ES2136883T7 - Nueva formulación mejorada de aminoglucósido para administración en forma de aerosol. - Google Patents
Nueva formulación mejorada de aminoglucósido para administración en forma de aerosol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2136883T7 ES2136883T7 ES95937397T ES95937397T ES2136883T7 ES 2136883 T7 ES2136883 T7 ES 2136883T7 ES 95937397 T ES95937397 T ES 95937397T ES 95937397 T ES95937397 T ES 95937397T ES 2136883 T7 ES2136883 T7 ES 2136883T7
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formulation
- nebulizer
- tobramycin
- aerosol
- aminoglycoside
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Nueva formulación mejorada de aminoglucósido
para administración en forma de aerosol.
La presente invención se refiere a una
formulación nueva y mejorada de aminoglicósido para suministro por
aerosolización. En particular, la invención se refiere a la
formulación que consiste en una solución concentrada del
aminoglicósido formulado en 5 ml de un cuarto de una solución salina
normal que tiene un pH entre 5,5 y 6,5. La formulación permite y es
adecuada para suministro del aminoglicósido hasta el espacio
endobronquial del pulmón de la vías respiratorias en un aerosol que
tiene un diámetro medio del medio de masa predominantemente entre 1
a 5 \mum. La cantidad eficaz formulada y suministrada de
aminoglicósido es suficiente para el tratamiento y profilaxis de
infecciones endobronquiales crónicas, particularmente las provocadas
por la bacteria Pseudomonas aeruginosa. La nueva formulación
tiene un volumen pequeño aunque suministra dosis efectivas de
aminoglicósidos al sitio de la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
La Pseudomonas aeruginosa crece en el
espacio endobronquial y se encuentra en el esputo de individuos
infectados. Durante exacerbaciones de la infección, tal crecimiento
se produce también en los alvéolos. La enfermedad representativa más
común de la infección endobronquial de la bacteria Pseudomonas
aeruginosa es la fibrosis cística.
La fibrosis cística (CF) es una enfermedad
genética común que se caracteriza por la inflamación y la
destrucción progresiva del tejido pulmonar. La debilitación de los
pulmones en los pacientes CF está asociada con la acumulación de
esputos purulentos producidos como resultado de infecciones
endobronquiales crónicas provocadas por H. influenzae,
staphylococcus aureaus, y Pseudomonas aeruginosa. Casi
todos los individuos que sufren de CF se mueren normalmente de fallo
respiratorio. La llegada de los aminoglicósidos antibióticos
antipseudomonales tales como tobramicina ha reducido la mortalidad
de los pacientes CF y han aumentado su duración de vida.
La tobramicina es un aminoglicósido
específicamente activo contra Pseudomonas aeruginosa. Cuando
se suministra parenteralmente durante un período de tiempo corto, se
ha mostrado que trata con éxito las exacerbaciones que se producen
en pacientes con CF.
Actualmente, la administración parenteral de un
aminoglicósido y una beta-lactama activos contra
Pseudomonas aeruginosa es el tratamiento de elección para
bronquitis crónica o bronquiectasia observada en pacientes CF. No
obstante, la penetración de aminoglicósidos en las secreciones
bronquiales es pobre en aproximadamente solamente alrededor del 12%
de la concentración máxima de suero (Rev. Infect. Dis., 3:67
(1981)). De acuerdo con Advances in Pediatric Infections
Diseases, 8:53 (1993), el propio esputo es inhibidor de la
bioactividad de los aminoglicósidos debido a su alta resistencia
iónica y a la presencia de cationes divalentes. El esputo contiene
también mucina glicoproteínas y ADN, que ligan los aminoglicósidos.
Esta actividad inhibidora puede solucionarse aumentando la
concentración de aminoglicósidos en el esputo a diez veces la
concentración mínima inhibidora del producto aislado particular
Pseudomonas aeruginosa (J. Infect. Dis., 148:1069
(1983)).
Los aminoglicósidos penetran escasamente en el
esputo y, por lo tanto, para alcanzar concentraciones terapéuticas
en el esputo, son necesarias altas dosis de administración
parenteral. Esto aumenta el riesgo de toxicidad sistémica que
incluye ototoxicidad y nefrotoxicidad debido a que el suero contiene
altas concentraciones de aminoglicósido. La terapia intravenosa
puede aumentar el esfuerzo sobre el paciente, requiere
frecuentemente hospitalización, lo que aumenta los costes de
tratamiento y expone al paciente a otras infecciones
potenciales.
Se realizaron previamente ensayos para
administrar aminoglicósido por aerosol. Cuando se administran altas
dosis de aminoglicósidos, tales como tobramicina, a los pulmones por
aerosolización, los niveles de esputo de tobramicina son maximizados
y se reducen al mínimo los niveles de suero. Por lo tanto, la
administración de aminoglicósido por aerosolización tiene la ventaja
de reducir la toxicidad sistémica, al mismo tiempo que proporciona
concentraciones eficaces del antibiótico en el esputo. La barrera
bronquial limita el movimiento del aminoglicósido aerosolizado y
evita que el aminoglicósido alcance niveles sistémicos altos.
Desafortunadamente, las propiedades físicas de aminoglicósidos
requieren dosis relativamente altas de fármaco para aerosolización y
un tratamiento de este tipo es, por lo tanto, bastante costoso.
Uno de los primeros estudios que utilizan
antibióticos aerosolizados para el tratamiento de CF se ha informado
en Lancet, 22: 1377-9 (1981). Un estudio
doble-ciego controlado sobre veinte paciente CF
demostró que la administración del aerosol de carbenicilina y
aminoglicósido gentamicina puede mejorar la salud de los pacientes
CF. Desde ese instante, los informes dispersados en la bibliografía
han examinado el suministro por aerosol de aminoglicósidos en
general y tobramicina en particular. No obstante, una evaluación y
comparación clínica de estos estudios es con frecuencia difícil
debido a las diferencias en las formulaciones antibióticas, técnicas
de respiración, nebulizadores y compresores. Además, el suministro
por aerosol es, con frecuencia, difícil de evaluar debido a que
difieren las formulaciones, los dispositivos aerosolizados, las
dosis, los regímenes de tamaños de partícula, etc. Cuando, por
ejemplo, el aerosol contiene un gran número de partículas con un
MMAD mayor de 5 \mum, éstas son depositadas en las vías
respiratorias superiores reduciendo la cantidad de antibiótico
suministrado al sitio de la infección en el tracto respiratorio
inferior. El artículo publicado en Arch. Dis. Child., 67:788
(1993) enfatizó la necesidad de procedimientos normalizados y mejora
en administración de aerosol de fármacos a pacientes CF.
La aerosolización de tobramicina se ha ensayado
y utilizado específicamente con pacientes CF para suprimir las
infecciones de Pseudomonas aeruginosa y reducir de este modo
la inflamación del pulmón y mejorar la función del pulmón.
La aerosolización de los aminoglicósidos tiene
la ventaja de ser capaz de suministrar altas concentraciones del
fármaco directamente a las vías respiratorias con baja absorción
sistémica. Esto permitiría el desarrollo de una terapia más segura,
de larga duración. No obstante, la administración efectiva de
aerosol está comprometida actualmente por la falta de formulaciones
equilibradas fisiológicamente y libres de aditivos y particularmente
por la incapacidad de ciertos nebulizadores para generar aerosoles
de tamaño de partícula pequeña y uniforme. Un intervalo de
partículas aerosolizadas necesario para suministrar el fármaco al
espacio endobronquial, el sitio de la infección, es
1-5 \mum. Muchos nebulizadores que aerosolizan los
aminoglicósidos producen gran número de partículas de aerosol en el
intervalo de 10-100 \mum. Con el fin de que sean
terapéuticamente efectivas, la mayoría de las partículas de
aminoglicósido aerosolizadas no debería tener MMAD mayores de entre
1 y 5 \mum. Cuando el aerosol contiene un gran número de
partículas con un MMAD mayor de 5 \mum, éstas son depositadas en
las vías respiratorias superiores reduciendo la cantidad de
antibiótico suministrado al lugar de la infección en el tracto
respiratorio inferior. Aunque los aminoglicósidos no son muy
fácilmente absorbidos sistémicamente a través de la membrana mucosa,
existe todavía cierto riesgo de desarrollo de toxicidad en algunos
pacientes.
La obstrucción de bronquios o bronquiolos más
pequeños y, por lo tanto, la prevención de un suministro del fármaco
en un espacio endobronquial donde reside la bacteria, es una
limitación potencial asociada con aerosoles que están disponibles
actualmente y son utilizados para el tratamiento de infecciones de
Pseudomonas aeruginosa. Adicionalmente, un derroche del
fármaco que se produce durante el suministro de partículas muy
grandes a lugares donde el fármaco no es efectivo genera una pérdida
económica substancial y aumenta el coste del tratamiento.
Actualmente, dos tipos de nebulizadores
disponibles, de chorro y ultrasónico, pueden producir y suministrar
partículas de aerosol que tienen tamaños entre 1 y 5 \mum. Estos
son de tamaños de partícula óptimos para el tratamiento de
infecciones de Pseudomonas aeruginosa. No obstante, estos
nebulizadores son incapaces de suministrar los aminoglicósidos y
particularmente la tobramicina de alguna manera eficiente, puesto
que son incapaces de nebulizar volúmenes pequeños de aminoglicósidos
concentrados formulados de modo estándar en solución salina
normal.
Típicamente, la aerosolización de la técnica
anterior de los aminoglicósidos, tales como tobramicina, podría
utilizar solamente formulaciones que contienen altos volúmenes,
tales como por ejemplo la formulación adecuada para la
aerosolización por nebulizador ultrasónico DeVilbiss donde se
formularon 20 g de tobramicina por 1 ml de solución salina normal,
en volúmenes grandes de 30 ml. Esto conduce a la acumulación de
concentración considerablemente alta de fármaco en el esputo, al
desarrollo de efectos secundarios, a un derroche de fármaco,
prolongación del tiempo de tratamiento, demandas de nebulizadores
que traten volúmenes grandes y, en general, a que sea costoso,
laborioso y poco práctico. La necesidad de nebulizadores que traten
volúmenes grandes complica o elimina su uso en tratamiento en casa o
en el ambulatorio, necesitando por lo tanto la visita a la consulta
del médico o al hospital.
Por lo tanto, sería muy ventajoso proporcionar
la formulación que pueda aerosolizarse eficientemente tanto en un
nebulizador de chorro como ultrasónico.
Otro requerimiento para una formulación
aceptable es su período de conservación adecuado. Generalmente, el
aminoglicósido y particularmente las soluciones intravenosas de
tobramicina contienen fenol u otros conservantes para mantener la
potencia y para reducir al mínimo la producción de productos de
degradación que pueden colorear la solución de aminoglicósido. No
obstante, el fenol y otros conservantes, cuando se aerosolizan,
pueden inducir a broncoespasmo, un suceso no deseado en pacientes
con enfermedades pulmonares tales como fibrosis cística.
Sería muy ventajoso, por lo tanto, proporcionar
una formulación de aminoglicósido que no contenga conservantes, cuyo
pH se ajusta a niveles que reducen o previene la decoloración,
proporcionando de esta manera un período de conservación adecuado de
la formulación apropiado para distribución comercial, almacenamiento
y uso.
Teniendo en cuenta todos los problemas e
inconvenientes unidos con el suministro de aerosol de aminoglicósido
de la técnica anterior, sería muy ventajoso proporcionar una
formulación y el sistema para suministrar dosis suficientes de
aminoglicósidos tales como tobramicina en forma concentrada,
conteniendo el volumen más pequeño posible de la solución que puede
aerosolizarse y suministrarse predominantemente al espacio
endobronquial.
Por lo tanto, un objeto primario de esta
invención es proporcionar una formulación concentrada del
aminoglicósido, que contiene concentración de fármaco suficiente,
pero no excesiva que puede aerosolizarse eficientemente por
nebulización tanto en nebulizadores de chorro como ultrasónicos en
tamaños de partículas de aerosol predominantemente dentro de un
intervalo de 1 a 5 \mum y cuya salinidad se ajusta para permitir
la generación de un aerosol amino glicósido bien tolerado por los
pacientes, cuya formulación tiene adicionalmente un período de
conservación adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención es una
formulación concentrada adecuada para el suministro eficaz de
aminoglicósido en el espacio endobronquial de un paciente que sufre
de infección endobronquial bacterial.
Otro aspecto de la presente invención es una
formulación adecuada para suministro eficaz de tobramicina en el
espacio endobronquial de un paciente que sufre de infección
endobronquial de bacteria Pseudomonas aeruginosa.
Todavía otro aspecto de la presente invención es
una formulación que comprende de 40-100 g de
aminoglicósido en 1 ml de solución salina diluida en una graduación
de un cuarto de solución salina normal, donde dicha formulación
tiene un pH entre 5,5 y 6,5 y es suministrada en 5 ml en forma
concentrada por aerosolización.
Todavía otro aspecto de la presente invención es
una formulación que comprende de 50-70 mg de
tobramicina en 1 ml de solución salina diluida en una osmolaridad de
equilibrio de graduación adecuada, graduación iónica y concentración
de cloruro a valores tolerables, donde dicha formulación tiene un pH
entre 5,5 y 6,5 y es suministrada en 5 ml de forma concentrada por
aerosolización.
Todavía otro aspecto de la presente invención es
una formulación que comprende 60-80 mg de
aminoglicósido en 1 ml de solución salina diluida en una graduación
de un cuarto de solución salina, donde dicha formulación tiene un pH
entre 5,5 y 6,5 y es suministrada en 5 ml de forma concentrada en
partículas de aerosol que tienen un diámetro medio del medio de masa
predominantemente entre 1 y 5 \mum, donde dicha formulación es
nebulizada utilizando un nebulizador de chorro o ultrasónico.
Todavía otro aspecto de la presente invención es
una formulación que comprende 60 mg de tobramicina en 1 ml de
solución salina diluida en una graduación de un cuarto de solución
salina normal, donde dicha formulación tiene un pH entre 5,5 y 6,5 y
es suministrada en 5 ml de forma concentrada en partículas de
aerosol que tienen un diámetro medio del medio de masa
predominantemente entre 1 y 5 \mum, donde dicha formulación es
nebulizada utilizando un nebulizador de chorro o ultrasónico.
La presente invención proporciona el uso de una
formulación en la fabricación de un medicamento para uso en un
método para el tratamiento de infecciones pulmonares provocadas por
bacterias mediante la administración a un sujeto, que requiere un
tratamiento de este tipo una formulación que comprende
40-100 mg de aminoglicósido en 1 ml de solución
salina diluida en una graduación de un cuarto solución salida
normal, donde dicha formulación tiene un pH entre 5,5 y 6,5 y es
suministrada por un nebulizador de chorro o ultrasónico en 5 ml de
forma concentrada en un aerosol que produce un tamaño de partícula
que tiene un diámetro medio del medio de masa predominantemente
entre 1 y 5 \mum.
La presente invención proporciona también el uso
de una formulación en la fabricación de un medicamento para uso en
un método para el tratamiento de infecciones pulmonares provocadas
por Pseudomonas aeruginosa mediante la administración a un
sujeto que requiere un tratamiento de este tipo de una formulación
que comprende 60 mg de tobramicina en 1 ml de solución salina
diluida en una graduación de un cuarto de solución salina normal,
donde dicha formulación tiene un pH entre 5,5 y 6,5 y es
suministrado por nebulizador de chorro en 5 ml de forma concentrada
en un aerosol que produce un tamaño de partículas que tiene un
diámetro medio del medio de masa predominantemente entre 1 y 5
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se utiliza aquí:
"Solución salina normal" significa solución
de agua que contiene 0,9% de NaCl.
"Solución salina diluida" significa
solución salina normal que contiene 0,9% de NaCl diluida en su
graduación menor.
"Un cuarto de solución salina" o "1/4
NS" significa solución salina normal diluida hasta su graduación
de un cuarto que contiene 0,225% de NaCl.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 ilustra subdivisiones y la
estructura de las vías respiratorias intrapulmonares.
La figura 2 ilustra una estructura de
tobramicina.
La figura 3 ilustra un nebulizador de chorro
adecuado para aerosolización de la solución de aminoglicósido
concentrada.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
formulación de aminoglicósido concentrado adecuada para suministro
eficaz del aminoglicósido por aerosolización en espacio
endobronquial. La invención es más preferentemente adecuada para
formulación de tobramicina concentrada para aerosolización por
nebulizadores de chorro o ultrasónicos para producir tamaño de
partícula del aerosol de tobramicina entre 1 y 5 \mum necesario
para suministro eficaz de tobramicina en espacio endobronquial para
tratar infecciones de Pseudomonas aeruginosa. La formulación
contiene una cantidad mínima, pero eficaz de aminoglicósido
formulado en el menor volumen posible de solución fisiológicamente
aceptable que tiene una salinidad ajustada para permitir la
generación de aerosol aminoglicósido bien tolerado por pacientes,
pero previniendo el desarrollo de efectos secundarios no deseados
tales como broncoespasmo y tos.
Los requerimientos primarios para cualquier
formulación aerosolizada son su seguridad y eficacia. Las ventajas
adicionales son coste inferior, funcionalidad de uso, largo período
de conservación, almacenamiento y manipulación del nebulizador.
La formulación del aerosol es nebulizada
predominantemente en tamaños de partículas que pueden suministrarse
a los bronquiolos terminales y respiratorios donde reside la
bacteria Pseudomonas aeruginosa u otras bacterias
susceptibles en pacientes con fibrosis cística.
La subdivisión y la estructura de las vías
respiratorias intrapulmonares se observa en la figura 1. La
Pseudomonas aeruginosa está presente a lo largo de toda las
vías respiratorias hacia abajo hasta los bronquios y bronquiolos. No
obstante, es más predominante en bronquiolos terminales y
respiratorios. Durante la exacerbación de la infección, las
bacterias pueden estar presentes también en los alvéolos. Es
evidente, por lo tanto, que cualquier formulación terapéutica debe
suministrarse a lo largo de toda la rama endotelial hasta los
bronquiolos terminales.
La formulación del aminoglicósido aerosolizado
es formulada para suministro eficaz del aminoglicósido hasta el
espacio endobronquial del pulmón. Un nebulizador de chorro o
ultrasónico específico se selecciona permitiendo la formación de las
partículas de aerosol de aminoglicósido que tienen un diámetro medio
del medio de masa predominantemente entre 1 y 5 \mum. La cantidad
formulada y suministrada de aminoglicósido es eficaz para el
tratamiento y profilaxis de infecciones endobronquiales,
particularmente las provocadas por la bacteria Pseudomonas
aeruginosa cuando se utiliza la tobramicina aminoglicósido. La
formulación tiene una salinidad ajustada para permitir la generación
de aerosol aminoglicósido bien tolerado por los pacientes.
Adicionalmente, la formulación tiene graduación iónica de
osmolaridad equilibrada y concentración de cloruro. La formulación
tiene un volumen aerosolizable lo más pequeño posible capaz de
suministrar dosis efectivas de aminoglicósido al lugar de la
infección. Adicionalmente, la formulación aerosolizada no afecta de
manera negativa la funcionalidad de las vías respiratorias ni
provoca efectos secundarios no deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aminoglicósidos de la invención son
antibióticos, tales como gentamicina, amicacina, canamicina,
estreptomicina, neomicina, netilmicina y tobramicina.
La formulación de acuerdo con la invención
contiene de 200-500, preferentemente 300 mg de
sulfato aminoglicósido por 5 ml de un cuarto de solución salina
normal. Esto corresponde a 40-100, preferentemente
60 mg/ml de aminoglicósido, que es la cantidad mínima, pero eficaz
de aminoglicósido para suprimir las infecciones Pseudomonas
aeruginosa en el espacio endobronquial.
Típicamente, aproximadamente trescientos mg de
aminoglicósido se disuelven en 5 ml de solución típicamente de un
cuarto de solución salina normal que contiene aproximadamente 0,225%
de NaCl. Se ha descubierto ahora que un cuarto de solución salina
normal, es decir, 0,225% de cloruro de sodio, es el vehículo más
adecuado para el suministro de aminoglicósido en el espacio
endobronquial.
La dosis efectiva para cada aminoglicósido
individual dependerá de su efectividad y el uso pretendido. Por
ejemplo, la gentamicina se utiliza de forma óptima en dosis de 80
mg/ml, mientras que la tobramicina se utiliza de forma óptima en
dosis de 60 mg/ml al menos para el tratamiento de infección
endobronquial.
\vskip1.000000\baselineskip
La tobramicina es un aminoglicósido que tiene
una estructura química mostrada en la figura 2. La tobramicina es un
fármaco de elección para tratamiento y prevención de infecciones
endobronquiales de Pseudomonas aeruginosa.
Típicamente, de doscientos a cuatrocientos,
preferentemente 300 mg de tobramicina se disuelven en 5 ml de
solución de un cuarto de solución salina normal diluida, que
contiene preferentemente 0,225% de NaCl.
La formulación de tobramicina de aerosol más
preferida de acuerdo con la invención contiene 300 mg de sulfato de
tobramicina por 5 ml de un cuarto de solución salina normal. Esto
corresponde a 60 mg/ml de tobramicina que es la cantidad mínima,
pero eficaz de tobramicina para suprimir las infecciones de
Pseudomonas aeruginosa en el espacio endobronquial.
Los nebulizadores de chorro y ultrasónicos son
sensibles a la osmolaridad de la formulación. Los nebulizadores
ultrasónicos son sensibles adicionalmente al pH de la formulación y
a su resistencia iónica, y por lo tanto, es difícil a veces
aerosolizar aminoglicósido tal como tobramicina formulada en
solución salina normal. Se ha descubierto ahora que este problema se
resuelve convenientemente formulando aminoglicósidos en un cuarto de
solución salina normal, es decir, solución salina que contiene
0,225% de cloruro de sodio, y que 1/4 de solución N es un vehículo
adecuado para el suministro de tobramicina en el espacio
endobronquial.
Los pacientes de fibrosis cística y otros
pacientes con infecciones endobronquiales crónicas tienen alta
incidencia de vías respiratorias broncoespásticas o asmáticas. Estas
vías respiratorias son sensibles a aerosoles hipotónicos o
hipertónicos, a la presencia de iones permanentes, particularmente
un haluro tal como cloruro, así como a aerosoles que son ácidos o
básicos. Los efectos de irritación de las vías respiratorias pueden
manifestarse clínicamente mediante tos o broncoespasmo. Ambas
condiciones previenen el suministro eficiente de tobramicina
aerosolizada en el espacio endobronquial.
La formulación de tobramicina que contiene 1/4
NS con 60 mg de tobramicina por ml de 1/4 NS tiene una osmolaridad
en el intervalo de 165-190 mOsm/l. Esto entra dentro
del intervalo seguro de los aerosoles administrados a un paciente de
fibrosis cística. La seguridad de esta solución ha sido estudiada y
probada. El estudio se describe en el ejemplo 4. Una ventaja
adicional de la solución de NS de 0,225% con 60 mg/ml de tobramicina
es que esta formulación es nebulizada más eficientemente por un
nebulizador ultrasónico comparado con la tobramicina formulada en
una solución 0,9% de solución salida normal como se muestra en el
ejemplo 2. Por lo tanto, es necesaria una cantidad inferior a la
mitad del fármaco.
El pH de la formulación es igualmente importante
para el suministro de aerosol. Como se indica anteriormente, cuando
el aerosol es o bien ácido o bien básico, puede provocar
broncoespasmo y tos. El intervalo seguro de pH es relativo; algunos
pacientes tolerarán un aerosol moderadamente ácido, que en otros
provocará broncoespasmo. Cualquier aerosol con un pH de menos de 4,5
inducirá normalmente a broncoespasmo en un individuo susceptible;
los aerosoles con un pH entre 4, 5 y 5,5 provocarán ocasionalmente
este problema. Un aerosol con un pH entre 5,5 y 7,0 es considerado
seguro. Debe evitarse cualquier aerosol que tenga un pH mayor de
7,0, puesto que los tejidos del cuerpo son incapaces de tamponar los
aerosoles alcalinos y como resultado se produce la irritación con
broncoespasmo.
El pH es igualmente importante para la
estabilidad de la formulación. Aparentemente a pH mayor de 7,0, se
produce degradación de tobramicina. En los estudios de estabilidad
de solución salina al 0,225% de 60 mg/ml de solución de tobramicina,
descrita en el ejemplo 6, el ensayo de la estabilidad acelerada a
40ºC a pH 7,0, mostró, en un mes, amarilleo obvio de la solución
indicando la presencia de producto de degradación de cromoforo. Este
descubrimiento fue inesperado y no previsto por la bibliografía
sobre la degradación de aminoglicósido (Drug Develop Industr.
Pharm., 18:1423-36 (1992)). Esta reacción fue
menos evidente a pH 5,5 o 6,5. A un pH tal, aparentemente, la
degradación no está presente o es mucho más lenta. Por estas
razones, así como para la evitación de broncoespasmo en los
pacientes, el pH óptimo para la formulación de aerosol fue
determinado entre pH 5,5 y pH 6,5. En los estudios de estabilidad
extendidos descritos en el ejemplo 7, se encontró la estabilidad
completa durante más de 6 meses a temperatura 5ºC a pH 6. La
formulación almacenada durante 6 meses a 25ºC se encontró estable
pero menos que a 5ºC. Allí la formación de color aumentó desde 15 KS
unidades hasta 52 KS unidades.
La formulación de la invención es nebulizada
predominantemente en tamaños de partículas que permiten un
suministro del fármaco en bronquiolos terminales y respiratorios,
donde reside la bacteria Pseudomonas aeruginosa (figura 1).
Para el suministro eficaz de tobramicina al espacio endobronquial
del pulmón de las vías respiratorias en un aerosol, es necesaria la
formación de las partículas de aerosol que tienen un diámetro medio
del medio de masa entre predominantemente 1 y 5 \mum. La cantidad
formulada y suministrada de tobramicina para el tratamiento y
profilaxis de infecciones endobronquiales, particularmente las
provocadas por la bacteria Pseudomonas aeruginosa, debe
dirigirse efectivamente al esputo producido por la bacteria. La
formulación debe tener un volumen aerosolizable lo más pequeño
posible capaz de suministrar la dosis efectiva de aminoglicósido al
lugar de la infección. La formulación debe proporcionar
adicionalmente condiciones que no afecten adversamente a la
funcionalidad de las vías respiratorias. Como consecuencia, la
formulación debe contener suficiente fármaco formulado bajo las
condiciones que permitan su suministro eficaz al mismo tiempo que
eviten reacción no deseada. La nueva formulación de acuerdo con la
invención cumple estos requerimientos.
La elección del nebulizador es también crítica.
Entre los nebulizadores disponibles, los nebulizadores de chorro
conocidos como Sidestream^{(R)}, obtenidos de Medicaid y Pari
LC^{(R)} obtenidos de Pari Respiratory Equipment, Richmond,
Virginia, se ha descubierto que producen un aerosol antibiótico con
características potencialmente respirables. Dos nebulizadores
ultrasónicos que producen tamaño de partícula adecuado de 1 a 5
\mum, y tienen una capacidad de depósito de 5 ml, son el Aerosonic
de DeVilbiss y UltraAire de Omron. Estos nebulizadores de chorro y
ultrasónicos, pueden utilizarse también ventajosamente en la
invención.
La dosis formulada de 60 mg/ml de un cuarto de
solución salina diluida se ha encontrado que es óptima para el
suministro más eficaz. Aunque en algunos casos, pueden utilizarse de
forma ventajosa tanto dosis menores como mayores, típicamente de
40-80 mg/ml, se prefiere la dosis de 60 mg/ml de
tobramicina. Una solución de tobramicina más concentrada tiene tres
inconvenientes. En primer lugar, si la solución se aproxima a la
solubilidad de la tobramicina, 160 mg/ml, se espera precipitación
durante el almacenamiento. En segundo lugar, una concentración más
alta de tobramicina que la clínicamente necesaria es económicamente
desfavorable. En tercer lugar, una solución más concentrada
incrementará la osmolaridad de la solución, disminuyendo de este
modo la salida de la formulación tanto con nebulizadores de chorro
como ultrasónicos. La alternativa de una solución más concentrada en
un volumen total más pequeño es también inconveniente. La mayoría de
los nebulizadores tienen un volumen de espacio muerto de 1 ml. Lo
que significa que el último 1 ml de la solución se desperdicia
debido a que el nebulizador no está actuando completamente. Por lo
tanto, aunque para el ejemplo 2, una solución de 2 ml tendría 50% de
desperdicio, la solución de 5 ml (la capacidad del nebulizador)
tiene solamente 20% de desperdicio. Adicionalmente, puesto que no
existe aerosolización suficiente del fármaco en las partículas
pequeñas, el fármaco en partículas grandes o como una solución se
deposita en las vías respiratorias superiores e induce a tos y puede
provocar también broncoespasmo. Las partículas de aerosol grandes
limitan también el suministro de fármaco.
La dosis inferior a 60 mg de tobramicina por ml
de solución salina diluida no es suficiente para suprimir la
bacteria y para tratar la infección. Las concentraciones menores de
tobramicina no serán suficientemente efectivas en al menos el 90% de
los pacientes. Esto es debido a la variabilidad de los niveles de
tobramicina en el esputo provocada por la variabilidad anatómica
entre los pacientes como se observa en los ejemplos 4 y 5, y también
debido a que varía también la concentración de inhibición mínima de
Pseudomonas aeruginosa. Como se observa en la Tabla 4, se ha
encontrado que es óptima una dosis de 300 mg total. Las dosis
estudiadas previamente de 80 mg, Pediat. Pulmonol.,
6:91-8 (1989) se han informado como efectivas. No
obstante, esta dosis sería pronosticada eficaz en aproximadamente
sesenta o setenta por ciento de los pacientes. Si se desarrollase
cierto grado de resistencia al fármaco, solamente se trataría de
manera efectiva un pequeño porcentaje de pacientes.
El tamaño de las partículas aerosolizadas se
encontró que era crítico. Las partículas mayores de
1-5 \mum impactaron en la vía respiratoria
superior, de manera que fueron depositadas por encima del espacio
endobronquial, en la orofaringe y en la boca. Como resultado de
esto, se deterioró el suministro de fármaco, se desperdició una gran
cantidad de fármaco, se hizo lento el tratamiento del paciente o se
dañó en gran medida y se elevó el coste del tratamiento.
Adicionalmente, el fármaco depositado en la orofaringe es ingerido y
puede tener lugar cierta absorción del aminoglicósido del tracto
gastrointestinal. Puesto que la ototoxicidad y la nefrotoxicidad del
aminoglicósido es acumulativa, cualquier absorción del fármaco es
inconveniente para el paciente.
De acuerdo con la invención, el aminoglicósido
es formulado en forma de dosis destinada a terapia de inhalación
para pacientes con fibrosis cística. Puesto que los paciente CF
residen en todo el mundo, es esencial que la formulación tenga un
período de conservación razonablemente largo. Por lo tanto, las
condiciones de almacenamiento y empaquetado son importantes.
Como se describe anteriormente, el pH de la
solución es importante en la prevención de la degradación de la
tobramicina. El pH entre 5,5 y 6,5, preferentemente 6,0, se encontró
que era el más óptimo desde el punto de vista del almacenamiento y
el período de conservación más largo.
La formulación se almacena típicamente en viales
de polietileno de baja densidad (LDPE) de cinco mililitros. Los
viales son rellenados asépticamente utilizando un proceso de
soplado, llenado, sellado. Los viales son sellados en superbolsas de
lámina, seis por superbolsa. Este esquema de envase proporciona
convenientemente un suministro de tres días de producto por
superbolsa, con un régimen de dosis de dos tratamientos por día, un
vial por tratamiento.
La estabilidad de la formulación es otra
cuestión muy importante para la formulación eficaz. Si el fármaco se
degrada antes de su aerosolización, se suministra menos cantidad de
fármaco al pulmón, deteriorando de esta manera el tratamiento así
como provocando condiciones que podrían conducir al desarrollo de
resistencia de aminoglicósido, puesto que la dosis suministrada
sería demasiado pequeña. Además, los productos de degradación de
tobramicina pueden provocar broncoespasmo y tos.
Los estudios de estabilidad y de estabilidad
prolongada descritos en los ejemplos 6 y 7 muestran que la
formulación de tobramicina es estable durante 6 meses a temperaturas
de 5ºC y 25ºC. A 40ºC, la formulación es menos estable que a 5ºC y
25ºC. La mejor estabilidad se alcanzó a 5ºC, donde los cambios de
color no fueron apreciados después de 6 meses de almacenamiento a
esta temperatura.
Para prevenir la degradación de la tobramicina a
la concentración propuesta de 60 mg/ml y con el fin de proporcionar
la estabilidad aceptable, un producto con contenido de oxígeno bajo
es producido envasando los viales de LPDE en envase con protección
contra el oxígeno que comprende superbolsas de lámina, seis viales
por superbolsa. Antes del llenado del vial, la solución en el
depósito de mezcla se rocía con nitrógeno, y el espacio de cabecera
de la superbolsa anular se purga con nitrógeno. De este modo, se
previene tanto la hidrólisis como la oxidación del aminogli-
cósido.
cósido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una parte indivisible de esta invención es un
nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de nebulizar la
formulación de la invención en tamaño de partícula de aerosol
predominantemente en el intervalo de 1-5 \mum.
Predominantemente en esta solicitud significa que al menos 70%, pero
preferentemente más del 90% de todas las partículas de aerosol
generadas están dentro de 1-5 \mum.
Están disponibles actualmente, dos tipos de
nebulizadores, tales como de chorro o ultrasónicos, que pueden
producir y suministrar partículas entre 2 y 5 \mum de tamaño de
partícula que es óptimo para el tratamiento de las infecciones
Pseudomonas aeruginosa. Un nebulizador de chorro trabaja
mediante presión neumática para romper una solución de líquido en
las gotitas del aerosol. Un nebulizador ultrasónico actúa por un
cristal piezoeléctrico que cizalla un líquido en gotitas de aerosol
pequeñas. No obstante, solamente pueden nebulizarse eficientemente
algunas formulaciones de aminoglicósidos y particularmente
tobramicina por ambos nebulizadores, puesto que ambos dispositivos
son sensibles al pH de la formulación y a su resistencia iónica. Las
formulaciones que pueden nebulizarse deben contener típicamente
grandes cantidades del aminoglicósido que es suministrado en
volúmenes grandes de aerosol.
Las formulaciones aerosolizadas de la técnica
anterior con concentraciones más altas de aminoglicósido (50 mg/ml o
mayor) han utilizado soluciones salinas normales que no son
nebulizadas tan eficientemente por un nebulizador ultrasónico.
Aunque está disponible una amplia variedad de
nebulizadores, solamente un número limitado de estos nebulizadores
son adecuados para los fines de esta invención. El nebulizador
adecuado para los fines de esta invención se ilustra en la figura
3.
La figura 3 muestra el nebulizador de chorro 10
útil para la aerosolización de tobramicina y otros aminoglicósidos
para el aerosol que tiene tamaño de partícula predominantemente en
la región 1-5 \mum. El nebulizador 10 consta de la
caja exterior 14, la boquilla 30, la copa del nebulizador 22
cubierta con la etapa 16, la cámara Venturi 28, el tubo de
suministro de aire 24, la copa de medicina líquida 22 y el desviador
18.
La formulación de líquido es colocada en la copa
del nebulizador 22 eliminando y substituyendo la tapa de la copa
(16). La tapa 16 tiene uno o más agujeros de entrada de aire (20)
que permiten la entrada de aire ambiente a la cámara Venturi 28. La
cámara Venturi 28 permite que el aire ambiente introducido se mezcle
con el aerosol para incrementar el suministro de fármaco. Un tubo de
suministro de aire 24, típicamente (8 1/M) está conectado a la copa
de medicina de líquido 22 del nebulizador. El aire pasa a través de
la copa 22 dentro del orificio del nebulizador de chorro 26, donde
crea el aerosol cizallando la solución líquida en pequeñas hebras de
líquido que se fragmentan en pequeñas partículas cuando impactan en
un desviador 18. El nebulizador 10 comprende adicionalmente una
boquilla 30 para inhalación del aerosol. La boquilla contiene una
válvula de mariposa 12 para permitir la exhalación. La boquilla 30
está conectada al cuerpo principal del nebulizador 10.
Para identificar el nebulizador eficiente y
adecuado para uso en la presente invención, se realizaron dos
estudios separados.
El primer estudio, descrito a continuación, fue
determinar in vitro que los nebulizadores cumplen los
criterios que son importantes para el suministro de antibióticos
aerosolizados. Se estudiaron tanto nebulizadores ultrasónicos como
de chorro. El segundo estudio fue determinar la farmacodinámica del
aminoglicósido en el esputo que es una medida de la eficacia del
suministro del aerosol.
Las limitaciones principales del nebulizador
ultrasónico Ultraneb 99 (DeVilbiss) utilizado para el suministro de
formulación de tobramicina son su alto coste, derroche de fármaco e
inconveniencia. Como se observa en la Tabla 1, este nebulizador
requiere 30 ml de la solución de fármaco, y tiene un depósito de
aerosol grande de 1200 ml. Con el fin de que la terapia del aerosol
aminoglicósido esté ampliamente disponible y sea utilizada por
pacientes con fibrosis cística en el ambulatorio o en casa, es
necesario un nebulizador más eficiente y más fácil de utilizar.
Este estudio fue la primera etapa en el ensayo
para ver si el primer nebulizador de chorro podría substituirse por
el nebulizador ultrasónico y si pueden obtenerse niveles de
aminoglicósido de esputo adecuados con un nebulizador de chorro.
Estudios posteriores incluyeron una eficiencia clínica de larga
duración.
Un estudio comparativo in vitro evaluó
una variedad de nebulizadores de chorro disponibles comercialmente,
incluyendo entre otros, el Acorn II^{(R)} de Marquest,
T-Updraft^{(R)} de Hudson, Sidestream^{(R)} de
Medicaid, y Pari LC^{(R)} de Pari. El compresor PulmoAide^{(R)}
fue elegido debido a su fiabilidad y uso extendido en la población
CF.
Una observación más detallada en todos estos
nebulizadores reveló que la mayoría de ellos son relativamente
ineficientes en el suministro de una neblina inhalable. Los tres
nebulizadores elegidos utilizados en los protocolos clínicos, el
ultrasónico DeVilbiss 99, el Pari CL jet y el Medicaid Sidestream
jet, han mostrado propiedades que sugieren que podrían suministrar
posiblemente aerosol tobramicina en el espacio endobronquial. De los
tres, los dos nebulizadores de chorro fueron claramente superiores
al nebulizador ultrasónico DeVilbiss. Por lo tanto, se han evaluado
in vitro para determinar cuál de ellos podría proporcionar la
mayor cantidad de fármaco a las vías respiratorias y dos
nebulizadores de chorro se encontraron que cumplían los
requerimientos.
Las características comparativas del Ultraneb 99
DeVilbiss (ultrasónico) y dos de los nebulizadores de chorro, el
Sidestream y el Pari LC con el compresor PulmoAide, que muestran las
mejores características in vitro, son indicadas en la Tabla
1.
Como se ve de la Tabla 1, existen diferencias
substanciales entre los sistemas de nebulizador ultrasónico y de
chorro. Los dos nebulizadores de chorro requieren un volumen de
solución aproximadamente seis veces más pequeño y no tienen ni
requieren un depósito grande desde el que pueda inhalarse el
aerosol. En términos de dosis, por ejemplo, se utilizaron dosis de
60 mg en el nebulizador ultrasónico DeVilbiss 99, mientras que se
encontró que solamente la mitad de esta cantidad era suficiente para
uso en el nebulizador de chorro. Para alcanzar la dosis de 600 mg en
el nebulizador de chorro, la formulación requerida en un nebulizador
de chorro sería 120 mg/ml en una solución de 5 ml que es dos veces
mayor que la necesaria. En estas condiciones, sería necesario que se
redujera la tonicidad de soluto para mantener la osmolaridad
fisiológica de la solución. La osmolaridad es la suma de los osmoles
del aminoglicósido y la solución salina en la solución. La
osmolaridad fisiológica es un intervalo que no induce a
broncoespasmo o tos.
De los dos nebulizadores de chorro comparados en
la Tabla 2, el Sidestream puede ser más eficiente en el suministro
de aminoglicósido para la vía respiratoria inferior debido a la
emisión de tamaño de partícula más pequeña (2,2 \mum). A la
inversa, el Pari PC produce un tamaño de partícula más grande (4,5
\mum) a una emisión mayor reduciendo de esta manera el tiempo de
suministro y la molestia del paciente. Ambos nebulizadores de chorro
tienen un diseño Venturi que aumenta el suministro de fármaco en la
inspiración. El tamaño más pequeño del equipo disminuye la caída de
las partículas aerosolizadas que se produce antes de la inspiración
por el paciente. Los nebulizadores de chorro Sidestream y Pari LC
tienen también la ventaja de estar disponibles tanto en unidades
reutilizables como desechables.
Como se ve también en la Tabla 1, todos los tres
nebulizadores suministraron aproximadamente 30 mg/ml de
aminoglicósido a las vías respiratorias incluso aunque el
nebulizador ultrasónico DeVilbiss 99 necesitó dos veces más fármaco,
es decir, 600 mg de aminoglicósido, comparado con 300 mg para los
dos nebulizadores de chorro, para suministro de 33 mg/ml.
Un régimen de aminoglicósido de dosis alta (600
mg) suministrado a través del nebulizador ultrasónico DeVilbiss
demostró función pulmonar mejorada y un descenso de mil veces en la
densidad de P. aeruginosa en el esputo después de la
administración de treinta días, como se describe en NEJM,
328:1740 (1993). Aunque la administración de aminoglicósido
aerosolizado de alta dosis a través del nebulizador ultrasónico
DeVilbiss Ultraneb 99 demostró seguridad y eficacia del tratamiento
de aerosol de tobramicina, se ha limitado la aceptación por el
paciente y el médico debido al coste del fármaco requerido para este
sistema de suministro. Con el fin de proporcionar una dosis eficaz
adecuada de aminoglicósido a las vías respiratorias inferiores de
una manera de coste efectivo, es decir, utilizando dosis de
aminoglicósido lo más bajas posibles, es necesario un nebulizador
que suministre una equivalencia de eficacia de aminoglicósido al
menos como la del sistema ultrasónico Ultraneb 99.
La presente invención ensayó e identificó dos
nebulizadores de chorro que son capaces de suministrar la
equivalencia de eficacia de tobramicina utilizando solamente la
mitad de la dosis necesaria por el nebulizador ultrasónico.
Basado en el ensayo in vitro de
nebulizadores en condiciones clínicas con un equipo de pulmón de
ensayo de volumen tidal 0,6 L, velocidad respiratoria 18
aspiraciones/minuto, relación entre inspiración y expiración 1:3, y
un patrón de aspiraciones de onda cuadrada, se determinó el
suministro de dosis de fármaco previsto para el paciente midiendo la
cantidad de aminoglicósido recogida después del paso del fármaco
aerosolizado a través de un sistema de filtración que elimina las
partículas aerosolizadas > 6,4 \mum (micras).
Los estudios descritos anteriormente confirmaron
también que los nebulizadores de chorro son aproximadamente 10%
eficientes bajo condiciones clínicas, mientras que los nebulizadores
ultrasónicos son solamente aproximadamente 5% eficientes. La
cantidad depositada y absorbida en los pulmones es una fracción del
10% y por lo tanto el peligro de la exposición sistémica es baja a
pesar de grandes cantidades de fármaco en el nebulizador.
Además de los nebulizadores de chorro ensayados
anteriormente, fueron ensayados también dos nebulizadores
ultrasónicos de volumen pequeño, Aerosonic de DeVilbiss y UltraAire
de Omron y se encontraron adecuados para el suministro de la
formulación de la invención. Estos nebulizadores ultrasónicos se
diferencian del UltraNeb 99 puesto que tienen un depósito más
pequeño y pueden utilizar la solución de volumen más pequeño.
\vskip1.000000\baselineskip
El suministro y la eficacia de la formulación de
aminoglicósido aerosolizado se determinaron y se predijeron por la
presencia y concentración de aminoglicósido en esputo. Si la
concentración de aminoglicósido encontrada en el esputo es
suficientemente grande para suprimir la infección bacteriana,
entonces la combinación de formulación/nebulizador será eficiente en
el suministro del fármaco al pulmón. No obstante, si al mismo
tiempo, la cantidad de fármaco que debe aerolizarse para alcanzar
niveles terapéuticos es también muy grande, entonces obviamente, la
formulación no es eficiente y conduce a derroche del fármaco. La
formulación más eficiente es una donde la cantidad de fármaco
aerosolizado es terapéuticamente eficiente en la amplia mayoría
(>90%) de los pacientes, donde todo o casi todo el fármaco es
suministrado en el lugar de la infección, y donde la cantidad de
fármaco suministrado es todavía suficiente para suprimir las
bacterias en el esputo. La medida de la eficacia en este caso es la
cantidad suficiente hallada de fármaco nebulizado en el esputo en la
amplia mayoría (>90%) de los pacientes en la población. El
suministro eficiente de tobramicina se define como la consecución de
la concentración del espectro \geq 10 veces la concentración de
inhibición media (MIC) de 90% de patógenos de Pseudomonas
aeruginosa (es decir, 1,28 mg/ml) en \geq 90% de los pacientes
ensayados.
La segunda cuestión de este estudio se refirió a
la concentración objetiva adecuada de aminoglicósido en el esputo,
como una medida de eficacia. La determinación de las concentraciones
de aminoglicósido objetivo deben tener en cuenta la variabilidad de
10-veces típica de concentración de aminoglicósido
vista en el esputo entre pacientes debido a factores anatómicos y
fisiológicos intrínsecos. Tal determinación debe tener en cuenta
también el intervalo de concentración de inhibición media (MIC)
observada en productos aislados clínicos.
Los estudios que examinan la eficacia de
aminoglicósido aerosolizado muestran consistentemente la mejora en
pacientes CF. En el estudio más extensivo hasta la fecha descrito
por el inventor Smith en N. Engl. J. Med., 328:1740 (1993),
71 pacientes tomaron parte en un ensayo cruzado de tres períodos,
controlado por placebo, doble ciego, multicentros para determinar la
eficacia del aminoglicósido aerosolizado para el tratamiento de
infección endobronquial debida a P. aeruginosa en pacientes
CF. Los pacientes estaban divididos en dos grupos. El grupo 1
recibió 600 mg de aminoglicósido aerosolizado tres veces al día por
nebulizador ultrasónico durante 28 días. Esto fue seguido por un
placebo durante dos períodos consecutivos de 28 días. El grupo 2
recibió un placebo durante los primeros 28 días y fue seguido por
aminoglicósido durante dos períodos consecutivos de 28 días.
Una comparación de los datos de los grupos 1 y 2
después de la terminación del primer período de 28 días mostró que
el aminoglicósido estaba asociado con cambios favorables en una
variedad de ensayos cuantificables que incluyen volumen de
expiración forzado, capacidad vital forzada y un descenso en las
unidades que forman la colonia (CFUs) de P. aeruginosa en el
esputo.
Una comparación de los datos después de la
terminación de todo el estudio de tres períodos mostró que la mejora
significativa estaba asociada con tratamiento de tobramicina
aerosolizada. Esta mejora se produjo a una mayor extensión después
del primer período de 28 días. No obstante, en los tres períodos, se
observó una reducción en la densidad de P. aeruginosa en el
esputo en un factor de 10.
Estudios previos han mostrado que las
concentraciones en el esputo de tobramicina mayores de 13.500
\mug/m pueden alcanzarse por inhalación.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante el desarrollo de la presente invención,
teniendo en mente una propuesta primaria para alcanzar la mayor
eficacia utilizando la menor dosis posible de fármaco, en primer
lugar, la farmacocinética de la tobramicina en el esputo ha sido
estudiada después de la administración de aerosol a veinte pacientes
con CF. Utilizando el mismo protocolo de inhalación utilizado en
ensayos clínicos posteriores, es decir, una dosis de 20 mg/ml de
sulfato de tobramicina en 30 ml de una semi solución salina normal
administrada por nebulizador ultrasónico Ultraneb 99 para 200
inhalaciones, se alcanzaron niveles de esputo máximos a los
10-30 minutos después de recibir la terapia. Estos
niveles oscilaron desde 310,4 \mug/gm hasta 5,941 \mug/gm, con
un nivel medio a 1,606 \mug/ml). Los niveles de esputo se
redujeron rápidamente después de 30 minutos, alcanzando un mínimo en
cuatro horas.
\newpage
Revisando los MICs para los productos aislados
con la densidad máxima (columna derecha) indicada en la Tabla 3, es
evidente que los niveles de esputo obtenidos en el estudio anterior
fueron innecesariamente altos y serían suficientes niveles de esputo
menores que los alcanzados con el régimen del nebulizador
ultrasónico Ultraneb 99. Un nivel de esputo de 128 \mug/gm sería
mayor que o igual al MIC para 98% de todos los productos aislados y
aproximadamente diez veces mayor que el MIC para el 90% de todos los
productos aislados. El propósito del protocolo de eficiencia fue,
por tanto, comparar varios sistemas del nebulizador ultrasónico y de
chorro con el objetivo de alcanzar una concentración de esputo de
aproximadamente 128 \mug/gm pero no menor o no mucho mayor.
Después de estos estudios preliminares, se
realizaron dos ensayos clínicos descritos en detalle en los ejemplos
3-5.
En el primer ensayo clínico, como la primera
parte del estudio, se realizaron las valoraciones farmacodinámicas
de eficacia de suministro de aerosol de dos nebulizadores de chorro
con el propósito principal de determinar la concentración objetiva
adecuada de tobramicina en el esputo. Este estudio concluyó que la
formulación de tobramicina óptima es una donde la combinación de un
nebulizador específico con una formulación específica alcanza una
concentración de tobramicina en el esputo de aproximadamente 128
\mug/g en aproximadamente 90% de los pacientes. Una concentración
de este tipo corresponde al 98% de concentración de inhibición
mínima
(MIC).
(MIC).
En la segunda parte del estudio clínico, dos
nebulizadores de chorro, Sidestream y Pari LC, fueron comparados y
evaluados con respecto a su capacidad para alcanzar la concentración
de tobramicina en el esputo entre 128 \mug/g y 100 \mug/g. Ambos
nebulizadores de chorro fueron encontrados capaces de alcanzar
concentraciones objetivas de tobramicina en el esputo cuando se
utiliza la formulación que contiene 300 mg en 5 ml en 1/4 NS.
El ensayo clínico II confirmó los resultados
obtenidos en el ensayo clínico I y comparó el suministro de
formulación de tobramicina ensayada en el ensayo clínico I, en dos
nebulizadores de chorro y 1 nebulizador ultrasónico. Las dosis para
los nebulizador ultrasónico fueron 600 mg/30 ml. La mitad de la
dosis de la tobramicina suministrada por los nebulizadores de chorro
fue suficiente para alcanzar concentración terapéuticamente efectiva
de la tobramicina en el espacio endobronquial.
Los ensayos clínicos confirmaron que utilizando
la nueva formulación de tobramicina en combinación con nebulizadores
de chorro se suministra concentración suficiente de tobramicina en
el espacio endobronquial hasta alcanzar la supresión de la infección
endobronquial provocada por Pseudomonas aeruginosa. La
combinación de la nueva formulación de tobramicina en 1/4 de
solución salina normal se aerosoliza fácilmente por nebulizador de
chorro y las partículas de aerosol producidas tienen tamaños
predominantemente entre 1-5 \mug. La combinación
de la nueva formulación con el nebulizador de chorro da lugar a una
mejora considerable con relación a las formulaciones y los medios de
suministro de la técnica anterior. La combinación proporciona mayor
eficacia, es más segura y proporciona ahorros de hasta 50% de
fármaco necesarios para alcanzar los mismos resultados que los
alcanzados por los tratamientos de la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
La utilidad de esta invención está basada en el
descubrimiento de que la formulación de alta concentración de
aminoglucósidos de pequeño volumen puede utilizarse o bien por un
nebulizador de chorro o ultrasónico manual y concentraciones
eficaces del fármaco pueden suministrarse al espacio endobronquial
en pacientes humanos que sufren de bronquitis crónica y
bronquiectasia provocadas por bacterias susceptibles a
aminoglicósido u otras infecciones. La formulación es segura y de
coste muy efectivo. Adicionalmente, la formulación tiene período de
conservación y de almacenamiento prolongados cuando se mantiene en
un medio de nitrógeno y con pH controlado. La formulación actual y
el método para su almacenamiento proporcionan un período de
conservación adecuadamente largo para la amplia distribución
comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la preparación de la
formulación de la invención.
- 1.
- Agua caliente para inyección se inundó continuamente (WFI) a través del recipiente del producto de 20 L Millipore.
- 2.
- Se ensayó la potencia de tobramicina (g/L) y se añadió tobramicina al recipiente del producto.
- 3.
- La cantidad de tobramicina se pesó de forma segura en una botella de espécimen de boquilla ancha y se etiquetó.
- 4.
- Se dispersaron 11,25 Kg de WFI en un recipiente del producto limpio de 20 L Millipore.
- 5.
- Con agitación moderada, se añadieron lentamente 33,75 g de cloruro de sodio, USP y se mezclaron hasta que se disolvieron.
- 6.
- Se añadió WFI al recipiente del producto hasta 12 Kg y se mezclaron durante 5 minutos.
- 7.
- Con mezcla continua, se añadieron 100 mL de 5 N de H_{2}SO_{4} (ácido sulfúrico) para cada litro de WFI en la formulación final.
- 8.
- El recipiente del producto se roció con nitrógeno (N_{2}).
- 9.
- Después de aproximadamente 15 minutos de rociado, se midió el oxígeno disuelto (O_{2}) por supervisión continua de oxígeno disuelto en el depósito, utilizando una sonda.
- 10.
- Se continuó la medición del O_{2} disuelto hasta cinco mediciones (5) consecutivas \leq3 ppm disueltas en O_{2}.
- 11.
- Con rociado continuo de N_{2} y mezcla moderada, se añadió tobramicina y se mezcló hasta que se disolvió.
- 12.
- Se retiró la muestra de 20 mL de la formulación del producto y se midió el pH. La formulación del producto se ajustó hasta alcanzar un valor de pH final de 6,0.
- 13.
- Una parte alícuota de las fórmulas del producto se muestreó y analizó para concentración de tobramicina.
- 14.
- Se analizó una parte alícuota de la fórmula del producto para pH.
- 15.
- Una parte alícuota de la fórmula del producto se analizó para O_{2} disuelto (en triplicado).
- 16.
- Cuando el lote cumplió los criterios de ensayo de control de calidad, se liberó el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra el efecto de la solución
salida normal y diluida de un cuarto de graduación en la cantidad
aerosolizada de fármaco suministrado durante un período de diez
minutos.
Para ensayar la salida de un nebulizador
ultrasónico portátil manual, se utilizó un UltraAirs de Omron. Este
nebulizador ultrasónico tiene una copa de medicación reutilizable
que está sobre el cristal ultrasónico. La copa de medicación se
pesó, se añadió una solución de tobramicina de 5 ml (60 mg/ml) y se
volvió a pesar la copa. El soluto fue o bien una solución salina
normal (0,9% p/v) o 1/4 normal (0,225% p/v). Después de 10 minutos
de aplicaciones de nebulización, se volvió a pesar la copa. La
salida fue la diferencia entre los pesos previos y los pesos
posteriores. Cada soluto se ensayó 14 veces. La tabla adjunta
muestra los resultados.
Los análisis estadísticos de los resultados
muestran que la solución normal del 1/4 suministra una cantidad
mayor de fármaco durante un período de diez minutos (p = 0,031).
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suministró tobramicina formulada en solución
salina diluida en mayor cantidad que la formulada en la solución
salina no diluida.
\newpage
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra el ensayo
clínico-valoración farmacodinámica de la eficacia de
suministro de aerosol.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio fue una revisión anual de todos los
registros microbiológicos en el Hospital Infantil en Seattle. Se
compilaron todos los datos de cultivos positivos de Pseudomonas
aeruginosa que se produjeron en pacientes con Fibrosis Cística.
Si se han obtenido cultivos múltiples a partir de un individuo
único, el primer cultivo se tomó como representativo. Se generó
entonces una base de datos sobre el número de individuos y las
características respectivas del nivel de tobramicina requerida para
inhibir el crecimiento bacteriano.
El propósito principal de este estudio clínico
se refirió a la concentración objetiva adecuada de tobramicina en el
esputo para tratar la infección de Pseudomonas aeruginosa.
Las concentraciones de tobramicina objetivas deben tener en cuenta
la variabilidad de 10 veces típica de la concentración de
tobramicina vista en esputo entre pacientes debido a factores
anatómicos y fisiológicos intrínsecos. Deben tener en cuenta también
el intervalo de concentración media de inhibición (MIC) observada en
los productos aislados clínicos.
Las Tablas 3 y 4 ilustran el MIC obtenido a
partir de productos aislados de Pseudomonas aeruginosa
comunes y resistentes a tobramicina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los MICs de tobramicina para los productos
aislados de P. aeruginosa de pacientes en el Hospital
Infantil de Seattle oscilaron de 0,25 \mug/ml a 256 \mug/ml con
un MIC_{90} de 16 g/ml (Tabla 3). El MIC90 es la concentración del
fármaco que inhibe el 90% de los productos aislados de
Pseudomonas aeruginosa. Las muestras de esputo de los
pacientes CF fueron cultivadas para producir unidades de formación
de colonias individuales (CFUs). El MIC se determinó entonces para
CFUs individuales. Los CFUs fueron considerados productos aislados
diferentes si su MICs eran distintos.
La frecuencia de estos productos aislados (Tabla
4) muestra que los niveles de esputo inferiores a los alcanzados con
el régimen del nebulizador ultrasónico (Ultraneb 99) son suficientes
para alcanzar los niveles terapéuticos. Un nivel en el esputo de 128
\mug/gm sería mayor o igual al MIC para el 98% de todos los
productos aislados como se observa en la Tabla 3 y aproximadamente
diez veces mayor que el MIC para el 90% de todos los productos
aislados como se observa en la Tabla 4. Una concentración objetiva
inicial de tobramicina de diez veces mayor que el MIC es necesaria
debido a que el esputo parece para adherirse al 90% de tobramicinas.
La formulación de tobramicina óptima es una donde una combinación de
nebulizador y formulación que alcanza una concentración de esputo de
tobramicina de > 128 \mug/gm en al menos 56 de 60 pacientes
CF.
Como se ve en las Tablas 3 y 4, se encontró que
128 \mug/ml de tobramicina consiguen el 98% de inhibición de la
máxima resistencia así como los productos aislados de Pseudomonas
aeruginosa más comunes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se llevó a cabo un estudio clínico 2 del Ensayo
Clínico I en la Universidad de Washington para determinar la
formulación de tobramicina requerida para alcanzar una concentración
en el esputo entre 128 \mug/gm y 1000 \mug/gm de esputo a los 10
min. después de la administración de aerosol desde un nebulizador de
chorro Sidestream utilizando un compresor PulmoAide y un nebulizador
de chorro Pari LC utilizando un compresor PulmoAide y un nebulizador
de chorro Pari LC utilizando un compresor PulmoAide.
Cinco pacientes CF recibieron dosis en serie de
300 mg de tobramicina (5 ml de una solución de 60 mg/ml en 1/4 NS)
de cada uno de los nebulizadores de chorro. Las dosis fueron
separadas por al menos dos días y no más de 5 días. Las
concentraciones máximas de suero y esputo fueron valoradas y los
resultados se observan en las Tablas 5 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que una dosis de
tobramicina aerosolizada de 300 mg en 5 ml de 60 mg/ml en 1/4 de NS
alcanzó la concentración objetiva (> 128 \mug/gm de esputo).
Esta dosis se consideró también extremadamente segura debido a que
las concentraciones de suero (< 1,6 \mug/ml) estuvieron también
por debajo de las concentraciones máximas de suero terapéutico
recomendadas, 5-10 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Este ejemplo muestra los resultados del ensayo
clínico para confirmar los resultados de los estudios clínicos I y
II (Ejemplos 3 y 4) y para comparar la eficacia y la farmacocinética
de una formulación de tobramicina administrada por tres sistemas de
suministro de nebulizador diferentes para pacientes con fibrosis
cística.
El propósito principal de este estudio fue
determinar cuál de los tres sistemas de nebulizador ensayados, de
chorro y ultrasónico, puede aerosolizar sulfato de tobramicina
suficiente para alcanzar una concentración máxima de tobramicina en
el esputo de 128 \mug/gm o mayor medida 10 minutos después de la
terminación de la nebulización en al menos el 85% de pacientes con
CF. El propósito secundario fue determinar si la concentración de
tobramicina requerida para alcanzar una concentración máxima en el
esputo de 128 \mug/gm o mayor es segura y bien tolerada por
el
paciente.
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este fue un estudio de tres brazos transversal,
aleatorio, multicentros, de etiqueta abierta. Cada brazo era un
sistema de suministro del nebulizador diferente. Dos brazos
suministran la misma formulación de tobramicina.
1. Método Estándar: El nebulizador
Ultrasónico DeVilbiss que contenía una solución de 30 ml de 20 mg/ml
de tobramicina en 1/2 solución salina normal (NS) fue inhalado
durante 200 inspiraciones. El nebulizador Ultrasónico DeVilbiss que
contenía una solución de 30 ml de 20 mg/ml de tobramicina en 1/2
solución salina normal (NS) fue inhalado durante 200 inspiraciones.
La formulación ultrasónica contenía 1/2 de NS en lugar de 1/4 de NS
debido a que la concentración inferior de tobramicina mantiene una
osmolaridad similar en ambas soluciones.
2. Método de Ensayo A: El nebulizador de
chorro Sidestream con compresor PulmoAide (a 8 L/minuto) que
contenía una solución de 5 ml de 60 mg/ml de tobramicina de 1/4 de
NS fue inhalado hasta chisporroteo del nebulizador. Se registró el
número de inhalaciones requeridas.
3. Método de Ensayo B: El nebulizador de
chorro Pari LC con compresor PulmoAide (a 8 L/minuto) que contenía
una solución de 5 ml de 60 mg/ml de tobramicina de 1/4 de NS fue
inhalado hasta chisporroteo del nebulizador. Se registró el número
de inhalaciones requeridas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se seleccionaron un número total de 60
pacientes. Cuatro centros médicos participaron en la selección de
pacientes. Cada uno de los pacientes recibió tres regímenes de
tobramicina aerosolizada en orden aleatorio. Cada sitio fue capaz de
seleccionar un mínimo de pacientes. Los pacientes, machos y/o
hembras, con enfermedad subyacente de fibrosis cística fueron
elegibles para participar en este estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato de tobramicina (Lilly^{(R)}) libre
de conservante, ajustado a pH 6,95 ± 0,05, fue suministrado por Home
Health Care de Washington (HHCW) en un envase de plástico sellado
herméticamente dentro de una bolsa de lámina.
\vskip1.000000\baselineskip
El nebulizador fue o bien nebulizador de chorro
Sidestream con compresor PulmoAide (a 8 L/minuto), o nebulizador
Pari LC con compresor PulmoAide (a 8 L/minuto).
\vskip1.000000\baselineskip
1. Método Estándar: El nebulizador
ultrasónico DeVilbiss "Ultraneb 99" que contenía una solución
de 30 ml de 20 mg/ml de tobramicina en 1/2 de NS (la formulación
ultrasónica contenía 1/2 de NS en lugar de 1/4 de NS debido a la
concentración inferior de tobramicina, manteniendo, por lo tanto,
una osmolaridad similar en ambas soluciones) fue inhalado durante
200 inspiraciones. El nebulizador se dejó funcionar durante un
minuto antes de permitir que las salidas de las inhalaciones fuesen
lineales.
2. Método de Ensayo A: El nebulizador de
chorro Sidestream con compresor PulmoAide (a 8 L/minuto) que
contenía una solución de 5 ml de 60 mg/ml de tobramicina de 1/4 de
NS fue inhalado hasta el chisporroteo del nebulizador.
3. Método de Ensayo B: El nebulizador
Pari LC con compresor PulmoAide (a 8 L/minuto) que contenía una
solución de 5 ml de 60 mg/ml de tobramicina de 1/4 de NS fue
inhalado hasta el chisporroteo del nebulizador.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio, se valoraron los siguientes
parámetros de eficacia y seguridad:
La eficacia se determinó para cada nebulizador
midiendo la concentración de tobramicina en esputo 10 minutos
después de la terminación de la nebulización. La concentración de
\geq 128 \mug/gm de esputo fue considerada adecuada.
Los parámetros de seguridad valorados
fueron:
- 1.
- Incidencia de tratamiento relacionado con reacciones adversas que se producen durante la administración de la tobramicina aerosolizada por los diferentes sistemas de suministro del nebulizador.
- 2.
- Broncoespasmo agudo en el momento de la administración del fármaco.
- 3.
- Absorción de tobramicina en la circulación sistémica.
- 4.
- Nebulizador de Chorro Pari LC con compresor PulmoAide (a 8 L/min) que contenía una solución de 5 ml de 60 mg/ml de sulfato de tobramicina en el Método de Ensayo B de 1/4 de NS.
\vskip1.000000\baselineskip
Se seleccionaron sesenta pacientes. Cada
paciente recibió, en orden aleatorio, una administración desde cada
sistema de suministro del nebulizador. Cada administración con
aerosol estaba separada por un mínimo de 48 horas. Las muestras de
esputo fueron recogidas en la línea de base, 10 minutos, 1 hora y 2
horas después de la terminación de la administración del fármaco con
aerosol para medir la concentración de tobramicina. Las muestras de
suero fueron recogidas en línea de base, 1 hora y 2 horas después de
la terminación de la administración con aerosol para medir los
niveles de tobramicina. La irritación de las vías respiratorias y el
broncoespasmo agudo fueron valorados midiendo la espirometría
inmediatamente antes y 30 minutos después de la terminación de la
administración con aerosol. Un descenso de FEV1>15% en el ensayo
de espirometría de 30 min fue considerado evidencia de
broncoespasmo.
El objetivo primario de este estudio fue
determinar si los nebulizadores de chorro ensayados pueden
aerosolizar sulfato de tobramicina suficiente para alcanzar la
concentración máxima de tobramicina en el esputo de 128 \mug/gm o
mayor en al menos el 85% de los pacientes con CF medida 10 minutos
después de la terminación de la nebulización. La dosis utilizada con
el nebulizador ultrasónico (20 mg/ml en 30 ml 1/2 NS) como se
utiliza en los estudios previos se incluyó como un control. La
dosis, tanto la concentración como el volumen, para los
nebulizadores de chorro se basó en el estudio descrito en el Ejemplo
4.
El segundo objetivo fue determinar si la
concentración de tobramicina requerida para alcanzar una
concentración máxima de esputo de 128 \mug/gm o mayor es segura y
bien tolerada por el paciente. La seguridad se definió como una
falta de broncoespasmo agudo y absorción sistémica mínima.
La formulación ultrasónica (Método Estándar)
contenía 1/2 de NS en lugar de 1/4 de NS debido a la dilución alta
inferior y por lo tanto la concentración de tobramicina, manteniendo
entonces una osmolaridad similar en ambas soluciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los pacientes con enfermedad subyacente de
fibrosis cística (CF), confirmados a la entrada mediante criterios
de inclusión/exclusión especificados en este protocolo, fueron
elegibles para selección en el estudio. Los investigadores en los
centros de CF participantes seleccionaron pacientes que cumplían
todas los criterios de inclusión y uno de los criterios de
exclusión.
Los paciente elegibles fueron admitidos al
centro de estudio el día del estudio y recibieron terapia con
aerosol si cumplían los criterios de entrada.
El examen físico fue administrado por un medido
o enfermero RC para iniciar solamente el tratamiento con
aerosol.
Se utilizaron signos vitales, altura, peso,
oximetría, valoración del estado respiratorio actual y breve
historial médico.
Se recogieron muestras de esputo y suero para
medir las concentraciones de tobramicina en la línea de base.
Los pacientes se sentaron en posición vertical y
utilizaron clips nasales durante la administración con aerosol.
Fueron registrados la duración total del tiempo y el número de
inhalaciones necesarias para completar el tratamiento con aerosol.
Se registraron también cualquier evidencia de resuello o alteración
respiratoria así como el número de períodos de descanso requeridos
por el sujeto debido a disnea o excesiva tos durante el período de
administración.
Inmediatamente después de la terminación de la
terapia con aerosol, el sujeto se aclaró con 30 ml de solución
salina normal a través de la boca, hizo gárgaras durante
5-10 segundos y expectoró el aclarado. Esto se
repitió durante un total de tres aclarados. Los especímenes de
esputo fueron recogidos diez minutos después del aclarado de la
cavidad oral y 2 horas después de la terminación de la
administración de fármaco con aerosol. Se recogió el suero 1 y 2
horas después de la terminación de la administración de fármaco con
aerosol para la determinación de los niveles de tobramicina. Se
obtuvo espirometría 30 minutos después de la terminación de la
administración de fármaco con aerosol. Después del último
tratamiento con aerosol del estudio, los pacientes recibieron un
breve examen físico después que se había medido la
post-espirometría.
Estas son las medias principales de niveles de
esputo con tobramicina (\mug/gm) de 20 pacientes después de
nebulización obtenidas de cuatro centros diferentes. Los datos de
Sidestream y Pari LC se obtuvieron utilizando la nueva formulación
de 300 mg (60 mg/ml) en 5 ml 0,225 NS, el UltraNeb, una volumen alto
(30 ml) de 600 mg en 0,45% NS.
Los resultados de este estudio indican que esta
formulación, cuando se utiliza con un nebulizador de chorro,
suministra concentraciones de tobramicina al espacio endobronquial
que están en el intervalo eficaz basado en la relación conocida
entre niveles de tobramicina en el esputo, MICs y la eficacia
clínica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Un estudio de estabilidad acelerada de
tobramicina 60 mg/ml en 0,225% de NS en viales LDPE, envasados en un
medio enriquecido con nitrógeno, se llevó a cabo durante 35 días a
40ºC. Se eligió temperatura más alta para acelerar cualquier proceso
de degradación. Se estudiaron los viales para cualquier pH objetivo
5,5, 6,5 y 7,0 en el Día 0 y Día 35. Se examinó el color por la
escala de Klett-Summerson de los Estados Unidos. La
KS se utiliza para medir el color y los cambios de color en las
formulaciones farmacéuticas líquidas. Un valor KS de 0 sería
solución sin color, 200 sería típicamente un color ámbar fuerte. El
ojo humano puede detectar en primer lugar un tinte a aproximadamente
una escala KS de 20. Típicamente, un cambio de escala KS del
intervalo 0-20 (una solución sin color) hasta un
valor mayor de 200 sería un factor de limitación en los estudios de
estabilidad incluso aunque el fármaco en la formulación pueda ser
todavía potente.
Puesto que Drug Develop Industr. Pharm.,
18: 1423-36 (1992) detalla que el principal proceso
de degradación para la tobramicina es dependiente del oxígeno, en
envase de realizó en un entorno enriquecido con nitrógeno. Los
resultados están en la Tabla 8.
Las unidades KS expresan los cambios de color
como se describe anteriormente. Viales de LDPE de tres niveles de pH
o 60 mg/ml de tobramicina en 0,225% de NS, almacenamiento de volumen
total de 5 ml en medio enriquecido con nitrógeno de superbolsa de
lámina. Se realizó el ensayo de color y pH actual en el instante y
después del almacenamiento durante 35 días a 40ºC.
Los resultados mostrados en la Tabla 8 son
sorprendentes en la medida en que la formulación de color parece ser
dependiente del pH de la formulación. El desarrollo del color es un
marcador precoz de la degradación de tobramicina y una
característica no deseada del producto. La dependencia de la
formulación del pH muestra que el pH óptimo para la formulación de
tobramicina está en el intervalo de pH 5,5 a 6,5.
Adicionalmente, la coloración rápida de la
solución a 40ºC muestra que el almacenamiento a temperaturas
inferiores tales como 5ºC a 25ºC incluyendo refrigeración, es
deseable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Un estudio de estabilidad prolongada tenía el
siguiente diseño de estudio.
Dos lotes separados de tobramicina fueron
formulados a 60 mg/ml de tobramicina en 1/4 de solución salina
normal a pH 6,0. La solución fue envasada en viales de polietileno
de baja densidad a 5 ml por vial, almacenada en superbolsas de
lámina que fueron purgadas con nitrógeno. Los estudios de
estabilidad para 3 muestras por punto de ensayo fueron iniciados a
5ºC y 25ºC.
Los primeros dos lotes (I y II) fueron
almacenados en la bolsa a 5ºC durante 6 meses. Las muestras de los
segundos dos lotes (III y IV) se almacenaron en la bolsa a 25ºC
durante 6 meses. En todos estos lotes se ensayaron el color, la
concentración de tobramicina, impurezas de tobramicina, estabilidad
de pH y oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Como se ve a partir de las Tablas
9-12, el color de la solución de tobramicina no
cambió confirmando la buena estabilidad de la solución de
tobramicina en las condiciones de estudio establecidas.
Después de seis meses a 5ºC, ninguno de los dos
lotes habían mostrado cambios fuera de los límites establecidos. En
almacenamiento a 25ºC, el único cambio observado fue la formación de
niveles bajos de color, mostrando los dos lotes aumentos de 15 KS
unidades a 52 KS de unidades y de 22 KS de unidades a 73 KS
unidades.
La formulación a alta concentración a pH óptimo
de 6 es, por lo tanto, completamente estable a 5ºC. Después de seis
meses a 25ºC, la formulación era efectivamente estable,
permaneciendo perfectamente dentro un intervalo de color
aceptable.
Claims (16)
1. Una formulación de aerosol para supresión e
inhibición de al menos el 95% de bacterias susceptibles en el
espacio endobronquial de un paciente que sufre de infección
endobronquial,
comprendiendo dicha formulación de 200 mg a 400
mg de aminoglicósido disuelto en aproximadamente 5 ml de solución
que contiene aproximadamente 0,225% de cloruro de sodio;
teniendo dicha formulación un pH entre
aproximadamente 5,5 y 6,5;
utilizando dicha formulación administrada por
aerosolización un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de
producir tamaños de partículas de aerosol predominantemente entre 1
y 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El aerosol de la reivindicación 1, donde el
pH es aproximadamente 6,0.
3. El aerosol de la reivindicación 2, donde el
nebulizador es el nebulizador de chorro.
4. El aerosol de la reivindicación 2, donde el
nebulizador es el nebulizador ultrasónico.
5. Una formulación de aerosol para supresión e
inhibición de al menos el 95% de bacterias Pseudomonas
aeruginosa en el espacio endobronquial de un paciente que sufre
de la infección de Pseudomonas aeruginosa,
comprendiendo dicha formulación aproximadamente
300 mg de tobramicina disuelta en aproximadamente 5 ml de solución
que contiene 0,225% de cloruro de sodio;
teniendo dicha formulación un pH entre
aproximadamente 5,5 y 6,5;
utilizando dicha formulación administrada por
aerosolización un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de
producir tamaños de partícula de aerosol predominantemente entre 1 y
5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El aerosol de la reivindicación 5, donde el
pH es 6,0.
7. El aerosol de la reivindicación 6, donde el
nebulizador es un nebulizador de chorro.
8. El aerosol de la reivindicación 6, donde el
nebulizador es un nebulizador ultrasónico.
9. Uso de una formulación de aerosol que
comprende aproximadamente 300 mg de tobramicina disuelta en
aproximadamente 5 ml de la solución que contiene 0,225% de cloruro
de sodio;
teniendo dicha formulación un pH entre
aproximadamente 5,5 y 6,5;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de infecciones endobronquiales por bacterias
Pseudomonas aeruginosa en un paciente con fibrosis quística
por la administración de dicha formulación por aerosolización
utilizando un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de producir
tamaños de partícula de aerosol predominantemente entre 1 y 5
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de la reivindicación 9, donde el pH
de la formulación del aerosol es aproximadamente 6,0.
11. El uso de la reivindicación 10, donde el
nebulizador utilizado para administración de la formulación de
aerosol es un nebulizador de chorro.
12. El uso de la reivindicación 10, donde el
nebulizador utilizado para la administración de la formulación del
aerosol es un nebulizador ultrasónico.
13. El uso de una formulación del aerosol que
comprende de 200 a 400 mg de aminoglicósido disuelto en
aproximadamente 5 ml de la solución que contiene 0,225% de cloruro
de sodio;
teniendo dicha formulación un pH entre
aproximadamente 5,5 y 6,5;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de infecciones endobronquiales por bacterias
Pseudomonas aeruginosa mediante la administración de dicha
formulación por aerosolización utilizando un nebulizador de chorro o
ultrasónico capaz de producir tamaños de partícula de aerosol
predominantemente entre 1 y 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El uso de la reivindicación 13, donde el pH
de la formulación de aerosol es aproximadamente 6,0.
15. El uso de la reivindicación 14, donde el
nebulizador utilizado para la administración de la formulación de
aerosol es un nebulizador de chorro.
16. El uso de la reivindicación 14, donde el
nebulizador utilizado para administración de la formulación de
aerosol es un nebulizador ultrasónico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/325,705 US5508269A (en) | 1994-10-19 | 1994-10-19 | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| US325705 | 1994-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2136883T3 ES2136883T3 (es) | 1999-12-01 |
| ES2136883T7 true ES2136883T7 (es) | 2012-06-14 |
Family
ID=23269063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95937397T Active ES2136883T7 (es) | 1994-10-19 | 1995-10-17 | Nueva formulación mejorada de aminoglucósido para administración en forma de aerosol. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508269A (es) |
| EP (1) | EP0734249B3 (es) |
| JP (1) | JP3474195B2 (es) |
| AT (1) | ATE183080T1 (es) |
| AU (1) | AU688166B2 (es) |
| CA (1) | CA2179305C (es) |
| DE (1) | DE69511374T3 (es) |
| DK (1) | DK0734249T3 (es) |
| ES (1) | ES2136883T7 (es) |
| GR (1) | GR3031770T3 (es) |
| WO (1) | WO1996012471A1 (es) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083922A (en) * | 1996-04-02 | 2000-07-04 | Pathogenesis, Corp. | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis |
| US6076520A (en) * | 1997-05-12 | 2000-06-20 | Cooper; Emily L. | Device for nasal therapeutic inhalation |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| CZ20012147A3 (cs) * | 1998-12-17 | 2003-01-15 | Chiron Corporation | Farmaceutický prostředek ve formě suchého práąku nebo rozpráąeného aerosolového prostředku pro léčení chronické bronchitidy |
| US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
| US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| US8820316B2 (en) * | 2000-02-11 | 2014-09-02 | Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd | Drug delivery apparatus |
| ATE444771T1 (de) * | 2000-02-11 | 2009-10-15 | Respironics Respiratory Drug D | Wirkstoffabgabevorrichtung |
| US8336545B2 (en) | 2000-05-05 | 2012-12-25 | Novartis Pharma Ag | Methods and systems for operating an aerosol generator |
| US7971588B2 (en) | 2000-05-05 | 2011-07-05 | Novartis Ag | Methods and systems for operating an aerosol generator |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| WO2001085136A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| PT2301524E (pt) * | 2000-12-27 | 2013-07-10 | Gilead Sciences Inc | Aztreonam inalável sem arginina para tratamento e prevenção de infecções bacterianas pulmonares |
| US7214364B2 (en) | 2000-12-27 | 2007-05-08 | Corus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
| EP1598059A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-11-23 | Chiron Corporation | Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics |
| JP2004534763A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-11-18 | カイロン コーポレイション | アミノグリコシド抗生物質の吸入投与のための方法および単位用量処方物 |
| DE60103527T2 (de) * | 2001-07-02 | 2005-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung |
| US20040022740A1 (en) * | 2001-07-10 | 2004-02-05 | Baker William R. | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
| MXPA04005865A (es) * | 2001-12-19 | 2004-09-13 | Nektar Therapeutics | Suministro de aminoglucosidos a los pulmones. |
| MXPA04008372A (es) * | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Chiesi Farma Spa | Formulacion superfina de formoterol. |
| US8245708B2 (en) * | 2002-05-07 | 2012-08-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
| US7607436B2 (en) * | 2002-05-06 | 2009-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
| AU2003238846A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Childrens Hospital And Regional Medical Center | Endobronchial delivery of antibiotic in individuals with impaired lung tissue or lung function |
| US6966649B2 (en) * | 2002-08-12 | 2005-11-22 | John H Shadduck | Adaptive optic lens system and method of use |
| US20040045546A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-11 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical delivery system for oral inhalation through nebulization consisting of inert substrate impregnated with substance (S) to be solubilized or suspended prior to use |
| US7718189B2 (en) * | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| AU2004281532B2 (en) * | 2003-10-15 | 2010-03-18 | Pari Pharma Gmbh | Liquid preparation containing tobramycin |
| BRPI0509026A (pt) | 2004-05-17 | 2007-09-18 | Corus Pharma Inc | formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de infecção causada por bactéria do trato respiratório, e, solução |
| KR20070026604A (ko) * | 2004-06-18 | 2007-03-08 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 기관지 감염의 치료 방법 |
| US20060073173A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-06 | Maria Banach | Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions |
| US8524735B2 (en) * | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| AU2013206401B2 (en) * | 2005-09-29 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods |
| BRPI0616642A2 (pt) * | 2005-09-29 | 2011-06-28 | Nektar Therapeutics | formulações de antibióticos, doses unitárias, kits e métodos |
| ES2594368T3 (es) | 2005-12-08 | 2016-12-19 | Insmed Incorporated | Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares |
| WO2007070875A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Aerosol Science Laboratories, Inc. | Treatment of active infections and related compositions |
| WO2007117550A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Transave, Inc. | Methods for coacervation induced liposomal encapsulation and formulations thereof |
| EP2012801A4 (en) * | 2006-04-24 | 2009-08-05 | Gloucester Pharmaceuticals Inc | GEMCITABINE COMBINATION THERAPY |
| PE20080712A1 (es) * | 2006-06-07 | 2008-05-22 | Wyeth Corp | Tratamiento de fibrosis cistica con antibioticos por via de suministro de un torbellinador |
| WO2007145868A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Wyeth | Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug |
| US20070286817A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Wyeth | Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery |
| US20070286818A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Wyeth | Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug |
| WO2007146730A2 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Gloucester Pharmaceuticals | Deacetylase inhibitor therapy |
| US20080221132A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-09-11 | Xiong Cai | Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents |
| MX2009003002A (es) * | 2006-09-19 | 2009-06-01 | Discovery Lab Inc | Formulaciones de tensioactivos pulmonares y metodos para promover la aclaracion del moco. |
| JP2008199905A (ja) * | 2007-02-16 | 2008-09-04 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 乳酸菌生残性向上剤 |
| US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| JP2010540526A (ja) * | 2007-09-25 | 2010-12-24 | ノバルティス アーゲー | エアロゾル化されたバンコマイシンのような薬剤での肺障害の処置 |
| AU2009246217B2 (en) | 2008-05-15 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
| WO2010042549A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation |
| HUE038428T2 (hu) | 2008-10-07 | 2018-10-29 | Horizon Orphan Llc | Aeroszol fluorokinolon készítmények javított farmakokinetika érdekében |
| KR101411889B1 (ko) | 2009-02-27 | 2014-06-27 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Ｃ형 간염 바이러스 억제제 |
| EP2408425A1 (en) * | 2009-03-20 | 2012-01-25 | Livia Tiba | Method of creating salt aerosol for breathing by nebulizing an aqueous saline solution |
| PT2445502T (pt) | 2009-06-25 | 2017-09-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos |
| PT2473170T (pt) | 2009-09-04 | 2019-08-23 | Horizon Orphan Llc | Utilização de levofloxacina em aerossol para tratamento de fibrose cística |
| UA107095C2 (uk) | 2009-12-14 | 2014-11-25 | Антибіотичні мікрочастинки для інгаляції | |
| AU2010339689B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
| EP2388008A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-23 | Combino Pharm, S.L. | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin |
| CA2802733C (en) | 2010-06-24 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
| EP2593110B1 (en) | 2010-07-12 | 2021-01-06 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Treatment of lung infections by administration of tobramycin by aerolisation |
| WO2012088441A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Alkermes, Inc. | Multi- api loading prodrugs |
| TWI574687B (zh) | 2011-01-03 | 2017-03-21 | 古利斯股份有限公司 | 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑 |
| CA2830822C (en) | 2011-04-01 | 2018-10-02 | Curis, Inc. | A thienopyrimidine phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety |
| US8826904B2 (en) | 2011-07-12 | 2014-09-09 | Cardeas Pharma Corporation | Formulations of aminoglycoside and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis |
| JP2014523909A (ja) | 2011-07-12 | 2014-09-18 | カーディアス ファーマ コーポレイション | 人工呼吸器関連肺炎（ｖａｐ）及び人工呼吸器関連気管（ｖａｔ）気管支炎の治療のためのアミカシンとホスホマイシンの組み合わせの製剤並びに方法及びシステム |
| EP2567691B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-12-24 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Aqueous compositions comprising arbekacin |
| HUE044957T2 (hu) | 2011-12-15 | 2019-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Samidorphan (ALKS 33) opioid agonistákkal alkotott kombinációja |
| EP2790734B1 (en) | 2011-12-15 | 2019-02-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of secondary amine compounds |
| GB201208080D0 (en) | 2012-05-09 | 2012-06-20 | Norton Healthcare Ltd | Tobramycin formulation |
| HRP20220158T1 (hr) | 2012-05-21 | 2022-04-15 | Insmed Incorporated | Sustavi za liječenje plućnih infekcija |
| CN102949379B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-11-05 | 中山大学 | 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法 |
| CN104884047A (zh) | 2012-11-29 | 2015-09-02 | 英斯梅德股份有限公司 | 稳定的万古霉素制剂 |
| EP2968285A4 (en) | 2013-03-13 | 2016-12-21 | Flatley Discovery Lab | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS |
| SG10201808565QA (en) | 2014-03-31 | 2018-11-29 | Debiopharm Int Sa | Fgfr fusions |
| CA2949078C (en) | 2014-05-15 | 2022-09-20 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
| CN112870345A (zh) | 2014-08-26 | 2021-06-01 | 哈斯福制药公司 | 新型免疫剂及其使用方法 |
| ES2971157T3 (es) | 2014-10-06 | 2024-06-03 | Apm Therapeutics 1 Inc | Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística |
| WO2016089981A1 (en) * | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Carefusion 2200, Inc. | Breath-actuated nebulizer for medicine inhalation |
| CN105616345B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-08-21 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途 |
| ES2938341T3 (es) | 2016-03-07 | 2023-04-10 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis B |
| EP3512602B1 (en) | 2016-09-16 | 2024-03-27 | HSF Pharmaceuticals | Inhibitors of heat shock factors (hsf) and uses thereof |
| EP3688184A1 (en) * | 2017-09-29 | 2020-08-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of developing pulmonary colonization/infection bypseudomonas aeruginosa |
| EP3762024A1 (en) | 2018-03-08 | 2021-01-13 | HSF Pharmaceuticals | Localized activation of virus replication boosts herpesvirus-vectored vaccines |
| EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
| CA3096754A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Cis Pharma Ag | Biocompatible copolymer containing multiple active agent molecules |
| WO2020055840A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Curis Inc. | Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety |
| CN112955142A (zh) | 2018-09-21 | 2021-06-11 | 英安塔制药有限公司 | 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 |
| EP3653716A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-20 | HSF Pharmaceuticals | Replication-competent controlled alpha-herpesvirus virus vectors and uses therefore |
| GB2565941A (en) * | 2018-11-27 | 2019-02-27 | Norton Healthcare Ltd | A process for preparing a formulation |
| US20220409737A1 (en) | 2019-10-30 | 2022-12-29 | Cis Pharma Ag | Biocompatible polymeric drug carriers for delivering active agents |
| CN115003296A (zh) | 2019-12-05 | 2022-09-02 | 弗拉特利发现实验室有限责任公司 | 用于治疗囊肿状纤维化的化合物及其治疗方法 |
| US20240229065A1 (en) | 2020-04-24 | 2024-07-11 | Hsf Pharmaceuticals Sa | Replication-competent controlled herpesviruses expressing a sars cov-2 antigen |
| WO2021262799A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Flagship Pioneering, Inc. | Anti-viral compounds and methods of using same |
| ES2922973T1 (es) | 2020-07-20 | 2022-09-22 | Enanta Pharm Inc | Peptidos funcionalizados como agentes antivirales |
| KR20230124582A (ko) | 2020-11-23 | 2023-08-25 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 신규한 스피로피롤리딘 유래 항바이러스제 |
| WO2023006993A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Atmosr | Fused amino pyridine or pyrimidine derivatives for the treatment of congenital central hypoventilation syndrome |
| CN114177140A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-03-15 | 卓和药业集团股份有限公司 | 一种硫酸奈替米星气雾剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4424216A (en) * | 1979-07-31 | 1984-01-03 | The Rockefeller University | Method for the reduction of mucin viscosity |
| JPH01283225A (ja) * | 1988-05-10 | 1989-11-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 牛呼吸器感染症治療用エアゾール製剤およびそれを用いる治療方法 |
| US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
-
1994
- 1994-10-19 US US08/325,705 patent/US5508269A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-17 WO PCT/US1995/012972 patent/WO1996012471A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-17 AT AT95937397T patent/ATE183080T1/de active
- 1995-10-17 JP JP51396896A patent/JP3474195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 CA CA002179305A patent/CA2179305C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 AU AU39522/95A patent/AU688166B2/en not_active Expired
- 1995-10-17 EP EP95937397A patent/EP0734249B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 DE DE69511374T patent/DE69511374T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 DK DK95937397T patent/DK0734249T3/da active
- 1995-10-17 ES ES95937397T patent/ES2136883T7/es active Active
-
1999
- 1999-11-05 GR GR990402861T patent/GR3031770T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3474195B2 (ja) | 2003-12-08 |
| DE69511374T2 (de) | 2000-02-24 |
| DE69511374D1 (de) | 1999-09-16 |
| GR3031770T3 (en) | 2000-02-29 |
| EP0734249B3 (en) | 2011-12-21 |
| CA2179305C (en) | 2000-10-31 |
| CA2179305A1 (en) | 1996-05-02 |
| ATE183080T1 (de) | 1999-08-15 |
| DE69511374T3 (de) | 2012-04-12 |
| AU688166B2 (en) | 1998-03-05 |
| ES2136883T3 (es) | 1999-12-01 |
| JPH09511254A (ja) | 1997-11-11 |
| US5508269A (en) | 1996-04-16 |
| EP0734249B1 (en) | 1999-08-11 |
| EP0734249A4 (en) | 1997-09-10 |
| EP0734249A1 (en) | 1996-10-02 |
| AU3952295A (en) | 1996-05-15 |
| DK0734249T3 (da) | 1999-12-06 |
| WO1996012471A1 (en) | 1996-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2136883T7 (es) | Nueva formulación mejorada de aminoglucósido para administración en forma de aerosol. | |
| US7696178B2 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
| US6576224B1 (en) | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis | |
| US6083922A (en) | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis | |
| AU2002361918B2 (en) | Aerosolized decongestants for the treatment of sinusitis | |
| AU2002319226A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
| AU2002361918A1 (en) | Aerosolized decongestants for the treatment of sinusitis | |
| ES2428030T5 (es) | Formulación de lisinato de aztreonam inhalable para el tratamiento y la prevención de infecciones pulmonares bacterianas | |
| ES2281021T3 (es) | Formulacion liquida que contiene tobramicina. | |
| ES2612257T3 (es) | Formulación de suspensión mejorada de dipropionato de beclometasona para administración mediante inhalación |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 734249 Country of ref document: ES |