JP2007501866A - 胃腸疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

ＩＢＳならびに他の胃腸疾患および病態（例えば、胃腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良（機能性消化不良または非潰瘍性消化不良を含む）、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞（または結腸偽閉塞）および便秘、例えばアヘン鎮痛剤の使用による便秘、術後の便秘および神経障害や他の病態や障害による便秘と関連した障害および病態）を治療するための組成物および関連する方法。前記組成物の特徴はグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化するペプチドである。

Description

本発明は、胃腸疾患、肥満、うっ血性心不全、前立腺肥大症および他の疾患を治療するための方法および組成物に関するものである。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、米国だけで２０，０００，０００〜６０，０００，０００人に影響を及ぼす腸の一般的な慢性疾患である（リーマンブラザーズ（Ｌｅｈｍａｎ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ）、Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ−Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｕｐｄａｔｅ、１９９９年９月）。ＩＢＳは、胃腸病専門医によって診断される最も一般的な疾患（検査した患者の２８％）であり、プライマリーケア医師による診察の１２％を占める（カミエリ（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ）２００１年 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２０：６５２〜６６８頁）。米国では、ＩＢＳの経済的影響は医療の直接費用および欠勤の間接費用を合わせて毎年２５，０００，０００，０００ドルと推定される（タリー（Ｔａｌｌｅｙ）１９９５年 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９：１７３６〜１７４１頁）。ＩＢＳ患者では欠勤が３倍多く、且つ生活の質の低下が報告されている。病気で苦しむ人々は、社交行事への出席、仕事の維持、または近い距離への旅行ですら行うことが不可能またはためらいがちになる（ドロスマン（Ｄｒｏｓｓｍａｎ）１９９３年 Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ３８：１５６９〜１５８０頁）。ＩＢＳを治療するための処方オプションが少ないことから、この母集団には満たされていない大きな医療上の必要がある。
ＩＢＳ患者は、腹痛および腸障害パターンで苦しむ。支配的な腸習慣に基づいて３亜群のＩＢＳ患者が定義されている：便秘が支配的（ｃ−ＩＢＳ）、下痢が支配的（ｄ−ＩＢＳ）、またはこれら２つが交互に起こる（ａ−ＩＢＳ）。ｃ−ＩＢＳで苦しむ個人は、推定ではＩＢＳ患者の２０〜５０％であり、３０％であることが多い。類似した性比率を有するその他の２亜群と対照的に、ｃ−ＩＢＳは女性でより多く見られる（３：１の比率）（タリーら（Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．）１９９５年 Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １４２：７６〜８３頁）。
ＩＢＳの定義および診断基準は「ローマ基準」（ドロスマンら（Ｄｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．）１９９９年 Ｇｕｔ ４５：追補ＩＩ：１〜８１頁）で形式化されており、これは臨床医療で広く受け入れられている。しかし、症状の複雑性は、解剖学的異常および代謝の変化によって説明されてはいない。このことからＩＢＳは機能性ＧＩ疾患として分類されるに至り、これはローマ基準および器質性疾患を排除するための限定的評価に基づいて診断される（リンゲルら（Ｒｉｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．）２００１年 Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ ５２：３１９〜３３８頁）。ＩＢＳは、３つの相互に作用しているメカニズム、即ち、腸運動性の変化、疼痛刺激に対する腸または結腸の感受性（臓器の感受性）の増加、および社会心理的因子の組合せから生じる「生物精神社会的」疾患であると考えられる（カミエリ（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ）２００１年 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２０：６５２〜６６８頁）。最近、ＩＢＳの病因における炎症の役割に関する証拠が増加しつつある。報告書は、ＩＢＳ患者のサブセットが結腸炎症および肥満細胞の小さいが有意な増加、誘導性一酸化窒素（ＮＯ）およびシンターゼ（ｉＮＯＳ）の増加、ならびに炎症性サイトカイン発現の変化を示すことを指摘している（タリー（Ｔａｌｌｅｙ）２０００によるレビュー、Ｍｅｄｓｃａｐｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ ｏｆ ＤＤＷ Ｗｅｅｋ）。
本発明の特徴は、ＩＢＳならびに他の胃腸疾患および病態（例えば、消化管運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良（機能性消化不良または非潰瘍性消化不良を含む）、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞（または結腸偽閉塞）および便秘、例えばアヘン鎮痛剤の使用による便秘、術後の便秘および神経障害や他の病態および疾患による便秘と関連した疾患および病態を治療するための組成物および関連する方法である。前記組成物の特徴は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化するペプチドである。
本発明は、肥満、うっ血性心不全および前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するための組成物および関連する方法にも関する。
いかなる特定の理論に束縛されることなく、ＩＢＳおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペプチドは胃腸の運動性を増加させることが可能であることから有用である。
いかなる特定の理論に束縛されることなく、ＩＢＳおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペプチドは、１つには炎症を減少させることが可能であると理由で有用である。
いかなる特定の理論に束縛されることなく、ＩＢＳおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペプチドは、胃腸痛または内臓痛を減少させることも可能であることから有用である。
本発明は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化することが可能なある種のペプチドを含む医薬組成物を特徴とする。本発明のペプチドを含む医薬組成物ならびに本発明のペプチドおよび１つまたは複数のさらなる治療薬、例えば便秘（例えばＳＰＩ−０２１１；スカンポファーマスーティカルインコーポレティッド社（Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）（ベセズダ、ＭＤ）などのクロリドチャンネル活性化剤、ＭｉｒａＬａｘ；ブレイントリーラボラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ブレイントリーＭＡ）などの緩下薬）、または他の胃腸疾患の治療薬を含む配合組成物も、本発明の範囲内である。さらなる治療薬の例としては、以下が挙げられる：酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾール（ｐａｎｔｏｒａｚｏｌｅ）およびラベプラゾール）、Ｈ２受容体遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジン）、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１またはフマル酸ミテムシナル）、５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）などの５ＨＴ４受容体アゴニスト、ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト）、５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３（例えばアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ））、５ＨＴ４受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療薬（例えばＴｒａｆｉｃｅｔ−ＥＮ（商標）（ケモセントリックスインコーポレティッド社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）（サンカルロス、ＣＡ））、胃腸または内臓の疼痛の治療薬、ならびにｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばモタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）、ザプリナストおよびスルジナック（ｓｕｌｄｉｎａｃ）スルホン）。本発明のペプチドは、チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））ならびに米国特許第６６８３０７２号明細書で記載されている他の剤、（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されている関連する化合物などの薬剤と併用して使用され得る。このペプチドは、ＩＢＳなどの胃腸疾患の治療で有用な微生物の投与を伴う治療と併用して使用され得る。Ｐｒｏｂａｃｔｒｉｘ（登録商標）（ザバイオバランスコーポレーション社（Ｔｈｅ ＢｉｏＢａｌａｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（ニューヨーク、ＮＹ））は、胃腸疾患の治療で有用な微生物を含む製剤の１例である。ペプチドは、腸に流体を引く下剤（例えば、塩基性リン酸ナトリウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム無水物の組合せであるＶｉｓｉｃｏｌ（登録商標））と併用して使用され得る。
さらに、医薬組成物は、以下からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含むことも可能である：Ｃａチャンネル遮断薬（例えばジコノチド）、完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、ＡＴＩ−７０００；アリックスセラプティックス社（Ａｒｙｘ Ｔｈｅａｒｐｅｕｔｉｃｓ）（サンタクララＣＡ））、５ＨＴ４、５ＨＴ２および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、５ＨＴ３、５ＨＴ２、５ＨＴ４を含む完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばテガセロド、モサプリドおよびレンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ））、５ＨＴ１受容体アゴニスト、ＣＲＦ受容体アゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１）、β−３アドレナリン受容体アゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト（例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチド、アシマドリン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズロピタントおよびＳＲ−１４０３３）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１）、ＳＳＲ−２４１５８６）、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えばミルナシプラン）、バニロイドおよびカナバノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体アゴニスト（例えばアルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）、シアロルフィン、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）を含むシアロルフィン関連のペプチド、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチド、フレークファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開第０１／０１９８４９号パンフレット）、ロペラミド、Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（セルレイン）、コノトキシンペプチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルミドのＲ−異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）。これらのペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドと（同時にまたは逐次）投与され得る。これらは、本発明のペプチドと共有結合で結合して治療複合体を形成することも可能である。
本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の部分的または完全なアゴニストの働きをするペプチドを投与することによって、様々な胃腸疾患を治療する方法を含む。このペプチドは、１つまたは２つのジスルフィド結合を形成する最高４つのシステインを含む。特定の実施形態において、ジスルフィド結合は他の共有結合性架橋によって置換され、場合によっては、代わりの共有結合性架橋を提供するために、システインが他の残基によって置換されている。ペプチドは、少なくとも１つのトリプシンまたはキモトリプシン切断部位および／またはカルボキシ末端の鎮痛ペプチドまたは小分子、例えばＡｓｐＰｈｅまたは他の鎮痛ペプチドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場合は、鎮痛ペプチドまたは小分子は、この鎮痛ペプチドまたは小分子の放出を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位の後でもよい。本発明のペプチドおよび方法は、胃腸疾患を含む様々な疾患と関連する疼痛および炎症を治療するためにも有用である。特定のペプチドは、切断時にペプチドの不活化を可能にするように配置された機能的キモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む。機能的切断部位を有する特定のペプチドは、消化管内で切断および段階的な不活化を経るが、このことは一部の状況で望ましい。特定のペプチドにおいて、機能的キモトリプシン部位が変更されてペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ安定性が高められる（例えばグアニリン）。
本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体のアゴニストの働きをするペプチドまたは小分子を（非経口的にまたは経口で）投与することによって、うっ血性心不全および前立腺肥大症などの他の疾患を治療するための方法を含む。そのような剤は、ナトリウム利尿ペプチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはＣ型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用され得る。
本発明は、腸運動性を増加するための方法および組成物を特徴とする。腸運動性は、消化過程の間に食物を胃腸管内で移動させるための、胃、腸、大腸および直腸の自発的な協調した膨張および収縮を含む。
ペプチドは、さらなるカルボキシ末端もしくはアミノ末端のアミノ酸、またはその両方を含むことが可能である。例えば、ペプチドは、そのペプチドの組換え生産を容易にし、かつそのペプチドを患者へ投与する前に切断されるアミノ末端配列を含むことが可能である。ペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能である。場合によっては、追加のアミノ酸はそのペプチドを保護し、そのペプチドを安定させ、またはそのペプチドの活性を変更する。特定の場合には、これらの追加のアミノ酸の一部または全ては、そのペプチドを患者へ投与する前に除去される。ペプチドは、そのアミノ末端もしくはカルボキシ末端に、またはその両方に、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含むことが可能である。フランキングアミノ酸の数は同じである必要はない。例えば、ペプチドのアミノ末端に１０個のさらなるアミノ酸があり、カルボキシ末端には存在しなくてもよい。
特定の実施形態において、ペプチドは、カルボキシ末端に１または２個、またはそれ以上の連続した負荷電のアミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、あるいは１または２個、またはそれ以上の連続した正荷電の残基（例えばＬｙｓまたはＡｒｇ）、あるいは１または２個、またはそれ以上の連続した正荷電または負荷電のアミノ酸を含む。これらの実施形態において、カルボキシ末端のフランキングアミノ酸の全ては、正または負に荷電している。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にＬｅｕがある。例えば、以下のアミノ酸配列がペプチドのカルボキシ末端に加えられ得る：Ａｓｐ；Ａｓｐ Ｌｙｓ；Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；およびＬｅｕ Ａｓｐ。単にカルボキシ末端にＬｅｕを加えることも可能である。
第１の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるポリペプチドを特徴とし：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）、式中：
Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、または存在せず；
Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在せず；
Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり；
Ｘａａ５は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；
Ｘａａ９は、ａ）任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、ｃ）Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒ以外のアミノ酸、ｄ）非芳香族アミノ酸、またはｅ）存在せず；
Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり；
Ｘａａ１３は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；
Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；および
Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しないか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕもしくはＳｅｒである。
一部の実施形態において、Ｘａａ１の前にＬｙｓまたはＴｙｒがある。
特定の実施形態において、ＣｙｓはＣｙｓ以外の任意のアミノ酸によって置換される。そのようなポリペプチドは、ジスルフィド結合の数がより少ない。
関連する態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるポリペプチド：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、または存在せず；Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または存在せず；Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり；Ｘａａ５は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり；Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；Ｘａａ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、またはＰｈｅ、ＴｒｐもしくはＴｙｒ以外のアミノ酸、非芳香族アミノ酸、または存在せず；Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり；Ｘａａ１３は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しないか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕもしくはＳｅｒであり、また薬剤として許容される担体を含む組成物を特徴とする。関連する態様において、本発明はこのペプチドを含む薬剤として許容される錠剤、ピル、カプセルを特徴とする。
関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるポリペプチド：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を特徴とし、式中：
Ｘａａ１は、Ａｓｎ、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ２は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ５は、任意のアミノ酸またはＧｌｕであり；
Ｘａａ６は、任意のアミノ酸またはＬｅｕであり；
Ｘａａ７はＣｙｓであり；
Ｘａａ８は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒであり；
Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり；
Ｘａａ１１は、任意のアミノ酸またはＡｌａであり；
Ｘａａ１３は、任意のアミノ酸またはＴｈｒであり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸またはＧｌｙであり；
Ｘａａ１５はＣｙｓであり；
Ｘａａ１６は、任意のアミノ酸、Ｌｅｕまたは存在しない。
関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるポリペプチド：Ａｓｎ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｘａａ４Ｇｌｕ５Ｌｅｕ６Ｘａａ７Ｖａｌ８Ａｓｎ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｘａａ１２Ｔｈｒ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｌｅｕ１６（配列番号＿）を特徴とし、
Ｘａａ２は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ１０は、ＶａｌまたはＰｒｏであり；
Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）であり；
Ｘａａ１２は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ１４は、ＧｌｙまたはＡｌａであり；
Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕである。
Ｘａａ１５が、Ｃｙｓ以外または存在しない特定の実施形態において、Ｘａａ７はＳｅｒ、またはＣｙｓ以外のアミノ酸である。
特定の実施形態において、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４およびＸａａ１６の内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個は、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸である。
特定の実施形態において、Ｘａａ９はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。Ｘａａ２およびＸａａ３がＧｌｕである他の実施形態において、Ｘａａ９はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。
特定の実施形態において、Ｘａａ１およびＸａａ２は存在せず；Ｘａａ３はＴｈｒであり；Ｘａａ５はＧｌｕであり；Ｘａａ６はＩｌｅまたはＬｅｕであり；Ｘａａ８はＡｌａ、ＶａｌまたはＩｌｅであり；Ｘａａ９はＰｈｅまたはＴｙｒであり；Ｘａａ１０はＡｌａまたはＶａｌであり；Ｘａａ１１はＡｌａであり；Ｘａａ１３はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｘａａ１４はＧｌｙであり；Ｘａａ１６はＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇまたは存在しない。
特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるポリペプチドは、Ｘａａ９以降はキモトリプシンによって切断されない。これらの実施形態においては、
Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＧｌｙまたはＴｈｒ、または存在せず；
Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＡｓｎまたはＧｌｙ、または存在せず；
Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕ、または存在せず；
Ｘａａ５は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；
Ｘａａ９は、ａ）ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸、ｄ）任意の非芳香族アミノ酸、または、ｅ）存在せず；のいずれかであり、
Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり；
Ｘａａ１３は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；
Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；
Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しないか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒである。
さらに、本発明は、アミノ末端のリジンの追加によりＸａａ９以降はキモトリプシンによって切断されないＸａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）の変異体を特徴とする。そのような分子の例は、アミノ末端リジンを有するヒトグアニリン変異体：ＫＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）である。
アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、Ｘａａ９以降はキモトリプシンによって切断されないペプチドの特定の実施形態において、Ｘａａ７およびＸａａ１５の両方はＣｙｓである。
同じく本発明に含まれるのは、Ｙが、ａ）Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸、ｂ）ＰｈｅおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸、ｅ）任意の非芳香族アミノ酸で置換されているか、またはｆ）存在しないＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）の変異体である。
特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるポリペプチドは、Ｘａａ９以降はキモトリプシンによってもトリプシンによっても切断されない。これらの実施形態においては：
Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＧｌｙまたはＴｈｒ、または存在せず；
Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在せず；
Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕ、または存在せず；
Ｘａａ５はＡｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；
Ｘａａ９は、ａ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸、ｂ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸、または、ｅ）存在せず；
Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり；
Ｘａａ１３は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；
Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；および
Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しないか、またはｄ）ＨｉｓまたはＬｅｕまたはＳｅｒである。
アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるり、Ｘａａ９以降はキモトリプシンによってもトリプシンによっても切断されないペプチドの特定の実施形態において、Ｘａａ７およびＸａａ１５の両方はＣｙｓである。
キモトリプシンによって切断されないＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）の有用な変異体としては、以下が挙げられる：
ＰＧＴＣＥＩＣＡＳＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＴＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＱＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＲＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＥＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＤＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＭＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）。
特定の条件下ではキモトリプシンによって切断される可能性がないさらなる変異体としては、以下が挙げられる：
ＰＧＴＣＥＩＣＡＩＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＬＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＶＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＨＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
本発明は、本願で記載されている任意のペプチドの、Ｃｙｓ以外の１、２、３または４個のアミノ酸が欠失した欠失変異体も提供する。２個（またはそれ以上の）アミノ酸が欠失し、ペプチドが配列：ＣｙｓａＸａａＸａａＣｙｓｂＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓｃＸａａＸａａＣｙｓｄを含む場合は、一部の実施形態では、ＣｙｓａとＣｙｓｂの間、またはＣｙｓｂとＣｙｓｃの間、またはＣｙｓｃとＣｙｓｄの間に２つ以上の欠失を配置することが可能である。したがって、２つのＣｙｓの間に２つ以上の欠失が存在する可能性がある。しかし、他の実施形態においては、各Ｃｙｓの間には多くとも１つの欠失が存在し、即ち、ＣｙｓａおよびＣｙｓｂ、ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃ、ならびにＣｙｓｃおよびＣｙｓｄのそれぞれの間には多くとも１つの欠失しか存在しない。したがって、本発明は、本願に記載されている配列ＣｙｓａＸａａＸａａＣｙｓｂＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓｃＸａａＸａａＣｙｓｄを含むペプチドのいずれも含み、但し、ａ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｂ）ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｃ）ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｄ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間の１個のアミノ酸が欠失し、ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｅ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間の１個のアミノ酸が欠失し、ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｆ）ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間の１個のアミノ酸が欠失し、ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間の１個のアミノ酸が欠失するか、または、ｇ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間の１個のアミノ酸が欠失し、ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間の１個のアミノ酸が欠失し、ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間の１個のアミノ酸が欠失する。さらに、Ｃｙｓａの前の１個または複数のアミノ酸および／またはＣｙｓｄの後の１個または複数のアミノ酸は、削除され得る。これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、かつ／またはそれを活性化するペプチドである。
本発明は、本願に記載されている任意のペプチドのＣｙｓ（またはＣｙｓと置換されたアミノ酸、例えば他のアミノ酸と共有結合を形成することができるアミノ酸）以外の１、２、３または４個のアミノ酸（または非天然アミノ酸または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体）が欠失した欠失変異体も提供する。したがって、さらなる変異体としては、Ｃｙｓが他のアミノ酸（したがって例えばＣｙｓまたは代用物）と共有結合を形成することができるアミノ酸によって置換されているものが含まれる。そのようなアミノ酸としては、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）またはＤｐｒ（ジアミノプロピオン酸）が挙げられる。
図１から図１３は、１、２、３または４個のアミノ酸が欠失したヒトグアニリンの欠失変異体を含む。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。
本発明は、本願に記載されている任意のペプチドの１、２、３または４個のアミノ酸が挿入された挿入変異体も提供する。
２つの（またはそれ以上の）アミノ酸が挿入され、ペプチドが配列：ＣｙｓａＸａａＸａａＣｙｓｂＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓｃＸａａＸａａＣｙｓｄを含む場合は、一部の実施形態では、２つ以上の挿入がＣｙｓａとＣｙｓｂとの間、またはＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間、またはＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間に配置され得る。しかし、他の実施形態では、ＣｙｓａとＣｙｓｂと、ＣｙｓｂとＣｙｓｃと、またはＣｙｓｃとＣｙｓｄとのそれぞれの間には、多くとも１つの挿入があるだけである。したがって、本発明は本願に記載されている配列ＣｙｓａＸａａＸａａＣｙｓｂＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓｃＸａａＸａａＣｙｓｄを含むペプチドのいずれも含み、但し：ａ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｂ）ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｃ）ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｄ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間に１個のアミノ酸が挿入され、ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｅ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間に１個のアミノ酸が挿入され、ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｆ）ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間に１個のアミノ酸が挿入され、ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間に１個のアミノ酸が挿入されるか、あるいは、ｇ）ＣｙｓａとＣｙｓｂとの間に１個のアミノ酸が挿入され、ＣｙｓｂとＣｙｓｃとの間に１個のアミノ酸が挿入され、ＣｙｓｃとＣｙｓｄとの間に１個のアミノ酸が挿入される。さらに、Ｃｙｓａの前に１個または複数のアミノ酸を、かつ／またはＣｙｓｄの後に１個または複数のアミノ酸が挿入され得る。挿入は任意の天然または非天然のアミノ酸（例えばＧｌｙまたはＡｌａ）またはアミノ酸類似体でよく、同じか異なる複数の挿入が存在する。これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、かつ／またはそれを活性化するペプチドである。
例えば、本発明はＰＧＴＣＧＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）の以下の挿入変異体を含む：
ＰＧＴＣＥＧＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＧＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＧＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＧＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＧＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＧＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＡＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＡＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
ヒトグアニリンの他の挿入変異体は、ヒトグアニリンの１５のアミノ酸のそれぞれの後に挿入される最高４つのアミノ酸（即ち、０、１、２、３または４個の天然または非天然のアミノ酸）を有することが可能である。したがって、本発明は、配列：ＰｒｏＸａａ（０〜４）ＧｌｙＸａａ（０〜４）ＴｈｒＸａａ（０〜４）ＣｙｓＸａａ（０〜４）ＧｌｕＸａａ（０〜４）ＩｌｅＸａａ（０〜４）ＣｙｓＸａａ（０〜４）ＡｌａＸａａ（０〜４）ＴｙｒＸａａ（０〜４）ＡｌａＸａａ（０〜４）ＡｌａＸａａ（０〜４）ＣｙｓＸａａ（０〜４）ＴｈｒＸａａ（０〜４）ＧｌｙＸａａ（０〜４）ＣｙｓＸａａ（０〜４）（配列番号 ）を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸でよく、同じであっても異なってもよい。特定の実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てＧｌｙ、または全てＡｌａ、またはＧｌｙおよびＡｌａの組合せである。
図１４から図１０４は、１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。
本発明は、配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を有するペプチドの変異体、例えば最高で４つのアミノ酸が欠失し、かつ／または最高で４つのアミノ酸が挿入されたＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣヒトグアニリン（配列番号 ）の変異体も提供する。挿入および欠失は配列番号１のＣｙｓ４とＣｙｓ１２の間でよく、または、それらは配列番号１のアミノ末端からＣｙｓ４の間および／またはカルボキシ末端からＣｙｓ１２の間でもよい。
Ｘａａ１６がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのカルボキシ末端からＸａａ１６の部分が放出される位置に位置するキモトリプシン切断部位を有する。Ｘａａ１６がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのカルボキシ末端からＸａａ１６の部分が放出される位置に位置するトリプシン切断部位を有する。したがって、ペプチドが鎮痛ペプチドのカルボキシ末端からＸａａ１６を含むならば、ペプチドは適当なプロテアーゼへの露出後、消化管内で遊離する。このペプチドに含まれ得る鎮痛ペプチドとしては、ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、デラルギン、ルプロンおよびサブスタンスＰ、ならびに本願に記載されている他の鎮痛ペプチドが挙げられる。
本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端アミノ酸（例えばＸａａ２またはＸａａ３）がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのアミノ末端からＸａａ１（またはＸａａ２もしくはＸａａ３）の部分、ならびにＸａａ１、Ｘａａ２またはＸａａ３が放出される位置に位置するキモトリプシン切断部位を有する。本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端アミノ酸（例えばＸａａ２またはＸａａ３）がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのアミノ末端からＸａａ１の部分、ならびにＸａａ１、Ｘａａ２またはＸａａ３が放出される位置に位置するトリプシン切断部位を有する。したがって、例えばペプチドが鎮痛ペプチドのアミノ末端からＸａａ１を含むならば、ペプチドは適当なプロテアーゼへの露出後、消化管内で遊離する。このペプチドに含まれ得る鎮痛ペプチドとしては、ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、デラルギン、ルプロンおよびサブスタンスＰ、ならびに本願に記載されている他の鎮痛ペプチドが挙げられる。
ペプチドは、例えば共有結合により、様々な他の鎮痛ペプチドまたは鎮痛性化合物と結合することが可能である。したがって、本願に記載されているペプチドは、第２の治療薬、例えば便秘治療薬（例えばＳＰＩ−０２１１；スカンポファーマスーティカルインコーポレティッド社（Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）（ベセズダ、ＭＤ）などのクロリドチャンネル活性化剤、ＭｉｒａＬａｘ；ブレイントリーラボラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ブレイントリーＭＡ）などの緩下薬）、または他の胃腸疾患の治療薬と結合することが可能である。第２の治療薬の例としては、以下が挙げられる：酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾール）、Ｈ２受容体遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジン）、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１またはミテムシナルフマル酸塩）、５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）などの５ＨＴ４受容体アゴニスト）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト）、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、５ＨＴ４受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療薬（例えばＴｒａｆｉｃｅｔ−ＥＮ（商標）（ケモセントリックスインコーポレティッド社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）（サンカルロス、ＣＡ））、胃腸または内臓の疼痛の治療薬、ならびにｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばモタピゾン、ザプリナストおよびスルジナックスルホン）。本発明のペプチドは、チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））ならびに米国特許第６６８３０７２号明細書に記載されている他の剤、（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されている関連する化合物などと結合することも可能である。このペプチドは、以下からなる群から選択される剤と結合することが可能である：Ｃａチャンネル遮断薬（例えばジコノチド）、完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、ＡＴＩ−７０００；アリックスセラプティックス社（Ａｒｙｘ Ｔｈｅａｒｐｅｕｔｉｃｓ）（サンタクララＣＡ））、５ＨＴ４、５ＨＴ２および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、５ＨＴ３、５ＨＴ２、５ＨＴ４を含む完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばテガセロド、モサプリドおよびレンザプリド）、および５ＨＴ１受容体アゴニスト、ＣＲＦ受容体アゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１）、β−３アドレナリン受容体アゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト（例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチド、アシマドリン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズロピタントおよびＳＲ−１４０３３）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１）、ＳＳＲ−２４１５８６）、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えばミルナシプラン）、バニロイドおよびカナバノイド受容体アゴニスト（例えばアルバニル、シアロルフィン、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ）を含むシアロルフィン関連のペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチド、フレークファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開第０１／０１９８４９号パンフレット）、ロペラミド、Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（セルレイン）、コノトキシンペプチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ−異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）、ならびに他の鎮痛性ペプチドまたは化合物。
アミノ酸、非アミノ酸、ペプチドおよび非ペプチドのスペーサーは、本発明のペプチドおよび他の何らかの生物学的機能を有するペプチド、例えば鎮痛ペプチドまたは肥満を治療するために使用されるペプチドの間に挿入され得る。リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏでフランキングペプチドから切断されるもの、またはｉｎ ｖｉｖｏでフランキングペプチドと結合した状態を維持するものでもよい。例えば、グリシン、βアラニン、グリシルグリシン、グリシル−βアラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよびグリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニンをスペーサーとして使用することが可能であり（シャルティンら（Ｃｈａｌｔｉｎ ｅｔ ａｌ．）２００３年、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８６：５３３〜５４７頁；カリセチら（Ｃａｌｉｃｅｔｉ ｅｔ ａｌ．）１９９３年、ＦＡＲＭＣＯ ４８：９１９〜３２頁）、同様にポリエチレングリコール（バターワースら（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．）１９８７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ３０：１２９５〜３０２頁）およびマレイミド誘導体（キングら（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．）２００２年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３：１９８７〜１９９０頁）も可能である。他の様々なリンカーが文献に記載されている（ネスラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）１９９６年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ２：３５〜４２頁；フィンら（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．）１９８４年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３：２５５４〜８頁；クックら（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．）１９９４年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：６７７７〜８０頁；ブロックスら（Ｂｒｏｋｘ ｅｔ ａｌ．）２００２年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ７８：１１５〜１２３頁；グリフィンら（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．）２００３年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：６５１７〜６５３１頁；ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：５９２９〜５９３４頁）。
このペプチドは、脊椎動物（例えば哺乳動物）または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を含むことが可能である。さらに、このペプチドは、部分的にまたは完全に非天然のペプチドでもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も本発明の範囲内である。
完全に折り畳まれると、ジスルフィド結合は第１と第３のシステインの間、および第２と第４のシステインの間に存在し、例えば、ジスルフィド結合はＣｙｓ４とＣｙｓ１２との間、および（Ｘａａ７がＣｙｓでＸａａ１５がＣｙｓであるとき）Ｘａａ７とＸａａ１５との間に存在する。一部の実施形態において、ペプチドはただ１つのジスルフィド結合を、例えば第１および第３のシステイン（即ち、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２；Ｘａａ７がＣｙｓ以外の場合は第１および第２のシステインに対応する）の間に有する。特定の実施形態において、１つまたは複数のＣｙｓは、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）または他のアミノ酸（例えばＣｙｓ、Ｍｐｔ、ＰｅｎまたはＤｐｒ）と共有結合が可能な他のアミノ酸で置換され得る。一部の実施形態において、ジスルフィド結合を形成する一対のＣｙｓ残基の一方または両方は通常、ホモシステイン、３−メルカプトプロリン（コロジェジュら（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊ ｅｔ ａｌ．）１９９６年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４８：２７４頁）；β，βジメチルシステイン（ハントら（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．）１９９３年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４２：２４９頁）、またはジアミノプロピオン酸（スミスら（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）１９７８年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２１：１１７頁）で置換され、通常のジスルフィド結合の位置で代わりの内部架橋を形成することが可能である。
さらに、１つまたは複数のジスルフィド結合は、アミド結合、エステル結合、アルキル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホナートエステル結合、アルキル結合、アルケニル結合、エーテル、チオエーテル結合、またはアミノ結合などの代わりの共有結合性架橋によって置換され得る。例えば、レデュら（Ｌｅｄｕ ｅｔ ａｌ．）（Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：１１２６３〜７８頁、２００３年）は、ラクタム架橋およびアミド架橋を調製するための方法を記載した。シャフマイスターら（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２：５８９１頁、２０００年）は、安定した全て炭素の架橋を記載している。場合によっては、そのような代替架橋の生成は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、または非天然アミノ酸などの他の残基によるＣｙｓ残基の置換を必要とする。
特定の実施形態において、１個または複数のアミノ酸は、非天然のアミノ酸または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、芳香族アミノ酸は３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードサイロニン、Ｌ−チロキシン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）または、ノル−チロシン（ｎｏｒＴｙｒ）で置換され得る。Ｐｈｇ、ｎｏｒＴｙｒ、ＰｈｅおよびＴｙｒを含む他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン原子、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨまたは他の基で置換され得る。
非天然アミノ酸のさらなる例としては、以下が挙げられる：チロシンの非天然類似体；グルタミンの非天然類似体；フェニルアラニンの非天然類似体；セリンの非天然類似体；トレオニンの非天然類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸塩、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトまたはアミノ置換アミノ酸、あるいはその任意の組合せ；光励起性架橋剤を有するアミノ酸；スピン標識アミノ酸；蛍光アミノ酸；新規官能基を有するアミノ酸；他の分子と共有結合または非共有結合で相互に作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；含金属アミノ酸；放射性アミノ酸；フォトケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅ）されたアミノ酸および／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸；グリコシル化または炭水化物で修飾されたアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重元素で置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、１５Ｎまたは１８Ｏを含むアミノ酸）；化学的に切断が可能な、または光切断性アミノ酸；長い側鎖を有するアミノ酸；有毒基を含むアミノ酸；糖で置換されたアミノ酸、例えば糖で置換されたセリンなど；炭素で結合した糖を含むアミノ酸；レドックス活性アミノ酸；α−ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；βアミノ酸；プロリン以外の環状アミノ酸；Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；３−メチル−フェニルアラニン；ｐ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン；０−４−アリル−Ｌ−チロシン；４−プロピル−Ｌ−チロシン；トリ−Ｏ−アセチル−ＧｌｃＮＡｃβ−セリン；Ｌ−ドーパ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノチロシン；ｐ−ヨード−フェニルアラニン；４−フルオロフェニルグリシン；ｐ−ブロモフェニルアラニン；ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；アミノ−、イソプロピル−またはＯ−アリル含有フェニルアラニン類似体；ドーパ、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；グリコシル化アミノ酸；ｐ−（プロパルギロキシ）フェニルアラニン、ジメチルリジン、ヒドロキシプロリン、メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、３−ニトロ−チロシン、ノルロイシン、ピログルタミン酸、Ｚ（カルボベンゾキシル）、ε−アセチル−リジン、β−アラニン、アミノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、シトルリン、アミノヘキサノン酸、アミノイソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、ｄ−シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリン、ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、カルボン酸オクタヒドロインドール、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、アセタミドメチルで保護されたアミノ酸およびＰＥＧ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）アミノ酸。非天然アミノ酸のさらなる例は、米国特許出願公開第２００３／０１０８８８５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００８２５７５号明細書、およびその中の引用文献で見られる。
一部の実施形態において、アミノ酸は天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンで置換され得る。
非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第２００３／０１０８８８５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００８２５７５号明細書、ダイテルスら（Ｄｅｉｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．（２００３）１２５：１１７８２〜３頁、チンら（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００３）３０１：９６４〜７頁およびその中の引用文献で見られる。
非自然のアミノ酸を含むペプチドは、国際公開第第０２／０８６０７５号パンフレットに記載されている方法を使用して調製され得る。
本発明のペプチドは、標準の修飾を使用して変更され得る。修飾の起こる場所は、アミノ（Ｎ−）末端、カルボキシ（Ｃ−）末端、内部、または前出のいずれかの組合せでよい。本発明の一態様では、数種類の修飾がペプチドに加えられえる。修飾の例としては、それには限定されないが以下が挙げられる：アセチル化、アミド化、ビオチン化、シナモイル化、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅｒ、ＴｙｒまたはＴｈｒ）、ステアロイル化、サクシニル化、（ジスルフィド架橋またはアミド環化を介した）スルフリル化および環化、また、Ｃｙ３またはＣｙ５による修飾。本発明のペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ−リシン、７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）による修飾、フルオレセイン、ＮＢＤ（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニトロ−アニリド、ローダミンＢ、ＥＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸）、ダブシル、ダブシル、ダンシル、テキサスレッド、ＦＭＯＣおよびタムラ（テトラメチルローダミン）によって修飾され得る。本発明のペプチドは、例えばＢＳＡまたはＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）にコンジュゲートされてもよい。
本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる精製ポリペプチド：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）も提供し、式中：
Ｘａａ１は、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ２は、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ３は、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ５はＧｌｕであり；
Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり；
Ｘａａ７はＣｙｓであり；
Ｘａａ８は、２０種の天然アミノ酸のＣｙｓ以外のいずれか、または存在せず；
Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれかであり；
Ｘａａ１０は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり；
Ｘａａ１１は、２０種の天然アミノ酸のいずれかであり；
Ｘａａ１３は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり；
Ｘａａ１４は、ＧｌｙまたはＡｌａであり；
Ｘａａ１５はＣｙｓであり；および
Ｘａａ１６は、２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない。
様々な実施形態において：Ｘａａ９はＡｓｎであり；Ｘａａ１１はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｘａａ８は存在せず；Ｘａａ１６はＴｙｒである。
他の実施形態において、Ｘａａ４は以下からなる群から選択されるアミノ酸配列の直後である：Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ；Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌｅｕ；Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｕ；Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ；Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ；およびＴｈｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ。
本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる精製ポリペプチド：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）も提供し、式中：
Ｘａａ１は、ａ）Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＧｌｙもしくはＴｈｒ、または存在せず；ｂ）ＬｙｓまたはＴｙｒの後にくる；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）存在せず；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｆ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘａａ２は、ａ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在せず；ｂ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または存在せず；ｃ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず；ｄ）ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｇｌｕ；ｆ）存在せず；ｇ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｈ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘａａ３は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ；ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｂ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）Ｔｈｒ；ｅ）Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌもしくはＬｅｕ、または存在せず；ｆ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｇ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘａａ４は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ５は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＰｒｏ；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）ＧｌｕまたはＡｓｐ；ｅ）Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕ；ｆ）任意のアミノ酸；あるいは、ｇ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ６は、ａ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｂ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｃ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｄ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ；ｆ）Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕ；ｇ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｈ）ＩｌｅまたはＬｅｕ；ｉ）Ｔｙｒ；ｊ）任意のアミノ酸；ｋ）Ｌｅｕを除く任意のアミノ酸；ｌ）任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸；あるいは、ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ７は、ａ）Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒ；Ｃｙｓ；ｂ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｃ）Ｓｅｒ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外のアミノ酸であり；
Ｘａａ８は、ａ）Ａｌａ、ＶａｌまたはＩｌｅ；ｂ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）Ｖａｌ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｆ）存在せず；
Ｘａａ９は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸；ｃ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸；ｆ）Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸；ｇ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｈ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸；ｉ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸；ｊ）任意の非芳香族アミノ酸；ｋ）存在せず；ｌ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｓｎまたはＴｒｐ；ｍ）Ａｓｎ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｌａ；ｎ）Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＴｙｒ；ｏ）ＰｈｅまたはＴｙｒ；ｐ）Ａｓｎ；あるいは、ｑ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１０は、ａ）Ａｌａ、ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｂ）ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｃ）Ｐｒｏ；ｄ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅ；ｅ）任意のアミノ酸；ｆ）Ｖａｌ；ｇ）ＶａｌまたはＰｒｏ；ｈ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｉ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｊ）Ｐｒｏ；あるいは、ｋ）Ｇｌｙであり；
Ｘａａ１１は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｓｐ；ｃ）ＡｌａまたはＧｌｙ；ｄ）Ａｌａ；ｅ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｆ）任意のアミノ酸；ｇ）ＡｌａまたはＡｉｂ（αアミノイソ酪酸）；ｈ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｉ）ＡｌａまたはＴｈｒ；あるいは、ｊ）Ｔｈｒであり；
Ｘａａ１２は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕ；あるいはｂ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１３は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｂ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）任意の非芳香族アミノ酸；ｅ）Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＴｒｐ；ｆ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｇ）ＴｈｒまたはＡｌａ；ｈ）任意のアミノ酸；ｉ）Ｔｈｒ；ｊ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｋ）Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；ｌ）ＴｈｒまたはＶａｌ；ｍ）ＴｈｒまたはＧｌｙ；ｎ）ＶａｌまたはＴｈｒ；ｏ）Ｖａｌ；ｐ）Ｔｈｒ；あるいは、ｑ）Ｇｌｙであり；
Ｘａａ１４は、ａ）Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＡｌａ；ｂ）Ｇｌｙ；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒ；ｅ）ＧｌｙまたはＡｌａ；ｆ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｇ）Ａｌａであり；
Ｘａａ１５は、ａ）Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；ｂ）Ｃｙｓ；ｃ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸または存在せず；および
Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨｉｓまたはＬｅｕ；ｂ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ＡｓｎまたはＬｅｕ；ｃ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；ｄ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ；ｆ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒ；ｇ）ＴｙｒまたはＬｅｕ；ＬｙｓまたはＡｒｇ；ｈ）Ｈｉｓ；ｉ）任意のアミノ酸、ｊ）Ｌｅｕまたは存在せず；ｋ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇまたは存在せず；ｌ）存在せず；ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｎ）Ｔｙｒである。
以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる精製ポリペプチド：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）も提供され、式中：
Ｘａａ１は、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ２は、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ３は、任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ５はＧｌｕであり；
Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ８は、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸、または存在せず；
Ｘａａ９は任意のアミノ酸；
Ｘａａ１０は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり；
Ｘａａ１１は任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１２は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘａａ１３は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり；
Ｘａａ１４は、ＧｌｙまたはＡｌａであり；
Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；および
Ｘａａ１６は、任意のアミノ酸、または存在しない。
これらの様々なペプチドは、対イオンとともに存在することが可能である。有用な対イオンとしては以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシラル酸塩、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸、ラクトビオン酸塩、エストレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクレート、アセトアミドベンゾエート、アジパート、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、サイクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、フッ化物、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタレート、パルミチン酸塩、ペクチナート、ペクチナートポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ピドラート（ｐｉｄｏｌａｔｅ）、セバシン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、タンニン酸塩。
第２の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる精製ペプチドを含む組成物を投与することを含む治療方法または予防方法も提供する。胃腸疾患の治療では、このペプチドは、経口により、肛門座剤により、または非経口的に投与され得る。
様々な実施形態において、患者は胃腸疾患に罹患しており、患者は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、十二指腸胃逆流、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、結腸偽閉塞、肥満、うっ血性心不全、または前立腺肥大症からなる群から選択される疾患に罹患し、本組成物は経口投与され、このペプチドは、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０個、またはそれ以下のアミノ酸を含む。他の実施形態では、このこのペプチドは２０個以下のアミノ酸を含み、Ｃｙｓ４の前には多くて５個のアミノ酸しか含まない。他の実施形態では、このペプチドはＣｙｓ１５の後には多くて２０、１５、１０または５個のペプチドしか含まない。ある実施形態において、Ｘａａ１６はキモトリプシンまたはトリプシンの切断部位であり、鎮痛ペプチドはＸａａ１６の直後に存在する。
有用なペプチドとしては、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるものが含まれる：
ＳＨＴＣＥＩＣＡＦＡＡＣＡＧＣ（オポッサムグアニリン）（配列番号 ）；
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）；
ＰＳＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＧＣ（ブタグアニリン）（配列番号 ）；
ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ラットグアニリン）（配列番号 ）；
ＰＤＰＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣＬ（ヨーロッパウナギグアニリン、推定）（配列番号 ）；
ＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（ヒトウログアニリン）（配列番号 ）；
ＱＥＥＣＥＬＣＩＮＭＡＣＴＧＹ（オポッサムリンホグアニリン）（配列番号 ）；
ＧＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＳ（ブタウログアニリン）（配列番号 ）；
ＮＤＥＣＥＬＣＶＮＩＡＣＴＧＣ（モルモットウログアニリン）（配列番号 ）；
ＴＤＥＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（ラットウログアニリン）（配列番号 ）；
ＱＥＤＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（オポッサムウログアニリン）（配列番号 ）；
ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＣＴＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（ＥＡＳＴ １）（配列番号 ）；
ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配列番号 ）；
ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＴＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配列番号 ）；
ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＴＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＶＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配列番号 ）；
ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＹＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＥＰＳＬＡＴ（配列番号 ）；
ＱＥＥＣＥＬＳＩＮＭＡＣＴＧＹ（オポッサムリンホグアニリン類似体）（配列番号 ）；
ＹＤＥＣＥＩＣＭＦＡＡＣＴＧＣ（日本ウナギグアニリン）（配列番号 ）；
ＶＣＥＩＣＡＦＡＡＣＴＧＣ（ゼブラフィッシュグアニリン、推定）（配列番号 ）；
ＡＤＬＣＥＩＣＡＦＡＡＣＴＧＣＬ（日本ウナギレノグアニリン、推定）（配列番号 ）；
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬＫＫ（配列番号 ）；
ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＫＫＫＫＫＫ（配列番号 ）；
ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＤ（配列番号 ）；
ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＤＫ（配列番号 ）；
ＹＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＫＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＫＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＶＴＶＱＤＧ ＮＦＳＦＳＬＥＳＶＫ ＫＬＫＤＬＱＥＰＱＥ ＰＲＶＧＫＬＲＮＦＡ ＰＩＰＧＥＰＶＶＰＩ ＬＣＳＮＰＮＦＰＥＥ ＬＫＰＬＣＫＥＰＮＡ ＱＥＩＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＭＮＡＦＬＬＳＡＬＣ ＬＬＧＡＷＡＡＬＡＧ ＧＶＴＶＱＤＧＮＦＳ ＦＳＬＥＳＶＫＫＬＫ ＤＬＱＥＰＱＥＰＲＶ ＧＫＬＲＮＦＡＰＩＰ ＧＥＰＶＶＰＩＬＣＳ ＮＰＮＦＰＥＥＬＫＰ ＬＣＫＥＰＮＡＱＥＩ ＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤ ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＭＮＡＦＬＬＦＡＬＣ ＬＬＧＡＷＡＡＬＡＧ ＧＶＴＶＱＤＧＮＦＳ ＦＳＬＥＰＲＶＧＫＬ ＲＮＦＡＰＩＰＧＥＰ ＶＶＰＩＬＣＳＮＰＮ ＦＰＥＥＬＫＰＬＣＫ ＥＰＮＡＱＥＩＬＱＲ ＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＴＧＳＭＮＡＦＬＬＦ ＡＬＣＬＬＧＡＷＡＡ ＬＡＧＧＶＴＶＱＤＧ ＮＦＳＦＳＬＥＰＲＶ ＧＫＬＲＮＦＡＰＩＰ ＧＥＰＶＶＰＩＬＣＳ ＮＰＮＦＰＥＥＬＫＰ ＬＣＫＥＰＮＡＱＥＩ ＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬＥＧ（配列番号 ）；
ＮＤＥＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＥＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＥＤＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（配列番号 ）；
ＮＤＤＣＥＬＣＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＦＫＴＬＲＴＩＡＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＦＫＴＬＲＴＩＡＮＤＤＣＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＫＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）；
ＰＮＴＣＥＩＣＡＮＰＡＣＴＧＣ（配列番号 ）。
ペプチドは、脊椎動物（例えば哺乳動物）または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を含むことが可能である。さらに、このペプチドは、部分的にまたは完全に非天然のペプチドでもよい。
第３の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるペプチドを含む組成物を投与することを含む便秘患者を治療する方法を提供する。便秘を定義する臨床的に認められた基準は、排便の頻度から大便の固さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の１つは、週に３回未満の排便回数である。他の定義としては、過剰の力みを必要とする、又は異常に固い大便または排便がある（シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）２００１年 Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １５：７４９〜７６３頁）が挙げられる。便秘は、特発性（機能性便秘または移動の遅い便秘）でもよく、または神経病学的、代謝性もしくは内分泌性の疾患を含む他の原因に起因する二次性でもよい。これらの疾患としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症が挙げられる。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮痛薬（オピオイドのような）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。
様々な実施形態において、便秘は治療薬の使用と関係し、便秘は神経疾患と関係し、便秘は術後の便秘であり、便秘は胃腸障害と関係し、便秘は特発性（機能性便秘または移動の遅い便秘）であり、便秘は、神経性、代謝性、または内分泌性の疾患（例えば真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症）と関係している。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮痛薬（オピオイドのような）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。
第４の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む胃腸障疾患害の患者を治療する方法を提供する。
様々な実施形態において、患者は胃腸疾患に罹患し、患者は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、結腸偽閉塞、肥満、うっ血性心不全、および前立腺肥大症からなる群から選択される疾患に罹患している。
第５の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む患者の胃腸運動を増加させる方法を提供する。
第６の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む患者の胃腸痛または内臓痛を軽減する方法を提供する。
第７の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者の腸グアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の活性を高める方法を提供する。
第８の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるペプチドをコードしている核酸配列を含む、単離された核酸分子を提供する。
第９の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ポリペプチドを含む組成物を提供する。一実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
第１０の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を投与することを含む、肥満を治療する方法を提供する。前記ペプチドは、１つまたは複数の肥満治療薬、例えば、消化管ホルモン断片ペプチドＹＹ３〜３６（ＰＹＹ３〜３６）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：９４１頁、２００３年；ｉｋｐｅａｐｇｅ ｄａｓｐｅｅｌｎｒｙ ｙａｓｌｒｈｙｌｎｌ ｖｔｒｑｒｙ）またはその変異体、ｇｌｐ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４（ｇｌｐ−１の阻害剤）、シブトラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ））、オリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ）、ジエチルプロピオン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、ブプロピオン、マオウ、クロム、ガルシニアカンボジア、ベンゾカイン、ヒバマタ（ｆｏｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、キトサン、ノマメ ヘルバ（ｎｏｍａｍｅ ｈｅｒｂａ）、ガルガ（Ｇｏａｔ’ Ｒｕｅ、フランスライラック）、共役リノール酸、Ｌ−カルニチン、繊維（オオバコ、シャゼンソウ、グアー繊維）、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ニガクサ（テウクリウム カマエドリゥス）、Ｂ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸塩、ＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ ＰＬＣ）、およびピルビン酸と併用投与され得る。肥満症治療に有用なペプチドは、別個の分子として、または本発明のペプチドとの融合タンパク質の一部として、本発明のペプチドとの同時療法として投与され得る。したがって、例えば、ＰＹＹ３〜３６は、本発明のペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端に融合することが可能である。そのような融合タンパク質は、２つのペプチドを切り離すための切断を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含むことが可能である。肥満症治療に有用なペプチドは、電気刺激との同時療法として投与することが可能である（米国特許出願公開第２００４／００１５２０１号明細書）。
第１１の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、うっ血性心不全を治療する方法を提供する。このペプチドは、１つまたは複数のうっ血性心不全を治療する剤、例えばナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用投与され得る。
第１２の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、前立腺肥大症を治療する方法を提供する。このペプチドは、１つまたは複数のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）と併用投与され得る。
第１３の態様では、本発明は、患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、胃腸疾病に罹患している患者を治療する方法を提供する。様々な実施形態において、患者は胃腸疾病に罹患し、患者は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、および結腸偽閉塞からなる群から選択される疾病に罹患している。
第１４の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、便秘に罹患している患者を治療する方法を提供する。
第１５の態様では、本発明は、患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸運動性を増加させる方法を提供する。
第１６の態様では、本発明は、患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させるための方法を提供する。
第１７の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全を治療するための方法を提供する。ＧＣ−Ｃアゴニストは、腎臓および副腎でナトリウム排泄増加、カリウム尿および利尿を調節し、それによってうっ血性心不全と関連する流体のビルドアップを減少させる働きをする（ローレンツら（Ｌｏｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２：１１３８頁、２００３年；カリザスら（Ｃａｒｒｉｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６５：４０頁、２００４年）。このアゴニストは、１つまたは複数のうっ血性心不全を治療する剤、例えばナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤などと併用投与され得る。
第１８の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、ＢＰＨを治療するための方法を提供する。前立腺で作用しているＧＣ−Ｃアゴニストは、細胞の肥大および細胞の肥大と関連する合併症を減らすことが可能である。このアゴニストは、１つまたは複数のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）と併用投与され得る。
第１９の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、肥満を治療するための方法を提供する。このアゴニストは、１つまたは複数の肥満治療薬、例えばシブトラミンと併用投与され得る。
ＧＣ−Ｃ受容体のペプチドおよびアゴニストは、便秘または腸運動性の低下、遅い消化または胃が空になるのが遅い状態を治療するために使用され得る。これらのペプチドは、ＩＢＳ（鼓脹、疼痛、便秘）、ＧＥＲＤ症状（食道への酸逆流）、十二指腸胃逆流、機能性消化不良、または胃不全麻痺（吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容排出の遅延）、および本明細書で記載されている他の疾病の１つまたは複数の症状を軽減するのに使用され得る。
便秘を定義する臨床的に認められた基準は、排便の頻度から、大便の固さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の１つは、週に３回未満の排便回数である。他の定義としては、過剰の力みを必要とする、または異常に固い大便または排便がある（シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）２００１年 Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １５：７４９〜７６３頁）。便秘は、特発性（機能性便秘または通過の遅い便秘）でもよく、または神経病学的、代謝性もしくは内分泌性の疾病を含む他の原因に起因する二次性でもよい。これらの疾病としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮痛薬（オピオイドのような）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。
第２０の態様において、本発明は、本発明のペプチドをコードしている配列を含むか、またはそれからなる単離された核酸分子を提供する。本発明は、そのような核酸分子を含み、培養細胞（例えば真核細胞または原核細胞）内で本発明のペプチドを発現するために使用することが可能な発現ベクターなどのベクターも提供する。前記ベクターは、１つまたは複数の調節要素、例えば、ペプチドをコードしている配列に作動可能的に連結されている、翻訳のために必要な異種プロモーターまたは要素などをさらに含むことが可能である。場合によっては、前記核酸分子は本発明のペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードする。例えば、前記核酸分子は、本発明のペプチドを生成するために処理することが可能なタンパク質前駆体またはプレプロタンパクをコードすることが可能である。
本発明のペプチド、または本発明のペプチドを含むペプチドもしくはポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含むベクターは、ＲＮＡでもＤＮＡでもよく、一本鎖でも二本鎖でもよく、原核、真核またはウイルス性でもよい。ベクターは、トランスポゾン、ウイルスベクター、エピソーム（例えばプラスミド）、染色体挿入断片、および人工染色体（例えばＢＡＣまたはＹＡＣ）を含むことが可能である。コードされたペプチドまたはポリペプチドの発現のために適当な細菌宿主としては大腸菌があるが、これには限定されない。適当な真核生物の宿主としては、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの酵母、他の真菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞（例えば昆虫細胞）、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組織細胞、および真核生物全体（例えばトランスジェニック植物またはトランスジェニック動物）がある。さらに、ベクター核酸は、ワクシニアウイルスまたはバキュロウイルスなどのウイルスの作製のために使用され得る。
上述のように、本発明は、本発明のペプチド、またはそのようなペプチドを含むペプチドもしくはポリペプチドの生産に適するベクターおよび遺伝的構築物を含む。通常、遺伝的構築物は、コードしている核酸分子に加えて、発現を可能にする要素、例えばプロモーターおよび調節配列も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様々な転写調節配列が当業者に公知であり、それらは、それには限定されないが細菌、酵母、植物または動物細胞内で機能することができる。発現ベクターは、翻訳調節配列（例えば、非翻訳５’配列、非翻訳３’配列、ポリＡ付加部位、または内部リボソーム導入部位）、スプライシング配列またはスプライシング調節配列、および転写終結配列を含むことも可能である。ベクターは自律複製が可能であり、または宿主ＤＮＡに統合することが可能である。
本発明は、前記核酸分子の１つを含む単離された宿主細胞、およびそのような細胞を培養してペプチドまたはペプチド前駆体を回収することによってペプチドを生成する方法も含む。ペプチドまたは前駆体の回収は、増殖溶液を収集することであってもよく、さらなる精製段階を含む必要はない。しかし、本発明のタンパク質は、例えばそれには限定されないが、アフィニティークロマトグラフィー、熱沈降、免疫アフィニティークロマトグラフィー、硫安塩析、イオン交換クロマトグラフィー、濾過、電気泳動法および疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの標準の精製技術を使用して精製され得る。
第２１の態様において、本発明は、本発明のペプチドを含む組成物を投与することにより、器官、組織（例えば腸粘膜）、または細胞（例えば、ＧＣ−Ａ受容体を含んでいる細胞）内の環状グアノシン３’−モノホスファート（ｃＧＭＰ）のレベルを高くする方法を提供する。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、付随される明細書および請求項で示す。本明細書で参照された出版物および特許は、参照により組み込まれている。
本発明のペプチドは、腸および腎臓で、体液及び電解質バランスの重要な調節因子であるグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体と結合する。刺激された場合には、腸上皮表面の頂端膜上にあるこの受容体によって、腸上皮サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）が増加する。このｃＧＭＰの増加により、水およびナトリウム吸収の減少と、塩素およびカリウムイオン分泌の増加とを生じ、腸液および電解質輸送の変化ならびに腸の蠕動の増加をもたらすと考えられている。腸のＧＣ−Ｃ受容体は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内プロテインキナーゼ様領域、およびシクラーゼ触媒領域を有する。提唱されたＧ−ＣＣ受容体の機能は、体液と電解質とのホメオスタシス、上皮細胞増殖の調節、およびアポトーシスの誘導である（シャイブバイ（Ｓｈａｉｂｈｕｂｈａｉ）、２００２年、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ Ｄｅｖｅｌ 第５巻、２６１〜２６８ページ）。
消化管の上皮細胞で発現していることに加えて、ＧＣ−Ｃは、腎臓、肺、膵臓、下垂体、副腎、発育中の肝臓、心臓、および男女の生殖組織を含む腸外の組織で発現している（バーンドレーガー（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ）、２００２年、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ 第２３０巻、７３〜８３ページに概説されている）。このことは、ＧＣ−Ｃ受容体作用薬が消化管外の疾患、例えば、うっ血性心不全および前立腺肥大症の治療に用いられ得ることを示唆する。
胃で分泌されるペプチドホルモンであるグレリンは、ヒトの食欲の重要な調節因子である。グレリンの発現レベルは、絶食により、および胃内容排泄により調節される（キムら（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．）、２００３年、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｒｔ 第１４巻、１３１７〜２０ページ； ガリーロら（Ｇｕａｌｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．）、２００３年、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ 第５５２巻、１０５〜９ページ）。したがって、消化管の運動性を増加させることにより、ＧＣ−Ｃ受容体作用薬は、肥満を調節するために用いられてもよい。
ヒトでは、ＧＣ−Ｃ受容体は、グアニリン（Ｇｎ）（米国特許第５，９６，０９７号明細書）およびウログアニリン（Ｕｇｎ）（米国特許第５，１４０，１０２号号明細書）、リンパグアニリン（フォルトら（Ｆｏｒｔｅ ｅｔ ａｌ．）、１９９９年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１４０巻、１８００〜１８０６ページ）により活性化される。
ＩＢＳを含む多くの胃腸疾患は、腹痛または内臓痛に関連している。本発明のペプチドのいくつかは、Ｔｒｐまたは、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（すなわち、キモトリプシン開裂部位）の直後に続くか、またはＬｙｓもしくはＡｒｇ（トリプシン開裂部位）に続くカルボキシル末端配列ＡｓｐＰｈｅのような、鎮痛性もしくは抗侵害受容性のタグを含む。腸管のキモトリプシンは、ＴｒｐまたはＰｈｅ、Ｔｙｒ残基に対してすぐのカルボキシ末端側のようなペプチドを切断し、ジペプチド（ＡｓｐＰｈｅ）を放出する。このジペプチドは、動物モデルで鎮痛作用を有することが示されている（アブディカーヒら（Ａｂｄｉｋｋａｈｉ ｅｔ ａｌ．）、２００１年、Ｆｕｎｄａｍ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第１５巻、１１７〜２３ページ； ニクファーら（Ｎｉｋｆａｒ ｅｔ ａｌ．）、１９９７年、第２９巻、５８３〜６ページ；エドマンドソンら（Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）、１９９８年、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ 第６３巻、５８０〜９３ページ）。このように、上記ペプチドは、疼痛と炎症との両方を治療することができる。他の鎮痛ペプチドが、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルジン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、ルプロン、およびサブスタンスＰを含むペプチド（開裂部位に続く）のカルボキシ末端に存在する可能性がある。以下に詳細に記載されるように、種々の鎮痛ペプチドおよび化合物が、本願に記載された治療的なペプチドに共有結合的に結合され得るか、または併用療法で用いられ得る。
人体において、キモトリプシンの不活性型、キモトリプシノーゲンが膵臓で産生される。この不活性な酵素が小腸に到着すると、２個のジペプチドの切除により、活性キモトリプシンに変換される。活性キモトリプシンは、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅのカルボキシル末端側のペプチド結合でペプチドを切断する。腸管に活性キモトリプシンが存在することから、適切に配置されたキモトリプシン開裂部位を有する本発明のペプチドの特定の開裂が引き起こされる。本発明のペプチドのいくつかは、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅの直後に続くカルボキシル末端鎮痛ペプチドを含む。キモトリプシン開裂により、ペプチドが腸管を通過するときに、適切に配置されたキモトリプシン開裂部位を有する本発明のペプチドから鎮痛ペプチドが放出されることが期待される。
トリプシノーゲンは、キモトリプシンと同様に膵臓で産生され、消化管に存在するセリンプロテアーゼである。活性型であるトリプシンは、ＬｙｓまたはＡｒｇを有するペプチドを開裂する。腸管に活性トリプシンが存在することから、適切に配置されたトリプシン開裂部位を有する本発明の特定のペプチドでの開裂が引き起こされる。キモトリプシン開裂により、ペプチドが腸管を通過するときに、適切に配置されたトリプシン開裂部位を有する本発明のペプチドから鎮痛ペプチドが放出されることが期待される。
場合によっては、本発明のペプチドは、プレプロタンパク質として産生される。プレプロタンパク質は、例えば、ｍｎａｆｌｌｓａｌｃ ｌｌｇａｗａａｌａｇ ｇｖｔｖｑｄｇｎｆｓ ｆｓｌｅｓｖｋｋｌｋ ｄｌｑｅｐｑｅｐｒｖ ｇｋｌｒｎｆａｐｉｐ ｇｅｐｖｖｐｉｌｃｓ ｎｐｎｆｐｅｅｌｋｐ ｌｃｋｅｐｎａｑｅｉ Ｉｑｒｌｅｅｉａｅｄ（配列番号 ）および、ｍｇｃｒａａｓｇｌｌ ｐｇｖａｖｖｌｌｌｌ ｌｑｓｔｑｓｖｙｉｑ ｙｑｇｆｒｖｑｌｅｓ ｍｋｋｌｓｄｌｅａｑ ｗａｐｓｐｒｌｑａｑ ｓｌｌｐａｖｃｈｈｐ ａｌｐｑｄｌｑｐｖｃ ａｓｑｅａｓｓｉｆｋ ｔｌｒｔｉａ（配列番号 ）または、ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐｖｅｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉａｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍｎのような細菌のリーダー配列を含む、任意の適切なプレプロ配列を含むことができる。ペプチドが細菌細胞、例えば大腸菌によって産生される場合、先行するリーダー配列は開裂され、成熟したペプチドが、細菌細胞から効率的に分泌される。米国特許第５，３９５，４９０号明細書は、ベクター、発現系、および細菌細胞内でＳ−Ｓ結合を有する特定の成熟したペプチドを効果的に産生する方法、ならびにそのような成熟したペプチドを効果的に分泌する方法を開示している。米国特許第５，３９５，４９０号明細書に記載されたベクター、発現系、および方法を用いて、本発明のポリペチドを生産することができる。
変異ペプチド
本発明は、前記のいずれかのペプチドに比べて、１個、２個、３個、４個、５個あるいはそれ以上（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）のアミノ酸置換を含み得る変異ペプチドを含む。置換（複数）は、保存的であってもよく、非保存的であってもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のＤ−異性体および、非天然のアミノ酸、天然ならびに非天然のアミノ酸アナログ、他のグループにより置換され得る。保存的アミノ酸置換は、同様の機能を発揮するアミノ酸、またはアミノ酸の電荷、極性もしくは疎水性が似たアミノ酸の変更という結果になる。ある位置では、保存的アミノ酸置換でさえもペプチドの活性を低下させる場合がある。保存的置換では、非天然のアミノ酸が天然のアミノ酸に置換され得る。天然に存在するアミノ酸置換の中で、一般に保存的であるとみなされるものを以下に示す。
Figure 2007501866
 場合によっては、腸管のＧＣ−Ｃ受容体に結合して活性化するが、非変異型ペプチドより活性がより低いか、あるいはより強力な活性を有する変異ペプチドで患者を治療することが望ましいことがある。活性の低下は、受容体への結合親和性の低下、または一度結合した受容体を活性化する能力の低下、またはペプチドの安定性の減少によって生じうる。活性の亢進は、受容体への結合親和性の増加、または一度結合した受容体を活性化する能力の増大、またはペプチドの安定性の増強によって生じるうる。
いくつかのペプチドでは、正常にはＳ−Ｓ結合を形成するシステイン残基の一方または両方の対の一方または両方の部分が、正常なＳ−Ｓ結合の位置で、別の内部の架橋を形成するために、ホモシステイン、３−メルカプトプロリン（コウォジェズら（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊ ｅｔ ａｌ．）、１９９６年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ 第４８巻、２７４ページ）、β、βペニシラミン（ハントら（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．）、１９９３年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ 第４２巻、２４９ページ）またはジアミノプロピオン酸（スミスら（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）、１９７８年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ 第２１巻、１１７ページ）によって置換され得る。
ペプチドの産生
有用なペプチドは、限定されないが、大腸菌などの細菌で、またはペプチドもしくはタンパク質を産生する他の既存の系（例えば、枯草菌、ショウジョウバエＳｆ９細胞を用いるバキュロウイルス発現系、酵母菌もしくは糸状菌類の発現系、哺乳動物細胞発現系）で産生されるか、または化学的に合成され得る。
ペプチドまたは変異ペプチドを細菌、例えば大腸菌で産生する場合、ペプチドをコードする核酸分子はまた、細胞から成熟したペプチドの分泌を可能にするリーダー配列をコードしてもよい。したがって、ペプチドをコードする配列は、例えば天然に存在する細菌ＳＴペプチドのプレ配列、およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟したペプチドは、培養液から精製され得る。
本発明のペプチドをコードする配列が送達可能なベクター中に挿入され、細菌細胞でこの核酸分子が維持されることができる。ＤＮＡ分子は、自律的に複製する（適切なベクター、例えばｐＧＥＭ３Ｚ、ならびにｐｃＤＮＡ３およびその派生物を含む）ベクターに挿入されることができる。ベクター核酸は、バクテリオファージλまたはＭ１３およびその派生物のような、細菌またはバクテリオファージＤＮＡでもよい。本願に記載された核酸を含むベクターの作成に次いで、細菌のような宿主細胞が形質転換され得る。適切な細菌宿主には、大腸菌、枯草菌、緑膿菌、サルモネラが挙げられるが、これらに限定されるものではない。遺伝子構成物は、コードする核酸分子に加えて、発現を可能にする配列、例えばプロモーターおよび調節配列も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列のような転写開始を調節する転写調節配列を含むことがある。種々の転写調節配列は、当業者には周知である。発現ベクターはまた、翻訳調節配列（例えば、５’非翻訳配列または３’非翻訳配列、リボソーム内部進入部位）を含むことができる。ベクターは、自律的な複製が可能であるか、または宿主ＤＮＡに組み込まれてペプチド産生の間、安定性を確保することができる。
本発明のペプチドを含むタンパク質をコードする配列に、精製を容易にするために、ポリペチド親和性タグ、例えばグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ヘキサヒスチジン、ｍｙｃタグまたはインフルエンザＨＡタグをコードする核酸も組み込まれ得る。親和性タグまたはリポーター融合物は、翻訳融合が生じるように関心のあるペプチドの読み枠を、親和性タグをコードしている遺伝子の読み枠に結合する。融合遺伝子が発現して、関心のあるペプチドと親和性タグの両方を含む単一ポリペチドの翻訳が生じる。親和性タグが利用されるいくつかの場合には、プロテアーゼ認識部位をコードするＤＮＡ配列が、親和性タグの読み枠と関心のあるペプチドとの間に融合される。
ペプチドの未熟および成熟型の産生に適切な遺伝子構成物及び方法ならびに細菌以外のタンパク質発現系の本発明の別の方法は、当業者に周知であるように、ペプチドを生体系で産生するためにも用いられることができる。
成熟したペプチドとその変異体は、自動ペプチド合成機を用いて固相法によって合成され得る。例えば、ペプチドは、ダブルカップルプログラムを用いて、Ｃｙｃ（４−ＣＨ２Ｂｘ１）−ＯＣＨ２−４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂の上で合成され得る。正しいＳ−Ｓ結合パターンを作成するために、保護基を適切に用いなければならない。例えば、以下の保護基を用いることができる。ｔ−ブチロキシカルボニル（α−アミノ基）、アセトアミドメチル（システイン残基ＢおよびＥのチオール基）、４−メチルベニル（システイン残基ＣとＦのチオール基）、ベンジル（グルタミン酸のｙ−カルボキシルおよびスレオニンの水酸基、もし存在するならば）、ブロモベンジル（チロシンのフェノール基、もし存在するならば）。結合は、ｔ−ブトキシロカルボニルアミノ酸またはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのシンメトリックな無水物（アスパラギンまたはグルタミン残基に関して）を用いて行い、そしてペプチドは、フッ化水素およびジメチルスルフィド、アニソール、ｐ−チオクレゾールを８／１／１／０．５の比率（ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）で用い、０℃６０分処理で固体支持体上から保護を除いて開裂する。フッ化水素およびジメチルスルフィドを減圧により、アニソールおよびｐ−チオクレゾールをエチルエーテルおよび酢酸エチルでの抽出より連続して除去後、０．５Ｍのナトリウムリン酸緩衝液（ｐＨ ８．０）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液とを、比率１／１（ｖ／ｖ）で用いて粗製のペプチドが抽出される。システイン残基ＢおよびＥのＳ−Ｓ結合は、ジメチルスルホキシドを用いて形成される（タムら（Ｔａｍ ｅｔ ａｌ．）、（１９９１年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１１３巻、６６５７〜６２ページ）。得られたペプチドは、逆相クロマトグラフィーで精製される。システイン残基ＣとＦとの間のＳ−Ｓ結合は、水中で５０％酢酸中にペプチドを最初に溶解することにより形成される。氷酢酸中で飽和したヨウ素液が添加される（１００ｍｌの溶液につき１ｍｌのヨウ素液）。密閉したガラス容器中、２日間、室温でインキュベート後、溶液を脱イオン水で５倍に薄め、反応していないヨウ素を除去するためにエチルエーテルで４回抽出する。回転蒸発によるエチルエーテルの残留部分の除去後、粗成生物の溶液を凍結乾燥し、連続して逆相クロマトグラフィーで精製する。
腸管のＧＣ−Ｃ受容体結合および活性アッセイ
腸管のＧＣ−Ｃ受容体に結合して活性化するペプチド、変異ペプチド、及び他の化合物の能力は、Ｔ８４ヒト結腸癌細胞株（アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）［米国メリーランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在］を用いて試験され得る。
簡潔には、５％ウシ胎児血清を補足したＨａｍのＦ１２培地とＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）との１：１の混合液を用い、２４ウエル培養プレートで細胞を飽和密度まで培養し、継代接種５４から６０代の間で用いる。
２４ウエルプレート中のＴ８４細胞の単層を、ＤＭＥＭを１ｍｌ／ウエルで用いて２回洗浄し、次いで、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤を含む０．４５ｍｌのＤＭＥＭで３７℃、１０分間インキュベートする。これに試験ペプチド（５０μｌ）を加えて、３７℃で３０分間インキュベートする。培地を吸引し、氷冷した０．５ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬを添加して反応を止める。サンプルを２０分間、氷上に保持し、次いで、ヒートガンまたは減圧遠心を用いて乾燥状態にまで蒸発する。乾燥サンプルを、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ＥＩＡキット（カイマン・ケミカル社（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）［米国ミシガン州アナーバー（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）所在］に用意されている０．５ｍｌのリン酸緩衝液中に再懸濁する。Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ＥＩＡキットで概説される手順に従って、サイクリックＧＭＰをＥＩＡにより測定する。
結合アッセイの場合、２４ウエルプレート中のＴ８４細胞単層を、１ｍｌの結合緩衝液（０．０５％ウシ血清アルブミンと２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．２を含むＤＭＥＭ）で２回洗浄し、次いで、成熟した放射能標識された大腸菌ＳＴペプチドおよび種々の濃度の試験材料の存在下で、３７℃で３０分間インキュベートする。次に細胞を１ｍｌのＤＭＥＭで４回洗浄し、０．５ｍｌ／ウエルの１Ｎ ＮａＯＨで可溶化する。次いで可溶化された材料の放射能レベルを、標準分析法を用いて測定する。
マウス消化管通過（ＧＩＴ）アッセイ
試験化合物またはペプチドが消化管通過速度を増加させるかどうかを評価するために、試験化合物がマウス消化管通過（ＧＩＴ）アッセイで試験され得る（ムーンら（Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第２５巻、１２７ページ、１９７９年）。このアッセイでは、試験化合物の投与後、消化管で可視化が容易な活性炭がマウスに投与される。活性炭により移動した距離が測定され、腸の全長のパーセンテージとして表示される。
ペプチドまたは対照の緩衝液による処置前、１２〜１６時間マウスの自由な水分摂取を絶つ。５％の活性炭（Ａｌｄｒｉｃｈ ２４２２７６−２５０Ｇ）の経口量を与える７分前に、このペプチドを、緩衝液（２０ｍＭのトリスｐＨ ７．５）中のペプチド１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇで経口投与する。対照マウスには、活性炭を投与する前に、緩衝液のみを投与する。１５分後にマウスを犠牲にし、胃から盲腸までの腸管を切開する。腸管の全長のみならず胃から活性炭の最前部まで移動した距離を、それぞれの動物で測定し、結果を活性炭の最前部が移動した腸管の全長のパーセントとして示す。結果は、１０匹のマウスの平均±標準偏差で報告される。ペプチドで処置されたマウス対媒体単独で処置されたマウス間の、活性炭移動距離の比較を、スチューデントｔ検定を用いて実施し、統計学的有意差が、Ｐ＜０．０５とみなされる。このアッセイの陽性対照には、市販の野生型ＳＴペプチド（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）［米国ミズーリ州（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ）所在］およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）、セロトニン受容体５ＨＴ４に対する作動薬であるＩＢＳに対して承認された薬剤が含まれる。
腸分泌の乳のみのマウスモデル（ＳｕＭｉアッセイ）
本発明のペプチドは、腸分泌の乳のみのマウスモデルを用いて、腸分泌を増加させる能力を試験され得る。このモデルでは、試験化合物を、生後７〜９日の乳のみマウスに投与する。マウスを犠牲にした後、胃から盲腸までの消化管を切り離す（「腸」）。腸のみならず残部（「死体」）も計量され、死体対腸の重量比率が算出される。この比率が０．０９を超える場合、試験化合物は腸分泌を増加すると結論を下すことができる。このアッセイの対照は、野生型ＳＴペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）が含まれる。
フェニルベンゾキノン誘発苦悶モデル
ＰＢＱ誘発苦悶モデルは、ペプチドおよび本発明のＧＣ−Ｃ受容体作用薬の疼痛管理活性を評価するために用いられ得る。このモデルは、ジークムントら（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ ａｌ．）によって記載されている（１９５７年、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．第９５巻、７２９〜７３１ページ）。簡潔には、試験化合物、例えばペプチドまたは、モルヒネ、媒体の経口投与の１時間後、０．０２％のフェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ））を、マウスに腹腔内経路で注射する。ＰＢＱを注射の後、５分から１０分までの伸張反射および苦悶の数を記録し、３５分から４０分の間および、６０分から６５分の間でも計数して、キネティック評価を提供する。結果は、伸張反射および苦悶の数（平均±ＳＥＭ）として示され、侵害受容閾値の変動のパーセンテージは、媒体−処置群の平均値から算出される。処置群と対照群間での差異の統計的有意差は、シグマスタート ソフトウエアを用いる１元配置分散分析法（Ｐ＜ ０．０５）の後、残差分散を用いたＤｕｎｎｅｔｔ検定で測定される。
結腸の痛覚過敏動物モデル
結腸直腸の膨満に対する過敏症は、ＩＢＳ患者でよくみられる症状であり、疼痛の主な症状の原因となり得る。ＩＢＳでの内臓痛に化合物の及ぼす効果を試験するために、膨満に対する内臓痛覚過敏の、炎症性と非炎症性の動物モデルの両方が開発されている。
Ｉ．「トリニトロベンゼスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発直腸異痛症モデル」
オスのウィスターラット（２２０〜２５０ｇ）を、０．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンの腹腔内注射（ＩＰ）で前投薬し、ケタミン１００ ｍｇ／ｋｇの筋内投与により麻酔する。ニクロム針金電極対（長さ６０ｃｍ、直径８０μｍ）を腹部の横紋筋の白線から２ｃｍ横に挿入する。電極の遊離末端を首の後から露出させ、皮膚に取り付けたプラスチックチューブで保護する。「電気筋運動記録」（ＥＭＧ）が、手術の５日後に始まる。腹部横紋筋の電気的活動は、低頻度シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するため、短い時定数（０．０３秒）を用いて脳波記録器（Ｍｉｎｉ ＶＩＩＩ、アルバール社（Ａｌｖａｒ）仏国パリ（Ｐａｒｉｓ）所在）で記録する。
埋め込み手術１０日後、トリニトロベンゼスルホン酸（ＴＮＢＳ）を、直腸炎症を誘発するために投与する。ＴＮＢＳ（０．３ｍｌの ５０％エチルアルコール中、８０ｍｇ／ｋｇ）を、（モルトーら（Ｍｏｒｔｅａｕ ｅｔ ａｌ．）、１９９４年、Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ 第３９巻、１２３９ページ）に記載されるように、軽度のジエチルエーテル麻酔下で、肛門から３ｃｍ導入したシリコーンゴムカテーテルにより、直腸内に投与する。ＴＮＢＳを投与後、ラットをプラスチックトンネルに入れ、結腸直腸の膨満（ＣＲＤ）前、数日間、運動を厳しく制限する。肛門から１ｃｍの位置の直腸へ、ラテックスコンドームで作成した長さ４ｃｍのバルーンを挿入して実施するＣＲＤの１時間前に、実験化合物を投与する（ギューら（Ｇｕｅ ｅｔ ａｌ．）、１９９７年、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ 第９号、２７１ページ）。バルーンは、塞栓摘出プローブ（Ｆｏｇａｒｔｙ）から取り出した堅いカテーテル上に固定する。バルーンを取付けたカテーテルを、尾の根本で固定する。圧力調節器に接続したバルーンを、１５ｍｍＨｇの段階で、０から６０ｍｍＨｇまで、各段階の膨張は５分継続して、連続的に膨張させる。ＥＭＧにより測定される直腸感受性の評価を、ＴＮＢＳの直腸点滴注入前（１〜２日）と、注入後の３日とに実施する。
腹部収縮に対応するスパイクバースト数を５分ごとに測定する。腹部収縮数の統計分析および投与量−効果関係の評価を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、それに続く事後（スチューデント検定またはダネット検定）および適切であれば、ＥＤ５０の回帰分析により実施する。
ＩＩ．「ストレス誘発性の痛覚過敏モデル」
オスのウィスターラット（２００〜２５０ｇ）に、ＴＮＢＳモデルと同様に、外科的にニクロム針金電極を挿入する。埋め込み手術１０日後、部分的拘束ストレス（ＰＲＳ）を、ウィリアムスら（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．）により記載されるように、２時間実施する（ウィリアムスら（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．）、１９８８年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 第６４巻、６１１ページ）。簡潔には、エチルエーテルによる軽度の麻酔下で、前部肩部および上部前肢、胸部体幹の身動きを、防止しないが制限するために紙テープの拘束ベルトでくるむ。対照擬似ストレス動物を麻酔するが、拘束ベルトでくるまない。ＰＲＳセッション終了前の３０分に、動物に試験化合物または媒体を投与する。ＰＲＳ完了後３０分〜１時間に、ＴＮＢＳモデルで前述したように、圧力調節器を用い、圧力１５および３０、４５、６０ｍｍＨｇで、ＣＲＤ膨満処置を実施する。バースト数の統計分析を上記のＴＮＢＳモデルと同様に測定して分析する。
ペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体作用薬の投与
消化管障害の治療のために、本発明のペプチドおよび作動薬は、例えば以下のように活性成分の所定の分量を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット、ゲル、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水溶液体中で、溶液または懸濁液として、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として、リポソーム製剤形態（例えば、欧州特許第７３６２９９号明細書を参照）によって、またはある他の形状で経口投与され得る。経口投与の組成物は、結合剤および潤沢剤、不活性希釈液、潤滑剤、界面活性剤または分散剤、香料、湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投与の製剤形態は、任意選択で被覆されるか、または筋がつけられてもよく、そしてその中の活性成分の持続した、遅延した、または制御された放出が可能となるように配合されてもよい。このペプチドと作動薬とは、例えばヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２Ａ）およびプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）などの酸抑制剤を含むが，これらだけに限らない消化管障害治療に用いられる他の薬剤と同時投与され得る。このペプチドおよび作動薬は、肛門座剤でも投与され得る。うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの消化管外の疾患の治療には、ペプチドおよび作動薬を、非経口的にまたは経口的に投与することができる。
本願に記載されたペプチドは、単独で用いられることも、他の薬剤と併用されることも可能である。例えば、ペプチドは、１種あるいはそれ以上の鎮痛ペプチドまたは化合物とともに投与され得る。鎮痛ペプチドおよび／または化合物は、本願に記載されたペプチドに共有結合するか、または併用療法で本明細書中に記載されたペプチドと同時に、または連続して投与される別々の薬剤でもよい。
併用療法は、２種あるいはそれ以上の薬剤、例えばそれぞれが製剤化され別々に投与される本願に記載されたペプチドおよび鎮痛ペプチドまたは化合物の投与で、または単一の製剤形態で１種あるいはそれ以上の薬剤の投与で達成することができる。他の組合せもまた併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤は共に製剤化され、第３の薬剤を含む別の製剤形態とともに投与され得る。併用療法では、２種あるいはそれ以上の薬剤が同時に投与されるのに対して、この形態ではその必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与が、第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与に、数分か、また数時間か、数日か、数週か先行することができる。したがって、２種あるいはそれ以上の薬剤を数分の間隔で、または１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間の間隔で、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２もしくは１４日の間隔で、または２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週の間隔で投与され得る。場合によっては、さらに長い間隔さえ可能である。多くの場合、併用療法で用いられる２種あるいはそれ以上の薬剤が、患者の体内に同時に存在することが望ましいが、この形態ではそうである必要はない。
併用療法は、組合せで用いられる薬剤の１種あるいはそれ以上の薬剤の、２種あるいはそれ以上の投与をも含むことができる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙが組合せで用いられる場合、１回または数回あらゆる組合せで、例えば、順序Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどで、連続してそれらが投与され得る。
薬剤は、単独または組み合わせて、あらゆる薬学的に受容可能な担体または媒体と併用され得る。したがって、これらは、患者に投与されたとき、副作用あるいはアレルギー性反応、他の望まない反応を起こさない物質と組み合わされ得る。用いられる担体または媒体は、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤吸収、放出調節薬剤および１種以上の不活性な賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈液、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む）などを含むことができる。必要に応じて、開示されている組成物の錠剤薬用量は、標準の水性あるいは非水性技術によって被覆されてもよい。
本発明の組成物は、他の治療的な成分、凝結防止剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、染料などを任意に含んでもよい。上記の任意の成分は、製剤形態の安定性を保証するために、本発明の化合物との適合性を有していなければならない。
組成物は、必要に応じて例えば、ラクトースおよびブドウ糖、フラクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオース、ラクチトール、パラティナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびその水和物、ならびにアミノ酸、例えばアラニン、グリシンおよびベタインならびにペプチドおよびタンパク質、例えばアルブミンを含む他の添加物を含むことができる。
薬学的に受容可能な担体として用いる賦形剤および、薬学的に受容可能な不活性な担体および、上述した付加的な成分の例としてはこれらに限定されないが、結合剤および賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌薬、コーティング材が挙げられる。例えば、
結合剤：コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、ガーゴム、セルロースおよびその派生物、（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン（例えばＳＴＡＲＣＨ １５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ １５００ ＬＭ（登録商標）、カラコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｔｄ．）が販売）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１（商標）、および−１０３（商標）、−１０５（商標）などのＡＶＩＣＥＬ（商標）、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［米国ペンシルバニア州マーカスフック（Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ）所在］が販売）、またはその混合物、
賦形剤：タルク、炭酸カルシウム、（例えば顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレイト（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、またはその混合物、
崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ポテトまたはタピオカ澱粉、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはその混合物、
潤滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウリン酸エステル、寒天、コロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００，Ｗ．Ｒ．グレース社（Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．）米国メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）所在）、合成二酸化ケイ素の凝固したエアゾール（ドーサ社（Ｄｅａｕｓｓａ Ｃｏ．）米国テキサス州プラーノ（Ｐｉａｎｏ）所在）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、カボット社（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．）米国マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在）、またはその混合物、
凝結防止剤：ケイ酸カルシウム、珪酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはその混合物、
抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、石炭酸、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、シマソル（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、胸腺、またはその混合物、および、
コーティング剤 ：カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、フタル酸ポリ酢酸ビニル、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナバワックス、ミクロクリスタリンワックスまたはその混合物が挙げられる。
薬剤は遊離型かあるいは塩の形で、持続性放出製剤形態を作り出すために、ポリマー、例えば、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）およびポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（国際公開第０１／１２２３３号パンフレット）、ポリグリコール酸（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、ポリ乳酸（米国特許第４，７６７，６２８号明細書）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ボリ（酸化アルキレン）（米国特許出願公開第２００３／００６８３８４号明細書）と併用され得る。そのような製剤形態が、ポリマーおよびポリマーの粒度、植込錠のサイズにより、数日または数週、数カ月の期間にわたってペプチドまたは他の薬剤を放出する植込錠に用いられる（例えば、米国特許第６，６２０，４２２号明細書参照）。他の持続性放出製剤形態および、そのような製剤形態に用いられるポリマーは、欧州特許出願公開第０４６７３８９号明細書および国際公開第９３／２４１５０号パンフレット、米国特許第５，６１２，０５２号明細書、国際公開第９７／４００８５号パンフレット、国際公開第０３／０７５８８７号パンフレット、国際公開第０１／０１９６４号パンフレット、米国特許第５，９２２，３５６号明細書、国際公開第９４／１５５５８７号パンフレット、国際公開第０２／０７４２４７号パンフレット、国際公開第９８／２５６４２号パンフレット、米国特許第５，９６８，８９５号明細書、米国特許第６，１８０，６０８号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１７１２９６号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１７６８４１号明細書、米国特許第５，６７２，６５９号明細書、米国特許第５，８９３，９８５号明細書、米国特許第５，１３４，１２２号明細書、米国特許第５，１９２，７４１号明細書、米国特許第５，１９２，７４１号明細書、米国特許第４，６６８，５０６号明細書、米国特許第４，７１３，２４４号明細書、米国特許第５，４４５，８３２号明細書、米国特許第４，９３１，２７９号明細書、米国特許第５，９８０，９４５号明細書、国際公開第０２／０５８６７２号パンフレット、国際公開第９７２６０１５号パンフレット、国際公開第９７／０４７４４号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００１９４４６号明細書に記載されている。そのような持続性放出製剤形態で、ペプチドの微小粒子はポリマーの微小粒子と併用される。１種以上の持続性放出植込錠が、大腸、小腸にまたは両方に位置付けられる。米国特許第６，０１１，０１１号明細書および国際公開第９４／０６４５２号パンフレットは、ポリエチレングリコール（すなわちＰＥＧ ３００およびＰＥＧ ４００）もしくはトリアセチンを提供する持続性放出製剤形態を記載する。国際公開第０３／０５３４０１号パンフレットは、生体利用性の増強と、消化管内で薬剤の放出調節も提供する製剤形態を記載する。さらなる放出調節製剤形態が、国際公開第０２／３８１２９号パンフレットおよび欧州特許第３２６１５１号明細書、米国特許第５，２３６，７０４号明細書、国際公開第０２／３０３９８号パンフレット、国際公開第９８／１３０２９号パンフレット、米国特許第２００３００６４１０５号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３８４８８号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２１６３０７号明細書、米国特許第６，６６７，０６０号明細書、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／４９３１１号パンフレット、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／４９３１１号パンフレット、米国特許第５，８７７，２２４号明細書に記載されている。
薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中に）、皮内、口内、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）または他のルートで投与され得る。薬剤は、例えば、活性成分の所定の分量を含む錠剤またはカシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水性液中の溶液または懸濁液として、ミセルの製剤形態による（例えば国際公開第９７／１１６８２号パンフレットを参照）、およびリポソームの製剤形態による（例えば、欧州特許第７３６２９９号明細書、国際公開第９９／５９５５０号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５００号パンフレットを参照）、国際公開第０３／０９４８８６号パンフレットの製剤形態によるまたは他の何らかの形の製剤形態による、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として経口投与され得る。経口投与される組成物は、結合剤、潤沢剤、不活性希釈液、潤沢、界面活性または分散剤、香料、湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投与の製剤形態は、任意に被覆または刻み目がつけられてもよく、その中の活性成分の徐放性の、あるいは遅延した、調節された放出を提供するように製剤化され得る。薬剤は、経皮的にも（すなわち、リザーバータイプまたはマトリックスタイプのパッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン注入、電気穿孔法、超音波またはソノフォレシスの他の型、ジェット式注射、または先行する方法（プラウスニッツら（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．）、２００４年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第３巻、１１５〜１２４ページ）のいずれかの組合せによって）投与され得る。薬剤は、米国特許出願公開第２００２／００６１３３６号明細書で記載される、ヒドロゲル粒子製剤形態を用いる高速度経皮粒子注射法を用いて投与できる。さらなる粒子製剤形態が、国際公開第００／４５７９２号パンフレット、国際公開第００／５３１６０号パンフレットおよび国際公開第０２／１９９８９号パンフレットに記載されている。硬膏剤および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含む経皮性の製剤形態の実施例は、国際公開第８９／０４１７９号パンフレットに見出される。国際公開第９６／１１７０５号パンフレットは、経皮投与に適した製剤形態を提供する。薬剤は、坐薬形式または、他の膣もしくは直腸手段により投与され得る。薬剤は、国際公開第９０／０７９２３号パンフレットに記載された膜貫通型製剤形態で投与され得る。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号明細書に記載された乾燥した粒子によって非侵襲的に投与され得る。薬剤は、国際公開第０２／４９６２１号パンフレットに記載された腸溶性の薬剤製剤形態で投与され得る。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号明細書に記載された製剤形態を用いて、鼻腔内に投与され得る。非経口注入に適した製剤形態は、国際公開第００／６２７５９号パンフレットに記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００３／０２０６９３９号明細書および国際公開第００／０６１０８号パンフレットに記載されたカゼイン製剤形態を用いて投与され得る。薬剤は、米国特許出願公開第２００２／００３４５３６号明細書に記載された粒状の製剤形態を用いて投与され得る。
薬剤、単独または他の適切な成分が、気管内点滴（注射器で肺へ溶液の供給）、リポソームの気管内供給、ガス注入（注射器またはその他同様の装置で、肺へ粉末製剤形態の投与）およびエアゾール吸入を含むがこれらだけに限らないいくつかの手技を使用する経肺で投与され得る。エアゾール（例えば、ジェットまたは超音波噴霧器、定量吸入器（ＭＤＩｓ）および、ドライパウダー吸引器（ＤＰＩｓ））が、鼻内投与にも用いられ得る。エアゾール製剤形態は、気体媒体中で固体材料の安定な分散体または懸濁液および液体小滴であり、例えばハイドロフルロアルケイン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｒｏａｌｋａｎｅｓ）（ＨＦＡｓ、すなわちＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）および、ジクロロジフルオロメタン（または推進ガス １１，１２および／または１１４の混合物等の他のクロロフルオカーボン推進ガス）、プロパン、窒素等の加圧された許容され得る推進ガス中に配置され得る。肺への製剤形態は、脂肪酸、サッカライド、キレート剤、酵素阻害剤（例えばプロテアーゼインヒビター）、アジュバント（例えばグリココール酸、サーファクチン、ｓｐａｎ ８５、ナファモスタット）、防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（通常は５重量％まで、しかしおそらく２０重量％まで）等の浸透増進剤を含む場合がある。エタノールは、計量バルブの機能を改善することができ、場合によっては分散体の安定性も改善することができることから、エアゾール組成物に通常含まれる。肺への製剤形態は、胆汁酸塩ならびに米国特許第６，５２４，５５７号明細書およびその中の参考文献に記載されるが、これらに限るものではない界面活性剤を含む場合もある。米国特許第６，５２４，５５７号明細書に記載される界面活性剤、例えばＣ８〜Ｃ１６脂肪酸性塩、胆汁酸塩、ホスホリピドまたはアルキルサッカライドは、その一部が製剤形態中のペプチドの吸収を増強するとの報告もある点が長所である。適切な担体と混合された活性化合物の治療的に有効な分量を含み、ドライパウダー吸引器と共に用いるのに適している乾燥粉末製剤形態もまた、本発明では適切である。本発明の乾燥粉末製剤形態に添加することができる吸収促進薬は、米国特許第６，６３２，４５６号明細書に記載されている。国際公開第０２／０８０８８４号パンフレットには、粉末の表面修飾の新手法が記載されている。エアゾール製剤形態には、米国特許第５，２３０，８８４号明細書、米国特許第５，２９２，４９９号明細書、国際公開第０１７／８６９４号パンフレット、国際公開第０１／７８６９６号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１６５４３６号明細書および国際公開第９６／４００８９号パンフレット（植物油を含む）が挙げられる。吸入に適切な徐放性製剤形態は、米国特許出願公開第２００１／００３６４８１号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２３２０１９号明細書および米国特許出願公開第２００４／００１８２４３号明細書、さらに国際公開第０１／１３８９１号パンフレット、国際公開第０２／０６７９０２号パンフレット、国際公開第０３／０７２０８０号パンフレットおよび国際公開第０３／０７９８８５号パンフレットに記載されている。微小粒子を含む肺への製剤形態は、国際公開第０３／０１５７５０号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／０００８０１３号明細書および国際公開第００／００１７６号パンフレットに記載されている。安定なガラス状態の粉末を含む肺への製剤形態は、米国特許出願公開第２００２／０１４１９４５号明細書および米国特許第６，３０９，６７１号明細書に記載されている。他のエアゾール製剤形態が欧州特許出願公開１３３８２７２号明細書、国際公開第９０／０９７８１号パンフレット、米国特許第５，３４８，７３０号明細書、米国特許第６，４３６，３６７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフレットおよび米国特許第６，２９４，１５３号明細書に記載されおり、米国特許第６，２９０，９８７号明細書は、エアゾールまたは他の手段により投与され得るリポソームに基づく製剤形態を記載している。吸入用粉末製剤形態は、米国特許出願公開第２００３／００５３９６０号明細書および国際公開第０１／６０３４１号パンフレットに記載されている。米国特許出願公開第２００１／００３８８２４号明細書に記載されているように、薬剤は鼻腔内に投与され得る。緩衝食塩水および類似の媒体中の薬剤の溶液が、噴霧器でエアゾールを発生するために通常使用される。簡単な噴霧器は、ベルヌーイの原理で稼働し、噴霧粒子を発生するために、空気または酸素の流れを利用する。さらに複雑な噴霧器は、噴霧粒子を発生するために超音波を利用する。両方のタイプは、当該技術分野において周知であり、スプラウルス（Ｓｐｒｏｗｌｓ）のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙおよびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ等の薬剤学の標準的教科書に記載されている。エアゾールを発生する他の装置は、圧縮ガス、通常ハイドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを利用し、これらは加圧された容器中で薬剤および必要な賦形剤と混合される。そして、これらの装置も、同じくスプラウルス（Ｓｐｒｏｗｌｓ）やレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）等の標準的教科書に記載されている。
薬剤は、遊離酸もしくは遊離塩基またはその薬学的に受容可能な塩でありうる。固形物は、投与前またはそれ以前に直ちに溶解または分散することができる。場合によっては、製剤は微生物成長を防止するために防腐剤を含む。注射剤用の適切な薬理形態は、滅菌水溶液または有機溶液、または例えば、水、アルコール、有機溶媒、油または他溶媒または分散剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび、植物油）を含む分散液を含みうる。製剤形態は、抗酸化剤緩衝液、細菌発育阻止因子、意図するレシピエント血液と等張の製剤形態を与える溶質、ならびに沈澱防止剤、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤および防腐剤を含む水性および非水性無菌懸濁液を含んでもよい。医薬品は、濾過滅菌または他の適切な手段により滅菌され得る。
薬剤は、免疫グロブリンまたはアルブミンに融合されることができるか、または半減期の改善のために、リポソームに取り込まれることができる。薬剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖にも結合されることができる。ペグ化の方法およびＰＥＧの結合物（すなわちＰＥＧを主成分とするヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含むさらなる製剤形態は、ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）およびチェス（Ｃｈｅｓｓ）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第２巻、２１４〜２２１ページおよびその中の参考文献に見出せる。発明のペプチドはまた、例えばアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分岐アルキル基）ならびに脂肪酸ラジカル、ＰＥＧおよびアルキル基、脂肪酸ラジカルの組合せに結合してもよい（米国特許第６，３０９，６３３号明細書、ソルテロら（Ｓｏｌｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．）、２００１年、Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０６〜１１０ページを参照のこと）。薬剤は、ナノコクリエートまたはコクリエート供給媒体（バイオデリバリー・サイエンス・インターナショナル社（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を介して投与され得る。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号明細書に記載されるような製剤形態を用いて、経粘膜的（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌｌｙ）（すなわち膣または目、鼻等の粘膜表面を横断して）に投与され得る。薬剤は、国際公開第８８／０１１６５号パンフレットに記載されているように、マイクロカプセルに製剤化され得る。薬剤は、米国特許出願公開第２００２／００５５４９６号明細書および国際公開第００／４７２０３号パンフレット、米国特許第６，４９５，１２０号明細書に記載の製剤形態を用いて、内経口的（ｉｎｔｒａ−ｏｒａｌｌｙ）に投与され得る。薬剤は、国際公開第０１／９１７２８号パンフレットに記載のナノエマルジョン製剤形態を用いて投与され得る。
本発明に従った適切な医薬品組成物は通常、滅菌水溶液等の、使用目的に従い種々の終濃度を与える受容可能な薬剤希釈剤または賦形剤と共に活性化合物（複数）の量を含むのが一般的である。製剤技術は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）１９９５年）によって例示されているように、一般に当業界周知である。
本願に記載された薬剤および併用療法薬剤は、各々が個々にパッケージされるかまたは製剤化されている２種以上の薬剤の単一または複数用量の、あるいは組合せでパッケージされるかまたは製剤化されている２種以上の薬剤の単一または複数用量のキットとしてパッケージされ得る。したがって、１つ以上の薬剤が、第１の容器に存在することができ、かつキットには第２の容器の中に１つ以上の薬剤が任意で入ることができる。容器または複数の容器は、１つのパッケージ中に配置され、パッケージには服薬指導説明書が任意で入ることができる。キットは、注射器または希釈液もしくは製剤形態の他の方法等の薬剤を投与する他の方法のような追加構成要素を含むことができる。
本願に記載される薬剤の化学的なおよび／または物理的な安定性を増加させる方法は、米国特許第６，５４１，６０６号明細書、米国特許第６，０６８，８５０号明細書、米国特許第６，１２４，２６１号明細書、米国特許第５，９０４，９３５号明細書、および国際公開第００／１５２２４号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／００６９１８２号明細書（ニコチンアミドの添加を介して）、米国特許出願公開第２００３／０１７５２３０号明細書および米国特許出願公開第２００３／０１７５２３０号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１７５２３９号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５５８２号明細書、米国特許出願公開第２００１／００３１７２６号明細書、国際公開第０２／２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０１４３０４号パンフレット、国際公開第９８／００１５２号パンフレット、国際公開第９８／００１５７号パンフレット、国際公開第９０／１２０２９号パンフレット、国際公開第００／０４８８０号パンフレット、国際公開第９１／０４７４３号パンフレット、国際公開第９７／０４７９６号パンフレット、およびそこに引用された参考文献に見られる。
本明細書に記載される薬剤の生体利用性を増加する方法は、米国特許第６，００８，１８７号明細書、米国特許第５，４２４，２８９号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１９８６１９号明細書、国際公開第９０／０１３２９号パンフレット、国際公開第０１／４９２６８号パンフレット、国際公開第００／３２１７２号パンフレットおよび国際公開第０２／０６４１６６号パンフレットに見られる。グリチルリジン酸塩は、吸収促進剤としても使用され得る（欧州特許第３９７４４７号明細書参照）。国際公開第０３／００４０６２号パンフレットは、本発明の薬剤を、消化管を対象にして用いるハリエニシダＩ（ＵＥＡ１）およびＵＥＡＩ模擬体について論じている。
鎮痛薬
本願に記載されるこのペプチドは、鎮痛薬、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛ペプチドと共に併用療法で用いられ得る。鎮痛薬は、本願に記載されるペプチドに任意で共有結合することができる。有効な鎮痛薬としては、カルシウムチャネル遮断薬、５ＨＴ受容体拮抗剤（例えば５ＨＴ３、５ＨＴ４および５ＨＴ１受容体拮抗剤）、オピオイド受容体作動薬（ロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール）、ＮＫ１受容体拮抗剤、ＣＣＫ受容体作用薬（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ１受容体拮抗剤、ＮＫ３受容体拮抗剤、ノルエピネフリン−セロトニン再吸収阻害薬（ＮＳＲＩ）、バニロイドとカナバノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体作用薬およびシアロルフィン（ｓｉａｌｏｒｐｈｉｎ）が挙げられる。種々のクラスの鎮痛薬が文献に記載されている。
有効な鎮痛ペプチドのなかで、有用なペプチドは、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ）を含むシアロルフィン関連ペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号、ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）である。シアロルフィン関連ペプチドはネプリライシと結合し、Ｐ物質およびメトエンケファリンのネプリライシの介在した分解を阻害する。したがって、ネプリライシの阻害剤である化合物またはペプチドは、共同療法で本発明のペプチドとともに投与されるか、または例えば共有結合により本発明のペプチドに結合することができる有効な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプチドは、米国特許第６，５８９，７５０号明細書および米国特許出願公開第２００３／００７８２００号明細書、国際公開第０２／０５１４３５号パンフレットに記載されている。
オピオイド受容体拮抗剤および作動薬は、共同療法で本発明のペプチドとともに投与され得るか、または本発明のペプチドに、例えば共有結合により結合され得る。例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン（ｎａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、サイプリダイム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドールおよびノルビナルトルフィミンのようなオピオイド受容体拮抗剤は、ＩＢＳの治療に有効であると考えられる。拮抗薬の最初の放出が、中腸から小腸の末端部位および／または上行結腸でおこるような遅延放出および持続性放出製剤形態であるこのタイプのオピオイド拮抗薬を製剤化することは有用であり得る。このような拮抗薬は、国際公開第０１／３２１８０号パンフレットに記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）は、ミューおよびデルタオピオイド受容体の作動薬であり、腸運動性増強に有効であると考えられ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第２１９号、４４５ページ、１９９２年）、このペプチドは、本発明のペプチドとともに使用され得る。トリメブチンも有用で、これはミュー／デルタ／カッパオピオイド受容体に結合し、モチリン放出を活性化し、ガストリン、血管作用性小腸ペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調節すると考えられている。フェドトジン、ケトサイクラゾシンおよび国際公開第０３／０９７０５１号パンフレットに記載された化合物等のカッパオピオイド受容体作動薬は、本発明のペプチドとともにに、または結合して使用され得る。さらに、モルヒネ、ジフェニルオキシレイト、フラクファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開第０１／０１９８４９号パンフレット）およびロペラミド等のミューオピオイド受容体作動薬が使用され得る。
メトエンケファリン放出促進により鎮痛効果を誘発するように作用するＴｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、ジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６２号、８１６５ページ、１９８７年）。キョートルフィンは本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
両生類および他の種由来のカエルリン等のＣＣＫ受容体作用薬は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る有効な鎮痛薬である。
コノトキシンペプチドは、電位作動型カルシウムチャネル、ＮＭＤＡレセプタ、またはニコチン受容体で作動する広範なクラスの鎮痛ペプチドである。これらのペプチドは、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
チムリンのペプチド類似体（仏国特許第２８３０４５１号明細書）は、鎮痛作用を持つことがあり、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ロキシグルマイドとデクスロキシグルマイド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルマイドＲ−異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）を含むＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体拮抗剤は、鎮痛作用を持つことがあり、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
他の有用な鎮痛薬は、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）／ゼルノウム（ｚｅｌｎｏｒｍ）とリレキサプリド等の５−ＨＴ４作動薬がある。このような作動薬は、欧州特許出願公開第１３２１１４２号明細書および国際公開第０３／０５３４３２号パンフレット、欧州特許出願公開第５０５３２２号明細書、欧州特許第５０５３２２号明細書、米国特許第５，５１０，３５３号明細書、欧州特許出願公開第５０７６７２号明細書、欧州特許第５０７６７２号明細書、米国特許第５，２７３，９８３号明細書に記載されている。
ジコノチドおよび関連化合物等のカルシウムチャネル遮断薬は、例えば欧州特許第６２５１６２号明細書、米国特許第５，３６４，８４２号明細書、米国特許第５，５８７，４５４号明細書、米国特許第５，８２４，６４５号明細書、米国特許第５，８５９，１８６号明細書、米国特許第５，９９４，３０５号明細書、米国特許第６，０８７，０９１号明細書、米国特許第６，１３６，７８６号明細書、国際公開第９３／１３１２８号パンフレット、欧州特許出願公開第１３３６４０９号明細書、欧州特許出願公開第８３５１２６号明細書、欧州特許第８３５１２６号明細書、米国特許第５，７９５，８６４号明細書、米国特許第５，８９１，８４９号明細書、米国特許第６，０５４，４２９号明細書、国際公開第９７／０１３５１号明細書に記載されており、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の種々の拮抗薬（ジャルディーナら（Ｇｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．）、２００３年 Ｄｒｕｇｓ 第６号、７５８ページを参照することができる）は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ＮＫ１受容体拮抗剤、例えば欧州特許出願公開第８７３７５３号明細書、米国特許出願公開第２００１／０００６９７２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０９４１７Ａ１号明細書、国際公開第０１／５２８４４号パンフレットに記載されている、アプレピタント（メルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ））、ボフォピタント（ｖｏｆｏｐｉｔａｎｔ）、エズロピタント（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、Ｒ−６７３（ホフマン・ラ・ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ））、ＳＲ−１４０３３および関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ＮＫ−２受容体拮抗剤、例えばネパズタント（メラリニ・リサーチ社（Ｍｅｎａｒｉｎｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ＳｐＡ）、サレズタント（サノフィ・サンテラボ社（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＳＲ−１４４１９０（サノフィ・サンテラボ社（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、およびＵＫ−２９０７９５（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ））は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ＮＫ３受容体拮抗剤、例えば国際公開第０２／０９４１８７号パンフレットおよび欧州特許出願公開第８７６３４７号明細書、国際公開第９７／２１６８０号パンフレット、米国特許第６，２７７，８６２号明細書、国際公開第９８／１１０９０号パンフレット、国際公開第９５／２８４１８号パンフレット、国際公開第９７／１９９２７号パンフレット、Ｂｏｄｅｎら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．第３９巻、１６６４〜７５ページ、１９９６年）に記載されているオサネタント（サノフィ・サンテラボ社（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、タルネタントおよび関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ノルエピネフリン−セロトニン再吸収阻害薬、例えば国際公開第０３／０７７８９７号パンフレットに記載されている、ミルナシプランおよび関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
バニロイド受容体拮抗剤、例えば国際公開第０１／６４２１２号パンフレットに記載されている、アルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）および関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
鎮痛薬がペプチドであり、明細書に記載されるペプチドに共有結合される場合、その結果生じるペプチドは、少なくとも１個のトリプシンまたはキモトリプシン切断部位をもっている可能性がある。ペプチド中に存在する場合には、鎮痛ペプチドは、（切断部位がカルボキシ末端である場合）鎮痛ペプチドが放出されるキモトリプシンまたはトリプシン切断部位の先頭にあってもよく、または（切断サイトがアミノ末端である場合）切断部位の後に続いていてよい。
シアロルフィン関連ペプチドに加えて、鎮痛ペプチドには次のＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルジン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、ルプロン、ジクノタイド（ｚｉｃｎｏｔｉｄｅ）、Ｐ物質が含まれている。
治療方法
本発明のペプチドは、癌または前癌の増殖、転移性増殖の治療または予防のために、単独でまたは併用療法で用いられ得る。本発明のペプチドは、例えば次の治療や予防に用いられ得る：結腸直腸／局所転移結腸直腸癌および消化管癌、肺癌、上皮細胞の癌または前癌増殖または転移性の増殖、ポリープ、胸部、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、胃、膀胱、肝臓、食道、精巣癌、癌腫（例えば、基底細胞、基底有棘細胞、ブラウン・ピアース、腺管癌、エールリッヒ腫瘍、クレブス、メルケル細胞、小または非小細胞肺、エンバク型細胞、乳頭性、細気管支、扁平上皮細胞、移行細胞、ウォーカー）、白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＨＴＬＶ、急性または慢性リンパ細胞、マスト細胞、骨髄性）、ヒスチオサイトニア（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｎｉａ）、組織球増殖症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、細網内皮症、アデノーマ、腺癌、腺線維腫、腺リンパ腫、エナメル上皮腫、被角血管腫、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、硬化性血管腫、血管腫症、アプドーマ、ブランキオニア（ｂｒａｎｃｈｉｏｎｉａ）、悪性カルチノイド症候群、カルチノイド心疾患、癌肉腫、セメント質腫、胆管細胞癌、コレステリン腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨肉腫、脊索腫、分離腫、頭蓋咽頭腫、軟骨腫、円柱腫、嚢胞腺癌、嚢腺腫、シストザルニコアフィロデス（ｃｙｓｔｏｓａｒｃｏｎｉａ ｐｈｙｌｌｏｄｅｓ）、ジスゲニノーマ（ｄｙｓｇｅｎｎｉｎｏｍａ）、脳室上衣細胞腫、ユーイング肉腫、線維腫、繊維肉腫、巨細胞腫、神経節細胞腫、グリア芽細胞腫、グロムス血管腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管周皮細胞腫、血管肉腫、肝癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血肉腫、ライディッヒ細胞腫、脂肪腫、脂肪肉腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、間葉細胞腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘液肉腫、神経鞘腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫、神経線維腫症、歯牙腫、骨腫、骨肉腫、乳頭腫、パラガングリオーマ、パラガングリオーニア、ノンクロイナフィン（ｎｏｎｃｈｒｏｉｎａｆｆｉｎ）、松果体腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、セルトリ細胞腫、奇形腫、卵胞膜細胞腫、および細胞が異形または不死化、癌化した他の疾患。
本発明のペプチドは、以下の治療または予防のために、単独でまたは併用療法で用いられ得る：大腸癌に先行する家族性大腸ポリープ症（ＦＡＰ）（常染色体優性症候群）、遺伝性非ポリポーシス性大腸直腸癌（ＨＮＰＣＣ）、および遺伝性常染色体優性症候群。
癌または前癌の増殖、転移性増殖の治療または予防のために、本発明のペプチドは、単独でまたは放射線または化学療法剤、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤あるいは選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（多数の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、国際公開第０２０６２３６９号パンフレットに記載され、参考のため本願に組み込まれる）とともに、併用療法で用いられ得る。
このペプチドは、炎症の治療または予防になりうる。したがってこのペプチドを以下の治療に単独で、またはｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と組み合わせて用いることができる：臓器炎症、ＩＢＤ（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、喘息、腎炎、肝炎、膵臓炎、気管支炎、嚢胞性線維症、虚血性腸疾患、腸管の炎症／アレルギー、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、および他の炎症性疾患。
このペプチドはまた、以下のようなインスリン関連疾患の治療または予防に、単独でまたは併用療法で用いられ得る：２型糖尿病、高血糖症、肥満症、細胞のブドウ糖または電解質輸送およびインシュリン分泌の撹乱を伴う疾患、または内分泌障害。このペプチドはまた、インスリン抵抗性の治療、ならびに術後および非術後のインシュリン応答性の低下に用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、吸息、呼吸および粘液分泌疾患、肺性高血圧、血管および気道の慢性障害、血管および気管支の回復不能な障害などの呼吸器疾患を予防または治療するために用いられ得る。
このペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤とともに併用療法で用いられ得る（このような阻害剤の例は、米国特許第６，３３３，３５４号明細書に記載されており、参考のため本願に組み込まれる）。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、以下を予防または治療するために用いられ得る：網膜症、腎症、糖尿病血管症、および水腫形成。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、例えば次の神経疾患を予防または治療するために用いられ得る：頭痛、不安症、運動障害、攻撃行動、精神病、発作、不安発作、ヒステリー、睡眠障害、うつ病、統合失調感情障害、睡眠時無呼吸、注意欠陥障害、記憶喪失、およびナルコレプシー。このペプチドは、鎮静剤としても用いられる。
このペプチドおよび検出可能に標識されたペプチドが、次の小腸の疾患および病状を同定、検出、ステージ分類または診断するためにマーカーとして用いられ得る：クローン病、大腸炎、炎症性大腸疾患、腫瘍、良性腫瘍、例えば良性間質腫瘍、アデノーマ、血管腫、腺腫性（有茎性および無茎性）ポリープ、悪性の、カルチノイド腫瘍、内分泌細胞腫瘍、リンパ腫、腺癌、前腸および中腸、後腸癌、平滑筋腫、細胞性平滑筋腫、平滑筋芽細胞腫および平滑筋肉腫などの消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管自律神経腫瘍、吸収不良症候群、スプルー、憩室症、メッケル憩室、結腸憩室、巨大結腸症、ヒルシュスプルング病、過敏性大腸症候群、腸間膜虚血、虚血性結腸炎、結腸直腸癌、大腸ポリポージス ポリープ症候群、腸管腺癌、リドル症候群、ブロディミオパシー、乳児痙、および舞踏病アテトーシス。
このペプチドは、他の分子（例えば、診断用または治療用分子）に結合して、ＧＣ−Ｃ受容体を有する細胞、例えば、嚢胞性線維症病変および腸管内面を被う特異的な細胞を標的にできる。したがって、このペプチドは、腸管を放射性部分または治療的部分の標的にして、画像診断および結腸直腸／転移性もしくは限局性結腸直腸癌の診断または治療の助けにするため、ならびに腸管にｐ５３癌抑制遺伝子の通常のコピーを送達するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、勃起不全を治療するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、内耳障害の治療、例えば、めまい、難聴、耳鳴、耳の充満感等の疾病の症状を含むメニエール病の治療、および内耳の流体ホメオスタシスを維持するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、体液およびナトリウム貯留関連障害の治療、例えば、腎臓ならびに消化管および泌尿性器系、うっ血性心不全、高血圧、低血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群で、電解質−水／電解質輸送系の疾病の治療に用いられ得る。さらにこのペプチドは、利尿を促進させるため、または腸液を調節するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、塩素および炭酸水素イオン分泌関連疾患、例えば、嚢胞性線維症を治療するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、胆汁分泌関連疾患を治療するために用いられ得る。さらに、このペプチドは、胆嚢で塩素および胆汁液の分泌を促進さるため、または調節するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、肝細胞再生関連疾患を治療するために用いられ得る。
１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を示す図。欠失したアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 １、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を表す図。挿入されたアミノ酸は、ＣｙｓａとＣｙｓｄとの間、ならびにアミノ末端からＣｙｓａおよびカルボキシ末端からＣｙｓｄの間にある。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 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アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 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アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 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アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 アミノ酸配列：Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ２は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ５はＧｌｕ；Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７はＣｙｓ；Ｘａａ８はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１０はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１３はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ１４はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１５はＣｙｓ；Ｘａａ１６は２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。

Claims (47)

  1. アミノ酸配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：
    Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＧｌｙまたはＴｈｒ、または存在せず；
    Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在せず；
    Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり；
    Ｘａａ５は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり；
    Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；
    Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；
    Ｘａａ９は、ａ）任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、ｃ）Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒ以外のアミノ酸、ｄ）非芳香族アミノ酸、または、ｅ）存在せず；
    Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
    Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり；
    Ｘａａ１３は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；
    Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
    Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；および
    Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しないか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒである精製されたポリペプチド。
  2. Ｘａａ１の前にＬｙｓまたはＴｙｒがある請求項１に記載の精製ポリペプチド。
  3. 請求項１のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む組成物。
  4. アミノ酸配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：
    Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、または存在せず；
    Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または存在せず；
    Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり；
    Ｘａａ５は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり；
    Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；
    Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；
    Ｘａａ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒ以外のアミノ酸、非芳香族アミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
    Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり；
    Ｘａａ１３は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；
    Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
    Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；
    Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しないか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒであるポリペプチド、および
    薬剤として許容される担体を含む組成物。
  5. アミノ酸配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：
    Ｘａａ１は、Ａｓｎ、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ２は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ５は、任意のアミノ酸またはＧｌｕであり；
    Ｘａａ６は、任意のアミノ酸またはＬｅｕであり；
    Ｘａａ７はＣｙｓであり；
    Ｘａａ８は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり；
    Ｘａａ９は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒであり；
    Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり；
    Ｘａａ１１は、任意のアミノ酸またはＡｌａであり；
    Ｘａａ１３は、任意のアミノ酸またはＴｈｒであり；
    Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸またはＧｌｙであり；
    Ｘａａ１５はＣｙｓであり；
    Ｘａａ１６は、任意のアミノ酸、Ｌｅｕまたは存在しない精製ポリペプチド。
  6. アミノ酸配列Ａｓｎ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｘａａ４Ｇｌｕ５Ｌｅｕ６Ｘａａ７Ｖａｌ８Ａｓｎ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｘａａ１２Ｔｈｒ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｌｅｕ１６（配列番号＿）を含み、
    Ｘａａ２は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ１０は、ＶａｌまたはＰｒｏであり；
    Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）であり；
    Ｘａａ１２は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ１４は、ＧｌｙまたはＡｌａであり；
    Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕである精製ポリペプチド。
  7. Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ以外、または存在せず、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ以外のアミノ酸またはＳｅｒである請求項１に記載のポリペプチド。
  8. Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４およびＸａａ１６の内の少なくとも５つは、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸である請求項１に記載のポリペプチド。
  9. Ｘａａ９はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である請求項１に記載のポリペプチド。
  10. Ｘａａ２およびＸａａ３はＧｌｕである請求項１に記載のポリペプチド。
  11. 請求項１に記載のアミノ酸配列を含み、Ｘａａ９の後がキモトリプシンによって切断されていないポリペプチド。
  12. アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣを含まない請求項１に記載のポリペプチド。
  13. アミノ酸配列ＫＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣを含む精製ポリペプチド。
  14. ａ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド；
    ｂ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド；
    ｃ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド；
    ｄ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド；
    ｅ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、Ｘが任意の非芳香族アミノ酸であるポリペプチド；
    ｆ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、Ｘが存在しないポリペプチドからなる群から選択される精製ポリペプチド。
  15. ＰＧＴＣＥＩＣＡＳＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＴＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＱＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＲＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＥＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＤＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＭＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＩＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＬＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＶＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）および
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＨＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。
  16. 図１から図１３に示すアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。
  17. 図１４から図１０４に示すアミノ酸配列を含み、Ｘａａは任意のアミノ酸である精製ポリペプチド。
  18. ＸａａはＣｙｓ以外の任意のアミノ酸である請求項１７に記載の精製ポリペプチド。
  19. ＰＧＴＣＥＧＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＧＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＧＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＧＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＧＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＧＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＡＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＡＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）
    ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）および
    ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。
  20. ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１のアミノ酸配列、エンドモルフィン−２のアミノ酸配列、ノシスタチンのアミノ酸配列、ダラルジンのアミノ酸配列、ルプロンのアミノ酸配列、およびサブスタンスＰのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列をさらに含む請求項１に記載のポリペプチド。
  21. 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む胃腸疾患を治療するための方法。
  22. 前記胃腸疾患は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、十二指腸胃逆流、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞または結腸偽閉塞である請求項２１に記載の方法。
  23. 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む肥満を治療するための方法。
  24. 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む、うっ血性心不全を治療するための方法。
  25. 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む前立腺肥大症を治療するための方法。
  26. 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む便秘を治療するための方法。
  27. 前記ポリペプチドは、アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣまたはアミノ酸配列ＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬを含まない請求項２１に記載の方法。
  28. 患者に請求項１に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の胃腸運動を増加させる方法。
  29. 患者に請求項１に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させる方法。
  30. 患者に請求項１に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の腸グアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体活性を高める方法。
  31. 患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、胃腸疾患に罹患している患者を治療する方法。
  32. ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、便秘に罹患している患者を治療する方法。
  33. 患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸運動を増加させる方法。
  34. 患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させるための方法。
  35. ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全を治療する方法。
  36. ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、前立腺肥大症を治療する方法。
  37. ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、肥満を治療する方法。
  38. アミノ酸配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：
    Ｘａａ１は、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ２は、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ３は、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ５はＧｌｕであり；
    Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり；
    Ｘａａ７はＣｙｓであり；
    Ｘａａ８は、Ｃｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；
    Ｘａａ９は２０種の天然アミノ酸のいずれかであり；
    Ｘａａ１０は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり；
    Ｘａａ１１は２０種の天然アミノ酸のいずれかであり；
    Ｘａａ１３は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり；
    Ｘａａ１４は、ＧｌｙまたはＡｌａであり；
    Ｘａａ１５はＣｙｓであり；および
    Ｘａａ１６は、２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない精製ポリペプチド。
  39. Ｘａａ９はＡｓｎである請求項３８に記載の精製ポリペプチド。
  40. Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＴｈｒである請求項３８に記載の精製ポリペプチド。
  41. Ｘａａ８は存在しない請求項３８に記載の精製ポリペプチド。
  42. Ｘａａ１６はＴｙｒである請求項３８に記載の精製ポリペプチド。
  43. Ｘａａ４の直前に以下から選択されるアミノ酸配列がある請求項３８に記載の精製ポリペプチド：
    Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ；Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌａｕ；Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｕ；Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ；Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ；およびＴｈｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ。
  44. 請求項３８に記載のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。
  45. アミノ酸配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｃｙｓ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｃｙｓ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：
    Ｘａａ１は、ａ）Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、または存在せず；ｂ）ＬｙｓまたはＴｙｒの後である；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）存在せず；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｆ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
    Ｘａａ２は、ａ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在せず；ｂ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または存在せず；ｃ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず；ｄ）ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｇｌｕ；ｆ）存在せず；ｇ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｈ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
    Ｘａａ３は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ；ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｂ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）Ｔｈｒ；ｅ）Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、または存在せず；ｆ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｇ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
    Ｘａａ４は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ５は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＰｒｏ；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）ＧｌｕまたはＡｓｐ；ｅ）Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕ；ｆ）任意のアミノ酸；あるいは、ｇ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ６は、ａ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｂ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｃ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｄ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ；ｆ）Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕ；ｇ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｈ）ＩｌｅまたはＬｅｕ；ｉ）Ｔｙｒ；ｊ）任意のアミノ酸；ｋ）Ｌｅｕを除く任意のアミノ酸；ｌ）任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸；あるいは、ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ７は、ａ）Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒ；Ｃｙｓ；ｂ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｃ）Ｓｅｒ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外のアミノ酸であり；
    Ｘａａ８は、ａ）Ａｌａ、ＶａｌまたはＩｌｅ；ｂ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）Ｖａｌ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｆ）存在せず；
    Ｘａａ９は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸；ｃ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸；ｆ）Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸；ｇ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｈ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸；ｉ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸；ｊ）任意の非芳香族アミノ酸；ｋ）存在せず；ｌ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｓｎまたはＴｒｐ；ｍ）Ａｓｎ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｌａ；ｎ）Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＴｙｒ；ｏ）ＰｈｅまたはＴｙｒ；ｐ）Ａｓｎ；あるいは、ｑ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ１０は、ａ）Ａｌａ、ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｂ）ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｃ）Ｐｒｏ；ｄ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅ；ｅ）任意のアミノ酸；ｆ）Ｖａｌ；ｇ）ＶａｌまたはＰｒｏ；ｈ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｉ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｊ）Ｐｒｏ；あるいは、ｋ）Ｇｌｙであり；
    Ｘａａ１１は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｓｐ；ｃ）ＡｌａまたはＧｌｙ；ｄ）Ａｌａ；ｅ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｆ）任意のアミノ酸；ｇ）ＡｌａまたはＡｉｂ（αアミノイソ酪酸）；ｈ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｉ）ＡｌａまたはＴｈｒ；あるいは、ｊ）Ｔｈｒであり；
    Ｘａａ１２は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕ；あるいはｂ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ１３は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｂ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）任意の非芳香族アミノ酸；ｅ）Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＴｒｐ；ｆ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｇ）ＴｈｒまたはＡｌａ；ｈ）任意のアミノ酸；ｉ）Ｔｈｒ；ｊ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｋ）Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；ｌ）ＴｈｒまたはＶａｌ；ｍ）ＴｈｒまたはＧｌｙ；ｎ）ＶａｌまたはＴｈｒ；ｏ）Ｖａｌ；ｐ）Ｔｈｒ；あるいは、ｑ）Ｇｌｙであり；
    Ｘａａ１４は、ａ）Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＡｌａ；ｂ）Ｇｌｙ；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒ；ｅ）ＧｌｙまたはＡｌａ；ｆ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｇ）Ａｌａであり；
    Ｘａａ１５は、ａ）Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；ｂ）Ｃｙｓ；ｃ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸または存在せず；および
    Ｘａａ１６は、ａ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨｉｓまたはＬｅｕ；ｂ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ＡｓｎまたはＬｅｕ；ｃ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；ｄ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ；ｆ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒ；ｇ）ＴｙｒまたはＬｅｕ；ＬｙｓまたはＡｒｇ；ｈ）Ｈｉｓ；ｉ）任意のアミノ酸、ｊ）Ｌｅｕまたは存在せず；ｋ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇまたは存在せず；ｌ）存在せず；ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｎ）Ｔｙｒである精製ポリペプチド。
  46. 請求項４５のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む組成物。
  47. アミノ酸配列Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｘａａ４Ｘａａ５Ｘａａ６Ｘａａ７Ｘａａ８Ｘａａ９Ｘａａ１０Ｘａａ１１Ｘａａ１２Ｘａａ１３Ｘａａ１４Ｘａａ１５Ｘａａ１６（配列番号１）を含み、式中：
    Ｘａａ１は、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ２は、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ３は、任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ５はＧｌｕであり；
    Ｘａａ６は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり；
    Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ８は、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸、または存在せず；
    Ｘａａ９は任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ１０は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり；
    Ｘａａ１１は任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ１２はＣｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ１３は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり；
    Ｘａａ１４は、ＧｌｙまたはＡｌａであり；
    Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
    Ｘａａ１６は、任意のアミノ酸、または存在しない精製ポリペプチド。
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