ES2845281A1 - Formulaciones de antifúngicos para inhalación basadas en micropartículas colapsadas conteniendo carbohidratos y aminoácidos - Google Patents
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Abstract
Formulaciones de antifúngicos para inhalación basadas en micropartículas colapsadas conteniendo carbohidratos y aminoácidos. Las formulaciones comerciales con antifúngicos para el tratamiento y la profilaxis de infecciones pulmonares causadas por hongos o patógenos intracelulares (como leishmaniosis o tuberculosis), suelen estar basadas en excipientes lipídicos y, en la mayoría de los casos, su uso está destinado a la administración intravenosa o por medio de aerosoles. Sin embargo, sería más deseable la una formulación que permitiera su administración empleando inhaladores de polvo seco. La presente invención describe nuevas formulaciones farmacéuticas de antifúngicos en forma de micropartículas colapsadas que no contienen excipientes lipídicos sino mono y oligosacarádios, además de aminoácidos de forma que se pueden administrar empleando inhaladores en polvo seco o mediante aerosoles.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de antifúngicos para inhalación basadas en micropartículas colapsadas conteniendo carbohidratos y aminoácidos
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se encuadra en el campo técnico de la fabricación de preparaciones farmacéuticas. De forma más concreta, se refiere a la preparación y obtención de formulaciones de composiciones farmacéuticas de anfotericina B.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La anfotericina B (AmB) es el fármaco que se utiliza actualmente como gold-standard en el tratamiento de infecciones fúngicas pulmonares y leishmaniosis debido a su amplio espectro de actividad y baja resistencia. Actualmente, la anfotericina B solo se comercializa como polvo liofilizado para reconstitución extemporánea antes de administración intravenosa. Sin embargo, su uso se asocia con efectos adversos como fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos y, más significativamente, con nefrotoxicidad.
Para disminuir esta toxicidad, se han propuesto anteriormente formulaciones lipídicas de anfotericina B como alternativa al tratamiento clásico. Estas formulaciones permiten una dosificación más alta y, con ello, un aumento del índice terapéutico.
En la mayoría de los casos, estas formulaciones basadas en lípidos se administran por vía intravenosa. Normalmente, estas formulaciones lipídicas de AmB se comercializan en forma de polvo liofilizado para reconstitución inmediata antes de su administración intravenosa (AmBisome® y Abelcet®, por ejemplo).
Sin embargo, es deseable disponer de una formulación de AmB administrable por vía inhalatoria, ya que permite una rápida acción de los fármacos siendo útil, en particular, para la administración local de fármacos que actúan sobre las vías respiratorias inferiores
De hecho, la mayoría de los ensayos clínicos sobre administración de AmB están
enfocados en la seguridad y eficacia de formulaciones lipídicas de AmB inhaladas comerciales.
Los medicamentos inhalados se pueden administrar utilizando inhaladores de dosis medida (conocidos como pMDIs por sus siglas en inglés) como aerosoles y nebulizadores; o inhaladores de polvo seco (DPIs, por sus siglas en inglés). Cada uno de ellos requiere una estrategia de formulación para asegurar el éxito de la liberación del fármaco en el pulmón. Pero, entre todos ellos, los DPIs presentan ventajas como la consistencia de la dosis administrada a las vías respiratorias, una buena eficacia de deposición, facilidad de administración y estabilidad de la formulación. En la mayoría de los casos, su uso está destinado a la administración mediante aerosoles.
Una de las limitaciones de las formulaciones de DPI es que el flujo inspiratorio del paciente determina la eficacia de la inhalación y la deposición del fármaco en los pulmones (De Pablo, E, Fernández-García R, Ballesteros MP, Torrado JJ, Serrano D.R. Nebulised antibiotherapy: conventional versus nanotechnology based approaches, is targeting at a nano scale a difficult subject? Annals of Translational Medicine, 2017 5(22): p. 1-16.). Por lo tanto, es posible que los medicamentos no se administren con éxito en pacientes que padecen infecciones pulmonares de hongos o parásitos graves, con una capacidad pulmonar muy disminuida o pacientes con falta de coordinación mano-respiración. En este sentido, sería de gran ventaja una formulación DPI versátil que pudiera ser tanto administrado como un DPI como fácilmente reconstituido en agua seguido de nebulización; especialmente para población pediátrica y geriátrica o pacientes con dificultades para lograr una inspiración profunda (Vartiainen, V., et al., Pulmonary administration of a dry powder formulation of the antifibrotic drug tilorone reduces silica-induced lung fibrosis in mice. Int J Pharm, 2018. 544(1): p. 121-128). La última estrategia basada en la reconstitución del polvo en agua para nebulización, podría ser útil en aquellos pacientes que requieren ajuste de dosis como, por ejemplo, en el caso de tratamientos profilácticos o infecciones graves (Rijnders, B.J., et al., Aerosolized liposomal amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia: a randomized, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis, 2008. 46(9): p. 1401-8; Paranjpe, M. and C.C. Muller-Goymann, Nanoparticle-mediated pulmonary drug delivery: a review. Int J Mol Sci, 2014. 15(4): p. 5852-73).
Por otra parte, la experiencia de antibióticos inhalados diseñados para administración parenteral muestra que pueden causar irritación bronquial debido al uso de excipientes no fisiológicos en su composición. Además, no sólo hay una necesidad clínica de antifúngicos DPI sino también de formulaciones para DPI que combinen antifúngicos y broncodilatadores.
Por ello, sería deseable una formulación de anfotericina B que se pueda administrar en forma de polvo y esté libre de excipientes que causen irritación bronquial y que puedan incorporar otros antifúngicos y broncodilatadores para acentuar su efecto.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe formulaciones farmacéuticas de anfotericina B conteniendo anfotericina B sola o en combinación con otros fármacos antifúngicos para incrementar su eficacia, o en combinación con otros fármacos broncodilatadores, de administración pulmonar en polvo seco. Estas formulaciones constituyen una solución al problema clínico de la falta de medicamentos disponibles para el tratamiento y la profilaxis de infecciones pulmonares causadas por hongos o patógenos intracelulares como la leishmaniosis o la tuberculosis.
De forma más concreta, la invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas de anfotericina B (AmB) de administración por vía pulmonar, así como a su método de preparación y sus aplicaciones.
En base a la necesidad clínica, se han desarrollado formulaciones adaptadas a la vía pulmonar conteniendo AmB sóla o en combinación con otros fármacos antifúngicos (como el itraconazol) para incrementar su eficacia, o en combinación con fármacos broncodilatadores (como el salbutamol). Se trata de formulaciones que se pueden administrar tanto en polvo seco (cuya administración es mucho más sencilla sin necesitar de la coordinación entre la respiración y la pulsación) como en forma de aerosoles administradas con un nebulizador previa reconstrucción en agua.
Un primer aspecto de la invención se refiere al desarrollo de micropartículas colapsadas sin excipientes lipídicos que presentan un tamaño geométrico y aerodinámico apto para la vía pulmonar (1 - 5 ^m) y con una carga de fármaco
antifúngico superior al 25% del contenido total de la formulación, en donde el fármaco puede encontrarse en forma amorfa o semicristalina (hasta un 50%).
En concreto, el método para la preparación de las formulaciones de la presente invención comprende las siguientes etapas:
a) Se prepara una disolución en medio acuoso de y-ciclodextrina y se ajusta el pH de dicha disolución entre 12 y 14.
b) A continuación se añade la AmB (en una cantidad entre el 5 - 40% del total del peso de la formulación) a la disolución de la etapa (a) en una relación peso AmB: y-ciclodextrina entre 1:1 y 1:50 y se agita constantemente hasta su completa disolución.
c) Se ajusta el pH de la mezcla de la etapa (b) a un valor entre 6 y 8 , y se sonica si es necesario para conseguir una mezcla homogénea.
d) Se añade un monosacárido (como, por ejemplo, manosa, rafinosa o manitol) a la suspensión acuosa en una proporción entre el 5 y el 40% en peso del total (relación peso AmB: monosacárido de 1:1)
e) A continuación se incorpora un aminoácido (como la leucina o isolecucina) a la suspensión anterior en proporciones por debajo del 20% en peso del total de la formulación.
Para la preparación de la formulación en polvo seco para inhalación, se realizan también las siguientes etapas:
f) Se atomiza la suspensión acuosa mediante atomizador. El flujo de entrada de aire o nitrógeno puede variar entre 600 y 800 L/h, aunque preferiblemente se utiliza 742 L/h; la suspensión acuosa es bombeada a una velocidad entre 2 y 6 ml/min, preferiblemente a 2,5 ml/min; la temperatura de evaporación se mantiene por encima de 110°C, preferiblemente de 150°C; y la fuerza de aspiración por encima del 90%.
g) Tras la atomización se recoge el polvo atomizado del vaso colector.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a la utilización de mono y oligosacáridos de bajo peso molecular como excipientes bioactivos para la vectorización del fármaco antifúngico hacia el epitelio pulmonar como, por ejemplo, ciclodextrinas y manosa.
Respecto a los oligosacáridos, es conocido que la ciclodextrina tiene la capacidad de
difundir a través de moco producido en ciertas infecciones pulmonares y facilitar la desestabilización del biofilm formado por microorganismos. Estos defectos suelen ser temporales y reversibles, minimizando su toxicidad a nivel pulmonar. La proporción de ciclodextrina utilizada en la presente invención para la solubilización de ciertos antifúngicos como la AmB es inferior a la descrita anteriormente (WO2012042072). Un proporción baja de ciclodextrinas y AmB (por ejemplo, 1:1 en peso) permite que se establezca un equilibrio entre AmB solubilizada y agregada. Este equilibrio mejora el balance beneficio-riesgo a nivel pulmonar.
También es conocido que la combinación de AmB con monosacáridos, como la manosa, tiene un doble efecto: por un lado, actúa como agente quimiotáctico atrayendo patógenos celulares y, por otro lado, interviene en la regulación de la inmunidad celular al ser capaz de interaccionar con receptores localizados en la superficie de macrófagos activándose la respuesta inmunitaria capaz de interaccionar con receptores localizados en la superficie de macrófagos, activándose la respuesta inmunitaria y promoviéndose la erridicación de organismos patógenos (Brown, G.D., Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol, 2006.
6(1): p. 33-43). Por tanto, las formulaciones de la presente invención pueden ser de utilidad para el tratamiento contra patógenos intracelulares que se encuentren localizados a nivel de los macrófagos, como la tuberculosis o leishmaniosis (Pinto, M.R., E. Barreto-Bergter, and C.P. Taborda, Glycoconjugates and polysaccharides of fungal cell wall and activation of immune system. Braz J Microbiol, 2008. 39(2): p. 195 208).
Un tercer aspecto de la invención se refiere a la combinación de AmB con aminoácidos, como la leucina, en bajas proporciones (< 20 %) como facilitadores del flujo de partículas a nivel del tracto respiratorio (Focaroli, S., et al., A Design of Experiment (DoE) approach to optimise spray drying process conditions for the production of trehalose/leucine formulations with application in pulmonary delivery. Int J Pharm, 2019. 562: p. 228-240; Molina, C., et al., Agglomerated novel spray-dried lactoseleucine tailored as a carrier to enhance the aerosolization performance of salbutamol sulfate from DPI formulations. Drug Deliv Transl Res, 2018. 8(6): p. 1769-1780), confiriendo así a las partículas una morfología colapsada con carácter antiadherente permitiendo una mejor deposición pulmonar y una menor susceptibilidad a la humedad, prolongando su estabilidad fisicoquímica (Mah, P.T., et al., The use of hydrophobic
amino acids in protecting spray dríed trehalose formulations against moisture-induced changes. Eur J Pharm Biopharm, 2019. 144: p. 139-153). Además, la combinación de mañosa y leucina en la formulación tiene capacidad protectora frente a los glóbulos rojos, lo cual es muy importante para fármacos hemolíticos como la AmB.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al desarrollo de formulaciones pulmonares mediante atomización con alta versatilidad, que pueden administrarse tanto como inhaladores en polvo seco como aresoles con baja susceptibilidad al caudal de aire inspirado por el paciente. Las micropartículas colapsadas desarrolladas en estado sólido presentan una buena deposición pulmonar a distintos flujos de aire inspiratorio (entre 60 y 30 L/min). Además, pueden reconstituirse en agua, dando lugar a un tamaño óptimo en suspensión pudiendo ser aerosolizadas manteniendo una correcta desposición en el tracto respiratorio. Además, la desposición in vivo tras administración pulmonar ha demostrado tiempos más prolongados de las micropartículas en el pulmón y, por consiguiente, un mejor efecto terapéutico.
Un quinto aspecto de la invención es la combinación de AmB con otros fármacos antifúngicos o broncodilatadores. En función de los excipientes utilizados y las condiciones empleadas para su fabricación, las micropartículas pueden contener más de un fármaco antifúngico, como el itraconazol, pudiendo incrementar su eficacia. Se ha conseguido cargar hasta un 40% de fármacos dentro de las micropartículas manteniendo un buen perfil de deposición pulmonar in vitro. De la misma forma, la combinación con fármacos broncodilatadores, como el salbutamol, también es factible, manteniéndose una buena deposición de las partículas a nivel pulmonar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
Figura 1. Caracterización físico-química de las micropartículas colapsadas de AmB e Itraconazol: (a) SEM de la formulación semicristalina de AmB, (b) SEM de la formulación amorfa de AmB y (c) SEM de la formulación de itraconazol.
Figura 2. Actividad in vitro antifúngica frente a Candida ssp. Clave: Diferencias estadísticas significativas (p<0,05) en C. albicans, C. parasilopsis y C. glabrata están expresadas mediante *, # y &, respectivamente, en comparación con los discos comerciales de Neosensitab® de AmB.
Figura 3. Estudio de la captación por macrógafos: (a) captación de micropartículas de AmB en presencia de macrófagos utilizando una concentración de AmB de 1,56 jg /m l tras 1, 4 y 24 h de exposición. Clave: diferencias estadísticas * p <0,05 entre F2 y AmB dimérica, y # p <0,05 frente a AmB dimérica; (b) captación de micropartículas de de AmB en presencia de macrófagos a diferentes concentraciones de AmB tras 1h de exposición. Clave: - ■ - micropartículas de AmB semicristalina; - • - micropartículas de AmB amorfa; - ^ - AmB dimérica. $ p <0,05 AmB semicristalina frente a AmB amorfa y dimérica; 0 p <0,05 AmB amorfa frente a AmB dimérica.
Figura 4. Resultado del estudio de la toxicidad hemolítica de los excipientes utilizados en la invención en las micropartículas colapsadas frente a la AmB en varios estados de agregación: dimérica (a una concentración de 62,5 jg /m l) y monomérica (a una concentración de 25 |jg/ml). Clave: AmB dimérica (D); AmB dimérica manosa (D+M); AmB dimérica leucina (D+L); AMB dimérica leucina manosa (D+L+M); AmB monomérica (M); AmB momomérica manosa (M+M); AmB monomérica leucina (M+L); AmB monomérica manosa leucina (M+M+L).
Figura 5. Tamaño aerodinámico (MMDA) y fracción de partículas (FPF) de formulaciones de AmB evaluados en tres condiciones diferentes: i) formulación en polvo seco (25 mg) para pacientes con una capacidad inspiratoria normal (60 L/min durante 4 s); ii) formulación en polvo seco (25 mg) para pacientes con una capacidad inspiratoria reducida (30 L/min durante 8 s) y iii) formulación en polvo seco (25 mg) reconsitutuida con agua (5 ml) hasta una concentración de 5 mg/ml y nebulizada con un dispositivo nebulizador de malla y ultrasonidos a 25 L/min durante 15 min. Clave; a) Deposición acumulada de AmB en función del tamaño de partícula y b) porcentaje de AmB recuperada en diferentes estados desde el inhalador hasta partes más bajas de los pulmones para formulación de AmB semicristalina. c) Deposición acumulada de AmB en función del tamaño de partícula y d) porcentaje de AmB recuperada en diferentes estados desde el inhalador hasta partes más bajas de los pulmones para
formulación de AmB amorfa. e) Deposición acumulada de AmB en función del tamaño de partícula y f) porcentaje de AmB recuperada en diferentes estados desde el inhalador hasta partes más bajas de los pulmones para AmBisome® (formulación comercial).
Figura 6. Perfil farmacocinético tras la administración intratraqueal de 5 mg/kg de la formulación F1 de AmB en polvo seco semicristalina (a) y la formulación F2 de AmB en polvo amorfa (b), comparada con la formulación comercial AmBiosme®. Clave: --■ -- Concentración de AmBisome® en plasma tras ser administrada por vía intravenosa, - ^ - Concentración de AmB en tejido epitelial pulmonar y - ■ -Concentración de AmB en plasma.
Figura 7. Formulaciones de AmB combinadas con itraconazol. Tamaño de la partícula aerodinámico (MMDA) y fracción de partículas (FPF) por debajo de 5 y 3 ^m. Formulación en polvo seco (25 mg) para pacientes con una capacidad inspiratoria normal (60 L/min durante 4 s). Clave: - ■ -F3 (20% total de antifúngicos), - • -F 4 (30% total de antifúngicos) y - ^ - F5 (40% total de antifúngicos). A y B) Cantidad depositada de AmB en las distintas capas de impactación y C y D) Cantidad depositada de itraconazol en las distintas capas de impactación.
Figura 8. Formulación combinada de AmB con salbutamol. Clave: A) SEM de las micropartículas colapsadas conteniendo ambos fármacos. B) Deposición in vitro a 60 L/min durante 4 s utilizando un impactador de próxima generación (NGI).
A continuación se proporciona una lista de los distintos elementos representados en las figuras que se integran en la invención:
F1: Formulación cristalina (45% de cristalinidad) de AmB que contiene una proporción de AmB: y-ciclodextrina:manosa en peso 1:1:1 y un 10,4 % de leucina.
F1: Formulación amorfa de AmB que contiene una proporción de AmB: yciclodextrina:manosa en peso 1:1:0,2 y un 12,5 % de leucina.
F3: Formulación de AmB que contiene un 20% de antifúngicos.
F4: Formulación de AmB que contiene un 30% de antifúngicos.
F5: Formulación de AmB que contiene un 40% de antifúngicos.
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo 1.
Este ejemplo se refiere a la preparación de formulaciones de AmB siguiendo el método descrito en la invención.
Se preparan diferentes formulaciones de AmB variando las proporciones de AmB, excipientes y aminoácidos. Para ello, en primer lugar, se dispersa una cantidad entre 6,25 y 12,5 g de excipiente solubilizante (y-ciclodextrina) en 200 mL de agua desionizada y se ajusta el pH a 12 añadiendo 5 mL de NaOH 2N; después se añaden entre 0,125 y 0,250 g de AmB a la disolución acuosa anterior. Una vez que la AmB está homogéneamente disuelta, se añade H3PO4 (diluido en agua al 27%) hasta alcanzar un pH fisiológico de 7,4. A continuación, se añaden a la disolución entre 0,125 y 0,250 g del excipiente monosacárido (rafinosa o manosa) y, finalmente, se adiciona leucina en una proporción entre el 5 y el 15% en peso.
La suspensión obtenida se atomiza en un Mini Büchi.B191 (Büchi Labortechnik AG, Switzerland) usando un ciclón de alta eficiencia, fijando la temperatura de entrada en 130 - 170°C, el caudal de pulverización en 2 - 6 mL/min (tasa de pulverización 5-15%), el caudal de nitrógeno en 500 - 800 NL/h y la fuerza del aspirador en un 85 - 100 %. Una vez atomizada la disolución, las partículas se recogen en un colector.
Ejemplo 2.
Este ejemplo se refiere a la preparación de formulaciones de itraconazol como antifúngico siguiendo el método descrito.
En las formulaciones de itraconazol, se prepararon varias suspensiones acuosas con la misma concentración de sólidos totales del 0.5% y una cantidad total de fármaco
entre el 10-30%. Para la formulación con un total de 20% de fármaco, se disolvió en 200 mi de agua desionizada, 200 mg de Y-ciclodextrina. Se añadieron 200 mg de itraconazol, 200 mg de L-leucina y 400 mg de manitol a la suspensión y se sonicó hasta conseguir una suspensión homogénea antes de ser atomizada.
En la figura 1c, se observan micropartículas de itraconazol con morfología similar a las de AmB.
Ejemplo 3.
En este ejemplo se muestra la influencia de las variables de atomización de las formulaciones del ejemplo 1.
Todas las formulaciones preparadas presentaban un tamaño de partícula entre 1 y 5 ^m, siendo menor el tamaño cuanto mayor es el caudal de nitrógeno. La fuerza de aspiración y la temperatura de entrada tienen efecto contrario sobre el rendimiento de forma que se obtienen rendimientos mayores a baja fuerza de aspiración y temperatura de entrada alta.
Ejemplo 4.
En este ejemplo se muestra la influencia de las proporciones de AmB, excipientes y aminoácido en las propiedades de la formulación de AmB preparadas.
Se preparan formulaciones variando la relación en peso AmB: y-ciclodextrina entre 1:1 y 1:100 en peso, la relación en peso AmB:manosa entre 1:1 y 1:5 en peso y la leucina empleada para mejorar las propiedades de flujo entre el 5 y el 15% en peso.
Los parámetros del proceso de atomización se mantienen en 10% de tasa de atomización (4 mL/min), caudal de nitrógeno de 742 Nl/h, temperatura de entrada 150°C y tasa de aspiración del 90%.
En relación al grado de cristalinidad, las variables más influyentes resultan la relación AmB: y-ciclodextrina y la relación AmB:manosa. El mayor grado de cristalinidad se obtiene cuanto mayor es la cantidad de manosa utilizada y menor es la de yciclodextrina y leucina. En la Figura 1 se muestra la caracterización físico-química de
dos formulaciones con distinto grado de cristalinidad, F1 (45% de cristalinidad) y F2 (amorfa). La proporción AmB:y-cidodextrina:manosa es 1:1:1 (en peso) y el porcentaje de leucina es del 10,4% para F1; la proporción AmB:y-cidodextrina:manosa es 1:1:0,2 (en peso) y el porcentaje de leucina es del 12,5 % en F2.
En las micrografías obtenidas por SEM para F1 y F2 (figura 1a-b, respectivamente), se observan partículas colapsadas semiesféricas con superficies rugosas. En F1 se observan también pequeños cristales no encapsulados de tamaño próximo a 1^m.
Ejemplo 5.
En este ejemplo se muestra el efecto del tipo de monosacárido en las micropartículas colapsadas obtenidas.
La sustitución de manosa por rafinosa dio lugar a micropartículas con un tamaño geométrico superior (5-10 ^m).
Ejemplo 6.
En este ejemplo se prueba la actividad antifúngica in vitro de las formulaciones de AmB.
Se prueba la actividad antifúngica de formulaciones de AmB atomizadas descritas en los ejemplos anteriores contra tres cepas diferentes de Candida spp. (Candida spp., Candida albicans; CECT 1394, Candida Glabrata 60750 y Candida Parassilopsis 57744). La actividad antifúngica se prueba por ensayo de difusión en agar (Ruiz, H.K. et al. Int, J. Pharm, 2014.473(1-2): p. 148-57).
Los diámetros de la zona de inhibición se miden en puntos donde hay una inhibición completa de crecimiento de levadura. Los aislados se clasifican en susceptibles a AmB (S) cuando la zona de inhibición es mayor de 15 mm, resistentes (R) si la zona de inhibición es menor de 10 mm e intermedios (I) si la zona de inhibición está entre 11 y 14 mm. En la Figura 2, se observa que las tres cepas de Candida probadas son susceptibles a las formulaciones F1 y F2 con un halo de inhibición mayor de 15 mm. F1 y F2 muestran una mayor eficacia significativa (p<0,05) que los discos de AmB comerciales Neo-Sansitabs® contra C. albicans y C. parapsilosis.
Ejemplo 7.
En este ejemplo se estudia la captación por macrófagos de la AmB de las formulaciones de la invención.
Se crecen células de línea J774 (línea celular similar a monocitos murinos) en MEM (Mínimum Essential Médium) desarrollado por Eagle en presencia de FBS (Fetal Bovine Serum), 100 UI/mL de penicilina G y 100 jg /m L de estreptomicina en matraz de 25 mL a 37°C y atmósfera humidificada 5% CO2/aire. Las células J774 (100 j l equivalente a 5x105 células/ml) se incuban a 37°C con 100 j l de cada formulación de AmB antes de ser reconstituidas con agua desionizada y diluidas a varas concentraciones, entre 25 y 0,195 jg/m l). La AmB dimérica se utiliza como control en las mismas concentraciones. Después de varios tiempos de incubación (1, 4 y 24 h), el sobrenadante se elimina y se lava toda la placa con medio macrófago frío (RPMI). La lisis celular se lleva a cabo con 250 j l de Triton 1% en PBS seguido de 30 minutos bajo agitación leve. Después, se transfieren 100 j l a otra placa de 96 pocillos y se incorporan 100 j l de metanol para solubilizar la AmB y precipitar los restos celulares. La placa se centrifuga durante 10 minutos a 2500 rpm. Finalmente, se recoge el sobrenadante y se analiza por HPLC.
El perfil de captación in vitro (Figura 3) de las formulaciones atomizadas de AmB en células diferenciadas J77A es marcadamente diferente al de la Amb dimérica. La formulación F1 muestra una captación de 5 a 8 veces mayor que F2 a 4 y 24 h (p <0,05) y de 5 a 14 veces mayor que la AmB dimérica a los mismos tiempos (p <0,05). La captación de la formulación F2 es similar a la AmB dimérica excepto a largos periodos de tiempo (24h) (p <0,05) (Figura 3a).
Para tiempos de 1h no se observan diferencias estadísticas entre las tres formulaciones cuando se prueba a concentraciones intermedias (0,4 -1 ,56 |jg/ml). Sin embargo, se aprecian diferencias claras a bajas (0,2 jg /m l) y altas (3,125 jg /m l) concentraciones. F1 muestra una captación más rápida que F2 y la AmB dimérica a bajas concentraciones, lo cual puede estar relacionado con su mayor tamaño de partícula en disolución (20 veces mayor), haciendo la formulación F1 más atractiva para captación de macrófagos. La AmB dimérica muestra una disminución en captación a altas concentraciones, lo cual puede ser resultado de una saturación. Sin embargo, F1 y F2, que contienen manosa que puede enlazar con los receptores
localizados en la superficie de los macrófagos, captan macrófagos incluso a mayores concentraciones (Figura 3b).
Ejemplo 8.
En este ejemplo se muestra el efecto hemolítico de los excipientes de las formulaciones AmB atomizadas.
Se centrifuga sangre de personas sanas voluntarias contenida en tubos Vacutainer recubierto de EDTA a 1000 rpm durante 5 minutos y se marcan los niveles de plasma y hematocrito en el tubo. En el tubo se descarta el sobrenadante y tubo se rellena hasta el nivel de plasma marcado con disolución de NaCl 150 mM y se mezcla. Se centrifuga de nuevo el tubo (5 minutos a 1000 rpm) y se descarta de nuevo el sobrenadante. Las células rojas de la sangre (RBC, del inglés Red Blood Cells) se lavan dos veces con disolución de NaCl 150 mM. Después se descarta el sobrenadante y las RBCs se diluyen con PBS (tampón fosfato salino) a pH 7,4 hasta una concentración final del 4% (4,81 x 105 RBC/ml). Las RBCs diluidas se añaden en placas de 96 pocillos (180 jl/pocillo).
Para comparar el efecto de la leucina y la manosa en diferentes estados de agregación de la AmB, se preparan disoluciones diméricas y monoméricas de formulaciones de AmB siguiendo el método de la presente invención y se colocan 20 j l de cada una de ellas en los pocillos. Para control positivo, se añaden también en un pocillo 20 j l de disolución de Triton X-100. Para control negativo, se añaden 20 j l de PBS a pH = 7,4. Las placas se incuban a 37°C durante 1 hora. Después, se centrifugan a 2500 rpm durante 5 minutos para sedimentar eritrocitos. Los sobrenadantes (50 |jl) se transfieren a una placa transparente de 96 pocillos de fondo plano. Se mide la absorbancia (ABS) de los sobrenadantes usando un lector de placas (BioTek, ELx808) a 595 nm. El porcentaje de hemolisis se calcula mediante la ecuación:
Hemolisis (%) = (ABSmuestra ABSPBS)
(ABSTrit0n " a b s pbs)
La Figura 4 muestra el resultado del estudio de la toxicidad hemolítica de los excipientes utilizados en la invención en las micropartículas colapsadas frente a la AmB en varios estados de agregación: dimérica (a una concentración de 62,5 jg /m l)
y monomérica (a una concentración de 25 jg/m l). Se deduce que los excipientes (leucina y manosa) tienen un efecto protector en las RBCs solo cuando se usan en proporción 1:1 en peso, pero no de forma separada, tanto en el caso de AmB dimérica como monomérica.
Ejemplo 9.
Se muestra la deposición pulmonar de las formulaciones de AmB.
Para determinar la deposición pulmonar in vitro de las formulaciones F1 y F2, se calcula el tamaño de partícula aerodimámico (MMDA) y la fracción de partículas (FPF) por debajo de las 5 y 3 jm , de acuerdo a las especificaciones de la European Pharmacopoeia 9.0 - Preparations por Inhalation para dos condiciones diferentes: y 60 L/min durante 4 segundos y 30 L/min durante 8 segundos.
Las formulaciones también se reconstituyen en agua desionizada a 5 mg/ml para estudiar la deposición pulmonar durante nebulización durante 15 minutos a 25 L/min. También se realizan pruebas con AmBisome® (formulación liposomal liofilizada intravenosa) reconstituida en agua desionizada a la misma concentración.
Como se observa en la Figura 5, las formulaciones F1 y F2 atomizadas muestran una buena deposición pulmonar a 60 L/min con un FPF < 5 |jm próximo al 80% y un MMAD por debajo de 3 jm . Si se compara la deposición a diferentes caudales de aire, F1 muestra un perfil más consistente, mientras que F2 es más sensible a los cambios del caudal de aire, exhibiendo una reducción importante del 25% en la FPF < 5 jm a 25 y 30 L/min. Además, F2 muestra mayor pérdida de masa en el inhalador y las partes más altas del tracto respiratorio. La formulación comercial AmBisome® muestra un perfil muy diferente entre 60 L/min atomizada y nebulizada después de reconstituir a 25 L/min.
Las micropartículas colapsadas de F1 y F2 en estado sólido presentan una buena deposición pulmonar a distintos flujos de aire inspiratorio (entre 60 y 30 L/min). Además, pueden reconstituirse en agua, dando lugar a un tamaño óptimo en suspensión pudiendo ser aerosolizadas manteniendo una buena deposición en el tracto respiratorio.
Ejemplo 10.
Este ejemplo se refiere al perfil farmacocinético de las formulaciones de AmB.
El perfil farmacocinético de las formulaciones de la presente invención, se determina utilizando ratas OFA 250/275 gr. A un primer grupo (G1) se le administró 5 mg /kg de AmBisome® por vía intravenosa; a los grupos G2 y G3 se les administró las formulaciones F1 y F2 en dosis de 5 mg/kg por vía intratraqueal. En la Figura 5 se observan mayores concentraciones de F1 que de F2 después de períodos prolongados, lo cual puede ser atribuido a su naturaleza semicristalina y mayor tamaño de partícula en disolución. Por el contrario, debido a su naturaleza amorfa, F2 es más soluble en agua siendo más permeable a través de las células epiteliales pulmonares y se eliminan más rápido del organismo. En ambas formulaciones, se mantienen concentraciones en plasma por encima de 1 ^g/ml durante, al menos, 24 h; esto indica que una sola administración diaria sería suficiente para proporcionar efecto profiláctico o terapéutico frente a Aspergillus spp.
Sin embargo, los niveles de AmB en plasma caen muy rápidamente después de administración intravenosa de AmBisome® (por debajo de 1 ^g/ml a las 4 horas), lo cual explica la baja eficiencia de esta formulación cuando se administra por vía parenteral en pacientes críticos (Figura 6).
Ejemplo 11.
En este ejemplo se muestra la combinación de las formulaciones de AmB de la presente invención con otros fármacos antifúngicos o broncolidatadores.
En función de los excipientes utilizados y las condiciones empleadas para su fabricación, las micropartículas pueden contener más de un fármaco antifúngico, como el itraconazol y otros monosacáridos como el manitol. Así, la Figura 7 muestra el buen perfil de deposición pulmonar de micropartículas de AmB cargadas hasta un 40% con itraconazol.
La Figura 8 muestra que la incorporación de salbutamol hace que las partículas de AmB resulten más esféricas con superficies rugosas manteniéndose una buena deposición de las partículas a nivel pulmonar.
Claims (15)
1. Formulaciones de antifúngicos basadas en micropartículas colapsadas que comprenden:
- Uno o más antifúngicos
- oligosacáridos y monosacáridos como excipientes
- aminoácidos como facilitadores del flujo de partículas en el tracto respiratorio
y caracterizadas porque las micropartículas presentan un tamaño geométrico y aerodinámico apto para la vía pulmonar (1 - 5 ^m) y con una carga de fármaco antifúngico superior al 25% del contenido total de la formulación, en donde el fármaco puede encontrarse en forma amorfa o semicristalina (hasta un 50%).
2. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicación 1, donde el antifúngico es anfotericina B (AmB), los excipientes son y-ciclodextrina y manosa, y el aminoácido es leucina.
3. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicación 2, donde la relación en peso AmB: y-ciclodextrina varía entre 1:1 y 1:50, la relación AmB: manosa es 1:1 y la leucina representa menos del 20% en peso del total de la formulación.
4. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicación 3, donde la proporción AmB:
y-ciclodextrina:manosa es 1:1:1.
5. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicación 2, que además contiene otros fármacos antifúngicos y/o brondilatadores.
6. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicación 5, donde el antifúngico añadido es itraconazol.
7. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicación 5, donde el itraconazol se encuentra en una proporción hasta el 40% dentro de las mircropartículas.
8. Formulaciones de antifúngicos, según reivindicaciones 5, donde el broncodilatador es salbultamol.
9. Método para la preparación de las formulaciones reivindicadas que comprende las
siguientes etapas:
h) Preparar una disolución en medio acuoso de y-ciclodextrina y ajustar el pH de dicha disolución entre 12 y 14.
i) Añadir a continuación los antifúngicos (en una cantidad entre el 5 - 40% del total del peso de la formulación) a la disolución de la etapa (a) en una relación peso AmB: y-ciclodextrina entre 1:1 y 1:50 y agitar constantemente hasta su completa disolución.
j) Ajustar el pH de la mezcla de la etapa (b) a un valor entre 6 y 8, y sonicar si es necesario para conseguir una mezcla homogénea.
k) Añadir un monosacárido a la suspensión acuosa en una proporción entre el 5 y el 40% en peso del total (relación peso AmB: monosacárido de 1:1) l) Incorporar a continuación un aminoácido a la suspensión anterior en proporciones por debajo del 20% en peso del total de la formulación.
m) Atomizar la suspensión acuosa mediante atomizador para la preparación de la formulación en polvo seco.
n) Recoger el polvo atomizado del vaso colector
10. Método, según reivindicación 9, donde el antifúngico es anfotericina B (AmB) el monosacárido es manosa, y el aminoácido es leucina.
11. Método, según reivindicación 9, donde la etapa de atomización se lleva a cabo empleando un flujo de entrada de aire o nitrógeno entre 600 y 800 L/h,; la suspensión acuosa es bombeada a una velocidad entre 2 y 6 ml/min, la temperatura de evaporación se mantiene por encima de 110°C, y la fuerza de aspiración por encima del 80%.
12. Método, según reivindicación 11, donde el caudal de aire o nitrógeno se mantiene en 742 L/h, la suspensión se bombea a 2,5 ml/min, la temperatura de evaporación se mantiene a 150°C y la fuerza de aspiración por encima del 90%.
13. Uso de las formulaciones reivindicadas para la fabricación de un medicamento antifúngico de administración por inhalación.
14. Uso, según reivindicación 13, donde la administración se realiza mediante inhalador de polvo seco (DPI).
15. Uso, según reivindicación 14, donde la administración se realiza mediante aerosoles, previa reconstitución del polvo en agua.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022129661A1 (es) | 2022-06-23 |
| EP4265259A1 (en) | 2023-10-25 |
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Legal Events
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| BA2A | Patent application published |
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