JP2005519984A - ＦａｂＩ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＦａｂＩ阻害剤であり、細菌感染症の治療において有用である化合物に関する。

Description

発明の詳細な説明
（発明の分野）
本発明は、ＦａｂＩを阻害し、細菌感染症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
（発明の背景）
飽和脂肪酸の生合成の全体の経路はすべての生物において類似しているが、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系はその構造機構に関して相当異なる。脊椎動物および酵母は、それぞれ、すべての酵素活性が１または２つのポリペプチド鎖上でコードされるＦＡＳを有し、アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）は、その複合体の不可欠な一部である。対照的に、細菌ＦＡＳにおいて、各々の反応は異なる一官能性酵素により触媒され、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、抗菌剤により細菌系を選択的に阻害するのに相当な可能性がある。
ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと表されていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各々のサイクルに関する４つの反応の最終工程において、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（Bergler, et al, (1994), J.Biol.Chem. 269, 5493-5496）として機能する。この経路において、第１の工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）と縮合させたβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼにより触媒される。続く段階で、マロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰ（それぞれ、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩおよびＩＩ）と縮合する。この伸長サイクルにおける第２工程は、ＮＡＤＰＨ−依存β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。続くβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）による脱水により、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを誘導し、順次、ＮＡＤＨ−依存エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに変換する。サイクル当たり２つの炭素原子を加えるこのサイクルのさらなる段階は、最終的に、パルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）を誘導し、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害により該サイクルを停止させる（Heath, et al, (1996), J.Biol.Chem. 271, 1833-1836）。かくして、ＦａｂＩは主要な生合成酵素であり、細菌性脂肪酸生合成の全体合成経路において重要な調節点である。したがって、ＦａｂＩは抗菌介入に対して理想的な標的である。
研究により、ジアザボリン抗生物質が、脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであることが示されている。例えば、Grassberger, et al, (1984) J. Med Chem 27, 947-953からの誘導体２ｂ１８が、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であることが報告されている（Bergler, et al, (1994) J.Biol.Chem. 269, 5493-5496）。また、ジアザボリン耐性エス・ティフィムリウム（S. typhimurium）からのＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドは、イー・コリ（E.coli）においてジアザボリン耐性を与えた（Turnowsky, et al, (1989) J.Bacteriol., 171, 6555−6565）。さらに、ジアザボリンまたはＦａｂＩ温度感受性変異体において温度を上昇させることによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果により、ＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることが示された（Bergler, et al, (1994) J.Biol.Chem. 269, 5493-5496）。
また、最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的であることも示された（McMurry, et al, (1998) Nature 394, 531-532）。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体化したイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、トリクロザンが、その天然基質を模倣することにより、非常に強力な部位特異的ＦａｂＩの阻害剤として作用することを示している（Levy, et al, (1999) Nature 398, 383-384)。Wardら((1999) Biochem. 38, 12514-12525）は、ジアザボリンと類似しているＦａｂＩとトリクロザン間の共有結合複合体の形成に関する証拠はなく、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害剤である点でこれらの化合物と異なることを示している。ＮＡＤおよびトリクロザンとのＦａｂＩの複合体に関する構造データは、治療標的としてのＦａｂＩに関する重要な情報を提供する。
重要なことには、この度、ある種の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を有し、したがって、哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療に有用でありうることが見出された。
（発明の概要）
本発明は、ＦａｂＩを阻害し、細菌感染症の治療に有用な後述する化合物を含む。
また、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、ＦａｂＩを阻害することによる細菌感染症の治療方法に関する。特別な態様において、本発明の化合物は抗菌剤として有用である。
（発明の詳細な記載）
本発明は式（Ｉ）：
Figure 2005519984
 ［式中：
Figure 2005519984
 は、
Figure 2005519984
 であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒ’）２または−（ＣＨ２）１−３ＯＲ’であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2005519984
 であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Figure 2005519984
 は、示される２つの結合の一方が二重結合であり、他方が単結合であることを示し；
Ｒ５は、それが結合している結合が二重結合である場合、ＣＨ２であり；または、Ｒ５は、それが結合している結合が単結合である場合、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）１−３ＯＲ’であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、ＨＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’であり；
Ｙ＊は、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’であり；
Ｘは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３であり；
Ｘ＊は、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（ＣＨ２）１−３−Ａｒまたは（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（ＣＨ２）１−３−Ｈｅｔであり；
Ｗは、ＳまたはＯであり；
Ｑは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔであり；
ｒは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
加えて、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 2005519984
 ［式中：
Figure 2005519984
 は
Figure 2005519984
 であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2005519984
 であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Figure 2005519984
 は、示される２つの結合の一方が二重結合であり、他方が単結合であることを示し；
Ｒ５は、それが結合している結合が二重結合である場合、ＣＨ２であり；または、Ｒ５は、それが結合している結合が単結合である場合、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’であり；
Ｘは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３であり；
Ｗは、ＳまたはＯであり；
Ｑは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｍは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｌは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｅは、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
ｒは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
また、本発明は式（ＩＩＩ）：
Figure 2005519984
［式中：
Ｄ１〜Ｄ５は、飽和であっても不飽和であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２つまでのヘテロ原子を含んでいてもよい利用可能な置換７員環を形成し、ここに、ＳおよびＮは酸化されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ’’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明は、限定するものではないが、下記化合物：
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（メトキシカルボニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アクリルアミド；
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；および
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
またはその医薬上許容される塩を含む。
また、本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体を含む。本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、特記しないかぎり、本発明は、各々独自のラセミ化合物、ならびに独自の非ラセミ化合物を含む。
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は本発明の範囲内のものである。化合物が互変異性体、例えば、ケト−エノール互変異性体、例えば、
Figure 2005519984
 で存在できる場合、各々の互変異性体形態は、平衡で、またはＲ’による適当な置換により１つの形態で存在しても、本発明の範囲内に含まれる。一に存在するいずれの置換基の意義も、他に存在するその意義またはいずれの他の置換基の意義とも独立したものである。
また、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボで活性親薬剤を放出するいずれの共有結合担体であると考えられる。
本発明の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は、細菌感染症の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用であり得る。加えて、該化合物は、公知の抗生物質と組み合わせて利用することができる。
ペプチドおよび化学分野において一般的に用いられる略号および記号を本発明の化合物を記載するために本明細書で用いる。
本明細書で用いられるＣ１−４アルキルなる用語は、１〜４個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。加えて、Ｃ１−６アルキルは、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその単純な脂肪族異性体を含む。加えて、Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルは、アルキル基が存在する必要がないこと（例えば、共有結合が存在すること）を示す。
いずれのＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルは、Ｒｘ基により置換されていてもよく、この基はいずれの炭素原子上に存在していてもよく、安定な構造を与え、従来の合成法により入手することができる。適当なＲｘ基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３であり、ここに、Ｒ’およびｒは、式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である。
ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書で用いられるＡｒまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、または１〜３個の置換基、例えばアルキルに関して上記したような基により置換されているか、あるいはメチレンジオキシにより置換されているフェニルもしくはナフチルを意味する。
Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい５または６員の単環、または９もしくは１０員のニ環式環を示し、これらは安定であり、慣用的な化学合成により入手することができる。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニルおよびテロラならびにペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニルである。
ある種のラジカル基は本明細書中で省略される。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを意味し、Ｐｈはフェニルラジカルを意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｂｎはベンジルラジカルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ａｃはアセチルを意味し、ＡｌｋはＣ１−４アルキルを意味し、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルを意味し、ｃＨｅｘはシクロヘキシルを意味し、Ｔｅｔは５−テトラゾリルを意味する
ある種の試薬は本明細書中で省略される。ＤＣＣはジクロロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、ＤＭＥはジメトキシエタンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシニミドを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味し、ＰＰＡはポリリン酸を意味し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホニルアジドを意味し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＦはフッ化水素酸を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＰＣＣはピリジニウムクロロクロメートを意味する。
特に、本発明の化合物は、下記するスキームに記載の一般方法により調製される。
Figure 2005519984
適当なヘテロアリール誘導体、例えば、２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｉ−１）を、適当なα、β−不飽和エステル、例えばベンジルアクリレートと、ヘック−タイプ（Heck-type）（Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345を参照）反応で反応させてＩ−２を得る。該反応は、パラジウム（０）種により媒介され、一般的に、不活性溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ、プロピオニトリルまたはトルエン中、適当な酸捕捉剤、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチル（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）の存在下で行われる。パラジウム（０）種の典型的な供給源は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）および塩化パラジウム（０）（ＰｄＣｌ２）を含み、しばしば、ホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）またはトリ−オルト−トリルホスフィン（Ｐ（ｔｏｌ）３）が含まれる。Ｉ−２のエチルエステルを水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨまたは水性メタノールもしくはエタノール中のＮａＯＨを用いて加水分解し、中間体カルボン酸を、適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性化してカルボン酸Ｉ−３を得る。Ｉ−３のカルボン酸塩を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ２を用いて活性化形態に変換し、続いて、活性化形態を、適当なアミン、例えば１−メチル−２−（メチルアミノメチル）インドールと適当な溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ中で反応させてＩ−４を得る。酸の中和が必要かどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはピリジンのような付加的な塩を用いることができる。カルボン酸をアミンに変換するための多くの付加的な方法が知られており、該方法は標準的な参考書、例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods」Vol. I − VI (Wiley−Interscienceにより発行)または Bodansky「The Practice of Peptide Synthesis」(Springer−Verlagにより発行)において見られる。
Figure 2005519984
本発明で用いるアミンカップリングパートナーを、当業者によく知られた確立した方法により調製した。例えば、アミンＩＩ−４は、スキームＩＩに概説した直接的方法により調製される。市販されているインドール−２−カルボン酸エチル（ＩＩ−１）を、適当な塩基、一般的には水素化ナトリウム（ＮａＨ）で脱水素化し、中間体ナトリウム塩を、適当なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルと反応させてＩＩ−２を得る。一般的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはその混合物のような極性溶媒がこの反応に好ましい。有利には、化合物ＩＩ−２は、過剰のアミン、例えばメチルアミンと、極性溶媒、一般的にはＨ２ＯまたはＨ２Ｏとメタノールの混合物中で反応させることによりＩＩ−３に変換することができる。別法として、ＩＩ−２のエステルは、標準的な条件下、典型的にはアルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨと、水性溶媒、例えばＴＨＦ、エタノールまたはメタノール中で鹸化することができ、得られたカルボン酸を所望のアミドに変換することができる。アミドを形成するための典型的な方法はスキームＩに記載する。アミドからアミンに還元するための他の多くの方法を用いることができるが、典型的には、アミドＩＩ−３のアミンＩＩ−４への還元は、還流ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）で行われる。かかる方法は当業者にはよく知られており、標準的な参考書、例えば「Compendium of Organic Synthetic Methods」(published by Wiley−Interscience)で見ることができる。
Figure 2005519984
また、本発明で用いられるアミンカップリングパートナーは、適当なアルデヒドの還元アミノ化（スキームＩＩＩ）により調製することができる。当業者によく知られたこの方法は、アルデヒドを中間体イミンに最初に変換すること、しばしば、ついでその系のままで還元することを含む。例えば、市販されているアルデヒドＩＩＩ−１を、適当なアミン、例えばメチルアミンと、適当な溶媒、典型的にはメタノール中で反応させてイミンＩＩＩ−２を得る。ＩＩＩ−２を適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化（トリアセトキシ）ホウ素ナトリウムと反応させてアミンＩＩＩ−３を得る。
Figure 2005519984
市販されている２−アミノニコチン酸（ＩＶ−１）を、アルコールＩＶ−２で、標準的な条件下（ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ）で還元し、ＩＶ−２の芳香環を、例えば臭素またはＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸（ＡｃＯＨ）またはその混合物のような適当な溶媒中で、臭素化してＩＶ−３を得る。４８％の水性ＨＢｒとの反応において、ＩＶ−３を臭化物ＩＶ−４に変換し、これをマレイン酸のジエステル、例えばマレイン酸ジメチルと、塩基性条件下で反応させてナフチリドン誘導体ＩＶ−５を得る。典型的な塩基性条件は、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはその混合物のような中性溶媒中の水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウム、またはメタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒中のアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドを含む。標準的な条件下での鹸化および中和により中間体カルボン酸（示していない）を得、典型的には、これを単離せずに、穏やかに加熱して脱炭酸反応に付してナフチリドンＩＶ−６を得る。この化合物をスキームＩに記載したヘック−タイプ反応で、アクリルアミドＩＶ−８と反応させてＩＶ−９を得る。別法として、Ｉ−１をＩ−４に変換するためのスキームＩに記載したような一般的な方法に従ってＩＶ−６をＩＶ−９に変換することができる。有利には、アクリルアミドＩＶ−８は、アミンＩＶ−７（スキームＩ参照）とアクリル酸の活性化形態とを、アミド結合形成反応で反応させることにより調製される。アミド形成のための典型的な条件は、スキームＩに記載されており、当業者にはよく知られている。
Figure 2005519984
スキームＩＶに記載のように調製されるベンジル型臭化物Ｖ−１を、水性メチルアミンのようなアミンと反応させてベンジル型アミンＶ−２を得る。一般的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合物のような極性溶媒がこの反応には好ましい。Ｖ−２を、カルボン酸ジアルキル、好ましくはカルボン酸ジメチルと、適当な塩基、典型的には、ナトリウムメトキシドの存在下、アルコール性溶媒、一般的には、メタノール中で反応させて環状尿素誘導体Ｖ−３を得る。この化合物をスキームＩＶに記載の化合物ＩＶ−８と反応させることによりＶ−４に変換する。
Figure 2005519984
市販されている２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（ＶＩ−１）のニトロ基を、標準的な条件下、例えば、ＥｔＯＨ中の塩化スズ（ＩＩ）を用いて還元する。得られたジアミンＶＩ−２を、ギ酸またはその適当な等価物と反応させてイミダゾピリジン誘導体ＶＩ−３を得る。この化合物を、適当な保護誘導体、例えばＮ−トリチル保護誘導体ＶＩ−４に、適当な塩基、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化トリチルと反応させて変換する。この反応の典型的な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはその混合物を含む。アミンの保護基は、次の化学反応と互換性がなければならず、望ましい場合に容易に除去できなければならない。アミンの保護方法は、当業者によく知られており、標準的な参考書Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley−Interscienceにより発行)に記載されている。スキームＩに記載の一般方法に従ってＶＩ−４をＶＩ−５に変換する。トリチル保護基を標準的な酸性条件下で除去（上記したGreeneを参照）し、エステルをスキームＩのように鹸化してＶＩ−６を得る。
Figure 2005519984
市販されているテトラヒドロキノリン（ＶＩＩ−１）を、適当なアルデヒド、典型的には、ベンズアルデヒド（ＰｈＣＨＯ）と、標準的な条件下で縮合させ、オレフィン誘導体ＶＩＩ−２を得る。エキソサイクリックオレフィンを酸化的に開裂させてケトンＶＩＩ−３を得る。この変換に関して選択される方法は、一般的に、中性溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、メタノール（ＭｅＯＨ）またはその混合物中でオゾン分解すること、ついで、その系で、中間体オゾン化合物を適当な還元剤、通常には硫化ジメチルで還元することである。化合物ＶＩＩ−３を、Jossang−YanagidaおよびGansser (J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251）に記載のように７員のラクタム誘導体ＶＩＩ−６に変換する。この方法は、ＶＩＩ−３のケトンを、対応するオキシムＶＩＩ−４に変換し、次に、Ｏ−トシル誘導体に変換することを含む。ＶＩＩ−５のベックマン型転位によりラクタムＶＩＩ−６を得る。ＶＩＩ−６を適当な臭素化材、たとえば臭素（Ｂｒ２）またはＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）で臭素化してブロモ誘導体ＶＩＩ−７を得る。ブロモ化反応の適当な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨまたはその混合物を含む。臭化物ＶＩＩ−７を適当なα、β−不飽和エステル、例えばアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルと、スキームＩに記載のヘック−タイプ反応で反応させてＶＩＩ−８を得る。ＶＩＩ−８のｔｅｒｔ−ブチルエステルを、対応するカルボン酸ＶＩＩ−９に、標準的な酸性条件下で開裂させる。この変換の典型的な条件は、標準的な参考書、例えばGreene「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley−Interscienceから発行)に記載されている。ＶＩＩ−９を、スキームＩに記載した一般的な方法によりＶＩＩ−１０に変換する。
Figure 2005519984
スキームＶで調製した化合物ＶＩＩＩ−１を、２当量の適当なアシル化剤、好ましくはジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させてＶＩＩＩ−２を得る。スキームＶＩで論じたように、アミンの保護基は、次の化学反応と互換性がなければならなず、望ましい場合に容易に除去できなければならない。ＶＩＩＩ−２を、適当な塩基、一般的には水素化ナトリウム（ＮａＨ）で脱プロトン化し、中間体ナトリウム塩を、適当なアルキル化剤、例えばブロモ酢酸エチルと反応させてＶＩＩＩ−３を得る。この反応には、一般的に、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはその混合物のような極性溶媒が好ましい。Ｂｏｃ保護基を標準的な条件（上記したGreeneを参照）下で除去してＣＩＩＩ−４を得、適当な塩基、典型的にはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）に曝して化合物ＶＩＩＩ−５に環化する。トルエンのような不活性溶媒が好ましい。スキームＩＶに記載した一般的方法によりＶＩＩＩ−５をＶＩＩＩ−６に変換する。
Figure 2005519984
市販されている２，５−ジブロモピリジン（ＩＸ−１）を、適当な塩基、典型的にはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で２−アミノピリジンと反応させて、ジピリジルアミン誘導体ＩＸ−２を得る。反応は、適当なリガンド、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下、適当なパラジウム（０）触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）により媒介される。トルエンのような中性溶媒が好ましい。
Figure 2005519984
スキームＩＶに記載のように調製したベンゼン型臭化物Ｖ−１を、適当なａ−アミノエステル等価物、例えばＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルと、塩基性条件下で反応させてＸ−２を得る。極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはその混合物が、一般的には好ましく、水素化ナトリウムが、典型的には選択される塩基であるが、また、ＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２も用いることができる。別法として、反応はアルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、塩基としてのアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドと行うことができる。有利には、ジフェニルメチレン基は酸性条件、例えば水性ジオキサン中のＨＣｌ下で除去される。ジフェニルメチレンを除去するための他の条件は当業者に公知のものであり、化学文献または標準的な参考書、例えばGreene（上記を参照）に見ることができる。
化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適当な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。ある種の化合物は、許容できる内部塩または両性イオンを形成する。カチオン塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰のアルカリ試薬、例えば、水酸化物、カルボネートまたはアルコキシド；または適当な有機アミンで処理することにより調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋のようなカチオンが、医薬上許容される塩に存在するカチオンの具体的な例である。
また、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。したがって、本発明の化合物は、医薬の製造において用いることができる。上記したように調製した本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方することができる。粉末は、使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例としては、通常の等張生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は、特に非経口投与に適しているが、経口投与にも用いることができ、または吸入用の計量吸入器または噴霧器に入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。
別法として、これらの化合物は、カプセル化、錠剤化することができ、または経口投与用のエマルジョンまたはシロップに調製することができる。医薬上許容される固体または液体担体は、組成物を強化または安定化させるために、または組成物の調製を容易にするために添加することができる。固体担体は、でんぷん、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水を含む。また、担体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を、単独でまたはワックスと一緒に含んでいてもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、単位投与量当たり約２０ｍｇ〜約１ｇであるだろう。医薬製剤は、錠剤形態に関しては、粉砕、混合、造粒、要すれば圧搾；またはハードゼラチンカプセル形態に関しては、粉砕、混合、充填を含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性または非水性懸濁液の形態であるだろう。かかる液体処方は、直接経口投与することができ、またはソフトゼラチンカプセルに充填することもできる。
また、直腸投与に関して、本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせ、坐剤に調製することができる。
局所投与に関して、本発明の化合物は、希釈剤と組み合わせて、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、粉末またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物および植物油、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含む。粉末またはスプレーである組成物は、希釈剤、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはそれらの物質の混合物を含む。加えて、局所的眼投与に関しては、典型的な担体は水、水および水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合物または植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースのようなセルロース誘導体である。
本明細書に記載の化合物は、ＦａｂＩの阻害剤であり、細菌感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、細菌感染症、例えば、上気道感染症（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、大脳膿瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎)、腎および尿管感染症（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、外傷性感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）の治療に有用である。また、本発明の化合物は、抗真菌剤としても有用であり得る。加えて、該化合物は公知の抗生物質と組み合わせて用いることもできる。
本発明の化合物は、薬剤の濃度が細菌感染症の治療に十分であるように、患者に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの経口投与量で、一日に１回または数回、患者の症状に一致する方法で投与される。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであるが、その投与量は患者の年齢、体重および兆候に応じて変化し得る。急性治療に関しては、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式（Ｉ）で示される化合物の静脈内注射または適当な賦形剤との同様の処方が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する正確なレベルおよび方法は、当業者により容易に決定される。
該化合物を、いくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学的効果を得るために必要な化合物の濃度を測定することができる。
エス・アウレウス（S. aureus）ＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子を、エス・アウレウス株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応を用いてクローン化した。増幅を、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）および以下のプライマー：５’−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３’および５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３’（下線はＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ部位）を用いて行った。ついで、得られたフラグメントを、ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ消化発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Novagen）に連結し、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを産生した。ｆａｂＩの遺伝子配列を応用生物系モデル３７７（Applied Biosystems model 377）装置を用いて自動サイクル配列決定により確認した。タグが付されていない型のｐＥＴ−ｆａｂＩを、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグ、因子Ｘａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸をコードする９７ｂｐフラグメントを除去し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸および開始体メチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコードするリンカーと置き換えることにより、構築した。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称した。リンカーを、以下の２個のオリゴヌクレオチド：５’−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３’および５’−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３’をアニーリングすることにより作成した。ｐＥＴ−ｆａｂＩ中のリンカー配列を、ジデオキシ配列決定により確認した。天然のＦａｂＩだけを、化合物の評価に用いた。天然ＦａｂＩの過剰産生に関しては、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞に形質転換し、株ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
エス・アウレウスＦａｂＩの精製
エス・アウレウスＦａｂＩを、細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白として発現させ、トリプトンホスフェート培地中の１５Ｌ発酵により４００ｇの細胞を回収した。細胞を溶解し、試料を遠心分離した。得られた上清を濾過し、３個の連続クロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse 15Q）、色素アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（Superose 12）を用いて精製した。各々のカラムの後、ＦａｂＩ含有フラクションをプールし、濃縮し、純度および生物学的活性を確認した。
ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）ＦａｂＩのクローニング／発現
ＦａｂＩ遺伝子を、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｑ１）ゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅した。オリゴヌクレオチドプライマーを、遺伝子のＮ’およびＣ’末端両方で、固有の制限部位で消化し、発現ベクターｐＰＲＯＬａｒに効率的にサブクローニングした。
フォワードプライマー
ＫｐｎＩ
５’ ＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＴＧＣＧＣＴＴＧＧＴＴＴＴＣＴＴＡＧＡＡＡＴＡＴＴＧ ３’
リバースプライマー
ＮｏｔＩ
５’ ＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＴＴＣＴＴＣＧＣＣＴＡＡＴＴＣＧＣＣＣＡＴＴＧＣ ３’
ＰＣＲ増幅を、業者（Stratagene）の説明に従って、Ｐｆｕ Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡポリメラーゼを用いて行った。以下のサイクリング条件：３分間９５℃、ついで、１分間９４℃、１分間５５℃および３分間７２℃のサイクルを３０回を用いた。７２℃で５分間の最終伸張を行った。ヘモフィルス・インフルエンザＦａｂＩに関して期待される大きさのＰＣＲ産生物を、業者（Stratagene）の説明に従って、ＰＣＲクローニングベクターＴＯＰＯ ＴＡ２．１にクローン化した。推定ＰＣＲ増幅ヘモフィルス・インフルエンザＦａｂＩの忠実度を、ＡＢＩ３７７自動ＤＮＡ配列決定器（Applied Biosystems）を用いて両方のストランドでＤＮＡ配列決定することにより確認した。ｐＰＲＯＬａｒを、業者（New England Biolabs）の推奨した条件で、ＫｐｎＩおよびＮｏｔＩ制限エンドヌクレアーゼで消化した。リニアプラスミドの精製を、アガロースゲル精製および業者（Qiagen）により供給される手法によるQia-quick精製キットを用いて行った。ヘモフィルス・インフルエンザＦａｂＩ遺伝子を、上記したＫｐｎＩおよびＮｏｔＩ制限エンドヌクレアーゼ消化および精製により、ＴＯＰＯ ＴＡ２．１から摘出した。配列フラグメント／ベクターライゲーションを、業者（Promega）により指示される条件を用いて、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼを用いて行った。
イー・コリＴＯＰ１０能力細胞への形質転換を、業者（Invitrogen）が指示する手法を用いて行った。得られたクローンの確認を、コロニーＰＣＲおよび制限エンドヌクレアーゼ消化を用いて行った。ついで、陽性のクローンを、ｌａｃリプレッサーに加えてＡｒａＣを発現する発現株イー・コリＤＨ５・ＰＲＯに形質転換した。
ついで、後のクローンを、業者（Clontech）が推奨する条件を用いる小規模での発現に関して評価した。発現分析は、ＳＤＳ ＰＡＧＥにより明らかに可視できある、ヘモフィルス・インフルエンザＦａｂＩに対する正確な大きさの過剰発現の蛋白バンドを示した。さらに、蛋白の同一性をペプチド質量指紋法により確認した。精製された蛋白のＮ−末端アミノ酸配列決定によりさらに分析し、Ｎ−末端が推定開始コドンの３５残基下流から開始することがわかった。ＤＮＡ配列分析はまた、新規な開始コドンの上流にあって、正確に一定間隔離れた、リボソーム結合部位の存在を明らかにした。これらの知見は完全にイー・コリのＦａｂＩと一致しており、当該蛋白は他のＦａｂＩと同様の大きさである。過剰発現構築物が正確なＡＴＧで開始し、正確な蛋白を得るように管理した。
エイチ・インフルエンザＦａｂＩの精製
エイチ・インフルエンザＦａｂＩの発現構築物を含有する１リットルの細胞を、０．６のＯＤ６００まで増殖させた。発現を上記のように誘発し、細胞をさらに３時間増殖させ、ついで、収穫した。細胞ペレットを１０ｍｌの５０ｍＭ、ｐＨ７．５のトリス、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ（緩衝液Ａ）に再懸濁し、超音波により溶解させた。細胞残屑を遠心分離により除去した。上清を、緩衝液Ａで平衡化したハイ−ロードＱ（１６／１０）カラム（Pharmacia）に充填した。蛋白を２００ｍＬの０〜１００％の勾配の緩衝液Ｂ（ここに、緩衝液Ｂは緩衝液Ａ＋１ＭのＫＣｌである）で溶出した。ＦａｂＩ含有フラクションをＳＤＳ ＰＡＧＥおよびこれらのＦａｂＩ活性により同定し、プールした。
１．５Ｍの硫酸アンモニウムをプールしたフラクションに加え、ついで、５０ｍＭ、ｐＨ７．５のトリス、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ、１．５Ｍの硫酸アンモニウムで平衡化した、高充填フェニルセファロース（１９／１０）カラム（Pharmacia）に充填した。蛋白を２００ｍＬの硫酸アンモニウムの勾配（１．５〜０Ｍ）で溶出した。ＦａｂＩ含有フラクションを上記のように同定し、プールした。プールしたフラクションは、緩衝液を１００ｍＭのトリスｐＨ７．５、２ｍＭのＤＴＴに交換し、ついで、グリセロールを５０％まで加えた。蛋白を−２０℃で貯蔵した。蛋白の同一性をＮ−末端配列決定およびＭＡＬＤＩ質量スペクトルにより確認した。
イー・コリ（E. coli）ＦａｂＩのクローニング
イー・コリＦａｂＩに対して正確な大きさのＰＣＲフラグメントを、イー・コリ染色体ＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクターにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定イー・コリＦａｂＩ ＰＣＲフラグメントを、発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローニングした。ＦａｂＩクローンを、イー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。小規模の発現実験により、ＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクマシー染色の後に明らかに可視できる、イー・コリＦａｂＩの正確な分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現蛋白バンドが示される。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡ配列決定により、エラーが見られないことが示された。Ｎ’末端アミノ酸配列決定により、イー・コリＦａｂＩである過剰発現蛋白バンドが確認された。
イー・コリＦａｂＩの精製
イー・コリＦａｂＩを、細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白として発現し、修飾ブロス中の振盪フラスコ中の３Ｌ発酵により１２０ｇの細胞を回収した。細胞を溶解し、試料を遠心分離した。得られた上清を濾過し、３個の連続クロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse 15Q）、色素アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除（Superose 12）を用いて精製した。各々のカラムの後、ＦａｂＩ含有フラクションをプールし、濃縮し、純度および生物学的活性を確認した。
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分で行った。１００ｍＭのｐＨ６．５のＮａＡＤＡ（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノジ酢酸）、４％のグリセロール、０．２５ｍＭのクロトノイルＣｏＡ、１ｍＭのＮＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬのアッセイ混合物中で、化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１〜１０μＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより、３０℃で２０分間観察した。初速度を、ｔ＝０分での正弦の勾配より示される非線形プログレス曲線の指数適合から評価した。ＩＣ５０を、初速度の標準的な４パラメータモデルへの適合から評価し、典型的には、重複試験の平均±Ｓ．Ｄ．として記録した。市販の抗菌剤およびＦａｂＩの阻害剤である、トリクロサン（triclosan）は、一般的に、正の対照として全てのアッセイに含まれる。本発明の化合物は、約５．０マイクロモル〜約０．０５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）
アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分で行った。１００ｍＭのｐＨ６．５のＮａＡＤＡ（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノジ酢酸）、４％のグリセロール、０．２５ｍＭのクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈剤を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で、化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１〜１０μＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＰＨの消費を、３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより、３０℃で２０分間観察した。初速度を、ｔ＝０分での正弦勾配より示される非線型プログレス（progress）曲線の指数適合から評価した。ＩＣ５０を、初速度の標準的な４パラメータモデルへの適合より評価し、典型的には、重複試験の平均±Ｓ．Ｄ．として記録した。市販の抗菌剤およびＦａｂＩの阻害剤である、トリクロサンは、一般的に、正の対照として全てのアッセイに含まれる。
エイチ・インフルエンザＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分で行った。１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノールアミン、５１ｍＭのｐＨ６．５のトリエタノールアミン（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、４％のグリセロール、２５μＭのクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＮＡＤＨおよびエイチ・インフルエンザＦａｂＩの適当な希釈剤（適当には２０ｍＭ）を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で、化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１〜１０μＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＨの消費を、３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより、３０℃で２０分間観察した。初速度を、非線型プログレス曲線の指数適合から評価した。ＩＣ５０を、初速度の標準的な４パラメータモデルへの適合より評価し、典型的には、重複試験の平均±Ｓ．Ｄ．として記録した。市販の抗菌剤およびＦａｂＩの阻害剤である、トリクロサンは、一般的に、正の対照として全てのアッセイに含まれる。
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分で行った。１００ｍＭのｐＨ６．５のＮａＡＤＡ（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％のグリセロール、０．２５ｍＭのクロトノイルＣｏａ、５０μＭのＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈剤を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で、化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１〜１０μＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＨの消費を、３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより、３０℃で２０分間観察した。初速度を、ｔ＝０分での正弦の勾配より示される非線形プログレス曲線の指数適合から評価した。ＩＣ５０を、初速度の標準的な４パラメータモデルへの適合より評価し、典型的には、重複試験の平均±Ｓ．Ｄ．として記録した。市販の抗菌剤およびＦａｂＩの阻害剤である、トリクロサンは、一般的に、正の対照として全てのアッセイに含まれる。本発明の化合物は、約１００．０マイクロモル〜約０．０５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応物は、５０ｍＭのｐＨ７．５のＮａＨＥＰＥＳ中に、５ｍｇ／ｍＬのイー・コリａｐｏ−ＡＣＰ、０．８ｍＭのクロトノイル−ＣｏＡ（Fluka）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および３０μＭのエス・ニューモニエＡＣＰシンターゼを含有する。混合物を、２３℃で２時間、磁気撹拌で穏やかに混合し、１５ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより反応を停止した。反応混合物を、０．２マイクロフィルター（Millipore）を通して濾過し、２０ｍＭのｐＨ７．５のトリス−Ｃｌで平衡化したＭｏｎｏＱカラム（Pharmacia）に用いた。すべての非吸着物質が除去されるまで（ＵＶ検出により観察する）カラムを緩衝液で洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０〜４００ｍＭの直線勾配のＮａＣｌで溶出した。
クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分で行った。１００ｍＭのｐＨ６．５のＮａＡＤＡ（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノジ酢酸）、４％のグリセロール、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭ ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈剤（約２０ｎＭ）を含有する１５０μＬのアッセイ混合物中で、化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１〜１０μＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＰＨの消費を、３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間観察した。初速度をプログレス曲線の線形適合から評価した。ＩＣ５０を、初速度の標準的な４パラメータモデルへの適合から評価し（式１）、典型的には、反復試験の平均±Ｓ．Ｄ．として記録した。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合することを仮定して式２から見かけのＫｉを計算した。
式１：ｖ＝幅（Ｒａｎｇｅ）／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）＋バックグラウンド
式２：Ｋｉ（見かけ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性を、National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）の推奨方法、Document M７−A４、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いて、ブロスマイクロ希釈により測定した。化合物を、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈で試験した。試験生物を以下の実験室株：Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Streptococcus pneumoniae ERY2、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella Catarrhalis 1502、Escherichia coli 7623 AcrAEFD＋、Escherichia coli 120 AcrAB-、Escherichia coli MG1655、Escherichia coli MG1658から選択した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、見ることが可能な増殖を阻害する化合物の最低濃度として測定した。ミラーリーダーをＭＩＣ終点の決定を補助するために用いた。
当業者は、２５６μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物がリード化合物の可能性があると考えるだろう。好ましくは、本発明の抗微生物アッセイにおいて用いられる化合物は、１２８μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値を有する。最も好ましくは、該化合物は６４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値を有する。
以下の実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の化合物の製造方法および使用方法を説明する。他の多くの具体例は、当業者により容易に理解できるだろう。
実施例
一般
プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルを３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録し、化学シフトを内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドに１００万分の１（δ）に分けて記録する。ＮＭＲデータに関する略語は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数である。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc（ニュージャージー州ホワイトハウス）により行った。融点はThomas−Hoover融点装置で測定し、未修正である。すべての温度は摂氏で記録する。Analtech Silica Gel GFおよびE. Merck Silica Gel 60 F−254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーはE. Merck Kieselgel 60（230〜400メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣはBeckmanクロマトグラフィー系で行った。分取ＨＰＬＣはGilsonクロマトグラフィー系を用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体を意味する。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、YMC Co. Ltd.（日本国京都）の認可された登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、ポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.（ネバダ州レノ）の認可された登録商標である。セライト（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過補助剤であり、Manville Corp.（コロラド州デンバー）の認可された登録商標である。
調製１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸の調製（方法Ａ）
ａ）ベンジル（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリレート
プロピオニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．２５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアクリレート（３．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標題化合物（１．３ｇ、３９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸
ＭｅＯＨ中のベンジル（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリレート（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および１．０ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ中に溶解した。希ＨＣｌでｐＨを６にし、固体沈殿物を吸引濾過により回収し、乾燥して白色固体として標題化合物（０．６ｇ、７２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸の調製（方法Ｂ）
ａ）（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸
アクリル酸（２３ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を、注意深くＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２５．９２ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５５．６４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液に加えた。ついで、ＰｄＣｌ２（０．５３ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を希ＨＣｌでｐＨを６に調節した。さらにＨ２Ｏ（０．５Ｌ）を加えて混合し、混合物を１時間撹拌した。ｐＨを６に調節し、ついで、固体を吸引濾過により回収した。濾過パッドを、連続してＨ２Ｏ（２×０．５Ｌ）、冷無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。高温減圧下で乾燥して標題化合物（１５．３８ｇ、６２％）を黄褐色固体として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸の調製
ａ）（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸ベンジル
２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−アミノピリミジン（１．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、調製１（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．２５ｇ、７９％）を淡橙色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸
ベンジル（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリレートの代わりにベンジル（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリレート（２．９３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、調製１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．７１ｇ、９０％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンの調製
ａ）２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン
固体２−アミノニコチン酸（１９９ｇ、１．４４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３Ｌ、３ｍｏｌ）中の１．０ＭのＬｉＡｌＨ４に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら４時間にわたって滴下した。３０℃以下に温度を制御するために氷浴を用いた。添加が完了した後、反応物を１６時間加熱還流し、ついで、０℃に冷却し、連続してＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の１５％のＮａＯＨおよびＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）を添加することにより注意深くクエンチした。得られた濃い懸濁液を１時間撹拌し、ついで、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過パッドをＴＨＦ（１Ｌ）ですすぎ、濾液を乾燥するまで濃縮して淡黄色ワックス性固体として標題化合物（１５６ｇ、８７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 5.65 (br s, 2 H), 5.16 (t, 1 H), 4.34 (d, J = 4.6 Hz, 2 H)。
ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンヒドロブロマイド
ＨＯＡｃ（２．５Ｌ）中の２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（１５６ｇ、１．２５７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、外界温度で、臭素（６４．１ｍＬ、１．２５７ｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。添加の間に懸濁液が形成し始めた。３６℃まで発熱したのを氷浴で調節した。添加後、反応混合物を外界温度で一晩撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して、標題化合物（２８９ｇ、８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, free base) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.92 (br s, 2 H), 5.29 (br s, 1 H), 4.30 (s, 2 H)。
ｃ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイド
４８％の水性ＨＢｒ（２．９Ｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンヒドロブロマイド（２８９ｇ、１．０２ｍｏｌ）の懸濁液を、１２時間加熱還流した。加熱している間に完全な溶液となった。反応混合物を冷却して、結晶性沈殿物を形成した。これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥して標題化合物（３０５ｇ、８６％）を得た。
ｄ）（±）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下で撹拌し、氷−アセトン浴で３℃に冷却したＤＭＦ（２Ｌ）およびＴＨＦ（２Ｌ）中のマロン酸ジメチル（２２４ｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％のＮｕｊｏｌ分散液、６９．２ｇ、１．７ｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下した。アニオン溶液を１５分間約５℃で撹拌し、ついで、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイド（２００ｇ、０．５６ｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。反応混合物を、一晩撹拌する間、外界温度に暖め、ついで、８０℃に２時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。ついで、この固体を２Ｌの水中で１５分間激しく撹拌し、再び濾過し、空気乾燥して標題化合物（１１３ｇ、７１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
ＣＨ３ＯＨ（１０Ｌ）中の（±）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（１７０ｇ、０．５９６ｍｏｌ）の懸濁液に、１．０ＭのＮａＯＨ（２．５Ｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、５時間加熱還流し、ついで、外界温度に冷却した。懸濁液を１．０ＭのＨＣｌ（３．０Ｌ）で酸性化し、ついで、撹拌し、一晩加熱還流した。反応スラリーを冷却し、濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（１２２ｇの水和物、９０％）を得た、ＨＰＬＣ純度９４％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５
６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルアミノメチル）ピリジン
４８％の水性ＨＢｒ（５０ｍＬ）中の調製４（ｂ）からの２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間加熱還流した。反応物を濃縮し、トルエンを用いて残ったＨ２Ｏを共沸させた。得られた淡褐色固体を、減圧下に一晩おき、直接用いた。
４０％の水性メチルアミン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（ブロモメチル）−５−ブロモピリジンヒドロブロマイド塩（上記のように調製）の溶液を、圧力容器中で、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルで精製して、黄色油として標題化合物（４．２５ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルアミノメチル）ピリジン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に一晩加熱し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨ含有ＣＨ３ＯＨ）して、灰白色固体として標題化合物（１．７２ｇ、７７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６
（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸の調製
ａ）５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２水和物（９．３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、混合物を加熱還流した。３時間後、室温に冷却し、濃縮した。ついで、残渣を２．０ＭのＮａＯＨ中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して標題化合物（１．６９ｇ、９８％）を得、これは次の反応に用いるのに十分な純度であった：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（１．６９ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を、９６％のギ酸（５０ｍＬ）中に溶解し、加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、２．０ＭのＮａＯＨでｐＨ７に調節した。標題化合物（１．５４ｇ、８７％）を濾過により黄色固体として回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９８／２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）、ついで、塩化トリチル（２．０３ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、混合物をＨ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。これを次の工程に直接用いた。
ｄ）（Ｅ）−３−（４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ベンジル
プロピオニトリル（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程ａからの）（６．０６ｍｍｏｌ）、ベンジルアクリレート（１．１８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（１８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（２．６４ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気（３×Ｎ２／減圧）し、ついで、加熱還流した。４時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、灰白色泡沫体として標題化合物（１．７５ｇ、工程にわたって５５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.42-7.11 (m, 20 H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H)。
ｄ）（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸
ベンジル（Ｅ）−３−（４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリレート（１．７５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中に溶解した。１時間後、混合物を濃縮した。残渣を１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解した。２．０ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、約１／３の容量とした。混合物を１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４に調節した。固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して白色固体として標題化合物（３２９ｍｇ、２工程にわたって５２％）を得た：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.10 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)。
調製７
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）アクリル酸の調製
ａ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ、２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと加えた。１時間後、混合物を２．０ＭのＮａＯＨで固体が形成するまでクエンチした。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体として標題化合物（１．４４ｇ、７９％）を得、これは次の工程に用いるのに十分な純度であった：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（１．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０Ｍ、１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して無色の油として標題化合物（２．０ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（０．５３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１時間後、混合物を濃縮した。残渣を１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサン中に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油として標題化合物（１．２７ｇ、４８％）を得、これは減圧下で固体化した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H)。
ｄ）（Ｅ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル］アクリル酸
プロピオニトリル（２０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（１．２７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ベンジルアクリレート（７８５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気（３×Ｎ２／減圧）し、ついで、加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して黄色油として標題化合物（１．１７ｇ、７３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル］アクリル酸（１．１７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解した。７２時間後、混合物を濃縮した。残渣を１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。１．０ＮのＬｉＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮して約１／３の容量とした。混合物を１０％のＨＣｌを用いてｐＨ６に調節した。固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物（３１５ｍｇ、２工程で５２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製８
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの調製
乾燥トルエン（７５ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノピリジン（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒでパージし、ついで、撹拌しながら７０℃に加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．５％（５％のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３）に付し、ヘキサンでトリチユレートし、減圧下で乾燥して、淡黄色固体として標題生成物（１．３１ｇ、５２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 7.67 (t, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (t, 1 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製９
１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＮａＨ（６０％の鉱油中分散液、８．０２ｇ、２００．４９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ついで、乾燥ＤＭＦ（５３０ｍＬ）中に懸濁させた。固体インドール−２−カルボン酸エチル（２５．２９ｇ、１３３．６６ｍｍｏｌ）を５〜１０分にわたって滴下し、添加する間ガスが発生し続けた。添加が完了した後、黄色混合物を１５分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（４２ｍＬ、６６８．３ｍｍｏｌ）を一度にすべて加えた。反応物は発熱し、４０〜４５℃の内部温度になった。１時間後、反応を１０％のＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーター（高減圧）で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）間で分配し、層を分離した。Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して淡黄色固体として標題化合物（２７．１０ｇ、定量的）を得た。これをさらに精製することなしに用いた。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３９。
ｂ）Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４０％の水性ＣＨ３ＮＨ２（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２７．１０ｇ、１３３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌した。固体が徐々にフラスコの壁に浮き上がり、これをＭｅＯＨで洗い落とした。フラスコの内部の物質を保持するために、フラスコにしっかりと栓をした。反応が進行すると、固体は溶解するが、生成物は最終的に沈殿し始める。反応物を室温で５時間撹拌し、ついで、濃縮して溶媒を約２００ｍＬ除去した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。５０〜６０℃、減圧下で乾燥して、かすかに黄色の固体として標題化合物（２３．４５ｇ、９３％）を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.10 - 6.30 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H)。
ｃ）１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
オーバーヘッド撹拌器を備えた３リットルの３つ首丸底フラスコに、Ｎ、１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３．４５ｇ、１２４．５８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。溶液をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（１．０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加する間撹拌した。最初の５０ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液を添加する間、ガスが発生した。添加が完了すると、得られた淡黄色溶液を加熱還流した。２３時間後、反応を氷で冷却し、連続してＨ２Ｏ（９．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（９．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／０．５％の濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）に付した。標題化合物（２０．１７ｇ、９３％）が淡黄色油として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.35 (m, 3 H), 6.38 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。
調製１０
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製（方法Ａ）
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
ＮａＨ（６０％の鉱油中分散液、８．５６ｇ、２１４．０ｍｍｏｌ）を、ガスを発生させながら、ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２５．００ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。ＮａＨの添加が完了すると、ヨウ化メチル（４４．４ｍＬ、７１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮して橙色固体として標題化合物（２６．００ｇ、９６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（４００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（４．３０ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）懸濁液を室温で撹拌した。フラスコにしっかりと栓をし、フラスコ内の物質を保持した。反応が進行すると、生成物が沈殿し始めた。反応物を３日間室温で撹拌し、ついで、濃縮して約２００ｍＬの溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して白色固体として標題化合物（２．４ｇ、５６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（１．０Ｍ、５．２０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介してゆっくりと加えた。最初２ｍＬのＬｉＡｌＨ４の溶液を添加する間、ガスが発生した。添加が完了すると、得られた淡黄色溶液を加熱還流した。２３時間後、反応物を氷で冷却し、連続してＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１．０ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴下することによりクエンチした。混合物を１５分撹拌し、ついで、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／０．５％濃ＮＨ４ＯＨのＣＨＣｌ３）に付して淡黄色油として標題化合物（０．３０ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１１
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製（方法Ｂ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１２６ｍＬ、２５２．０ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＣＨ３ＮＨ２の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで、淡黄色油に濃縮した。この油をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（２．３８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を濃縮してスラリーとし、１．０ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解した。水溶液をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）に付して、減圧下で乾燥してかすかに黄色の油として標題化合物（１０．１ｇ、９２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１２
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０．００ｇ、６２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２ＭのＣＨ３ＮＨ２を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮して黄色油とし、これを減圧下で固体化した。この固体をエタノール（３５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（２．３８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨと含有するＭｅＯＨ）に付し、減圧下で乾燥してかすかに黄色の粘性固体として標題化合物（６．８８ｇ、６３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１３
１，３−ジメチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−メチルインドール（１５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％の油中分散液、５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスの発生が観察された。混合物を３０分間撹拌し、ついで、ヨウドメタン（８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は発熱し、これを氷浴で冷却した。室温で１６時間経過後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解した。溶液をＨ２Ｏで、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して乾燥させた。減圧下で短行程蒸留（沸点８８〜９２℃、０．５ｍｍＨｇ）により精製して淡黄色油として標題化合物（１６．１０ｇ、９７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
ｂ）１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のオキシ塩化リン（７．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の１，３−ジメチルインドール（１２．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を２時間室温で撹拌し、ついで、氷上に注いだ。混合物をＨ２Ｏ（４４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１３．２ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の溶液で塩基性化し、ついで、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して灰白色固体として標題化合物（１３．０３ｇ、９１％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H)。
ｃ）１，３−ジメチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）に、メタノール（１５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（４．３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのメチルアミンの溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した。ついで、反応物を室温に加温した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解した。溶液を１．０ＮのＮａＯＨ、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有したメタノール）に付して黄色油として標題化合物（７．３４ｇ、５２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.36 (br s, 1 H)。
調製１４
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−メチルインドールの代わりに７−アザインドール（２．２８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．４ｇ、５８％）を黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．４ｇ、４７％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．２ｇ、４５％）を黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１５
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
ａ）２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド
ＳｎＣｌ４（２０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分にわたって０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。１５分後、ジクロロメチルメチルエーテル（３．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は黄色懸濁液になった。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌し、ついで、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。水性混合物を１．０ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、懸濁液が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色結晶性固体として標題化合物（５．８３ｇ、９８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 2.93 (s, 3 H)。
ｂ）２−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１の方法に従って、標題化合物（４．８９ｇ、９０％）を油として調製し、これは冷凍庫で固体化した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)。
調製１６
３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のインドール−３−カルボキシアルデヒド（５．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５１．３ｍＬ、１０２．６ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＣＨ３ＮＨ２の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで、淡黄色油に濃縮した。この油をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（１．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物をスラリーに濃縮し、１０％のＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。減圧下で乾燥して標題化合物（５．２ｇ、９４％）をかすかに黄色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１７
１−ベンジル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１Ｈ−インドール
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシニミド（８．９ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の調製１６からの３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（５．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３３％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して灰白色固体として標題化合物（７．０ｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール
ＮａＨ（６０％の鉱油中分散液、０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ガスを発生させながら、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。ＮａＨの添加が完了すると、臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分間、ついで、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３３％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して灰白色固体として標題化合物（０．９ｇ、９３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−ベンジル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のパールマン触媒（約０．３０ｇ）の懸濁液に、パー（Ｐａｒｒ）フラスコ中で室温で加えた。反応物を５０ｐｓｉのＨ２下で５時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物（０．５ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１８
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの調製
ａ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン（J. Med. Chem. 1965, 8, 700；０．２４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．１７ｇ、６０％）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−カルボキシアルデヒド（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、５４％）を黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１９
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに４−メチルインドールを用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．５ｇ、９４％）をコハク色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに１，４−ジメチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製９（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．８ｇ、９５％）をコハク色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアルデヒドの代わりに１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１１の方法に従って、標題化合物（１．９ｇ、９９％）を油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２０
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
Ｈ２Ｏ（２１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２１０ｍＬ）中の７−アザインドール（５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２０分にわたってＢｒ２（２７ｍＬ、５２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、水性スラリーに濃縮した。反応物を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、残った固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で乾燥して標題化合物（１４．０ｇ、８９％）を褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−ブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
酢酸（５０ｍＬ）中の３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で金属Ｚｎを加えた。最初の３０分間反応物は発熱し、これを氷浴を用いて冷却した。５時間後、反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ついで、中和した水性濾液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体に濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で濃縮して標題化合物（０．３６ｇ、３２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。これをさらに精製することなく用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリレート
プロピオニトリル（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ３ＯＨ）に付して、淡黄色固体として標題化合物（０．８０ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリレート（０．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応溶液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥した。ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残った固体をジエチルエーテルでトリチユレートし、濾過して、白色固体として標題化合物（０．７４ｇ、３３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋。
調製２１
１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール
臭化ベンジルの代わりにヨウ化エチル（０．９２ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、調製１７（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．９０ｇ、９８％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドールの代わりに３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール（０．９０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１７（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．５０ｇ、９４％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２２
１−イソプロピル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール
臭化ベンジルの代わりにヨウ化イソプロピル（１．３４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１７（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．９９ｇ、９９％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドールの代わりに３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（０．９９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１７（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．４９ｇ、８２％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５（２Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２３
１−アセチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１−アセチル−３−（メチルアミノメチル）インドール
Ｎ−アセチル−３−インドールカルボキシアルデヒド（１．３３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）に置きかえること以外は調製１６（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．４０ｇ、９９％）を淡黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２４
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
塩化アクリロイル（０．３３ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０３ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を０℃に１０分間保持し、ついで、室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。標題化合物（０．６４ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２５
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−ベンジル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製２４（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．４０ｇ、８９％）を褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２６
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに［１−（２−ジメチルアミノ）］−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製２５（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．５０ｇ、７９％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６３（２Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２７
３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンの調製
ａ）８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン
ベンズアルデヒド（３．５９ｍＬ、３５．３０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（４．７０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この溶液を窒素雰囲気下で加熱還流した。一晩還流した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、減圧下で乾燥した後、標題化合物（４．５０ｇ、５８％）をワックス性黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（４．３０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、オゾンと−７８℃で３０分間反応させた。硫化ジメチル（５ｍＬ）を加え、反応を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。減圧下で乾燥した後、標題化合物（２．２０ｇ、７９％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム
公表されている方法（J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251）に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、減圧下で乾燥させた後、標題化合物（２．４０ｇ、９６％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン，Ｏ−トルエンスルホニルオキシム
公表されている方法（J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251）に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシムを塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させて、減圧下で乾燥させた後、標題化合物（４．００ｇ、８５％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ）５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
公表された方法（J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251）に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン，Ｏ−トルエンスルホニルオキシムを反応させて、減圧下で乾燥させた後、標題化合物（１．００ｇ、５０％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％の臭素（０．５７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（１．２０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＮａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、減圧下で乾燥させた後、標題化合物（１．００ｇ、５６％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４１／２４３。
調製２８
５−ブロモ−２−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノピリジンの調製
ａ）５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２７．５６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に加熱して還流した。初期にガスが勢いよく発生し、約１０分後に弱まった。１８時間還流した後、反応物を濃縮して乾燥した。残渣を１：１のＥｔ２Ｏ／石油エーテルでトリチユレートし、濾過し、減圧下で乾燥して白色固体として標題化合物（３４．７９ｇ、８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1 H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 1.57 (s, 9 H)。
ｂ）５−ブロモ−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン（２５．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら鉱油中６０％のＮａＨ分散液（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１５分間撹拌し、ついで、ブロモ酢酸メチル（１５ｍＬ、１５８．５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を濃縮して乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、濾過して不溶性物質を除去した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物（１６．５６ｇ、５０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.51 (s, 9 H)。
ｃ）５−ブロモ−２−（メトキシカルボニルメチル）アミノピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５０％のＴＦＡの溶液を、５−ブロモ−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン（１６．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）に加えた。４５分間撹拌した後、反応物を濃縮して乾燥し、残渣を１．０ＮのＮａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して減圧下で乾燥した。標題化合物（１１．３２ｇ、１００％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.95 (br s, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3H)。
ｄ）５−ブロモ−２−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノピリジン
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の２．０Ｍのメチルアミンの溶液を、５−ブロモ−２−（メトキシカルボニルメチル）アミノピリジン（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を２４時間撹拌し、ついで、濃縮して乾燥した。残渣を１０％の石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）でトリチユレートし、ついで回収して、減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（２．９６ｇ、１００％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２９
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチルの調製
ａ）２−アミノニコチン酸メチル
濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に５分間にわたって滴下し、混合物を加熱還流し、５分以内に均一な溶液を形成した。７２時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１．０ＮのＮａ２ＣＯ３（５００ｍＬ）（ガス発生）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して乾燥して、白色固体として標題化合物（１９．６ｇ、７１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.30 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H)。
ｂ）２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル
臭素（０．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−アミノニチコン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。３０分以内に懸濁液が形成された。反応物を２時間室温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１．０ＮのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）でトリチユレートし、固体を吸引濾過により回収した。固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して淡黄色固体として標題化合物（２．９５ｇ、９８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.23 ( d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.40 (br s, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。
調製３０
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
プロピオニトリル（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メトキシカルボニルメチル）アミノピリジン（４．６９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、調製２８（ｃ）から）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．７ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（５８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒでパージし、ついで、加熱還流した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、ついで、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固体として標題化合物（５．２１ｇ、９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.21 (br s, 1 H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.52 (s, 1 H)。
ｂ）（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の５０％のＴＦＡの溶液を（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で４５分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（７５ｍＬ）中の４．０ＮのＨＣｌ中に溶解し、５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残った固体を１：１のＥｔ２Ｏ／石油エーテルでトリチユレートし、濾過し、減圧下で乾燥して白色固体として標題化合物（４．８７ｇ、１００％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３１
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−（７−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
プロピオニトリル（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−１、８−ナフチリジン−２−オン（１２．９９ｇ、５７ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒでパージし、ついで、加熱還流した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２−４％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。得られた残渣を１：１のＥｔ２Ｏ／石油エーテルでトリチユレートし、回収し、乾燥して灰白色固体として標題化合物（７．０９ｇ、４５％）を得た：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.70 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.89 (t, 2 H), 2.53 (t, 2 H), 1.48 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）に１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、トリチユレートし、濃縮して乾燥した。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチユレートし、回収し、減圧下で乾燥して灰白色固体として標題化合物（６．５５ｇ、１００％）を得た：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.72 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.91 (t, 2 H), 2.53 (t, 2 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イルメチル）アクリルアミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．４３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下０℃で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＮａＯＨ中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残った油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して無色の油として標題化合物（１．０ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３３
７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３ジメチルインドールの代わりに７−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．５ｇ、８３％）をワックス性固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．２３ｇ、４３％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．２３、１．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．１８ｇ、７２％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３４
６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに６−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．３ｇ、５０％）をワックス性固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．３ｇ、９４％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．１１ｇ、３５％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３５
５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに５−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．３ｇ、５０％）をワックス性固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．１６ｇ、５０％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３ジメチル−１Ｈ−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．１１ｇ、３５％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３６
４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに４−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．４１ｇ、６８％）をワックス性固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．４１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．２４ｇ、５４％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．２ｇ、７７％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３７
（１−エチル−５−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに５−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．３ｇ、５０％）をワックス性固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．４１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．２０ｇ、５７％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−エチル−５−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１１（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、５０％）を粘性油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３８
４，６−ジクロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＮａＨ（６０％の鉱油中分散液、０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ついで、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。２〜３分後、ヨウドメタン（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温した。混合物は濃くなり、数分間の間に撹拌が困難になった。０．５時間後、反応物を０℃に冷却し、１０％のＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して乾燥し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾過パッドを少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濃縮して灰白色固体として標題化合物（１．０６ｇ、９７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７２および２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
密封した圧力容器中の２．０ＭのＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．０６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液をオイルバスで５０℃に加熱した。２．５時間以内で均一溶液が形成した。反応物を１７．５時間５０℃に維持し、この間に固体が沈殿した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールを除去し、固体を吸引濾過により回収した。これを多量のＨ２Ｏで洗浄し、減圧下４０〜５０℃で乾燥し、灰白色固体として標題化合物（０．９９ｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７および２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４，６−ジクロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ・ＤＭＳ（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＢＨ３の溶液を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．７４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を加熱還流した。１８時間後、反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温に加温し、０．５時間撹拌し、ついで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を再びＭｅＯＨから濃縮し、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／０．５％の濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）により精製した。標題化合物（１９７．５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１２および２１４（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＮＨ２）＋。
調製３９
１，７−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに７−メチルインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．９５ｇ、９０％）を明るい無色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに１，７−ジメチルインドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．８５ｇ、８２％）灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，７−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．７４ｇ、９８％）をコハク色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４０
４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに１−メチル−４−メトキシインドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．１７ｇ、９３％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（２．０ｇ、９５％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４１
５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
３−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（０．８６ｇ、９２％）を淡い黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．８５ｇ、９８％）を淡黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４２
７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに７−メトキシインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．５５ｇ、９６％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．６ｇ、９１％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（１．６ｇ、９４％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４３
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに７−クロロインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．２ｇ、１００％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．１ｇ、８４％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（２．０ｇ、９３％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４４
６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに６−クロロインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．２ｇ、１００％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．２ｇ、８８％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（２．１ｇ、９３％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４５
５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに５−クロロインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．０ｇ、９１％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．０ｇ、８３％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（２．１ｇ、９３％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４６
４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに４−クロロインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．２ｇ、１００％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．９ｇ、７６％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（１．７５ｇ、７８％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４７
１，１−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデンの調製
ａ）１，１−ジメチル−３Ｈ−インデン−３−カルボキシアルデヒド
確立されている文献の方法（Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 390-395; Tet. Lett. 1993, 34, 2979）に従って定量的な収率で標題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 1.40 (s, 6 H)。
ｂ）１，１−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデン
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに１，１−ジメチル−３Ｈ−インデン−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１２の方法に従って、標題化合物（３ｇ、８１％）を赤みがかった油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４８
７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに７−ベンジルオキシインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（４．８ｇ、１００％）をコハク色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（４．５ｇ、８５％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）７−ベンジルオキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（３．７ｇ、８８％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
文献の方法（J. Org. Chem. 1978, 43, 4195-96)に従って、７−ベンジルオキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを水素化して標題化合物（３００ｍｇ、７９％）を褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４９
３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールの代わりに２，７−ジメチルインドールを用いること以外は調製１３（ａ）の方法に従って、標題化合物（９６０ｍｇ、８７％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，２，７−トリメチルインドール−３−カルボキシアルデヒド
１，４−ジメチルインドールの代わりに１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（８００ｍｇ、６２％）を淡黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（５７０ｍｇ、７１％）を油として得、これはゆっくりと結晶化した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．４（２Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５０
７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールの代わりに７−クロロインドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、熱ＥｔＯＡｃから再結晶した後、標題化合物（０．４８ｇ、４４％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（４４０ｍｇ、９２％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５１
２−（メチルアミノメチル）ナフタレンの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＨ２Ｏ（５０ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）中の４０ｗｔ％のメチルアミンの撹拌溶液に、０℃で、２−（ブロモメチル）ナフタレン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、１．０ＮのＮａＯＨ、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９８：２〜９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）により精製して、無色の油として標題化合物（３．９５ｇ、５４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H)。
調製５２
３−（メチルアミノメチル）キノリンの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−キノリンカルボキシアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２．０ＭのＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を５％のＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、わずかに黄色の粘性油として標題化合物（０．８３ｇ、２４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋
調製５３
（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにメタアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製３１（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．７ｇ、４２％）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製３１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．５ｇ、９９％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５４
（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製３１（ａ）の方法に従って、標題化合物（３．７ｇ、５８％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルさんｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製３１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（３．４ｇ、９９％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５５
７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンの調製
ａ）５−ブロモ−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン
ＴＨＦ中の調製５（ａ）からの２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルアミノメチル）ピリジン（３．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して標題化合物（６．２ｇ、８５％）を白色ワックス性固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）メチルアミノ］−３−（メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジンビス−トリフルオロ酢酸塩
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６０％のＮａＨ（０．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、５−ブロモ−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン（４．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ブロモ酢酸エチル（１．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、黄色固体として標題化合物（４．１ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
トルエン中の５−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）メチルアミノ］−３−（メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジンビス−トリフルオロ酢酸塩（４．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７２時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ３ＯＨ）に付して黄褐色固体として標題化合物（１．４ｇ、７２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５６
（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）−アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリレート
プロピオニトリル（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージし、ついで、一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をアセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．７０ｇ、５８％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）−アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製３１（ｂ）の方法に従って、減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．４９ｇ、７７％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５７
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
５−ブロモインドールの代わりに３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１Ｈ−インドール（３．７０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を用いること以外は公表されている文献の方法（J. Org. Chem. 1998, 63, 6721-6726）に従って、減圧下で乾燥した後、標題化合物（４．００ｇ、９３％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５８
２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
０℃で撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）に、オキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。反応物をさらに１５分間撹拌し、ついで、オキシインドール（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌し、ついで、氷水（３５０ｍＬ）に注意深く注いだ。溶液を６時間撹拌し、その後懸濁液を形成した。固体を濾過して除去し、冷水で洗浄し、圧縮乾燥し、減圧下で乾燥して標題化合物（６．８３ｇ、８４％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.0 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.23-7.31 (m, 2 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ＮａＨ（６０％の鉱油中分散液）（０．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら５分間にわたってＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびヨウドメタン（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温に加温し、４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を水ついでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して乾燥した。１：１のＥｔ２Ｏ／石油エーテルでトリチユレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（３．１０ｇ、７６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1 H), 8.29 (m , 1 H), 7.33 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１２の方法に従って、標題化合物（２．９１ｇ、９０％）を油として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H)。
調製５９
３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンの調製
ＮａＨ（６０％の鉱油中分散液、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら１０分にわたって、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を１５分間撹拌し、ついで、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイド（５．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）、ヘキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に溶解した。得られた懸濁液をトリチユレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（３．２７ｇ、５６％）を得た：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.92 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.26-7.55 (m, 10 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.10 (t, 2 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６０
２−（メチルアミノメチル）ベンゾフランの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（２．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２Ｍのメチルアミン、ＨＯＡｃ（０．８６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、溶液を１ＮのＮａＯＨ、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％（ＭｅＯＨ中の％のＮＨ４ＯＨ）／ＣＨＣｌ３）により精製して、淡黄色油として標題化合物（１．２３ｇ、５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６１
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりにインドール−７−カルボン酸メチルを用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．４ｇ、９０％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．８ｇ、７０％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１２の方法に従って、標題化合物（１．７ｇ、９２％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６２
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりにインドール−６−カルボン酸メチルを用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．５ｇ、９５％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．６ｇ、９８％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１２の方法に従って、標題化合物（１．９ｇ、６３％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６３
６−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
エチルインドール−２−カルボン酸エチルの代わりに６−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製９（ａ）の方法に従って、標題化合物（２．３ｇ、９５％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（２．３ｇ、８２％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）６−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１２の方法に従って、標題化合物（２．１ｇ、８７％）を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６４
７−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに７−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．３ｇ、５５％）をワックス性固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）７−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いる以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物（０．５ｇ、９０％）をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６５
４−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールの代わりに４−フルオロインドール（０．４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１３（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．３１ｇ、７２％）をコハク色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いること以外は調製１３（ｃ）の方法に従って、標題化合物をコハク色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６６
６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］ピリジン
２−メトキシエチルアミン（１．４９ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイド（１．４９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２４ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、溶液を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、減圧下で乾燥した後、淡褐色溶液として標題化合物（１．００ｇ、９０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、室温で、１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］ピリジン（１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩撹拌しながら６５℃に加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して、減圧下で乾燥した後、黄色固体として標題化合物（０．９０ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例は、上記した調製例に記載したような中間体化合物から、本発明の生物学的に活性な化合物を調製するための方法を説明するものである。
実施例１
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下５℃で、塩化アクリロイル（０．８６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、層を分離した。有機物フラクションをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ついでブラインで洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、標題化合物を橙色油として得、これは減圧下で固体化した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５７（２Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製することなしに用いた。
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
プロピオニトリル（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（１．１８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ３ＯＨ）により精製して、標題化合物（１．２ｇ、６５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミドの調製
２−アミノ−５−ブロモピリミジンの代わりに６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１（ｂ）の方法にしたがって、標題化合物（７３％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールの代わりに１−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールを用いること以外は実施例１（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．７ｇ、９９％）を橙色油として調製し、これは減圧下で固体化した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。物質をさらに精製することなしに用いた。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１（ｂ）の方法に従って、標題化合物（７０％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミドの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣ（０．４６、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ３ＯＨ）により精製して、淡黄色固体として標題化合物（０．６６ｇ、８８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに調製６からの（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリレート（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．１４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例４の方法に従って、標題化合物（０．２３ｇ、８９％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに調製７の（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例４の方法に従って、標題化合物（０．１６ｇ、８２％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
ａ）エチル（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート
プロピオニトリル（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の調製４からの６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（５．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（３．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ３ＯＨ）により精製して、淡黄色固体として標題化合物（３．０ｇ、５９％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
エチル（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（１．５４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を１００℃に加熱した。６時間後、溶液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、１．４６ｇの（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（８２％）および標題化合物（１８％）（両方とも固体として）の混合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋（主）およびＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋（副）。混合物をさらに精製することなしに用いた。
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに１．４６ｇの（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を用いること以外は実施例４の方法に従って、標題化合物（０．４７ｇ）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。また、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（１．５６ｇ）も黄色固体として得られた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．５６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．４８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ．２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．４６ｇ、５２％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．５１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．４３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．４９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して、減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．４９ｇ、５８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（１．０３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．８９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、１−アセチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．７３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して、減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．９０ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
プロピオニトリル（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．６４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、脱酸素化し、ついで、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製し、減圧下で乾燥した後、淡黄色固体として標題化合物（０．３７ｇ、３７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
プロピオニトリル（７５ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１．０５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．４０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ６．９０ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素化し、ついで、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．７０ｇ．３５％）淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
プロピオニトリル（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．６１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素化し、ついで、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液をアセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）により精製した。減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．２０ｇ．１３％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
プロピオニトリル（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（０．６０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．８５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素化し、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドでアセトニトリル（２００ｍＬ）を洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．３５ｇ．３５％）を淡黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．４７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を冷Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。この物質をさらに精製することなしに用いた。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド
プロピオニトリル（５０ｍＬ）中の実施例１（ａ）からのＮ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの溶液に、５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒでパージし、１６時間撹拌しながら還流した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮して乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％（５％のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３）に付し、１：１のＥｔ２Ｏ／石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（１．２４ｇ、６５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに２−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ａ）の方法に従って、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなしに用いた。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの代わりに６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ｂ）の方法に従って、標題化合物（０．８４９ｇ、４２％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ａ）の方法に従って、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなしに用いた。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの代わりに５−ブロモ−２−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノピリジン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．７ｇ、７２％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ａ）の方法に従って、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなしに用いた。
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの代わりに２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．７８ｇ、７７％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
１：１のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ついで、ＥＤＣ（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物を濃縮して乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液をＨ２Ｏ、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、灰白色固体として標題化合物（２．０８ｇ、７３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応物を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮してほとんど乾燥した。得られた懸濁液をＨ２Ｏで希釈し濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（５０５ｍｇ、１００％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２．０Ｍのメチルアミンの溶液を加えた。７２時間撹拌した後、反応物を濃縮して乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、灰白色固体として標題化合物（０．７０３ｇ、１００％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
プロピオニトリル（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリミジン（０．２７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．０８５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、ついで、加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標題化合物（０．１００ｇ、１８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２−アミノ−５−ブロモピリミジンの代わりに６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．３５２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２２の方法に従って、標題化合物（０．１４ｇ、１６％）を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．１９２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．２５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標題化合物（０．１ｇ、２５％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに（１−エチル−５−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．０２８ｇ、１５％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、３７％）をかすかに黄色の結晶性固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、４３％）白色結晶性固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、２７％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．０９８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、２７％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（８４．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（６５．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ），４，６−ジクロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１０７．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５９．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一度に加えた。１７時間後、反応物を濃縮して乾燥し、残渣をＣＨＣｌ３／キシレン（２×）から再び濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３中の７％のＭｅＯＨ）に付して、Ｒｆ０．４４の成分（１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３中の１０％のＭｅＯＨ）を泡沫体として得た。これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３から数回濃縮することにより固体化した。物質を熱ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからトリチュレートし、混合物を０℃に冷却した。標題化合物を吸引濾過により回収した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、標題化合物を得た。合した望ましい固体を減圧下５０〜６０℃で乾燥し、淡黄色固体として標題化合物（１０８．９ｍｇ、７０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) １．８：１のアミド回転異性体の混合物；δ 8.08 - 8.20 (2 × s, 1 H), 7.70 - 7.90 (2 × d, 1 H), 7.57 - 7.70 (2 × s, 1 H), 7.46 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 6.45および6.15 (2 × m, 4 H), 5.02および4.82 (2 × s, 2 H), 3.60 - 3.80 (2 × s, 3 H), 2.99および3.11 (2 × s, 3 H)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３９および３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
乾燥Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）を含有する乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１８８．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９１．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気雰囲気下外界温度で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび５％のＮａＨＣＯ３溶液間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として標題化合物（１２０ｍｇ、３６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．８８；Ｈ，６．６９；Ｎ，１６．５３。実測値：Ｃ，７１．１１；Ｈ，６．７２；Ｎ，１６．３６。
実施例３２
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−インドールの代わりに４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ、２９％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，６．３９；Ｎ，１５．７９。実測値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１５．９７。
実施例３３
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（１１０ｍｇ、３１％）を淡黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１５．３９。実測値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，６．２９；Ｎ，１５．６０。
実施例３４
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（１８０ｍｇ、５２％）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．５９。実測値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１５．６８。
実施例３５
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（１４０ｍｇ、４０％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．５８。実測値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．４１；Ｎ，１５．１９。
実施例３６
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（１７６ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，５．５４；Ｎ，１５．４０。観測値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１５．８５。
実施例３７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（１７６ｍｇ、５４％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．５９。実測値：Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．８４；Ｎ，１５．８３。
実施例３８
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−インドールの代わりに４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体（１５０ｍｇ、４２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．５９。実測値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，５．３８；Ｎ，１５．３４。
実施例３９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル−１Ｈ−インドールの代わりに１，１−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデンを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（４３ｍｇ、１３％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，７２．７０；Ｈ，７．１２；Ｎ，１２．１１。実測値：Ｃ，７２．３８；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．６９。
実施例４０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体（６０ｍｇ、１７．９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・１．０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１５．８１。実測値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．７８；Ｎ，１５．５４。
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール（５７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に、乾燥Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下２時間冷却しながら撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。標題化合物（０．７ｇ、９７％）を淡橙色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アクリルアミド
プロピオニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０時間アルゴン雰囲気下で加熱還流し、ついで、室温に冷却し、スーパーセルを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として標題化合物（１００ｍｇ、２５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・２．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．３９。実測値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．２５；Ｎ，１１．９０。
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（１０９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）中の溶液を、乾燥Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７６．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温でアルゴン雰囲気下２０時間撹拌した。油性残渣をＭｅＯＨに溶解し、溶液を冷却した。沈殿した固体を回収し、冷ＭｅＯＨ中に溶解し、乾燥して標題化合物（９５ｍｇ、４７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．５５。実測値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．７３。
実施例４３
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標題化合物（２５ｍｇ、１３％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
（Ｅ）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例４の方法に従って、標題化合物（０．６４ｇ、８９％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
（Ｅ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例４の方法に従って、標題化合物（０．６７ｇ、９２％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
２−アミノ−５−ブロモピリミジンの代わりに７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って、標題化合物（０．３０ｇ、６２％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Waters C-18 ODSA カラムの分取ＨＰＬＣ（勾配：２０〜１００％のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）に付して、減圧下で乾燥した後、淡黄色固体として標題化合物（０．１３ｇ、３８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．５４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．７１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．５２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ．、２．８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、減圧下で乾燥した後、灰白色固体として標題化合物（０．２８ｇ、２７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ．、０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、減圧下で乾燥した後、灰白色固体として標題化合物（０．０５ｇ、４８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．４２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、減圧下で乾燥した後、淡黄色固体として標題化合物（０．３９ｇ、６１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールの代わりに７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１９の方法に従って、標題化合物（２．３８ｇ、８４％）を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの代わりに（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２０の方法に従って、標題化合物（０．７４６ｇ、１００％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの代わりに（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２１の方法に従って、標題化合物（０．７２１ｇ、９４％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例３１の方法に従って、標題化合物（０．９３５ｇ、８８％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（１．０３ｇ、８４％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに２−（メチルアミノメチル）ナフタレン（０．５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．８７１ｇ、７３％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの代わりに３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５の方法に従って、標題化合物（３．７２ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。約５分後、懸濁液は透明になり、ついで、再び徐々に形成された。１時間撹拌した後、反応物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮してほとんど乾燥した。得られた懸濁液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。かすかに桃色の固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２４８ｍｇ、７１％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（１．６０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールの代わりに２−（メチルアミノメチル）ベンゾフラン（１．２０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例４の方法に従って、標題化合物（２．０ｇ、９０％）を黄褐色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルを用いること以外は実施例３１の方法に従って、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、標題化合物（１５０ｍｇ、３４％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，６６．０２；Ｈ，５．７１；Ｎ，１４．２９。
実施例６０
（Ｅ）−３−（アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、酢酸エチルでトリチュレートした後、標題化合物（１２０ｍｇ、２９％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，７．６９；Ｎ，１５．２９。実測値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．８６；Ｎ，１５．６１。
実施例６１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例３１の方法に従って、酢酸エチルでトリチュレートした後、標題化合物（１５０ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１６．２２。実測値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，５．０１；Ｎ，１６．３２。
実施例６２
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３ｙｌメチル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ、４９％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，５．３２；Ｎ，１３．４０。実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．４５。
実施例６３
（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（１２５ｍｇ、６１％）を淡黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．５５。実測値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１３．６６。
実施例６４
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１，７−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ、５１％）を白色固体として：得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，７０．２９；Ｈ，６．２８；Ｎ，１４．２５。実測値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．２３；Ｎ，１４．２９。
実施例６５
（Ｅ）−Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１，６−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（９５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．３９；Ｎ，１３．９３。実測値：Ｃ，６８．９８；Ｈ，６．０７；Ｎ，１３．８１。
実施例６６
（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（９０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．３３；Ｎ，１４．１０。実測値：Ｃ，６９．４０；Ｈ，６．２４；Ｎ，１４．２０。
実施例６７
（Ｅ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１，５−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ、５１％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．１２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，６．２５；Ｎ，１４．３４。実測値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．１５；Ｎ，１４．３８。
実施例６８
（Ｅ）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（８５ｍｇ、４２％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３として計算値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．９５；Ｎ，１３．８５。実測値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，５．９４；Ｎ，１３．９４。
実施例６９
（Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（２００ｍｇ、５１％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，５．８５；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，５．９５；Ｎ，１３．７９。
実施例７０
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに４−クロロ−１−メチル−３−メチルアミノメチルを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２：０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．５５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１３．２６。実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．１５。
実施例７１
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（６５ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・１．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．１９；Ｎ，１３．３３。実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，５．９４；Ｎ，１３．７６。
実施例７２
（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（９０ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．５５。実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．８７。
実施例７３
（Ｅ）３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を外界温度で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１．０ＮのＨＣｌでｐＨ４．０〜４．５に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６５．１１：Ｈ，５．６０；Ｎ，１５．１８。実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，５．５２；Ｎ，１５．０７。
実施例７４
（Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに６−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを用いること以外は実施例４２の方法に従って、標題化合物（６５ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１３．２６。実測値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，５．９８；Ｎ，１３．１６。
実施例７５
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを用いること以外は実施例３１の方法に従って、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標題化合物（１６８ｍｇ、３９％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，５．９３；Ｎ，１４．７１。実測値：Ｃ，６６．６０；Ｈ，６．１３；Ｎ，１４．１８。
実施例７６
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの代わりに３，３−ジメチル−１−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデンを用いること以外は実施例４２の方法に従って、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標題化合物（４８ｍｇ、１２％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．３７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，７３．３１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１０．６６。実測値：Ｃ，７２．９１；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．１６。
実施例７７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１１ｇ、３７％）を灰白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１４ｇ、４１％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、２７％）を灰白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに４−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．２８５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．２ｇ、３６％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに７−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．２８５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、１８％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１５ｇ、５６％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３
（Ｅ）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりに３−（メチルアミノメチル）キノリン（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ、４０％）を灰白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４ （Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンの代わりにＮ−メチル−１−ナフタレンメチルアミン塩酸塩（０．１６２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って、標題化合物（０．１５ｇ、４３％）を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドの調製
プロピオニトリル（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．８６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（実施例１（ａ）を参照、０．６８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィン（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素化し、ついで、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。暗色混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液をアセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製した。減圧下で乾燥した後、標題化合物（０．４６ｇ、３６％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−メトキシカルボニル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの代わりに調製４（ｄ）からの（±）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５（ｂ）の方法に従って、標題化合物（１．８２ｇ、４８％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例８８
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例８９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９５
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９６
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９８
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例９９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例１００
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例１０１
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例１０２
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例１０３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例１０４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
上記した調製および実施例に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製する。
実施例１０５
非経口単位剤形組成物
滅菌乾燥粉末としての２０ｍｇの実施例１の化合物を含有する製剤を以下のように調製する：２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶かす。該溶液を、滅菌条件下、２５ｍLの複数回投与アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。静脈内または筋肉内注射に関しては、２０ｍLの水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を添加することにより粉末を復元する。投与量は注入容量で決定される。連続希釈を、計量したこの単位剤形を別の容量の注射用Ｄ５Ｗに添加することにより行うことができ、または、計量した用量を、ＩＶ注入または他の注射−注入系用の瓶または袋のような、薬剤を分散するための別の機構に加えることができる。
実施例 106
経口単位剤形組成物
経口投与用のカプセルは、５０ｍｇの実施例１の化合物を、７５ｍｇのラクトースおよび５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと一緒に混合し、粉砕することにより調製される。得られた粉末をスクリーニングし、ハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例 107
経口単位剤形組成物
経口投与用錠剤は、２０ｍｇのシュークロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム二水和物および５０ｍｇの実施例１の化合物を、１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、造粒することにより調製される。その湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥し、１０ｍｇのでんぷん、５ｍｇのタルクおよび３ｍｇのステアリン酸と混合し、錠剤に圧搾する。
上記記載は本発明の製造方法および使用方法を完全に開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではないが、そのすべての修飾も特許請求の範囲に含む。本明細書に示した雑誌、特許および他の刊行物のような種々の引用文献は出典明示して本発明に組み入れる。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005519984
     ［式中：
    Figure 2005519984
     は、
    Figure 2005519984
     であり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒ’）２または−（ＣＨ２）１−３ＯＲ’であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2005519984
     であり；
    Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Figure 2005519984
     は、示される２つの結合の一方が二重結合であり、他方が単結合であることを示し；
    Ｒ５は、それが結合している結合が二重結合である場合、ＣＨ２であり；または、Ｒ５は、それが結合している結合が単結合である場合、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒ’）２または−（ＣＨ２）１−３ＯＲ’であり；
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ９およびＲ９’は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’であり；
    Ｙ＊は、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’であり；
    Ｘは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３であり；
    Ｘ＊は、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（ＣＨ２）１−３−Ａｒまたは（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（ＣＨ２）１−３−Ｈｅｔであり；
    Ｗは、ＳまたはＯであり；
    Ｑは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔであり；
    ｒは、０、１または２である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2005519984
     ［式中：
    Figure 2005519984
     は、
    Figure 2005519984
     であり；
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2005519984
     であり；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Figure 2005519984
     は、示される２つの結合の一方が二重結合であり、他方が単結合であることを示し；
    Ｒ５は、それが結合している結合が二重結合である場合、ＣＨ２であり；またはＲ５は、それが結合している結合が単結合である場合、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’であり；
    Ｘは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３であり；
    Ｗは、ＳまたはＯであり；
    Ｑは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｍは、ＣＨ２またはＯであり；
    Ｌは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
    Ｅは、ＯまたはＮＲ’であり；
    Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
    ｒは、０、１または２である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005519984
     ［式中：
    Ｄ１〜Ｄ５は、飽和であっても不飽和であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２つまでのヘテロ原子を含有していてもよい、利用可能な置換７員環を形成し、ここに、ＳおよびＮは酸化されていてもよく；
    Ｒ１１はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ’’はＨまたはＣ１−６アルキルである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（メトキシカルボニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；または
    （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
    である化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 請求項１〜４いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  6. ＦａｂＩの阻害を必要とする対象に、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物を投与することを含むＦａｂＩの阻害方法。
  7. 細菌感染症の治療を必要とする対象に、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物を投与することを含む細菌感染症の治療方法。
  8. 医薬として用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  9. 細菌感染症の治療のための医薬の製造における請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
  10. ＦａｂＩの阻害を必要とする疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
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