ES2612257T3 - Formulación de suspensión mejorada de dipropionato de beclometasona para administración mediante inhalación - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica estéril sin propulsor para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad respiratoria seleccionada de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediante nebulización en los pulmones, comprendiendo dicha formulación partículas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona en suspensión en una solución acuosa a una concentración de 0,04 % p / v, en la que i) no más de 10 % de dichas partículas en suspensión tiene un diámetro en volumen [d(v, 0,1)] menor que 0,7 micrómetros, ii) no más de 50 % de dichas partículas tiene un diámetro en volumen [d(v, 0,5)] comprendido entre 1,6 micrómetros y 1,9 micrómetros; y iii) al menos 90 % de dichas partículas [d(v,0,9)] tiene un diámetro en volumen igual o inferior a 4,7 micrómetros, y en la que dichas partículas tienen un intervalo de tamaño de partícula, definido como [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)] / d(v, 0.5), comprendido entre 1,5 y 2,2 micrómetros, y por lo que dicho diámetro en volumen se determina por difracción láser.
Description
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DESCRIPCION
Formulacion de suspension mejorada de dipropionato de beclometasona para administracion mediante inhalacion
La presente invencion se refiere a una formulacion en forma de suspension acuosa de partfculas de farmaco de un corticosteroide para su administracion mediante nebulizacion, caracterizada por una distribucion optima del tamano de partfcula.
La invencion tambien se refiere a procedimientos para la preparacion de dicha formulacion, a usos y a kits de la misma.
Antecedentes de la invencion
El procedimiento de administracion de farmacos por inhalacion se ha usado durante varios anos y es el pilar principal del tratamiento de enfermedades que limitan el flujo respiratorio, tales como asma y bronquitis cronica.
Las ventajas de la inhalacion sobre la via sistemica incluyen el hecho de que el farmaco se libera directamente en el sitio de accion, evitando asf los efectos secundarios sistemicos y produciendo una respuesta clmica mas rapida y un mayor mdice terapeutico.
Entre los diversos tipos de farmacos que se administran por inhalacion para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, los corticosteroides insolubles o poco solubles en agua, tales como dipropionato de beclometasona (BDP), furoato de mometasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona y otros, son de gran importancia. Dichos farmacos podfan administrarse por nebulizacion como partfculas micronizadas en suspension en una fase acuosa que habitualmente tambien contiene tensioactivos y / o otros excipientes.
La eficacia de esta forma de administracion depende del deposito de una cantidad suficiente de partfculas en el sitio de accion.
A fin de asegurar una penetracion eficaz en el tracto respiratorio inferior del paciente, es decir, los bronquiolos y los alveolos, uno de los parametros mas importantes es el tamano de partfcula, que debe ser de algunos micrometres.
Las partreulas con un diametro mayor son ineficaces porque se depositan en la cavidad orofarmgea y, por lo tanto, no son capaces de llegar a las ramas terminales del arbol respiratorio; tambien pueden dar lugar a efectos secundarios locales o pueden ser absorbidos a traves de la mucosa bucal y dar lugar a efectos secundarios sistemicos.
Es importante asegurar la administracion correcta y, por lo tanto, la eficacia terapeutica, que logra una dispersion homogenea de las partreulas en suspension, sin la formacion de agregados. De hecho, dichos agregados pueden perjudicar a la eficacia de la nebulizacion, puesto que las partreulas con un diametro superior a 5-6 pm no pueden alcanzar el sitio de accion preferente. La formacion de agregados, especialmente "tortas", es decir, conjuntos de partreulas suspendidas altamente compactas, tambien puede dar lugar a problemas de distribucion y, por lo tanto, de uniformidad de la dosis durante el llenado de la formulacion en los recipientes, haciendo que la administracion sea menos terapeuticamente eficaz, dado que el paciente puede transferir la dosis de forma incompleta desde el vial al bulbo del aparato nebulizador.
Durante la fabricacion de la formulacion, tambien sena util incrementar la humectabilidad del farmaco de un modo tal que se incremente su velocidad de dispersion en la fase acuosa, una etapa que a menudo requiere mucho tiempo.
Ademas, un requisito obligatorio que deben cumplir las formulaciones farmaceuticas para nebulizacion es la esterilidad, segun lo confirmado por las distintas leyes y directivas que regulan su calidad y seguridad.
La tendencia actual es producir formulaciones de inhalacion desprovistas de conservantes y bacteriostaticos y que incluyan la menor cantidad posible de excipientes, puesto que se ha informado en la bibliograffa que algunas de las sustancias usadas habitualmente en dichas formulaciones podrtan inducir reacciones alergicas o dar lugar a irritacion de las vfas respiratorias mucosas.
Por otra parte, la eleccion limitada de excipientes podna hacer la tarea de preparar formulaciones ffsicamente estables.
Todos estos problemas han sido resueltos por la formulacion de la presente invencion, que se caracteriza por una distribucion del tamano de partreula seleccionado muy estrecha y bien definida de las partreulas suspendidas.
En los documentos WO 00/25746, WO 03/086347 y WO 2004/054545, el solicitante ha dado a conocer procedimientos para la preparacion de suspensiones acuosas de corticoesteroides para nebulizacion, pero dichos que los documentos no dicen nada acerca de la distribucion del tamano de partreula de las partreulas en suspension que cumplen las caractertsticas descritas y reivindicadas de la siguiente forma.
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Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica esteril sin propulsor para la administracion mediante nebulizacion, que comprende partfculas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona en suspension en una solucion acuosa a una concentracion de 0,04 % p / v, en la que i) no mas de 10 % de dichas partfculas en suspension tiene un diametro en volumen [d(v, 0,1)] menor que 0,7 micrometros, ii) no mas de 50 % de dichas partfculas tiene un diametro en volumen [d(v, 0,5)] comprendido entre 1,6 micrometros y 1,9 micrometros; y iii) al menos 90 % de dichas partfculas tiene un diametro en volumen inferior a 4,7 micrometros, y en la que dichas partfculas tienen un intervalo de tamano de partfcula, definido como [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)] / d(v, 0.5), comprendido entre 1,5 y 2,2 micrometros, por lo que dicho diametro en volumen se determina por difraccion laser.
En una segunda realizacion, la invencion se refiere al procedimiento para la preparacion de la formulacion mencionada anteriormente.
En una tercera realizacion, la invencion tambien se refiere a un vial lleno con la formulacion libre reivindicada.
En una cuarta realizacion, la invencion se refiere a la formulacion reivindicada para su uso para la prevencion y / o tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vfas respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), que comprende la administracion mediante inhalacion de una cantidad eficaz de la formulacion de la invencion
En una sexta realizacion, la invencion se refiere al uso de la formulacion reivindicada en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y / o tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vfas respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
En una septima realizacion, la invencion se refiere a un kit que comprende:
a) la formulacion de la invencion cargada en un vial de monodosis; y
b) un nebulizador.
Definiciones
Los terminos "farmaco activo", "ingrediente activo", "principio activo" "sustancia activa", "compuesto activo" y "agente terapeutico" se utilizan como sinonimos.
El termino "corticosteroides" se refiere a la clase de ingredientes activos que tienen un sistema de anillo ciclopentoperhidrofenantreno hidrogenado dotado de actividad antiinflamatoria.
El termino "sin propulsor" indica que la formulacion no se libera mezclada con ninguno de los propulsores de aerosol usados habitualmente, tales como hidrofluorocarbonos, hidrocarburos, gases comprimidos, y similares.
La expresion "insoluble o poco soluble en agua" se refiere a un ingrediente activo que tiene una solubilidad en agua como se define en el Farmacopea Europea, 4a edicion, 2003, pagina 2891.
Por el termino "nebulizacion", se quiere decir la generacion de gotas de lfquido muy finas para la inhalacion a los pulmones por medio de dispositivos adecuados llamados nebulizadores.
Por el termino "esteril" se entiende un producto que cumple los criterios de esterilidad de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 1998, Capftulos 2.6.1 y 5.1.1). Otras normas de esterilidad del producto final incluyen la Farmacopea de Estados Unidos 23 / NF18, 1995, pag. 1686-1690 y 1963-1975 1686-1690 y 1963-1975.
En la presente solicitud, el tamano de las partfculas se cuantifica midiendo un diametro de esfera equivalente caractenstico, conocido como diametro en volumen por difraccion laser. El diametro en volumen (DV) esta relacionado con el diametro en masas (DM) por la densidad de las partfculas (suponiendo una densidad independiente del tamano para las partroulas). La distribucion de tamanos de partroulas se describe mediante: i) la mediana del diametro en volumen (MDV) que corresponde al diametro de 50 por ciento en volumen de las partroulas [d(v,0,5)], y ii) el DV (DM) en micrometros del 10 % y 90 % de las partroulas [d(v,0,1) y d(v,0,9)].
Tras la aerosolizacion, el tamano de partroula se expresa como el diametro aerodinamico en masa (DAM) y la distribucion de tamano de partroula como la mediana del diametro aerodinamico en masa (MDAM). EL DAM indica la capacidad de las partroulas de ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. La MDAM corresponde con el diametro aerodinamico en masa del 50 por ciento en peso de las partroulas.
En el contexto de las formulaciones en suspension, la expresion "ffsicamente estable" se refiere a formulaciones que presentan sustancialmente ningun crecimiento en el tamano de partroula o cambios en la morfologfa cristalina del ingrediente activo durante un perrodo prolongado, son facilmente redispersables y, tras la redispersion, no floculan tan rapidamente como para evitar la reproduccion de la dosificacion del ingrediente activo.
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La expresion "fraccion respirable" se refiere a un mdice del porcentaje de partfculas activas que alcanzanan zonas profundas de los pulmones en un paciente.
La fraccion respirable, tambien denominada fraccion de partfculas finas, se evalua mediante un aparato adecuado in vitro, tal como un impactador en cascada de varias etapas o un impactador en lfquido de varias etapas (MLSI) de acuerdo con procedimientos descritos en las farmacopeas habituales.
Se calcula mediante la relacion entre la dosis administrada y la masa de partfculas finas (antes dosis de partfculas finas).
La dosis emitida se calcula a partir de la cantidad de ingrediente activo recogida en el filtro; la dosis administrada se calcula a partir de la deposicion acumulada en el aparato, mientras que la masa de partfculas finas se calcula a partir de la deposicion en las etapas 3 (S3) en el filtro (AF) correspondientes a partfculas <6,4 micrometros.
El termino "prevencion" significa un enfoque para reducir el riesgo de aparicion de una enfermedad.
El termino "tratamiento" significa un metodo para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clmicos. Los resultados clmicos beneficiosos o deseados pueden incluir, entre otros, alivio o mejora de uno o mas smtomas o afecciones, disminucion de la extension de la enfermedad, estado de la enfermedad estable (es decir, que no empeora), que impide la extension de la enfermedad, retraso o ralentizacion de la progresion de la enfermedad, mejora o paliacion del estado de la enfermedad y remision (parcial o total), detectable o indetectable. El termino tambien puede significar prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia prevista si no esta recibiendo tratamiento.
Descripcion detallada de la invencion
La formulacion farmaceutica esteril sin propulsor de la invencion para administracion a traves de la nebulizacion comprende partmulas cristalinas micronizadas de dipropionato de beclometasona monohidratado en suspension en una fase acuosa.
La forma monohidratada se distingue habitualmente de la forma anhidra por su patron de difractometna de rayos X en polvo.
Las partmulas micronizadas en suspension del farmaco se caracterizan por una distribucion del tamano de partmula seleccionad, estrecho, y bien definid de un modo que: i) no mas de 10 % de dichas partmulas en suspension tiene un diametro en volumen [d(v,0,1)] inferior a 0,7 micrometros ii) no mas de 50 % de dichas partroulas tiene un diametro en volumen [d(v,0,5)] comprendido entre 1,6 micrometros y 1,9 micrometros, preferiblemente entre 1,6 y 1,8 micrometros; y iii) al menos el 90 % de dichas partroulas de [d(v,0,9)] tiene un diametro en volumen igual o inferior a 4,7 micrometros, preferiblemente igual o inferior a 4,0 micrometros.
Las partroulas en suspension tambien deben tener una anchura de la distribucion del tamano de partroula expresada como un intervalo comprendido entre 1,5 y 2,2, preferiblemente entre 1,5 y 2,1, mas preferiblemente entre 1,8 y 2,1. De acuerdo con Chew et al J Pharm Sci Pharmceut 2002, 5, 162-168, el intervalo corresponde a [d(v,0,9) - d(v,0,1)]/d(v,0,5).
Ventajosamente, sustancialmente todas las partroulas en suspension tienen un diametro en volumen comprendido entre 6 y 0,4 micrometros, preferiblemente entre 5,5 y 0,45 micrometros.
El tamano de partroula de la sustancia activa se determina midiendo el diametro de la esfera equivalente caractenstico, conocido como diametro en volumen, por difraccion laser como se ha descrito anteriormente, preferiblemente usando un aparato Malvern disponible en Malvern Instruments Ltd.
La formulacion de acuerdo con la invencion presenta una distribucion homogenea de las partroulas, asf como un mayor nivel de estabilidad ffsica en comparacion con las formulaciones de la tecnica anterior, ya que las partroulas sedimentan mas lentamente y son menos propensas a formar aglomerados.
Tfpicamente, la fase acuosa comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agentes humectantes, agentes de isotonicidad y, opcionalmente, estabilizantes y / o tampones para ajustar el pH.
El agente humectante puede seleccionarse del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80, y monolaurato de sorbitan. El agente de isotonicidad es rtpicamente cloruro de sodio.
Si esta presente, el estabilizante podna seleccionarse de agentes de formacion de complejos, tales como acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) o una sal del mismo, es decir, la sal disodica, mientras que el tampon puede ser un tampon cftrico o fosfato.
Ventajosamente, el pH de la formulacion esta comprendido entre 3,5 y 6,0.
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Debido a las caracteiisticas del tamano de partfcula y, en particular, debido a la alta area de la superficie que es inversamente proporcional a la distribucion del tamano de partfcula, las partfculas de corticosteroides resultan ser mas humectables y faciles de dispersar, y, por lo tanto, la formulacion de la invencion podna prepararse utilizando procedimientos habituales conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la preparacion puede llevarse a cabo en un turboemulsionador, un aparato usado habitualmente en la tecnica.
Tfpicamente, el procedimiento de preparacion comprende las siguientes etapas:
a) una solucion acuosa que comprende los excipientes adecuados se prepara en un deposito adecuado y luego se transfieren a un turboemulsionador provisto de una turbina adaptada para homogeneizar la suspension, y opcionalmente, con un agitador mecanico;
b) el ingrediente activo en forma de partfculas a micronizadas se anade a la solucion acuosa;
c) las partfculas en suspension del ingrediente activo se homogeneizan por agitacion.
Ventajosamente, la preparacion de la formulacion se puede realizar utilizando un turboemulsionador de acuerdo con las condiciones descritas en el documento WO 00/25746 o, preferiblemente, al vado de acuerdo con las condiciones descritas en el documento WO 03/086374.
La formulacion de la invencion debe ser esteril. Dicho requisito de esterilidad podna cumplirse de diferentes maneras.
Por ejemplo, la formulacion puede esterilizarse sometiendo la suspension acuosa obtenida de un ingrediente activo micronizado no esteril para la esterilizacion por vapor de acuerdo con las condiciones divulgadas en el documento EP 1599233.
Como alternativa, la formulacion se puede preparar en condiciones asepticas a partir de partfculas micronizadas esteriles del corticosteroide.
A su vez, el corticosteroide micronizado esteril se puede preparar sometiendo primero el polvo a micronizacion, a continuacion, a esterilizacion por irradiacion o calentamiento en seco.
Preferiblemente, debera esterilizarse por tratamiento con rayos gamma en las condiciones indicadas en el documento WO 00/25746. De lo contrario, el corticosteroide micronizado se puede esterilizar por calentamiento en seco de acuerdo con las condiciones divulgadas en el documento EP 1032396, un procedimiento tambien conocido como tindalizacion.
El corticosteroide micronizado esteril tambien puede prepararse sometiendo primero el polvo a esterilizacion por medio de irradiacion con rayos gamma o beta, y, despues, a micronizacion esteril, de acuerdo con la ensenanza del documento WO 2007/062685.
La etapa de micronizacion se lleva a cabo por lo general mediante molturacion usando un molino de energfa de fluidos convencional, tal como el aparato de molino de chorro. Dependiendo del tipo de aparato y el tamano del lote, el experto en la tecnica debera ajustar adecuadamente los parametros de molturacion, tales como la presion de funcionamiento y la velocidad de alimentacion, para conseguir el tamano de partfcula deseado.
Preferiblemente, la micronizacion se lleva a cabo con la exclusion de humedad, mas preferiblemente usando un gas inerte, tal como nitrogeno.
Ventajosamente, las partfculas micronizadas del corticosteroide tienen una superficie espedfica comprendida entre 5,5 y 9,0 m2/ g, preferiblemente entre 6,5 y 8,0 m2/g. La superficie espedfica se determina mediante el metodo de Brunauer-Emmett-Teller (BET) de adsorcion de nitrogeno de acuerdo con un procedimiento conocido en la tecnica.
En una realizacion adicional, las partfculas micronizadas esteriles del corticosteroide pudieron obtenerse en el tamano de partfcula deseado mediante cristalizacion, seguido de micronizacion, ambos en condiciones asepticas.
La concentracion de BDP monohidrato es 0,04 % p / v.
La formulacion de la invencion tambien podna comprender uno o mas ingredientes adicionales activos adicionales suspendidos o disueltos en la fase acuosa.
Otros ingredientes activos que podnan usarse de forma ventajosa son los que son utiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo beta2-agonistas de accion corta o de accion prolongada, tales como salbutamol (albuterol), fenoterol, salmeterol y formoterol o sales de los mismos o farmacos anticolinergicos tales como bromuro de ipratropio.
En una realizacion preferida, la formulacion puede comprender salbutamol en forma de la sal de sulfato disuelta en la fase acuosa.
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La formulacion de la invencion se puede distribuir en recipientes adecuados, tales como viales multidosis o, preferiblemente, viales monodosis, para la administracion de una sola dosis. Dichos viales pueden estar hechos de materiales de vidrio o plastico. Por ejemplo, los materiales de plastico para la preparacion de los viales de dosis unitarias incluyen, pero no se limitan a, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno y poliesteres.
Los viales monodosis pueden preesterilizarse o, preferiblemente, pueden llenarse asepticamente usando la tecnologfa de "soplado, llenado y sellado".
Ventajosamente, los viales monodosis pueden tener un volumen de 1 ml, 2 ml, 2,5 ml, 3 ml, 4 ml o 5 ml, preferiblemente 2 ml.
Como consecuencia, la presente invencion se refiere tambien a un vial cargado con la formulacion de la invencion.
Las formulaciones de la invencion estan destinadas a la administracion mediante nebulizacion usando un aparato adecuado conocido como nebulizador.
Cualquier nebulizador se puede utilizar con la formulacion de la invencion.
Dichos nebulizadores pueden producir las gotas nebulizadas mediante cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo, aunque sin limitaciones, aire comprimido (chorro), ondas ultrasonicas o vibracion.
Tfpicamente, la formulacion se administra utilizando nebulizadores de chorro acoplados a compresores adecuados como, por ejemplo, LC PLUS® o LC Sprint® (Pari GmbH, Alemania).
Por lo tanto la invencion tambien se refiere a un kit que comprende la formulacion farmaceutica proporcionada en el presente documento, cargada en un vial monodosis y un nebulizador.
La administracion de la formulacion de la invencion puede estar indicada para la prevencion y / o tratamiento de una amplia gama de afecciones, entre las que se incluyen trastornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y asma de todos los tipos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Formulacion de suspension esteril que comprende BDP anhidro micronizado como ingrediente activo
La formulacion de acuerdo con la invencion se preparo a partir de BDP anhidro micronizado esteril adecuado esterilizada mediante irradiacion gamma a 3,17 KGy como se describe en el documento WO 00/25746.
La formulacion se distribuyo en viales monodosis utilizando la tecnologfa de "soplado, llenado y sellado"
Su composicion se presenta en la Tabla 1
- Ingredientes
- Tabla 1 Cantidad total de la preparacion Cantidad por farmaceutica unidad
- BDP micronizado esteril
- 0,6 kg (0,80 mg)
- Polisorbato (Tween) 20
- 1,5 kg (2,0 mg)
- Monolaurato de sorbitano
- 0,3 kg (0,40 mg)
- Cloruro de sodio
- 13,5 kg (18,0 mg)
- Agua para inyectables, c.s. para
- 1500 1 (2,0 ml)
La eficiencia de la nebulizacion se evaluo usando el nebulizador LC Sprint® (Pari GmbH, Alemania) en un impactador en lfquido de varias etapas (MLSI) de acuerdo con procedimientos descritos en la Farmacopea Europea.
La fraccion respirable de BDP resulto ser de aproximadamente 24 %, con una MDM de las partfculas de 7,5 micrometros (gSd1) ± 1,8).
1) GSD es la desviacion geometrica estandar
Ejemplo 2: Analisis del tamano de particular de las preparaciones obtenidas de acuerdo con el ejemplo 1
Las caractensticas dimensionales de las partfculas se evaluaron usando un aparato Malvern y por microscopia.
Este tipo de prueba explota la difraccion de un rayo laser por las partfculas para determinar la distribucion del tamano de las partfculas en suspension. El parametro considerado es el diametro volumetrico en pm de 10 %, 50 % y 90 % de las partfculas, expresado como d(v,0,1), d(v,0,5) y d(v,0,9) respectivamente, que se determina
suponiendo que las partfculas tienen una forma geometrica equivalente a una esfera. El intervalo de tamano de partfcula, definido como d(v,0,9) - d(v,0,1)]/d(v,0,5), tambien se calcula.
Los resultados se presentan en la Tabla 2 con el proposito de comparacion con los relacionados con una suspension obtenida como se describe en el documento WO 03/086347.
5 Tabla 2
- Tamano de partfcula (pm, Malvern)
- BDP (de acuerdo con la invencion): BDP (de acuerdo con el documento WO 03/086347)
- d (v,0,1)
- 0,67 0,78
- d (v,0,5)
- 1,62 2,97
- d (v,0,9)
- 3,99 7,88
- d(v,0,9) - d(v,0,1]/d(v,0,5)
- 2,05 2,39
Como se puede apreciar, la formulacion de acuerdo con la invencion presenta una distribucion mas estrecha del tamano de partfcula.
Ejemplo 3: Formulacion de suspension esteril que comprende BDP anhidro micronizado y salbutamol como 10 ingredientes activos
La formulacion se preparo como se describe en el ejemplo 1 y se distribuyo en viales monodosis utilizando la tecnologfa de "soplado, llenado y sellado".
Su composicion se presenta en la Tabla 3
Tabla 3
Ingredientes Cantidad total de la Cantidad por unidad
__________________________preparacion________________farmaceutica________________
- BDP micronizado esteril
- 0,6 kg (0,80 mg)
- Sulfato de salbutamol
- 1,446 kg (1.928 mg)
- Polisorbato (Tween) 20
- 1,5 kg (2,0 mg)
- Monolaurato de sorbitano
- 0,3 kg (0,4 mg)
- Cloruro de sodio
- 13,5 kg (18,0 mg)
- Agua para inyectables, c.s.
- 1500 1 (2,0 ml)
para
15
La eficiencia de la nebulizacion se evaluo usando el nebulizador LC Sprint® (Pari GmbH, Alemania) en un impactador en lfquido de varias etapas (MLSI) de acuerdo con procedimientos descritos en la Farmacopea Europea.
La fraccion respirable de BDP resulto ser de aproximadamente 24 %, mientras que la de salbutamol resulto ser de aproximadamente 36 %.
20 La MDAM de las partfculas de BDP es de 6,7 micrometros (GSD ± 2.0) y la MDAM de las partfculas de salbutamol es de 5,5 micrometros (GSD ± 2,2).
Claims (16)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una formulacion farmaceutica esteril sin propulsor para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad respiratoria seleccionada de asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica mediante nebulizacion en los pulmones, comprendiendo dicha formulacion partfculas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona en suspension en una solucion acuosa a una concentracion de 0,04 % p / v, en la que i) no mas de 10 % de dichas partfculas en suspension tiene un diametro en volumen [d(v, 0,1)] menor que 0,7 micrometros, ii) no mas de 50 % de dichas partfculas tiene un diametro en volumen [d(v, 0,5)] comprendido entre 1,6 micrometros y 1,9 micrometros; y iii) al menos 90 % de dichas partfculas [d(v,0,9)] tiene un diametro en volumen igual o inferior a 4,7 micrometros, y en la que dichas partfculas tienen un intervalo de tamano de partfcula, definido como [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)] / d(v, 0.5), comprendido entre 1,5 y 2,2 micrometres, y por lo que dicho diametro en volumen se determina por difraccion laser.
- 2. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que no mas de 50 % de las partfculas en suspension tiene un diametro en volumen comprendido entre 1,6 y 1,8.
- 3. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que al menos 90 % de las partreulas en suspension tiene un diametro en volumen igual o inferior a 4,0 micrometros.
- 4. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el intervalo de tamano de partfcula esta comprendido entre 1,5 y 2,1.
- 5. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la superficie espedfica de las partreulas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona esta comprendida entre 5,5 y 9,0 m2/g.
- 6. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que la superficie espedfica esta comprendida entre 6,5 y 8,0 m2/g.
- 7. La formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la solucion acuosa comprende uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un agente humectante, un agente de isotonicidad y, opcionalmente, un estabilizante y / o un tampon para ajustar el pH.
- 8. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y monolaurato de sorbitan.
- 9. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en la que el agente de isotonicidad es cloruro de sodio.
- 10. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente uno o mas ingredientes activos adicionales suspendidos o disueltos en la fase acuosa.
- 11. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el ingrediente activo adicional es sulfato de salbutamol.
- 12. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que las partreulas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona se esterilizan mediante irradiacion gamma o calentamiento en seco.
- 13. Un procedimiento para preparar la formulacion esteril de la reivindicacion 1 -12, que comprende las etapas de:i) preparar una solucion acuosa en un deposito adecuado;ii) transferirla a un turboemulsionador provisto de una turbina adaptada para homogeneizar una suspension, y, opcionalmente, de un agitador mecanico;iii) anadir las partreulas micronizadas de monohidrato de dipropionato de beclometasona a la solucion acuosa para formar una suspension acuosa; yiv) homogeneizar las partreulas en suspension mediante agitacion.
- 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que la suspension acuosa de la etapa iii) se somete a esterilizacion con vapor.
- 15. Una vial cargado con una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
- 16. Un kit que comprende:(a) una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 llenada en un vial monodosis; y(b) un nebulizador.
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