WO2018059390A1 - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

药物组合物，含有：吸入性糖皮质激素，和长效β2肾上腺素能受体激动剂；并且，该药物组合物中的颗粒粒度Dv（90）值为0.1-3.0微米。喷雾组件，包括上述药物组合物和喷雾装置。

Description

药物组合物 技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体的，本发明涉及药物组合物。更具体的，本发明涉及含有吸入性糖皮质类激素和长效β2肾上腺素能受体激动剂的药物组合物。
背景技术
哮喘，是一种常见的慢性气道炎症性疾病，严重危害着人们的健康。吸入糖皮质激素(ICS)，是哮喘长期治疗的首选药物，也是目前控制气道炎症最有效的药物。而长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)，是最强的支气管扩张药。ICS与LABA分别作用于哮喘发病的不同环节，具有互补和协同效应。
现有的吸入制剂，大致可分为供吸入溶液剂或混悬剂、含抛射剂气溶胶(pMDIs)和干粉吸入剂(DPIs)。其中，供吸入溶液剂或混悬剂，需要特定的雾化装置，且其雾化效率低，而使用过后仪器需清洗，且细菌污染风险大。pMDIs要使用氢氟烃烷作为抛射剂，会污染环境，进入肺部的药物量低且每次吸入药物量差异大。而DPIs给药剂量个体差异大，进入肺部的药物量也非常低。
因此，用于治疗哮喘的含有ICS和LABA的吸入制剂有待提高。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
本发明人经过长期研究发现，现有治疗哮喘的含有ICS和LABA的吸入制剂，其剂型主要为供吸入混悬剂、pMDIs和DPIs。其中，供吸入混悬剂雾化效率低，喷雾中药物浓度不稳定，雾化后的药物浓度明显降低，而pMDIs和DPIs由于雾化速度快，会使药物在口腔和咽部大量沉积，从而使进入肺部的药物量低，且给药剂量个体差异大。本发明的发明人意外地发现，当混悬液中药物颗粒粒径Dv(90)值较小时，可使雾化前后药物浓度基本保持不变，且粒径越小越有利于雾化形成粒径为1至5.5微米的雾滴。如此，有利于提高药物在肺部的沉积率，从而增强药效。
有鉴于此，本发明的一个目的在于提出一种颗粒粒度小、稳定性好、雾化前后药物浓度基本不变或者进入肺部药物量高的含有ICS和LABA的吸入制剂。
在本发明的第一方面，本发明提出一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物含有：吸入性糖皮质类激素和长效β2肾上腺素能受体激动剂；并且，所述药物组合物中的颗粒粒度Dv(90)值为0.1～3.0微米。
本领域技术人员能够理解的是，粒度Dv(90)值是指粉末样品的累计体积百分数占90％时所对应的粒径值，也称为90％通过粒径值，其物理含义是90％颗粒的粒径都小于Dv(90)值。与平均粒度不同的是，粒度分布表示不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况，且反映的是大量颗粒粒径的均匀程度，属于二维度量值。而且，作为粒度分布的关键指标之一的Dv(90)值，能够体现出大部分颗粒的粒径上限，这是由于计算方式所抵消掉偏差值的平均粒度所无法体现出的信息。
同时，本发明的发明人出于药物进行雾化需要的考虑，选择了粒度Dv(90)值来衡量药物组合物中颗粒的尺寸。所以，当药物组合物中90％的颗粒粒径都小于5.5微米时，即药物组合物中绝大部分的颗粒尺寸都小于最佳雾化效果的雾滴直径上限值时，药物组合物的雾化效果会更好，从而提高雾滴在肺部的沉积率，有利于增强药效。并且，本发明的发明人经过大量的研究发现，药物组合物中的颗粒粒度Dv(90)值为0.1～3.0微米时，药物组合物的雾化效果最好。
发明人意外地发现，采用本发明实施例的粒度Dv(90)值为0.1～3.0微米的含有吸入性糖皮质类激素和长效β2肾上腺素能受体激动剂的药物组合物，其颗粒粒度小，稳定性高，雾化效果好，且雾化前后药物浓度基本不变，有利于提高雾滴在肺部的沉积，并减少药物颗粒在口腔和咽部的沉积，从而提高进入肺部的药物量，有利于增强药效。
另外，根据本发明上述实施例的药物组合物，还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述吸入性糖皮质类激素包括选自布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、倍氯米松和环索奈德的至少一种，优选布地奈德和氟替卡松的至少一种；以及所述长效β2肾上腺素能受体激动剂包括选自福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗和奥达特罗的至少一种。
本发明的发明人经过长期研究发现，气道慢性非特异性炎症是哮喘发病机制中的主要因素，而吸入性糖皮质激素(ICS)曾被认为是治疗哮喘的最主要的药物。随后，气道重塑作为哮喘患者气道慢性炎症的实质性病理被逐渐地证实，从而使ICS和长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)的联合使用成为目前治疗哮喘最为有效的科学方法。具体的，ICS具有良好的局部消炎的作用，而LABA能够完全被平滑肌细胞膜吸收，且使气道平滑肌松弛，并对支气管产生持久的舒张作用，此外，LABA还有抑制气道高反应性和炎症介质释放的作用。由于ICS和LABA的作用机制和靶位不同，两者的联合应用具有互补作用和协同效应。
本发明的发明人还发现，ICS类吸入制剂最主要的有布地奈德(BUD，其商品名为普米克)、氟替卡松(FP，其商品名为辅舒酮)、糠酸莫米松(其商品名为内舒拿)和倍氯米松(BDP，其商品名为必可酮)，等等。本发明的发明人经过研究发现，布地奈德和氟替卡松的药效明显。而LABA类吸入制剂最主要的有福莫特罗(其商品名为奥克斯)、沙美特罗(其商品名为施立稳)、茚达特罗、维兰特罗和奥达特罗，等等。
根据本发明的一些实施例，ICS和LABA的组合，可以是布地奈德福莫特罗、布地奈德沙美特罗、布地奈德茚达特罗、布地奈德维兰特罗、布地奈德奥达特罗、氟替卡松福莫特罗、氟替卡松沙美特罗、氟替卡松维兰特罗、氟替卡松茚达特罗、氟替卡松奥达特罗、糠酸莫米松福莫特罗、糠酸莫米松沙美特罗、糠酸莫米松茚达特罗、糠酸莫米松维兰特罗、糠酸莫米松奥达特罗、倍氯米松福莫特罗、倍氯米松沙美特罗、倍氯米松茚达特罗、倍氯米松奥达特罗、倍氯米松维兰特罗、环索奈德福莫特罗、环索奈德奥达特罗、环索奈德沙美特罗、环索奈德茚达特罗或者环索奈德维兰特罗的组合。本发明的发明人经过进一步的研究发现，根据本发明的另一些实施例，优选氟替卡松福莫特罗、布地奈德与LABA、氟替卡松沙美特罗、氟替卡松奥达特罗或者倍氯米松福莫特罗的组合。
本领域技术人员能够理解的是，“布地奈德”应做广义的理解，包括布地奈德及其药学上可以接受的盐或酯的形式，本文中皆称作“布地奈德”。同理，本领域技术人员能够理解的是，“氟替卡松”、“糠酸莫米松”、“倍氯米松”、“环索奈德”、“福莫特罗”、“沙美特罗”、“茚达特罗”、“维兰特罗”和“奥达特罗”皆应作广义的理解，进一步包括其药学上可以接受的盐或酯的形式。根据本发明的一些实施例，具体是丙酸氟替卡松。根据本发明的另一些实施例，具体是富马酸福莫特罗。根据本发明的又一些实施例，具体是昔萘酸沙美特罗。
由此，采用本发明实施例的药物组合物，能够有效地抑制支气管的收缩，同时扩张支气管并降低气道的反应性，从而有效地缓解或治疗哮喘症状，并可通过阶段性的雾化治疗从而起到预防哮喘发作的预防效果。
根据本发明的实施例，所述药物组合物为可吸入的形式，所述可吸入的形式包括选自第一混悬液和冻干粉的至少一种；其中，所述冻干粉经复溶后可形成第二混悬液。发明人经过长期研究发现，目前我国临床应用的三种主要的吸入制剂剂型中，以水为基质的溶液吸入剂或混悬吸入剂的效果更好。这是因为，供吸入的溶液剂或混悬剂不使用抛射剂，对环境友好，并能减少患者使用时的不适感和降低安全风险，且雾化后液滴进入肺部的给药量适中，减少了药物在口腔和咽部的沉积，还能够减小给药剂量的个体差异性。本发明的发明人还意外地发现，将药物组合物的混悬液进行冻干处理后，能够提高药物组合物中ICS及LABA的长期药物稳定性，利于存储。并且，经过冻干处理的冻干粉，经复溶后仍可形 成能够用于雾化使用的混悬液。
由此，采用本发明实施例的吸入形式，能够使混悬液喷雾前药物浓度与喷雾后相比基本保持不变从而使给药剂量准确，提高了雾滴中粒径为1至5.5微米雾滴比例从而更利于药物进入肺部，此外能够少患者使用时的不适感和降低安全风险，并减少了药物在口腔和咽部的沉积，还可减小给药剂量的个体差异性，对环境友好，便于存储。
根据本发明的实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中，以及所述吸入性糖皮质类激素的含量为0.1～50.0g，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂的含量为0.001～20g。本发明的发明人经过长期研究发现，药物组合物采用混悬剂的吸入形式的中，ICS和LABA的浓度越高，喷雾中药物浓度也会随之提高，但主要药物浓度过高反而会影响雾化的效果。所以发明人经过研究发现，每1000mL的混悬液中，ICS的适宜含量为0.1～50.0g，优选0.1～40g，优选0.2～25g，优选0.3～25g，优选1.0～5.5g，优选1.0～15g，优选5.5～15g，优选5.5～25g，优选15～25g，优选25～35g，优选35～40g，而LABA的适宜含量为0.001～20g，优选0.01～15g，优选0.1～10g，优选0.2～5g，优选0.2～0.75g，优选0.25～0.75g，优选0.75～5g。
本发明的发明人还发现，根据本发明的一些实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中布地奈德或氟替卡松的含量优选为0.1～40.0g。根据本发明的另一些实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中沙美特罗的含量为0.01～20g，优选为1～10g。根据本发明的另一些实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液福莫特罗的含量为0.001～1.0g，优选为0.01～0.8g，更优选为0.1～0.6g。根据本发明的另一些实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中茚达特罗的含量为0.2～3.5g。根据本发明的另一些实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中维兰特罗的含量为0.1～2g。根据本发明的另一些实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中奥达特罗的含量为0.05～1g。
由此，采用本发明实施例的含有特定含量主药的药物组合物，其药物浓度较高，可制成多剂量定量吸入喷雾剂，与单剂量供吸入混悬液相比使用更为方便，并且能够提升喷雾中药物的浓度，提高喷雾中粒径为1至5.5微米雾滴比例，从而提高进入肺部的主药的药物量。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步含有润湿剂、缓冲剂、螯合剂、等渗调节剂、防腐剂、助悬剂和pH调节剂中的至少一种。
发明人意外地发现，采用本发明的实施例的各种其他药学上可接受的辅料，能够促进药物组合物中活性成分ICS和LABA的正常发挥，便于药物的生产、运输和服用。其中，润湿剂是通过降低颗粒的表面张力或界面张力，从而使颗粒更容易被水浸润；缓冲剂是为 了保证生产、运输和服用过程中药物组合物具有稳定的酸碱性；加入螯合剂，能够降低和控制金属离子浓度，还具有一定的分散能力；等渗调节剂，能使药物组合物与人体体液保持相等的渗透压；加入防腐剂，是为了利于药物组合物的存储与药物活性的保持，并保护制剂免于病原菌的污染；助悬剂能够增加药物组合物在混悬液中的分散性。
由此，采用本发明实施例的含有其他药学上可接受的辅料的药物组合物，能够提高药物组合物的稳定性，增强雾化效果，保证雾化前后主药含量基本不变，并提高进入肺部的给药量，减少药物颗粒在口腔和咽部的沉积，以及减少给药量个体差异性。
根据本发明的实施例，所述润湿剂，包括选自吐温、司盘、泊洛沙姆、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂和聚乙二醇的至少一种；所述缓冲剂，包括选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸及其水合物的至少一种；所述螯合剂，包括选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、氮三乙酸及其盐类的至少一种；所述等渗调节剂，包括选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇和丙二醇的至少一种；所述防腐剂，包括选自苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸和苯甲酸盐的至少一种；以及所述助悬剂，包括选自纤维素类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油和聚乙二醇的至少一种。
由此，采用本发明实施例的含有其他药学上可接受的辅料的药物组合物，能够进一步提高药物组合物的稳定性，进一步增强雾化效果，进一步保证雾化前后主药含量基本不变，并进一步提高进入肺部的给药量，进一步减少药物颗粒在口腔和咽部的沉积，以及进一步减少给药量个体差异性。
根据本发明的实施例，所述润湿剂为司盘-20、吐温-20、吐温-80、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的至少一种；所述缓冲剂为选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸和柠檬酸钠的至少一种；所述螯合剂为选自乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠的至少一种；所述等渗调节剂为氯化钠；所述防腐剂为苯扎氯铵；以及所述助悬剂为羧甲基纤维素钠。
本发明人意外地发现，司盘-20、吐温-20、吐温-80、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，对含有ICS和LABA的混悬液的分散效果良好。而缓冲剂选择磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、或者柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲对，即可满足含有ICS和LABA的混悬液的酸碱平衡。需要说明的是，“磷酸二氢钠”应作广义的理解，可以是磷酸二氢钠或其水合物；同样，磷酸氢二钠也作广义的理解，可以是磷酸氢二钠或其水合物；“柠檬酸”也作广义的理解，可以是柠檬酸或其水合物；以及，“柠檬酸钠”也作广义的理解，可以是柠檬酸钠或其水合物；本领域技术人员均可根据实际需要，灵活地选择使用。 螯合剂可采用乙二胺四乙酸二钠或者乙二胺四乙酸钙钠，等渗调节剂选择最常用的氯化钠，防腐剂为苯扎氯铵，以及助悬剂为羧甲基纤维素钠，可促进含有ICS和LABA的混悬液的制备和使用。
由此，采用本发明实施例的药物组合物，能够进一步提高药物组合物的稳定性，进一步增强雾化效果，进一步保证雾化前后主药含量基本不变，并进一步提高进入肺部的给药量，进一步减少药物颗粒在口腔和咽部的沉积，以及进一步减少给药量个体差异性。
根据本发明的实施例，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中：所述润湿剂的含量为0.002～30g；所述缓冲剂的含量为0.005～20g；所述螯合剂的含量为0.001～10g；以及所述助悬剂的含量为0～50g。根据本发明的一些实施例，润湿剂的具体组成为，0.001～10g的司盘-20和0.001～20g的吐温-80或吐温-20或d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。根据本发明的另一些实施例，缓冲剂柠檬酸和柠檬酸钠，其含量优选为0.01～15g，更优选为0.1～10g。根据本发明的另一些实施例，螯合剂乙二胺四乙酸二钠或者乙二胺四乙酸钙钠，其含量优选为0.005～1g，更优选为0.01～0.75g。根据本发明的另一些实施例，助悬剂羧甲基纤维素钠的含量优选为0.01～20g，更优选为0.05～5g。
由此，采用本发明实施例的添加特定量的其他助剂的药物组合物，能够更进一步提高药物组合物的稳定性，更进一步增强雾化效果，更进一步保证雾化前后主药含量基本不变，并更进一步提高进入肺部的给药量，更进一步减少药物颗粒在口腔和咽部的沉积，以及更进一步减少给药量个体差异性。
根据本发明的实施例，所述第一混悬液或所述第二混悬液的pH为3～7。根据本发明的一些实施例，含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液的pH为3～7，优选为4～6。根据本发明的另一些实施例，含有布地奈德和福莫特罗的混悬液的pH为3～7，优选为4～6。根据本发明的另一些实施例，含有氟替卡松和沙美特罗的混悬液的pH为3～7，优选为3～6。由此，采用本发明实施例的pH值范围内的混悬液，能够进一步提高药物组合物的稳定性，利于混悬液的存储和使用。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步含有冻干保护剂；其中，所述冻干保护剂包括选自乳糖、甘露醇、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、木糖醇、果糖、半乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、葡聚糖、白蛋白、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、肌氨酸、精氨酸和组氨酸的至少一种。根据本发明的一些实施例，冻干保护剂优选为乳糖。由此，采用本发明实施例的冻干保护剂，能够保护含有ICS和LABA的混悬剂在冻干处理过程中的药物活性，并能够进一步提高冻干粉在常温储存中的稳定性，而且能使冻干粉复溶后的混悬液仍可进行喷雾。
根据本发明的实施例，所述吸入性糖皮质类激素为布地奈德，所述长效β2肾上腺素 能受体激动剂为福莫特罗。
根据本发明的实施例，所述药物组合物为混悬液，所述混悬液的pH为2.5～6，优选2.5～4.5，优选2.5-5，更优选3-4.5
根据本发明的实施例，所述药物组合物为喷雾剂，喷雾剂(sprays)是指不含抛射剂，借助压力将内容物以雾化等形态释出的制剂，因此，本发明另一方面提出一种喷雾组件，所述喷雾组件包括上述药物组合物和下述喷雾装置，喷雾装置包括：
储液罐；
第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；
活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；
第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；
第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；
活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；
弹簧；
第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；
第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。
本发明所提供的喷雾装置采用压缩空气或惰性气体作为动力，将ICS和LABA作为活性成分，如布地奈德福莫特罗、布地奈德沙美特罗、布地奈德奥达特罗、氟替卡松福莫特罗等的药液喷出从而获得前面所述的喷雾剂。本发明中该喷雾装置具有以下优点：(1)尺寸小，适宜患者随身携带，使用方便；(2)可将固定体积的混悬液喷出雾化形成可吸入的喷雾剂。雾滴的粒度分布均匀，范围窄，便于患者吸收，雾化后的含药混悬液绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；(3)可控制每次喷出的喷雾剂的重量，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；(4)可控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合。
为了方便理解，提供上述喷雾装置的使用方式，具体如下：
(1)通过所述第一挡板压缩所述弹簧，使得活塞杆相对第二中空毛细管轴向移动，活塞相对第一中空毛细管轴向移动，从而使得储液罐中的喷雾剂沿第一中空毛细管流到第一 多孔材料组件；
(2)释放所述第一挡板，使得活塞相对第二中空毛细管快速地轴向移动，活塞杆相对第二中空毛细管轴向移动，将喷雾剂经第一多孔材料组件和/或第二多孔材料组件喷出。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾装置每次喷出的溶液体积为0.01mL-0.03mL；每次喷雾的持续时间为1.0秒-3.0秒。控制每次喷出的喷雾剂的体积，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合，使得雾化后的活性成分绝大部分进入肺部，进一步地提高药物的利用度。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布图；
图2是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布表；
图3是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布图；
图4是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布表；
图5是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布图；
图6是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布表；
图7是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布图；
图8是根据本发明另一个实施例的混悬液雾化液滴粒度分布表；
图9是根据本发明的一个实施例的喷雾器装置吸液状态的结构示意图；
图10是根据本发明的一个实施例的喷雾器装置喷液状态的结构示意图。
附图标记：
1：储液罐，2：第一中空毛细管，3：活塞，4：第一多孔材料组件，5：第二多孔材料组件，6：第二中空毛细管，7：活塞杆，8：第一挡板，9：弹簧，10：第二挡板。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似 材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考″Organic Chemistry″by Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999，和″March′s Advanced Organic Chemistry″by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley & Sons，New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
“布地奈德”、“氟替卡松”、“糠酸莫米松”、“倍氯米松”、“环索奈德”、“福莫特罗”、“沙美特罗”、“茚达特罗”、“维兰特罗”和“奥达特罗”作广义的理解，进一步包括其药学上可以接受的盐或酯的形式。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
术语“ICS”指吸入性糖皮质激素，术语“LABA”指长效β2肾上腺素能受体激动剂。
术语API是指活性成分。
术语Dv(10)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径。
术语Dv(50)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径。
术语Dv(90)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。
术语“雾化前”是指混悬液在喷雾之前的样品。
术语“雾化后”是指使用雾化器在对混悬液进行雾化后收集的雾滴样品。
术语“第一混悬液”指活性成分和各辅料混合后研磨制备得到的药液。
术语“第二混悬液”指活性成分和各辅料混合研磨后制备得到的药液，经冻干后，再经复溶得到的药液。
术语“有效粒子”指混悬液或溶液经过雾化后雾滴中粒径为1至5.5μm的雾滴粒子。
术语“粒度分布”指用特定的仪器和方法反映出样品中不同粒径颗粒占颗粒总量的百分 数。
μm指微米，mg指毫克，mL指毫升，min指分钟，g指克，mm指毫米，nm指纳米，cm指厘米，μl指微升，℃指摄氏度，mg/mL指毫克/毫升，r/min指转/分钟，g/L指克/升，Hz指赫兹，s指秒，mbar指毫巴。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，本技术领域人员会理解，下面实施例旨在用于解释本发明，而不应视为对本发明的限制。除非特别说明，在下面实施例中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过市购到的常规产品。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
除非明确说明，在下列实施例中采用下述制备及检测条件：
研磨的仪器型号和条件：采用行星式球磨机，且研磨转速、球磨珠的尺寸、质量比和球磨珠与料液质量比在后续实施例中具体地限定；
粒度检测的仪器型号和通用的检测条件：采用Hydro 2000SM(A)型号的进样器，且分散剂折射率为1.330，遮光度为10％～20％，颗粒吸收率为0.1，并且重复测量3次而得到粒度的平均值；
丙酸氟替卡松粒度检测的具体条件：颗粒折射率为1.575，分散剂采用浓度为0.1w/w％吐温-20的水溶液，而搅拌速率为2000r/min，背景测量时间10s，且样品测量时间8s；
昔萘酸沙美特罗粒度检测的具体条件：颗粒折射率为1.565，分散剂采用纯化水，而搅拌速率为1500r/min，背景测量时间10s，且样品测量时间8s；
布地奈德粒度检测的具体条件：颗粒折射率为1.533，分散剂采用纯化水，而搅拌速率为2500r/min，背景测量时间为12s，且样品测量时间为12s；
高效液相色谱仪的型号和通用的检测条件：采用Agilent 1260型号的高效液相色谱仪，且采用UV检测器，具体的色谱柱、柱温、流动相、流动相流速、进样量和检测波长在实施例中进行限定；
喷雾粒度仪的型号和检测条件：采用Malvern Spraytec型号的喷雾粒度仪；测定时，固定雾化器的喷雾出口与检测器之间的水平距离为10cm、喷雾出口与激光束之间垂直距离为5cm，试喷一次，以保证检测的激光位于喷出的雾的中央，再设定采样速度为每秒100次，测定背景，喷雾，测定雾化液滴的粒径。
实施例1
在该实施例中，制备出含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液样品01。具体的药物组合物，按照表1的配方配制混悬液。
表1.氟替卡松和福莫特罗的药物组合物(样品01)处方表
组分 用量
丙酸氟替卡松(主药) 1.84g
富马酸福莫特罗(主药) 0.01g
吐温20(润湿剂) 0.24g
司盘20(润湿剂) 0.03g
无水磷酸二氢钠(缓冲剂) 0.37g
无水磷酸氢二钠(缓冲剂) 0.0875g
乙二胺四乙酸二钠(螯合剂) 0.025g
氯化钠(等渗调节剂) 0.24g
苯扎氯铵(防腐剂) 0.01g
纯化水(溶剂) 50mL
具体的制备方法为，将吐温-20和司盘-20溶解于40mL纯化水中，加入无水磷酸二氢钠进行溶解；再加入富马酸福莫特罗，搅拌约30min使其完全溶解后加入无水磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠及氯化钠后搅拌10min；然后加入丙酸氟替卡松并搅拌30min；预先将苯扎氯铵溶于5g水中，将苯扎氯铵溶液加入前面的混悬液中并搅拌20min；继续加入纯化水，定容至50mL；最后，采用行星式球磨机进行研磨，其中，研磨转速为30Hz，并采用0.3mm与2mm球磨珠配合使用，且0.3mm球磨珠与2mm球磨珠质量比2:1，而球磨珠与料液质量比3:1，进行研磨3小时后，即可得到含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液样品01。
对该实施例的混悬液进行粒度检测，获得如表2所示的检测结果。从表2可看出，含有高浓度氟替卡松的混悬液在充分研磨后，能够获得颗粒粒度Dv(90)值小于500纳米的混悬液。
表2.混悬液中丙酸氟替卡松颗粒的粒度分布
(单位：微米) Dv(10) Dv(50) Dv(90)
样品01 0.068 0.138 0.481
实施例2
在该实施例中，按照与实施例1基本相同的方法制备出混悬液样品02后，进行物理稳 定性试验。区别在于，在该实施例中研磨时间为5小时。该实施例的混悬液的颗粒粒度，如表3所示，混悬液的颗粒粒度Dv(90)值小于300纳米。具体的物理稳定性试验，分别在6℃和25℃下静置30天后，再检测混悬液的颗粒粒度，其测试结果也在表3中。
表3.样品02物理稳定性试验的丙酸氟替卡松颗粒粒度分布检测结果(单位：微米)
时间 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
0天 0.066 0.129 0.279
6℃，30天 0.067 0.137 0.701
25℃，30天 0.067 0.136 0.671
从表3可看出，刚制备获得混悬液样品02的颗粒粒度Dv(90)值在300纳米以下，而在6摄氏度及25摄氏度下放置30天后，样品02的颗粒粒度Dv(90)值在700纳米左右，虽略有增长，但在可接受范围以内。该实施例的试验说明，即使在室温和低温存储1个月后，含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液的物理稳定性良好。
实施例3
在该实施例中，按照与实施例1基本相同的方法制备混悬液样品03，并考察混悬液在不同pH值下的低温化学稳定性。区别在于，在该实施例中定容至50mL之前，分别先用盐酸或氢氧化钠将混悬液的pH值调至4.5、5和6。具体的化学稳定性试验，是在6℃下分别静置10天和30天后，再检测混悬液的有关物质含量及主药含量。
该实施例的混悬液中氟替卡松和福莫特罗的有关物质含量及主药含量，分别如表4和表5所示。
表4. 6℃条件下福莫特罗含量及其有关物质含量检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000001
表5. 6℃条件下丙酸氟替卡松含量及其有关物质含量检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000002
其中，氟替卡松含量及有关物质含量测定，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用4.6×250mm5μm packing L1，柱温为40℃，检测波长为239nm，进样量为50微升(imp)/10微升(assay)，流动相A为含0.05v/v％磷酸的乙腈溶液，流动相B为含0.05v/v％磷酸的甲醇溶液，流动相C为含0.05v/v％磷酸的超纯水溶液，流动相流速1.0mL/min，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％) 流动相C(v/v％)
0-40 42-53 3 55-44
40-60 53-87 3 44-10
60-70 87 3 10
70-75 87-42 3 10-55
75-80 42 3 55
而福莫特罗含量及有关物质的含量测定，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用4.6×150mm packing L7，柱温为30℃，检测波长为214nm，进样量为50微升，流动相A为pH值在3.1的缓冲液，缓冲液具体为浓度为3.7g/L的一水合磷酸二氢钠与浓度为0.35g/L的磷酸的混合溶液，流动相B为乙腈，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-10 84 16
10-37 84-30 16-70
37-40 30-84 70-16
40-55 84 16
由表4和表5可看出，含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液样品03，在低温6℃的条件下放置30天，富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的化学稳定性良好。
实施例4
在该实施例中，按照与实施例1基本相同的方法制备出混悬液样品04和样品05后，进行粒度检测，再用微孔雾化器进行雾化实验。区别在于，在该实施例中，丙酸氟替卡松浓度为实施例1中丙酸氟替卡松浓度的二分之一；并且，制备混悬液样品04的研磨时间为3.5小时，而制备混悬液样品05的研磨时间只有0.5小时。其中，该实施例的样品04和05的粒度分布如表6所示。
表6.不同研磨时间的样品丙酸氟替卡松颗粒粒度分布检测结果
(单位：微米) Dv(10) Dv(50) Dv(90)
样品04 0.068 0.141 0.678
样品05 1.361 2.640 5.219
由表6可看出，经过3.5小时充分研磨的混悬液04中颗粒粒度Dv(90)值在700纳米以下，而只研磨了0.5小时的混悬液05中颗粒粒度Dv(90)值在5.5微米以下。该实施例的两种样品在雾化实验前后，检测氟替卡松的浓度变化，具体的检测方法按照与实施例3中氟替卡松含量基本相同的检测条件，其HPLC的检查结果如表7所示。从表7中可看出，粒度较小的混悬液样品04的喷雾中氟替卡松浓度基本保持不变，而粒度较大混悬液样品05的喷雾中氟替卡松浓度出现明显降低。其中，福莫特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。这充分说明了，含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液中，氟替卡松颗粒粒度Dv(90)值越小，则与喷雾前相比，喷雾后药物浓度变化越小。
表7.样品04及05喷雾前后丙酸氟替卡松浓度的检测结果
(单位：mg/mL) C喷雾前 C喷雾 百分比
样品04 16.669 16.369 98.2％
样品05 17.614 15.446 87.7％
实施例5
在该实施例中，将实施例4的含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液样品04，进行喷雾中雾滴粒度分布的测试。该实施例的雾滴粒度分布的测试结果，如表8所示。具体的，雾滴粒度分布图如图1所示，且雾滴粒度分布表如图2所示。
表8.丙酸氟替卡松福莫特罗混悬液雾化液滴粒度分布和有效粒子比例
Figure PCTCN2017103389-appb-000003
从表8、图1和图2可看出，丙酸氟替卡松颗粒粒径Dv(90)小于1微米的混悬液用微孔雾化器进行雾化，可获得高达60％的1至5.5微米的雾滴比例，从而能够进一步获得较 高的药物肺部沉积率。
实施例6
在该实施例中，制备出含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品06。具体的药物组合物，按照表9的配方配制混悬液。
表9.布地奈德和福莫特罗的药物组合物(样品06)处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 0.33g
富马酸福莫特罗 主药 0.012g
柠檬酸 缓冲剂 0.036g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.06g
吐温-80 润湿剂 0.06g
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.012g
氯化钠 渗透压调节剂 0.54g
苯扎氯铵 防腐剂 0.006g
纯化水 溶剂 60mL
具体的制备方法为，称取柠檬酸、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、吐温-80、苯扎氯铵，并加入到36mL的纯化水中溶解，再加入福莫特罗搅拌使完全溶解，得到福莫特罗溶液；称取布地奈德加入到12mL的纯化水中，得到布地奈德混悬液；再将布地奈德混悬液缓慢加入福莫特罗溶液中，得到含有布地奈德和福莫特罗的混悬液，并用2％(w/w)的NaOH或稀盐酸调pH值分别至4.0、5.0、6.0，定容至60mL；将上述混悬液用行星式球磨机进行研磨；研磨功率为30Hz，用0.4～0.6mm氧化锆研磨珠，且研磨珠与混悬液质量比为3:1，研磨6小时，即可得到含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品06，其中，福莫特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。
研磨结束后对该实施例的混悬液样品06进行粒度检测，获得如表10所示的检测结果。从表10可看出，含有布地奈德的混悬液在充分研磨6小时后，能够获得颗粒粒度Dv(90)值在3微米以下的混悬液。
表10.不同pH值的样品06的布地奈德颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000004
Figure PCTCN2017103389-appb-000005
对该实施例的混悬液样品06进行不同pH值下的化学稳定性试验。具体地，将该实施例的不同pH值的混悬液样品06，在6℃下放置15天、30天后，取样测试混悬液中布地奈德含量及其有关物质的含量、和福莫特罗含量及其有关物质的含量，其HPLC结果如表11和表12所示。由表11和表12可看出，含有氟替卡松和福莫特罗的混悬液样品06，在低温6℃的条件下储存，布地奈德在pH 4.0～6.0范围内有关物质含量基本不增长，化学稳定性好；而福莫特罗的有关物质含量基本不增长，化学稳定性好。
表11.不同pH值的样品06中布地奈德含量及其有关物质含量
Figure PCTCN2017103389-appb-000006
表12.不同pH值的样品06中福莫特罗含量及其有关物质含量
Figure PCTCN2017103389-appb-000007
其中，布地奈德含量及有关物质的含量测定，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用YMC-Pack ODS-A型号且规格为150×4.6mm 3微米，柱温为50℃，检测波长为240nm，进样量为20微升，流动相A为体积比为2:32:68的无水乙醇-乙腈-磷酸缓冲液的混合溶液，流动相B为体积比为50:50的乙腈-磷酸缓冲液的混合溶液，流动相流速为1.0mL/min，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
布地奈德的时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-21 100 0
21-22 100-0 0-100
22-31 0 100
有关物质的时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-38 100 0
38-50 100-0 0-100
50-60 0 100
而福莫特罗含量及有关物质的含量测定，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用ZORBAX SB-C8型号且规格为150×4.6mm5微米，柱温为25℃，检测波长为214nm，福莫特罗含量的进样量为20微升，有关物质含量的进样量为10微升，流动相A为浓度为3.7g/L的NaH2PO4·H2O和浓度为0.35g/L且pH为3.1±0.1的磷酸缓冲溶液的混合溶液，流动相B为乙腈，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
福莫特罗的时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0 84 16
10 84 16
12.7 30 70
12.8 84 16
18 84 16
有关物质的时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0 84 16
10 84 16
37 30 70
40 84 16
55 84 16
实施例7
在该实施例中，按照与实施例6基本相同的方法制备出，不同粒径分布的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品07、样品08和样品09后，进行低温物理稳定性试验。区别在于，该实施例中，具体的药物组合物，按照表13的配方配制混悬液，不用调节pH，并且样品07研磨采用的是0.3mm氧化锆研磨珠，样品08研磨采用的是0.4～0.6mm氧化锆研磨珠，而样品09研磨采用的是1.0mm氧化锆研磨珠。
表13.不同粒径分布的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液(样品07、08、09)处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 0.55g
富马酸福莫特罗 主药 0.02g
柠檬酸 缓冲剂 0.06g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.1g
吐温-80 润湿剂 0.1g
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.02g
氯化钠 渗透压调节剂 0.9g
苯扎氯铵 防腐剂 0.01g
纯化水 溶剂 100mL
对该实施例的不同粒径分布的混悬液样品07、08和09，进行低温物理稳定性试验。具体地，将该实施例的不同粒径分布的混悬液，放置在6℃下15天、30天后，取样测试混悬液中布地奈德的粒度变化，其粒度检测结果如表14、15和表16所示。由表14、15和表16可看出，不同粒度分布的布地奈德福莫特罗混悬液在稳定性过程中，粒度基本无变化，稳定性良好。
表14.样品07在6℃下的低温稳定性的布地奈德颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000008
表15.样品08在6℃下的低温稳定性的布地奈德颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000009
表16.样品09在6℃下的低温稳定性的布地奈德颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000010
实施例8
在该实施例中，将实施例7中制备出的不同粒径分布、含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品07、样品08和样品09，分别放入微孔雾化器中进行雾化，并收集喷雾后的混悬液，对喷雾前后的混悬液中布地奈德浓度进行检测。并且，与颗粒粒度较大的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品10，进行对比。
表17.不同粒径分布的布地奈德福莫特罗混悬液中布地奈德颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000011
该实施例中不同粒径分布的混悬液样品的粒径分布，如表17所示。并且，进行雾化试验前后，4组混悬液样品中布地奈德的浓度，通过HPLC的方法，按照与实施例6中检测布地奈德基本相同的HPLC检测条件，得到的雾化试验前后布地奈德的浓度变化，如表18所示。由表18可看出，随着样品Dv(90)增大，喷雾后的布地奈德浓度逐渐下降；当Dv(90)低至3.7微米(10号样品)时，喷雾后布地奈德浓度接近90％。所以，样品粒度的Dv(90)值小于3微米时，能够保证喷雾后的药物浓度大于90％，其中，福莫特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。
表18.不同粒度分布混悬液在喷雾前后布地奈德浓度的检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000012
实施例9
在该实施例中，按照与实施例6基本相同的方法制备出，两种粒度Dv(90)值的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品11和样品12后，分别放入微孔雾化器中进行雾化，并收集喷雾后的混悬液，对喷雾前后的混悬液中布地奈德浓度进行检测。区别在于，该实施例 中，具体的药物组合物，按照表19的配方配制混悬液，不用调节pH，并且样品11研磨采用的是0.6mm氧化锆研磨珠、研磨珠与料液质量比为2:1且研磨时间为30分钟，而样品12研磨采用的是1.0mm氧化锆研磨珠、研磨珠与料液质量比为1:1且研磨时间为12分钟。
表19.两种粒度Dv(90)值的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液(样品11、12)处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 2g
富马酸福莫特罗 主药 0.03g
柠檬酸 缓冲剂 0.03g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.05g
吐温-80 润湿剂 0.6g
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.01g
氯化钠 渗透压调节剂 0.45g
苯扎氯铵 防腐剂 0.005g
纯化水 溶剂 50mL
该实施例制备出的混悬液样品11和样品12，其粒径分布如表20所示。从表20可看出，混悬液样品11的粒度Dv(90)值为2～3微米，而混悬液样品12的粒度Dv(90)值为3～4微米。
表20.样品11及12的布地奈德颗粒粒度分布结果
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
11 0.241 0.880 2.541
12 0.857 1.721 3.235
在进行雾化前，混悬液样品11和样品12中布地奈德的浓度约为40mg/mL，属于高浓度，所以分别将混悬液样品11和样品12稀释20倍后，得到低浓度的约为2mg/mL的含有布地奈德的混悬液。按照与实施例6中检测布地奈德基本相同的HPLC检测条件，得到高、低浓度的样品11和样品12的雾化试验前后布地奈德的浓度变化，如表21所示。
由表21可看出，颗粒粒度Dv(90)大于3微米的样品12，高浓度及低浓度样品的喷雾后布地奈德浓度与喷雾前相比均低于90％；而颗粒粒度Dv(90)小于3微米的样品11，其喷雾后布地奈德浓度与喷雾前相比，高浓度样品11基本无变化，且低浓度样品11的百分比接近90％。所以，混悬液中布地奈德颗粒的Dv(90)值小于3微米，能保证高浓度及低浓度样品喷雾后布地奈德浓度与喷雾前浓度比值在90％或接近100％；布地奈德颗粒粒度Dv(90)大于3微米，则高浓度样品及低浓度样品喷雾后布地奈德浓度与喷雾前浓度比值低于90％，其中，福莫特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。
表21.样品11及12喷雾前后布地奈德浓度测定结果
样品 C喷雾前(mg/mL) C喷雾(mg/mL) C喷雾/C喷雾前
11(高浓度) 42.65 44.60 104.5％
12(高浓度) 42.96 37.54 87.4％
11(低浓度) 2.22 1.97 88.7％
12(低浓度) 2.12 1.80 84.9％
实施例10
在该实施例中，按照与实施例6基本相同的方法制备出，添加助悬剂的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品13后，放入微孔雾化器中进行雾化，并收集喷雾后的混悬液，对喷雾前后的混悬液中布地奈德浓度进行检测。区别在于，该实施例中，具体的药物组合物，按照表22的配方配制混悬液；并且在制备过程中，得到福莫特罗溶液后，加入羧甲基纤维素钠并溶解后加入布地奈德搅拌获得布地奈德粗混悬液；研磨参数为，采用0.3mm和2mm的球磨珠且两者的质量比为2:1，球磨珠与料液的质量比为3:1，而研磨时间为2.5小时。
表22.添加助悬剂的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液(样品13)处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 3.0g
富马酸福莫特罗 主药 0.02g
柠檬酸 缓冲剂 0.06g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.1g
吐温-80 润湿剂 1.2g
羧甲基纤维素钠(7LF) 助悬剂 0.15g
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.02g
氯化钠 渗透压调节剂 0.9g
苯扎氯铵 防腐剂 0.01g
纯化水 溶剂 100mL
该实施例的混悬液样品13，是通过HPLC的方法，并按照与实施例6中检测布地奈德基本相同的HPLC检测条件，得到的雾化试验前后布地奈德的浓度变化，如表22所示。由表23可看出，添加助悬剂的含有福莫特罗的混悬液，喷雾前后布地奈德的浓度基本保持不变，其中，福莫特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。
表23.样品13喷雾前后布地奈德浓度测定结果
样品 C喷雾前(mg/mL) C喷雾(mg/mL) C喷雾/C喷雾前
13 30.5 30.7 100.7％
实施例11
在该实施例中，将实施例8中制备的含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品07，进行喷雾中雾滴粒度分布的测试。该实施例的雾滴粒度分布的测试结果，如表24所示。具体的，雾滴粒度分布图如图3所示，且雾滴粒度分布表如图4所示。
表24.布地奈德福莫特罗混悬液雾化液雾滴粒度分布和有效粒子比例
Figure PCTCN2017103389-appb-000013
从表24、图3和图4可看出，布地奈德颗粒粒度Dv(90)小于1微米的混悬液用微孔雾化器进行雾化，可获得高达57％的1至5.5微米的微细粒子分布，从而能够进一步获得较高的药物肺部沉积率。
实施例12
在该实施例中，按照与实施例6基本相同的方法制备出，含有布地奈德和福莫特罗的混悬液样品14的冻干品后，进行30℃下福莫特罗的稳定性研究。在该实施例中，具体的药物组合物，按照表25的配方配制混悬液；配制混悬液的过程中，将柠檬酸、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵、乳糖等加入50％纯化水中溶解后加入福莫特罗搅拌使其完全溶解得福莫特罗溶液；且吐温-80溶于30％纯化水中并加入布地奈德搅拌适宜时间，之后将该混悬液于前述福莫特罗溶液混合后定容至200mL，并搅拌30min得粗混悬液。而研磨采用1mm的氧化锆研磨珠，研磨珠与混悬液的质量比为2:1，研磨时间为150分钟。
表25.含有布地奈德和福莫特罗的混悬液(样品14)处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 0.08g
富马酸福莫特罗 主药 2.2g
柠檬酸 缓冲剂 0.24g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.4g
吐温-80 润湿剂 0.4g
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.08g
乳糖 冻干保护剂 20g
苯扎氯铵 防腐剂 0.02g
纯化水 溶剂 200mL
并且，最后将制备得到的混悬液样品14进行冻干处理，具体的冻干工艺如下所示：
Figure PCTCN2017103389-appb-000014
Figure PCTCN2017103389-appb-000015
该实施例的混悬液样品14及其冻干品，在30℃下放置30天后，分别取样并测试混悬液和冻干品中布地奈德及其有关物质的含量，按照与实施例6中检测布地奈德基本相同的HPLC检测条件，其HPLC结果如表26和表27所示。从表26和表27可看出，混悬液在30℃放置一个月后，其有关物质的含量增大；但冻干粉于30℃放置一个月后，有关物质的含量基本不增长。所以，冻干可显著提高福莫特罗稳定性。并且，冻干品复溶后可获得混悬液，仍可做喷雾剂使用。
表26.冻干粉在中间条件(30℃)下的福莫特罗含量及其有关物质含量检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000016
表27.混悬液在中间条件(30℃)下的福莫特罗含量及其有关物质含量检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000017
实施例13
在该实施例中，制备出含有氟替卡松和沙美特罗的混悬液样品15。具体的药物组合物，按照表28的配方配制混悬液。
表28.氟替卡松和沙美特罗的药物组合物(样品15)处方表
Figure PCTCN2017103389-appb-000018
Figure PCTCN2017103389-appb-000019
具体的制备方法为，分为丙酸氟替卡松混悬液的制备和昔萘酸沙美特罗混悬液的制备。
丙酸氟替卡松混悬液制备方法为：将吐温-20和司盘-20溶解于40mL纯化水中，加入无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠及氯化钠并溶解，再加入丙酸氟替卡松并溶解；将苯扎氯铵溶于5g水后，加入到上述混悬液中混合；定容至50mL；最后，用行星式球磨机研磨，采用0.3mm与2mm球磨珠且前两者的质量比2:1，而球磨珠与料液质量比3:1，充分研磨3.5小时。
昔萘酸沙美特罗混悬液制备方法为：将吐温-20和司盘-20溶解于40mL纯化水中，加入无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠及氯化钠并溶解，加入昔萘酸沙美特罗搅拌适宜时间(加入前先将沙美特罗原料药用研钵手工研磨适宜时间)；将苯扎氯铵溶于5g水后，加入到上述混悬液中混合；定容至50mL；进行行星式球磨机研磨，采用0.3mm与2mm球磨珠且两者的质量比2:1，而球磨珠与料液质量比3:1，充分研磨3.5小时。
最后，两种主药的混悬液分别制备好后，将两个混悬液等体积混合，即可得到得含有氟替卡松和沙美特罗的混悬液样品15。
对该实施例的两种主药的混悬液分别进行粒度检测，获得如表29和表30所示的检测结果。从表29可看出，氟替卡松颗粒的颗粒粒度Dv(90)值在400纳米以下，而从表30可看出，沙美特罗颗粒的颗粒粒度Dv(90)值在900纳米以下。
表29.丙酸氟替卡松颗粒粒度检测结果(单位：微米)
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
丙酸氟替卡松 0.068 0.139 0.322
表30.昔萘酸沙美特罗颗粒粒度检测结果(单位：微米)
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
昔萘酸沙美特罗 0.082 0.205 0.823
实施例14
在该实施例中，按照与实施例13基本相同的方法制备出，不同pH值的含有氟替卡松和沙美特罗的混悬液样品16，进行化学稳定性试验。区别在于，该实施例中，不加入无水磷酸氢二钠，用盐酸或氢氧化钠调节pH至约为3、4、5、6，再定容至50mL。
具体的化学稳定性试验为，将该实施例的不同pH值的混悬液样品16，放置在25℃下 10天、21天后，取样测试混悬液中氟替卡松含量及其有关物质的含量、和沙美特罗含量及其有关物质的含量，其HPLC结果如表31和表32所示。由表31和表32可看出，氟替卡松在不同pH条件下有关物质含量和药物含量基本保持不变，且在pH3.2到5.5范围内25摄氏度放置三周保持稳定；而沙美特罗在pH3.2到5.5范围内25摄氏度放置三周，有关物质的含量略有增长，但在可接受范围内，药物含量保持不变；沙美特罗在pH3.2到5.5范围内25摄氏度放置三周保持稳定。
表31. 25℃度条件下氟替卡松含量及其有关物质含量检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000020
表32. 25℃条件下沙美特罗含量及其有关物质含量检测结果
Figure PCTCN2017103389-appb-000021
其中，氟替卡松和沙美特罗的含量测定，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用Summetry C18 4.6×100mm 3.5微米，柱温为40℃，检测波长为240nm(氟替卡松)和198nm(沙美特罗)，进样量为10微升，而流动相为体积比为50:50的乙腈和溶液A的混合液，溶液A为甲醇与buffer(Buffer：0.01M十二烷基硫酸钠(2.8838g/L)及0.1％冰醋酸(1mL/L))的体积比为20:80的混合液，流动相流速为2.0mL/min，运行时间为10min。
而氟替卡松和沙美特罗的有关物质含量的测定，同样采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用Agilent ZORBAX SB-C18 4.6×250mm 5微米，柱温为35℃，检测波长为228nm，进样量为50微升，流动相A为0.05M磷酸二氢铵(5.75g/L)，用磷酸调节pH至2.9，流动相B为乙腈，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-60 70-22 30-78
60-61 22-70 78-30
61-70 70 30
实施例15
在该实施例中，按照与实施例13中制备沙美特罗混悬液的基本相同方法，制备出大颗粒粒度的沙美特罗混悬液。区别在于，该实施例中，研磨采用的是6mm、2mm和0.4～0.6mm的混合氧化锆研磨珠、且前三者的质量比为1:2:2、研磨珠与料液的质量比为5:1、以及研磨时间为15.5小时，本实验中沙美特罗原料药不经过手工研磨。
表33.昔萘酸沙美特罗颗粒粒度检测结果(单位：微米)
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
15(小粒度) 0.082 0.205 0.823
17(大粒度) 0.245 1.836 6.649
该实施例的沙美特罗混悬液的颗粒粒度分布，如表33所示。从表33可看出，该实施例的沙美特罗90％颗粒粒度在7微米以下。其中，将实施例13中的沙美特罗混悬液，与该实施例的沙美特罗混悬液分别与实施例13中的氟替卡松混悬液进行混合，得到两种复方混悬液，并采用微孔雾化器进行雾化后，收集喷雾后的混悬液。
该实施例的两种混悬液样品，通过HPLC的方法，并按照与实施例14中检测氟替卡松和沙美特罗基本相同的HPLC检测条件，得到的雾化试验前后布地奈德的浓度变化，如表34所示。由表34可看出，粒度增大后，喷雾中昔萘酸沙美特罗浓度显著降低；小粒度的丙酸氟替卡松沙美特罗复方混悬液喷雾前后两药物浓度基本保持不变。
表34.喷雾前后丙酸氟替卡松及沙美特罗浓度测定结果
样品 C喷雾前(mg/mL) C喷雾(mg/mL) C喷雾/C喷雾前
丙酸氟替卡松(小粒度) 19.219 19.160 99.7％
昔萘酸沙美特罗(小粒度) 2.625 2.573 98.0％
昔萘酸沙美特罗(大粒度) 2.093 1.861 88.9％
实施例16
在该实施例中，按照与实施例13基本相同的方法制备出，不同粒度Dv(90)值的含有氟替卡松和沙美特罗混悬液样品18和样品19。区别在于，该实施例中，具体的药物组合物是按照表35的配方配制混悬液；并且，样品18中氟替卡松混悬液的研磨采用的是0.4～0.6mm研磨珠、且研磨珠与料液的质量比为1:1、以及研磨时间为10min，而样品19中氟替卡松混悬液的研磨采用的是0.3mm和2mm的混合研磨珠且前两者的质量比为1:1、研磨珠与料液的质量比为1:1、以及研磨时间为65min；以及，样品18中沙美特罗混悬液的研磨采用的是0.3mm和2mm的混合研磨珠且两者的质量比为1:1、研磨珠与料液的质量比为2:1、以及研磨时间为3.5小时，而样品19中沙美特罗混悬液的研磨采用的是0.3mm和2mm的混合研磨珠且前两者的质量比为1:1、研磨珠与料液的质量比为1:1、以及研磨时间为6小时。
表35.不同粒度Dv(90)值的含有氟替卡松和沙美特罗混悬液(样品18及19)处方表
Figure PCTCN2017103389-appb-000022
该实施例的悬液样品18和样品19的粒度分布，分别如表36和37所示。由表36和37可看出，样品18的颗粒粒度Dv(90)值为2～3微米，而样品19的颗粒粒度Dv(90)值为3～4微米。
表36.样品18的氟替卡松颗粒粒度分布结果
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
氟替卡松 0.122 0.879 2.367
表37.样品19的氟替卡松颗粒粒度分布结果
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
氟替卡松 0.107 1.202 3.741
按照与实施例14中氟替卡松和沙美特罗含量的HPLC检测条件，得到样品18和样品19的雾化试验前后氟替卡松和沙美特罗的浓度变化，如表38所示。
表38.样品18及19喷雾前后氟替卡松浓度检测结果
样品 C喷雾前(mg/ml) C喷雾(mg/ml) C喷雾/C喷雾前
样品18 36.89 36.47 98.9％
样品19 39.40 37.04 93.9％
由表38可看出，19号样品的药物颗粒粒度Dv(90)大于3微米，喷雾后氟替卡松浓度与喷雾前相比明显下降；18号样品的药物颗粒粒度Dv(90)小于3微米，氟替卡松喷雾后浓度与喷雾前相比无明显变化。因此，药物颗粒粒度Dv(90)值小于3微米更利于使喷雾后药物浓度与喷雾前相比基本保持不变。
实施例17
在该实施例中，将实施例16中的颗粒粒度Dv(90)值为3～4微米的氟替卡松混悬液和沙美特罗混悬液分别进一步研磨。进一步研磨的步骤为：氟替卡松混悬液的进一步研磨，采用0.3mm和1mm的混合球磨珠且两者的质量比为2：2，球磨珠与料液的质量比为4:1，研磨时间为10小时；沙美特罗混悬液的进一步研磨，采用0.3mm球磨珠，球磨珠与料液的质量比为4:1，研磨时间为6小时。
该实施例的进一步研磨得到的氟替卡松混悬液和沙美特罗悬液的粒度分布，分别如表39所示。由表40可看出，氟替卡松的颗粒粒度Dv(90)值约为240纳米，而沙美特罗的颗粒粒度Dv(90)值约为700纳米。
表39.研磨后混悬液中丙酸氟替卡松及沙美特罗颗粒粒度分布检测结果(单位：微米)
样品 Dv(10) Dv(50) Dv(90)
氟替卡松 0.064 0.123 0.243
沙美特罗 0.073 0.162 0.689
该实施例的进一步研磨得到的氟替卡松混悬液和沙美特罗悬液，通过HPLC的方法，并按照与实施例14中检测氟替卡松和沙美特罗基本相同的HPLC检测条件，得到的雾化试验前后氟替卡松和沙美特罗的浓度变化，如表40所示。由表40可看出，经过进一步的研磨可得到Dv(90)小于300纳米的小粒度混悬液；而混悬液喷雾中两种主要药物的浓度保持 不变。
表40.喷雾前后丙酸氟替卡松及沙美特罗浓度检测结果
样品 C喷雾前(mg/ml) C喷雾(mg/ml) C喷雾/C喷雾前
氟替卡松 37.235 37.406 100.5％
沙美特罗 10.818 10.796 99.8％
实施例18
在该实施例中，将实施例13，制备小粒度氟替卡松混悬液及小粒度沙美特罗混悬液，两混悬液等体积混合均匀后，进行喷雾中雾滴粒度分布的测试。该实施例的雾滴粒度分布的测试结果，如表41所示。具体的，雾滴粒度分布图如图5所示，且雾滴粒度分布表如图6所示。
表41.氟替卡松沙美特罗混悬液的雾化液滴粒度分布和有效粒子比例
Figure PCTCN2017103389-appb-000023
从表41、图5和图6可看出，药物颗粒粒度Dv(90)小于1微米的混悬液用微孔雾化器进行雾化，可获得高达59％的1至5.5微米的雾滴，从而能够进一步获得较高的药物肺部沉积率。
实施例19
在该实施例中，制备出含有倍氯米松和福莫特罗的混悬液样品20。对该实施例的混悬液样品20进行粒度检测并发现，倍氯米松颗粒的90％颗粒粒度在0.1～3.0微米。
对该实施例的混悬液样品20，进行不同pH下的物理稳定性试验。实验结果显示，含有倍氯米松和福莫特罗的混悬液的物理稳定性良好。
按照与该实施例基本相同的方法制备出，不同粒径的混悬液样品21和样品22，在雾化实验前后，检测倍氯米松的浓度变化。实验结果显示，粒度较小的混悬液样品的喷雾中倍氯米松浓度基本保持不变，而粒度较大混悬液样品的喷雾中氟替卡松浓度出现明显降低。其中，福莫特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。这充分说明了，含有倍氯米松和福莫特罗的混悬液中，倍氯米松的90％颗粒粒度越小，则雾化喷雾中氟替卡松的浓度越能保持不变。
将粒度较小的含有倍氯米松和福莫特罗的混悬液样品21，进行喷雾中雾滴粒度分布的测试。实验结果显示，Dv(90)小于1微米的混悬液用微孔雾化器进行雾化，可获得较高的1.0至5.5微米的微细粒子分布，从而能够进一步获得较高的药物肺部沉积率。
实施例20
在该实施例中，制备不同pH值的在该实施例中，制备出含有布地奈德和奥达特罗的混悬液样品，并对样品进行化学稳定性研究。具体的药物组合物，按下表的配方配制混悬液。
表42.布地奈德和奥达特罗的药物组合物处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 0.75g
盐酸奥达特罗 主药 0.0375g
柠檬酸 缓冲剂 0.18g/0.09g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.09g/0.15g
吐温-80 润湿剂 0.15g
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.03g
苯扎氯铵 防腐剂 0.015g
稀盐酸 pH调节剂 适量
氢氧化钠 pH调节剂 适量
纯化水 溶剂 150mL
备注：pH3、4的样品加入0.18g柠檬酸及0.09g柠檬酸钠，用稀盐酸调节pH值；pH5、6的样品中加入0.09g柠檬酸及0.15g柠檬酸钠，用氢氧化钠调节pH值。
具体制备方法为：依次称取苯扎氯铵、吐温-80、柠檬酸、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠至约130g水中，搅拌至完全溶解；加入奥达特罗至上述辅料溶液中，搅拌约10分钟使其完全溶解；加入布地奈德至上述溶液中，搅拌约20分钟；加入稀盐酸或氢氧化钠调节pH值至3、4、5、6；定容至150mL；研磨1.5小时(研磨参数：行星式球磨机。频率30Hz，0.3mm氧化锆珠，与料液质量比2:1，研磨1.5小时)。研磨结束后，将混悬液(奥达特罗为溶解形式，布地奈德为混悬形式)放置于30摄氏度30天，检测有关物质的变化。
实验结果：
表43.不同pH值样品奥达特罗有关物质变化情况(放样温度：30℃)
Figure PCTCN2017103389-appb-000024
Figure PCTCN2017103389-appb-000025
表44.不同pH值样品布地奈德有关物质变化情况(放样温度：30℃)
Figure PCTCN2017103389-appb-000026
由上述两个表中的数据可知，pH值为3或5时，混悬液于30摄氏度放置30天，奥达特罗的有关物质基本不增长，奥达特罗保持稳定；pH值6时，混悬液于30摄氏度放置30天，奥达特罗的有关物质显著增大，奥达特罗不稳定。混悬液于30摄氏度放置30天，不同pH值条件下布地奈德的有关物质基本不增长，布地奈德保持稳定。因此，布地奈德奥达特罗混悬液在pH3到5范围内保持稳定。
其中，布地奈德有关物质的含量测定，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用YMC-Pack ODS-A型号且规格为150×4.6mm 3微米，柱温为50℃，检测波长为240nm，进样量为20微升，流动相A为体积比为2:32:68的无水乙醇-乙腈-磷酸缓冲液的混合溶液，流动相B为体积比为50:50的乙腈-磷酸缓冲液的混合溶液，流动相流速为1.0mL/min，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
有关物质的时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-38 100 0
38-50 100-0 0-100
50-60 0 100
奥达特罗有关物质的含量测定，采用HPLC法，具体的检测条件为：色谱柱采用AkzoNobel Kromasil 100-5-C18型号且规格为150x4.6mm，5微米，柱温25℃，检测波长为301nm，进样量为50微升，流动相A为pH3.0的磷酸盐缓冲液(具体组成为0.01M磷酸氢二钠盐(含0.3％三乙胺)，流动相B为乙腈，流动相流速为1.0mL/min，流动相采用如下梯度洗脱方式：
Figure PCTCN2017103389-appb-000027
Figure PCTCN2017103389-appb-000028
实施例21
在该实施例中，将制备出的不同粒径分布、含有布地奈德和奥达特罗的混悬液样品，分别放入微孔雾化器中进行雾化，并收集喷雾后的混悬液，对喷雾前后的混悬液中布地奈德浓度进行检测。并且，与颗粒粒度较大的含有布地奈德和奥达特罗的混悬液样品进行对比。具体的药物组合物，按下表的配方配制混悬液。
表45.布地奈德和奥达特罗的药物组合物处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 2.0g
盐酸奥达特罗 主药 0.01g
柠檬酸 缓冲剂 0.06g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.03g
吐温-80 润湿剂 0.3
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.01
苯扎氯铵 防腐剂 0.005g
纯化水 溶剂 50mL
具体制备方法为：：依次称取苯扎氯铵、吐温-80、柠檬酸、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠至约130g水中，搅拌至完全溶解；加入布地奈德至上述溶液中，搅拌约20分钟；研磨(研磨参数：样品23(高浓度)：频率30Hz，0.3mm氧化锆珠，与料液质量比2:1，研磨10分钟)；样品24(高浓度)：频率30Hz，2mm氧化锆珠，与料液质量比1:1，研磨5分钟)。取上述高浓度样品2mL稀释至40mL，得相应粒度低浓度样品。上述4个布地奈德混悬液样品分别为40mL，分别加入10mg奥达特罗搅拌20分钟，得奥达特罗布地奈德组合物混悬液。
实验结果：
表46.不同粒径分布的布地奈德奥达特罗混悬液中颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000029
表47.喷雾前后布地奈德浓度测定结果
样品 C喷雾前(mg/mL) C喷雾(mg/mL) C喷雾/C喷雾前
样品23(高浓度) 40.2 39.1 97.3％
样品24(高浓度) 40.4 34.8 86.1％
样品23(低浓度) 1.99 1.75 87.9％
样品24(低浓度) 2.02 1.43 70.8％
由上表结果可知，颗粒粒度Dv(90)大于3微米的样品，高浓度及低浓度样品的喷雾后布地奈德浓度与喷雾前相比均低于90％；而颗粒粒度Dv(90)小于3微米的样品，其喷雾后布地奈德浓度与喷雾前相比，高浓度样品基本无变化，且低浓度样品的百分比接近90％。所以，混悬液中布地奈德颗粒的Dv(90)值小于3微米，能保证高浓度及低浓度样品喷雾后布地奈德浓度与喷雾前浓度比值在90％或接近100％；颗粒粒度Dv(90)大于3微米，则高浓度样品及低浓度样品喷雾后布地奈德浓度与喷雾前浓度比值低于90％，其中，奥达特罗为溶液形式，喷雾前后浓度保持不变。
布地奈德粒度检测的具体条件：颗粒折射率为1.533，分散剂采用纯化水，而搅拌速率为2500r/min，背景测量时间为12s，且样品测量时间为12s。
布地奈德含量测定采用HPLC法，采用HPLC方法，具体的检测条件为：色谱柱采用YMC-Pack ODS-A型号且规格为150×4.6mm 3微米，柱温为50℃，检测波长为240nm，进样量为20微升，流动相A为体积比为2:32:68的无水乙醇-乙腈-磷酸缓冲液的混合溶液，流动相B为体积比为50:50的乙腈-磷酸缓冲液的混合溶液，流动相流速为1.0mL/min，而流动相采用如下梯度洗脱方式：
含量测定的时间(min) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-21 100 0
21-22 100-0 0-100
22-31 0 100
实施例22
在该实施例中，将制备出的小粒径分布、含有布地奈德和奥达特罗的混悬液样品，分别放入微孔雾化器中进行雾化，并收集喷雾后的混悬液，对喷雾前后的混悬液中布地奈德浓度进行检测。具体的药物组合物，按下表的配方配制混悬液。
表48.布地奈德和奥达特罗的药物组合物处方表
组分 作用 用量
布地奈德 主药 1.25g
盐酸奥达特罗 主药 0.0125g
柠檬酸 缓冲剂 0.06g
柠檬酸钠 缓冲剂 0.03g
吐温-80 润湿剂 0.3
乙二胺四乙酸二钠 螯合剂 0.01
苯扎氯铵 防腐剂 0.005g
纯化水 溶剂 50mL
具体制备方法为：依次称取苯扎氯铵、吐温-80、柠檬酸、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠至约130g水中，搅拌至完全溶解；加入布地奈德至上述溶液中，搅拌约20分钟；研磨(研磨参数：频率30Hz，0.3mm氧化锆珠，与料液质量比2:1，研磨9小时)。
实验结果：
表49.布地奈德奥达特罗混悬液中颗粒粒度分布
Figure PCTCN2017103389-appb-000030
表50.喷雾前后布地奈德浓度测定结果
样品 C喷雾前(mg/mL) C喷雾(mg/mL) C喷雾/C喷雾前
样品25 25.9 25.7 99.2％
由上表结果可知，研磨9小时可获得颗粒粒度Dv90小于600纳米的混悬液，而混悬液喷雾中两种主要药物(奥达特罗为溶液形式)的浓度保持不变。
实施例23
在该实施例中，将小粒度的含有布地奈德和奥达特罗的混悬液样品25，进行喷雾中雾滴粒度分布的测试。该实施例的雾滴粒度分布的测试结果，如表51所示。具体的，雾滴粒度分布图如图7所示，且雾滴粒度分布表如图8所示。
表51.布地奈德奥达特罗混悬液雾化液滴粒度分布和有效粒子比例
Figure PCTCN2017103389-appb-000031
从表51、图7和图8可看出，颗粒粒度Dv(90)小于1微米的混悬液用微孔雾化器进行雾化，可获得高达60％的1至5.5微米的雾滴，从而能够进一步获得较高的药物肺部沉积率。
总结
综合实施例1～23可得出，本发明所提出的药物颗粒粒度Dv(90)值为0.1～3.0微米的含有ICS和LABA的混悬液，其颗粒粒度小，稳定性高，雾化效果好，且雾化前后药物浓度基本不变，有利于提高雾滴在肺部的沉积，并减少药物颗粒在口腔和咽部的沉积，提高入肺部的药物量，有利于增强药效。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (14)

  1. 一种药物组合物，其特征在于，含有：
    吸入性糖皮质类激素，和
    长效β2肾上腺素能受体激动剂；
    并且，所述药物组合物中的颗粒粒度Dv(90)值为0.1～3.0微米。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
    所述吸入性糖皮质类激素包括选自布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、倍氯米松和环索奈德的至少一种，优选布地奈德和氟替卡松的至少一种；以及
    所述长效β2肾上腺素能受体激动剂包括选自福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗和奥达特罗的至少一种。
  3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为可吸入的形式，所述可吸入的形式包括选自第一混悬液和冻干粉的至少一种；其中，所述冻干粉经复溶后可形成第二混悬液。
  4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，每1000mL的所述第一混悬液或所述第二混悬液中，
    所述吸入性糖皮质类激素的含量为0.1～50.0g，以及
    所述长效β2肾上腺素能受体激动剂的含量为0.001～20g。
  5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步含有润湿剂、缓冲剂、螯合剂、等渗调节剂、防腐剂、助悬剂和pH调节剂中的至少一种。
  6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，
    所述润湿剂包括选自吐温、司盘、泊洛沙姆、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂和聚乙二醇的至少一种；
    所述缓冲剂包括选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸及其水合物的至少一种；
    所述螯合剂包括选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、氮三乙酸及其盐类的至少一种；
    所述等渗调节剂包括选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇和丙二醇的至少一种；
    所述防腐剂包括选自苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸和苯甲酸盐的至少一种； 以及
    所述助悬剂包括选自纤维素类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油和聚乙二醇的至少一种。
  7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，
    所述润湿剂为司盘-20、吐温-20、吐温-80、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的至少一种；
    所述缓冲剂为选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸和柠檬酸钠的至少一种；
    所述螯合剂为选自乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠的至少一种；
    所述等渗调节剂为氯化钠；
    所述防腐剂为苯扎氯铵；以及
    所述助悬剂为羧甲基纤维素钠。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，每1000mL的第一混悬液或第二混悬液中含有：
    所述润湿剂的的含量为0.002～30g；
    所述缓冲剂的含量为0.005～20g；
    所述螯合剂的含量为0.001～10g；以及
    所述助悬剂的含量为0～50g。
  9. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述第一混悬液或所述第二混悬液的pH为3～7。
  10. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步含有冻干保护剂；其中，所述冻干保护剂包括选自乳糖、甘露醇、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、木糖醇、果糖、半乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、葡聚糖、白蛋白、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、肌氨酸、精氨酸和组氨酸的至少一种。
  11. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吸入性糖皮质类激素为布地奈德，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂为福莫特罗。
  12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为混悬液，所述混悬液的pH为2.5～4.5。
  13. 一种喷雾组件，其特征在于，包括权利要求1-12任一所述的药物组合物和喷雾装置，所述喷雾装置包括：
    储液罐；
    第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；
    活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；
    第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；
    第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；
    活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；
    弹簧；
    第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；
    第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。
  14. 根据权利要求13所述喷雾组件，其特征在于，所述喷雾装置每次喷出的溶液体积为0.01mL-0.03mL；每次喷雾的持续时间为1.0秒-3.0秒。
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