JP7383715B2 - アファビシン製剤、その作製方法及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、アファビシンを含有する医薬組成物、特にヒスチジン化合物を含有するアファビシン製剤に関する。本発明はまた、特に細菌感染を治療するためのかかる製剤を製造するための方法及びその使用に関する。
アファビシンは、その遊離酸形態として又は様々な塩形態下で、国際公開第2013/190384A号中に、国際公開第03/088897A号の実施例99からの公知の活性薬剤のプロドラッグとして記載されている。アファビシンは、(遊離酸形態として表される)以下の構造:
を有する。
優れた溶解特性を示すような崩壊を可能にする、アファビシン、好ましくはアファビシンオラミン(Afabicin Olamine)(即ち、時としてアファビシンのビス-エタノールアミン塩とも称される、アファビシンのビス-2-エタノールアンモニウム塩)を含む医薬組成物を提供することが本発明の目的である。加えて満足な溶解安定性を示すような組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。加えて満足な化学的安定性を示すような組成物を提供することも、本発明のさらなる目的である。本発明のさらに別の目的は、満足な経口バイオアベイラビリティ及び治療効果を示すような組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、低コストで製造することが容易であるような組成物を提供することである。
上記の目的は、本明細書で開示され、且つ添付の特許請求の範囲で特定されるような、アファビシンを含む医薬組成物を用いて達成される。特に、以下の医薬組成物が提供される:
1.アファビシン又はその薬学的に許容できる塩及び1以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む単位用量の形態の固形医薬組成物であって、ヒスチジン化合物を含有することを特徴とする固形医薬組成物。
2.アファビシン又はその薬学的に許容できる塩を20mg~480mgの量で含む、項目1に従う固形医薬組成物。
3.ヒスチジンを含有する、項目1又は2に従う固形医薬組成物。
4.錠剤の形態であり、錠剤が好ましくは内部相及び外部相を含み、ここでアファビシン又はその薬学的に許容できる塩が好ましくは内部相中に限って含有される、項目1~3のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
5.ヒスチジン化合物を内部相中に限って含有する、項目4に従う固形医薬組成物。
6.ポビドン、コポビドン、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ゼラチン、アカシア、デキストリン、デキストレート、デキストロース、ポリデキストロース、グアーゴム、硬化植物油、液体グルコース、ワックス、マルトース、スクロース、ラクトース、ワックス、及びそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含有する、項目1~5のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
7.マンニトール、イソマルト、ラクトース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、トレハロース、ケイ酸アルミニウム、シクロデキストリン、デキストロース、ポリデキストロース、グルコース、デキストリン、デキストレート、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤を含有する、項目1~6のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
8.ラウリル硫酸ナトリウム、ポロクサマー、ドクサートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ソルビタンエステル、脂肪酸のスクロースエステル、チロキサポール、レシチン及びポリソルベート、及びそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤を含有する、項目1~7のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
9.クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グアーゴム、及びそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を含有する、項目1~8のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
10.アファビシン又はその薬学的に許容できる塩及び1以上の薬学的に許容できる賦形剤を粉末又は顆粒の形態で含有するカプセル剤の形態である、項目1~3及び6~9のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
11.項目1~9のいずれか一項に従う固形組成物を製造する方法であって:
(i)該組成物の成分の一部又は全部を乾燥混合するステップと;
(ii)得られた混合物を造粒して、顆粒を得るステップと;
(iii)該組成物の任意の残存成分を顆粒に混合するステップと;
(iv)得られた混合物を圧縮して、圧縮錠剤を得るステップと;
(v)任意選択的には得られた圧縮錠剤をコーティングするステップと、
を特定順序で含む、方法。
12.造粒ステップが、湿式造粒又は乾式造粒によって実施される、項目11に従う方法。
13.存在する場合希釈剤の一部が、及び/又は存在する場合崩壊剤の一部が、且つ存在する場合滑剤及び潤滑剤の一部又は全部が、ステップ(ii)の顆粒に混合される、項目11又は12に従う方法。
14.哺乳動物における細菌感染を治療する方法に使用するための、項目1~10のいずれか一項に従う固形医薬組成物。
15.哺乳動物がヒトである、項目14に従う使用のための固形医薬組成物。
16.細菌感染が、特に細菌種黄色ブドウ球菌(S. aureus)に起因し、かかる感染が、即ち急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)又は糖尿病性足症候群を伴う細菌感染である、項目14又は15に従う使用のための固形医薬組成物。
定義
動詞「を含む(comprise)」及び「を含有する(contain)」は、オープンリスト内に含まれないさらなる構成要素の追加的存在を許容するオープンリストを提示する。それに対して、動詞「からなる(consist of)」は、さらなる未記載の構成要素の追加的な存在を許容しないクローズドリストを提示する。本願で動詞「を含む(comprise)」又は「を含有する(contain)」が使用される場合、これは、好ましい実施形態としてオプション「からなる(consist of)」を含むことを常に意味する。
の少なくとも10の連続反復単位を含有する材料である材料を特徴とする(式中、nは10以上であり、各Rは独立して水素又はある置換基である。特に、反復単位における各Rは、独立してH、C1~6アルキル、ヒドロキシ-C1~6アルキル、カルボキシ-C1~6アルキル、-(C=O)-C1~6アルキルからなる群から選択される)。
偏差,T=x(%)
=100%×│[DissT=x(貯蔵後)-DissT=x(貯蔵前)]│/DissT=x(貯蔵前)
(式中、DissT=xは、x時点での溶解されたアファビシンの百分率を特徴づける)
を用いて計算することができる。
m(塩)=m(遊離酸)*M(塩)/M(遊離酸) (1)
(式中、mは絶対量を特定し、Mは各形態の分子量を特定する)
を用いて行うことができる。
w(s2)=100*w(s1)*M(s2)/(M(s1)*(100+w(s1)*(M(s2)-M(s1))/M(s1))) (2)
(式中、w(s2)は、第2の塩形態又は遊離酸形態の相対量(この塩形態を含有する組成物の総重量に基づくwt%単位)であり;w(s1)は、ビス-エタノールアミン塩形態の相対量(ビス-エタノールアミン塩形態を含有する組成物の総重量に基づくwt%単位であり;M(s2)は、前記第2の塩形態又は遊離酸形態の分子量であり;且つM(s1)は、ビス-エタノールアミン塩形態の分子量である)
を用いて行うことができる。
・ヒスチジン化合物は、溶解特性を改善するための薬剤としてのその機能に限って考慮されるべきであり、任意の他の機能を発揮することもあるか否かは問題視されない。例えば、製剤がヒスチジン化合物に加えて希釈剤のマンニトール及び/又はイソマルトを含有する場合、希釈剤の量は、マンニトール及び/又はイソマルトの量と同じであり、これはヒスチジン化合物が希釈剤機能を発揮するか否かとは無関係に、ヒスチジン化合物の量が希釈剤として計数されるべきでないことを意味する。
・以下に提示される量指標は、かかる多機能性成分が医薬組成物において発揮し得るその機能の各々について考慮されるべきものとして理解される必要がある。例えば、ポロクサマーが5wt%の量で存在する場合、この成分は、5wt%の界面活性剤、加えて5wt%の結合剤として計数されるべきである。
・多機能性成分が、成分の1タイプに与えられる量指標に一致するが、成分の1以上の他のタイプに与えられる量指標よりも高い量で使用されることが可能であり、且つ本発明に一致する。この場合、これ/これらのより低い量指標上限に応じた成分の画分に限り、本発明におけるより低い量指標との一致を評価するために存在するとみなされる一方で、完全量は、より高い量指標との一致を評価するために考慮される。例えば、希釈剤として、さらに結合剤として機能することがある、50wt%のデンプンが使用される場合、この量が下で特定される量指標に一致するか否かの問題が生じる。下記の一実施形態によると、希釈剤は、50~75wt%の量で存在してもよく、結合剤は、4~7wt%の量で存在してもよい。50wt%のデンプンの使用はこの実施形態に一致し:結合剤機能の場合、7wt%のデンプンが結合剤として機能するとみなされる一方で、50wt%の総量が希釈剤機能として考慮されるべきである。
・多機能性成分が、成分の1タイプに与えられる量指標に一致するが、成分の1以上の他のタイプに与えられる量指標よりも低い量で使用されることも可能であり、且つ本発明に一致する。この場合、同じ機能を有する追加の成分は、成分のこれらの他のタイプに対して特定された量指標に見合う十分な量で使用されなければならない。例えば、上の例に準じると、7wt%のデンプンの量が存在する場合、これは上記の実施形態に対して特定された結合剤の量に一致することになる。希釈剤成分に対する特定量にも見合うように、少なくとも43wt%の別の希釈剤がデンプン成分に加えて使用されなければならない。
・ある特定成分によって実行される機能について何らかの疑いが生じる場合、以下に提供される情報は、決定的なものとして考慮されるべきである。以下の情報がない場合、この情報は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients” by P. J. Sheskey, Pharmaceutical Press, 8th Edition 2017に含まれる情報により捕捉されてもよい。
本発明は、アファビシン含有製剤の放出特性がヒスチジン化合物を製剤に組み込むことにより有意に改善され得るという意外な知見に基づく。
本発明の医薬組成物は、好ましくはセルロース系材料を含まない。これは特に、以下の材料:微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩だけでなく、上で定義のようなセルロース反復単位に基づく任意の他の高分子物質の中で存在するものがないことを意味する。
文脈上特に断りのない限り、用語「アファビシン」は、上で示される化合物、及びその任意の薬学的に許容できる塩形態を特徴づけるため、本明細書で用いられる。
ヒスチジン化合物は、組成物の崩壊及びアファビシンの放出を可能にする薬剤として使用される。好ましい実施形態では、ヒスチジン化合物は、ヒスチジン自身である。遊離形態のヒスチジン化合物の代わりに、その薬学的に許容できる塩、例えばクエン酸塩を使用することも可能である。ヒスチジン又はその薬学的に許容できる塩は、L鏡像異性体、D鏡像異性体又はそれらの任意の混合物として、ラセミ形態で使用されてもよい。L鏡像異性体を使用することが好ましい。本発明に従う別の可能性が、2つ以上のヒスチジン化合物の組み合わせ、例えばヒスチジンとヒスチジン塩との組み合わせを使用することである。ヒスチジン化合物を、アファビシン又はアファビシン塩との分子相互作用を示す1つ以上のさらなる化合物と一緒に使用することも可能である。
モル比(ヒスチジン化合物/アファビシン塩)=(%wt(ヒスチジン化合物)/M(ヒスチジン化合物))/(%wt(アファビシン塩)/M(アファビシン塩))
(式中、M(ヒスチジン化合物)はヒスチジン化合物の分子量であり;M(アファビシン塩)はアファビシン塩(又はアファビシン自身、遊離形態が塩の代わりに使用される場合)の分子量である)
結合剤は、有利には、活性成分単独又は賦形剤を伴う場合の粒径を増加させ、そのハンドリング特性を改善するため、使用される。本発明にて使用可能である結合剤材料に関しては、特定の制限はない。好ましい実施形態によると、セルロース系材料は使用されない。別の好ましい実施形態によると、デンプン材料は使用されない。
希釈剤は、任意選択的であるが有利には、医薬組成物のバルクを増加させ、組成物のハンドリングを容易にするため、使用される。本発明にて使用可能である希釈剤材料に関しては、特定の制限はない。上記結合剤について説明された状況と同様、セルロース系材料を使用せず、及び/又はデンプン材料を使用せず、及び/又は改変放出剤を使用しないことが好ましい。
ある実施形態では、組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、有利には、錠剤及び活性成分の水和性を補助するため、使用されてもよい。界面活性剤は、任意選択的であるが好ましい成分である。本発明にて使用可能である界面活性剤材料に関しては、特定の制限はない。上記結合剤について説明された状況と同様、セルロース系材料を使用せず、及び/又はデンプン材料を使用せず、及び/又は改変放出剤を使用しないことが好ましい。
崩壊剤は、有利には、医薬組成物の崩壊を加速させ、それにより活性成分の溶解を補助するため、使用される。本発明にて使用可能である崩壊剤材料に関しては、特定の制限はない。上記結合剤について説明された状況と同様、セルロース系材料を使用せず、及び/又はデンプン材料を使用せず、及び/又は改変放出剤を使用しないことが好ましい。
滑剤は、有利には、医薬組成物の流動性を改善し、それによりそのハンドリング特性を改善するため、使用される。滑剤は、任意選択的であるが好ましい成分である。本発明にて使用可能である滑剤材料に関しては、特定の制限はない。上記結合剤について説明された状況と同様、セルロース系材料を使用せず、及び/又はデンプン材料を使用せず、及び/又は改変放出剤を使用しないことが好ましい。
潤滑剤は、有利には、特に錠剤の錠剤パンチへの固着を阻止することにより錠剤化を容易にするため、使用される。潤滑剤は、任意選択的であるが好ましい成分である。本発明にて使用可能である潤滑剤材料に関しては、特定の制限はない。上記結合剤について説明された状況と同様、セルロース系材料を使用せず、及び/又はデンプン材料を使用せず、及び/又は改変放出剤を使用しないことが好ましい。
本発明の組成物は、当該技術分野で一般に使用されるさらなる賦形剤を含有してもよい。かかるさらなる賦形剤は、本発明の組成物をコーティングするための可塑剤、被膜剤、着色剤、抗タッキング剤(anti-tacking agent)及び/又は色素を含んでもよい。存在してもよい賦形剤のさらなるタイプは、緩衝剤、香味剤、甘味料、抗酸化剤及び/又は吸収促進剤を含む。上記結合剤について説明された状況と同様、セルロース系材料を使用せず、及び/又はデンプン材料を使用せず、及び/又は改変放出剤を使用しないことが好ましい。
本発明の医薬組成物は、好ましくは錠剤の形態である。錠剤は、単層モノリシック錠剤であってもよく、それらは、2つ以上の層を有する層状構造であってもよい、又は内部相(造粒ステップによって得られる)及び外部相を有する構造を有してもよい。内部相及び外部相を有する変形が特に好ましい。この変形では、活性原体アファビシンが内部相中に単独で存在することも特に好ましい。この変形では、ヒスチジン化合物の少なくとも一部、例えば50%超、好ましくは80%超がまた、内部相中に存在することがさらに特に好ましい。崩壊剤の少なくとも一部、例えば50%超、好ましくは55%超がまた、内部相中に存在することが同様に好ましい。錠剤が内部相及び外部相を有する場合、内部相対外部相の重量比が50:50又はそれ以上、より好ましくは80:20~95:5の範囲内であることが好ましい。
内部相は、存在する場合、好ましくは以下の成分:
・アファビシン又はアファビシン塩(アファビシン又はアファビシン塩の総量の50~100wt.%、好ましくは100wt%);
・ヒスチジン化合物(ヒスチジン化合物の総量の50~100wt.%、好ましくは100wt.%);
・結合剤(結合剤の総量の50~100wt.%、好ましくは100wt%);
・任意選択的には希釈剤(希釈剤の総量の0~100wt.%、好ましくは0~20wt.%);これらの量は上記のヒスチジン化合物の量を含まない;
・任意選択的には界面活性剤(界面活性剤の総量の50~100wt.%、好ましくは100wt%);
・任意選択的には崩壊剤(崩壊剤の総量の40~100wt.%、好ましくは60~100wt.%);
・任意選択的には滑剤(滑剤の総量の0~100wt.%、好ましくは0~50wt.%);及び
・任意選択的には潤滑剤(潤滑剤の総量の0~100wt.%、好ましくは0~50wt.%)
を含有する。
外部相は、存在する場合、好ましくは以下の成分:
・アファビシン又はアファビシン塩(アファビシン又はアファビシン塩の総量の0~50wt.%、好ましくは0wt%);
・ヒスチジン化合物(ヒスチジン化合物の総量の0~50wt.%、好ましくは0wt.%);
・結合剤(結合剤の総量の0~50wt.%、好ましくは0wt%);
・任意選択的には希釈剤(希釈剤の総量の0~100wt.%、好ましくは80~100wt.%);これらの量は上記のヒスチジン化合物の量を含まない;
・任意選択的には界面活性剤(界面活性剤の総量の0~50wt.%、好ましくは0wt%);
・任意選択的には崩壊剤(崩壊剤の総量の0~60wt.%、好ましくは0~40wt.%);
・任意選択的には滑剤(滑剤の総量の0~100wt.%、好ましくは50~100wt.%);及び
・任意選択的には潤滑剤(潤滑剤の総量の0~100wt.%、好ましくは50~100wt.%)
を含有する。
本発明の錠剤は、それが単層錠剤、多層錠剤又は内部相及び外部相を有する錠剤のいずれであるかとは無関係に、任意選択的にはコーティングが提供されてもよい。かかるコーティングは、美観目的を果たしてもよく、さらに、錠剤のラベリング、ハンドリング及び嚥下を容易にし、及び/又は保護効果を有してもよい。
別の実施形態では、医薬組成物は、カプセルの形態であってもよい。この実施形態では、本願の成分は、好ましくは、上記の材料:
・アファビシン;
・ヒスチジン化合物;
・任意選択的には結合剤;
・任意選択的には希釈剤;
・任意選択的であるが好ましい界面活性剤;
・任意選択的であるが好ましい崩壊剤;
・任意選択的には潤滑剤、及び
・任意選択的には滑剤
を含み、これら成分の相対量は、好ましくは上で特定されたものと同じである。カプセル組成物の成分は、カプセルシェル中に粉末形態又は顆粒形態で提供及び導入されてもよい。
本発明の錠剤は、通常の機器及び技術を用いて製造可能である。かかる製造方法は、特に、組成物の成分の一部又は全部を乾燥混合及び造粒する第1ステップと、それに続く組成物の任意の残存成分を混合するステップと、それに続く得られた混合物を圧縮するステップと、最後にそれに続く任意選択的なコーティングステップと、を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、それを必要とする患者における細菌感染の治療における使用に適する。特にそれらは、特に黄色ブドウ球菌(S. aureus)、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S. aureus)に起因する感染、例えば急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)、又は糖尿病性足関連細菌感染症の治療に適する。
上記説明又は添付の特許請求の範囲において好ましいものとして特徴づけられる実施形態の2つ以上を組み合わせることにより、本発明を実施することが特に好ましい。様々な程度で好ましい実施形態を組み合わせる、例えば好ましい結合剤材料を特に好ましい錠剤タイプと組み合わせることは、同様に好ましい。
(A1)ポビドン及びコポビドン及びそれらの組み合わせから選択される結合剤;
(A2)マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト及びそれらの組み合わせ、そして最も好ましくはマンニトール、イソマルト及びそれらの組み合わせから選択される希釈剤;
(A3)界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウム;
(A4)崩壊剤としてのクロスポビドン;
(A5)滑剤としてのコロイド状二酸化ケイ素;並びに
(A6)ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム及びそれらの組み合わせから選択される潤滑剤
から選択されることが好ましい。
(B1)内部相は、
40~60wt%のアファビシン又はアファビシン塩(アファビシンオラミンとして計算された)、
アファビシン又はアファビシン塩に対するモル比が1~2のヒスチジン化合物、
0~10wt%の希釈剤、(これらの量は上記のヒスチジン化合物を含まない)
3~6wt.%の結合剤、
1~6wt%の界面活性剤、及び
1.2~10wt.%の崩壊剤、
0~0.5wt%の滑剤、
0~1.75wt.%の潤滑剤、
を含み、
及び/又は
(B2)外部相は、
8~50wt%の希釈剤、(これらの量は上記のヒスチジン化合物を含まない)
0~4wt%の崩壊剤、
0.1~1wt%の滑剤、及び
0.25~3.5wt%の潤滑剤、
を含み、
及び/又は
(B3)錠剤は、
0.5~6wt%の被膜剤及び
0.1~1.5wt.%の可塑剤
を含むコーティングでコーティングされる。
内部相:
55~59wt%のアファビシンオラミン、
19~23wt.%のヒスチジン
5.75~7.75wt.%の結合剤、
5.0~7.0wt%の界面活性剤、及び
2.0~4.0wt.%の崩壊剤、
並びに
外部相:
1.0~3.0wt%の崩壊剤、
0.1~0.9wt%の滑剤、及び
2.0~5.0wt%の潤滑剤。
内部相:
アファビシンオラミン:300.41(240.00mgのアファビシンに対応する)
ポビドン:34.65
L-ヒスチジン:112.65
ラウリル硫酸ナトリウム:30.00
クロスポビドン:15.75
外部相:
クロスポビドン:10.51
コロイド状シリカ:2.40
ステアリン酸マグネシウム:18.00
内部相:
48~52wt%のアファビシンオラミン、
17~21wt.%のヒスチジン
4.75~6.75wt.%の結合剤、
4.0~6.0wt%の界面活性剤、及び
1.6~3.6wt.%の崩壊剤、
並びに
外部相:
10.5~14.5wt%の希釈剤、(この量は上記のヒスチジン化合物を含まない)
0.75~2.75wt%の崩壊剤、
0.1~0.7wt%の滑剤、及び
2.0~4.0wt%の潤滑剤。
結合剤としてのポビドン、
界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウム、
崩壊剤としてのクロスポビドン、
ヒスチジン以外の、希釈剤としてのイソマルト又はマンニトール、
滑剤としてのコロイド状シリカ、及び
潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム
の存在によって特徴づけられる。
内部相:
48~52wt%のアファビシンオラミン、
17~21wt.%のヒスチジン
4.75~6.75wt.%のポビドン、
4.0~6.0wt%のラウリル硫酸ナトリウム、及び
1.6~3.6wt.%のクロスポビドン、
並びに
外部相:
10.5~14.5wt%のイソマルト及び/又はマンニトール、
0.75~2.75wt%のクロスポビドン、
0.1~0.7wt%のコロイド状シリカ、及び
2.0~4.0wt%のステアリン酸マグネシウム
が得られる。
内部相:
アファビシンオラミン:300.41(240.00mgのアファビシンに対応する)
ポビドン:34.65
L-ヒスチジン:112.65
ラウリル硫酸ナトリウム:30.00
クロスポビドン:15.75
外部相:
イソマルト:75.63
クロスポビドン:10.51
コロイド状シリカ:2.40
ステアリン酸マグネシウム:18.00
内部相:
アファビシンオラミン:300.41(240.00mgのアファビシンに対応する)
ポビドン:34.65
L-ヒスチジン:112.65
ラウリル硫酸ナトリウム:30.00
クロスポビドン:15.75
外部相:
マンニトール:75.63
クロスポビドン:10.51
コロイド状シリカ:2.40
ステアリン酸マグネシウム:18.00
実施例1~8及び比較実施例1~11
内部相及び外部相を有する錠剤を、以下の表1、2、3及び4中で特定される材料及び方法を用いて湿式造粒により製造する。
・温度:37.0℃±0.5℃
・回転速度:100rpmで45分間、次いで250rpmで15分間
・溶解培地及び体積:1000mLのFaSSGF
・試験した単位の数:3又は6
で実施した。
Claims (16)
- アファビシン又はその薬学的に許容できる塩及び1以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む、単位用量の形態での固形医薬組成物であって、ヒスチジン化合物を含有することを特徴とする、固形医薬組成物。
- アファビシン又はその薬学的に許容できる塩を20mg~480mgの量で含む、請求項1に記載の固形医薬組成物。
- ヒスチジンを含有する、請求項1又は2に記載の固形医薬組成物。
- 錠剤の形態であり、前記錠剤が、好ましくは内部相及び外部相を含み、ここでアファビシン又はその薬学的に許容できる塩が、好ましくは前記内部相中に限って含有される、請求項1~3のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- 前記ヒスチジン化合物を前記内部相中に限って含有する、請求項4に記載の固形医薬組成物。
- ポビドン、コポビドン、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ゼラチン、アカシア、デキストリン、デキストレート、デキストロース、ポリデキストロース、グアーゴム、硬化植物油、液体グルコース、ワックス、マルトース、スクロース、ラクトース、ワックス、及びそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- マンニトール、イソマルト、ラクトース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、トレハロース、ケイ酸アルミニウム、シクロデキストリン、デキストロース、ポリデキストロース、グルコース、デキストリン、デキストレート、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤を含有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- ラウリル硫酸ナトリウム、ポロクサマー、ドクサートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ソルビタンエステル、脂肪酸のスクロースエステル、チロキサポール、レシチン及びポリソルベート、及びそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤を含有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グアーゴム、及びそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を含有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- アファビシン又はその薬学的に許容できる塩及び1以上の薬学的に許容できる賦形剤を粉末又は顆粒の形態で含有するカプセルの形態である、請求項1~3及び6~9のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の固形組成物を製造する方法であって:
(i)前記組成物の成分の一部又は全部を乾燥混合するステップと;
(ii)前記得られた混合物を造粒して、顆粒を得るステップと;
(iii)前記組成物の任意の残存成分を前記顆粒に混合するステップと;
(iv)前記得られた混合物を圧縮して、圧縮錠剤を得るステップと;
(v)任意選択的には前記得られた圧縮錠剤をコーティングするステップと、
を前記特定順序で含む、方法。 - 前記造粒ステップが、湿式造粒又は乾式造粒によって実施される、請求項11に記載の方法。
- (a)希釈剤が存在し、前記希釈剤の一部がステップ(ii)の前記顆粒に混合される;
(b)崩壊剤が存在し、前記崩壊剤の一部がステップ(ii)の前記顆粒に混合される;
(c)滑剤が存在し、前記滑剤の一部又は全部がステップ(ii)の前記顆粒に混合される;及び/又は
(d)潤滑剤が存在し、前記潤滑剤の一部又は全部がステップ(ii)の前記顆粒に混合される
といった条件の少なくとも1つが満たされる、請求項11又は12に記載の方法。 - 哺乳動物における細菌感染を治療する方法に使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項14に記載の使用のための固形医薬組成物。
- 前記細菌感染が、細菌種黄色ブドウ球菌(S. aureus)に起因し、かかる感染が即ち、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSI)又は糖尿病性足症候群を伴う細菌感染症である、請求項14又は15に記載の使用のための固形医薬組成物。
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