CN102573791A

CN102573791A - 改进的制剂

Info

Publication number: CN102573791A
Application number: CN2010800463056A
Authority: CN
Inventors: R·米勒-瓦尔茨; L-M·菲格
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2030-10-15
Also published as: IL269369A; CA2776845A1; EP2488157A1; WO2011045429A1; AU2010305695B2; US20180296468A2; MX2012004338A; EP2488157B1; LT2488157T; IL219162A0; NZ599900A; US20120263766A1; ES2859629T3; HRP20210379T1; CN102573791B; US20170281529A1; DK2488157T3; JP2013507429A; CL2012000948A1; JP2016040286A

Abstract

本发明涉及减少筒和计量阀的表面上颗粒沉积的方法，所述方法包含向定量雾化吸入器中的制剂中添加润湿剂的步骤，包含筒和计量阀的所述定量雾化吸入器中含有悬浮气溶胶制剂，所述悬浮气溶胶制剂包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒。

Description

改进的制剂

技术领域

本发明涉及在定量雾化吸入器中使用的药物悬浮气溶胶制剂。

背景技术

药物气溶胶制剂典型地包含悬浮于或溶解于液化气体推进剂中的原料药。定量雾化吸入器典型地由用于储存承受压力的气溶胶制剂的筒(canister)组成，所述筒的一端采用计量阀封闭。所述筒和阀受控于驱动器(actuator)，所述驱动器包含用于驱动计量阀的工具(通过所述计量阀可以精确地分配固定剂量的气溶胶制剂)和接口管(通过所述接口管分配剂量的气溶胶制剂被引导进入患者口中)。

从定量雾化吸入器释放的药物的每一个剂量应该采用由监管部门设定的非常窄的剂量变化耐受性来计量。而且，因为定量雾化吸入器通常含有多重剂量的原料药，必须保证贯穿吸入器寿命始终的定量给药的精确度，所述寿命可以长达一个月甚至更长。

当定量雾化吸入器含有悬浮气溶胶制剂(即，一种气溶胶制剂，其中原料药颗粒悬浮于液化气体推进剂中)时，颗粒倾向于在所述筒和计量阀的内表面沉积，这经常是个问题。这能够导致递送剂量的不能接受的变化以及递送剂量的减少。当以非常低的浓度使用原料药时，沉积可以是一个特定的问题。如果每次驱动所递送的原料药的浓度非常低，那么任何由于沉积而引起的剂量损失将导致严重的定量给药问题。特别地，二水合富马酸福莫特罗，以及丙酸氟替卡松是潜在的材料，并因此旨在以非常低的浓度来使用。

现有技术已经致力于颗粒沉积的问题。WO96/32099公开了采用某种非粘性聚合物(例如碳氟化合物)涂覆的筒，亦可参见例如WO-A-96/32150和US-A-6,596,260。这样的聚合物的缺点包括某些气溶胶推进剂中其某些成分的部分溶解度的危险，而且这样的涂层本身就需要经受安全性测试和产品制剂开发以保证安全和稳定的产品。这些聚合物和必需的测试能够增加生产成本。

WO 0224552公开了加热下将多层氟聚合物应用于筒的方法。这不仅是费劲而昂贵的，而且关于在筒生产中所使用的某种金属也能够产生问题。用于形成筒的最常用的金属是铝合金。聚合物涂层必须经受加热处理以使其固化，其能够导致筒的强度受到损害，因为所述金属在加热应用下能够变得更加柔软和可塑。

聚合物涂层材料本身还能够与某种气溶胶制剂的某些成分不相容并且能够导致污染，因为可浸出的化合物有可能进入到制剂中。这样的可浸出的化合物能够导致原料药的降解并且还导致不太有效和不太稳健的产品

在悬浮气溶胶制剂领域中，仍然需要减少或消除药物颗粒沉积而勿需借助于涂层筒的使用。

发明内容

令人惊讶地，本申请人已发现在悬浮气溶胶制剂中所使用的润湿剂能够对减少药物颗粒沉积以及改进递送剂量一致性和递送剂量的空气动力学粒度分布起作用。在不具有表面涂层的筒中观察到该效果。

在本发明的一个方面中，提供了在含有包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器中，润湿剂用于减少颗粒在筒壁和计量阀上的沉积的用途。

在本发明的另一个方面中，提供了在含有包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器中，减少颗粒在筒壁和计量阀上的沉积的方法，所述方法包含向所述制剂中加入润湿剂的步骤。

所述润湿剂可以选自醇类，更特别地乙醇、二醇类或多元醇类，如丙二醇、甘油、丁二醇或其混合物。在一个特别优选的实施方案中，所述润湿剂是乙醇，并且更特别地是脱水的乙醇。

本领域技术人员将能够根据悬浮气溶胶制剂中所使用的原料药的浓度、推进剂的性质以及所使用的任何其他佐剂或赋形剂的性质来优化所使用的润湿剂的量。如果润湿剂是一种或两种原料药的溶剂，那么应该以避免旨在保持悬浮态的原料药或任何赋形剂的溶液化或部分溶液化的量使用所述润湿剂。

人们认为润湿剂促进了悬浮于液化推进剂中的原料药颗粒的湿润，所述湿润防止原料药变得部分溶液化。原料药的部分溶液化能够引起奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening)，颗粒生长，以及最终的制剂稳定性丧失。部分溶液化在以非常低的浓度使用原料药的制剂中将是特别不利的，因为为此目的即使是最轻微量的原料药的损失也会在从吸入器中喷出的剂量的变化方面产生夸大的效果。

当以低的或非常低的浓度使用高效能材料如二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松时，配方设计师需要达到的在为了达到预期效果而提供足够的润湿剂的同时避免溶液化的平衡可以特别地细致。两种原料药(每一种都具有其独特的物理性质，如溶解度)的存在使得所述平衡更加复杂。

基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，可以以按重量计少于2％的量，更特别地以按重量计1.99至0.01％的量，进一步更特别地以按重量计1.5至0.01％的量，进一步更特别地以按重量计1.5％至1.0％的量使用润湿剂。

当定量雾化吸入器被驱动时，含有悬浮的原料药的推进剂在压力下从所述定量雾化吸入器的计量阀被喷出。推进剂在其离开阀时汽化，原料药颗粒作为一连串微细粉末被释放入患者的口腔中。为了使制剂能够被吸入到肺部深处以发挥治疗作用，气溶胶制剂的颗粒需要是细微的，具有大约1至10μm，并且优选1至6μm的平均空气动力学粒径(测量为质量中值空气动力学直径(MMAD))。能够通过本领域已知的各种方法，例如机械研磨或喷雾干燥得到该尺寸的微粉化颗粒。在一个优选的方法中，借助气流粉碎机进行药物颗粒的粉碎。

最终递送的原料药的数量，具有上述范围的MMAD并且被认为能够渗透并沉积于肺的可吸入颗粒被认为是细颗粒剂量(FPD)，或表示为递送剂量的一部分，细颗粒部分(FPF)。这些参数均能够由使用级联碰撞器或液体撞击器的递送剂量的空气动力学粒度分布的测量来计算。这些是在药典中描述其方法和装置的常规试验，例如参见美国药典(USP)32版的<601>章或2009年第6版欧洲药典(Ph.Eur.)的2.9.18吸入剂专题。

然而，药物颗粒的微细性质是满足需要的并且对于它们渗透到肺部深处并发挥治疗作用是必要的，细颗粒(由于它们的大表面积和由此产生的表面积与体积或质量之间不利的比例)能够显示出粘合力，所述粘合力能够引起颗粒沉积于筒的表面和计量阀表面。

根据本发明，润湿剂的使用使这些粘合相互作用最小化并减少沉积的量，保证了可接受的递送剂量一致性和转化为高的细颗粒剂量和细颗粒部分的递送剂量的空气动力学粒度分布。

通过分析残留在耗尽的吸入器中的原料药能够测量筒和阀内的颗粒沉积。

在初始试验中可以测量递送剂量一致性和空气动力学粒度分布。本文使用的初始试验指在至少2周的并且在环境温度和湿度下(例如，大约17至25摄氏度和大约29至63％的相对湿度)的初始平衡储存条件之后于t＝0时，装满的筒的测试。采用重复驱动平衡筒进行试验以至耗尽，通过本领域已知的技术测量递送剂量、其变化和空气动力学粒度分布。在“初始”时测试产品对于配方设计师而言是重要的基准。如果产品在该阶段不能达到对于递送剂量的变化或空气动力学粒度分布的可接受的水平，则表明制剂将在加速储存的条件下失败，其是对正常储存和使用条件下(例如，于25摄氏度的温度和60％至75％的相对湿度下，或者优选于30摄氏度和大约65％的相对湿度下，储存和使用2年或更长)制剂性能的预测。

在初始试验中分析沉积于筒和阀上的原料药的量是气溶胶制剂开发的重要方面。在一定程度上观察到在药物到达患者肺部之前的生产和应用全过程中的药物损失。在生产容器、管道和灌装线中通常有一些损失。此外，在储存过程中，能够预期观察到在筒和封闭系统中的一定量的沉积。更甚者是，在应用或驱动过程中，在阀和驱动器上保留有一定量的药物。当确定应该将多少药物填装到筒中以达到将递送至患者的所需剂量时，考虑了所有这些。

由于有众多的原料药沉积位点贯穿于生产、填装、储存和应用，因此在生产和储存制剂过程中的所有方面必须确保严格控制。一个非常重要的控制是在“初始”时对在筒和封闭系统(包括阀)中沉积的药物的分析。如果在过程中的这个阶段沉积太高，那么制剂将以正确的递送剂量或细颗粒部分被递送至患者没有现实的可能性。

在对于原料药沉积的分析中，对于富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松二者而言，沉积的程度在筒的标示量(nominal content)的大约12％以下，更特别地沉积应该在标示量的大约4至10％的范围内均是重要的。“标示量”的意思是称量至批量生产容器中的药物的量除以采用给定量的散装悬浮制剂填装的筒的数目。

因此，本发明在其另一方面中提供了在含有如本文所述的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器中使用的筒，在填装并在大约17至大约25摄氏度的温度以及大约29至63％的相对湿度下储存至少两周之后，所述筒含有基于填装到筒中的二水合富马酸福莫特罗的量的不超过大约12％，更特别地在大约4至10％的范围内的二水合富马酸福莫特罗残留物。

另一方面，本发明提供了在含有如本文所述的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器中使用的筒，在填装并在大约17至大约25摄氏度的温度以及大约29至63％的相对湿度下储存至少两周之后，所述筒含有基于填充到筒中的丙酸氟替卡松的量的不超过大约12％，更特别地在大约4至10％的范围内的丙酸氟替卡松残留物。

鉴于使用不采用非粘性物质(如含氟聚合物)处理其内表面的筒能够达到这些值，沉积的量是显著得低的。用于本发明的筒实际上能够是标准铝或铝合金的，典型地具有在药物气溶胶应用中常用的圆柱形横截面。在上述分析中，通过与合适的计量阀一起卷边来密封合适的筒，所述阀为本领域所公知。

当或者在悬浮液中或者作为分散的干燥粉末通过激光衍射测量时，悬浮原料药颗粒具有使得D10(体积分布的10％)在0.2至2微米的范围内，D50在1至4微米的范围内，以及D90在2至6微米的范围内的粒度分布，这也是令人满意的。

本发明在其另一方面中提供了包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒，以及润湿剂的悬浮气溶胶制剂，其中当或者在悬浮剂中或者作为分散的干燥粉末通过激光衍射测量时，所述颗粒具有其中D10(体积分布的10％)在0.2至2微米的范围内，D50在1至4微米的范围内，以及D90在2至6微米的范围内的粒度分布。

进一步更特别地，对于二水合富马酸福莫特罗而言，D10为大约0.2-1.8，D50为大约1.0-3.0和D90为大约2.0-6.0微米，对于丙酸氟替卡松而言，D10为大约0.2-1.8，D50为大约1.2-3.5和D90为大约2.0-6.0微米。

递送剂量一致性和递送剂量的空气动力学粒度分布是确定定量雾化吸入器中制剂的治疗有效性的重要参数。能够在体外测量这些参数。递送剂量(有时指“喷出剂量”)是本质上从驱动器口释放出的并可用于被患者吸入的原料药的量。递送剂量能够与通过驱动器上的计量阀由吸入器实际分配的剂量(通常指定量剂量)不同。这是因为微小量的定量剂量能够沉积在定量雾化吸入器的阀杆和驱动器上。

递送剂量一致性是递送剂量变化的衡量标准并且能够被用于测试批次与批次之间定量给药的重现性，或者对于特别的定量雾化吸入器而言，测试贯穿吸入器寿命始终的驱动与驱动之间的变化性。递送剂量的一些变化将是预期的，但是如果产品要获得上市批准，则其必须落入监管部门规定的限定之内。

空气动力学粒度分布告知配方设计师递送剂量中含有的原料药颗粒的量，所述原料药颗粒有足够小的空气动力学直径以便于通过吸入到达肺部深处，并且能够从该测量得到细颗粒剂量和细颗粒部分。

使用剂量单位采样装置(DUSA)能够测量递送剂量的变化(递送剂量一致性)。由通过级联碰撞器或液体撞击器(例如安徒生级联碰撞器(ACI))的粒度分布的测量能够确定FPF。所使用的测量方法学和装置是本领域熟知的，并在美国药典<601>章，或欧洲药典的吸入剂专题中有所描述，为此目的将这两个文件均以引用形式并入本文。USP建议装置1能够用于测量FPF。USP还建议采用DUSA或其等价物能够测量递送剂量一致性。作为选择地，然而，使用漏斗法(其为本领域熟知)可以测量递送剂量和递送剂量一致性。

漏斗法在《至肺的药物递送》(Drug Delivery to the Lungs)，VIII p116至119中有所描述，将其以引用形式并入本文。总之，漏斗法由将制剂由定量雾化吸入器排放至漏斗装置(其基本上由标准布氏漏斗组成)中组成。排放出的剂量被捕获于位于漏斗中的玻璃烧结物上，并且能够被洗掉，使用HPLC分析确定该剂量。漏斗法给出了与标准USP装置的可比较的结果，并且通常被认为是DUSA装置的等价物。

因此，在本发明的另一方面中，提供了在定量雾化吸入器中，包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒，以及润湿剂的悬浮气溶胶制剂，当于大约17至25摄氏度以及大约29至63％的相对湿度下储存至少2周时，所述制剂具有贯穿所述吸入器寿命始终的大约40至500微克丙酸氟替卡松和4至20微克二水合富马酸福莫特罗的平均递送剂量。

在本发明的其他另一方面中，提供了在定量雾化吸入器中包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒以及润湿剂的悬浮气溶胶制剂，当于大约17至25摄氏度以及大约29至63％的相对湿度下储存至少2周时，所述制剂具有标签剂量为30至60％的平均细颗粒部分。

在本文描述的优选的悬浮气溶胶制剂中，当或者在悬浮液中或者作为分散的干燥粉末通过激光衍射测量时，二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒表现出粒度分布，其中D10(体积分布的10％)在0.2至2微米的范围内，D50在1至4微米的范围内，以及D90在2至6微米的范围内。

进一步更特别地，对于二水合富马酸福莫特罗而言，D10为大约0.2-1.8，D50为大约1.0-3.0以及D90为大约2.0-6.0微米，对于丙酸氟替卡松物而言，D10为大约0.2-1.8，D50为大约1.2-3.5以及D90为大约2.0-6.0微米。

在本文描述的优选的悬浮气溶胶制剂中，所述润湿剂选自乙醇、二醇类或多元醇类，如丙二醇、甘油、丁二醇及其混合物。

在本文描述的优选的悬浮气溶胶制剂中，基于悬浮气溶胶制剂的总重量以按重量计少于2％的量，更特别地以按重量计1.99至0.01％的量，进一步更特别地以按重量计1.5至0.01％的量，进一步更特别地以按重量计1.5％至1.0％的量使用所述润湿剂。

在本文描述的优选的悬浮气溶胶制剂中，可以基于制剂的总重量以按重量计0.003-0.04％的量；优选以按重量计0.004-0.03％的量，并且更优选以按重量计0.005-0.02％的量使用二水合富马酸福莫特罗。在一个优选的实施方案中，可以基于制剂的总重量以按重量计0.003-0.008％的量使用二水合富马酸福莫特罗。在一个作为选择的优选实施方案中，可以基于制剂的总重量以按重量计0.01-0.04％的量使用二水合富马酸福莫特罗。

在本文描述的优选的悬浮气溶胶制剂中，可以基于制剂的总重量以按重量计0.01-0.6％的量，优选以按重量计介于0.02-0.5％之间的量，并且更优选以按重量计0.03-0.4％的量使用丙酸氟替卡松。

在悬浮气溶胶制剂中能够以不同的剂量使用二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松以便使内科医生在其治疗患者的方式中能够具有灵活性。二水合富马酸福莫特罗的标示量可以在大约5至大约20微克的范围内变化，而丙酸氟替卡松的标示量可以在大约50至大约500微克的范围内变化。术语“标示量”基本上是对于定量雾化吸入器中含有的原料药的靶剂量。本发明的定量雾化吸入器典型地将含有多个标示量以便使得单个吸入器可以治疗患者数天或数周，这取决于筒中负载的标示量的总数。由定量雾化吸入器计量的实际剂量和递送剂量预计会略低于标示量，但是在严格管理的限定中。

表1中列出根据本发明的定量雾化吸入器中剂量的实例：

表1：在不同剂量强度的Flutiform中调配的二水合富马酸福莫特罗(FF)和丙酸氟替卡松(FP)的浓度(％w/w)。

表1(续)：

产品	Flutiform 250/10
		标示量	500mcg FP和20mcg FF
氟替卡松	0.3570
		福莫特罗	0.0142

在表1中，术语“Flutiform”涉及斯基制药股份公司(Skyepharma AG.)临床开发中的制剂。“mcg”是“微克”的缩写。

如表1所示，Flutiform产品在多剂量强度的开发中。例如，Flutiform产品25/5代表每次驱动分配25mcg丙酸氟替卡松和5mcg二水合富马酸福莫特罗的制剂。将吸入器驱动两次以提供所需的递送剂量，因此Flutiform25/5实际上分配了一剂量的50mcg丙酸氟替卡松和10mcg二水合富马酸福莫特罗。

除了上述提及的成分以外，本发明的悬浮气溶胶制剂可以含有其他赋形剂，所述赋形剂可有助于制剂的生产、稳定、易于施用，或者所述赋形剂在任何其他方式中被认为是有用的或满足需要的。

如果需要，可以使用表面活性剂。表面活性剂包括油酸、卵磷脂、山梨糖醇酐三油酸酯、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧丙烯/聚氧乙烯/乙二胺嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油等，其中基于总制剂的表面活性剂(如果存在)的比例优选能够是按重量计大约0.0001至1％，特别地是按重量计大约0.001％至0.1％。

此外，如果需要，根据本发明的气溶胶制剂能够含有缓冲物质或稳定剂如柠檬酸、抗坏血酸、EDTA钠、维生素E、N-乙酰基半胱氨酸等。总之，基于总制剂以按重量计不超过大约1％的量，例如以按重量计从大约0.0001至1％的量，使用这样的物质(如果存在)。

根据本发明的制剂可以含有载体材料。奈多罗米或色甘酸的盐，如色甘酸钠(有时指DSCG)，均为治疗活性物质，但是文献中已经描述了它们以亚治疗水平作为除湿剂的用途。

基于制剂的总重量，可以按重量计0.01-0.1％的量，优选以按重量计0.016-0.09％的量，更优选以按重量计0.02-0.08％的量，更优选以按重量计0.025-0.07％的量，更优选以按重量计0.03-0.05％的量，以及更优选以按重量计0.03-0.04％的量使用奈多罗米或色甘酸的盐，特别是DSCG。

DSCG已经用于通过吸入途径的施用并且已被证明是临床安全的。为了提供对于可以进入定量雾化吸入器的水分子的最大吸收能力，DSCG的比表面积优选通过借助气流粉碎机降低粒度来增加。当或者在悬浮液中或者作为分散的干燥粉末通过激光衍射测量时，优选的除湿材料具有在大约0.2至2微米的范围内的D10，在大约1至4微米的范围内的D50以及在大约2至6微米的范围内的D90。更特别地，D10不超过1微米，D50不超过3微米并且D90不超过5微米。

人们相信DSCG对有助于气溶胶制剂的稳定起作用，特别是对于通过竞争性水分吸收来对抗水解。DSCG以单晶形式存在，这对于水含量而言是非化学计量的，并且作为对相对湿度改变的应答DSCG迅速地吸附或解吸水。从不破坏晶格的可逆的水分吸收的角度上讲，DSCG晶体是普遍的并且每摩尔DSCG能够吸收高达9分子的水(大约为24％w/w)。通过X射线衍射的晶体结构分析揭示了通道的存在，所述通道能够可逆地容纳可变数目的水分子(取决于环境相对湿度)而晶格中仅具有少量的尺寸变化。尽管其强大的吸湿能力，DSCG并不是易潮解的(如，例如，硫酸钠)，而是在10至90％r.h.的范围内是固体。

人们相信DSCG对稳定制剂起作用。特别地，人们相信其通过竞争性结合推进剂相中存在的游离(即，分子的溶解的)水对细颗粒部分(FPF)具有有益作用。这有助于通过防止有关稳定性的悬浮颗粒的凝聚(即，液体和/或晶体桥的形成)和颗粒生长(即，奥斯特瓦尔德熟化)来稳定细颗粒部分。由于所述制剂已经改进了对于内含水存在的耐受性，其允许在储存和使用过程中的更稳健的产品。例如，可以耐受高达600ppm的总内含水。此外，一旦患者得到产品，其允许一个长得多的“使用期”。

当使用支气管扩张剂β₂-激动剂(如二水合富马酸福莫特罗)时，由于它们对于氧化和水解条件的敏感性，除湿性质是特别重要的。水解作用是在应激状态下(例如，40℃/75％相对湿度)影响二水合富马酸福莫特罗降解的主要确定因素之一，因为这样的制剂通常对水分敏感并且易受来自周围空气的水分的进入的影响。

轻微的浓度改变或悬浮气溶胶制剂的物理稳定性的改变(由于温度变化和/或水分进入，其可能在储存过程中发生)可能导致递送制剂和细颗粒剂量的显著降低或变化。

当在本发明的气溶胶制剂中使用时，DSCG还充当悬浮赋能剂(suspension enabling agent)。DSCG本身由促进和允许伴随颗粒的多相絮凝物形成的颗粒组成，并且人们相信其产生更好的悬浮液伴随有较低的成为霜或沉淀的倾向。这反过来导致本发明制剂的稳定性和稳健性的改进。

因此，DSCG是保证本发明的气溶胶制剂贯穿寿命始终的稳健性和稳定性的有利的赋形剂。此外，顾及前述事项，含有本文涉及的量的润湿剂和DSCG的气溶胶制剂是特别优选的制剂，因为所述润湿剂保证了初始测试中优良的剂量一致性并且所述DSCG保证了在该参数和其他中的性能贯穿容器寿命始终是稳定的和稳健的。

因此，本发明在其他另一方面中提供了在如上文所述的悬浮气溶胶制剂中，如上文所涉及的量的润湿剂和DSCG用以提供贯穿所述制剂寿命始终的剂量一致性的用途。

在本发明中使用的悬浮气溶胶制剂的特别优选的剂量强度的实例可以从下表中找到。

表2：制剂的剂量强度的实例的组成％w/w。

本文描述的悬浮气溶胶制剂能够被装入定量雾化吸入器中并贯穿吸入器寿命始终递送一致剂量的原料药。本发明的制剂符合关于如前所述的递送剂量一致性的药典要求，举例来说，美国和欧洲药典。更特别地，本发明的制剂符合USP26-NF21601章“剂量一致性”中列出的要求。

因此，本发明在其另一方面中提供了如上文所述的悬浮气溶胶制剂，其中当从定量雾化吸入器中分配时，所述制剂递送了一剂量的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松剂量，当所述制剂在25摄氏度和60％相对湿度下，更特别地在40摄氏度和75％相对湿度下，储存长达1个月，更特别地长达3个月，进一步更特别地长达6个月的时间时，所述一剂量具有不超过靶平均剂量的+/-15％(并且不超过靶标的+/-25％之外以及靶标的+/-30％之内的1个值)的变化。

在本发明的另一方面中，提供了治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或过敏性鼻炎的方法，其包含向有其需要的患者施用包含二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂的步骤。

包含作为原料药的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂旨在作为控制哮喘和COPD症状的疗法。由于该原因，这样的制剂能够被称为控制药物。一个充分受控的患者不应该要求任何其他的用于治疗哮喘或COPD症状的疗法。然而，有可能的是在接受悬浮气溶胶制剂的剂量之间，患者可能经历症状的恶化，在这种情况下所述患者可以接受一剂量的短效β-2激动剂。这样的β-2激动剂的实例包括沙丁胺醇、柳丁氨醇、特布他林、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、瑞普特罗和吡布特罗。

在另一方面中，本发明提供了治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包含向有其需要的患者施用包含二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂，以及选自沙丁胺醇、柳丁氨醇、特布他林、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、瑞普特罗和吡布特罗的短效β-2激动剂。

接受或被指示接受包含包含二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂的控制药物的患者可以接受作为选择的控制药物或根本不接受药物。典型的控制药物可以是吸入型皮质类固醇激素。典型的吸入型皮质类固醇激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和曲安奈德。患者可以接受的这些材料的剂量将取决于所使用的具体类固醇。

低剂量二丙酸倍氯米松产品可以计量为80至240微克，而中等剂量产品可以计量为高于240至大约480微克，以及高剂量产品可以计量为高于480微克。

低剂量布地奈德产品可以计量为180至600微克，而中等剂量产品可以计量为高于600至大约1200微克，以及高剂量产品可以计量为高于1200微克。

低剂量环索奈德产品可以计量为80至160微克，而中等剂量产品可以计量为高于160直至320微克，以及高剂量产品可以计量为高于320直至1280微克。

低剂量氟尼缩松产品可以计量为500至1000微克，而中等剂量产品可以计量为高于1000直至2000微克，以及高剂量产品可以计量为高于2000微克。作为选择地，低剂量氟尼缩松产品可以计量为320微克，而中等剂量产品可以计量为高于320至大约640微克，以及高剂量产品可以计量为高于640微克。

低剂量丙酸氟替卡松产品可以计量为100至300微克，而中等剂量产品可以计量为高于300直至500微克，以及高剂量产品可以计量为高于500微克。作为选择地，低剂量丙酸氟替卡松产品可以计量为88至264微克，而中等剂量产品可以计量为高于260至大约440微克，以及高剂量产品可以计量为高于440微克。

低剂量糠酸莫米松产品可以计量为200微克，而中等剂量产品可以计量为400微克，以及高剂量产品高于400微克。

低剂量曲安奈德产品可以计量为300至750微克，而中等剂量产品可以计量为高于750直至1500微克，以及高剂量产品高于1500微克。

在没有接受或接受低至中等剂量的吸入型皮质类固醇激素的患者中，本发明在另一方面中提供了治疗哮喘或COPD的方法，其包含向所述患者提供含有包含一计量的10微克二水合富马酸福莫特罗和50至100微克丙酸氟替卡松BID的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器的步骤。

在接受中等至高剂量吸入型皮质类固醇激素的患者中，本发明在另一方面中提供了治疗哮喘或COPD的方法，其包含向所述患者提供含有包含一剂量的10微克二水合富马酸福莫特罗和250至500微克丙酸氟替卡松BID的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器的步骤。

本发明特别地涉及治疗患者的方法，所述患者正在接受(但未充分受控于)吸入型皮质类固醇激素，所述患者还被指示接受吸入型皮质类固醇激素。

因此，本发明在另一方面中提供了，在接受(但未充分受控于)低、中等或高剂量的吸入型皮质类固醇激素的患者中，或者在被指示接受吸入型皮质类固醇激素的患者中，治疗有其需要的患者的哮喘或COPD的方法，所述方法包含向所述患者提供含有包含二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器的步骤。

所述悬浮气溶胶制剂可以包含一剂量的10至20微克二水合富马酸福莫特罗和50至100微克丙酸氟替卡松BID，或10微克二水合富马酸福莫特罗和250至500微克丙酸氟替卡松BID，其取决于患者是否正在接受如上所述的低、中等或高剂量的吸入型皮质类固醇激素。

如果哮喘或COPD随着时间恶化，那么可以增加在悬浮气溶胶制剂中所使用的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的剂量或者可以向患者的治疗中添加额外的控制药物。额外的治疗剂可以包括白三烯调节剂或缓释甲基黄嘌呤制剂。

在本发明的方法中，所述含有二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂优选为如上文所述的那些。

用于如上所述的治疗中所描述的悬浮气溶胶制剂旨在作为BID，即，每天两次定期地施用，作为控制哮喘和COPD的症状的治疗的一部分。内科医生将评估接受这样治疗的患者的情况并根据需要调整剂量。

每一次剂量施用可以采用定量雾化吸入器的单独驱动来递送，或者可以以两次或多次驱动来施用所述剂量。优选地，以定量雾化吸入器的两次驱动来递送每一个剂量。

具体实施方式

以下为用于阐明本发明的一系列实施例。

实施例1

制备如下表3中所示的下列组合物。

表3：药物制剂组合物

称取适量的微粉化活性物质并将其转移至批处理容器中。加入适量的微粉化色甘酸钠、(DSCG)并封闭容器。在单独的容器中制备HFA 227(阿帕氟烷)和1.43％醇的推进剂混合物并将其转移至所述批处理容器中。通过使用转子-定子式匀浆器于2900rpm将固体材料分散于液化推进剂中持续30分钟。将均匀的散装悬浮液冷却至4℃并将其再次循环于容器和PamasolP2001气溶胶灌装机之间。

使用Pamasol P2005折边机将具有14ml满溢体积的药物气溶胶筒与50mcl的计量阀一起卷边。通过P2001灌装机将11g悬浮液的等分填装入卷边的筒中。检查每一个填装筒的重量；使所有填装筒经受于大约50至60℃的热应激测试并在装配驱动器之前储存一个月用于测试。

实施例2

相对于除了将乙醇从比较产品中移除之外，与Flutiform 50/5制剂相同的比较产品，测试如上表2中所示的Flutiform 50/5组合物。

对填装有这些组合物的MDI筒进行测试，用于分析筒中的两种药物、贯穿吸入器寿命始终直至最后的标示量的剂量一致性、通过安徒生级联碰撞器的气溶胶药物的空气动力学粒度分布，以及在筒和阀(CCS)的内表面上的药物沉积。

其结果示于表3：

表3：乙醇对于剂量一致性和空气动力学粒度分布(APSD)的作用。初始时的结果。

本实验的目的是测试润湿剂(在该情况下，为脱水的乙醇)对临界参数如剂量一致性和粒度分布的影响。结果显示在初始时(不含乙醇的制剂于17至25摄氏度和29至63％相对湿度的环境条件储存至少2周后，于t＝0时的结果，降低了平均剂量和细颗粒剂量。此外，由于所述制剂不含有乙醇，耗尽的容器中的残留材料分析显示容器封闭系统的内表面上的沉积明显增加。

在初始时测试产品对于配方设计师而言是重要的基准。如果产品在该阶段不满足关键参数如剂量和空气动力学粒度分布，那么所述产品在加速储存的条件下将极不可能是稳定的。

实施例3

使用实施例1中所描述的方法制备以下批次：

表14：

如下表15和16中显示的结果所示，长达12个月的稳定性调查结果证明两种制剂优良的产品质量和稳健性。

Claims

1.一种减少筒和计量阀的表面上颗粒沉积的方法，所述方法包含向定量雾化吸入器中的制剂中添加润湿剂的步骤，包含筒和计量阀的所述定量雾化吸入器中含有悬浮气溶胶制剂，所述悬浮气溶胶制剂包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述润湿剂选自乙醇、二醇类或多元醇类，如丙二醇、甘油、丁二醇及其混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述润湿剂为乙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，以按重量计少于2％的量使用所述润湿剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，以按重量计1.99至0.01％的量使用所述润湿剂。

6.根据权利要求4所述的方法，其中基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，以按重量计1.5％至1.0％的量使用所述润湿剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述HFA推进剂为HFA 227。

8.根据权利要求1所述的方法，其中以按重量计0.003-0.04％的量使用所述二水合富马酸福莫特罗。

9.根据权利要求1所述的方法，其中以按重量计0.01-0.6％的量使用所述丙酸氟替卡松。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述悬浮气溶胶制剂包含选自奈多罗米和色甘酸的盐。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述盐是色甘酸钠(DSCG)。

12.根据权利要求11所述的方法，其中基于所述制剂的总重量，以按重量计0.01-0.1％的量使用所述色甘酸钠。

13.一种悬浮气溶胶制剂，其包含悬浮于HFA推进剂中的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松颗粒以及润湿剂，其中当或者在悬浮液中或者作为分散的干燥粉末通过激光衍射仪器测量时，所述颗粒具有其中D10(体积分布的10％)在0.2至2微米的范围内，D50在1至4微米的范围内，以及D90在2至6微米的范围内的粒度分布。

14.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中所述润湿剂选自乙醇、二醇类或多元醇类，如丙二醇、甘油、丁二醇及其混合物。

15.根据权利要求14所述的悬浮气溶胶制剂，其中所述润湿剂为乙醇。

16.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，以按重量计少于2％的量使用所述润湿剂。

17.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，以按重量计1.99至0.01％的量使用所述润湿剂。

18.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中基于所述悬浮气溶胶制剂的总重量，以按重量计1.5％至1.0％的量使用所述润湿剂。

19.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中所述HFA推进剂为HFA227。

20.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中以按重量计0.003-0.04％的量使用所述二水合富马酸福莫特罗。

21.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中以按重量计0.01-0.6％的量使用所述丙酸氟替卡松。

22.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其中所述悬浮气溶胶制剂包含选自奈多罗米和色甘酸的盐。

23.根据权利要求22所述的悬浮气溶胶制剂，其中所述盐是色甘酸钠(DSCG)。

24.根据权利要求23所述的悬浮气溶胶制剂，其中基于所述制剂的总重量，以按重量计0.01-0.1％的量使用所述色甘酸钠。

25.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，当从定量雾化吸入器中分配时，所述制剂递送了一剂量的二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松，当所述制剂在25摄氏度和60％相对湿度下，更特别地在40摄氏度和75％相对湿度下，储存长达1个月，更特别地长达3个月，进一步更特别地长达6个月的时期时，所述一剂量具有不超过靶平均递送计量的+/-15％的变化(并且不超过靶标的+/-25％之外以及靶标的+/-30％之内的1个值)。

26.根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，当于17至25摄氏度的温度和29至63％的相对湿度下在定量雾化吸入器中储存至少2周时，所述制剂具有作为空气动力学粒度分布体外代表的标签剂量为30至60％的平均细颗粒部分。

27.定量雾化吸入器中含有的根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其包含0.035％的丙酸氟替卡松、0.007％的富马酸福莫特罗、0.034％的色甘酸钠、1.4％的乙醇和适量添加至100的HFA 227，其中所有的百分比均基于所述组合物的总重量，并且其中所述丙酸氟替卡松的标示量是50微克，以及对于所述富马酸福莫特罗而言是10微克，每天两次(BID)。

28.定量雾化吸入器中含有的根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其包含0.071％的丙酸氟替卡松、0.007％的富马酸福莫特罗、0.034％的色甘酸钠、1.4％的乙醇和适量添加至100的HFA 227，其中所有的百分比均基于所述组合物的总重量，并且其中所述丙酸氟替卡松的标示量是100微克，以及对于所述富马酸福莫特罗而言是10微克，每天两次(BID)。

29.定量雾化吸入器中含有的根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其包含0.178％的丙酸氟替卡松、0.007％的富马酸福莫特罗、0.034％的色甘酸钠、1.4％的乙醇和适量添加至100的HFA 227，其中所有的百分比均基于所述组合物的总重量，并且其中所述丙酸氟替卡松的标示量是250微克，以及对于所述富马酸福莫特罗而言是10微克，每天两次(BID)。

30.定量雾化吸入器中含有的根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其包含0.357％的丙酸氟替卡松、0.007％的富马酸福莫特罗、0.034％的色甘酸钠、1.4％的乙醇和适量添加至100的HFA 227，其中所有的百分比均基于所述组合物的总重量，并且其中所述丙酸氟替卡松的标示量是500微克，以及对于所述富马酸福莫特罗而言是10微克，每天两次(BID)。

31.定量雾化吸入器中含有的根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其包含0.357％的丙酸氟替卡松、0.014％的富马酸福莫特罗、0.068％的色甘酸钠、1.4％的乙醇和适量添加至100的HFA 227，其中所有的百分比均基于所述组合物的总重量，并且其中所述丙酸氟替卡松的标示量是500微克，以及对于所述富马酸福莫特罗而言是20微克，每天两次。

32.定量雾化吸入器中含有的根据权利要求13所述的悬浮气溶胶制剂，其包含0.357％的丙酸氟替卡松、0.014％的富马酸福莫特罗、0.034％的色甘酸钠、1.4％的乙醇和适量添加至100的HFA 227，其中所有的百分比均基于所述组合物的总重量，并且其中所述丙酸氟替卡松的标示量是500微克，以及对于所述富马酸福莫特罗而言是20微克，每天两次。

33.一种治疗哮喘、过敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包含向有其需要的患者施用如权利要求13所定义的悬浮气溶胶制剂。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述悬浮气溶胶制剂为BID按剂量给药。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述悬浮气溶胶制剂以每剂两次驱动递送。

36.根据权利要求33所述的方法，其包含同时、相继或单独施用短效β-2-激动剂的步骤。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述短效β-2-激动剂选自沙丁胺醇、柳丁氨醇、特布他林、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、瑞普特罗和吡布特罗。

38.一种治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包含向有其需要的患者施用包含二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂，和选自沙丁胺醇、柳丁氨醇、特布他林、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、瑞普特罗和吡布特罗的短效β-2-激动剂。

39.根据权利要求38所述的方法，在不接受或接受低至中等剂量的吸入型皮质类固醇激素的患者中，所述方法包含向所述患者提供定量雾化吸入器的步骤，所述定量雾化吸入器含有包含10微克二水合富马酸福莫特罗和100微克丙酸氟替卡松BID的标示量的悬浮气溶胶制剂。

40.根据权利要求38所述的方法，在接受中等至高剂量的吸入型皮质类固醇激素的患者中，或者在被指示接受中等至高剂量的吸入型皮质类固醇激素的患者中，所述方法包含向所述患者提供定量雾化吸入器的步骤，所述定量雾化吸入器含有包含10微克二水合富马酸福莫特罗和250至500微克丙酸氟替卡松BID的标示量的悬浮气溶胶制剂。

41.根据权利要求38所述的方法，在接受但未充分受控于低、中等或高剂量的吸入型皮质类固醇激素的患者中，或者在被指示接受吸入型皮质类固醇激素的患者中，所述方法包含向所述患者提供定量雾化吸入器的步骤，所述定量雾化吸入器含有包含二水合富马酸福莫特罗和丙酸氟替卡松的悬浮气溶胶制剂。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述定量雾化吸入器含有10微克二水合富马酸福莫特罗和250至500微克丙酸氟替卡松BID，或10微克二水合富马酸福莫特罗和250至500微克丙酸氟替卡松BID的标示量。

43.根据权利要求38所述的方法，其中所述悬浮气溶胶制剂如权利要求13所定义。

44.一种在含有如上文所述的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器中使用的筒，在填装并在大约17至大约25摄氏度的温度和大约29至63％的相对湿度下储存至少两周之后，所述筒含有基于填充到所述筒中的二水合富马酸福莫特罗的量的不超过大约12％，更特别地在大约4至10％的范围内的二水合富马酸福莫特罗残留物。

45.一种在含有如上文所述的悬浮气溶胶制剂的定量雾化吸入器中使用的筒，在填装并在大约17至大约25摄氏度的温度和大约29至63％的相对湿度下储存至少两周之后，所述筒含有基于填充到所述筒中的丙酸氟替卡松的量的不超过大约12％，更特别地在大约4至10％的范围内的丙酸氟替卡松残留物。

46.根据权利要求44或45所述的筒，其中所述悬浮气溶胶制剂如权利要求13至32中任一项所定义。