CN101389341A - 用于加压计量吸入器的药物溶液制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于加压计量吸入器的溶液制剂制备预防或治疗严重气管－肺疾病的药物的用途，能够向肺提供治疗剂量的两种或多种活性药学物质，其中所有的活性药学物质完全溶解于制剂中，以及两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。

Description

用于加压计量吸入器的药物溶液制剂
技术领域
本发明涉及一种溶液制剂用于制备预防或治疗严重气管-肺疾病的药物中的用途，所述溶液制剂是用于加压计量吸入器(pMDI)的，能够向肺提供治疗剂量的两种或更多活性药学物质，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。
背景技术
因为直接作用于肺，使用吸入气溶胶药品对气管-肺疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗给出了超过系统性治疗的优点，包括更快起效和降低的副作用。
加压计量吸入器(pMDI)是众所周知的用于通过吸入向呼吸道施用药剂的装置。计量吸入器(MDI)使用推进剂以向呼吸道排出包含药物产品的液滴作为气溶胶。用于经计量吸入器气溶胶给药的制剂可以是溶液或混悬液。溶液制剂提供了均匀的优点，活性成分和赋性剂完全溶解于推进剂载体或其与适当的共溶剂例如乙醇的混合物中。溶液制剂还避免了与混悬液制剂有关的物理稳定性问题，因此确保了以更一致均匀的剂量给药。
通常通过吸入给予的用于治疗气管-肺疾病的药物包括在氢氟代烷推进剂(HFA)中的短效和长效β2激动剂、抗胆碱能/抗毒蕈碱药剂和皮质类固醇类。
特别是，长效β2激动剂(LABA)例如福莫特罗和沙美特罗以及抗毒蕈碱剂例如选择性毒蕈碱受体3M拮抗剂，和吸入皮质类固醇(ICS)一起被建议用于预防和/或治疗所述疾病。
然而，尽管有现代维持治疗，当气管-肺疾病处于严重型时某些病人还是要借助特别的治疗。
因此，还是有对用于预防或治疗严重型气管-肺疾病的更有效药物的未满足的需求，特别是严重型哮喘和慢性阻塞性肺病。如同以下详细描述的，通过提供两种或多种药学物质的加压溶液制剂来得到更有效的药物，其在吸入器启动时以一种比例给予活性药学物质，所述比例基本上相同于在药物中所述活性药学物质的预定比例，和活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。
以这种方法，获得在肺内活性药学物质组合的共沉淀，其导致比单独给药响应值之和更好的肺功能临床响应。
发明概要
本发明的一个目地是提供一种加压溶液制剂用于制备预防和/或治疗严重气管-肺疾病的药物中的用途，所述溶液制剂是用于计量吸入器的，包含两种或多种以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和作为共溶剂的乙醇中的活性药学物质，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两个和/或更多活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两个和/或更多活性药学物质的所述预定比例，和两个和/或更多活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。
本发明还指向一种预防或治疗严重气管-肺疾病的方法，所述方法包括通过启动加压单计量吸入器向所述受试者的肺气道施用两种或多种活性药学物质的组合，所述加压单计量吸入器包含在预定比例，并溶解于氢氟代烷推进剂和作为共溶剂的乙醇中的所述两种或多种活性药学物质，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。
本发明更进一步指向一种用于计量吸入器的加压溶液制剂的用途，所述加压溶液制剂包括两种或多种活性药学物质，以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和不超过20％w/w的作为共溶剂的乙醇中，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予，用于改善所述药物在病人肺气道中的共沉淀和因此它们的协同交互作用。
优选，活性药学物质包含支气管扩张和/或抗炎化合物，更优选长效β2激动剂和吸入皮质类固醇。
定义
当在本文中使用时，表述‘在所述吸入器启动时喷射的基本上所有的液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例’意指，当一种活性成分以包含在4和16μg之间的剂量给予时，按安得生级联碰撞计(Ander sen Cascade Impactor)(ACI)分级测量的药物数量比例的相对标准偏差(RSD)小于5.0％，优选小于3.5％，更优选小于2.0％，而当至少一种活性成分以高于0.5但低于4μg的剂量给予时，相对标准偏差小于15％，优选小于12％。
相对标准偏差(RSD)是通过如下公式计算的：(标准偏差/平均值)*100。
在本文中使用时，表述‘两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度给予’意指按安得生级联碰撞计(ACI)分级测量的药物粒度分布在统计学上没有显著差异(p<0.05)。
在本文中使用时，术语“剂量”意指通过单次启动吸入器给予的活性成分数量。
在本文中使用时，表达‘％w/w’意指相对于组合物的总重量，组分的重量百分数。
根据全球哮喘防治创议(GINA)，严重持续的哮喘被定义为一种类型，其特征在于每日有症状、频繁恶化、频繁夜间哮喘症状、限制身体活动、第一秒用力呼气量(FEV1)等于或小于预定的60％和有高于30％的变异性。
根据慢性阻塞性肺疾病防治创议(GOLD)指南，严重慢性阻塞性肺病是一种类型，其特征在于在第一秒用力呼气量和用力肺活量(FVC)之间的比例低于0.7和第一秒用力呼气量在预定的30％和50％之间。非常严重的类型进一步具有慢性呼吸衰竭的特征。
根据欧洲药典第五版2007、2.9.18部分、3109页，特别是根据在实施例1中详细描述的方法，利用安得生级联碰撞计(ACI)已经获得了加压计量吸入器制剂的粒度分布(PSD)数据。
可以通过一种闪烁法研究来监测共沉淀的水平，所述闪烁法研究允许评价活性物质沿各个肺区域的分布，即中央至周围气管。
制剂，当启动加压计量吸入器、蒸发推进剂混合物时，形成的两种活性成分等于或小于1.1微米的平均粒度也同时被指为是超细的。
附图说明
图1显示了如同在实施例1中测量的样品的丙酸倍氯米松(BDP)和福莫特罗富马酸盐(FF)筛下物的质量分布累积％；和
图2显示了如同在实施例2中测量的长效β2激动剂(LABA)和吸入皮质类固醇(ICS)的安得生级联碰撞计逐级沉淀的(计量量的)百分率(条形图代表平均值±标准差；(n＝6))。
发明内容
通过提供两种或多种药学物质的溶液制剂来得到本发明的药物，所述溶液制剂被用于加压计量吸入器(pMDI)，其在吸入器启动时以一种比例给予活性药学物质，所述比例基本上相同于在药物中所述活性药学物质的预定比例，和在步骤中活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。事实上，其允许在肺内获得活性药学物质组合的共沉淀，其导致比单独给药响应值之和更好的肺功能临床响应。在相同肺区域的共沉淀实际上最大化了协同效应，对病人的肺功能有很大的改善。
被用于本发明加压计量吸入器的溶液制剂(以下称加压溶液制剂)，包括一种基于乙醇/氢氟代烷推进剂的、用于气溶胶给药的、包含两种或多种活性药学物质组合的溶液制剂，其中所述活性药学物质被全部溶解于制剂中，在计量吸入器雾化过程期间产生的每个液体粒子都包含与产物溶液制剂的液体性质相一致的药物浓度。这种一致性随着赋形剂的蒸发被剩余粒子所保持。
此外，已经发现，启动吸入器喷射的气溶胶中的每个液滴干燥给出恰当比例的有相同粒径分布的活性物质颗粒，所述液滴包含不同活性药学物质的溶液。
在整个吸入器装置的寿命期间都维持有这种特征。
还出人意料的发现，上述制剂特别可用于预防和/或治疗严重的气管-肺疾病，尤其是严重持续哮喘和严重的慢性阻塞性肺病。
优选，溶液制剂适合于在一次或两次启动中给予每日治疗剂量的活性成分。
有益地，溶液制剂适合于在低于20μg的剂量给予至少一个活性成分。特别是，在某些具体方案中，被给予的至少一个活性成分的剂量将是包含在4和16μg之间，优选6或12μg，更优选6μg。在其他具体方案中，至少一个活性成分的剂量将是高于0.5但低于4μg，优选1或2μg，更优选1μg。
可以被用于本发明气溶胶制剂的活性成分是短效和长效β2-肾上腺素能激动剂，优选长效β2肾上腺素能激动剂例如福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗(indacaterol)、卡莫特罗和其盐和它们与其他活性成分的组合，优选选自吸入皮质类固醇(ICS)或抗胆碱能阿托品样衍生物、抗毒蕈碱M3抑制剂或磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。
优选的吸入皮质类固醇是丙酸倍氯米松、布地奈德和其22R-差向异构体、罗氟奈德、环索奈德、氟替卡松丙酸盐、糠酸莫米松或曲安西龙和其酯例如曲安奈德。在一个优选具体方案中，吸入皮质类固醇是布地奈德或其差向异构体。在另一个优选具体方案中，吸入皮质类固醇是丙酸倍氯米松。
优选的抗胆碱能阿托品样衍生物是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或格隆溴铵。
优选的长效β2激动剂是福莫特罗、卡莫特罗和沙美特罗和其盐。
更优选，第一活性成分是一种属于如下分子式示意图的长效β2激动剂
Figure A200780006951D00101
其中R是1-甲酰氨-2-羟基-苯-5-基(福莫特罗)或8-羟基-2(1H)-喹啉-5-基(TA 2005)或它们盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或立体异构体的一种。
在一个特定的具体方案中，溶液制剂将适合于给予6或12μg/剂量的福莫特罗富马酸盐，更优选6μg，单独或者组合使用。在另一个具体方案中，溶液制剂将有益的适合于给予0.5至4μg/剂量，优选0.5至2μg/剂量，更优选1μg/剂量的卡莫特罗盐酸盐(TA2005)，单独或者组合使用。
可以被用于溶液制剂的β2激动剂和另一个活性药学物质的比例可以改变。依赖于选择的活性药学物质，可以被用于本发明范围内的重量比可以根据各种物质的不同分子量和它们的不同效力来改变。
有益地，根据本发明的加压溶液可以包含重量比从1:2至1:3200的β2激动剂和另一个活性药学物质。
在某些具体方案中，其中另一个活性物质是吸入皮质类固醇，如果β2激动剂以包含在4和16μg之间的剂量给予，则比例将在1∶3和1:100的范围之间，优选在1:8和1:40之间。
在另一个具体方案中，如果β2激动剂以高于0.5但低于4μg的剂量给予，则重量比将在1:12.5和1:800的范围之间，优选在1:25和1:400之间。
当另一个存在于溶液制剂中的活性药学物质是布地奈德时，所述制剂将适合于给予50至400μg/剂量、优选100至200μg/剂量、更优选100或200μg/剂量的所述药学物质。
当另一个活性药学物质是丙酸倍氯米松时，制剂将适合于给予50至200μg/剂量，优选100或200μg/剂量。
氢氟烃化合物推进剂优选选自HFA134a、HFA227和它们的混合物。
有益地，溶液制剂中的乙醇数量包含在5％和20％w/w之间，更有益地在6％和18％w/w之间，优选包含在8和16％w/w之间，更优选乙醇的数量是12％或15％。
本发明的溶液制剂可以进一步包含少量的无机酸，以调整表观pH至2.5和5.0之间，其中表观被定义在EP 1157689中。
优选，本发明的溶液制剂能够在启动吸入器时给予平均粒组等于或小于1.1微米的活性成分粒子，允许药物达到小的周围气道区域，在那里它们发挥它们的药理作用。具有这些特征的制剂将在此被定义为是超细的。
本发明的溶液制剂可以包含在加压计量吸入器中，所述加压计量吸入器具有由阳极化铝、不锈钢或用惰性有机涂层衬镶制成的全部内部金属表面部分。优选的涂层的实例是环氧-酚树脂、全氟烷氧基烷烃(perfluoroalkoxyalkane)、全氟烷氧基亚烷基(perfluoroalkoxyalkylene)、全氟亚烷基(perfluoroalkylenes)例如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯和聚醚砜的混合物。其他合适的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺亚胺、聚苯硫醚或它们的组合。
根据一个特定的具体方案，本发明提供一种由充满制剂的铝容器组成的加压计量吸入器，所述制剂由在作为推进剂的HFA134a中福莫特罗富马酸盐与丙酸倍氯米松组合的超细溶液组成，所述HFA134a中还包含12％w/w的乙醇作为共溶剂，所述溶液的表观pH通过添加适当数量的盐酸被调节到在3.0和5.0之间。
根据进一步特别的具体方案，本发明提供一种由充满制剂的被涂盖的容器组成的加压计量吸入器，所述制剂由在作为推进剂的HFA134a中的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉盐酸盐(TA2005)与布地奈德组合的超细溶液组成，所述HFA134a还包含15％w/w的乙醇作为共溶剂，所述溶液的表观pH通过添加适当数量的磷酸被调节到在3.0至5.0之间。
有益地，本发明的所有加压溶液制剂被充填入一种装置中，例如气溶胶吸入器，依据包括如下步骤的方法：
(a)制备在一种或多种共溶剂中的一种或多种活性成分的溶液；
(b)用所述溶液填充装置；
(c)任选地添加预定数量的强无机酸；
(d)添加包含氢氟代烷(HFA)的推进剂；和
(e)卷紧阀门并充气。
制剂通过计量阀来启动，所述计量阀能够给予在50∶1和100∶1之间的体积。
装配有由基于氯丁二烯橡胶制成的垫圈的计量阀，优选可以被用于减少水分的进入，如前所述，水分可以不利地影响药物在存储期间的稳定性。任选地，通过将产品包装在密封铝小袋中可以提供进一步的防护。
具有本发明描述特征的加压液体制剂，特别是包含长效β2激动剂(LABA)支气管扩张药和吸入皮质类固醇(ICS)的那些，对预防和/或治疗严重气管-肺疾病是有效的，特别是严重持续哮喘和严重和非常严重的慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的其他特征将在下面典型具体方案的描述过程中更加明确，其是用于说明本发明而不是意图限制它。
具体实施方式
实施例1通过安得生级联碰撞计(ACI)来测量在基于乙醇的溶液氢氟代烷(HFA)加压计量吸入器中福莫特罗富马酸盐和丙酸倍氯米松的粒度分布。
溶液制剂包含丙酸倍氯米松(100μg/剂量)和福莫特罗富马酸盐(6μg/剂量)，在有12％w/w乙醇作为共溶剂和0.024％w/w盐酸(1M)作为稳定剂的HFA134a推进剂载体中。制剂被包装在装配有50μl阀的罐中，并利用0.30mm的启动器喷射。在来自两批的每一个罐使用寿命的开始和结束时，利用装配有USP进气口的安得生级联碰撞计来进行气体动力学粒度评定。通过在样品流速28.3l/min采样连续15个剂量来获得每个测量结果。对于测试的每一个罐，利用DUSA方法(Dose Unit Spray Apparatus，剂量单位喷雾装置)在罐使用寿命的开始、中间和结束时来测量递送剂量。利用HPLC方法来进行测试样品内部的丙酸倍氯米松和福莫特罗富马酸盐定量。每个碰撞计的测量数据都被计算计量、递送剂量、细粒剂量、细粒部分、质量中位数空气动力学直径(MMAD)、和几何标准偏差(GSD)。
来源于碰撞计测量数据的气溶胶性能被概括在表1中。分别对于丙酸倍氯米松和福莫特罗富马酸盐，获得自碰撞计测量数据的平均递送剂量值95至100％和在利用DUSA方法获得的平均值为91至101％范围之内。对于丙酸倍氯米松和福莫特罗富马酸盐，在细粒部分(≤5μm和≤1μm两者)、质量中位数空气动力学直径和几何标准偏差的一致性是类似于两种药物的粒度分布的结果，如图1所示(没有统计学上显著的差异)。
表1：气溶胶性能的摘要给出的数据为平均值±标准偏差；(n＝4)
Figure A200780006951D00141
Figure A200780006951D00151
表2给出了对于包含>5％计量样品的平均药物沉淀，总计是表示94.5±5.4％的总的计量药物质量。丙酸倍氯米松对福莫特罗富马酸盐的比例存在于表2中，表示为平均值和标准偏差，为17.6±0.3，其一致于计量丙酸倍氯米松和福莫特罗富马酸盐的比例(17.6±0.6)。在粒度分数上的药物质量的一致比例暗示，在雾化过程期间产生的每个粒子都包含一致于产物溶液制剂的液体性质的药物浓度，和这种一致性随着赋形剂的蒸发维持于剩余粒子中，因此对于两种剩余药物的测量粒度分布是相同的。
表2：安得生级联碰撞计逐级的沉淀。数据代表平均值±标准偏差；(n＝4)
Figure A200780006951D00161
实施例2：包含卡莫特罗盐酸盐(TA 2005)作为长效β2激动剂和布地奈德(BUD)作为吸入皮质类固醇的溶液组合。
在用HFA 134a加压的酸化乙醇溶液内，长效β2激动剂TA 2005以每启动1μg/剂量的浓度存在于组合中，而布地奈德以每启动100μg/剂量存在。通过采样连续10次的从每个加压计量吸入器进入安得生级联碰撞计的剂量来进行细粒的气体动力学评价。碰撞计被装配有美国药典(USP)进气口和在28.3l/min的采样流速操作。三个加压计量吸入器被测试(来自批的开始、中间和结束)，并在使用寿命的开始和结束时测试。在碰撞计内的药物沉淀使用HPLC分析来定量。细粒剂量(FPD)是通过累加在安得生级联碰撞计的S3和过滤器之间各级所收集的药物来测定的。
表3概括了在安得生级联碰撞计的各级上的TA 2005和布地奈德的沉淀，而表4概括了气溶胶的性能。
组合加压计量吸入器的标称剂量为1μg TA2005：100μg布地奈德。图2概括了表示为％计量量的这些结果。
表3：安得生级联碰撞计逐级的沉淀。数据代表平均值±标准差；(n＝6)
 
沉淀位点 TA2005(μg) 布地奈德(μg) 比例：布地奈德/TA2005       
启动器 0.08±0.02 6.68±1.14 83.5
进气口 0.40±0.03 38.16±2.29 95.4
4级 0.05±0.01 5.45±0.83 109.0
5级 0.18±0.02 18.5±1.83 102.8
6级 0.11±0.01 10.8±0.75 98.2
平均值±标准偏差： 97.8±9.5
表4：气溶胶性能的概括。数据代表平均值±标准差；(n＝6)
 
药物 布地奈德 TA2005
递送剂量 89.7±3.2 0.89±0.03
细粒剂量<5μm(μg) 47.1±2.7 0.45±0.03
细粒部分<5μm(％) 52.5±2.3 51.0±3.0
结果显示，尽管在气溶胶中两种活性药物有显著不同浓度，实施例的溶液组合提供了两种组分没有显著性差异(p<0.05)的细粒部分。在两种活性药物之间的比例在所有安得生级联碰撞计分级中都被维持，允许它们在肺中共沉淀，其可以为任意协同交互作用的发生提供增加的机会。
显然，按照上述教导可以对本发明作出很多改良和改变。因此可以理解，在权利要求的范围内，在本文特别描述的内容之外也可以实施本发明。

Claims (14)

1、一种加压溶液制剂用于制备预防和/或治疗严重气管-肺疾病的药物的用途，所述加压溶液制剂用于计量吸入器，其包括两种或多种活性药学物质，以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和共溶剂中，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。
2、如权利要求1所述的用途，其中一种活性药物物质是β2激动剂。
3、如权利要求2所述的用途，其中β2激动剂选自福莫特罗、卡莫特罗、茚达特罗、沙美特罗、其立体异构体、其盐、其溶剂化物、其盐的溶剂化物和它们的混合物。
4、如权利要求3所述的用途，其中β2激动剂是福莫特罗富马酸盐。
5、如权利要求3所述的用途，其中β2激动剂是卡莫特罗盐酸盐。
6、如权利要求1至5任一所述的用途，其中药物还包括一种吸入皮质类固醇。
7、如权利要求6所述的用途，其中所述皮质类固醇选自丙酸倍氯米松、氟替卡松丙酸盐、布地奈德、布地奈德的22R-差向异构体、罗氟奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、曲安西龙的酯和它们的混合物。
8、根据权利要求7的用途，其中皮质类固醇是丙酸倍氯米松或布地奈德。
9、根据前述任一权利要求所述的用途，其中药物还包括抗胆碱能阿托品样衍生物或抗毒蕈碱M3抑制剂。
10、如权利要求9所述的用途，其中抗胆碱能阿托品样衍生物是选自由异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵和它们的混合物中的至少一个。
11、如前述任一权利要求所述的用途，其中共溶剂是乙醇，和其数量是包含在5％和20％ w/w之间。
12、根据前述任一权利要求所述的用途，其中气管-肺疾病是严重持续哮喘。
13、如权利要求1至12任一所述的用途，其中气管-肺疾病是严重或非常严重的慢性阻塞性肺病(COPD)。
14、一种用于计量吸入器的加压溶液制剂的用途，所述加压溶液制剂包括两种或多种活性药学物质，以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和不超过20％ w/w的作为共溶剂的乙醇中，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布递送，用于改善所述药物在病人肺气道中的共沉淀。
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