EA019293B1 - Ингаляторное устройство и способ раздачи лекарственного средства - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к ингалятору, содержащему основание (14), имеющее по меньшей мере одну герметично закрытую фольгой (18) полость (16), содержащую лекарственное средство. Привод (32) выполнен с возможностью взаимодействия с разделительным элементом, прикрепленным к фольге, причем привод имеет взведенное положение, в котором он поджат в направлении не заправленного положения с обеспечением принудительного перемещения разделительного элемента и прикрепленной фольги от полости. Фиксатор (56) имеет первое положение, в котором он фиксирует привод в указанном взведенном положении, причем фиксатор, по меньшей мере, частично расположен в проточном канале так, что вдыхаемый при ингаляции поток через проточный путь воздействует на фиксатор, переводя его из первого положения во второе положение. Изобретение также относится к способу раздачи лекарственного средства из герметично закрытой полости, расположенной внутри ингалятора.

Description

Изобретение относится к ингалятору, содержащему основание, имеющее по меньшей мере одну герметичную полость, содержащую лекарственное средство. Изобретение также относится к способу раздачи лекарственного средства из герметичной полости, расположенной внутри ингалятора.

Предпосылки изобретения

На рынке имеются различные типы ингаляторов. Дозирующий ингалятор под давлением (ρΜΌΙ) выпускает фиксированную дозу вещества в виде аэрозоля. Порошкообразный ингалятор обычно выпускает дозу порошкообразного вещества, захваченного в воздушном потоке. В порошкообразном ингаляторе порошкообразное средство может быть расположено в объемном контейнере, из которого дозы порошкообразного средства отмеряются для осуществления раздачи. Как альтернатива объемному контейнеру, порошкообразные ингаляторы могут содержать одно отделение или большое количество отделений для содержания дискретных доз порошкообразного вещества. Такие отделения могут иметь форму герметичных блистеров в блистерной упаковке, содержащей полости полосы, соединенной с герметизирующей полосой, или другие подходящие формы.

В европейском патентном документе № 1220698 раскрыт ингалятор для лекарственных средств в виде порошка. Лекарственное средство размещено в ингаляторе в нескольких закрытых объемах. Когда поток воздуха в ингаляторе достигает некоторого порогового значения, активируемое дыханием средство активации обусловливает прокалывание объема посредством удлиненного полого корпуса, так что открывается доступ к лекарственному средству.

В патенте США № 6651341 раскрыто разрезающее фольгу устройство для открытия фольги, защищающей дозу медицинского порошка, размещенного в дозирующей кассете для ингалятора. Когда потребитель выполняет вдох через ингалятор, разрезающее фольгу устройство открывает фольгу для обеспечения доступа к предварительно дозированной дозе порошка.

Когда фольга разрезана или проколота, существует риск того, что небольшие фрагменты фольги отделятся и пользователь их вдохнет.

В международной патентной публикации ЭДО 99/36116 раскрыт порошковый ингалятор, который в одном варианте выполнения имеет клапан, выполненный из фольги и покрывающий полость с лекарственным средством. Выполненный из фольги клапан поднимается вызываемым при ингаляции потоком, открывая доступ к лекарственному препарату, который затем втягивается в поток воздуха. Этот вариант выполнения показан на фиг. 10. При этом не отмечено, что фольга приклеена или приварена над полостью или же фольга создает герметичное для воздуха или влаги уплотнение.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является снижение риска того, что пользователь вдохнет фольгу, формирующую уплотнение полости. Эта и другие цели, которые станут очевидными из последующего описания, достигаются ингалятором и способом, определенными в приложенной формуле изобретения.

Настоящее изобретение основано на понимании того, что риск вдыхания фольги из полости уплотнения вместе с лекарственным средством может быть уменьшен путем удаления (в отличие от разрезания или прокалывания) по меньшей мере части фольги, которая закрывает и герметично закреплена поверх отверстия полости, содержащей лекарственное средство. Потенциальная проблема с удалением фольги заключается в том, что содержимое полости становится уязвимым с точки зрения перемещения, например, если ингалятор переворачивают прежде, чем пользователь выполняет вдох. Такую ситуацию можно сравнить, например, с проникновением в полость с использованием полого элемента, через который содержимое полости впоследствии вдыхают, при этом трубка и остающаяся вокруг нее фольга могут предотвратить непреднамеренное перемещение из полости ее содержимого.

Эта потенциальная проблема решается путем активации дыханием, так как если крышка снимается одновременно с осуществлением вдоха, то нет возможности для порошка быть перемещенным из полости до выполнения ингаляции. В самом деле, конструкция ингалятора, описанного в настоящем документе, была опробована в перевернутой ориентации, при этом было установлено, что ингалятор в этом положении работает, по существу, так же хорошо, как и в обычной ориентации с выходом полости, направленном вверх.

В соответствии с первым аспектом изобретения предложен ингалятор. Ингалятор включает в себя основание, имеющее по меньшей мере одну герметичную полость, содержащую лекарственное средство;

фольгу, имеющую две стороны, одна из которых прикреплена к основанию и герметизирует полость герметичным образом;

разделительный элемент, который прикреплен к другой стороне фольги и предназначен для отделения фольги от полости;

открывающий механизм, содержащий привод, который выполнен с возможностью взаимодействия с разделительным элементом и имеет взведенное положение, в котором он поджат в направлении не заправленного положения, при этом во время перемещения из взведенного положения в не заправленное положение привод вызывает отход разделительного элемента от полости; и

- 1 019293 фиксатор, имеющий первое положение, в котором он фиксирует привод в указанном взведенном положении, и второе положение, в котором он обеспечивает возможность приводу находиться в указанном не заправленном положении, причем фиксатор, по меньшей мере, частично расположен в проточном канале так, что вдыхаемый при ингаляции поток через проточный канал приводит к перемещению фиксатора из первого положения во второе.

Таким образом, вместо того, чтобы выполнить отверстие в фольге для доступа к лекарственному препарату в полости, фольгу удаляют, например, путем отрывания, отслаивания или приподнимания от полости. Удаленная фольга, будучи прикрепленной к разделительному элементу, может даже работать как элемент, ограничивающий проточный канал.

Следует отметить, что в этом описании такие термины, как верхний, нижний, выше, ниже, используются для описания взаимосвязи между элементами ингалятора. Таким образом, в описании полость рассматривается как расположенная ниже фольги, тогда как разделительный элемент рассматривается как расположенный выше фольги, независимо от того, как ингалятор удерживается в целом или поворачивается пользователем. Аналогично, горизонтальный означает направление, расположенное в плоскости фольги или любой плоскости, параллельной плоскости фольги, а вертикальный означает любое направление, перпендикулярное таким плоскостям. Таким образом, вертикальная линия может пересекать полость, фольгу и разделительный элемент.

Разделительный элемент и привод могут быть выполнены различным образом. Разделительный элемент может иметь конструктивные особенности, такие как одна или несколько собачек, выступов, углублений, фланцев, крючков, каналов и т.д., с которыми может взаимодействовать привод для обеспечения толкающей силы снизу или силы тяги сверху, или бокового изгиба, или подъема и т.д. Привод может выполнять различные траектории перемещения для взаимодействия с разделительным элементом, такие как радиальные, поворотные или тангенциальные перемещения.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения привод содержит поворотную рукоятку, содержащую взаимодействующую часть для временного взаимодействия с разделительным элементом, причем взаимодействующая часть расположена ближе к полости, когда она находится в указанном взведенном положении, нежели когда она находится в указанном не заправленном положении. Взаимодействующая часть, таким образом, сначала опускается по отношению к основанию, а затем поднимается к не заправленному положению, чтобы воздействовать на разделительный элемент изгибающей или подъемной силой. Взаимодействующая часть может, например, иметь пару захватов, которые захватывают сопряженную выступающую часть разделительного элемента. Другой альтернативой может быть взаимодействующая часть, содержащая собачку, которая вставляется в сопряженный раздвоенный захват разделительного элемента.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения привод содержит приводимую в действие пружину для установления привода во взведенное положение. Таким образом, привод можно рассматривать как подпружиненный. Приводимая в действие пружина может, например, быть выполнена в виде спиральной пружины или пружины кручения. В случае, когда привод содержит приводимую в действие пружину в сочетании с рычагом или другим относительно недеформируемым элементом, к рычагу может быть приложена сила, противодействующая силе сопротивления приводимой в действие пружины, устанавливая, тем самым, привод во взведенном положении. Тем не менее, рычаг может также опираться о пружину без какой-либо приложенной силы (или даже может отстоять от пружины), причем только пружина приводится во взведенное положение (привод во взведенном положении). Когда взведенную пружину отпускают, она влияет (например, ударяет) на рычаг посредством силы отпущенной пружины, а рычаг, в свою очередь, будет взаимодействовать с разделяющим элементом (привод в не заправленном положении). Другой альтернативой является обеспечение возможности непосредственного взаимодействия приводимой в действие пружины с разделительным элементом без каких-либо других передающих силу элементов, расположенных между ними.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения ингалятор содержит крышку выпускного отверстия, выполненную с возможностью перемещения для попеременного закрытия и открытия выпускного отверстия ингалятора, такого как мундштук или назальный адаптер. Толкатель присоединен к крышке выпускного отверстия. При осуществлении одного из указанных перемещений закрытия или открытия крышки, присоединенный толкатель перемещается для толкания привода из не заправленного положения во взведенное положение. Например, после выполнения ингаляции, когда пользователь закрывает крышку таким образом, чтобы закрыть выпускное отверстие до тех пор, пока в следующий раз он не будет осуществлять ингаляцию, перемещение закрытия воздействует на привод с размещением его во взведенное (готов) положение. Когда пользователь позже открывает крышку выпускного отверстия, ингалятор уже заправлен, и лекарственное средство выпускается в воздушном потоке, который вызывается усилием вдоха пользователя. Альтернативой может быть выполнение привода таким образом, что он приводится в действие, когда пользователь открывает крышку выпускного отверстия.

Толкатель может содержать выступ, такой как уклон или изогнутая стенка на движущемся теле, и может иметь части, которые последовательно вступают (или вкатываются) в контакт с приводом, чтобы

- 2 019293 толкать его во взведенное положение. Перемещением толкателя может быть и соответствующим образом выполняемое поворотное перемещение, хотя также возможны и другие направления, такое как прямолинейное. Соединение между крышкой выпускного отверстия и толкателем может подходящим образом осуществляться с помощью одного или нескольких отверстий в кожухе ингалятора.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения фиксатор поджат в направлении своего первого положения. Степень поджатия соответствующим образом уравновешивается ожидаемым потоком воздуха, который инициируется при осуществлении пользователем ингаляции. Таким образом, когда поток воздуха превышает определенный порог, поджимающая сила преодолевается и фиксатор перемещается в свое второе положение. Когда поток воздуха падает ниже порогового значения, фиксатор может вернуться к своему поджатому первому положению, однако могут быть предусмотрены механизмы для временного противодействия такому возвратному перемещению, если другие части ингалятора должны переместиться до того, как произойдет фиксация. В конце концов, фиксатору будет обеспечена возможность перемещения в первое положение для фиксации привода, когда тот перемещен во взведенное положение.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения фиксатор содержит первый элемент и второй элемент, причем первый элемент соединен с приводом. Второй элемент имеет поддерживающее положение, в котором он делает неподвижным первый элемент, предотвращая, тем самым, перемещение привода в не заправленное положение, и не поддерживающее положение, в котором первый элемент выполнен с возможностью перемещения, обеспечивая, тем самым, поджатому приводу возможность переместиться в не заправленное положение. Второй элемент выполнен с возможностью перемещения в не поддерживающее положение потоком, вдыхаемым при ингаляции.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения второй элемент поджат в направлении своего поддерживающего положения. Поджимающая сила может быть достигнута с помощью пружины или другой механической памяти. Альтернативной, хотя и зависящей от ориентации, будет использование гравитации для поджатия второго элемента в его поддерживающее положение.

Существуют различные возможные перемещения первого элемента. Например, первый элемент может быть соединен с возможностью скольжения с приводом. Другой альтернативой является соединение с возможностью поворота, что отражено по меньшей мере в одном иллюстративном варианте выполнения, в котором первый элемент содержит удлиненную опору, имеющую первую концевую часть, которая выполнена с возможностью поворота вокруг оси, и вторую концевую часть, выполненную с возможностью поддержки вторым элементом. Ось поворота может представлять собой ось, образующую часть или соединенную с приводом.

Аналогичным образом, существуют различные возможные перемещения для второго элемента. Второй элемент может быть с возможностью скольжения расположен в кожухе ингалятора, причем пружина, выходящая из кожуха ингалятора, будет принудительно перемещать путем скольжения второй элемент к его поддерживающему положению. В другой альтернативе, которая нашла отражение по меньшей мере в одном иллюстративном варианте выполнения, второй элемент (например, выполненный как коромысло) выполнен с возможностью поворота вокруг оси, причем второй элемент поворачивается вдыхаемым при ингаляции потоком, обеспечивая первому элементу (например, опоре) возможность упасть со своей поддержки.

Хотя изобретательский замысел может быть применен к ингалятору с одной дозой, он соответствующим образом осуществляется в ингаляторе с большим количеством доз, имеющем предварительно отмеренные дозы порошкового лекарственного средства. Кроме того, хотя изобретательский замысел может быть применен в ингаляторе, в котором большое количество доз предусмотрено в линейно расположенных полостях, кольцевая или круговая конфигурация также могут представлять собой подходящую альтернативу.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения указанное основание содержит поворотный диск, снабженный ориентированной по окружности последовательностью полостей, причем каждая полость герметично закрыта соответствующей фольгой, а каждая фольга прикреплена к соответствующему разделительному элементу, при этом при повороте диска следующий по очереди разделительный элемент подводится к приводу. Поворотный диск может быть соединен с отдельным приводимым в действие вручную рычагом. В качестве альтернативы можно связать поворот диска с перемещением крышки выпускного отверстия. Таким образом, в ходе либо открытия, либо закрытия крышки выпускного отверстия диск поворачивается, дискретно перемещая, тем самым, ингалятор на один шаг к следующей дозе. Например, в варианте выполнения, в котором закрытие крышки выпускного отверстия приводит к тому, что привод перемещается в свое взведенное положение, поворотный диск также может быть перемещен (проиндексирован), как результат указанного закрытия.

В ингаляторе с большим количеством доз, части фольги могут быть выполнены как одна фольга и, при необходимости, части фольги могут быть ограничены перфорациями или другими ослаблениями в материале. Как альтернатива одной фольге, части фольги могут быть выполнены в форме отдельных кусков. Части фольги могут быть присоединены к основанию и разделительным элементам посредством сварки, склеивания или другим подходящим способом. Нужно отметить, что термины фольга и часть

- 3 019293 фольги не ограничены одним слоем материала. Напротив, фольга или часть фольги может содержать большое количество слоев. Например, фольга может содержать металлический слой, который покрыт лаком или слоем полимера на одной или обеих сторонах в любой подходящей комбинации, чтобы обеспечить требуемую жесткость, способность прикрепления и т.д.

Чтобы отделить фольгу от полости, которую она герметично закрывает, фольга должна соответствующим образом быть присоединена к связанному с ней разделительному элементу. В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения сила крепления между разделительными элементами и соответствующей связанной с ними фольгой больше, чем сила крепления между основанием и фольгой, в результате чего перемещение такого разделительного элемента от связанной с ним полости приводит к отделению связанной с ним фольгой от основания.

Соответственно, площадь контакта между фольгой и связанным с ней присоединенным разделительным элементом имеет такие размеры, что никакая разорванная потоком создающая помеху фольга не остается после того, как произошло отделение. Другими словами, проточный канал вниз по потоку и вверх по потоку от отверстия полости должен быть свободным от любых создающих помеху краев фольги. Соответственно, на основании проточный канал вверх по потоку и вниз по потоку от отверстия полости полностью свободен от фольги после того, как произошло разделение. Это может быть достигнуто, выполняя разделительный элемент с более длинными (или одинаковыми) выступами в направлении проточного канала, по сравнению с фольгой. Так как фольга проходит поперек отверстия полости, чтобы герметично закрыть полость, присоединенный разделительный элемент также должен проходить, по меньшей мере, поперек отверстия полости. Как упомянуто ранее, части фольги могут образовывать часть одной закрывающей фольги, имеющей перфорации или ослабления, которые ограничивают части фольги. Такие перфорации в таком случае имеются между отверстиями полости, и, когда фольга разорвана по этим перфорациям или ослаблениям, любые края будут расположены вбок от полости, если смотреть в направлении потока и, следовательно, никакие создающие помехи края не будут присутствовать вверх по потоку или вниз по потоку от полости.

Существуют различные способы получить силу крепления на интерфейсе разделительный элемент/фольга большей величины, чем на интерфейсе фольга/основание. В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения поверхность контакта между разделительным элементом и связанной с ним фольгой больше, чем поверхность контакта между этой фольгой и основанием. Другими словами, интерфейс разделительный элемент/фольга больше, чем интерфейс фольга/основание. Если разделительный элемент закрывает всю фольгу, то поверхность контакта между разделительным элементом и фольгой будет автоматически больше, чем поверхность контакта между фольгой и основанием, поскольку часть фольги, расположенная непосредственно выше отверстия полости, ни к чему не прикреплена, а только окружающая область фольги прикреплена к основанию.

Другой способ получить различные силы крепления рассмотрен по меньшей мере в одном другом иллюстративном варианте выполнения изобретения. Фольга может содержать первый покрывающий слой, к которому прикреплено основание, и второй покрывающий слой, к которому прикреплены разделительные элементы, причем предел прочности на растяжение второго слоя больше, чем предел прочности на растяжение первого слоя. Слои могут обеспечивать различные адгезионные свойства, например, к сварке различных типов материала, или клеев различных типов или количеств, или любой их комбинации.

Другие способы получить различие в силах крепления могут состоять в том, чтобы выполнить разделительный элемент со специально разработанными геометрическими элементами, например канавками, к которым может быть присоединена фольга, или другими элементами, которые, например, прокалывают фольгу, чтобы создать устойчивый захват.

Хотя фольга может быть уложена в канавки разделительного элемента или иным образом изогнута вокруг разделительного элемента, например, чтобы увеличить область крепления, фольга может соответственно быть только плоской, т.е. проходить только в одной плоскости, параллельной плоскости основания. Это обеспечивает возможность выполнения простого присоединения разделительных элементов к фольге. Когда они присоединены, фольга может быть присоединена к основанию. В качестве альтернативы можно сначала присоединить фольгу к основанию, а затем присоединить разделительные элементы к соответствующей им фольге.

Соответственно, жесткость разделительных элементов существенно больше, чем жесткость фольги, при этом разделительные элементы обеспечивает возможность перемещения фольги как целого, и поэтому они могут быть выхвачены из основания, а не оказаться отслоенными.

Хотя в вышеупомянутых иллюстрированных вариантах выполнения обсуждалась одна полость, имеющая один связанный с ней разделительный элемент, в качестве альтернативы можно иметь две полости, имеющие один общий связанный с ними разделительный элемент. Например, если два несовместимых компонента лекарственного средства нужно вдохнуть, по существу, одновременно, то они соответственно должны быть размещены в двух отдельных полостях. Эти две полости могут быть закрыты и загерметизированы одной общей фольгой (или каждая полость своей фольгой), которая, в свою очередь, присоединена к общему связанному с ними разделительному элементу, проходящему поперек обеих по

- 4 019293 лостей. Таким образом, когда разделительный элемент отодвигается от полости, он перемещает с собой фольгу, вскрывая обе полости, из которых компоненты лекарственного средства могут быть захвачены во вдыхаемый при ингаляции поток. Полости могут либо быть расположены последовательно в основании, т.е. одна полость расположена вниз по потоку от другой полости, либо они могут быть расположены параллельно, т.е. вдыхаемый при ингаляции поток достигает полости, по существу, одновременно.

В соответствии со вторым аспектом изобретения предложен способ раздачи лекарственного средства из полости, герметично закрытой фольгой и расположенной внутри ингалятора. Способ включает обеспечение потока воздуха через ингалятор для активации открытия герметично закрытой полости, открытие герметично закрытой полости указанным потоком воздуха путем удаления, по меньшей мере, той области фольги, которая совмещена с отверстием полости, и раздачу лекарственного средства, захваченного потоком воздуха.

Таким образом, путем удаления всей фольги, покрывающей отверстие полости (т.е. пространственной области, окруженной краем полости), и, при необходимости, также фольги, которая прикреплена к основанию, окружающему отверстие полости, не будет оставаться никаких фрагментов материала фольги поверх отверстия полости. Хотя фольга и удаляется, она может поддерживаться, по существу, неповрежденной, например, путем использования разделительного элемента, как проиллюстрировано на примере первого аспекта изобретения.

Открытие герметично закрытой полости может в соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения быть активировано дыханием. Таким образом, когда пользователь выполняет вдох, создается поток воздуха, который вызывает открытие герметично закрытой полости. Альтернативой является ручная активация воздушного потока, например нажатием на поршень или т.п.

В соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения действие по открытию герметично закрытой полости включает поднятие фольги от полости. Возможной альтернативой может быть отслаивание фольги.

Следует понимать, что способ, выполненный в соответствии со вторым аспектом изобретения, охватывает и может быть реализован с любыми вариантами выполнения или любыми функциями, описанными в связи с ингалятором, выполненным в соответствии с первым аспектом изобретения, если эти варианты выполнения или функции совместимы со способом второго аспекта изобретения.

Ингаляторы могут содержать различные активные ингредиенты. Активный ингредиент может быть выбран из любого терапевтического или диагностического агента. Например, активный ингредиент может представлять собой противоаллергическое средство, бронхолитическое средство (например, агонист бета2-адренорецепторов или мускариновый антагонист), бронхоконстриктор, легочный сурфактант, анальгетик, антибиотик, ингибитор тучных клеток, антигистаминное средство, противовоспалительное средство, противоопухолевое средство, анестетик, противотуберкулезное средство, агент для визуализации, сердечно-сосудистый агент, фермент, стероид, генетический материал, вирусный вектор, агент для антисмысловой терапии, белок, пептид, нестероидный агонист глюкокортикоидных рецепторов (СКрецепторов), антиоксидант, антагонист хемокинов (например, антагонист ССК1), кортикостероид, антагонист СКТ112. антагонист ΌΡ1, индуктор гистондезацетилазы, ингибитор ΙΚΚ2, ингибитор циклооксигеназы (СОХ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецепторов лейкотриенов, ингибитор миелопероксидазы (МРО), ингибитор р38, ингибитор фосфодиэстеразы (РИЕ), агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (ΡΡΑΚγ), ингибитор протеаз, статин, антагонист тромбоксана, сосудосуживающий агент, блокатор ЕИАС (эпителиального натриевого канала) и их комбинации.

Примеры конкретных активных ингредиентов, которые могут быть включены в ингалятор, включают:

(ί) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир Ν-ацетилцистеина, этиловый эфир Ν-ацетилцистеина, Ν-ацетилцистеин, Ν-ацетилцистеинамид и ниацин;

(й) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2К)-1-[[2-[(аминокарбонил)амино]-4хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, Ν-{2-[((28)-3-{[1-(4хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (см. \νϋ 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(28)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спиро[1-бензофуран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)карбонил]фенокси}-2-метилпропановая кислота (см. νθ 2008/010765), 656933 (Н-(2-бромфенил)-Н'-(4-циано-1Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)мочевина), 766994 (4-({ [({[(2К)-4-(3,4-дихлорбензил)морфолин-2-ил]метил}амино)карбонил]амино}метил) бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин Ν, Е-921, ШСВ-003284, ШСВ-9471, маравирок, ΜΕΝ-3701, ΜΕΝ-3897, Т-487 (№{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил]этил}-И(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид) и викривирок;

(ш) кортикостероиды: алклометазона дипропионат, амелометазон, беклометазона дипропионат, будесонид, бутиксокорта пропионат, циклесонид, клобетазола пропионат, дезизобутирилциклесонид, этипреднола диклоацетат, флуоцинолона ацетонид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, лотепреднола этабонат (для местного применения) и мометазона фуроат;

(ίν) антагонисты ΌΡ1: Ь888839 и ΜΚ0525;

(ν) индукторы гистондезацетилазы: АИС4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

- 5 019293 (νί) ингибиторы ΙΚΚ2: 2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3(фенилпиридин-2-иламино)пропионовая кислота;

(νίί) ингибиторы СОХ: целекоксиб, диклофенак натрия, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, ОСЭ9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и валдекоксиб;

(νίίί) ингибиторы липоксигеназы: аджулемовая кислота, дарбуфелон, дарбуфелона мезилат, дексибупрофенлизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, ΜΝ-001, тепоксалин, ИСВ-35440, велифлапон, ΖΌ-2138, ΖΌ-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[Ь]тиен-2-илэтил)-1гидроксимочевина);

(ίχ) антагонисты рецепторов лейкотриенов: аблукаст, иралукаст (СОР 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, пранлукаст гидрат (мононатриевая соль), верлукаст (ΜΚ-679) и зафирлукаст;

(х) ингибиторы МРО: производное гидроксамовой кислоты (№(4-хлор-2-метилфенил)-4-фенил-4[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и ресвератрол;

(χί) агонисты бета2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол, индакатерол, салметерол (например, в виде ксинафоата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (номер СА8 312753-06-3; ОАВ-149). производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2В)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2гидроксиэтил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2К)-2-гидркоси-2-[4-гидрокси3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид; Ο8Κ 159797, Ο8Κ 159802, Ο8Κ 597901, Ο8Κ 642444, Ο8Κ 678007; и соединение, выбранное из №[2-(диэтиламино)этил]-№(2-{[2(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3 -[2-(1нафтил)этокси]пропанамида, №[2-(диэтиламино)этил]-№(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]пропанамида, 7-[(1В)-2-({2-[(3-{[2-(2хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1 -гидроксиэтил] -4-гидрокси- 1,3-бензотиазол-2(3Н)-она и №циклогексилХ-[2-(3-фторфенил)этил]-№(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7ил)этил]амино}этил)-в-аланинамида, или его фармацевтически приемлемая соль (например, где противоион представляет собой гидрохлорид (например, моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например, моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, паратолуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), Э-манделат, Ь-манделат, циннамат или бензоат);

(χίί) мускариновые антагонисты: аклидиния бромид, гликопирролат (такой как Β,Β-, Β,δ-, 8,Р- или 8,8-гликопиррония бромид), окситропия бромид, пирензепин, телензепин, тиотропия бромид, 3(К)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, (3К)-3-[(28)-2циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 -(2-феноксиэтил)-1 -азониабицикло [2.2.2]октана бромид, четвертичная соль (такая как [2-((К)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)оксазол-5-илметил]диметил(3феноксипропил)аммониевая соль, [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((В)-циклогексил-гидрокси-фенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмониевая соль и соль (К)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-3-((8)-2-фенил-2пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, где противоион представляет собой, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталин-бис-сульфонат (нападизилат или геми-нападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат);

(χίίί) ингибиторы р38: 681323, 856553, АМО548 (2-[[(28)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил5-(2-нафталинил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пиримидинон), Аггау-797, ΑΖΌ6703, дорамапимод, Κ^706, РН 797804, К1503, 8С-80036, 8СЮ469, 6-хлор-5-[[(28,5К)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-1пиперазинил]карбонил]-^^1-триметил-а-оксо-1Н-индол-3-ацетамид, УХ702 и УХ745 (5-(2,6дихлорфенил)-2-(фенилтио)-6Н-пиримидо[1,6-Ь]пиридазин-6-он);

(χίν) ингибиторы РЭЕ: 256066, арофиллин (3-(4-хлорфенил)-3,7-дигидро-1-пропил-1Н-пурин-2,6дион), АЭДЭ 12-281 (№(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-а-оксо-1Н-индол3-ацетамид), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), СЭС-801 (Са1депе), соединение Се1депе ((βΚ)-β-(3,4диметоксифенил)-1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид), циломиласт (цис-4-циано-4-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексанкарбоновая кислота), 2-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-(7метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,1'-циклопентан]-4-ил)этанон (СА8 номер 185406-34-2), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-№[цис-4-[(2-гидрокси-5-метилбензоил)амино]циклогексил])-3пиридинкарбоксамид), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-Щцис-4-[[2-гидрокси-5(гидроксиметил)бензоил]амино]циклогексил]-3-пиридинкарбоксамид), СТ2820, ОРЭ-1116, ибудиласт, 1С 485, ΚΕ 31334, ЕЭД-4490, лиримиласт ([2-(2,4-дихлорбензоил)-6-[(метилсульфонил)окси]-3бензофуранил]мочевина), (№циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1-[3-(3-пиридинилэтинил)фенил]-1,8

- 6 019293 нафтиридин-3-карбоксамид), (Ы-(3,5-дихлор-4-ииридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино]-1-дибензофуранкарбоксамид), ОМО6126, ОКО 20241 (4-(3,4-диметоксифенил)-Ы-гидрокси)-2тиазолкарбоксимидамид), ΡΌ 189659/ΡΌ168787 (Рагке-Эаук), пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-иурин-2,6-дион), соединение (5-фтор-Ы-[4-[(2-гидрокси-4-метилбензоил)амино]циклогексил]-2-(тиан-4-илокси)ииридин-3-карбоксамид), иикламиласт (3-(циклоиентилокси)-Ы-(3,5-дихлор-4-ииридинил)-4-метоксибензамид), РЬХ-369 (АО 2006026754), рофлумиласт (3-(циклоироиилметокси)-Ы-(3,5-дихлор-4-ииридинил)-4-(дифторметокси)бензамид), 8СН 351591 (Ы-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-ииридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолинкарбоксамид), 8е1СГО(ТМ) СС-10004 (Са1депе), Т-440 (ТалаЬе), тетомиласт (6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил]-2ииридинкарбоновая кислота), тофимиласт (9-циклоиентил-7-этил-6,9-дигидро-3-(2-тиенил)-5Нииразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин), ТР1 1100, ИСВ 101333-3 (Ы,2-дициклоироиил-6(гексагидро-1Н-азеиин-1-ил)-5-метил-4-ииримидинамин), У-11294А (Ыарр), УМ554/УМ565 (Уетпа1к) и зардаверин (6-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-3(2Н)-ииридазинон);

(χν) ингибиторы ΡΌΕ5: гамма-глутамил[§-(2-иодбензил)цистеинил]глицин, тадалафил, варденафил, сиденафил, 4-фенилметиламино-6-хлор-2-(1-имидазолил)хиназолин, 4-фенилметиламино-6-хлор-2-(3ииридил)хиназолин, 1,3 -диметил-6 -(2-ироиокси-5 -метансульфониламидофенил) -1,5дигидроииразоло [3.4-6]ииримидин-4-он и 1 -циклоиентил-3 -этил-6-(3 -этокси-4-ииридил)ииразоло [3,46]ииримидин-4-он;

(χνί) агонисты ΡΡΑΚγ: ииоглитазон, ииоглитазона гидрохлорид, розиглитазона малеат, розиглитазона малеат ((-)-энантиомер, свободное основание), розиглитазона малеат/метформина гидрохлорид и тезаглитизар;

(χνίί) ингибиторы иротеаз: ингибитор альфа1-антитриисиниротеиназы, ΕΡΙ-ΗΝΕ4, ИТ-77, ΖΌ-0892, ΌΡ^333, 8сй-709156 и доксициклин;

(χνίίί) статины: аторвастатин, ловастатин, иравастатин, розувастатин и симвастатин;

(χίχ) антагонисты тромбоксана: раматробан и сератродаст;

(хх) сосудосуживающие агенты: А-306552, амбрисентан, авосентан, ВМ8-248360, ВМ8-346567, ВМ8-465149, ВМ8-509701, босентан, В8Р-302146 (амбрисентан), иеитид, связанный с геном кальцитонина, даглутрил, дарусентан, фандосентан калия, фазудил, илоирост, КС-12615 (даглутрил), КС-12792 2АВ (даглутрил), лииосомальный треиростинил, Ρ8-433540, ситаксентан натрия, ферулат натрия, ТВС-11241 (ситаксентан), ТВС-3214 (№(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5изоксазол)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид), ТВС-3711, траиидил, треиростинила диэтаноламин и треиростинил натрия;

(χχί) ΕΝΑΟ амилорид, бензамил, триамтерен, 552-02, Ρ8Α14984, Ρ8Α25569, Ρ8Α23682 и ΑΕΚ.002.

Ингалятор может содержать комбинацию двух или более активных ингредиентов, наиример комбинацию двух или более конкретных активных ингредиентов, иеречисленных выше в (ί)-(χχί).

В одном варианте выиолнения ингалятор содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, ииратроиия бромида, тиотроиия и его солей, салметерола, флутиказона ироиионата, беклометазона диироиионата, реиротерола, кленбутерола, рофлеионида и солей, недокромила, натрия кромогликата, флунизолида, будесонида, формотерола фумарата дигидрата, тербуталина, тербуталина сульфата, сальбутамола основания и сульфата, фенотерола, 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7ил)этиламино]-№[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]ироиансульфонамида гидрохлорида, индакатерола, аклидиния бромида, №[2-(диэтиламино)этил]-№(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]ироианамида или его фармацевтически ириемлемой соли (наиример, дигидробромида); №циклогексил-№-|2-(3-фторфенил)этил|-№(2-{ [2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-в-аланинамида или его фармацевтически ириемлемой соли (наиример, ди-Э-манделата); соли [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((К)-циклогексил-гидрокси-фенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (наиример, геминафталин-1,5-дисульфоната); соли (К)-1-[2(4-фторфенил)этил]-3-((8)-2-фенил-2-иииеридин-1-илироиионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (наиример, бромида или толуолсульфоната) или комбинацию любых двух или более указанных ингредиентов.

Конкретные комбинации активных ингредиентов, которые могут быть включены в ингалятор, включают:

(а) формотерол (наиример, в виде фумарата) и будесонид;

(б) формотерол (наиример, в виде фумарата) и флутиказон;

(в) №[2-(диэтиламино)этил]-№(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]ироианамид или его фармацевтически ириемлемую соль (наиример, дигидробромид) и соль [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((К)-циклогексил-гидрокси-фенилметил)оксазол-5 -илметил]диметиламмония (наиример, геминафталин-1,5 -дисульфонат);

(г) №[2-(диэтиламино)этил]-№(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]ироианамид или его фармацевтически ириемлемую соль (наиример, дигидробромид) и соль (К)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-3-((8)-2-фенил-2-иииеридин-1

- 7 019293 илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат);

(д) М-циклогексил-М³-[2-(3-фторфенил)этил]-Ы-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-в-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, ди-И-манделат) и соль [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((К)-циклогексил-гидрокси-фенилметил)оксазол-5 -илметил]диметиламмония (например, геминафталин-1,5 -дисульфонат);

(е) Ы-циклогексил-Н³-[2-(3-фторфенил)этил]-Н-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-в-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, ди-И-манделат) и соль (К)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-3-((8)-2-фенил-2-пиперидин-1илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат).

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 изображает ингалятор в разобранном виде, в соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения.

Фиг. 2 изображает разрез отдельных деталей ингалятора.

Фиг. 3 изображает разрез отдельных деталей ингалятора во время осуществления раздачи лекарственного средства из ингалятора.

Фиг. 4-8 и 11 изображают различные детали ингалятора.

Фиг. 9 изображает разрез отдельных деталей ингалятора перед выполнением дискретного перемещения.

Фиг. 10 изображает разрез отдельных деталей ингалятора после выполнения дискретного перемещения.

Подробное описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой ингалятор 2 в разобранном виде в соответствии по меньшей мере с одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения. Ингалятор 2 содержит узел 4 раздачи дозы, имеющий в целом конфигурацию диска, верхнюю часть 6 кожуха, нижнюю часть 8 кожуха, выпускное отверстие, представленное в этом варианте выполнения в виде мундштука 10, крышку 12 выпускного отверстия.

Узел 4 раздачи дозы содержит круглое основание 14, которое имеет большое количество полостей 16, последовательно расположенных по кругу расширения основания. Полости 16 могут содержать лекарственное средство, в виде сухого порошка, и герметично закрыты фольгой 18, обеспечивая, тем самым, герметично закрытые отделения. Фольга 18 представляет собой либо часть одной общей фольги, либо предусмотрена в виде отдельных отрезков. В показанном примере для ограничения фольги 18 и для облегчения отделения ее от основания 14 была предусмотрена перфорация. Над каждой полостью 16 соответствующий связанный с ней разделительный элемент 20 прикреплен к верхней части фольги 18. Разделительные элементы 20 соединены с помощью любого подходящего типа соединения, сварки, склейки и т.д. к соответствующим частям фольги 18. Направленное вверх перемещение или поднятие разделительного элемента 20 приводит к тому, что прикрепленная фольга 18 оказывается отделенной от полости 16.

Кольцевая направляющая структура 22 расположена выше разделительных элементов 20. Направляющая структура 22 содержит большое количество направляющих секций 24, разделенных вертикально проходящими стенками, причем каждая направляющая секция 24 связана с соответствующим разделительным элементом 20. Когда разделительный элемент 20 поднят из удерживающего полости основания 14, соответствующая направляющая секция 24 будет направлять вверх перемещение разделительного элемента 20. Каждая направляющая секция 24 снабжена противодействующим элементом, таким как пластинчатая пружина 26. После того как разделительный элемент 20 был поднят и лекарственное средство в открытой полости 16 было втянуто в ингаляционный поток воздуха и разделительный элемент 20 вернулся к основанию 14, пластинчатая пружина 26 будет поддерживать поднятый разделительный элемент 20 в контакте с основанием от 14, чтобы закрывать полость 16. Это будет усложнять выход любого оставшегося порошка из покрытой использованной полости 16, уменьшая, тем самым, риск колебания дозы, которое могло бы возникнуть, если такой оставшийся порошок был бы втянут при последующей ингаляции. Это также снижает риск выхода оставшегося порошка из полости 16 и заклинивания механических компонентов в ингаляторе или риск создания разделительным элементом заметного шума, который является нежелательным для пользователя. Вертикальные стенки, разделяющие кольцевую направляющую структуру 22 на направляющие секции 24, работают как элементы, ограничивающие боковые проточные каналы. Таким образом, ингаляционный поток воздуха не имеет возможности отклонения в сторону, как только он достигает области полостей основания 14, и будет перенаправлен к мундштуку 10. Альтернативой этому было бы выполнение более коротких вертикальных стенок, и в этом случае соседние разделительные элементы 20 могли бы выполнять функции элементов, ограничивающих боковые проточные каналы.

Каждый разделительный элемент 20 имеет покрывающую основание часть 28, которая находится в совмещении с соответствующей полостью 16 в основании. Кроме того, каждый элемент 20 имеет центральную выступающую часть 30. Также предусмотрен открывающий механизм, содержащий привод 32

- 8 019293 для подъема разделительных элементов 20. Привод в этом варианте выполнения представлен в виде поворотного рычага, снабженного захватом 34 для захвата выступающей в центре части 30 разделительных элементов 20. Привод 32 имеет взведенное положение (фиг. 2 и 6), в которых захват 34 находится в нижнем положении и, после поворота вокруг поворотной оси 36, не заправленное положение (фиг. 3 и 7), в котором захват 34 находится в поднятом положении. Привод 32 со своим захватом 34 выполнен с возможностью поворота только вокруг горизонтальной осей 36 и, таким образом, остается обращенным к мундштуку 12 во время работы ингалятора 2.

Возвращаясь к фиг. 1, вставка 38, имеющая в целом форму диска, расположена под верхней частью 6 кожуха. Верхняя сторона 38 вставки имеет два штифта 40. Штифты 40 проходят вверх через соответствующие дугообразные отверстия 42 в верхней части 6 кожуха и соединяются с крышкой 12. Когда крышка 12 поворачивается, штифты 40 через дугообразные отверстия 42 будут передавать перемещение вставке 38, которая также будет поворачиваться. Нижняя сторона вставки 38 снабжена первым передающим силу элементом, который в этом варианте выполнения показан в виде кулачка 44 (см. фиг. 4), который будет преобразовывать поворотное перемещение в прямолинейную силу, действующую на захват 34 привода 32, чтобы вернуть привод 32 из его не заправленного положения в его взведенное положение. Когда кулачок 44 вступает в контакт с захватом 34 привода 32 (см. фиг. 5), привод 32 начинает перемещаться в радиальном направлении к разделительному элементу 20 и также начинает поворачиваться вокруг своей поворотной оси 36. Кроме того, захват 34 падает в заправленное, или взведенное, положение привода 32 (см. фиг. 2). Опускание захвата 34 будет осуществляться против силы спиральной пружины 46, которая поджата для поднятия захвата 34 в не заправленное положение. Спиральная пружина 46 намотана вокруг стойки 48, проходящей вверх от нижней части 8 кожуха.

Как показано на фиг. 4, 6 и 7, нижняя сторона вставки 38 также снабжена выступающим вторым передающим силу элементом 50, который выполнен с возможностью взаимодействия с концом пружины 52 кручения, расположенной под спиральной пружиной 46 и намотанной на ту же самую стойку 48. Пружина 52 кручения соединена с приводным элементом 54 для осуществления поворотного продвижения полостей 16 единовременно на один шаг с тем, чтобы каждый раз привести закрытую полость в соответствие с мундштуком 10. Приводной элемент лучше всего показан на фиг. 8-11.

Для удержания привода во взведенном положении предусмотрен фиксатор 56, что четко видно на фиг. 2. Фиксатор 56 содержит первый элемент, выполненный в виде удлиненной опоры 58, и второй элемент, выполненный в виде клапана 60. Удлиненная опора 58 имеет первую концевую часть 62, которая выполнена с возможностью поворота вокруг первой горизонтальной оси 64 вблизи того конца привода 32, который расположен дистально относительно мундштука 10 (захват 34 находится проксимально относительно мундштука 10). Удлиненная опора 58 имеет вторую концевую часть 66, выполненную с возможностью поддержания клапаном 60. Клапан 60 выполнен с возможностью поворота вокруг второй горизонтальной оси 68. Клапан закрывает ряд воздухозаборников 70 (фиг. 1-3), предусмотренных в нижней части 8 кожуха. При этом обеспечивается возможность поступления воздуха в ингалятор 2 через указанные воздухозаборники 70, когда пользователь выполняет вдох через мундштук 10 (выпускное отверстие).

Фиг. 2 изображает разрез отдельных деталей ингалятора, на котором ингалятор изображен в заправленном состоянии, т.е. привод 32 зафиксирован во взведенном положении. Таким образом, захват 34 привода 32 был опущен, противодействуя силе спиральной пружины 46, и теперь охватывает центральную выступающую часть 30 разделительного элемента 20, совмещенную с мундштуком. Вторая концевая часть 66 удлиненной опоры 58 поддерживается сопряженной частью клапана 60. Фиксатор 56, содержащий опору 58 и клапан 60, теперь находится в своем первом положении, в котором он фиксирует привод 32 во взведенном положении. Фиксатор 56 поджат в направлении своего первого положения. Более конкретно, в этом иллюстративном варианте выполнения интерфейс, или точка контакта между второй концевой частью 66 удлиненной опоры 58 и клапаном 60, расположен на той же стороне второй горизонтальной оси 68, что и часть клапана 60, закрывающего воздухозаборники 70 (на фиг. 2 точка контакта между удлиненной опорой 58 и клапаном расположена слева от второй горизонтальной оси 68). Таким образом, центр тяжести и сила, действующая на клапан 60, обеспечиваемая удлиненной опорой 58, будет расположен слева (на фиг. 2) от точки поворота, обеспечиваемой второй горизонтальной осью 68, удерживая, тем самым, клапан 60 в проиллюстрированном опущенном положении. Пока клапан 60 остается неподвижным, также предотвращается и перемещение опоры 58, удерживая, тем самым, привод 32 зафиксированным в его взведенном положении. Сила, действующая на клапан 60, надлежащим образом корректируется для соответствия с пороговым значением для потока воздуха, которое может быть превышено при выполнении вдоха пользователем. Поддерживающий положение элемент 72 предусмотрен на первой концевой части 62 опоры 58. Из сказанного выше видно, что поддерживающий положение элемент 72 будет находиться в контакте со вставкой 38 в форме диска (фиг. 1). Этот контакт будет гарантировать, что опора 58 не будет непреднамеренно поворачиваться вокруг первой горизонтальной оси 64, если пользователь должен повернуть ингалятор в другую ориентацию (например, перевернуть) при закрытии крышки 12. Таким образом, клапан 60 и опора 58 смогут зафиксировать привод 32, даже если пользователь удерживает ингалятор перевернутым при закрытии крышки 12.

- 9 019293

По меньшей мере в одном другом варианте выполнения показанный поддерживающий положение элемент 72 может также функционировать в качестве поджимающего пружинного элемента 72. В таком варианте выполнения поджимающий пружинный элемент 72 будет находиться не просто в контакте со вставкой 38 в форме диска (фиг. 1), но фактически будет вжат вниз посредством вставки 38 в форме диска. Эта сила, действующая на элемент 72, будет иметь эффект рычага вокруг первой оси 64, принудительно перемещая вторую концевую часть 66 опоры 58 в направлении захвата 34 и мундштука (поворот по часовой стрелке на фиг. 2). Такое принудительное перемещение второй концевой части 66, которая находится в контакте с сопряженной частью клапана 60, будет удерживать клапан 60 поджатым в показанном, по существу, горизонтальном нижнем положении. Поджимающая сила, передаваемая от элемента 72 клапану 60, будет соответствующим образом скорректирована, чтобы соответствовать порогу потока воздуха, который может быть превышен при осуществлении пользователем вдоха.

В другом варианте выполнения (не показан на чертежах) элемент 72 может быть заменен пружиной, расположенной на вставке 38. Эта пружина может быть пружиной, выполненной из стали, например, опирающейся на небольшой выступ сверху опоры 58, для поджатия ее в основном так же, как это делает и элемент 72.

Для того чтобы ввести дозу, пользователь выполняет вдох, создавая достаточный поток воздуха для поднятия клапана 60 против действия поджимающей силы. Это проиллюстрировано на фиг. 3. Когда клапан 60 поднят потоком воздуха и повернут вокруг второй оси 68 (по часовой стрелке на фиг. 3), сопряженная часть клапана 60, находящаяся на другой стороне оси, опускается, в результате чего вторая концевая часть 66 опоры 58 теряет свою поддержку. Это приводит к тому, что опора 58 поворачивается вокруг первой оси 64 (против часовой стрелки на фиг. 3) и выкатывается из сопряженной части клапана 60. Фиксатор 56 теперь находится в своем втором положении, в котором он обеспечивает возможность перемещения привода 32 в указанное не заправленное положение. Таким образом, запасенная энергия спиральной пружины 46 приводит к перемещению выпущенного в настоящее время привода 32. Привод 32 будет поворачиваться вокруг своей оси 36, при этом захват 34 будет приподниматься, в результате чего зацепленный разделительный элемент 20 поднимается с основания 14. Фольга 18 остается прикрепленной к элементу 20, открывая, тем самым, полость 16, содержащую лекарственное средство. На фиг. 1 с помощью пунктирной линии показан разделительный элемент 20, приподнятый захватом 34 привода 32.

Следует понимать, что конструкция иллюстративного ингалятора 2 предусматривает использование явления, называемого принципом полости, приводимой в действие сдвигом во время дезагрегации порошка в полости 16 и опорожнения порошка из этой полости. Полость, приводимая в действие сдвигом, является моделью для потока в полости, в которой верхняя граница перемещается в требуемом направлении потока и, тем самым, вызывает вращение в полости. Фиг. 2 иллюстрирует полость 16, содержащую порошок лекарственного средства, имеющую подходящее свободное пространство над порошком. На фиг. 3 ингаляционный поток воздуха показан проходящим мимо указанного свободного пространства вдоль области плоской поверхности, причем указанная плоская область поверхности содержит отверстие в полости 16, содержащей порошок. Горизонтальное прохождение ингаляционного потока воздуха приводит к накоплению вихревого потока воздуха в полости 16, что приводит к дезагрегации порошка и удалению этого порошка из полости 16. Полость 16, как правило, имеет форму кирпича, а отверстие полости имеет край, по которому стороны полости выходят за пределы плоской области поверхности в проточном проходе. Соответственно, воздушный поток, при прохождении мимо полости в проточном проходе, предпочтительно проходит параллельно плоскости, совпадающей с краем отверстия полости в проточном проходе.

Хотя после того, как была осуществлена раздача дозы, клапан 60 может вернуться в нижнее положение, захват 34 привода 32 будет оставаться в не заправленном положении (см., например, фиг. 7), пока пользователь не заправит ингалятор для осуществления раздачи следующей дозы.

Хотя заправка ингалятора 2 может быть связана либо с открытием, либо с закрытием крышки 12, в этом иллюстративном варианте выполнения предполагается, что закрытие крышки 12 заправляет ингалятор 2. Таким образом, когда пользователь осуществил вдох дозы (фиг. 3 и 7), он закрывает крышку 12 для закрытия мундштука 10 (фиг. 1). Хотя крышка 12 может быть выполнена с различными путями закрытия, такими как прямолинейный или ступенчатый путь, в этом иллюстративном варианте выполнения для закрытия мундштука 10 крышка 12 поворачивается. Во время такого закрытия крышки 12 присоединенная вставка 38 со своим выступающим передающим силу элементом 50 и кулачком 44 вызывает опускание захвата 34 привода 32, противодействуя силе спиральной пружины 46 (фиг. 5), и поворот основания 14, обеспечивая, тем самым, следующую закрытую полость 16 для захвата 34. Вставка 38 будет также оказывать нажатие на поддерживающий положение элемент 72 опоры 58, приводя к возвращению фиксатора 56 к своему первому положению, в котором предотвращается поднятие приводом 32 захвата 34. После этого, когда пользователь открывает крышку 12, чтобы принять очередную дозу, вставка 38 будет поворачиваться в другую сторону, не затрагивая зафиксированный и взведенный привод 32. Ингалятор 2 теперь заправленный (взведен) и готов быть активированным, когда пользователь осуществляет вдох через мундштук 10, обеспечивая возможность инициированное вдохом поднятие фольги 18 из по

- 10 019293 лости 16.

Для того чтобы уменьшить риск фиксации привода 32 во взведенном положении без того, чтобы совмещать неоткрытую полость 16, предотвращается возвращение фиксатора 56 в первое положение фиксации, пока следующая полость не совмещена с мундштуком 10. Кроме того, в целях снижения риска проскакивания, т.е. прохождения закрытой полости 16 мимо мундштука 10 без открытия полости 16, предусмотрен индексирующий механизм для последовательного совмещения полостей с мундштуком 10, причем индексирующий механизм выполнен с возможностью совмещения следующей полости 16 с мундштуком 10 после того, как привод 32 был перемещен из не заправленного положения во взведенное положение.

Таким образом, в проиллюстрированном иллюстративном варианте выполнения, после того как была осуществлена раздача дозы, пользователь закрывает крышку 12. Как было описано выше, поворот крышки 12 приводит к повороту вставки 38, выполненной в целом в форме диска. С помощью поворота вставки 38 предусмотренный кулачок 44 будут принудительно перемещать привод 32 (см. фиг. 5) к его взведенному положению. Таким образом, захват 34 привода 32 будет перемещаться из приподнятого не заправленного положения, показанного на фиг. 3 и 7, в опущенное взведенное положение, показанное на фиг. 2 и 6.

Практически одновременно с кулачком 44, который принудительно перемещает привод 32, через поворот вставки 38, выступ второго передающего силу элемента 50 будет, посредством индексирующего механизма, принудительно приводить следующую полость 16 в совмещение с мундштуком 10. В частности, как показано на фиг. 6, выступающий элемент 50 будет активировать пружину 52 кручения, которая соединена с приводным элементом 54 (см. фиг. 8). Взведенная пружина 52 кручения будет принудительно поворачивать соединенный приводной элемент 54 вокруг центральной оси, обеспечиваемой стойкой 48 (см. фиг. 1) в целях взаимодействия с основанием 14, и, тем самым, приводит к повороту основания 14, чтобы привести следующую полость 16 в совмещение с мундштуком 10.

Тем не менее, сила, действующая на приводной элемент 54, обеспечиваемая выступающим элементом 50 через пружину 52 кручения, временно противодействуется, по меньшей мере, пока привод 32 не достиг своего взведенного положения. Если захват 34 привода 32 не будет опущен перед дискретным перемещением, следующий по очереди разделительный элемент 20 может с вероятностью ударить захват 34 во время дискретного перемещения.

Противодействующий элемент содержит тормоз 74, выполненный с возможностью предотвращения перемещения отделений. Тормоз 74 прикреплен к боковой стойке 75, выступающей из нижней части 8 кожуха (см. фиг. 1). Тормоз содержит тормозные колодки 76, который прижимается к наружной охватывающей поверхности основания 14 (см. фиг. 9), предотвращая, тем самым, поворот основания 14. Противодействующий элемент также содержит следящий элемент 78 (см. фиг. 1 и 11), который соединен с тормозом 74 и который движется по направляющей 80, выполненной на нижней стороне вставки 38, имеющей в целом форму диска. Направляющая 80 лучше всего видна на фиг. 4, 5 и 11, причем на фиг. 11 показано, как следящий элемент 78 движется по направляющей 80. Таким образом, когда следящий элемент 78 движется по направляющей 80, он будет следовать по неправильному пути, при этом, когда он достигает точки высвобождения, присоединенный тормоз 74 отпускает основание 14 (фиг. 10). Теперь основание 14 может поворачиваться посредством приводного элемента 54, на который действует пружина 52 кручения, как было объяснено ранее. Таким образом, приведенный выше иллюстративный узел механической шаговой последовательности предусматривает альтернативное взведение открывающего механизма (здесь проиллюстрирован как привод 32 с захватом) и дискретное перемещение отделений (здесь проиллюстрированы как герметично закрытые полости 16 в основании 14).

Как показано на фиг. 9, перед отпусканием тормоза 74 концевая часть привода элемента 54 взаимодействует с одним из зубцов 82 в основании 14. Собачка 84 рычажной формы соединена с приводным элементом 54 и даже может быть выполнена с приводным элементом 54 в виде одной части. Собачка 84 находится в предотвращающем положении, в котором она предотвращает поддержание первого элемента (опоры 58) фиксатора 56 вторым элементом (клапаном 60) фиксатора 56. Таким образом, в этом состоянии ингалятора привод не может оказаться зафиксированным во взведенном положении. Таким образом, риск повторного срабатывания из той же полости 16 снижается.

Когда тормоз 74 отпущен, приводной элемент 54 будет посредством зацепленного зубца 82 поворачивать основание 14 на один шаг полости. Фиг. 9 и 10 также иллюстрируют собачку 86, которая шарнирно установлена на точке поворота приводного элемента (указано пунктирными линиями). На фиг. 9 собачка 86 изображена втянутой, а на фиг. 10 собачка 86 показана выдвинутой, чтобы взаимодействовать с зубцом 82, причем здесь собачка показана взаимодействующей с противоположной стороной того же самого зубца 82, который толкается приводным элементом 54. Собачка 86 предотвращает проскакивание основания 14 приводным элементом 54, гарантируя, что ингалятор единовременно дискретно перемещается только на один шаг полости.

Приводной элемент 54 и собачка 84 присоединены к общему цилиндру 88 (лучше всего виден на фиг. 11), который поворачивается вокруг центральной стойки 48 (фиг. 1), проходя вверх от нижней части 8 кожуха. Когда приводной элемент 54 поворачивает основание 14, собачка 84 будет удалена из предот

- 11 019293 вращающего положения, как показано на фиг. 10, обеспечивая, тем самым, возможность опоре 58 оказаться поддерживаемой клапаном 60 и зафиксировать взведенный привод. Ингалятор теперь заправлен.

Как было описано выше, в частности в связи с фиг. 2 и 3, когда пользователь открывает крышку 12 и выполняет вдох через мундштук 10, клапан 60 поднимается так, что опора 58 отходит от клапана 60, отпирая, тем самым, привод 32. Привод 32, взведенный спиральной пружиной 46, будет подниматься так, что захват 34 привода 32 будет удалять разделительный элемент 20 и фольгу 18 из полости 16, которая в настоящее время совмещена с мундштуком 10. Как видно из фиг. 11, подвижный тяговый рычаг 90 соединяет приводной элемент 54 с приводом 32. Когда привод 32 и захват 34 подняты, тяговый рычаг 90 следует за этим перемещением, в результате чего в другом конце тягового рычага 90 приводной элемент 54 будет вытянут из заправленного состояния, показанного на фиг. 10, в активированное состояние, показанное на фиг. 9. Собачка 84 будет, следовательно, возвращена обратно в свое предотвращающее положение, показанное на фиг. 9. Затем, когда пользователь закрывает крышку 12, ингалятор вновь окажется заправленным.

Если пользователь, по некоторым причинам, не достаточно закроет крышку 12, следящий элемент 78, двигающийся по направляющей 80, не достигнет точки высвобождения и, следовательно, тормоз 74 не будет отпущен. Это, в свою очередь, означает, что не будет дискретного перемещения. Кроме того, хотя привод 32 находится в своем взведенном положении, он не будет зафиксирован, поскольку фиксация может произойти только в связи с дискретным перемещением, как описано выше. Таким образом, если пользователь затем откроет крышку 12, которая не была полностью закрыта, привод 32 просто вернется в свое не заправленное положение.

Описанный в этом документе индексирующий механизм обеспечивает возможность ограничения поворота основания 14 одним направлением. Таким образом, можно предотвратить невыполнение дискретного перемещения. Это может быть выгодно в связи с другими типами открывающих механизмов или разделительных элементов.

Следует отметить, что в данном описании такие термины, как верхний, нижний, выше, ниже, были использованы исключительно для пояснительных целей, чтобы описать внутренние отношения между элементами ингалятора, независимо от того, как ингалятор ориентирован в окружающем пространстве. Например, в иллюстративном варианте выполнения на чертежах полости 16 считаются расположенными ниже фольги 18, а разделительные элементы 20 считаются расположенными выше фольги 18, независимо от того, как ингалятор 2 в целом удерживается или поворачивается пользователем. Аналогично, термин горизонтальное означает направление, находящееся в плоскости фольги 18 или любой плоскости, параллельной плоскости фольги 18, а вертикальное означает любое направление, перпендикулярное таким плоскостям. Таким образом, вертикальная линия может пересекать полости 16, фольгу 18 и разделительные элементы 20.

Большинство компонентов ингалятора 2, такие как основание 14, разделительные элементы 20, привод 32 и фиксатор 56, соответствующим образом выполнены из пластмассы, такой как полимер, однако в качестве альтернативы могут быть использованы и другие материалы, такие как металл или керамика.

Ингалятор 2 может соответствующим образом содержать конструкцию, которая обеспечивает защиту от влаги, такую как, например, поглотитель влаги, описанный в международной публикации νΟ 2006/000758, или любую другую подходящую альтернативу для включения материала-осушителя.

В следующем варианте выполнения (не показанном на чертежах) крышка 12 может быть заменена крышкой, которая проходит по большей части кожуха и имеет открытую конфигурацию, в которой мундштук открыт, и закрытую конфигурацию, в которой мундштук, а также большая часть кожуха заключены под крышку. Крышка может иметь образованные на ее внутренней поверхности кулачковые поверхности, которые в предыдущих вариантах выполнения были связаны со вставкой 38. Также может быть предусмотрено отверстие, выполненное в кожухе, через которое некоторые или все кулачковые поверхности могут выступать с обеспечением взаимодействия с соответствующими частями механизма внутри кожуха.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Ингалятор, включающий в себя основание, имеющее по меньшей мере одну герметичную полость, содержащую лекарственное средство;

   фольгу, имеющую две стороны, одна из которых прикреплена к основанию и закрывает полость герметичным образом;

   разделительный элемент, который прикреплен к другой стороне фольги и предназначен для отделения фольги от полости;

   привод, который выполнен с возможностью взаимодействия с разделительным элементом и имеет взведенное положение, в котором он поджат в направлении не заправленного положения, при этом во время перемещения из взведенного положения в не заправленное положение привод вызывает отход разделительного элемента от полости; и фиксатор, имеющий первое положение, в котором он фиксирует привод в указанном взведенном положении, и второе положение, в котором он обеспечивает возможность приводу находиться в указанном не заправленном положении, причем фиксатор, по меньшей мере, частично расположен в проточном канале, так что ингаляционный поток через проточный канал приводит к перемещению фиксатора из первого положения во второе положение.
2. 2. Ингалятор по п.1, в котором указанный привод содержит поворотную рукоятку, содержащую взаимодействующую часть, которая предназначена для временного взаимодействия с разделительным элементом и расположена ближе к полости, когда она находится в указанном взведенном положении, нежели когда она находится в указанном не заправленном положении.
3. 3. Ингалятор по п.1 или 2, в котором привод содержит приводимую в действие пружину для его удержания во взведенном положении.
4. 4. Ингалятор по любому из пп.1-3, содержащий выпускное отверстие, такое как мундштук или назальный адаптер, крышку выпускного отверстия, выполненную с возможностью перемещения для попеременного закрытия и открытия выпускного отверстия, и толкатель, присоединенный к указанной крышке, причем при осуществлении одного из указанных перемещений крышки для закрытия или открытия присоединенный толкатель перемещается для толкания привода из не заправленного положения во взведенное положение.
5. 5. Ингалятор по п.4, в котором указанные перемещения крышки для закрытия или открытия выпускного отверстия являются поворотными, причем толкатель содержит кулачок, который преобразует поворотное перемещение крышки в линейную толкающую силу, воздействующую на привод.
6. 6. Ингалятор по любому из пп.1-5, в котором фиксатор содержит первый элемент и второй элемент, причем первый элемент соединен с приводом, а второй элемент имеет поддерживающее положение, в котором он делает неподвижным первый элемент, предотвращая, тем самым, перемещение привода в не заправленное положение, и не поддерживающее положение, в котором первый элемент может перемещаться, обеспечивая, тем самым, поджатому приводу возможность переместиться в не заправленное положение, при этом второй элемент выполнен с возможностью перемещения в не поддерживающее положение ингаляционным потоком.
7. 7. Ингалятор по п.6, в котором первый элемент содержит удлиненную опору, имеющую первую концевую часть, которая выполнена с возможностью поворота вокруг оси, и вторую концевую часть, выполненную с возможностью поддержки вторым элементом.
8. 8. Ингалятор по п.6, в котором второй элемент выполнен с возможностью поворота вокруг оси ингаляционным потоком, обеспечивая первому элементу возможность упасть со своей поддержки.
9. 9. Ингалятор по любому из пп.1-8, в котором указанное основание содержит поворотный диск, снабженный ориентированной по окружности последовательностью полостей, каждая из которых герметично закрыта соответствующим участком фольги, причем каждый участок фольги прикреплен к соответствующему разделительному элементу, и при повороте диска следующий по очереди разделительный элемент подводится к приводу.
10. 10. Ингалятор по любому из предшествующих пунктов, в котором порошкообразное лекарственное средство содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, ипратропия бромида, тиотропия и его солей, салметерола, флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и солей, недокромила, натрия кромогликата, флунизолида, будесонида, формотерола фумарата дигидрата, тербуталина, тербуталина сульфата, сальбутамола основания и сульфата, фенотерола, 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-Ы-[2-[2-(4метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорида, индакатерола, аклидиния бромида, И-[2-(диэтиламино)этил]-Ы-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, дигидробромида); И-циклогексил-М³-[2-(3-фторфенил)этил]-Ы-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-в-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (напри

    - 13 019293 мер, ди-Э-манделата), соли [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((К)-циклогексил-гидрокси-фенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфоната), соли (К)-1-[2(4-фторфенил)этил]-3-((8)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната), или комбинацию любых двух или более указанных ингредиентов.
11. 11. Способ раздачи лекарственного средства из полости, герметично закрытой фольгой и расположенной внутри ингалятора, по пп.1-10, включающий обеспечение потока воздуха через ингалятор для активации открытия герметично закрытой полости; открытие герметично закрытой полости ингаляционным потоком воздуха путем удаления, по меньшей мере, той области фольги, которая совмещена с отверстием полости; и раздачу лекарственного средства, захваченного потоком воздуха.
12. 12. Способ по п.11, в котором при открытии герметично закрытой полости отделяют фольгу от полости.