristalina (incluindo AVICEL® - PH-101, AVICEL® -PH-103, AVICEL® -PH-105, e outros produtos AVICEL® da FMC Corporation), polímero de metacrilato, ciclodextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosana, goma xantana, óxido de polietileno polipropileno, polivinil sulfonato de sódio, polietilenoglicol, poliarginina, policarbofila, copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato, poloxâmeros, tais como Pluronic®, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol. Em outro aspecto, os exemplos incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero de PVA, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol. Em ainda outro aspecto, os exemplos incluem álcool polivinílico, isomalte e maltose.
[000114] Os sacarídeos, tais como trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol são altamente solúveis em solventes, em comparação aos polímeros, permitindo que uma quantidade menor de solvente seja usada na preparação da solução de aglutinante. Além disso, o veículo de uma solução de aglutinante contendo sacarídeo irá evaporar mais rápido do que aquele de uma solução de aglutinante contendo polímero. Na presente invenção, um sacarídeo que exija o uso de apenas pequenas quantidades de umidade durante o processo de granulação é preferível, uma vez que o linaclotide estabelecido na presente descrição será hidrolisado pela umidade.
[000115] O líquido do aglutinante é preparado pela dissolução ou dispersão dos ingredientes em um veículo, tal como água, etanol ou metanol. Uma mistura desses veículos também pode ser usada, conforme necessário.
[000116] As condições sob as quais o líquido de pulverização é preparado podem ser selecionadas, conforme o caso, sem qualquer limitação específica, mas o líquido, preferencialmente, tem uma concentração de sólidos de pelo menos 0,5% em peso e não mais que 50% em peso. Quanto maior a concentração de sólidos é, menos umidade é necessária, contribuindo para a estabilidade da droga. Uma concentração de sólidos superior a 50% em peso impedirá a granulação uniforme.
[000117] O método pelo qual a solução do aglutinante é pulverizada deve promover a ligação do grânulo e permitir que um produto granulado seja obtido; exemplos incluem pulverização contínua, ou um método de pulverização intermitente, no qual uma etapa de secagem ou etapa de agitação adicional é fornecida durante o processo de granulação. Em outro aspecto, um exemplo é um método de pulverização intermitente.
[000118] "Método de pulverização intermitente" refere-se à pulverização não contínua. O método de pulverização intermitente pode conter duas ou três etapas selecionadas de pulverização, secagem e agitação. Um exemplo é um método de pulverização de granulação, no qual um ciclo de realização da pulverização por um período de tempo predeterminado seguido pela realização da secagem por um período de tempo predeterminado é repetido. O ciclo pode ser definido, conforme o caso, ao envolver-se na produção. Por exemplo, após a realização da pulverização por pelo menos 5 segundos e não mais que 30 segundos, o produto granulado é seco numa temperatura de pelo menos 30°C e não mais que 40°C por pelo menos 10 segundos e não mais que 50 segundos. Se não houver nenhum tempo de secagem, o veículo contido na solução do aglutinante não secará, potencialmente levando à degradação do linaclotide. Se o tempo de secagem for muito longo, será impossível formar grânulos, ou um produto granulado contendo pó fino incapaz de formar grânulos será produzido.
[000119] Não há nenhuma limitação específica sobre a quantidade de solução do aglutinante pulverizada, desde que grânulos sejam formados. Por exemplo, uma quantidade equivalente a pelo menos 0,5% em peso e não mais que 10% em peso da composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular em termos de sólidos pode ser usada.
[000120] Não há nenhuma limitação específica sobre a velocidade de pulverização, desde que grânulos sejam formados. Por exemplo, a velocidade de pulverização usada para produzir 1 kg do produto granulado pode ser pelo menos de 6 g/min, e não mais que 30 g/min. O aumento da quantidade de líquido pulverizado torna possível reduzir a quantidade de partículas não granuladas (pó fino). Além disso, o fornecimento de uma etapa de secagem durante a granulação intermitente permite que o teor de umidade dos grânulos seja minimizado.
[000121] A secagem pode ser realizada após a granulação. Qualquer método de secagem normalmente usado para executar a secagem farmacêutica pode ser usado sem limitação específica; os exemplos incluem secagem de circulação e de secagem a vácuo. A temperatura de secagem é, por exemplo, pelo menos 40°C e não mais que 90°C, ou, em outro aspecto, pelo menos 50°C e não mais que 80°C. O tempo de secagem é, por exemplo, pelo menos 1 minuto e não mais que 60 minutos, ou, em outro aspecto, pelo menos 5 minutos e não mais que 30 minutos.
[000122] A temperatura do produto durante a granulação é preferencialmente pelo menos 30°C e não mais que 60°C, ou, em outro aspecto, pelo menos 40°C e não mais que 50°C. Se a temperatura do produto cair abaixo de 30°C, o teor de umidade da composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular durante a granulação irá aumentar, potencialmente acelerando a degradação da composição farmacêutica.
[000123] Não há nenhuma limitação específica sobre o teor de umidade da composição farmacêutica (granulada) contendo a composição farmacêutica granular durante a granulação, desde que a estabilidade da droga não seja afetada; se, por exemplo, o D-manitol for usado como um excipiente, o teor de umidade é preferencialmente não mais que 6%; em outro aspecto, pelo menos 0,3% e não mais que 6%; e, em ainda outro exemplo, pelo menos 0,3% e não mais que 4% (conforme medido usando um analisador de umidade de halogênio Mettler-Toledo a 105°C por 30 minutos).
[000124] O ar com umidade ajustada também pode ser fluidizado durante a granulação. Por exemplo, o ar ou similar, contendo umidade numa concentração tal que o ponto de condensação seja atingido em 14°C, pode ser usado. Em outro aspecto, o ar tendo uma temperatura do ponto de condensação de pelo menos 12°C e não mais que 16°C pode ser usado, e, em ainda outro exemplo, o ar tendo uma temperatura do ponto de condensação de pelo menos 13°C e não mais que 15°C pode ser usado.
Etapa de mistura
[000125] Na etapa de mistura, o produto granulado e os diversos aditivos são misturados.
Etapa de moldagem
[000126] Na etapa de moldagem, as cápsulas são preenchidas com o produto granulado ou misturado para criar cápsulas.
[000127] Alternativamente, o produto granulado ou misturado pode ser comprimido e moldado usando uma prensa de comprimido giratória para criar os comprimidos.
[000128] Qualquer aparelho para os meios pode ser usado sem limitação específica na etapa de compressão, desde que a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, seja moldada. Exemplos incluem um método direto de prensagem de comprimido, no qual o produto revestido e os aditivos farmacêuticos adequados são misturados, seguido pela execução da moldagem por compressão para obter os comprimidos, ou um método, no qual o produto granulado seja ainda mais misturado com um lubrificante, após a moldagem por compressão ser executada para produzir os comprimidos.
[000129] Exemplo de dispositivos de prensagem de comprimidos incluem prensas de comprimido giratórias, prensas de comprimido de pancada única, prensas de óleo e similares. Não há nenhuma limitação específica sobre a pressão e outras condições de prensagem de comprimido, desde que os comprimidos possam ser moldados e a pressão não irá quebrar os comprimidos durante o processo de produção.
Etapa de revestimento de película
[000130] Um revestimento de película pode ser aplicado à superfície dos comprimidos após a prensagem, conforme o caso.
[000131] Qualquer método normalmente usado para aplicar farmaceuticamente revestimentos de películas pode ser usado sem limitação específica. Exemplos incluem o revestimento em recipiente e revestimento por imersão.
[000132] Não há nenhuma limitação específica sobre o agente de revestimento de película, desde que seja uma substância capaz de formar um revestimento de película sobre os comprimidos. Exemplos incluem a carboximetilcelulose de sódio, ftalato acetato de celulose, etilcelulose, gelatina, verniz farmacêutico, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, polietilenoglicol, ftalato acetato de polivinila, goma laca, sacarose, óxido de titânio, cera de carnaúba e cera microcristalina. As quantidades adequadas de um ou mais tipos do agente de revestimento de película podem ser adicionadas, conforme necessário.
[000133] Não há nenhuma limitação específica sobre a taxa de revestimento de película, desde que uma película seja formada sobre o comprimido. Por exemplo, uma taxa de pelo menos 1% em peso e não mais que 5% em peso, em relação ao peso do comprimido é possível.
[000134] A secagem pode, opcionalmente, ser executada após o revestimento da película ser aplicado. Qualquer método normalmente usado para executar a secagem farmacêutica pode ser usado sem limitação específica. As condições de secagem adequadas podem ser definidas sem limitação específica fora de consideração, por exemplo, para a estabilidade da preparação da droga.
Etapa de embalamento
[000135] Não há nenhuma limitação específica sobre a etapa de embalamento, desde que a embalagem capaz de armazenar a composição farmacêutica seja formado.
[000136] Exemplos de embalagens incluem bolsas de alumínio, vesículas de alumínio-alumínio, garrafas de vidro, garrafas de plástico e similares.
[000137] Um dessecante pode ser introduzido na embalagem. Qualquer dessecante pode ser usado sem limitação específica, desde que ele absorva a umidade dentro da embalagem.
[000138] Exemplos incluem gel de sílica, zeólita sintética, gel de sílica-alumina, cloreto de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de cálcio, hidróxido de cálcio, montmorillonita e alofano. Em outro aspecto, os exemplos incluem gel de sílica e zeólita sintética.
[000139] Qualquer método de acomodação capaz de acomodar o dessecante pode ser usado sem limitação específica.
[000140] Exemplos incluem colocar em camadas o dessecante dentro da embalagem, como é o caso do MoistCatch™, acomodando o dessecante em uma bolsa respirável, que seja disposta dentro da embalagem, e dispor um dessecante na forma de folha dentro da embalagem.
Exemplos de Trabalho
[000141] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes com o uso de exemplos de trabalho, exemplos comparativos e exemplos de teste, mas a presente invenção não deve ser interpretada como estando limitada a esses exemplos.
[000142] O linaclotide produzido de acordo com o método estabelecido em WO/2004/069165 foi usado. (Exemplo de trabalho 1) [Tabela 1]
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(1) Preparação da primeira camada
[000143] 1.000 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado (nome comercial: Gohsenol™ EG-05P, obtenível pela Nippon Synthetic Chemical Industry; igualmente adiante) foi dissolvido em 4.000 g de água purificada. 3.000 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 20 kg de celulose cristalina (granulada) (nome comercial: CP-305; Asahi Kasei Chemicals) usado um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-15 (igualmente para a segunda camada) para preparar grânulos revestidos com a primeira camada.
(2) Preparação da segunda camada
[000144] 48,06 g de linaclotide foi disperso em água 7.601 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) ter sido adicionada gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, a 123,8 g de L-Leucina (nome comercial: L-Leucina, USP; J. T. Baker; igualmente adiante), 277,6 g de cloreto de cálcio (nome comercial: Cloreto de cálcio (di- hidratado); SPECTRAUM; igualmente adiante) e 126,1 g de hipromelose (HPMC) (nome comercial: ETHOCEL E5 Premium LV; Dow Chemical) foram dissolvidos em 5.858 g de água purificada, e de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. O fluido misturado foi pulverizado em 17,981 kg de grânulos revestidos com a primeira camada usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma segunda camada.
(3) Preparação da terceira camada
[000145] 100 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foi dissolvido em 900 g de água purificada. 300 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 1.000 g dos grânulos revestidos com a segunda camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-1 para revestir os grânulos com uma terceira camada, preparando, desse modo, a composição farmacêutica granular de acordo com a presente invenção. (4)
Enchimento das cápsulas
[000146] 25,3 mg dos grânulos revestidos com a terceira camada foram usados para preencher as cápsulas de gelatina #2 para preparar as cápsulas da composição farmacêutica granular de acordo com a presente invenção. (Exemplo de trabalho 2) [Tabela 2]
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[Tabela 3]
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(1)Preparação da primeira camada
[000147] 100 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foi dissolvido em 900 g de água purificada. 360 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 1.200 g de celulose cristalina (granulada) (nome comercial: CP-102Y; Asahi Kasei Chemicals) usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-1 para preparar os grânulos revestidos com uma primeira camada.
(2) Preparação da segunda camada
[000148] 2,937 g de linaclotide foram dispersos em 363,9 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionada gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, 100 g do álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 900 g de água purificada. Separadamente, 7,56 g de L-Leucina e 16,96 g de cloreto de cálcio foram dissolvidos em 198,9 g de água purificada, 77,0 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado previamente preparada foram adicionados ao mesmo e ácido clorídrico 10% foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,52,0. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. O fluido misturado foi pulverizado em 1096,8 g de grânulos revestidos com a primeira camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma segunda camada.
(3) Preparação da terceira camada
[000149] 100 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foi dissolvido em 900 g de água purificada. 270 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 900 g dos grânulos revestidos com a segunda camada usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para revestir os grânulos com uma terceira camada, preparando, desse modo, os grânulos revestidos com a terceira camada.
(4) Granulação
[000150] 200 g de maltose (nome comercial: Sunmalt-S; Sanwa Starch; igualmente adiante) foram dissolvidos em 800 g de água purificada. Uso de uma aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-1, 86,9 g dos grânulos revestidos com a terceira camada e 781,9 g de D-manitol (nome comercial: Pearlitol® 50C, Roquette; igualmente adiante) foram misturados em um leito fluidizado, e o produto misturado foi pulverizado com 217,0 g da solução de maltose em 10 g/min para criar os grânulos (temperatura do produto: aproximadamente 40°C; pressão da pulverização: 0,08 MPa; taxa do fluxo de ar: 0,2 m3/min). A granulação foi realizada usando um método de pulverização intermitente que envolve a pulverização por 15 segundos, secagem por 40 segundos e agitação por 5 segundos. O produto granulado foi seco até uma temperatura do produto de 47°C ter sido atingida para obter uma composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção.
(5) Mistura, fabricação de comprimido
[000151] 521,2 g da composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular foram misturados com 26 g de amido glicolato sódico (nome comercial: Primojel®, DMV; igualmente adiante) e 2,6 g de estearato de magnésio (nome comercial: Parteck® LUB MST, Merck; igualmente adiante) usando um saco de polietileno, após o que a mistura foi moldada por compressão usando uma prensa de comprimido giratória Hata Iron Works X-20 para obter comprimidos da composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção. (Exemplos de trabalho 3-6) [Tabela 4]
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[Tabela 5]
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(1) Preparação da primeira camada
[000152] 1.500 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 13,5 kg de água purificada. 6000 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 20 kg de celulose cristalina (granulada) (nome comercial: CP-305; Asahi Kasei Chemicals) usado um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-15 (igualmente para a segunda camada) para preparar grânulos revestidos com uma primeira camada.
(2) Preparação da segunda camada
[000153] 48,06 g de linaclotide foram dispersos em 6.778 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionada gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, 123,8 g de L-leucina, 277,6 g de cloreto de cálcio e 126,1 g de hipromelose (HPMC) (nome comercial: ETHOCELE 5 Premium LV, Dow Chemical)foram dissolvidos em 5.816 g de água purificada, e ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionado gota a gota para ajustar o pH para 1,5-2,0. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. O fluido misturado foi pulverizado em 17,948 kg de grânulos revestidos com a primeira camada usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma segunda camada.
(3) Preparação da terceira camada
[000154] 100 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foi dissolvido em 900 g de água purificada. 714 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 1.000 g dos grânulos revestidos com a segunda camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-1 para revestir os grânulos com uma terceira camada, preparando, desse modo, a composição farmacêutica granular de acordo com a presente invenção. (4) Mistura
[000155] 25,8 mg dos grânulos revestidos com a terceira camada e 232 mg de D-manitol foram introduzidos em uma garrafa de vidro, e a garrafa foi vedada por indução para preparar uma composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção (exemplo de trabalho 3).
[000156] Lactitol (nome comercial: Milchen® em pó fino, Mitsubishi Shoji Foodtech; igualmente adiante) foi substituído pelo D-manitol para preparar uma composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo de trabalho 4. Maltitol (nome comercial: SweetPearl® P200, Roquette; igualmente adiante) foi substituído pelo D-manitol para preparar uma composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo de trabalho 5. Trealose (nome comercial: TREHA, Hayashibara; igualmente adiante) foi substituído pelo D-manitol para preparar uma composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo de trabalho 6. (Exemplo de trabalho 7)
Figure img0006
[Tabela 8]
Figure img0007
(1) Preparação da primeira camada
[000157] 1.000 g de álcool parcialmente saponificado foram dissolvidos em 4.000 g de água purificada. 3.000 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 20 kg de celulose cristalina (granulada) (nome comercial: CP-305; Asahi Kasei Chemicals) usado um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-15 (igualmente para a segunda camada) para preparar grânulos revestidos com uma primeira camada.
(2) Preparação da segunda camada
[000158] 48,06 g de linaclotide foi disperso em água 7.601 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) ter sido adicionada gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, 123,8 g de L- leucina, 277,6 g de cloreto de cálcio e 126,1 g de hipromelose (HPMC) (nome comercial: ETHOCEL E5 Premium LV; Dow Chemical) foram dissolvidos em 5.858 g de água purificada, e ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. O fluido misturado foi pulverizado em 17,981 kg de grânulos revestidos com a primeira camada usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma segunda camada.
(3) Preparação da terceira camada
[000159] 100 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foi dissolvido em 900 g de água purificada. 300 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 1.000 g dos grânulos revestidos com a segunda camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-1 para revestir os grânulos com uma terceira camada, preparando, desse modo, a composição farmacêutica granular de acordo com a presente invenção.
(4) Granulação
[000160] 50 g de hipromelose (nome comercial: TC-5E, Shin’etsu Chemical) foram dissolvidos em 450 g de água purificada. 86,8 g de grânulos revestidos com a terceira camada e 781,5 g de D-manitol foram misturados, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-1, e o produto misturado foi pulverizado com 259 g da solução de hipromelose a uma taxa de 6 g/min para criar os grânulos. A granulação foi realizada usando um método de pulverização intermitente que envolve a pulverização por 30 segundos, secagem por 20 segundos e agitação por 10 segundos. O produto granulado foi seco até 47°C ter sido atingido para obter uma composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção. O valor de umidade da granulação foi pelo menos 0,3% e não mais que 0,8%.
[000161] As condições de produção foram as seguintes. [Tabela 9] Condições de granulação no Exemplo de Trabalho 7
Figure img0008
[Tabela 10]
Figure img0009
[Tabela 11]
Figure img0010
(1) Preparação da primeira camada
[000162] 1.000 g de álcool parcialmente saponificado foram dissolvidos em 9.000 g de água purificada. 5.400 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 18.000 g de celulose cristalina (granulada) (nome comercial: CP-102Y; Asahi Kasei Chemicals) usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-15 (igualmente para a segunda camada) para preparar os grânulos revestidos com uma primeira camada.
(2) Preparação da segunda camada
[000163] Uma quantidade adequada de ácido clorídrico diluído (Kozakai Pharmaceutical) foi adicionada gota a gota a 11.610 g de água purificada para ajustar o pH para 1,5-2,0. Após 227,5 g de cloreto de cálcio terem sido adicionados ao mesmo e completamente dissolvidos, 81,25 g de linaclotide foram dissolvidos nele. Após o linaclotide ter sido completamente dissolvido, 104 g de L-leucina foram adicionados ao mesmo e completamente dissolvidos. Separadamente, 208 g do álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 832 g de água purificada. As duas soluções foram misturadas, após o que o ácido clorídrico diluído (Kozakai Pharmaceutical) foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. O fluido misturado foi pulverizado em 16.068 g de grânulos revestidos com a primeira camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma segunda camada.
(3) Preparação da terceira camada
[000164] 500 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 4.500 g de água purificada. 4.620 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 15.405 g dos grânulos revestidos com a segunda camada usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para revestir os grânulos com uma terceira camada, preparando, desse modo, os grânulos revestidos com a terceira camada.
(4) Granulação
[000165] 750 g de maltose foram dissolvidos em 3.000 g de água purificada. Usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-15, 1.322,25 g dos grânulos revestidos com a terceira camada e 12.102,75 g de D-manitol foram misturados num leito fluidizado, e o produto misturado foi pulverizado com 3.750 g da solução de maltose em 260 g/min para criar grânulos (temperatura do produto: aproximadamente 43°C; pressão de pulverização: 0,20 MPa; taxa do fluxo de ar: 7,5 m3/min). A granulação foi realizada usando um método de pulverização intermitente que envolve a pulverização por 15 segundos, secagem por 35 segundos e agitação por 15 segundos. O produto granulado foi seco até uma temperatura do produto de 50°C ter sido atingida para obter uma composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção.
(5) Mistura, fabricação de comprimido
[000166] 14.175 g da composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, 750 g de croscarmelose sódica (nome comercial: Kiccolate ND-2HS, Nichirin Chemical Industries; igualmente adiante), 1.500 g de celulose cristalina (nome comercial: Ceolus UF711, Asahi Kasei; igualmente adiante), e 75 g de estearato de magnésio foram misturados usando um saco de polietileno, após o que a mistura foi moldada por compressão usando uma prensa de comprimido giratória Hata Iron Works X-20 para obter os comprimidos de uma composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção.
(6) Revestimento de película
[000167] 1.000 g de um agente de revestimento de película (Opadry® 85F42205) foram dispersos em 4.000 g de água purificada para preparar um agente de revestimento de película. Usando um dispositivo de revestimento de película Freund Aqua Coater 48/60 60, os comprimidos da composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção, foram revestidos por pulverização com 500 g da dispersão aquosa do agente de revestimento de película para obter os comprimidos contendo 170 mg de uma parte da composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção. (Exemplo de trabalho 9) [Tabela 12]
Figure img0011
Tabela 13]
Figure img0012
(1) Preparação da primeira camada
[000168] 300 g do álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 2.700 g de água purificada. 1.650 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado foram pulverizados em 5.500 g de celulose cristalina (granulada) (nome comercial: CP-102Y; Asahi Kasei Chemicals) usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-5 (igualmente para a segunda camada) para preparar os grânulos revestidos com uma primeira camada.
(2) Preparação da segunda camada
[000169] 25 g de linaclotide foram dispersos em 3.570 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, 64 g do álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 256 g de água purificada. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. O fluido misturado foi pulverizado em 4.944 g de grânulos revestidos com a primeira camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma segunda camada.
(3) Preparação da terceira camada
[000170] 200 g de álcool parcialmente saponificado foram dissolvidos em 1.800 g de água purificada. 1.463 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificada foram pulverizados em 4.878 g dos grânulos revestidos com a segunda camada, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para revestir os grânulos com uma terceira camada, preparando, desse modo, os grânulos revestidos com a terceira camada.
(4) Granulação
[000171] 240 g de maltose foram dissolvidos em 960 g de água purificada. Usando um aparelho de granulação de leito fluidizado Glatt GPCG-5, 414,7 g dos grânulos revestidos com a terceira camada e 3.881,3 g de D-manitol foram misturados num leito fluidizado, e o produto misturado foi pulverizado com 1.200 g da solução de maltose em 100 g/minuto para criar os grânulos (temperatura do produto: aproximadamente 40°C; pressão de pulverização: 0,2 MPa; taxa de fluxo de ar: 0.2 m3/min). A granulação foi realizada usando um método de pulverização intermitente que envolve a pulverização por 15 segundos, secagem por 35 segundos e agitação por 15 segundos. O produto granulado foi seco até uma temperatura do produto de 47°C ter sido atingida para obter uma composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção.
(5) Mistura, fabricação de comprimido
[000172] 4.252,5 g da composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, 225 g de croscarmelose sódica, 450 g de celulose cristalina, e 22,5 g de estearato de magnésio foram misturados usando um saco de polietileno, após o que a mistura foi moldada por compressão usando uma imprensa de comprimido giratória Hata Iron Works X-20 para obter os comprimidos de uma composição farmacêutica contendo a composição farmacêutica granular, de acordo com a presente invenção. (Exemplo comparativo 1) [Tabela 14]
Figure img0013
Tabela 15]
Figure img0014
(1) Preparação da primeira camada
[000173] 100 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado foi dissolvido em 900 g de água purificada. 2,937 g de linaclotide foram dispersos em 363,9 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionada gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, 100 g do álcool polivinílico parcialmente saponificado foram dissolvidos em 900 g de água purificada. Separadamente, 7,56 g de L-Leucina e 16,95 g de cloreto de cálcio foram dissolvidos em 198,9 g de água purificada, 77,0 g da solução de álcool polivinílico parcialmente saponificado previamente preparada foram adicionados ao mesmo, e ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. 1,064,9 g de celulose cristalina granulada (nome comercial: CP-102Ym, Asahi Kasei Chemicals) foram pulverizados com o líquido misturado, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para preparar os grânulos revestidos com uma primeira camada.
(2) Granulação
[000174] 100 g de hipromelose (nome comercial: TC-5E, Shin’etsu Chemical) foram dissolvidos em 900 g de água purificada. 81,9 g dos grânulos revestidos com a terceira camada e 737,1 g de D-manitol foram misturados num leito fluidizado, e o produto misturado foi pulverizado com 245,0 g de hipromelose em 6 g g/min para criar os grânulos (temperatura do produto: aproximadamente 40°C; pressão de pulverização: 0,08 MPa; taxa do fluxo de ar: 0,2-0,3 m3/min). A granulação foi realizada usando um método de pulverização intermitente que envolve a pulverização por 30 segundos, secagem por 20 segundos e agitação por 10 segundos. O produto granulado foi seco até 48°C ter sido atingido para obter uma composição farmacêutica granulada comparativa contendo uma composição farmacêutica granular.
(3) Mistura, fabricação de comprimido
[000175] 482 g da composição farmacêutica granulada contendo a composição farmacêutica granular, 24,1 g de crospovidona (nome comercial: XL-10, ISP), e 2,6 g de estearato de magnésio foram misturados usando um saco de polietileno, após o que a mistura foi moldada por compressão usando uma prensa de comprimido giratória Hata Iron Works X20 para obter os comprimidos de uma composição farmacêutica comparativa contendo uma composição farmacêutica granular. (Exemplos comparativos 2-5) [Tabela 16]
Figure img0015
Tabela 17]
Figure img0016
Tabela 18]
Figure img0017
(1) Preparação da primeira camada
[000176] 48,06 g de linaclotide foi disperso em água 7.601 g de água purificada, após o que uma quantidade adequada de ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) ter sido adicionada gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Separadamente, 123,8 g de L- leucina, 277,6 g de cloreto de cálcio e 126,1 g de hipromelose (HPMC) (nome comercial: TC-5E, Shin’etsu Chemical) foram dissolvidos em 5.858 g de água purificada, e ácido clorídrico 10% (Wako Pure Chemicals) foi adicionado gota a gota ao mesmo para ajustar o pH para 1,5-2,0. Após os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, os dois líquidos foram misturados. 17,425 kg de celulose cristalina granular (nome comercial: CP-102Y, Asahi Kasei Chemicals) foram pulverizados com o líquido misturado, usando um aparelho de granulação de leito fluidizado para formar um revestimento de uma primeira camada, preparando, desse modo, uma composição farmacêutica granular comparativa.
(2) Mistura
[000177] 23,4 mg dos grânulos revestidos com a primeira camada e 211 mg de D-manitol foram introduzidos em uma garrafa de vidro, e a garrafa foi vedada por indução para preparar uma composição farmacêutica comparativa contendo uma composição farmacêutica granular (exemplo comparativo 2).
[000178] O lactitol foi substituído pelo D-manitol para preparar uma composição farmacêutica contendo uma composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo comparativo 3. O maltitol foi substituído pelo D-manitol para preparar uma composição farmacêutica contendo uma composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo comparativo 4. A trealose foi substituída pelo D-manitol para preparar uma composição farmacêutica contendo uma composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo comparativo 5.
(Exemplo de referência 1)
[000179] O álcool polivinílico parcialmente saponificado (Gohsenol® EG-05P, Nippon Synthetic Chemical Industry) e 15 g de etilcelulose (nome comercial: Aquacoat ECD, Dainippon Sumitomo) foram dissolvidos em 250 mL de água de troca iônica para criar uma solução, que foi derramada em um prato de Teflon® e seca a 40°C por 24 horas. 15 g de copolímero E de metacrilato aminoacrílico (nome comercial: Eudragit E, EVONIK) foram dissolvidos em 250 mL de etanol para criar uma solução, que foi derramada em um parto de Teflon® e seca a 23°C por 24 horas. Uma solução de estoque de copolímero LD de metacrilato (nome comercial: Eudragit L30 D55, EVONIK) foi derramada no centro de uma placa de alumínio tendo um diâmetro externo de 70 mm, um diâmetro interno de 10 mm, e uma espessura de 1 mm e seca a 23°C por 24 horas.
[000180] Usando a película obtida, uma taxa de transmissão de vapor de umidade foi executada em uma temperatura de 23°C ±1°C e uma umidade de 50 ±5%, de acordo com as condições A de JIS Z 0208:1976, "Method for testing the water vapor permeability of moisture-proof packaging materials (inverted cup method)".
[000181] Resultados para os testes da taxa de transmissão de vapor de umidade são mostrados na tabela 19. [Tabela 19]
Figure img0018
(Exemplo de teste 1)
[000182] 10 g da composição farmacêutica granular, de acordo com o exemplo de trabalho 1, foram vedados em uma polibolsa dupla, que foi vedada em uma bolsa de alumínio e deixada a uma temperatura de 40°C e RH 75% por 6 meses.
[000183] A quantidade do produto de degradação após o armazenamento foi medida usando cromatografia líquida de alta velocidade. coluna C18 de A YMC-PackPro® (dimensões: 3,0x150 mm, 3,0 urn; YMC) ou um produto comparável foi usado, e a temperatura foi mantida em 40°C. Um eluente A (MPA) foi constituído por 2% de acetonitrila para 98% de água e 0,1% de ácido trifluoroacético, e um eluente B (MPB) foi constituído por 95% de acetonitrila para 5% de água e 0,1% de ácido trifluoroacético. Os produtos de degradação foram eluídos em um gradiente de 0% em 4 minutos, de 0% a 10% de MPB em 9 minutos, de 10% a 23% de MPB em 43 minutos, de 23% a 34% de MPB em 49 minutos, de 34% a 80% de MPB em 59 minutos, de 80% a 0% de MPB em 60 minutos, e 0% de MPB em 67 minutos. A taxa de fluxo foi 0,6 mL/minuto, e a detecção foi executada usando luz UV de 220 nm. Um espécime de análise foi preparado pela adição de uma quantidade predeterminada do produto granulado dos comprimidos para 0,1 N de ácido clorídrico para uma concentração alvo de 0,2 μg de linaclotide/mL. 100 μL da solução foram injetados na coluna.
[000184] A concentração de linaclotide do espécime preparado foi medida contra uma referência externa de linaclotide similarmente preparado para determinar o teor de linaclotide.
[000185] "Cys1-IMD" na tabela 20 indica os produtos de imidazolidinona formaldeído de linaclotide em um tempo de retenção de 1,12 minutos. “Cys1-Cetona” na tabela 20 indica os produtos de degradação do linaclotide num tempo de retenção de 1,18 minutos.
[000186] A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total de linaclotide e dos produtos de degradação do mesmo é mostrada na tabela 20. [Tabela 20]
Figure img0019
(Exemplo de teste 2)
[000187] Uma cápsula do exemplo de trabalho 1 foi vedada em uma vesícula de alumínio-alumínio (de câmara dupla; uma embalagem de dessecante contendo gel de sílica granular), e deixada em uma temperatura de 40°C e uma umidade de 75% de RH por três meses.
[000188] A quantidade do produto de degradação após o armazenamento foi medida usando cromatografia líquida de alta velocidade. A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total do linaclotide e dos produtos de degradação obtidos do mesmo é mostrada na tabela 21. [Tabela 21]
Figure img0020
N.D.: Não Determinado
(Exemplo de teste 3)
[000189] Um comprimido do exemplo de trabalho 2 e do exemplo comparativo 1 foram embalados em embalagens de MoistCatch® de quatro vias, que ficaram em 60°C e umidade ambiente por 21 dias.
[000190] A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total de linaclotide e dos produtos de degradação do mesmo é mostrada na tabela 22. [Tabela 22]
Figure img0021
(Exemplo de teste 4)
[000191] Misturas dos grânulos dos exemplos de trabalho 3-6 e dos exemplos comparativos 2-5 com um açúcar ou álcool de açúcar foram vedadas em garrafas de vidro e armazenadas a uma temperatura de 40°C e 75% de RH por três meses.
[000192] A quantidade do produto de degradação após o armazenamento foi medida usando cromatografia líquida de alta velocidade. A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total do linaclotide e dos produtos de degradação obtidos do mesmo é mostrada na tabela 23. [Tabela 23]
Figure img0022
Figure img0023
(Exemplo de teste 2)
[000193] O produto granulado do exemplo de trabalho 7 foi vedado em uma embalagem MoistCatch® de quatro vias e deixado em uma temperatura de 40°C e uma umidade de 75% de RH por dois meses.
[000194] A quantidade do produto de degradação após o armazenamento foi medida usando cromatografia líquida de alta velocidade. A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total do linaclotide e dos produtos de degradação obtidos do mesmo é mostrada na tabela 24. [Tabela 24]
Figure img0024
(Exemplo de teste 6)
[000195] Um comprimido do exemplo de trabalho 8 foi vedado em uma embalagem MoistCatch® de quatro vias e deixado em uma temperatura de 40°C e uma umidade de 75% de RH por seis meses.
[000196] A quantidade do produto de degradação após o armazenamento foi medida usando cromatografia líquida de alta velocidade. A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total do linaclotide e dos produtos de degradação obtidos do mesmo é mostrada na tabela 25. [Tabela 25]
Figure img0025
(Exemplo de teste 7)
[000197] Um comprimido do exemplo de trabalho 9 foi vedado em uma embalagem MoistCatch® de quatro vias e deixado em uma temperatura de 40°C e uma umidade de 75% de RH por três meses.
[000198] A quantidade do produto de degradação após o armazenamento foi medida usando cromatografia líquida de alta velocidade. A quantidade total dos produtos de degradação e a proporção dos produtos de degradação primária (tempos de retenção: 1,12 minutos e 1,18 minutos) contra a quantidade total do linaclotide e dos produtos de degradação obtidos do mesmo é mostrada na tabela 26. [Tabela 26]
Figure img0026
Aplicabilidade Industrial
[000199] Em conformidade com a presente invenção, uma composição farmacêutica granular contendo linaclotide de estabilidade melhorada, especialmente um comprimido contendo a referida composição farmacêutica granular, pode ser fornecido.
[000200] O exposto anteriormente foi uma descrição de aspectos específicos da presente invenção, mas várias modificações e alterações que estarão óbvias para uma pessoa versada na técnica estão compreendidas dentro do escopo da presente invenção.
Texto Livre da Tabela de Sequência
[000201] Sequência de bases da sequência N°. 1 na tabela de sequência é um peptídeo sintético.

Claims (17)

1. Composição farmacêutica granular, caracterizada pelo fato de que é obtida revestindo um núcleo com (1) uma camada que contém uma substância que apresenta uma ação à prova de umidade, (2) uma camada de drogas que contêm linaclotide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato de qualquer um e (3) uma camada que contém uma substância que apresenta uma ação à prova de umidade, em que a substância que apresenta uma ação à prova de umidade é álcool polivinílico.
2. Composição farmacêutica granular de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool polivinílico é de 100% por peso a 50.000% por peso em relação ao peso do linaclotide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato deste.
3. Composição farmacêutica granular de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool polivinílico é de 0,5% por peso a 30% em peso em relação ao peso do núcleo .
4. Formulação caracterizada pelo fato de ser preparada por granulação e compreender a composição farmacêutica granular como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a quantidade de linaclotide é de 2,7 μg a 6 mg.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente, como um aglutinante usado para granulação, uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero PVA, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol.
7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que o teor de umidade do produto granulado é de 0,3% a 4%.
8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizada pelo fato de que é selecionada do grupo consistindo em pós, grânulos finos, xaropes secos, cápsulas, comprimidos, comprimidos oralmente dispersáveis, pílulas e troches.
9. Composição farmacêutica granular ou formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de produtos de degradação derivados de linaclotide ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou hidrato deste, a quantidade de produtos de Cys1-IMD derivada do mesmo, e a quantidade de produtos de Cys1-cetona derivada do mesmo é de 8% ou menos, de 2% ou menos, e de 2% ou menos respectivamente, em relação ao peso total de linaclotide ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou hidrato do mesmo e produtos de degradação derivados dos mesmos.
10. Método para produção de uma composição farmacêutica granular, caracterizado pelo fato de que compreende (1) a etapa de revestir um núcleo com uma camada que contém uma substância que apresenta uma ação à prova de umidade, (2) a etapa de revestir a partícula obtida em (1) com uma camada de drogas que contêm linaclotide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato deste; e (3) a etapa de revestir a partícula obtida em (2) com uma camada que contém uma substância que apresenta uma ação à prova de umidade, em que a substância que apresenta uma ação à prova de umidade é álcool polivinílico.
11. Método de acordo com reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade de álcool polivinílico é de 100% a 50.000% por peso em relação ao peso do linaclotide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato deste.
12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade de álcool polivinílico é de 0,5% por peso a 30% em peso em relação ao peso do núcleo.
13. Método para produção de uma composição farmacêutica granular de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de granulação.
14. Método de acordo com a reivindicação de 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade de linaclotide é de 2,7 μg a 6 mg.
15. Método de acordo com a reivindicação de 13 ou 14, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente, como um aglutinante usado para granulação, uma, duas ou mais substâncias selecionadas do grupo constituído por hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, copolímero PVA, trealose, sorbitol, lactitol, isomalte, maltose, oligossacarídeos e maltitol.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que a etapa de granulação é realizada através de um método de pulverização intermitente.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o produto granulado tem um teor de umidade de 0,3% a 4%.
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