DE102005057685A1 - Inhalator und Speicher für eine trockene Arzneimittelformulierung sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung - Google Patents
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Abstract
Es werden ein Inhalator, ein Speicher und ein Verfahren zur Zerstäubung einer trockenen Arzneimittelformulierung vorgeschlagen. Die Arzneimittelformulierung wird zunächst von einem flüssigen Lösungsmittel gelöst und dann zusammen mit dem Lösungsmittel zerstäubt. Dies ermöglicht eine einfache Dosierung und gute Lagerung der Arzneimittelformulierung im trockenen Zustand. Besonders bevorzugt wird die trockene Arzneimittelformulierung durch das Eintrocknen einer zunächst flüssigen Arzneimittelformulierung bereitgestellt. Alternativ kann die eingetrocknete Arzneimittelformulierung auch in trockener Form durch einen Gasstrom ausgetragen und zerstäubt werden.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Zerstäubung einer trockenen Arzneimittelformulierung, einen Inhalator gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 6, einen Speicher für eine Arzneimittelformulierung gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 24, ein Verfahren zur Bereitstellung einer trockenen Arzneimittelformulierung für einen Inhalator sowie eine Verwendung einer eingetrockneten Arzneimittelformulierung zur Erzeugung eines Aerosols.
- Ein Inhalator soll eine möglichst genau definierte Menge einer Arzneimittelformulierung zerstäuben, also in ein Aerosol zur Inhalation überführen. Unter dem Begriff "Arzneimittelformulierung" sind bei der vorliegenden Erfindung über Medikamente hinaus auch Therapeutika, Diagnostika oder dergleichen, insbesondere also jede Art von Mitteln zur Inhalation zu verstehen.
- Es sind zwei Grundtypen von Inhalatoren bekannt.
- Beim sogenannten Dry Powder Inhaler (Pulverinhalator) liegt die Arzneimittelformulierung in Pulverform vor und wird durch einen Gasstrom ausgetragen und zerstäubt. Problematisch ist oftmals die Dosierung des Pulvers, auch wenn dieses fabrikseitig schon in einzelnen Dosen vordosiert wird. Bei der Benutzung, also Zerstäubung, können einerseits ein vollständiger Austrag der jeweiligen Dosis und andererseits eine Zerstäubung in sehr feine, lungengängige Partikel problematisch sein.
- Weiter sind Inhalatoren für flüssige Arzneimittelformulierungen bekannt, beispielsweise sogenannte Metered Dose Inhalers (unter Gasdruck stehende Arzneimittelformulierung wird über ein Dosierventil ausgegeben und zerstäubt) oder sogenannte Soft Mist Inhalers, wie beispielsweise in dem Artikel "Soft Mist Inhalers: A Review of Current Technology", Michael Hindle, veröffentlicht in "The Drug Delivery Companies Report Autum/Winter 2004" von Pharma Ventures Ltd 2004, erläutert. Die darin genannten Inhalatoren und damit reichbaren Zerstäubungsparameter werden hiermit als ergänzende Offenbarung eingeführt und gelten für die vorliegende Erfindung, soweit es um die Zerstäubung einer Flüssigkeit und Erzeugung eines Aerosols aus der Flüssigkeit geht, entsprechend. Bei flüssigen Arzneimittelformulierungen ist oftmals die Lagerstabilität problematisch. Entsprechend sind dann nicht erwünschte Konservierungsstoffe erforderlich.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Zerstäubung einer trockenen Arzneimittelformulierung, einen Inhalator, einen Speicher, ein Verfahren zur Bereitstellung einer trocknen Arzneimittelformulierung sowie eine Verwendung einer eingetrockneten Arzneimittelformulierung anzugeben, wobei die Vorteile einer hohen Lagerstabilität einer trockenen Arzneimittelformulierung mit den Vorteilen einer einfachen, definierten Zerstäubung einer flüssigen Arzneimittelformulierung kombinierbar sind und/oder eine leichtere Dosierung der Arzneimittelformulierung ermöglicht wird.
- Die obige Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1, einen Inhalator gemäß Anspruch 6, einen Speicher gemäß Anspruch 24, ein Verfahren gemäß Anspruch 43 oder eine Verwendung gemäß Anspruch 48 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
- Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, die trockene Arzneimittelformulierung insbesondere zur Inhalation zunächst von bzw. in einem flüssigen Lösungsmittel zu lösen und dann das Lösungsmittel mit der gelösten Arzneimittelformulierung insbesondere zur Inhalation zu zerstäuben, vorzugsweise als Aerosol. So werden einerseits die Vorteile einer trockenen Arzneimittelformulierung, beispielsweise die gute Lagerstabilität, und andererseits die Vorteile einer flüssigen Arzneimittelformulierung bzw. Zerstäubung, nämlich Erzielung sehr feiner Tröpfchengrößen, einer geringen Ausbreitungsgeschwindigkeit und sonstiger Parameter, realisierbar.
- Ein besonderer Vorteil liegt darin, daß eine beispielsweise fabrikseitige Vordosierung der trockenen Arzneimittelformulierung ermöglicht wird, wobei die Einhaltung einer genauen Menge an Lösungsmittel zum Lösen und Austragen einer Dosis der Arzneimittelformulierung im Inhalator nicht so genau eingehalten werden muß, also die Anforderungen an den Inhalator selbst bzw. an die Dosiergenauigkeit des Lösungsmittels wesentlich geringer sind.
- Um eine gute Lagerstabilität zu erreichen, wird die Arzneimittelformulierung vorzugsweise nur während des Zerstäubungsvorgangs oder unmittelbar davor von dem Lösungsmittel gelöst. Ein Speicher für die Arzneimittelformulierung kann dabei von dem Lösungsmittel kontinuierlich oder diskontinuierlich durchströmt werden. Dies hängt insbesondere von der Lösekinetik ab.
- Um eine diskontinuierlichen Fluß des Lösungsmittels durch den Speicher zu erreichen, beispielsweise ein längeres Lösen der Arzneimittelformulierung zu ermöglichen, können entsprechende Ventile, Kapillarstopps, Zeitsteuerglieder oder dergleichen – wie aus dem Stand der Technik insbesondere im Zusammenhang mit mikrofluidischen Plattformen bzw. der Handhabung von Flüssigkeiten bestens bekannt – eingesetzt werden.
- Besonders bevorzugt weist der Inhalator einen Druckerzeuger, beispielsweise eine Pumpe oder jedes sonstige geeignete Druckerzeugungsmittel, wie komprimiertes oder verflüssigtes Gas, auf. Der Speicher mit der Arzneimittelformulierung kann wahlweise stromauf oder stromab den Druckerzeuger angeordnet sein. Je nachdem wird die Arzneimittelformulierung von dem noch unter Niederdruck stehenden oder von dem bereits unter Hochdruck stehenden Lösungsmittel gelöst und dann ausgetragen.
- Besonders bevorzugt ist der Inhalator tragbar und/oder derart ausgebildet, daß die Zerstäubung rein mechanisch erfolgt. Dies gestattet eine einfache Handhabung bzw. gewährt eine hohe Funktionssicherheit.
- Der Inhalator bzw. der Speicher kann die trockene Arzneimittelformulierung beispielsweise in Pulverform, Pelletform, Tablettenform oder Form eines Lyophilisats enthalten. Besonders bevorzugt liegt die Arzneimittelformulierung jedoch in eingetrockneter Form vor. Die damit verbundenen Vorteile werden nachfolgend noch näher erläutert.
- Das Bereitstellen der trockenen Arzneimittelformulierung erfolgt gemäß einem zweiten, auch unabhängig realisierbaren Aspekt der vorliegenden Erfindung dadurch, daß die zunächst in flüssiger Form vorliegende Arzneimittelformulierung in den Speicher gefüllt bzw. dosiert und dann eingetrocknet wird.
- Insbesondere liegt die Arzneimittelformulierung hierzu zunächst in flüssiger Form bzw. als Lösung vor, wobei der Begriff "Lösung" in einem weitem Sinne dahingehend zu verstehen ist, daß er über eine bevorzugte Lösung im chemischen Sinne hinaus auch beispielsweise eine Suspension, eine Mischung einer Lösung und einer Suspension oder eine sonstige Bereitstellung umfaßt.
- Die zunächst flüssig vorliegende Arzneimittelformulierung kann sehr einfach dosiert werden, beispielsweise durch marktübliche Systeme, wie sogenannte Dispenser, Dosierpumpen oder dergleichen, die eine präzise Dosierung kleinster Flüssigkeitsmengen erlauben.
- Alternativ oder zusätzlich kann eine Dosierung auch durch mikrofluidische Strukturen, Dimensionierungen, Effekte oder dergleichen erreicht werden. Beispielsweise kann sich ein Kanal oder ein mikrostrukturierter Bereich mit der flüssigen Arzneimittelformulierung in einer durch die Dimensionierung festgelegten Menge – insbesondere selbsttätig aufgrund von Kapillarkräften, hydrostatischen Kräften oder durch externe Druckkräfte – füllen bzw. bedecken.
- Das Trocknen der Arzneimittelformulierung kann insbesondere durch Lufttrocknung, Gefriertrocknung und/oder Unterdruck erfolgen.
- Nach dem Eintrocknen verbleibt eine genau definierte Menge bzw. Dosis an eingetrockneter Arzneimittelformulierung im Speicher.
- Nach dem Eintrocknen wird die Arzneimittelformulierung vorzugsweise hermetisch, insbesondere luft- und gasdicht, abgeschlossen. Beispielsweise wird der Speicher oder werden einzelne Speicherbereiche des Speichers versiegelt.
- Der Speicher ist vorzugsweise in den Inhalator einsetzbar und gegebenenfalls austauschbar. Dies gestattet insbesondere eine Mehrfachverwendung des Inhalators.
- Der Speicher kann bedarfsweise mehrere Speicherbereiche zur Aufnahme der Arzneimittelformulierung aufweisen. Jeder Speicherbereich dient dabei der Aufnahme einer Dosis der Arzneimittelformulierung.
- Jeder Speicherbereich kann beispielsweise eine mikrostrukturierte Oberfläche, einen hydrophilen oder hydrophoben Abschnitt, randseitige Strukturen oder dergleichen, insbesondere zur Vergleichmäßigung der Oberflächenbedeckung mit der noch flüssigen Arzneimittelformulierung und/oder zur Zumessung bzw. Dosierung derselben, aufweisen.
- Besonders bevorzugt ist jeder Speicherbereich aufgrund von Kapillarkräften selbsttätig und/oder vollständig mit der Lösung befüllbar oder bedeckbar.
- Bedarfsweise kann jedem Speicherbereich ein separater Auslaß oder eine separate Düse zugeordnet sein.
- Es ist auch möglich, daß der Inhalator bzw. Speicher zur Ausgabe von zwei, drei oder mehr verschiedenen Arzneimittelformulierungen während eines Zerstäubungsvorgangs oder in aufeinanderfolgenden Zerstäubungsvorgängen ausgebildet ist. Insbesondere können die verschiedenen Arzneimittelformulierungen dann gleichzeitig oder unmittelbar hintereinander während eines Zerstäubungsvorgangs gelöst und ausgegeben werden. Wenn verschiedene Arzneimittelformulierungen vorgesehen sind, weist der Speicher vorzugsweise entsprechend verschiedene Speicherbereiche auf.
- Besonders bevorzugt sind alle Speicherbereiche – insbesondere unabhängig davon, ob es sich um mehrere Dosen der gleichen Arzneimittelformulierung und/oder um verschiedene Arzneimittelformulierungen handelt – voneinander getrennt und/oder durch separate Speicherkavitäten gebildet.
- Besonders bevorzugt sind die Speicherbereiche bzw. -kavitäten durch Vertiefungen, Aussparungen, Ausnehmungen oder dergleichen in einer Plattform gebildet. Die noch flüssige Arzneimittelformulierung kann gemäß einer Ausführungsvariante vor Abdeckung der Plattform zugeführt werden. Die Plattform wird dann insbesondere erst nach dem Eintrocknen der zunächst noch flüssigen Arzneimittelformulierung abgedeckt und beispielsweise verschweißt bzw. versiegelt. Gemäß einer anderen Ausführungsvariante erfolgt das Verschließen bzw. Abdecken der Plattform vor der Zuführung der noch flüssigen Arzneimittelformulierung, die dann dementsprechend durch noch vorhandene oder neu herzustellende Öffnungen, Kanäle oder dergleichen zugeführt wird.
- Die einzelnen Speicherbereiche bzw. -kavitäten sind vorzugsweise einzelweise, insbesondere nur bei Bedarf bzw. zur Zerstäubung, öffenbar.
- Der Speicher ist insbesondere als Kartusche, Behälter, Blister, Folie, mikrofluidische Plattform, Streifen oder Scheibe ausgebildet.
- Besonders bevorzugt erfolgt ein vollständiges oder bedarfsweise auch gewollt oder definiert unvollständiges Lösen des trockenen bzw. eingetrockneten Arzneimittels unmittelbar vor der Ausbringung und Zerstäubung mittels eines flüssigen oder sonstigen Lösungsmittels, das insbesondere direkt durch den Speicher bzw. jeweiligen Speicherbereich geleitet wird. Die Arzneimittelformulierung kann hierbei im rein chemischen Sinne gelöst werden. Es kann sich jedoch auch eine Suspension oder sonstige Verflüssigung bzw. flüssige Bereitstellung, wie eine Mischung einer Suspension und einer Lösung, handeln.
- Beispielsweise kann die eingetrocknete Arzneimittelformulierung einen Wirkstoff enthalten, der im eingetrockneten Zustand an einem Trägerpartikel immobilisiert vorliegt. Als Trägerpartikel kommen beispielsweise Kunststoff- oder Silikatkügelchen, Laktose, Hydrogel, Polysacharide, wie Aggarose, reverse Micellen oder dergleichen in Betracht. Die Trägerpartikel werden dann durch das Lösungsmittel resuspendiert, aber nicht resolubilisiert (gelöst). Es ist jedoch auch möglich, daß das Lösungsmittel diese Trägerpartikel löst oder öffnet. Beispielsweise können Trägerpartikel, wie Liposomen, durch das Lösungsmittel aufgelöst werden, so daß erst dadurch der Wirkstoff freigesetzt und resolubilisiert (gelöst) werden kann.
- Gemäß einem dritten, auch unabhängig realisierbaren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die eingetrocknete Arzneimittelformulierung auch in trockener Form durch einen Gasstrom ausgetragen bzw. zerstäubt werden. In diesem Fall ist die eingetrocknete Arzneimittelformulierung vorzugsweise nicht im jeweiligen Speicherbereich immobilisiert, sondern beispielsweise lose oder beweglich enthalten. Es ist auch möglich, daß die eingetrocknete Arzneimittelformulierung als Pulver oder Lyophilisat vorliegt. Der zur Austragung bzw. Zerstäubung erforderliche Gasstrom kann dann insbesondere durch einen Luftstrom von einem Benutzer, beispielsweise beim Einatmen oder Betätigen der Luftpumpe, erzeugt werden.
- Weitere Aspekte, Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen anhand der Zeichnung. Es zeigt:
-
1 eine schematische Darstellung eines vorschlagsgemäßen Inhalators mit einem vorschlagsgemäßen, scheibenförmigen Speicher; -
2 eine vergrößerte Darstellung eines Teils des Inhalators; -
3 eine perspektivische Ansicht des Speichers; -
4 eine perspektivische Ansicht eines Verbindungsteils des Inhalators; -
5 eine schematische Darstellung eines Speichers gemäß einer anderen Ausführungsform; -
6 eine schematische Darstellung eines Speichers gemäß einer weiteren Ausführungsform; und -
7 eine schematische Darstellung eines Speichers gemäß noch einer weiteren Ausführungsform. - In den Figuren werden für gleiche oder ähnliche Teile die gleichen Bezugszeichen verwendet, auch wenn eine wiederholte Beschreibung weggelassen ist.
-
1 zeigt in einer sehr schematischen Darstellung einen vorschlagsgemäßen Inhalator1 mit einem nur gestrichelt angedeuteten Gehäuse2 und Mundstück3 .2 zeigt den Inhalator1 in einer vergrößerten Darstellung ohne Gehäuse2 und Mundstück3 , wobei ein Verbindungselement10 aus Veranschaulichungsgründen transparent dargestellt ist. - Der Inhalator
1 weist einen Speicher4 mit einer trockenen Arzneimittelformulierung, die in1 nicht dargestellt ist, auf. Insbesondere ist der Speicher4 in den Inhalator1 einsetzbar und gegebenenfalls auswechselbar. - Beim Darstellungsbeispiel enthält der Speicher
4 mehrere Dosen der Arzneimittelformulierung. Der Inhalator1 ist dementsprechend mehrfach verwendbar. - Die Arzneimittelformulierung liegt im Speicher
4 in trockener, insbesondere in eingetrockneter Form vor. - Der Inhalator
1 weist ein Reservoir 5, beim Darstellungsbeispiel einen Behälter oder dergleichen, mit einem flüssigen Lösungsmittel L auf, das in1 angedeutet ist. Insbesondere ist der Inhalator1 zur Aufnahme des Reservoirs5 ausgebildet. Jedoch kann das Reservoir5 auch in den Inhalator1 integriert sein. - Das Reservoir
5 kann unter einem verhältnismäßig hohen Gasdruck stehen. Über ein nicht dargestelltes Ventil, insbesondere Dosierventil, ist dann das Lösungsmittel L bedarfsgerecht ausgebbar, und zwar zuerst durch den Speicher4 leitbar, um zunächst die Arzneimittelformulierung zu lösen. Aufgrund des Gasdrucks wird diese Lösung dann über einen in1 angedeuteten Auslaß6 , wie eine Düse oder dergleichen in einer in1 schematisch angedeuteten Aerosolwolke7 in das Mundstück3 ausgegeben. Es ist jedoch auch möglich, daß das Lösungsmittel L bzw. das Reservoir5 nicht unter Druck stehen. - Beim Darstellungsbeispiel weist der Inhalator
1 einen gemeinsamen bzw. geräteseitigen Auslaß6 , wie eine Düse oder dgl., auf. Wenn mehrere Dosen ausgegeben werden, werden diese alle durch den gleichen Auslaß6 ausgegeben. Der Auslaß6 kann ggf. auch mehrere Auslaßkanäle umfassen. - Vorzugsweise weist der Inhalator
1 einen Druckerzeuger8 , beispielsweise eine Pumpe oder dergleichen, auf, das Lösungsmittel L zu fördern, insbesondere unter Druck auszugeben und zu zerstäuben. Der Druckerzeuger8 kann insbesondere das Lösungsmittel L durch den Speicher4 hindurchsaugen und dann unter Druck über den Auslaß6 ausgeben. Hierbei wird dann das Lösungsmittel L zusammen mit der gelösten Arzneimittelformulierung in gewünschter Weise in die Aerosolwolke7 zerstäubt. - Vorzugsweise arbeitet der Druckerzeuger
8 ausschließlich mechanisch. Jedoch ist es beispielsweise auch möglich, daß der Druckerzeuger8 durch Gas, motorisch, piezoelektrisch oder in sonstiger Weise arbeitet. Entsprechendes gilt für den Inhalator1 insgesamt. -
3 zeigt den beim Darstellungsbeispiel vorzugsweise scheibenförmigen oder radförmigen Speicher4 in einer perspektivischen, schematischen Darstellung ohne eine zugehörige Abdeckung. Der Speicher4 weist mehrere Speicherbereiche9 auf, die jeweils der Aufnahme einer Dosis der Arzneimittelformulierung dienen. Jeder Speicherbereit9 ist hier durch einen Kanalabschnitt gebildet, der vorzugsweise gewunden oder mäanderförmig, gegebenenfalls aber auch geradlinig, spiralförmig oder in sonstiger Weise verlaufen kann. - Der Speicher
4 wird bei der Herstellung bzw. Fertigstellung mit der gewünschten Arzneimittelformulierung befüllt. Die flüssige Arzneimittelformulierung wird insbesondere in die einzelnen Speicherbereiche9 dosiert. Je nach Ausbildung der Speicherbereiche9 kann die Dosierung auch dadurch erfolgen, daß die ein bestimmtes Volumen aufweisenden bzw. aufnehmenden Speicherbereiche9 einfach vollständig mit der (noch) flüssigen Arzneimittelformulierung befüllt werden. Anschließend wird die Arzneimittelformulierung in den Speicherbereichen9 eingetrocknet. - Schließlich wird der Speicher
4 durch eine nicht dargestellte Abdeckung, beispielsweise eine Schutzfolie, Versiegelung oder dergleichen, insbesondere aus Kunststoff oder metallisiertem Kunststoff, abgedeckt und dadurch (weitestgehend) hermetisch abgeschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht und gasdicht. - In diesem Zustand ist der Speicher
4 sehr lange lagerbar. Die eingetrocknete Arzneimittelformulierung weist eine sehr gute Lagerstabilität auf. Dies ist insbesondere auf die Eintrocknung zurückzuführen. -
4 zeigt nur das Verbindungselement10 des Inhalators1 , das einen Aufnahmebereich11 für das Reservoir5 und Anstechelemente12 zur bedarfsweisen Herstellung einer fluidischen Verbindung mit dem Speicher4 aufweist. Des weiteren ist das Verbindungselement10 zur Verbindung bzw. zum An schluß an den Auslaß6 bzw. Druckerzeuger8 ausgebildet und weist hierzu einen Verbindungsbereich13 auf. - Bei der Benutzung des Inhalators
1 kann ein nicht dargestellter Benutzer beispielsweise ein in1 angedeutetes Betätigungselement14 des Inhalators1 betätigen. Über eine nur durch den gestrichelten Pfeil angedeutete Mechanik wird dann das Verbindungselement10 relativ zum Speicher4 derart bewegt bzw. verschoben, daß die Anstechelemente12 die nicht dargestellte Abdeckung des Speichers4 durchstoßen und einen in der entsprechenden Lage befindlichen Speicherbereich9 fluidisch kontaktieren. Dies erfolgt beim Darstellungsbeispiel dadurch, daß das der Zuführung des Lösungsmittels L dienende Anstechelement12 eine fluidische Verbindung zu dem radial innenliegenden Anschlußport15 des jeweiligen Speicherbereichs9 und das andere Anstechelement12 zur Ableitung des Lösungsmittels L mit der gelösten Arzneimittelformulierung mit dem entsprechenden, hier radial außenliegenden Anschlußport16 herstellt. - Die Druckerzeugung und Förderung des Lösungsmittels L kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß der Speicher
4 zunächst gegen das Verbindungselement10 gedrückt wird, so daß das Anstechen des nächsten Speicherbereichs9 erfolgt, und daß dann im Laufe einer weiteren Bewegung der Verbindungsbereich13 relativ zum Druckerzeuger8 bewegt wird oder diesen betätigt oder auslöst, um die gewünschte Förderung und Druckerzeugung zu erreichen. Jedoch sind hier auch andere konstruktive oder funktionelle Lösungen möglich. - Weiter kann vor oder nach dem Austrag einer Dosis der beispielsweise drehbare Speicher
4 zum nächsten Speicherbereich9 weiterbewegt, insbesondere weitergedreht werden. Dies kann durch Betätigung des Betätigungselements14 oder in sonstiger Wiese erfolgen, ggfs. auch durch manuelles Drehen. Der Sägezahnrand kann zusammen mit einer Sperrklinke o. dgl. ein Zurückdrehen verhindern. Der Sägezahnrand kann alternativ oder zusätzlich auch zum Antrieb eines nicht dargestellten Zählwerks eingesetzt werden. Jedoch ist es auch möglich, das Zählwerk in sonstiger Weise anzutreiben. - Aufgrund der Betätigung des Betätigungselements
14 , einer Auslösung des Druckerzeugers8 oder beispielsweise durch Gasdruck oder dergleichen, strömt dann das Lösungsmittel L aus dem Reservoir5 durch den Speicherbereich9 hindurch zum Auslaß6 bzw. Druckerzeuger8 . Hierbei wird die eingetrocknete Arzneimittelformulierung von dem Lösungsmittel L gelöst und mit transportiert. - Versuche haben gezeigt, daß abhängig von verschiedenen Parametern ein verhältnismäßig schnelles Lösen der Arzneimittelformulierung möglich ist.
- Des weiteren wird eine verhältnismäßig lang anhaltende Zerstäubung gewünscht, um die Inhalation für den Benutzer zu vereinfachen und so die Wahrscheinlichkeit einer möglichst vollständigen Inhalation einer Dosis zu erhöhen. Die Dauer der Zerstäubung beträgt vorzugsweise 1 bis 2 s oder mehr. Dies führt dazu, daß ausreichend viel Zeit zum Lösen der Arzneimittelformulierung vorhanden ist.
- Jedoch ist es auch möglich, nach dem Füllen des Speicherbereichs
9 mit dem Lösungsmittel L den Lösungsmittelfluß insbesondere für eine vorbestimmte Zeit oder bis zur nächsten Benutzung zu stoppen, um genügend Zeit für ein vollständiges oder ausreichendes Lösen der Arzneimittelformulierung sicherzustellen. - Die in dem Lösungsmittel L gelöste Arzneimittelformulierung wird dann zusammen mit dem Lösungsmittel L zerstäubt und als Aerosolwolke
7 ausgegeben. - Beim Darstellungsbeispiel sind die Speicherkavitäten bzw. Speicherbereiche
9 bzw. Kanalabschnitte, Ports15 ,16 oder dergleichen vorzugsweise durch Vertiefungen in einem beispielsweise gegossenen, gespritzten, tiefgezogenen oder sonstigen Träger des Speichers4 gebildet und durch die bereits genannte, nicht dargestellte Abdeckung abgedeckt. -
5 zeigt eine andere Ausführungsform des Speichers4 ohne Abdeckung. Die Arzneimittelformulierung A ist bereits eingetrocknet. - Der Speicherbereich
4 ist hier als zumindest im wesentlichen gerader Kanalabschnitt ausgebildet. Am Anfang und/oder Ende sind optionale Kapillarstops17 – beispielsweise durch grabenartige Vertiefungen quer zur Kanallängserstreckung – gebildet. Diese oder sonstige Stoppstrukturen können beispielsweise dazu benutzt werden, die Arzneimittelformulierung A im noch flüssigen Zustand im Speicherbereich9 zu halten, also ein Herausströmen zu verhindern. Bei einer derartigen Anordnung kann die noch flüssige Arzneimittelformulierung A sehr einfach und beispielsweise direkt in den Speicherbereich9 mittels einer nicht dargestellten Dosiereinrichtung oder dgl. dosiert werden. So kann ein definiertes, insbesondere örtlich festgelegtes Eintrocknen in einem insbesondere strömungsgünstig gelegenen Speicherbereich9 erfolgen. Bei der späteren Benutzung können die Kapillarstops17 von dem Lösungsmittel L, insbesondere aufgrund eines entsprechenden Drucks, ohne weiteres überwunden werden. - Unabhängig von Kapillarstopps
17 oder dgl. kann der Speicherbereich9 alternativ auch erst nach dem Abdecken mit einer nicht dargestellten Abdeckung mit der noch flüssigen Arzneimittelformulierung A – beispielsweise über den Anschlußport15 oder16 – befüllt werden, die dann eintrocknet bzw. eingetrocknet wird. Die Anschlußports15 und16 werden dann nach dem Eintrocknen vorzugsweise hermetisch abgeschlossen. - Vorzugsweise besteht der Speicher
4 aus einer Vielzahl von Plattformen, die jeweils einen Speicherbereich9 mit zugeordneten Anschlußports15 und16 bilden, die fest oder flexibel miteinander verbunden sind. Bedarfsweise sind die Verbindungen auch auftrennbar, beispielsweise zum Entsorgen einer Plattform nach dem Entleeren des jeweiligen Speicherbereichs9 . - Der Speicher
1 ist bei der dargestellten Ausführungsform vorzugsweise streifen- bzw. bandartig aufgebaut mit einer Vielzahl von parallel zueinander oder hintereinander angeordneten Speicherbereichen9 . Beim Darstellungsbeispiel sind die Anschlußports15 und16 im Bereich der gegenüberliegenden Bandlängskanten angeordnet. Jedoch sind hier auch andere Konfigurationen möglich, beispielsweise können die Anschlußports15 und16 bei U-förmiger Ausbildung der Speicherbereiche9 auch nebeneinander im Bereich der gleichen Bandkante angeordnet sein. - Die Speicherbereiche
9 bzw. Kanalabschnitte können bedarfsweise auch schräg zur Längserstreckung oder im wesentlichen parallel zur Längserstrekkung der Längserstreckung oder Förderrichtung des Speichers4 verlaufen. - Bei den nachfolgenden beiden weiteren Ausführungsformen, die anhand von
6 und7 erläutert werden, gelten die vorhergehenden Ausführungen entsprechend. Dementsprechend werden nachfolgend nur wesentliche Unterschiede hervorgehoben. - Bei der Ausführungsform gemäß
6 ist der Speicherbereich9 verbreitert. Insbesondere handelt es sich um einen verbreiterten Kanalabschnitt. Weiter sind vorzugsweise Mikrostrukturen18 auf einer Oberfläche (Flachseite) des Speicherbereichs9 gebildet, die beispielsweise säulenartig, pyramidenstumpfartig oder halbkugelförmig ausgebildet sind. Die Mikrostrukturen18 können zusätzlich mit Kerben oder dergleichen versehen sein. - Die Mikrostrukturen
18 dienen insbesondere einer Vergrößerung der Oberfläche, um die eingetrocknete Arzneimittelformulierung A auf einer besonders großen Oberfläche zu verteilen und dadurch das Eintrocknen und spätere Lösen zu erleichtern bzw. zu beschleunigen. - Die Mikrostrukturen
18 können alternativ oder zusätzlich zu einer möglichst gleichmäßigen Bedeckung der Oberfläche19 bzw. des Speicherbereichs9 mit der Arzneimittelformulierung A dienen. Aufgrund der gleichmäßigen Bedeckung kann so ein sehr gleichmäßiges Eintrocknen mit insbesondere zumindest im wesentlichen gleichmäßiger Dicke der eingetrockneten Arzneimittelformulierung A erreicht werden. Dies ist einem gleichmäßigen und schnellen und/oder definierten späteren Lösen der Arzneimittelformulierung A zuträglich. - Beim Darstellungsbeispiel gemäß
7 weist der Speicher4 verschiedene Speicherbereiche9 zur Aufnahme verschiedener Arzneimittelformulierungen auf. Die verschiedenen Speicherbereiche9 sind an die zugeordneten Anschlußports15 und16 gemeinsam angeschlossen, beim Darstellungsbeispiel parallel. Jedoch ist auch eine Serienschaltung möglich. Dementsprechend können in diesem Fall sogar zwei oder drei verschiedene Arzneimittelformu lierungen gleichzeitig während eines Zerstäubungsvorgangs ausgegeben werden. - Die beschriebene Anordnung des Reservoirs
5 für das Lösungsmittel L am Inhalator1 stellt lediglich eine besonders bevorzugte Ausführungsvariante dar. Alternativ oder zusätzlich ist es möglich, den Speicher4 mit mindestens einem Reservoir5 für das Lösungsmittel L zu versehen. Gemäß einer ersten Variante kann ein beispielsweise zentrales bzw. gemeinsames Reservoir5 für das Lösungsmittel L für mehrere Dosen der Arzneimittelformulierung A vorgesehen sein. Das Lösungsmittel L wird dann je nach Bedarf entnommen. Gemäß einer zweiten Variante können mehrere Reservoire5 vorgesehen sein, die jeweils eine vordefinierte Menge bzw. Dosis an Lösungsmittel L enthalten und insbesondere jeweils einem bestimmten Speicherbereich9 mit einer Dosis der Arzneimittelformulierung A zugeordnet sind. In diesem Fall wird zum Lösen einer Dosis der Arzneimittelformulierung A jeweils das Lösungsmittel L aus einem zugeordneten Reservoir5 entnommen, so daß aufgrund der Vordosierung des Lösungsmittels L keine weitere Dosierung des Lösungsmittels L durch den Inhalator1 erfolgen muß. - Einzelne Merkmale und Aspekte der verschiedenen Ausführungsformen können auch beliebig miteinander kombiniert werden. Entsprechend können auch die Ausführungsformen beliebig miteinander kombiniert werden.
- Nachfolgend werden bevorzugte Bestandteile und/oder Formulierungen der Arzneimittelformulierung A aufgeführt. Insbesondere kann es sich bei der noch flüssigen oder bereits gelösten Arzneimittelformulierung A um wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Mischungen, Suspensionen, ethanolhaltige oder lösungsmittelfreie Formulierungen oder dgl. handeln. Besonders bevorzugt enthält die Arzneimittelformulierung A: Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in
EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden. - Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B. Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.
- Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester- Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate. - Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Indacterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
- Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
- Zur Anwendung gelangende PDE IV-Inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
- Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)-methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
- Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{(4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-pipertdin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(frans-4-aminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-pipertdin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methylamino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylaminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
- Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydroptoluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
- Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.
- Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
- Für die Inhalation kommen Arzneimittel, Arzneimittelformulierungen und – mischungen mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.
Claims (49)
- Verfahren zur Zerstäubung einer trockenen, insbesondere eingetrockneten Arzneimittelformulierung (A), wobei die Arzneimittelformulierung (A) zunächst von einem flüssigen Lösungsmittel gelöst und dann das Lösungsmittel mit der gelösten Arzneimittelformulierung (A) zerstäubt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelformulierung (A) in einem kontinuierlichen Fluß des Lösungsmittels gelöst wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelformulierung (A) in einem diskontinuierlichen Fluß des Lösungsmittel gelöst wird.
- Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Fluß durch Gasdruck, durch eine Pumpe, durch Kapillarkraft und/oder hydrostatisch erzeugt wird.
- Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelformulierung (A) mit vollständig gelöst wird, insbesondere als Suspension.
- Inhalator (
1 ), der einen Speicher (4 ) mit einer trockenen Arzneimittelformulierung (A) aufweist oder zu dessen Aufnahme ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator (1 ) derart ausgebildet ist, daß die Arzneimittelformulierung (A) vom einem flüssigen Lösungsmittel (L) lösbar und das Lösungsmittel (L) mit der gelösten Arzneimittelformulierung (A) zur Inhalation zerstäubbar ist. - Inhalator nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator (
1 ) derart ausgebildet ist, daß die Arzneimittelformulierung (A) nur während des Zerstäubungsvorgangs oder unmittelbar davor von dem Lösungsmittel (L) lösbar ist. - Inhalator nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) von dem Lösungsmittel (L) zur Lösung der Arzneimittelformulierung (A) kontinuierlich oder diskontinuierlich durchströmbar ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator (
1 ) ein Reservoir (5 ) für das Lösungsmittel (L) aufweist oder zu dessen Aufnahme ausgebildet ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator (
1 ) einen Druckerzeuger (8 ) aufweist, um das Lösungsmittel (L) unter hohem Druck über einen vorzugsweise gemeinsamen Auslaß (6 ), insbesondere eine Düse, zu zerstäuben. - Inhalator nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) stromauf oder stromab des Druckerzeugers (8 ) angeordnet ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) mehrere Speicherbereiche (9 ) mit jeweils einer Dosis der Arzneimittelformulierung (A) aufweist. - Inhalator nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß jedem Speicherbereich (
9 ) ein separater Auslaß (6 ), insbesondere eine separate Düse zugeordnet ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß zwei, drei oder mehr verschiedene Arzneimittelformulierungen (A) während eines Zerstäubungsvorgangs gleichzeitig oder unmittelbar nacheinander ausbringbar sind.
- Inhalator nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) verschiedene Speicherbereiche (9 ) für die verschiedenen Arzneimittelformulierungen (A) aufweist. - Inhalator nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Speicherbereiche (
9 ) parallel oder seriell von der Lösungsmittel (L) zum Lösen der verschiedenen Arzneimittelformulierungen (A) durchströmbar sind. - Inhalator nach Anspruch 12, 13, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) separate Speicherkavitäten zur Bildung der Speicherbereiche (9 ) aufweist, insbesondere wobei die Speicherkavitäten einzelweise öffenbar sind. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) in den Inhalator (1 ) einsetzbar und ggfs. austauschbar ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) die Arzneimittelformulierung (A) in eingetrockneter Form enthält. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) die Arzneimittelformulierung (A) in Pulverform, Pelletform, Tablettenform oder Form eines Lyophilisats enthält. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) gemäß einem der voranstehenden Ansprüche ausgebildet ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator (
1 ) tragbar ausgebildet ist. - Inhalator nach einem der Ansprüche 6 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator (
1 ) derart ausgebildet, daß die Zerstäubung rein mechanisch erfolgt. - Speicher (
4 ) mit mindestens einer trockenen Arzneimittelformulierung (A) für einen Inhalator (1 ), dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelformulierung (A) in dem Speicher (4 ) eingetrocknet ist. - Speicher nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) mindestens einen Speicherbereich (9 ), vorzugsweise mehrere Speicherbereiche (9 ) aufweist, der bzw. die zur Aufnahme der Arzneimittelformulierung (A), insbesondere in noch flüssiger bzw. gelöster Form vor dem Eintrocknen, ausgebildet ist bzw. sind. - Speicher nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Speicherbereich (
9 ) eine mikrostrukturierte Oberfläche, einen hydrophilen oder hydrophoben Abschnitt und/oder randseitige Strukturen – insbesondere zur Vergleichmäßigung der Oberflächenbedeckung und/oder Vergrößerung der Oberfläche – aufweist. - Speicher nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Speicherbereich (
9 ) aufgrund von Kapillarkräften selbsttätig und/oder vollständig mit der vor dem Eintrocknen noch flüssigen Arzneimittelformulierung (A) befüllbar oder bedeckbar ist. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) mehrere Speicherbereiche (9 ) mit jeweils einer Dosis der Arzneimittelformulierung (A) aufweist. - Speicher nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß jedem Speicherbereich (
9 ) ein separater Auslaß (6 ), insbesondere eine separate Düse, zugeordnet ist. - Speicher nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) separate Speicherkavitäten zur Bildung der Speicherbereiche (9 ) aufweist, insbesondere wobei die Speicherkavitäten einzelweise öffenbar sind. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die eingetrocknete Arzneimittelformulierung (A) eine vorzugsweise gleichmäßige Oberflächenschicht, ein Lyophilisat oder ein Pulver bildet.
- Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die eingetrocknete Arzneimittelformulierung (A) im Speicher (
4 ) mechanisch oder chemisch gebunden ist. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die eingetrocknete Arzneimittelformulierung (A) im Speicher (
4 ) im wesentlichen mechanisch ungebunden, insbesondere lose, ist. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß die eingetrocknete Arzneimittelformulierung (A) mindestens einen Wirkstoff aufweist und Trägerpartikel enthält, an die der Wirkstoff gebunden oder womit der Wirkstoff umhüllt ist.
- Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ), insbesondere jeder Speicherbereich (9 ) des Speichers (4 ), nach dem Eintrocknen der Arzneimittelformulierung (A) hermetisch, insbesondere flüssigkeitsdicht und gasdicht, verschlossen ist. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) von einem Lösungsmittel zum Lösen der Arzneimittelformulierung (A) durchströmbar ist. - Speicher nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Speicher (
4 ) ein Reservoir (5 ) für das Lösungsmittel (L) oder mehrere Reservoir (5 ) mit vordosiertem Lösungsmittel (L) aufweist. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ), insbesondere jeder Speicherbereich (9 ), Anschlußports (15 ,16 ) zur Zu- und Ableitung von Lösungsmittel (L) aufweist. - Speicher nach einem der Ansprüche 224 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) zwei, drei oder mehr verschiedene, eingetrocknete Arzneimittelformulierungen (A) enthält. - Speicher nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) verschiedene Speicherbereiche (9 ) mit den verschiedenen Arzneimittelformulierungen (A) aufweist. - Speicher nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Speicherbereiche (
9 ) parallel oder seriell von einem Lösungsmittel (L) zum Lösen der verschiedenen Arzneimittelformulierungen (A) durchströmbar sind. - Speicher nach einem der Ansprüche 24 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) als Kartusche, Behälter, Blister, Folie, mikrofluidische Plattform, Streifen oder Scheibe ausgebildet ist. - Verfahren zur Bereitstellung mindestens einer trockenen Arzneimittelformulierung (A) für einen Inhalator (
1 ), wobei die Arzneimittelformulierung (A) in flüssiger bzw. gelöster Form in einen Speicher (4 ) geleitet oder dosiert, dort eingetrocknet und verschlossen wird. - Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Befüllung des Speichers (
4 ) durch Gasdruck, durch eine Pumpe, durch Kapillarkraft und/oder hydrostatisch erfolgt. - Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) mit mehreren Dosen und/oder mit verschiedenen Arzneimittelformulierungen (A) befüllt wird. - Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelformulierung(en)(A) durch Lufttrocknung, Gefriertrocknung und/oder Unterdruck eingetrocknet wird bzw. werden.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher (
4 ) nach dem Eintrocknen hermetisch, insbesondere flüssigkeitsdicht und gasdicht, verschlossen wird. - Verwendung einer eingetrockneten Arzneimittelformulierung (A) zur Erzeugung eines Aerosols, wobei die eingetrocknete Arzneimittelformulierung (A) durch einen Gasstrom ausgetragen und/oder zerstäubt wird.
- Verwendung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß beim Inhalieren ein Luftstrom von einem Benutzer, insbesondere durch Einatmen oder Betätigen einer Luftpumpe, erzeugt und hierdurch die eingetrocknete Arzneimittelformulierung (A) zerstäubt und/oder ausgetragen wird.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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