TW201328703A

TW201328703A - 粒子狀醫藥組成物

Info

Publication number: TW201328703A
Application number: TW101136221A
Authority: TW
Inventors: Mare Nishiura; Kenichi ASHIHARA; Kanehira Imai; Atsushi Muro; Tsukasa Nishikawahara
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-10-01
Publication date: 2013-07-16
Also published as: US20220008501A1; US20230381268A1; BR112014007753B1; US20230113303A1; US20220257696A1; US20140242158A1; JP2014159480A; JPWO2013047795A1; US20180185437A1; JP5553132B2; US20200206305A1; US20210161996A1; BR112014007753A2; US20190060395A1; US20170087206A1; JP6079701B2; WO2013047795A1

Abstract

本發明係揭示對核被覆(1)含具有防濕作用之物質之層、(2)含利那洛肽(linaclotide)或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之藥物層、及(3)含具有防濕作用之物質之層而成之粒子狀醫藥組成物。另外，揭示包含對核(1)被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟、(2)被覆含利那洛肽(linaclotide)或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之藥物層之步驟、及(3)被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟之粒子狀醫藥組成物之製造方法。

Description

粒子狀醫藥組成物

本發明係關於含有利那洛肽(linaclotide)或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物而成之粒子狀醫藥組成物及其製造方法。

許多治療用多胜肽係以水溶液所製劑化。因為此形狀顯示最高的活性。然而，並非全部的多胜肽於水溶液中特別安定，如此製劑係常常半衰期短，必須冷凍保存。無論多胜肽水溶液係可以冷凍乾燥、噴霧乾燥或除此以外之方法乾燥，如此的乾燥製劑亦不安定，與多胜肽水溶液相比，活性降低。水溶液及乾燥製劑兩方會發生的典型分解機制係包含凝聚及氧化或水解。因此，幾乎全部的治療用多胜肽，無論為水溶液或乾燥製劑，因為其受限的安定性，所以以冷凍狀態保存。

利那洛肽係具有胺基酸序列：Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14(序列號碼1)之胜肽。可經口投予之利那洛肽係適用於治療包含過敏性腸症候群(IBS)及慢性便秘(CC)之胃腸障礙及症狀。含有利那洛肽之幾種製劑，為避免隨著時間超過之分解，必須冷凍保存。然而，冷凍保存對於藥的商業上流通及患者保存之兩方面皆不便。因此，存在即使於室溫亦具有經改善之安定性之利那洛肽固體製劑之需求。

關於前述胜肽，專利文獻1中，為提供用以治療包含胃腸障礙、肥胖、鬱血性心衰竭、及良性前立腺肥大症之各種障礙之方法及組成物，揭示含具有鳥苷酸環化酶C(GC-C)受體之活化能力之特定胜肽而成之藥學上組成物。

另外，專利文獻2~5中，為改善胜肽對凝聚、氧化、水解等之典型的分解機制之安定性，揭示製藥學上所容許的載體、胜肽及陽離子及/或胺而成之組成物。

關於安定性及效能經進一步改良之醫藥組成物之需求依然存在。

先前技術文獻

專利文獻

[專利文獻1]國際公開WO2004/069165號手冊(專利第4584911號說明書)

[專利文獻2]國際公開WO2010/027404號手冊

[專利文獻3]國際公開WO2010/019266號手冊

[專利文獻4]國際公開WO2010/027405號手冊

[專利文獻5]國際公開WO2011/017502號手冊

具有提供含有利那洛肽之更安定的醫藥組成物之改善空間。

為解決前述課題，本發明者努力檢討的結果，發現含有利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之安定的醫藥組成物及其製造方法。

本發明之粒子狀醫藥組成物之特徵係對核被覆含具有防濕作用之物質之層、藥物層、及含具有防濕作用之物質之層之三層結構，存在於利那洛肽之藥物層之內外層，施予含具有防濕作用之物質之層之要點。

另外，本發明之製造方法之特徵係存在包含於造粒步驟時用以調節本發明組成物中水份之乾燥步驟、以及使用經調濕空氣作為流動空氣之要點者。

亦即，本發明係關於

[1]對核被覆(1)含具有防濕作用之物質之層、(2)含利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之藥物層、及(3)含具有防濕作用之物質之層而成之粒子狀醫藥組成物。

[2][1]之粒子狀醫藥組成物，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含透濕度為20g/(m²．h)以下之物質，作為具有防濕作用之物質。

[3][1]或[2]之粒子狀醫藥組成物，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、PVA共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物LD及乙基纖維素所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。

[4][1]~[3]中任一項之粒子狀醫藥組成物，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S及PVA共聚物所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。

[5][1]~[4]中任一項之粒子狀醫藥組成物，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之重量為100重量%以上，50000重量%以下。

[6][1]~[5]中任一項之粒子狀醫藥組成物，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於核的重量為0.5重量%以上，30重量%以下。

[7]含[1]~[6]中任一項之粒子狀醫藥組成物之製劑，其係進一步造粒而成。

[8]利那洛肽之摻混量為2.7μg以上，6mg以下之[7]之製劑。

[9][7]或[8]之製劑，其中含選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、PVA共聚物、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇所成群之1種或2種以上之物質，作為造粒所使用之結合劑。

[10][7]~[9]中任一項之製劑，其中造粒品之含水率為0.3%以上，4%以下。

[11][7]~[10]中任一項之製劑係選自散劑、細粒劑、乾式糖漿劑、膠囊劑、錠劑、口腔內崩散劑、丸劑及口含劑所成群之製劑。

[12][1]~[11]中任一項之粒子狀醫藥組成物或製劑，其中分解物的總量相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物及其分解物之比率為8%以下，而且Cys¹-IMD為2%以下、及Cys¹-Ketone為2%以下。

[13]包含對核(1)被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟、(2)被覆含利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之藥物層之步驟、及(3)被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟之粒子狀醫藥組成物之製造方法。

[14][13]之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含透濕度為20g/(m²．h)以下之物質，作為具有防濕作用之物質。

[15][13]或[14]之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、PVA共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物LD及乙基纖維素所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。

[16][13]~[15]中任一項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S及PVA共聚物所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。

[17][13]~[16]中任一項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之重量為100重量%以上，50000重量%以下。

[18][13]~[17]中任一項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於核的重量為0.5重量%以上，30重量%以下。

[19]含[13]~[18]中任一項之粒子狀醫藥組成物之製劑之製造方法，其係進一步包含造粒步驟。

[20][19]之製劑之製造方法，其中利那洛肽之摻混量為2.7μg以上，6mg以下。

[21][19]或[20]之製劑之製造方法，其中含選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、PVA共聚物、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇所成群之1種或2種以上之物質，作為造粒所使用之結合劑。

[22][19]~[21]中任一項之製劑之製造方法，其係使用間歇噴霧法所造粒。

[23][19]~[22]中任一項之製劑之製造方法，其中造粒品之含水率為0.3%以上，4%以下。

本發明係可提供安定性經改善之含有利那洛肽之醫藥組成物。

藉由形成對吸濕性之結晶纖維素之核，被覆含具有防濕作用之物質之層之結構，帶來抑制與結晶纖維素所含水份反應之效果。

藉由形成對藥物層被覆含具有防濕作用之物質之層之結構，帶來抑制外部環境中存在的濕氣與藥物層反應之效果。

用以實施發明之最佳形態

以下係對本發明之實施形態，詳細地說明。

本說明書中所謂的「粒子狀醫藥組成物」係指與1種或2種以上之醫藥添加劑一同以各種形態，進行經口投予之含有藥物之粒子狀組成物。

本說明書中所謂的「核」係指製藥學上所容許之成為可形成粒之核心粒子者。核係構成本發明之粒子狀醫藥組成物，以本發明所使用之被覆物質所被覆用之核心粒子。作為核，亦可使用例如結晶纖維素(粒)。作為核的大小，可舉例如1μm以上，1000μm以下，作為其他形態之5μm以上，500μm以下。

本說明書中，所謂的「含具有防濕作用之物質之層」係指防止藥物與水或濕氣反應，產生一定量以上之分解物，改善安定性的膜。並且意味著與核或藥物層不互混而形成各自的層，具有防止自核的水份及外部環境中所含水份滲透入藥物層之機能之形態。因此，例如於藥物層中，使用具有防濕作用之物質作為結合劑，與藥物混合之狀態所使用之形態除外。

本說明書中，所謂的改善安定性係指施以含具有防濕作用之物質之層之形態與未施以前述層之形態比較，於濕度條件下，與後者形態比較，於前者形態中分解物的量被抑制降低。例如將醫藥組成物於40℃，75%濕度之條件下，靜置6個月後，作為其他形態，將醫藥組成物於40℃，75%濕度之條件下，靜置3個月後，進而其他形態，將醫藥組成物於40℃，75%濕度之條件下，靜置2個月後，進一步其他形態，將醫藥組成物於60℃之條件下，靜置21天後，規定依據高效液相層析法測定之分解物的總量相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物及其分解物之比率為8%以下，而且Cys¹-IMD為2%以下、及Cys¹-Ketone為2%以下。

主要分解物量之Cys¹-IMD及Cys¹-Ketone係以試驗例1記載之高效液相層析法測定時，分別意味著分解物中最多之分解物(滯留時間=1.12分鐘)、及第二最多之分解物(滯留時間=1.18分鐘)。

利那洛肽係具有

胺基酸序列：Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14(序列號碼1)

之胜肽。例如參照"WHO Drug Information,Vol 21,No.3,2007.page253,International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances."。本發明之粒子狀醫藥組成物中，可使用任意所需形狀之利那洛肽，可舉例如前述胜肽之製藥學上所容許的鹽或水合物、或前述胜肽之單離物及/或精製物。

可使用1種或組合2種以上不同的鹽。

本發明之粒子狀醫藥組成物係可使用於用以治療因GC-C受體之促效藥治療而起反應之疾病、障礙或狀態。另外，本發明之粒子狀醫藥組成物係可使用於用以治療任意的胃腸障礙及/或症狀、或具有與其相關之炎症或疼痛之患者(例如哺乳動物或人)。適用之胃腸障礙或症狀雖非受下述限制者，但包含過效性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、消化不良(含消化不良症候群或非潰瘍性消化不良)、消化道運動障礙、腸胃功能性障礙、逆流性食道炎(GERD)、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾病、功能性胸部灼熱感、胃輕癱(gastroparesis)、伴隨便秘之慢性大腸假性阻塞(或疑似閉塞結腸)、以及與便秘相關之障礙及狀態，例如慢性便秘、突發性便秘、鴉片類藥物引發便秘、手術後便秘(手術後腸阻塞)、及與神經因性疾病相關之症狀、或此等症狀組合(例如過效性腸症候群及慢性便秘之組合)。幾個實施形態係治療經診斷有1個或其以上之胃腸障礙或狀態之患者(例如哺乳動物或人)之胃腸障礙之方法，提供對患者投予有效量之組成物之前述方法。

為達成治療對象所需效果(例如所需治療及/或緩和症狀)，含有必要的利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之醫藥組成物之有效量係依據幾個經理解的要素，例如治療對象障礙的辨識及嚴重程度、以及治療對象患者年齡、體重等。

投予本發明之粒子狀醫藥組成物為適用於疾病或障礙之治療處方之對象或患者係以人為宜，但亦可包含與篩選或活動實驗相關之實驗動物之所有動物。因此，該業者可容易理解，本說明書記載之方法、化合物及組成物係特別適用於對任意動物的投予，尤其對哺乳類的投予，不局限於如後所述，包含人類、囓齒類及非囓齒類(例如貓或狗)、家畜(不局限於如後所述，例如牛、馬、山羊、綿羊、及豬)、野生動物(為野生狀態，或於動物園中)、研究動物(例如小鼠、大鼠、兔子、山羊、綿羊、猪、狗、貓等)、鳥類(例如雞、火雞、小鳥等)(此等係例如獸醫醫療用)。

作為人類成人用之利那洛肽之有效投予量係例如經口投予，每1日為2.7μg以上，6mg以下，其他形態係經口投予，每1日為25μg以上，2mg以下。進一步其他形態係人類成人之投予量係經口投予，每1日為50μg以上，1mg以下(例如50μg、62.5μg、100μg、125μg、150μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg、或1mg)。進而其他形態係經口投予，每1日為100μg以上，600μg以下，進而其他形態係經口投予，每1日50μg、62.5μg、100μg、125μg、150μg、200μg、250μg、300μg、400μg、500μg、或600μg。進而，其他形態係經口投予，每1日為50μg。進而，其他形態係經口投予，每1日為62.5μg。進而其他形態係經口投予，每1日為100μg。進而其他形態係經口投予，每1日為125μg。進而其他形態係經口投予，每1日為200μg。進而其他形態係經口投予，每1日為250μg。進而其他形態係經口投予，每1日為300μg。進而其他形態係經口投予，每1日為400μg。進而其他形態係經口投予，每1日為500μg。進而其他形態係經口投予，每1日為600μg。

作為利那洛肽之兒童用有效投予量係經口投予，每1日例如為0.05μg以上，2mg以下，其他形態係0.05μg以上，100μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，90μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，50μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，25μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，10μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，5μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，1μg以下，進而其他形態係0.1μg以上，0.5μg以下。利那洛肽之兒童用有效投予量係每1日經口投予，進而其他形態係0.1μg，進而其他形態係0.25μg，進而其他形態係0.5μg，進而其他形態係3.5μg，進而其他形態係15μg，進而其他形態係45μg，進而其他形態係60μg，進而其他形態係90μg。

或者形態係單位投予劑型與一日投予量相同。其他形態，單位投劑型係與飲食一同於一天之任意時間投予，不飲食而於一天之任意時間投予，一晚絕食後，與飲食一同(例如與早餐一起)投予。進而其他形態，單位投予劑型係一日一次、一日二次、或一日三次投予。進而其他形態，1、2或3個之單位投予劑型係含利那洛肽之每一日經口投予量。投予患者化合物之正確量係主治內科醫生的責任。然而，使用的投予量係依據包含患者的年齡、性別、治療對象疾病及其嚴重程度之正確性之許多要素。

或是，利那洛肽之摻混量係於本發明之粒子狀醫藥組成物中之0.01重量%以上，10重量%以下，作為其他形態為0.05重量%以上，1重量%以下。

或是，利那洛肽之摻混量係於單一製劑中之2.7μg以上，6mg以下，作為其他形態為20μg以上，1000μg以下。

本發明中使用之結晶纖維素係只要可以作為核使用，其總體密度及平均聚合度等不受限而可使用，可舉例如藉由將來自纖維性植物作為紙漿而得之α-纖維素，以酸進行部份解聚合而精製所得者(第十六改正日本藥局方)。

作為具體的結晶纖維素例，可列舉CEOLUS PH101、CEOLUS PH102、CEOLUS PH101D、CEOLUS KG802、CEOLUS KG801、CEOLUS UF711、CEOLUS UF702、CEOLUS KG1000、CEOLUS PH301、CEOLUS PH301D、CEOLUS PH301Z、CEOLUS PH302、CEOLUS PH F20JP、CELPHERE CP102、CELPHERE CP203、CELPHERE CP305、CELPHERE CP507(任一種皆為旭化成)、Avicel PH101、Avicel PH112、Avicel PH113、Avicel PH200、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel HFE-102、Avicel DG、Avicel PH-105(任一種皆為FMC Biopolymer)、Cele×101(International Specialty Products)、Emcocel 90M、Emcocel LM50M、Emcocel 50M、Vivacel 12、VIVAPUR(註冊商標)101 Premium、VIVAPUR 105、 VIVAPUR 301(J.Rettenmaier & Sohne)、Pharmacel 101(DMV-Fonterra Excipients)、CELPHERE(三榮源F.F.I)。

結晶纖維素的形狀係粒狀、針狀等，並無特別限制。亦可粉碎針狀物後使用。另外，亦可藉由攪拌造粒或高速攪拌造粒，使針狀物成粒狀後使用。作為其他形態，可列舉粒狀物。

另外，亦可使用作為與其他添加劑(鹿角菜膠、羧甲基纖維素鈉、瓜爾豆膠等)所複合之混合物所市售者。

另外，結晶纖維素係可適當組合1種或2種以上之等級、形狀、平均粒子徑等不同者使用。

結晶纖維素之摻混量係只要可被覆含具有防濕作用之物質之層的量即可，無特別限制。

作為某形態，本發明之粒子狀醫藥組成物中結晶纖維素為1重量%以上，99.9重量%以下，作為其他形態為30重量%以上，99重量%以下，進而作為其他形態為80%重量以上，99重量%以下，或相對於利那洛肽的重量，為1000重量%以上，100000重量%以下，作為其他形態為10000重量%以上，100000重量%以下，進而作為其他形態為10000重量%以上，50000重量%以下。

作為本發明所使用之具有防濕作用的物質，只要製藥學上所容許之具有防濕作用，抑制利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物分解者即可，並非特別限定者。例如只要可抑制因吸附於結晶纖維素的水份等之來自核之濕度、或來自製造時之製造環境之濕度、或來自造粒時使用之添加劑(例如，D-甘露糖醇等之糖類或高分子物質)或溶劑(例如水、甲醇)之濕度而分解利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物分解者即可，並無限定。

具體上，可舉例如聚乙烯醇(以下簡稱為PVA)、甲基丙烯酸共聚物S、PVA共聚物、乙基纖維素等之水不溶性纖維素醚、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸甲酯.甲基丙烯酸甲酯共聚物。作為其他形態，可列舉聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、PVA共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物LD及乙基纖維素。另外，作為其他形態，可列舉聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、及PVA共聚物。進而作為其他形態，可列舉聚乙烯醇。

作為其他形態，依據JISZ0208：1976「防濕包裝材料之透濕度試驗方法(杯式法)」條件A，可列舉於23±1℃，50±5%RH之條件下之透濕度為20g/(m²．h)以下之化合物。另外，作為其他形態，可列舉透濕度為5g/(m²．h)以下之化合物。進而作為其他形態，可列舉透濕度為2g/(m²．h)以下之化合物。

PVA係其分子量、平均聚合度、及鹼化度等，無特別限制而可使用。作為具體的PVA，可舉例如Gohsenol(註冊商標)EG-40、Gohsenol(註冊商標)EG-40P、Gohsenol(註冊商標)EG-05、Gohsenol(註冊商標)EG-05P、Gohsenol(註冊商標)NH-17Q(日本合成化學)、DENKA POVAL(註冊商標)(電氣化學工業)等。PVA係可使用1種或組合2種以上之等級、黏度等不同者。

甲基丙烯酸共聚物S係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物，以pH7.0以上溶解。化學名係聚甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯。作為具體的甲基丙烯酸共聚物S係可列舉Eudragit(註冊商標)S100(EVONIK)等。

PVA共聚物之化學名係聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚物。PVA共聚物係其分子量、平均聚合度等，無特別限制而可使用。作為具體的PVA共聚物，可舉例如POVACOAT(註冊商標)R、POVACOAT(註冊商標)L、POVACOAT(註冊商標)F、POVACOAT(註冊商標)FL、POVACOAT(註冊商標)MP(大同化成工業)等。

作為具體的乙基纖維素，可列舉Aquacoat ECD(大日本住友製藥)等，作為胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，可列舉Eudragit(註冊商標)E100(EVONIK)、Eudragit EPO(EVONIK)等，作為甲基丙烯酸共聚物L，可列舉Eudragit(註冊商標)L100(EVONIK)等，作為甲基丙烯酸共聚物LD，可列舉Eudragit(註冊商標)L100-55(EVONIK)、Eudragit L30D-55(EVONIK)等，作為胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS，可列舉Eudragit(註冊商標)RL100(EVONIK)、Eudragit RLP0(EVONIK)、Eudragit RS100(EVONIK)、Eudragit RSP0(EVONIK)等，作為丙烯酸甲酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物，可列舉Eudragit NE30D(EVONIK)等。

具有防濕作用之物質之摻混量，只要可改善通常利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之安定性即可，並無特別限制。例如相對於核重量為0.5重量%以上，30重量%以下，作為其他形態為1重量%以上，15重量%以下。或是相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之重量為100重量%以上，50000重量%以下，作為其他形態為500重量%以上，5000重量%以下，進而作為其他形態為1000重量%以上，4000重量%以下。

本發明之粒子狀醫藥組成物係依據所需，可適當使用各種醫藥添加劑，經製劑化。作為相關的醫藥添加劑，只要係製藥上所容許，而且藥理上所容許者即可，並無特別限制。例如，可使用賦形劑、結合劑、安定化劑、抗氧化劑、崩散劑、酸味料、發泡劑、人工甘味料、香料、滑澤劑、抗凝固劑、抗菌性添加劑、著色劑、緩衝劑、界面活性劑等。

作為賦形劑，可舉例如結晶纖維素、D-甘露糖醇、異麥芽酮糖醇(Isomalt)、山梨糖醇、葡萄糖(Dextrose)、木糖醇、蔗糖、澱粉、乳糖、葡萄糖等。

作為「藥物層」所使用之結合劑，可舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、PVA共聚物、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉(pre-gelatinized potato starch)(STARCH 1500(註冊商標)、(STARCH 1500 LM(註冊商標))、米澱粉、小麥澱粉、澱粉乙醇酸鈉等)、麥芽糊精、明膠、天然膠、如相思樹之合成膠、黃蓍膠粉末、瓜爾豆膠、纖維素或其衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(Hypromellose(例如TC-5E、ETHOCEL E5 Premium LV等))、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素(例如，如AVICEL-PH-101(註冊商標)、AVICEL-PH-103(註冊商標)、AVICEL-PH-105(註冊商標)之AVICEL(註冊商標)：FMC Corporation)、甲基丙烯酸酯聚合物、環狀糊精、血賜多朗(Dextran)、聚丙烯酸、甲殼素、黃原膠、聚乙烯聚丙烯氧化物、聚乙烯磺酸鈉、聚乙二醇、聚精胺酸、聚碳非(Polycarbophil)、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物、泊落沙姆(poloxamer)(例如Pluronic(註冊商標))等。作為其他形態，可列舉聚乙烯醇。

作為「造粒」所使用之結合劑，可舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、PVA共聚物、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉(pre-gelatinized potato starch)(STARCH 1500(註冊商標)、(STARCH 1500 LM(註冊商標))、米澱粉、小麥澱粉、澱粉乙醇酸鈉等)、麥芽糊精、明膠、天然膠、如相思樹之合成膠、黃蓍膠粉末、瓜爾豆膠、纖維素或其衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素(例如，如 AVICEL-PH-101(註冊商標)、AVICEL-PH-103(註冊商標)、AVICEL-PH-105(註冊商標)之AVICEL(註冊商標)：FMC Corporation)、甲基丙烯酸酯聚合物、環狀糊精、血賜多朗(Dextran)、聚丙烯酸、甲殼素、黃原膠、聚乙烯聚丙烯氧化物、聚乙烯磺酸鈉、聚乙二醇、聚精胺酸、聚碳非(Polycarbophil)、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物、泊落沙姆(poloxamer)(例如Pluronic(註冊商標))、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖及麥芽糖醇等。作為其他形態，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、PVA共聚物、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇。作為進一步形態，可列舉聚乙烯醇、異麥芽酮糖醇及麥芽糖。

尤其，海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇等之糖類，因為與高分子比較，對溶劑的溶解度高，所以調製結合劑液時，使用的溶劑量少即可完成。另外，含糖類的結合液與含高分子之結合液比較，蒸發快。本發明中，本說明書記載之藥物係因水份而水解，所以於造粒步驟中，選擇使用水份量少之糖類為宜。

作為安定化劑，可舉例如WO2010/019266所記載之陽離子(cation)及立體性之一級胺(sterically hindered primary amine)。

作為其他形態，可列舉醋酸鎂、氯化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、醋酸鋅、氯化鋅、磷酸鋅、硫酸鋅、醋酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈉、醋酸鋁、氯化鋁、磷酸鋁、硫酸鋁等之陽離子等。

另外，可列舉組織胺酸、苯丙胺酸、丙胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、色胺酸、纈胺酸等之胺基酸等。

作為抗氧化劑，可舉例如BHA(丁基羥基茴香醚)、BHT(丁基羥甲苯)、維生素E、苯甲酸、抗壞血酸及其製藥學上所容許的鹽、或酯類、生育醇及其酯類、α脂肪酸、β-胡蘿蔔素等。

作為崩散劑，可舉例如寒天、碳酸鈣、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、交聚維酮(Crospovidone)、波拉克林鉀(Polacrilin Potassium)、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯澱粉、樹薯澱粉、其他澱粉、α化澱粉、其他之褐藻膠、其他之纖維素、膠、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素等。

作為酸味料，可舉例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。

作為發泡劑，可舉例如重曹等。

作為人工甘味料，可舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜等。

作為香料，可舉例如檸檬酸、檸檬萊姆、柳橙、薄荷醇等。

作為滑澤劑，可舉例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、植物油、甘油、山梨糖醇、D-甘露糖醇、聚乙二醇、其他之甘醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、綿籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油等)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、寒天、矽膠(SYLOID(註冊商標)、AEROSIL(註冊商標)200)、凝固性氣凝膠合成二氧化矽(a coagulated aerosol of synthetic silica)(Evonik Degussa Co.,Plano,TX USA)、發熱二氧化矽(CAB-O-SIL、Cabot Co.,Boston,MA USA)、白胺酸、聚乙烯醇、輕質矽酸酐及蔗糖脂肪酸酯等。

作為抗凝固劑，可舉例如如矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、膠體二氧化矽、及滑石等。

作為抗菌性之添加劑(anti-microbial additives)，可舉例如烷基二甲基苄基氯化銨、氯化苯銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸丁酯、十六烷基氯化吡啶鎓、甲酚、氯丁醇、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、乙酸苯基汞、硝酸苯基汞、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞(Thimerosal)及百里香酚等。

作為著色劑，可舉例如黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、黑色氧化鐵、食用黃色4號、5號、食用紅色3號、102號、食用藍色3號等。

作為緩衝劑，可舉例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血或其鹽類、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、精胺酸或其鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。

作為界面活性劑，可舉例如聚山梨酸酯80、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯硬化萞麻油等。

作為醫藥添加劑，可適當地添加適量的1種或組合2種以上。

對於任一種醫藥添加劑，使用可達成本發明所需效果之範圍內的量。

對於安定化劑(陽離子及/或一級胺)與利那洛肽之比率係陽離子：立體性一級胺：利那洛肽之莫耳比(例如鈣離子：白胺酸：利那洛肽)係例如5-100：5-50：1。陽離子：立體性一級胺之莫耳比(例如鈣離子：白胺酸)係相等或比2：1大(例如5：1~2：1)為宜。因此，某形態係陽離子：立體性一級胺：利那洛肽之莫耳比(例如鈣離子：白胺酸：利那洛肽)係100：50：1、100：30：1、80：40：1、80：30：1、80：20：1、60：30：1、60：20：1、50：30：1、50：20：1、40：20：1、20：20：1、10：10：1、10：5：1或5：10：1。使用結合劑(例如甲基纖維素)時，可摻混0.5重量%以上，2.5重量%以下(例如0.7重量%以上，1.7重量%以下，或0.7重量%以上，1重量%以下，或1.5重量%，或0.7重量%)之結合劑。

本發明之粒子狀醫藥組成物係可成為各種醫藥組成物之製劑。作為相關醫藥組成物之製劑，可舉例如散劑、細粒劑、乾式糖漿劑、膠囊劑、錠劑、口腔內崩散劑、丸劑、片劑等。作為其他形態，可列舉錠劑。

後續係說明關於本發明之醫藥組成物之製造方法。

本發明之粒子狀醫藥組成物之製造方法係至少包含於對核被覆含利那洛肽之藥物層之前後，被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟。因應需要，例如亦可於藥物層與含具有防濕作用之物質之層之間含遮蔽層。另外，可包含於被覆步驟後可實施之混合步驟、造粒步驟、成型步驟、薄膜被覆步驟、包裝步驟。

被覆步驟

得到本發明之粒子狀醫藥組成物係於對核被覆含利那洛肽之藥物層之前後，被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟。

只要是通常製藥學上可對核被覆含具有防濕作用的物質之層、藥物層之方法即可，裝置、手段並無特別限制。

作為被覆裝置，可舉例如流動層被覆裝置、轉動被覆裝置、離心轉動被覆裝置等。作為其他形態，可列舉流動層被覆裝置。

例如，流動層側方噴霧式被覆裝置中，使以溫風流動核下，以噴射槍噴霧必要量之含有具有防濕作用物質之液體。接著，噴霧必要量之含有藥物及醫藥添加劑之液體。進而噴霧必要量之含有具有防濕作用之物質之液體。噴霧液係溶解或分散於水、乙醇、甲醇等溶劑所調製。另外，亦可適當混合此等溶劑使用。

亦可於被覆中、及/或被覆後進行乾燥。乾燥方法係只要通常製藥學上進行乾燥的方法即可，並無特別限制。

對核被覆含具有防濕作用之物質之層時或被覆藥物層時之適合的品溫為20℃以上，70℃以下，作為其他形態為30℃以上，60℃以下。

作為被覆中之粒子狀醫藥組成物含有的水份率，以含水率為6%以下為宜。作為其他態為0.3%以上，6%以下，進一步形態為0.3%以上，4%以下。

被覆時，可使調節濕度的空氣流動。可舉例如含濃度於14℃達到露點之水份之空氣等。作為其他形態，可列舉露點溫度為12℃以上，16℃以下之空氣，進一步形態，可列舉露點溫度為13℃以上，15℃以下之空氣。

造粒步驟

本發明中，就含量均一性之觀點，以包含造粒步驟為宜。

將被覆步驟所得之被覆品、及各種添加劑，放入造粒機，以結合劑液噴霧。

作為造粒機，可舉例如流動層造粒機等。作為造粒方法，可舉例如流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、破碎(粉碎)造粒法、擠出造粒法、轉動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法等。作為其他形態為流動層造粒法。

作為結合劑，可舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、PVA共聚物、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉(pre-gelatinized potato starch)(STARCH 1500(註冊商標)、STARCH 1500 LM(註冊商標))、米澱粉、小麥澱粉、澱粉乙醇酸鈉等)、麥芽糊精、明膠、天然膠、如相思樹之合成膠、黃蓍膠粉末、瓜爾豆膠、纖維素或其衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素(例如，如AVICEL-PH-101(註冊商標)、AVICEL-PH-103(註冊商標)、AVICEL-PH-105(註冊商標)之AVICEL(註冊商標)：FMC Corporation)、甲基丙烯酸酯聚合物、環狀糊精、血賜多朗(Dextran)、聚丙烯酸、甲殼素、黃原膠、聚乙烯聚丙烯氧化物、聚乙烯磺酸鈉、聚乙二醇、聚精胺酸、聚碳非(Polycarbophil)、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物、泊落沙姆(poloxamer)(例如Pluronic(註冊商標))、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇等。作為其他形態，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、PVA共聚物、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇等。進一步形態，可列舉聚乙烯醇、異麥芽酮糖醇、及麥芽糖。

海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇等之糖類，因為與高分子比較，對溶劑的溶解度高，所以調製結合劑液時，使用的溶劑量少即可完成。另外，含糖類的結合液與含高分子之結合液比較，溶劑的蒸發快。本發明中，本說明書記載之利那洛肽係因水份而水解，所以於造粒步驟中，選擇使用水份量少之糖類為宜。

結合劑液係溶解或分散於水、乙醇、甲醇等之溶劑所調製。另外，亦可適當混合此等溶劑使用。

噴霧液之調製條件係只要適當選擇即可，並無特別限制，作為固形物濃度，以0.5重量%以上，50重量%以下為宜。固形物濃度愈高，使用的水份量少，給予藥物的安定性。另外，固形物濃度若超過50重量%時，將難以均一地造粒。

結合劑液的噴霧方法係互相促進鍵結粒子，可得到造粒品。可舉例如連續噴霧法、造粒步驟中途設有乾燥步驟或進一步搖動步驟之間歇噴霧法等。作為其他形態，可列舉間歇噴霧法。

所謂間歇噴霧法係指斷斷續續的噴霧。間歇噴霧法係可包含噴霧、乾燥、搖動中2種或3種之步驟。例如，重複進行噴霧一定時間後，乾燥一定時間等之循環之用以造粒之噴霧方法。該循環可依製造之進行而適當設定。例如噴霧5秒以上，30秒以下後，將造粒品以30℃以上，40℃以下，乾燥10秒以上，50秒以下。若無乾燥時間，則結合劑液所含溶劑不能乾燥，成為誘發利那洛肽分解之原因。另外，乾燥時間若過長時，則不能造粒，或含有不能造粒之微粉之造粒品。

結合劑液之噴霧量係只要可以造粒即可，並無特別限定。例如，含粒子狀醫藥組成物作為固形物之醫藥組成物之0.5重量%以上，10重量%以下。

噴霧速度係只要可以造粒即可，並無特別限定。可舉例如製造1kg之造粒品時之噴霧速度為6g/min以上，30g/min以下。藉由增多噴霧量，可減少未能造粒之粒子(微粉)。另外，藉由於間歇造粒中設有乾燥步驟，可抑制粒子中之含水率。

亦可於造粒後進行乾燥。乾燥方法係只要以通常製藥學上乾燥的方法即可，並無特別限制，但可舉例如通風乾燥或減壓乾燥。乾燥溫度係例如40℃以上，90℃以下，作為其他形態為50℃以上，80℃以下。乾燥時間係例如1分鐘以上，60分鐘以下，作為其他形態為5分鐘以上，30分鐘以下。

造粒時適合之品溫為30℃以上，60℃以下，作為其他形態為40℃以上，50℃以下。品溫若低於30℃時，造粒中之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物之含水率增加，有加速分解醫藥組成物分解之可能性。

造粒中之含粒子狀醫藥組物之醫藥組成物(造粒品)含有的水分率係只要不對藥物的安定性造成影響即可，並無特別限制，例如使用D-甘露糖醇作為賦形劑時之適合的含水率係6%以下，作為其他形態係0.3%以上，6%以下，進而作為其他形態為0.3%以上，4%以下(測定裝置：鹵素水分計)(Mettler Toledo社製)，測定條件：105℃，30分鐘)。

造粒時，可使調節濕度的空氣流動。可舉例如含於14℃達到露點的水份濃度之空氣等。作為其他形態，可列舉露點溫度為12℃以上，16℃以下之空氣，作為更進一步形態，可列舉露點溫度為13℃以上，15℃以下之空氣。

混合步驟

混合步驟係混合造粒品與各種添加劑。

成型步驟

成型步驟係可為填充造粒品、或混合品於膠囊成膠囊劑。

或亦可將造粒品、或混合品，使用旋轉式打錠機壓縮成型成打錠品。

作為壓縮步驟，只要是可將本發明之醫藥組成物成型之方法，裝置、手段皆無特別限制。可舉例如將被覆品與適當的醫藥添加劑混合後，壓縮成型而得錠劑之直接打錠法、進一步混合滑澤劑於造粒品後壓縮成型而製作錠劑之方法。

作為打錠裝置，可舉例如旋轉式打錠機、單發打錠機、油壓機等。作為打錠壓等之打錠條件係可成型成錠劑，於製造步驟中不損壞錠劑之打錠壓即可，並無特別的限制。

薄膜被覆步驟

於適當打錠後，亦可於錠劑表面施以薄膜被覆。

作為方法係只要通常製藥學上薄膜被覆的方法即可，並無特別的限制。可舉例如旋轉釜被覆、浸泡被覆等。

作為薄膜被覆劑，只要可薄膜被覆錠劑之物質即可，並無特別限制。可舉例如羧甲基纖維素鈉、乙酸苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、製藥品表面之釉(pharmaceutical glaze)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟(microcrystalline wax)等。薄膜被覆劑係可適當地添加適量的1種或組合2種以上使用。

薄膜被覆率係只要於錠劑形成薄膜率即可，並無特別限制。例如相對於錠劑重量，為1重量%以上，5重量%以下等。

薄膜被覆後，亦可進行乾燥。作為方法係只要通常製藥學上可乾燥的方法即可，並無特別限制。作為乾燥條件，例如考慮製劑之安定性，適當設定即可，並無特別限制。

包裝步驟

對於包裝步驟，只要可保存醫藥組成物之包裝形態即可，並無特別限制。

可舉例如鋁袋、鋁-鋁泡殼、玻璃瓶、塑膠瓶等。

亦可放入乾燥劑於此等包裝體。作為乾燥劑，只要吸附包裝體內的水份者即可，並無特別限制。

可舉例如矽膠、合成沸石、矽鋁凝膠、氯化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鈣、氫氧化鈣、蒙脫石、水鋁英石等。作為其他形態，可列舉矽膠、合成沸石。

乾燥劑的收納方法係只要可收納乾燥劑的方法即可，並無特別的限制。

可舉例如水鋁英石(註冊商標)等之被層合於包裝體內之形態，將乾燥劑收納於具有通氣性的袋子，配置於包裝體內之形態，將成薄片狀之乾燥劑，配置於包裝體內之形態等。

實施例

後續是舉實施例、比較例及試驗例，更詳細地說明本發明，但本發明並非受此等解釋限制者。

利那洛肽係使用依WO2004/069165記載之方法製造者。

《實施例1》

(1)第1層之調製

將1000g之部份鹼化聚乙烯醇(日本合成化學製，製品名Gohsenol EG-05P，後續相同。)，溶解於4000g之精製水。將3000g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-15，第2層相同)，噴霧於20kg之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-305)，調製被覆第1層之粒子。

(2)第2層之調製

分散48.06g之利那洛肽於7601g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，使123.8g之L-白胺酸(J.T.Baker製，製品名L-Leucine,USP，後續相同)、277.6g之氯化鈣(SPECTRAUM製，製品名Calcium Chloride(Dihydrate)，後續相同)、126.1g之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(Dow chemical製，製品名ETHOCEL E5 Premium LV)，溶解於5858g之精製水，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。完全溶解後，混合前述2種液體。對17.981kg之被覆第1層之粒子，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第2層之粒子。

(3)第3層之調製

將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。將300g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-1)，對1000g之被覆第2層之粒子進行噴霧，被覆第3層，調製本發明之粒子狀醫藥組成物。

(4)填充膠囊

將25.3mg之已被膜第3層之粒子，填充於2號之明膠膠囊，調製本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(膠囊劑)。

《實施例2》

(1)第1層之調製

將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。將360g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-1)，噴霧於1200g之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-102Y)，調製被覆第1層之粒子。

(2)第2層之調製

分散2.937g之利那洛肽於363.9g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。並且，另外使7.56g之L-白胺酸、16.96g之氯化鈣，溶解於198.9g之精製水，添加77.0g之先前製造之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，添加後，滴入適量的10%鹽酸，調整成pH1.5至2.0之間。完全溶解後，混合前述2種液體。對1096.8g之被覆第1層之粒子，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第2層之粒子。

(3)第3層之調製

將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。將270g之部份鹼化聚乙烯醇，使用流動層造粒裝置，對900g之被覆第2層之粒子進行噴霧，被覆第3層，調製被覆第3層之粒子。

(4)造粒

將200g之麥芽糖(三和澱粉工業製，製品名Sunmalt S，後述相同)，溶解於800g之精製水。使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-1)，將86.9g之被覆第3層之粒子、781.9g之D-甘露糖醇(Roquette製，製品名Pearitol 50C，後述相同)於流動層內混合，對該混合品，以10g/min噴霧217.0g之麥芽糖溶液，進行造粒(品溫約為40℃，噴霧壓為0.08MPa，風量為0.2m³/min)。造粒係以包含噴霧15秒，乾燥40秒，搖動5秒之間歇噴霧法進行。乾燥直至造粒品之品溫成為47℃，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)。

(5)混合、錠劑化

將521.2g之前述含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)、26g之澱粉乙醇酸鈉(DMW製，製品名Primojel，後述相同)、2.6g之硬脂酸鎂(Merck製，製品名Parteck LUB MST，後述相同)，使用聚乙烯袋，混合後，藉由以迴轉式打錠機(畑鐵工所股份有限公司製，X-20)壓縮成型，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(錠劑)。

《實施例3~6》

(1)第1層之調製

將1500g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於13.5kg之精製水。將6000g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-15，第2層相同)，噴霧於20kg之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-305)，調製被覆第1層之粒子。

(2)第2層之調製

分散48.06g之利那洛肽於6778g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，使123.8g之L-白胺酸、277.6g之氯化鈣、126.1g之Hypromellose(HPMC)(Dow chemical製，製品名ETHOCEL E5 Premium LV)，溶解於5816g之精製水，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。完全溶解後，混合前述2種液體。對17.948kg之被覆第1層之粒子，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第2層之粒子。

(3)第3層之調製

將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。將714g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-1)，對1000g之被覆第2層之粒子進行噴霧，被覆第3層，調製本發明之粒子狀醫藥組成物。

(4)混合

將25.8mg之被覆第3層之粒子與232mg之D-甘露糖醇，放入玻璃瓶，施以封口(induction seal)，調製本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(實施例3)。

取代D-甘露糖醇成拉克替醇(三菱商事FOOD TECH製製品名Milhen微粉(註冊商標)，後述相同)，調製實施例4之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物。取代D-甘露糖醇成麥芽糖醇(Roquette製：製品名Sweet Pearl P200，後述相同)，調製實施例5之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物。取代D-甘露糖醇成海藻糖(林原商事製，製品名TREHA，後述相同)，調製實施例6之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物。

《實施例7》

(1)第1層之調製

將1000g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於4000g之精製水。將3000g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-15，第2層相同)，噴霧於20kg之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-305)，調製被覆第1層之粒子。

(2)第2層之調製

分散48.06g之利那洛肽於7601g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，使123.8g之L-白胺酸、277.6g之氯化鈣、126.1 g之Hypromellose(HPMC)(Dow chemical製，製品名ETHOCEL E5 Premium LV)，溶解於5858g之精製水，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。完全溶解後，混合前述2種液體。對17.981kg之被覆第1層之粒子，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第2層之粒子。

(3)第3層之調製

將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。將300g之部份鹼化聚乙烯醇，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-1)，對1000g之被覆第2層之粒子進行噴霧，被覆第3層，調製本發明之粒子狀醫藥組成物。

(4)造粒

將50g之Hypromellose(三和澱粉工業製，製品名TC-5E)，溶解於450g之精製水。將86.8g之被覆第3層之粒子及781.5g之D-甘露糖醇，於流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-1)內混合，對該混合品，以6g/min噴霧259g之Hypromellose溶液，進行造粒。造粒係以包含噴霧30秒，乾燥20秒，搖動10秒之間歇噴霧法進行。將造粒品乾燥直至品溫成為47℃，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)。造粒中之水份值為0.3%以上，0.8%以下。

製造中之製造條件係如後所述。

《實施例8》

(1)第1層之調製

將1000g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於9000g之精製水。將5400g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-15，第2層亦相同)，噴霧於18000g之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-102Y)，調製被覆第1層之粒子。

(2)第2層之調製

於11610g之精製水，滴入適量的稀鹽酸(小堺製藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。於其中，放入227.5g之氯化鈣，完全溶解後，使81.25g之利那洛肽溶解。利那洛肽完全溶解後，放入104g之L-白胺酸，使完全溶解。另外，將208g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於832g之精製水。混合此二液後，滴入適量的稀鹽酸(小堺製藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。對16068g之被覆第1層之粒子，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第2層之粒子。

(3)第3層之調製

將500g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於4500g之精製水。將4620g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置，對15405g之被覆第2層之粒子進行噴霧，被覆第3層，調製被覆第3層之粒子。

(4)造粒

將750g之麥芽糖，溶解於3000g之精製水。使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-15)，將1322.25g之被覆第3層之粒子、12102.75g之D-甘露糖醇於流動層內混合，對該混合品，以260g/min噴霧3750g之麥芽糖溶液，進行造粒(品溫約為43℃，噴霧壓為0.20MPa，風量為7.5m³/min)。造粒係以包含噴霧15秒，乾燥35秒，搖動15秒之間歇噴霧法進行。乾燥直至造粒品之品溫成為50℃，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)。

(5)混合、錠劑化

將14175g之前述含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)、750g之交聯羧甲基纖維素鈉(Nichirin化學工業製，製品名Kiccolate ND-2HS，後述相同)、1500g之結晶纖維素(旭化成製，製品名CEOLUS UF711，後續相同)、75g之硬脂酸鎂，使用聚乙烯袋混合後，藉由以迴轉式打錠機(畑鐵工所股份有限公司製，X-20)壓縮成型，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(錠劑)。

(6)薄膜被覆

將1000g之薄膜被覆劑(Opadry 85F42205)，分散於4000g之精製水，調製薄膜被覆劑。使用薄膜被覆機(FREUND產業製，製品名AQUA COATER 48/60 60型)，對前述之本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(錠劑)，噴霧被覆500g之薄膜被覆劑之水分散液，得到每1錠含170mg之本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(錠劑)。

《實施例9》

(1)第1層之調製

將300g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於2700g之精製水。將1650g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-5，第2層亦相同)，噴霧於5500g之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-102Y)，調製被覆第1層之粒子。

(2)第2層之調製

分散25g之利那洛肽於3570g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，將64g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於256g之精製水。完全溶解後，混合前述2種液體。對4944g之被覆第1層之粒子，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第2層之粒子。

(3)第3層之調製

將200g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於1800g之精製水。將1463g之部份鹼化聚乙烯醇，使用流動層造粒裝置，對4878g之被覆第2層之粒子進行噴霧，被覆第3層，調製被覆第3層之粒子。

(4)造粒

將240g之麥芽糖，溶解於960g之精製水。使用流動層造粒裝置(Glatt製，製品名GPCG-5)，將414.7g之被覆第3層之粒子、3881.3g之D-甘露糖醇於流動層內混合，對該混合品，以100g/min噴霧1200g之麥芽糖溶液，進行造粒(品溫約為40℃，噴霧壓為0.2MPa，風量為0.2m³/min)。造粒係以包含噴霧15秒，乾燥35秒，搖動15秒之間歇噴霧法進行。乾燥直至造粒品之品溫成為47℃，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)。

(5)混合、錠劑化

將4252.5g之前述含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)、225g之交聯羧甲基纖維素鈉、450g之結晶纖維素、22.5g之硬脂酸鎂，使用聚乙烯袋，混合後，藉由以迴轉式打錠機(畑鐵工所股份有限公司製，X-20)壓縮成型，得到本發明之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(錠劑)。

《比較例1》

(1)第1層之調製

將100g之部份鹼化聚乙烯醇，溶解於900g之精製水。分散2.937g之利那洛肽於363.9g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，溶解100g之部份鹼化聚乙烯醇於900g之精製水。另外，使7.56g之L-白胺酸、16.95g之氯化鈣溶解於198.9g之精製水，添加先前製造之77.0g之部份鹼化聚乙烯醇溶解液，添加後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。完全溶解後，混合前述2種液體。對1064.9g之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-102Y)，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，調製被覆第1層之粒子。

(2)造粒

將100g之Hypromellose(信越化學工業製，製品名TC-5E)，溶解於900g之精製水。將81.9g之被覆第1層之粒子及737.1g之D-甘露糖醇於流動層內混合，對該混合品，以6g/min噴霧245.0g之Hypromellose溶液，進行造粒(品溫約為40℃，噴霧壓為0.08MPa，風量為0.2-0.3m³/min)。造粒係以包含噴霧30秒，乾燥20秒，及搖動10秒之間歇噴霧法進行。乾燥造粒品直至品溫成為48℃，得到比較用之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)。

(3)混合、錠劑化

將482g之前述含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(造粒品)、24.1g之交聚維酮(Crospovidone)(ISP製，製品名XL-10)、2.6g之硬脂酸鎂，使用聚乙烯袋混合後，藉由以迴轉式打錠機(畑鐵工所股份有限公司製，X-20)壓縮成型，得到比較用之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(錠劑)。

《比較例2~5》

(1)第1層之調製

分散48.06g之利那洛肽於7601g之精製水後，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。另外，使123.8g之L-白胺酸、277.6g之氯化鈣、126.1 g之Hypromellose(HPMC)(信越化學工業製，製品名TC-5E)，溶解於5858g之精製水，滴入適量的10%鹽酸(和光純藥製)，調整成pH1.5至2.0之間。完全溶解後，混合前述2種液體。對17.425kg之結晶纖維素(粒)(旭化成Chemicals製，製品名CP-102Y)，使用流動層造粒裝置，噴霧混合液，被覆第1層，調製比較用之粒子狀醫藥組成物。

(2)混合

將23.4mg之被覆第1層之粒子與211mg之D-甘露糖醇，放入玻璃瓶，施以封口，調製比較用之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物(比較例2)。

取代D-甘露糖醇成拉克替醇，調製比較例3之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物。取代D-甘露糖醇成麥芽糖醇，調製比較例4之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物。取代D-甘露糖醇成海藻糖，調製比較例5之含粒子狀醫藥組成物之醫藥組成物。

《參考例1》

將溶解部份鹼化聚乙烯醇(日本合成化學製，Gohsenol EG-05P)及15g之乙基纖維素(大日本住友製，製品名Aquacoat ECD)於250ml之離子交換水之溶液，倒入鐵氟龍製之平盤，使以40℃乾燥24小時。將溶解15g之胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EVONIK製，製品名EUDRAGIT E)於250ml之乙醇之溶液，倒入鐵氟龍製之平盤，使以23℃乾燥24小時。倒入甲基丙烯酸共聚物LD(EVONIK製，製品名EUDRAGIT L30D55)之原液於外徑70mm×內徑10mm×厚度1mm之鋁被中心部，使以23℃乾燥24小時。

使用所得之薄膜，依據JISZ0208：1976「防濕包裝材料透濕度試驗方法(杯式法)」條件A，於23℃±1℃，50±5%RH之條件下，實施透濕度試驗。

透濕度試驗的結果如表19所示。

《試驗例1》

將放入10g之實施例1之粒子狀醫藥組成物之雙層塑膠袋，再放入鋁袋密閉者，於40℃，75%RH的條件下靜置6個月。

保存後之分解物量係藉由高效液相層析法測定。使用YMC-Pack Pro(註冊商標)C18管柱(尺寸：3.0×150mm，3.0 urn；YMC)或其同等品，維持40℃。沖提液A(MPA)係由2%乙腈：98%水、0.1%三氟乙酸而成，沖提液B(MPB)係由95%乙腈：5%水、0.1%三氟乙酸而成。分解物之沖提係以0% 4分鐘、MPB 0%-10% 9分鐘，MPB 10%-23% 43分鐘，MPB 23%-34% 49分鐘，MPB 34%-80% 59分鐘，MPB 80%-0% 60分鐘，MPB 0% 67分鐘之梯度實施。流速係0.6ml/分，以220nm之UV偵測。分析樣品係添加規定量之造粒品或錠劑於0.1N鹽酸，調製成0.2μg利那洛肽/ml之目標濃度。注入100μl之此溶液於前述管柱。

藉由相對於同樣地調製之利那洛肽外部標準品，測定調製樣品中之利那洛肽濃度，決定利那洛肽含量。

如表20所示之「Cys¹-IMD」係表示滯留時間為1.12分鐘之利那洛肽甲醛咪唑啉酮產物。如表20所示之「Cys¹-Ketone」係表示滯留時間為1.18分鐘之利那洛肽分解物。

相對於利那洛肽及該分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表20所示。

《試驗例2》

將1個實施例1的膠囊，放入密封於鋁-鋁泡殼(雙腔型：含粒狀矽膠之乾燥袋1個)者，於40℃，75%RH之條件下靜置3個月。

保存後之分解物量係藉由高效液相層析法測定。相對於藉此等所得之利那洛肽及其分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表21所示。

《試驗例3》

將填充實施例2及比較例1之錠劑1錠於MoistCatch(註冊商標)四邊密封者，於60℃，濕度為自然情況下靜置21天。

相對於利那洛肽及該分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表22所示。

《試驗例4》

將實施例3~6、比較例2~5之顆粒及糖或糖醇之混合品，填充於玻璃瓶者，於40℃，75%RH之條件下保管3個月。

保存後之分解物量係藉由高效液相層析法測定。相對於藉由此等所得之利那洛肽及該分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表23所示。

《試驗例5》

將填充實施例7之造粒品於MoistCatch(註冊商標)四邊密封者，於40℃，75%RH之條件下靜置2個月。

保存後之分解物量係藉由高效液相層析法測定。相對於藉此所得之利那洛肽及其分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表24所示。

《試驗例6》

將填充實施例8之錠劑1錠於MoistCatch(註冊商標) 四邊密封者，於40℃，75%RH之條件下保管6個月。

保存後之分解物量係藉由高效液相層析法測定。相對於藉由此等所得之利那洛肽及其分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表25所示。

《試驗例7》

將填充實施例9之錠劑1錠於MoistCatch(註冊商標)四邊密封者，於40℃，75%RH之條件下保管3個月。

保存後之分解物量係藉由高效液相層析法測定。相對於藉由此等所得之利那洛肽及該分解物之總量之分解物總量及主要分解物(滯留時間為1.12分鐘及1.18分鐘)之比率如表26所示。

產業上利用性

依據本發明，可提供安定性經改善之含有利那洛肽之粒子狀醫藥組成物，尤其含該粒子狀醫藥組成物之錠劑。前述係沿著特定形態說明本發明，但業者已知之變法或改良係包含於本發明之範圍。

序列表之序列號碼1之序列所表示之鹽基序列係合成胜肽。

<110> 安斯泰來製藥集團

<120> 粒子狀醫藥組成物

<130> A12025-892

<150> US 61/541,478

<151> 2011-09-30

<160> 1

<170> 序列表3.5版

<210> 1

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成產生的胜肽

<400> 1

Claims

一種粒子狀醫藥組成物，其特徵係對核被覆(1)含具有防濕作用之物質之層、(2)含利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之藥物層、及(3)含具有防濕作用之物質之層而成。
如申請專利範圍第1項之粒子狀醫藥組成物，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含透濕度為20g/(m²．h)以下之物質，作為具有防濕作用之物質。
如申請專利範圍第1項或第2項之粒子狀醫藥組成物，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、PVA共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物LD及乙基纖維素所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之粒子狀醫藥組成物，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S及PVA共聚物所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之粒子狀醫藥組成物，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之重量為100重量%以上，50000重量%以下。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之粒子狀醫藥組成物，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於核的重量為0.5重量%以上，30重量%以下。
一種含如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之粒子狀醫藥組成物之製劑，其特徵係進一步造粒而成。
如申請專利範圍第7項之製劑，其中利那洛肽之摻混量為2.7μg以上，6mg以下。
如申請專利範圍第7項或第8項之製劑，其中含選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、PVA共聚物、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇所成群之1種或2種以上之物質，作為造粒所使用之結合劑。
如申請專利範圍第7項至第9項中任一項之製劑，其中造粒品之含水率為0.3%以上，4%以下。
如申請專利範圍第7項至第10項中任一項之製劑，其係選自散劑、細粒劑、乾式糖漿劑、膠囊劑、錠劑、口腔內崩散劑、丸劑及口含劑所成群之製劑。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之粒子狀醫藥組成物或製劑，其中分解物的總量相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物及其分解物為8%以下，而且Cys¹-IMD為2%以下、及Cys¹-Ketone為2%以下。
一種粒子狀醫藥組成物之製造方法，其特徵係包含對核(1)被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟、(2)被覆含利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之藥物層之步驟、及(3)被覆含具有防濕作用之物質之層之步驟。
如申請專利範圍第13項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含透濕度為20g/(m²．h)以下之物質，作為具有防濕作用之物質。
如申請專利範圍第13項或第14項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、PVA共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物LD及乙基纖維素所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。
如申請專利範圍第13項至第15項中任一項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中含具有防濕作用之物質之層(1)或(3)係含選自聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S及PVA共聚物所成群之1種或2種以上之物質，作為具有防濕作用之物質。
如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於利那洛肽或製藥學上所容許的鹽或此等之水合物之重量為100重量%以上，50000重量%以下。
如申請專利範圍第13項至第17項中任一項之粒子狀醫藥組成物之製造方法，其中具有防濕作用之物質之摻混量係相對於核的重量為0.5重量%以上，30重量%以下。
一種含如申請專利範圍第13項至第18項中任一項之粒子狀醫藥組成物之製劑之製造方法，其特徵係進一步包含造粒步驟。
如申請專利範圍第19項之製劑之製造方法，其中利那洛肽之摻混量為2.7μg以上，6mg以下。
如申請專利範圍第19項或第20項之製劑之製造方法，其中含選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、PVA共聚物、海藻糖、山梨糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、寡糖、及麥芽糖醇所成群之1種或2種以上之物質，作為造粒所使用之結合劑。
如申請專利範圍第19項至第21項中任一項之製劑之製造方法，其係使用間歇噴霧法所造粒。
如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之製劑之製造方法，其中造粒品之含水率為0.3%以上，4%以下。