KR20230124582A - 신규한 스피로피롤리딘 유래 항바이러스제 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 3C 유사 프로테아제 억제제의 치료적 유효량으로 3C 유사 프로테아제(때때로 "3CLpro", "주요 프로테아제", 또는 "Mpro"로 지칭됨)를 표적화함으로써 코로나바이러스 복제 활성을 억제하는 화합물 및 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 코로나바이러스 3C 유사 프로테아제 억제제의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 코로나바이러스 3C 유사 프로테아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스는 니도바이러스목으로 분류되는 바이러스 외피를 가진 단일 가닥, 양성 가닥 RNA 바이러스의 부류다. 코로나바이러스 부류는 인간, 말, 소, 돼지, 새, 고양이 및 원숭이를 포함한 많은 동물 종의 병원체를 포함하고, 60년 이상 동안 알려져 왔다. 예를 들면, 원형 뮤린 코로나바이러스 균주 JHM의 단리는 1949년에 보고되었다. 코로나바이러스는 인간에서 일반적으로 경도 내지 중등도 상기도 질병을 유발하는 흔한 바이러스이고, 그의 외피 표면 상의 크라운 유사 스파이크로부터 이름이 유래되었다. 알파, 베타, 감마 및 델타 코로나바이러스로서 알려진 4가지 주요 하위군이 존재하고, 최초 코로나바이러스는 1960년대 중반에 확인되었다. 인간을 감염시키는 것으로 알려진 코로나바이러스는 알파 코로나바이러스 229E 및 NL63; 및 베타 코로나바이러스 OC43, HKU1, SARS-CoV(중증 급성 호흡기 증후군, 또는 SARS를 유발하는 코로나바이러스), 및 MERS-CoV(중동 호흡기 증후군, 또는 MERS를 유발하는 코로나바이러스)를 포함한다. 사람들은 흔히 인간 코로나바이러스 229E, NL63, 0C43 및 HKU1에 감염되고, 증상은 일반적으로 단기간의 중도 내지 중등도 상기도 질병, 예를 들면, 콧물, 기침, 인후염 및 열을 포함한다. 이것이 심폐 질환 또는 손상된 면역계를 가진 사람들, 또는 노인들에게 더 흔하지만, 가끔 인간 코로나바이러스는 하기도 질병, 예를 들면, 폐렴을 야기한다. 흔한 인간 코로나바이러스의 전염은 완전히 이해되지 않는다. 그러나, 인간 코로나바이러스는 기침 및 재채기에 의해 공기를 통해, 그리고 접촉 또는 악수와 같은 밀접한 개인 접촉을 통해 감염된 사람으로부터 다른 사람에게 퍼지는 것 같다. 이러한 바이러스는 또한 오염된 물체 또는 표면을 만진 다음, 입, 코, 또는 눈을 만짐으로써 퍼질 수 있다.
코로나바이러스는 외피가 있는 양성 센스, 단일 가닥 RNA 바이러스이다. CoV의 게놈 RNA는 5'-캡 구조 및 3'-폴리-A 테일을 갖고, 적어도 6가지 오픈 리딩 프레임(ORF)을 함유한다. 제1 ORF(ORF 1a/b)는 2가지 다단백질을 직접 번역한다: pp1a 및 pp1ab. 이들 다단백질은 주요 프로테아제(Mpro)로도 알려진 3C 유사 프로테아제(3CLpro)에 의해 16가지 비구조 단백질로 프로세싱된다. 이들 비구조 단백질은, 다른 보조 단백질 중에서 4가지 구조 단백질, 즉, 외피, 막, 스파이크, 및 뉴클레오캡사이드 단백질을 인코딩하는 서브게놈 RNA의 생성에 관여한다. 그 결과, 3C 유사 프로테아제는 코로나바이러스 수명 주기에서 중요한 역할을 하는 것으로 이해된다.
3CLpro는 전구체 다단백질에서 대부분의 절단 이벤트에 관련된 시스테인 프로테아제이다. 활성 3CLpro는 2가지 프로토머를 함유하는 호모다이머이고, 도메인 I과 II 사이에 위치한 Cys-His 다이애드(dyad)를 특징으로 한다. 3CLpro는 코로나바이러스 중에 보존되고, 몇몇 공통 특징은 상이한 코로나바이러스에서 3CLpro의 기질 중에서 공유된다. 3CLpro의 인간 동족체가 없기 때문에, 이는 이상적인 항바이러스 표적이다. 3CLpro 활성을 억제하는 화합물들이 보고되어 있긴 하지만, 이들 화합물은 코로나바이러스 치료법으로서 승인되지 않았다(WO 2004/101742 A2, US 2005/0143320 Al, US 2006/0014821 Al, US 2009/0137818 Al, WO 2013/049382 A2, WO 2013/166319 A1, WO 2018/042343, WO 2018/023054, WO 2005/113580, 및 WO 2006/061714 참조).
이러한 높은 충족되지 않은 임상적 요구로 인하여 코로나바이러스 감염을 위한 더 효과적인 치료법이 필요하다. 본 발명은 코로나바이러스 수명 주기를 억제하는 화합물 및 이 화합물의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 이러한 화합물은 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하며, 그리고 장기 부전 또는 사망과 같은 질환 합병증의 발생을 감소시키는데 유용하다.
본 발명은 신규한 항바이러스 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 이러한 요법이 필요한 대상체에서 상기 화합물로 바이러스(특히 코로나바이러스) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 코로나바이러스에 의해 인코딩되는 단백질(들)을 억제하거나, 코로나바이러스의 수명 주기를 방해하고, 또한 항바이러스제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식에서,
A는
1) -R11;
2) -OR12; 및
3) -NR13R14로부터 선택되고;
B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
X는
1) -CN;
2) -C(O)R15;
3) -CH(OH)SO3R16;
4) -C(O)NR13R14; 및
5) -C(O)C(O)NR13R14로부터 선택되고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
7) 임의로 치환된 아릴;
8) 임의로 치환된 아릴알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 카보사이클릭 고리 또는 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
R4는 수소, 임의로 치환된 -C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4-알케닐, 또는 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
4) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
5) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 아릴;
7) 임의로 치환된 아릴알킬;
8) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
9) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
7) 임의로 치환된 아릴;
8) 임의로 치환된 아릴알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R13 및 R14는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R15는 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 -C1-C8 알킬이고;
R16은 수소 또는 Na+이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식에서,
A는
1) -R11;
2) -OR12; 및
3) -NR13R14로부터 선택되고;
B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
X는
1) -CN;
2) -C(O)R15;
3) -CH(OH)SO3R16;
4) -C(O)NR13R14; 및
5) -C(O)C(O)NR13R14로부터 선택되고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
7) 임의로 치환된 아릴;
8) 임의로 치환된 아릴알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 카보사이클릭 고리 또는 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
4) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
5) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 아릴;
7) 임의로 치환된 아릴알킬;
8) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
9) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
7) 임의로 치환된 아릴;
8) 임의로 치환된 아릴알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R13 및 R14는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R15는 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 -C1-C8 알킬이고;
R16은 수소 또는 Na+이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia-A) 또는 화학식 (Ia-B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그로 표시된다:
상기 식에서, A, B, X, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia-A)에 도시된 입체화학을 갖는다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그로 표시된다:
상기 식에서, A, B, X, R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)에 도시된 입체화학을 갖는다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬; 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬-C1-C2-알킬-; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 수소 또는 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R3은 수소 또는 임의로 치환된 -C1-C4 알킬이고; R4는 수소 또는 또는 임의로 치환된 -C1-C4 알킬이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R3은 수소, -Me, -Et, -Pr, -i-Pr, -알릴, -CF3, -CD3 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R4는 수소, -Me, -Et, -Pr, -i-Pr, -알릴, -CF3 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, X는 -CN이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, X는 -C(O)H이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, X는 -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, X는 -C(O)C(O)NR13R14이고, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, A는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 유도되고, 임의로 치환된다:
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, A는 하기 기로부터 선택되고, A는 임의로 치환된다:
바람직하게는 치환기는 독립적으로 할로겐, CN, NH2, 임의로 치환된 -C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 바람직하게는 치환기의 갯수는 0 내지 3개이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, A는 하기 기로부터 선택되고, A는 임의로 치환된다:
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, A는 하기 기로부터 선택되고, A는 임의로 치환된다:
바람직하게는 A의 치환기는 독립적으로 할로겐, CN, NH2, 임의로 치환된 -C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 바람직하게는 치환기의 갯수는 0 내지 3개이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, A는 하기 기로부터 선택되고, A는 임의로 치환된다:
바람직하게는 치환기는 독립적으로 할로겐, CN, NH2, 임의로 치환된 -C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 바람직하게는 치환기의 갯수는 0 내지 3개이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정한 실시양태에서, B는 하기 기로부터 선택되고, B는 임의로 치환된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia-1)로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R2, R4, 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia-2)로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R3, R4, 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia-3)으로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R4, 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-1)로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R2, 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-2)로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R3, 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-3)으로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IIa)로 표시된다:
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4, 및 X는 상기 정의된 바와 같고,
각각의 R9는 독립적으로
1) 할로겐;
2) -CN;
3) -OR13;
4) -SR13;
5) -NR13R14;
6) -OC(O)NR13R14;
7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
8) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
9) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
10) 임의로 치환된 아릴; 및
11) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)로 표시된다:
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의된 바와 같고,
각각의 R9는 독립적으로
1) 할로겐;
2) -CN;
3) -OR13;
4) -SR13;
5) -NR13R14;
6) -OC(O)NR13R14;
7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
8) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
9) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
10) 임의로 치환된 아릴; 및
11) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IIIa-1)로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, R4, R9, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IIIa-2)로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R2, R4, R9, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)으로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R2, R9, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IVa-1) 내지 (IVa-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R2, R3, R4, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV-1) 내지 (IV-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, B, R1, R2, R3, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Va-1) 내지 (Va-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4, R9, R13, R14 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V-1) 내지 (V-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R2, R3, R9, R13, R14 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (VIa-1) 내지 (VIa-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, R4, R9, R13, R14 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI-1) 내지 (VI-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, R9, R13, R14 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-1) 내지 (VII-5) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, A는 하기로부터 선택되고:
R1은 하기로부터 선택되고:
X는 하기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-6) 내지 (VII-9) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, R9, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, A는 하기로부터 선택되고:
R1은 하기로부터 선택되고:
X는 하기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-1a) 내지 (VII-5a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, A는 하기로부터 선택되고:
R1은 하기로부터 선택되고:
X는 하기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-6a) 내지 (VII-9a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, R9, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, A는 하기로부터 선택되고:
R1은 하기로부터 선택되고:
X는 하기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-1) 내지 (VII-9) 및 화학식 (VII-1a) 내지 (VII-9a) 중 하나로 표시되고, 여기서 A는 하기로부터 선택되고:
X는 하기로부터 선택되고:
R1은 하기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-5) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, X, R1, R3, R4, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (VIII-1a) 내지 (VIII-5a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IX-1) 내지 (IX-5) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, X, R1, R3, R4, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IX-1a) 내지 (IX-5a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R3, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-5) 및 화학식 (IX-1) 내지 (IX-5) 중 하나로 표시되고, 여기서 R3은 수소, -Me, -Et, -Pr, -i-Pr, -알릴, -CF3, -CD3, 또는 사이클로프로필이고; R4는 수소, -Me, -Et, -Pr, -i-Pr, -알릴, -CF3 또는 사이클로프로필이고; R9는 할로겐, -OCH3, -NH2, -CH3, 또는 -CF3이고; A는 하기로부터 선택되고:
X는 하기로부터 선택되고:
R1은 하기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (X-1) 내지 (X-3) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; v는 0, 1 또는 2이고; R10은 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬이고; X, R1, R3, R4, R9, 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XI-1) 내지 (XI-3) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R3, R4, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XI-1a) 내지 (XI-3a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R3, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XI-1b) 내지 (XI-3b) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R3, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII-1) 내지 (XII-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R4, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII-1a) 내지 (XII-6a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII-1b) 내지 (XII-6b) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII-1c) 내지 (XII-6c) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII-1c) 내지 (XII-6d) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIII-1) 내지 (XIII-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R4, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIII-1a) 내지 (XIII-6a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIV-1) 내지 (XIV-6) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R4, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIV-1a) 내지 (XIV-6a) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XV)로 표시된다:
상기 식에서, A, R1, R4, R9, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XVI-1) 내지 (XVI-3) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R4, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XVII-1) 내지 (XVII-3) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R9, R10, m, n, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XVIII-1) 또는 화학식 (XVIII-2)로 표시된다:
상기 식에서, 하나의 U는 N 또는 NR13이고, 또 다른 U는 N, NR13, 또는 CR13이고, 또 다른 U는 N, NR13, 또는 CR13이고, 제4의 U는 O, S, N, NR13, 또는 CR13이고; 각각의 V는 독립적으로 CR13 또는 N이고; R1, R3, R4, R9, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XIX-1) 내지 (XIX-9) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R3, R4, R9, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (XX-1) 내지 (XX-9) 중 하나로 표시된다:
상기 식에서, R1, R3, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
정의
본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이들 정의는, 달리 특정한 예로 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에서 사용되는 용어에 개별적으로 또는 더 큰 군의 부분으로서 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 다환식 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리 시스템이다. 다환식 아릴은 융합된 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 가진 단환식 또는 다환식 방향족 라디칼을 지칭하고; 잔여 고리 원자는 탄소이고, 여기서 고리에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, ㅟ놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다환식 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 방향족기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "이환식 아릴" 또는 "이환식 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 2개의 고리로 구성되는 고리 시스템을 지칭하고; 2개의 고리는 융합되거나 공유 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬", "C1-C12 알킬", "C2-C4 알킬", 또는 "C3-C6 알킬"은 각각 1 내지 4개, 1 내지 6개, 1 내지 8개, 1 내지 12개, 2 내지 4개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C8 알케닐", "C2-C12 알케닐", "C2-C4 알케닐", "C3-C4 알케닐," 또는 "C3-C6 알케닐"은 각각 2 내지 8개, 2 내지 12개, 2 내지 4개, 3 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐기는, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-2-부텐-2-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C8 알키닐", "C2-C12 알키닐", "C2-C4 알키닐", "C3-C4 알키닐," 또는 "C3-C6 알키닐"은 각각 2 내지 8개, 2 내지 12개, 2 내지 4개, 3 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 지칭한다. 대표적인 알키닐기는, 예를 들면, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "사이클로알킬"은 단환식 또는 다환식 포화 카보사이클릭 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합형 브릿지형 또는 스피로형 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나, 임의로 엑소사이클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬기는 C3-C12 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C4-C7 사이클로알킬을 포함한다. C3-C12 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 4-메틸렌-사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합형, 브릿지형 또는 스피로형 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나, 임의로 엑소사이클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐기는 C3-C12 사이클로알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 또는 C5-C7 사이클로알케닐 기를 포함한다. C3-C12 사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔일, 비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔일, 스피로[2.5]옥트-4-엔일, 스피로[4.4]논-2-엔일, 비사이클로[4.2.1]논-3-엔-12-일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 아릴기에 부착된 작용기, 예를 들면, -CH2CH2-페닐 또는 벤질을 의미한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 헤테로아릴기에 부착된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다. 바람직하게는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 아릴알킬은 아릴-C1-C6 알킬이고, 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴-C1-C6 알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 기재되지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 탄소 원자의 지정된 갯수를 가진 알킬기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성질체를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C2-C3) 알콕시이다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 사이클로알케닐 모이어티는 또한 지방족기 또는 지환족기일 수 있는 것으로 이해된다.
"지방족"기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 포함하는 비방향족 모이어티이고, 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들면, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족기의 예는 작용기, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 등, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, 비방향족 탄화수소(임의로 치환된), 및 비방향족 탄화수소(임의로 치환된) 중 하나 이상의 탄소가 작용기로 치환된 기이다. 지방족기의 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄, 환식, 또는 이의 조합일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더 전형적으로 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기 이외에, 본원에서 사용되는 바와 같은 지방족기는 명확하게, 예를 들면, 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예를 들면, 폴리알킬렌, 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 지방족기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 비방향족 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합형, 브릿지형 또는 스피로형 시스템을 지칭하고, 여기서 (i) 각각의 고리 시스템은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리 시스템은 포화되거나 불포화될 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소 치환되거나 임의로 엑소사이클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피레라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일, 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 헤테로사이클릭기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기는 C-부착 또는 N-부착될 수 있다(가능한 경우).
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 지방족 모이어티 등은 또한 동일하거나 상이할 수 있는 원자(들)일 수 있는, 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 연결기로서 사용되는 경우, 이가 또는 다가 기일 수 있는 것으로 이해된다. 당업자는 이것이 발생하는 맥락으로부터 임의의 이러한 기의 원자가를 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, -C3-C12-사이클로알킬, 보호된 하이드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-사이클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2- C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, -S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH-C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, - NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는 치환기에 의한 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 교체에 의한 치환을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 치환기는 독립적으로 할로, 바람직하게는 Cl 및 F; C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; 할로-C1-C4-알킬, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸; C2-C4-알케닐; 할로-C2-C4-알케닐; C3-C6-사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필; C1-C4-알콕시, 예를 들면, 메톡시 및 에톡시; 할로-C1-C4-알콕시, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시; 아세틸; -CN; -OH; NH2; C1-C4-알킬아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; 및 NO2로부터 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우, 치환된 모이어티에서 각각의 치환기는 추가로 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 기는 독립적으로 C1-C4-알킬; -CF3, -OCH3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 및 -NH2으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 더 바람직하게는 하나 이상의 플루오르 또는 염소 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 용어 "할로" 또는 할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 언급된 기는 임의로 0개의 치환기로 치환되고, 즉, 언급된 기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 개별적으로 독립적으로 본원에 기재된 기로부터 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 추가로, 원자의 열거는 수득되는 화합물이 약제학적으로 허용되는 한, 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "하이드록시 활성화 기"는 합성 과정 동안, 예를 들면, 치환 또는 제거 반응에서 이탈하도록 하이드록실기를 활성화하는 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 하이드록실 활성화 기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "활성화된 하이드록실"은, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 포함한 상기 정의된 바와 같은 하이드록실 활성화 기로 활성화된 하이드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "하이드록시 보호기"는 합성 과정 동안 원하지 않는 반응으로부터 하이드록실기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 하이드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 하이드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 하이드록실 보호기의 예는 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄설포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "보호된 하이드록시"는, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호기로 보호된 하이드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "하이드록시 프로드러그기"는 하이드록시기를 가리거나 차폐함으로써 일시적인 방식으로 모 약물의 물리화학 및 따라서 생물학적 성질을 변화시키는 프로모이어티(promoiety)기를 지칭한다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 프로드러그기는 생체 내에서 하이드록시기로 다시 전환될 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바와 같은 하이드록시 프로드러그기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아미노 보호기"는 합성 과정 동안 원하지 않는 반응으로부터 아미노기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 12-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 설포닉 에스테르기, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시기, 예를 들면, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 상대적으로 불활성인 용매, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 예는 탄화수소, 예를 들면, 헥산 및 톨루엔, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름 등, 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논, 및 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 개별적인 용매 또는 이의 혼합물이 특정한 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 비양성자성 용매의 추가적인 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문적인 논문, 예를 들면, 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 개별적인 용매 또는 이의 혼합물이 특정한 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 양성자성 용매의 추가적인 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문적인 논문, 예를 들면, 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 의해 구상된 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "안정한"은 제조를 허용하는데 충분한 안정성을 보유하고 본원에 설명된 목적(예를 들면, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전함을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 추가로 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 정제될 수 있다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계는 대안적인 순서 또는 원하는 화합물을 제공하는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이의 후속판에 기재된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 대상체는 또한, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 어류, 새 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 향상시키기 위하여 적절한 기능성을 첨부함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투을 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하고, 배설률을 변경하는 것들을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 아미노산에 있어서 절대 입체화학과 관련하여 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태를 생성한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 과정에 의해, 또는 라세미체 혼합물을 분할함으로써 이들의 각각의 광학적으로 활성인 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재 하에, 크로마토그래피 또는 반복된 재결정화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 몇몇 조합에 의해 수행될 수 있다. 분할에 관한 추가의 설명은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화, 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 호변이성질체는 환형 또는 비환형일 수 있다. 본원에 나타난 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 구성은 오직 편의를 위하여 선택되고, 텍스트가 그렇게 기재되지 않는 한, 특정한 구성을 지정하는 것으로 의도되지 않고; 따라서 본원에 임의로 기재된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 둘의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 또한 분리할 수 있는 상이한 안정한 배좌 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 입체 장애 또는 고리 긴장으로 인한, 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 긴장 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 에스 엠 베르게 외(S. M. Berge, et al.)는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 2-19(1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종적인 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염인 비독성 산 부가 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오테이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하고, 인간 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유도된 것들을 포함하고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충 용액이고, 뿐만 아니라 다른 비독성 혼화성 활택제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 항산화제가 또한 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우, 제제의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제에 의해 조절되어 제제화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 향료를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 살균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 따라 제제화될 수 있다. 살균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 그 중에서 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사 가능한 제제에서 사용된다.
주사 가능한 제제는, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 사용 전에 살균수 또는 다른 살균 주사 가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태인 살균제를 혼입함으로써 살균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 가진 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 다음, 약물의 흡수율은 이의 용해 속도에 따라 좌우되고, 결국 결정 크기 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁함으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중에 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제제는 또한 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 상온에서 고체이지만 신체 온도에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 활택제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예를 들면, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제제 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 오직 활성 성분(들)만 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정한 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 성분 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우, 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 살균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제제, 귀약, 안연고, 분말 및 용액은 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 특정한 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소를 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산함으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유량을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산함으로써 조절될 수 있다.
폐 전달을 위하여, 본 발명의 치료용 조성물은 직접적인 투여, 예를 들면, 호흡기계로의 흡입에 의해 고체 또는 액체 입자 형태로 제제화되고 환자에게 투여된다. 본 발명을 실시하기 위하여 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 입자 형태는 호흡 가능한 크기의 입자, 즉, 흡입에 의해 구강 및 후두를 통과하여 기관지 및 폐포로 가는데 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,767,068호(Van Devanter et al.), 미국 특허 제5,508,269호(Smith et al.), 및 제WO 98/43650호(Montgomery)를 참조하고, 이들 모두는 본원에 참조로서 포함된다).
항바이러스 활성
특정한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염은 바람직하게는 코로나바이러스 감염이다. 특정한 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 또는 MERS-CoV이다. 바람직하게는 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
본 발명의 화합물의 바이러스 억제 양 또는 용량은 약 0.01 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 억제 양 또는 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 제제와의 공동사용의 가능성에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 바이러스 감염은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 원하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간 동안 투여함으로써 환자, 예를 들면, 인간 또는 또 다른 동물에서 치료 또는 예방된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비로 치료되는 대상체에 대한 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과는 객관적(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정 가능함)이거나 주관적(즉, 효과에 대한 대상체의 표현 또는 느낌)일 수 있다. 상기 기재된 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들면, 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 유효 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 제제와의 공동사용의 가능성에 따라 다양할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배설률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 의료 분야에서 널리 공지된 비슷한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
인간 또는 다른 동물에게 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은, 예를 들면, 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다. 일반적으로 본 발명에 따른 치료 섭생법은 단일 또는 다중 용량으로 일당 본 발명의 화합물(들) 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 주사에 의해, 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복강내로, 근육내로, 또는 피하로; 또는 경구적으로, 협측으로, 비강으로, 경점막으로, 국소적으로, 안과용 제제로, 또는 흡입에 의해, 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중 범위의 투여량, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 4 내지 120시간마다, 또는 특정한 약물의 필요에 따라, 투여될 수 있다. 본원에서 방법은 원하거나 기재된 효과를 달성하기 위하여 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 일당 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로, 지속 주입법으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 제형을 제조하기 위하여 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정한 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 기재된 것들보다 낮거나 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여량 및 치료 섭생법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환의 중증도 및 과정, 병태 또는 증상, 질환에 대한 환자의 성향, 병태 또는 증상, 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
환자의 병태의 개선에 따라, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상에 따라, 증상의 원하는 수준으로 완화되었을 때 개선된 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발에 따라 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
조합 및 대체 요법
본 발명의 화합물은 바이러스 질환 또는 관련 병태생리학의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스 치료제 또는 항염증제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 단독으로 또는 다른 항바이러스성 또는 항염증성 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 호흡기 질환, 염증 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 제제, 예를 들면, 항히스타민, 코르티코스테로이드(예를 들면, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조절제(예를 들면, 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제, 예를 들면, 엘라스타제 억제제, 인테그린 길항제(예를 들면, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 효능제, 매개자 방출 억제제, 예를 들면, 나트륨 크로모글리케이트, 5-리폭시제나제 억제제(zyflo), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP(리소포스파티딕) 억제제 또는 FLAP(5-리폭시제나제 활성화 단백질) 억제제(예를 들면, 나트륨 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-에틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지 확장제(예를 들면, 무스카린 길항제, 베타-2 효능제), 메토트렉세이트, 및 유사한 제제; 단일클론 항체 요법, 예를 들면, 항-lgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 제제; 사이토킨 수용체 요법, 예를 들면, 에타네르셉트 및 유사한 제제; 항원 비특이적 면역요법(예를 들면, 인터페론 또는 다른 사이토킨/케모킨, 케모킨 수용체 조절제, 예를 들면, CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 다른 사이토킨/케모킨 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 제제), 사이트[https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives.html]에 열거된 것들을 포함한, 항생제, 항진균제, 구충제, 항말라리아제, 항원충제, 항결핵제, 및 항바이러스제를 포함하는 적합한 항감염성 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 바이러스에 대하여 동시에 다중 스트레스를 유도하기 때문에 대체 요법보다 전형적으로 바람직하다.
본 발명의 조합물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 제제는 둘 다 단일요법 섭생법에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가의 제제는 본 발명의 화합물과 따로, 다중 용량 섭생법의 부분으로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 조합된 단일 제형의 부분일 수 있다.
"추가의 치료제 또는 예방제"는 면역 요법(예를 들면, 인터페론), 치료용 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지 확장제, 예를 들면, 베타-2 아드레날린성 효능제 및 크산틴(예를 들면, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항-류코트리엔, 세포 부착의 억제제(예를 들면, ICAM 길항제), 항산화제(예를 들면, N-아세틸시스테인), 사이토킨 효능제, 사이토킨 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항미생물제 및 항바이러스제(예를 들면, 리바비린 및 아만티딘)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 조합으로 사용될 수 있다.
약어
반응식 및 실시예의 설명에서 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다: Ac는 아세틸이고; AcOH는 아세트산이고; Boc2O는 디-tert-부틸-디카보네이트이고; Boc는 t-부톡시카보닐이고; Bz는 벤조일이고; Bn은 벤질이고; t-BuOK는 칼륨 tert-부톡사이드이고; 염수는 물 중의 염화나트륨 용액이고; CDI는 카보닐디이미다졸이고; DCM 또는 CH2Cl2는 디클로로메탄이고; CH3은 메틸이고; CH3CN은 아세토니트릴이고; Cs2CO3은 탄산세슘이고; CuCl은 염화구리(I)이고; CuI는 요오드화구리(I)이고; dba는 디벤질리덴 아세톤이고; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔이고; DEAD는 디에틸아조디카복실레이트이고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트이고; DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN은 N,N,-디이소프로필에틸 아민이고; DMP 또는 데스마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난은 1,1,2-트리스(아세틸옥시)-1,2-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온이고; DMAP는 4-디메틸아미노-피리딘이고; DME는 1,2-디메톡시에탄이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-2-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트이고; HCl은 염화수소이고; K2CO3은 탄산칼륨이고; n-BuLi는 n-부틸 리튬이고; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고; LiTMP는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디네이트이고; MeOH는 메탄올이고; Mg는 마그네슘이고; MOM은 메톡시메틸이고; Ms는 메실 또는 -SO2-CH3이고; NaHMDS는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이고; NaCl은 염화나트륨이고; NaH는 수소화나트륨이고; NaHCO3은 중탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨이고; Na2CO3은 탄산나트륨이고; NaOH는 수산화나트륨이고; Na2SO4는 황산나트륨이고; NaHSO3은 나트륨 비설파이트 또는 나트륨 수소 설파이트이고; Na2S2O3은 나트륨 티오설페이트이고; NH2NH2는 하이드라진이고; NH4Cl은 염화암모늄이고; Ni은 니켈이고; OH는 하이드록실이고; OsO4는 오스뮴 테트록사이드이고; OTf는 트리플레이트이고; PPA는 폴리인산이고; PTSA는 p-톨루엔설폰산이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이고; TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고; TEA 또는 Et3N은 트리에틸아민이고; TES는 트리에틸실릴이고; TESCl은 트리에틸실릴 클로라이드이고; TESOTf는 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-디아민이고; TPP 또는 PPh3은 트리페닐-포스핀이고; Tos 또는 Ts는 토실 또는 -SO2-C6H4CH3이고; Ts2O는 톨릴설포닉 무수물 또는 토실-무수물이고; TsOH는 p-톨릴설폰산이고; Pd는 팔라듐이고; Ph는 페닐이고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)이고; PdCl2(PPh3)2는 트랜스-디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이고; Pt는 플래티늄이고; Rh는 로듐이고; rt는 실온이고; Ru는 루테늄이고; TBS는 tert-부틸 디메틸실릴이고; TMS는 트리메틸실릴이고; TMSCl은 트리메틸실릴 클로라이드이다.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 공정은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 설명하는 하기 합성 반응식과 함께 더 잘 이해될 것이고, 이는 오직 설명을 의도하고 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것이고, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 및/또는 방법에 관한 것들을 제한 없이 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 기술적 사상 및 첨부된 청구범위를 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다.
반응식 1
반응식 1은 아미노 에스테르 화합물 (X-1)로부터 화학식 (IV-1)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 설명하고, 여기서 B는 상기 정의된 바와 같고, PG1은 C1-C4 알킬 또는 Bn이다. 포름알데히드로 아민 (X-1)을 처리하여 환형화된 아민 (X-2)을 수득하고, 적절한 보호기 PG2(예를 들면, Boc)를 사용하여 이를 (X-3)으로 전환한다. 저온에서 AcOH를 함유하는 용매 중에서 NBS로 (X-3)을 처리하여 재배열된 나선형 프롤린 유도체 (X-4)를 제공한다. 이러한 순서의 변환의 예는 문헌[Pellegrini C. et al. "Synthesis of the Oxindole Alkaloid (-)-Horsfiline" Tetrahedron Asymmetry, 1994, vol. 5, No. 10, pp 1979-1992; Efremov, I. V. et al. "Discovery and Optimization of a Novel Spiropyrrolidine Inhibitor of β-Secretase(BACE1) through Fragment-Based Drug Design" Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 9069-9088]에 보고되었다. NH3(예를 들면, MeOH 중의 암모니아, NH3OH 등)으로 에스테르 (X-4)를 처리하여 아미드 화합물 (X-5)를 수득하고, 보호기 PG2(예를 들면, TFA, HCl 등)를 제거하여 이를 아민 화합물 (X-6)으로 전환한다. 아미드 커플링 조건(예를 들면, HATU, EDC, DCC 등) 하에 아민 (X-6)과 산 (X-7)의 축합은 아미드 화합물 (X-8)을 제공하고, 여기서 A, R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 아미드 (X-8)를 탈수 조건, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, TFAA/Et3N, Pd(OCOCF3)2/Cl2CHCN, 버지스(Burgess) 시약, 또는 T3P 하에 니트릴 화합물 (IV-1)로 전환시킨다.
대안적으로, 아미드 커플링 조건(예를 들면, HATU, EDC, DCC 등) 하에 아민 (X-6)과 산 (X-9)의 축합은 아미드 화합물 (X-10)을 제공하고, 여기서 R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, PG3은 적절한 보호기(예를 들면, Cbz)이다. PG3의 제거(예를 들면, 수소화)로 아민 화합물 (X-11)을 수득한다. 아미드 커플링 조건(예를 들면, HATU, EDC, DCC 등) 또는 아실할라이드 생성 조건(예를 들면, 고세즈(Ghosez) 시약) 하에 아민 (X-11)과 산 (A-COOH)의 축합은 아미드 화합물 (X-8)을 제공하고, 여기서 A는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2
반응식 2는 화학식 (IV-2)의 알데히드 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 설명하고, 여기서 A, R1, R2, R3, 및 B는 상기 정의된 바와 같다. 환원제, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, LiBH4, NaBH4, 또는 DIBAL-H를 사용하여 화학식 (X-4)의 에스테르 화합물을 알코올 화합물 (XI-1)로 환원시키고, 여기서 B, PG1 및 PG2는 상기 정의된 바와 같다.
(XI-1)의 보호기 PG2(예를 들면, Boc)를 산성 조건 하에, 예를 들면, TFA, HCl, 포름산, TMSOTf/루티딘 등을 사용하여 제거한다. 커플링 시약, 예를 들면, HATU, EDC, 또는 DCC를 사용하여 아민 화합물 (XI-2)와 산 화합물 (X-7)을 커플링시켜 화합물 (XI-3)을 제공하고, 여기서 A, R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. (XI-3)의 알코올을 온화한 산화 시약, 예를 들면, DMSO/Ac2O, 데스마틴 퍼요오디난, IBX, SO3-피리딘/DMSO/Et3N으로 산화시켜 알데히드 화합물 (IV-2)를 제조한다.
반응식 3
반응식 3은 화학식 (IV-3)의 하이드록시메틸케톤 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 설명한다. 에스테르 화합물 (X-4)의 가수분해로 산 화합물 (XII-1)을 제공하고, 여기서 B, PG1 및 PG2는 상기 정의된 바와 같다. HATU, EDC, DCC 등과 같은 시약을 사용하여 산 화합물 (XII-1)을 N,O-디메틸하이드록시아민과 커플링시켜 아미드 (XII-2)를 수득할 수 있다. 아미드 (XII-2)를 저온(예를 들면, -60℃)에서 BOM-Cl, Mg, 및 HgCl2로부터 생성된 유기금속 시약으로 처리하여 케톤 화합물 (XII-3)을 수득한다. PG2의 제거(예를 들면, PG2가 BOC인 경우, PTSA)로 아민 화합물 (XII-4)를 수득한다. 아미드 커플링 시약, 예를 들면, HATU, EDC, DCC 등을 사용하여 아민 (XII-4)과 산 (X-7)을 커플링시켜 화합물 (XII-5)을 수득하고, 여기서 A, R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.수소화 조건(Pd/C, H2) 하에 (XII-5)에서 벤질기의 제거로 화학식 (IV-3)의 화합물을 제공한다.
반응식 4
반응식 4는 화학식 (IV-4)의 클로로메틸케톤 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 설명한다. ICH2Cl 및 적절한 염기, 예를 들면, LDA, MeLi/LiBr, 또는 BuLi로부터 생성된 유기금속 시약으로 에스테르 화합물(X-4)을 처리하여 클로로케톤 화합물 (XIII-1)을 제공한다. PG2의 제거(예를 들면, PG2가 BOC인 경우, PTSA)로 아민 화합물 (XIII-2)를 제공한다. 커플링 시약, 예를 들면, HATU, EDC, DCC 등을 사용하여 아민 (XIII-2)와 산 (X-7)을 커플링시켜 화합물 (IV-4)를 수득하고, 여기서 A, R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 5
반응식 5는 화학식 (IV-5)의 플루오로메틸케톤 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 설명한다. Pd 촉매된 수소화에 의한 화합물 (XII-3)의 Bn기의 제거는 알코올 화합물 (XIV-1)을 제공한다. 알코올 (XIV-1)을 SF4, Tf2O/루티딘/TBAF, C4F9SO2F/HF-Et3N 등과 같은 조건 하에 플루오로메틸케톤 화합물 (XIV-2)로 전환한다. PG2의 제거(예를 들면, PG2가 BOC인 경우, PTSA)로 아민 화합물 (XIV-3)을 제공한다. 아미드 커플링 시약, 예를 들면, HATU, EDC, DCC 등을 사용하여 아민 (XIV-3)과 산 (X-7)을 커플링시켜 화합물 (IV-5)을 수득하고, 여기서 A, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 6
반응식 6은 화학식 (IV-6)의 α-케토아미드 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 설명한다. 이소니트릴 화합물 (XV-1)로 화학식 (IV-2)의 알데히드 화합물을 처리하여 α-하이드록실아미드 (XV-2)를 수득하고, 여기서 A, R1, R2, R3, 및 B는 상기 정의된 바와 같고, R13은 상기 정의된 바와 같다. 적절한 산화제, 예를 들면, 데스마틴 퍼요오디난, (COCl)2/DMSO/Et3N, PCC, SO3-피리딘/DMSO/Et3N으로 화합물 (XV-2)를 산화시켜 화학식 (IV-6')의 α-케토아미드를 수득하한다.
반응식 7
대안적으로, 반응식 7에 나타낸 방법을 사용하여 니트릴 화합물 (IV-1)을 알데히드 화합물 (IV-2)로부터 합성할 수 있다. 적절한 용매, 예를 들면, DMSO, i-PrOH, 피리딘 등 중에서 알데히드 (IV-2)와 하이드록시아민 하이드로클로라이드의 축합으로 옥심 화합물 (XVI-1)을 제공한다. 옥심 화합물 (XVI-1)을 산 촉매된 탈수 조건, 예를 들면, Cu(OAc)2/MeCN, HCl 등의 하에 옥심 화합물 (XVI-1)을 처리하여 니트릴 화합물 (IV-1)을 수득한다.
반응식 8
반응식 8은 화학식 XX-2의 작용화된 스피로사이클(Q1은 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬로 정의된다)을 합성하는 일반적인 방법을 설명한다. 설푸릴 클로라이드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 셀렉트플루오르(SelectFluor), 또는 NFSI를 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자성 시약으로 화학식 XX-1의 스피로사이클릭 화합물을 처리하여 작용화된 스피로사이클 XX-2를 제공할 수 있고, 여기서 B, PG1, 및 PG2는 상기 정의된 바와 같다.
실시예
본 발명의 화합물 및 공정은 하기 실시예와 함께 더 잘 이해될 것이고, 이는 오직 설명을 의도하고 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 출발 물질은 상업적인 판매자로부터 이용 가능하거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조되었다.
일반적인 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 사용하여 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 6120 콰드로폴(Quadrupole) 검출기가 있는 애질런트 1290 인피니티(Infinity) II 시스템이었다. 스펙트럼은 조르박스(ZORBAX) 이클립스(Eclipse) XDB-C18 컬럼(4.6×30 mm, 1.8 미크론)을 사용하여 수득하였다. 스펙트럼은 298 K에서 물 중의 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(B)의 이동상을 사용하여 수득하였다. 스펙트럼은 하기 용매 구배로 수득하였다: 0-1.5분 동안 5%(B), 1.5-4.5분 동안 5-95%(B), 및 4.5-6분 동안 95%(B). 용매 유속은 1.2 mL/분이었다. 화합물은 210 nm 및 254 nm 파장에서 검출하였다. [M+H]+는 단일동위원소 분자량을 나타낸다.
NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계에서 수행하였다. 스펙트럼은 298K에서 측정하였고, 용매 피크를 사용하여 참조하였다. 1H NMR에 대한 화학 시프트는 백만분율(ppm)로 기록된다.
화합물은 길슨(Gilson) GX-281 자동 액체 관리 시스템을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RPHPLC)를 통해 정제하였다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 페노메넥스(Phenomenex) 키네텍스(Kinetex) EVO C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 5 미크론)에서 정제하였다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 0% 내지 100%(B)의 구배 용리를 사용하여 298 K에서 물(A) 및 아세토니트릴(B)의 이동상을 사용하여 정제하였다. 용매 유속은 20 mL/분이었고, 화합물은 254 nm 파장에서 검출하였다.
대안적으로, 화합물은 텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래시(Combiflash) 정제 시스템을 사용하여 정상 액체 크로마토그래피(NPLC)를 통해 정제하였다. 화합물은 REDISEP 실리카 겔 카트리지에서 정제하였다. 화합물은 298 K에서 정제하고, 254 nm 파장에서 검출하였다.
실시예 1
단계 1-1
메틸 (S)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(500 mg, 1.875 mmol)를 CH2Cl2(10 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(523 μl, 3.75 mmol) 및 DCM 중의 디-tert-부틸 디카보네이트의 2.0 M 용액(1031 μl, 2.062 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 0-30% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (1-1)(578 mg, 1.749 mmol, 93% 수율)을 제공하였다.
단계 1-2
화합물 (1-1)을 THF(15 ml), AcOH(10 ml), 및 물(10 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 -15℃로 냉각하였다. THF(5 mL) 중의 NBS(328 mg, 1.843 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 천천히 5℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 Na2SO3 및 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(2×)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (1-2)(328 mg, 0.947 mmol, 53.9% 수율)를 제공하였다.
단계 1-3
화합물 (1-2)(328 mg, 0.947 mmol)을 MeOH(3 ml) 중에 용해시켰다. MeOH 중의 7 N 암모니아의 용액(5 mL, 35.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 0-10% MeOH/DCM으로 실리카 겔 상에서 정제하고, 0-50% MeCN/H2O으로 C18 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (1-3)(101 mg, 0.305 mmol, 32.2% 수율)을 제공하였다.
단계 1-4
화합물 (1-3)(100 mg, 0.302 mmol)을 DCM 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(232 ㎕, 3.02 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM(10 mL) 및 톨루엔(10 mL)을 가하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 MeOH 중에 용해시키고, 1 M HCl(0.6 mL, 2 당량)을 가하였다. 용매를 제거하였다. 수득된 화합물 (1-4)(91 mg, 0.340 mmol, 정량 수율)를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 1-5
화합물 (1-4)(15 mg, 0.056 mmol) 및 ((벤질옥시)카보닐)-L-류신(14.87 mg, 0.056 mmol)을 THF(0.5 ml) 및 DMF(0.1 ml) 중에 용해시켰다. DIPEA(30.0 ㎕, 0.168 mmol) 및 HATU(21.30 mg, 0.056 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(2×)로 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-70% 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 화합물 (1-5)(15 mg, 0.031 mmol, 55.9% 수율)를 수득하였다.
단계 1-6
화합물 (1-5)(60 mg, 0.125 mmol)을 DCM(1.254 ml)(난용성) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(140 ㎕, 1.003 mmol) 및 TFAA(70.8 ㎕, 0.502 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기층을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-50% 아세톤/사이클로헥산으로 용리시키고, prep-HPLC 상에서 0.1% 포름산을 함유한 20-85% MeCN/H2O으로 용리시켜 실시예 1(14 mg, 0.056 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 9.70(s, 1H), 7.42 - 7.31(m, 5H), 7.28(td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.96(m, 2H), 6.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.17(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.94(m, 2H), 4.48(td, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.26(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.63(m, 2H), 1.80(dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.56(m, 2H), 0.96(dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 6H). [M+Na] m/e 483.18.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 11 및 12
단계 1
4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(1 g, 5.23 mmol)을 THF(25 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 L-류시네이트 하이드로클로라이드(1.024 g, 5.23 mmol), 휴니그 염기(2.3 mL, 13.08 mmol), DMAP(0.032 g, 0.262 mmol), 및 HATU(2.0 g, 5.23 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, MTBE로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (11-1)(1.47 g, 4.42 mmol, 85% 수율)을 제공하였다.
단계 2
화합물 (11-1)(1.47 g, 4.42 mmol)을 THF(29.5 mL) 및 물(14.74 mL) 중에 용해시켰다. 0℃에서 LiOH-H2O(0.278 g, 6.63 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 힘차게 교반하고, 1 M HCl(6.6 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 0-15% MeOH/DCM으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (11-2)(1.32 g)을 제공하였다.
단계 3
화합물 (1-4)(50 mg, 0.187 mmol) 및 화합물 (11-2)(56.8 mg, 0.187 mmol)를 THF(1.6 mL) 및 DMF(0.3 mL) 중에 용해시켰다. 휴니그 염기(98 ㎕, 0.560 mmol) 및 HATU(56.8 mg, 0.149 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-50% 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 화합물 (11-3)(75 mg, 0.145 mmol, 78% 수율)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 4
DCM(1.3 mL) 중의 화합물 (11-3)(67 mg, 0.129 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민(144 ㎕, 1.036 mmol) 및 TFAA(73.1 ㎕, 0.518 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기층을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켜 화합물 (11-4)(48 mg, 0.096 mmol, 74.2% 수율)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 5
화합물 (11-4)(5 mg)을 prep-HPLC 상에서 0.1% 포름산을 함유한 20-85% MeCN/H2O으로 정제하여 실시예 11(1.8 mg) 및 실시예 12(1.9 mg)를 제공하였다.
실시예 11: 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.47(s, 1H), 9.56(s, 1H), 7.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.89(m, 5H), 6.85(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76(td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.03(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.74(m, 1H), 4.23(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.91(d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.56(td, J = 13.5, 8.2 Hz, 2H), 1.71(ddd, J = 14.5, 9.9, 3.9 Hz, 2H), 1.58(ddd, J = 13.8, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 0.86(dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 6H). [M+Na] m/e 522.19.
실시예 12: 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.75(s, 0.33H), 10.59(s, 0.67H), 9.58(s, 0.67H), 9.54(s, 0.33H), 8.10(d, J = 7.8 Hz, 0.33H), 7.90(d, J = 8.7 Hz, 0.67H), 7.34 -6.71(m, 8H), 6.42(m, 1H), 5.90(t, J = 8.0 Hz, 0.33H), 5.06(t, J = 8.3 Hz, 0.67H), 4.98(ddd, J = 11.3, 7.7, 4.0 Hz, 0.33H), 4.83(td, J = 9.1, 4.7 Hz, 0.67H), 4.00(dd, J = 11.7, 1.4 Hz, 0.39H), 3.97 - 3.87(m, 1.41H), 3.81(m, 3H), 3.51(d, J = 11.7 Hz, 0.39H), 2.65 - 2.49(m, 1H), 1.91(s, 2H), 1.71 - 1.51(m, 2H), 0.96 - 0.90(m, 2H), 0.75(dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 4H). [M+Na] m/e 522.19.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 17
단계 1
톨루엔/물(4 mL/4 mL) 중의 (2S)-2-아미노-3-사이클로부틸프로판산 하이드로클로라이드(0.359 g, 2 mmol) 및 NaOH(240 mg, 6.00 mmol)의 혼합물에 0℃에서 Cbz-Cl(0.314 ml, 2.200 mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2개의 층을 분리하고, 수성층을 MBTE로 세척하였다. 그 다음, 수성층을 1 M HCl 용액으로 pH ~2로 처리하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 (17-1)(0.46 g, 1.659 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 2
DCM/DMF(1.0/0.5 mL) 중의 화합물 (17-1)(104 mg, 0.374 mmol), 화합물 (1-4)(80 mg, 0.299 mmol), 및 DIPEA(183 ㎕, 1.046 mmol)의 혼합물에 실온에서 HATU(136 mg, 0.359 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (17-2)(98 mg, 0.200 mmol, 66.9% 수율)을 제공하였다. [M-H]-, 489.16
단계 3
MeOH(1 mL) 중의 (17-2)(25 mg, 0.051 mmol) 및 Pd-C(5.42 mg, 5.10 ㎛ol)의 현탁액을 1 atm H2로 40분 동안 처리하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물 (17-3)을 다음 단계에서 직접 사용하였다. [M-H]-, 355.15.
단계 4
DCM(0.3 mL) 중의 4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(15 mg, 0.077 mmol), 화합물 (17-3)(18 mg, 0.051 mmol) 및 HATU(0.029 g, 0.077 mmol)의 현탁액에 DMF(0.3 ML) 중의 DIPEA(0.031 ml, 0.179 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 컬럼으로 잔여물을 정제하여 화합물 (17-4)(19 mg, 0.036 mmol, 70.3% 수율)을 수득하였다. [M-H]-, 528.18.
단계 5
0℃에서 DCM(0.6 mL) 중의 화합물 (17-4)(19 mg, 0.036 mmol) 및 Et3N(60.0 ㎕, 0.431 mmol)의 혼합물에 TFAA(30.4 ㎕, 0.215 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 차가운 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼으로 잔여물을 정제하여 실시예 17(12 mg, 0.023 mmol, 65.4% 수율)을 제공하였다. [M-H]- 510.17; 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.26(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.10(m, 3H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.89(m, 2H), 6.53(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.17(t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.71(dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 4.30(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.75 - 2.62(m, 2H), 2.52(hept, J = 7.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.12(m, 3H), 2.15 - 2.02(m, 1H), 2.05 - 1.88(m, 2H), 1.90 - 1.80(m, 1H), 1.83 - 1.70(m, 1H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 23
단계 1
THF(24.06 mL) 중의 화합물 (1-2)(2.5 g, 7.22 mmol)의 용액에 THF 중의 2M LiBH4의 용액(10.83 mL, 21.65 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, THF의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 반응을 1N HCl로 조심스럽게 pH 5-6(~22 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 알코올 (23-1)(1.54 g, 67% 수율)을 제공하였다.
단계 2
화합물 (23-1)(0.5 g, 1.570 mmol)을 디옥산 중의 4M HCl의 용액(3.93 ml, 15.70 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조하게 농축하였다. 화합물 (23-2)(492 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES+: 218.85 [M+1].
단계 3
0℃에서 무수 DMF(15.64 mL) 중의 화합물 (23-2)(960 mg, 3.13 mmol) 및 ((벤질옥시)카보닐)-L-류신(913 mg, 3.44 mmol)의 용액에 HATU(1546 mg, 4.07 mmol) 및 휴니그 염기(1912 ㎕, 10.95 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 10% 시트르산, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 0 - 40% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (23-3) 1.2 g을 제공하였다. LC-MS, ES+: 466.19 [M+1].
단계 4
화합물 (23-3)(800 mg, 1.718 mmol)을 MeOH(17 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상 10% Pd(40 mg, 0.038 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수소 하에 2.5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물 (23-4)(543 mg, 1.638 mmol, 95% 수율)을 다음 단계에서 사용하였다. [M+1] 332.20.
단계 5
화합물 (23-4)(195 mg, 0.588 mmol) 및 4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(118 mg, 0.618 mmol)을 CH2Cl2(5.9 mL) 중에 용해시켰다. 0℃에서, 휴니그 염기(308 ㎕, 1.765 mmol) 및 HATU(235 mg, 0.618 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-50% 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 화합물 (23-5)(213 mg, 0.422 mmol, 71.7% 수율)을 수득하였다.
단계 6
불꽃 건조 플라스크에서, 무수 아세트산(422 ㎕, 4.46 mmol)을 무수 DMSO(3.10 mL)에 실온에서 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 화합물 (23-5)(150 mg, 0.297 mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각하고, 물(~8 mL)로 희석하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 0-45% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 고체를 정제하여 실시예 23을 무색 고체(112 mg, 75% 수율)로서 제공하였다. [M+H]+ 503.16. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.66(s, 1H), 9.52(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32(m, 1H), 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 1H), 7.17 - 7.02(m, 1H), 7.04 - 6.97(m, 2H), 6.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.52(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 4.62(td, J = 8.1, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 4.11(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.97(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.88(d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 1H), 2.21(dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.77(m, 1H), 1.60(m, 1H), 0.96(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89(d, J = 7.0 Hz, 3H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 26
단계 1
화합물 23-4(45 mg, 0.136 mmol)를 DCM(1.358 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA(48.5 ㎕, 0.272 mmol), 6-시아노-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(32.3 mg, 0.149 mmol), 및 HATU(51.6 mg, 0.136 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-50% 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 화합물 26-1(22 mg, 0.042 mmol, 30.6% 수율)을 수득하였다. [M-OH]+, 512.20.
단계 2
무수 아세트산(78 ㎕, 0.831 mmol)을 실온에서 DMSO(0.415 mL)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 화합물 26-1(22 mg, 0.042 mmol)이 담긴 바이알에 옮겼다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 0℃에서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 농축하였다. 0-50% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 26-2(15 mg, 0.028 mmol, 68.4% 수율)를 제공하였다. [M+H]+, 528.21.
단계 3
화합물 26-2(15 mg, 0.028 mmol)을 2-프로판올 중에 용해시켰다. t-BuOH/H2O(1:1) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 1 M 용액(56.9 ㎕, 0.057 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물, 화합물 26-3(14 mg, 0.026 mmol, 91% 수율)을 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]+, 543.22.
단계 4
화합물 26-3(14 mg, 0.026 mmol)이 담긴 바이알에 MeCN(0.516 mL) 및 아세트산구리(II)(1.406 mg, 7.74 ㎛ol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제한 후, prep-HPLC로 정제하여 실시예 26(2.8 mg, 5.34 ㎛ol, 20.69% 수율)을 제공하였다. [M+H]+, 525.22; 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.06(s, 1H), 9.57(s, 1H), 7.96(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.32(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.92(m, 2H), 6.84(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.68(m, 2H), 5.03(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75(m, 1H), 4.23(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91(m, 5H), 2.58(qd, J = 13.3, 8.4 Hz, 2H), 1.72(m, 2H), 1.61(m, 1H), 0.85(m, 6H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 29
EtOH(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 실시예 23(45 mg, 0.090 mmol)의 용액에 나트륨 비설파이트(9.32 mg, 0.090 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. DCM을 잔여물에 가하고, 백색 고체가 침전되었다. 수집된 고체를 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 실시예 29를 백색 고체로서 수득하였다. [M-Na]- 583.0. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42(s, 1H), 10.57(d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.88(s, 1H), 8.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.31(m, 1H), 7.14 - 7.05(m, 2H), 7.02 - 6.96(m, 1H), 6.86(ddt, J = 24.0, 15.0, 8.1 Hz, 3H), 6.50(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.65(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.78(m, 1H), 4.70(t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.96(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.61(d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.79(dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.67(m, 3H), 0.99(td, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 0.90(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.1 Hz, 3H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 31
단계 1
0℃에서 실시예 23(18 mg, 0.036 mmol)에 아세트산(2.4 ㎕, 0.041 mmol) 및 DCM(0.20 mL) 중의 이소시아노사이클로프로판(2.64 mg, 0.039 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조하게 농축하고, MeOH(0.35 mL) 중에 재용해시켰다. 물 중의 K2CO3의 0.5 M 용액(179 ㎕, 0.090 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 수성층을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물 (31-1)을 다음 단계에서 직접 사용하였다. [M+1], 588.2.
단계 2
0℃에서 DCM(0.360 mL) 중의 화합물 (31-1)의 용액에 데스마틴 퍼요오디난(0.023 g, 0.054 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% Na2S2O3으로 켄칭하고, 5% NaHCO3으로 세척하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 60% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 31(6.5 mg)을 제공하였다. [M-1]- 584.07. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.62(s, 1H), 9.67(s, 1H), 7.90(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.10(m, 4H), 7.14 - 6.95(m, 2H), 6.92(td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.54(m, 1H), 4.93(td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 4.34(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 4.00 - 3.86(m, 1H), 2.92 - 2.78(m, 1H), 2.52 - 2.38(m, 2H), 1.89(dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.72(ddd, J = 8.1, 5.7, 2.3 Hz, 2H), 1.13 - 0.93(m, 6H), 0.83 - 0.65(m, 4H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 37
tert-부탄올(2.79 mL) 중의 실시예 23(105 mg, 0.209 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF 중의 2 M 2-메틸-2-부텐(2.09 mL, 4.18 mmol)을 가하여 투명 용액을 달성하였다. 물(1.39 mL) 중의 나트륨 클로라이트(236 mg, 2.089 mmol) 및 제일인산나트륨(251 mg, 2.089 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 대부분의 휘발물질을 제거하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 10% MeOH/DCM으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 37(40 mg, 36% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES-: 516.94 [M-H]-.
실시예 38
무수 DCM 중의 실시예 37(18 mg, 0.035 mmol), 사이클로프로판설폰아미드(8.41 mg, 0.069 mmol), EDCI(7.2 mg, 0.038 mmol) 및 DMAP(4.59 mg, 0.038 mmol)의 용액 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 0 내지 50% 아세톤/사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 실시예 38(3.5 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 619.80 [M-H]-.
실시예 157
단계 1:
0℃에서 THF(4.2 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(479 mg, 1.34 mmol)(사용 전 무수 톨루엔으로 3회 공동증발시킴)의 현탁액에 THF 중의 칼륨 tert-부톡사이드(1 M, 1.26 mL, 1.26 mmol)를 가하였다. 혼합물은 황색 슬러리로 변하였다. 이를 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(1.0 mL) 중의 157-(200 mg, 0.419 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 황색 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 포화 NH4Cl 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 50% EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 157-2(160 mg, 80% 수율)를 제공하였다. LC-MS, ES+: 476.10 [M+1].
단계 2:
아세톤(2.10 mL)/물(0.24 mL) 중의 157-2(112 mg, 0.235 mmol) 및 NMO(83 mg, 0.706 mmol)의 혼합물에 실온에서 tBuOH 중의 오스뮴 테트록사이드, 2.5%(443 μL, 0.035 mmol)를 가하였다. 실온에서 ~3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 Na2SO3 용액으로 켄칭한 다음, EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 미정제 157-3(118 mg, 98% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS, ES-: 508.1 [M-H].
단계 3:
CH2Cl2(2.32 mL) 및 1H-이미다졸(23.65 mg, 0.347 mmol) 중의 157-3(118 mg, 0.232 mmol)의 용액에 0℃에서 tert-부틸클로로디메틸실란(36.6 mg, 0.243 mmol)을 가하였다. 실온에서 ~2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 Na2SO3으로 켄칭하고, EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 40% EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 157-4(126 mg, 87% 수율)를 제공하였다. LC-MS, ES+: 624.28 [M+1].
단계 4:
MeOH(2.0 mL) 중의 157-4(126 mg, 0.202 mmol) 및 10% Pd-C(21.49 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 벌룬 하에 교반하였다. ~1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축하여 미정제 157-5(99 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS, ES+: 490.5 [M+1].
단계 5:
무수 DMF(0.81 mL) 중의 157-5(99 mg, 0.202 mmol) 및 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(39.9 mg, 0.202 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4-메틸모르폴린(66.7 μL, 0.606 mmol)을 가한 후, HATU(85 mg, 0.222 mmol)를 가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 실온에서 3-4시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2×), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 40% EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 157-6(105 mg, 0.157 mmol, 78% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES+: 669.22 [M+1].
단계 6:
DCM(1.56 mL) 중의 157-6(104 mg, 0.155 mmol)의 혼합물에 0℃에서 데스마틴 퍼요오디난(198 mg, 0.46 mmol)을 가하였다. TLC(아세톤/사이클로헥산 1/3)가 모든 sm이 소모되었다는 것을 나타낼 때까지, 혼합물을 0℃에서 4-5시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% Na2S2O3 및 5% NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 0 - 40% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 157-7(50 mg, 0.075 mmol, 48.2% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES-: 665.0 [M-H].
단계 7:
MeOH(0.63 mL) 중의 157-7(42 mg, 0.063 mmol)의 현탁액에 실온에서 물 중의 농축 HCl(31.5 μL, 0.378 mmol)을 가하였다. 실온에서 ~15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 건조하게 농축하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 50% 아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 157-(26 mg, 0.047 mmol, 74.7% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES-: 550.90 [M-H]. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.83(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.07(dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 3H), 6.97 - 6.83(m, 3H), 6.74(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12(dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 4.56(dd, J = 18.6, 5.7 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 18.6, 5.8 Hz, 1H), 4.26(d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.09(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 2.44(ddd, J = 12.7, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 2.36(dd, J = 12.7, 9.6 Hz, 1H), 1.81(tq, J = 14.0, 7.4, 6.7 Hz, 2H), 1.63(ddd, J = 14.3, 12.9, 6.7 Hz, 1H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 158
실시예 158은 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다. [M-1] 569.0; 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.25(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.13 - 7.02(m, 2H), 6.96 - 6.81(m, 4H), 5.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14(dd, J = 9.7, 8.1 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 18.7, 5.7 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 18.7, 5.8 Hz, 1H), 4.23(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.11(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95(d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.45(s, 3H), 2.45(dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 2.36(dd, J = 12.7, 9.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.74(m, 2H), 1.67(dp, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 159
THF(0.25 mL) 중의 실시예 158 (11.6 mg, 0.020 mmol)의 용액에 0℃에서 염화리튬(11.20 mg, 0.264 mmol) 및 휴니그 염기(10.6 μL, 0.061 mmol)를 가하였다. 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드(3.78 μL, 0.048 mmol)를 가하였다. 반응을 0℃ 내지 실온에서 ~6시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 30% 아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 159(4.5 mg, 37.6% 수율)를 제공하였다. LC-MS, ES-: 586.86 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.22(s, 1H), 9.64(s, 1H), 7.18 - 7.06(m, 2H), 7.00 - 6.85(m, 3H), 5.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13(t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81(d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.65(d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.23(d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00(d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.44(s, 3H), 2.55 - 2.38(m, 2H), 1.92 - 1.74(m, 2H), 1.65(dt, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 1.00(dd, J = 22.0, 6.6 Hz, 6H).
실시예 39
단계 1
화합물 (1-4)(300 mg, 1.121 mmol) 및 N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-류신(344 mg, 1.233 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 및 DMF(1 ml) 중에 넣었다. 4-메틸모르폴린(246 ㎕, 2.241 mmol) 및 HATU(469 mg, 1.233 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수집된 유기층을 1 M HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 0-100% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (39-1)(417 mg, 0.847 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. [M-1]-, 491.02.
단계 2
DCM(0.6 mL) 중의 (39-1)(28 mg, 0.057 mmol)의 현탁액에 0℃에서 Et3N(79 ㎕, 0.568 mmol) 및 TFAA(40.1 ㎕, 0.284 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 차가운 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 39(24 mg, 0.051 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. [M-H]- 473.17. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.35 - 7.15(m, 5H), 7.07 - 6.88(m, 4H), 5.21 - 4.88(m, 2H), 4.77(dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.07(m, 1H), 3.92(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.71(p, J = 10.8 Hz, 1H), 2.93(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.75 - 2.57(m, 2H), 1.79(ddt, J = 14.4, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 1.67(dq, J = 14.8, 7.2, 6.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.47(m, 1H), 1.05 - 0.88(m, 6H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 42
단계 1
화합물 (39-1)(1323 mg, 2.69 mmol)을 MeOH(30 ml) 중에 용해시켰다. 10% Pd-C(143 mg, 0.134 mmol)를 가하였다. 혼합물을 H2(벌룬) 하에 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 화합물 (42-1)을 수득하였다. [M+H]+ 359.2
단계 2
DCM(0.3 mL) 중의 4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(0.111 g, 0.583 mmol), 화합물 (42-1)(0.182 g, 0.507 mmol) 및 HATU(0.212 g, 0.558 mmol)의 현탁액에 DMF(0.35 mL) 중의 DIPEA(0.266 ml, 1.521 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (42-2)를 수득하였다(160 mg, 0.301 mmol, 59.4% 수율). [M-H]- 530.18.
단계 3
화합물 (42-2)(150 mg, 0.282 mmol)을 CH2Cl2(1.9 ml) 중에 용해시켰다. 0℃에서, Et3N(0.32 mL, 2.26 mmol) 및 TFAA(0.16 mL, 1.13 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(2×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 0-40% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 42(114 mg, 0.222 mmol, 79% 수율)를 제공하였다. [M-H]- 512.18; 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.15(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.94(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.85(dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 6.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53(brs, 1H), 5.19(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.99(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.40(s, 3H), 2.75 - 2.60(m, 2H), 1.96 - 1.76(m, 2H), 1.63(ddt, J = 14.6, 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.47(s, 1H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.01(m, 6H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 367
DCM(2 mL) 중의 실시예 366(17 mg, 0.033 mmol)의 용액에 TFA(0.03 mL)를 가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 실시예 367(17 mg, 100%)을 수득하였다. [M+1] 412.47.
실시예 368
DMF(2 mL) 중의 실시예 367(61 mg, 0.12 mmol) 및 2,4-디플루오로벤조산(19 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HATU(46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.04 mL, 0.36 mol)를 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 실시예 368(17 mg, 21%)을 수득하였다. [M-1] 550.36
실시예 89
단계 1
THF(30 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-사이클로부틸프로판산(2.68 g, 9.66 mmol) 및 MeI(4.83 mL, 77 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH(1.16 g, 29 mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, MBTE(2×)로 세척하였다. 수성층을 1 N HCl으로 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 화합물 (89-1)(2.54 g, 90% 수율)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 290.12 [M-H]-.
단계 2
DCM/DMF(5/5 mL) 중의 화합물 (1-4)(2.33 g, 6.96 mmol), 화합물 (89-1)(2.54 g, 8.70 mmol) 및 4-메틸모르폴린(3.06 mL, 27.9 mmol)의 용액에 HATU(2.78 g, 7.31 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (89-2)(3.16 g, 90% 수율)를 제공하였다. ESI-MS m/z = 503.19 [M-H]-.
단계 3
DCM(1 mL) 중의 화합물 (89-2)(45 mg, 0.089 mmol) 및 Et3N(99 ㎕, 0.713 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TFAA(50.4 ㎕, 0.357 mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 차가운 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 89(23 mg, 53% 수율)를 제공하였다. ESI-MS m/z = 485.19 [M-H]-.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 91
단계 1
MeOH(1 mL) 중의 화합물 (89-2)(65 mg, 0.13 mmol) 및 Pd-C(13.7 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 H2로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 화합물 (91-1)(48 mg, 100%)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 369.19 [M-H]-.
단계 2
DCM/DMF(0.5/0.5 mL) 중의 화합물 (91-1)(0.032 g, 0.086 mmol), 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(0.021 g, 0.108 mmol), DIPEA(0.045 mL, 0.258 mmol)의 혼합물에 실온에서 HATU(39 mg, 0.103 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (91-2)(34 mg, 72% 수율)를 제공하였다. ESI-MS m/z = 548.21 [M-H]-.
단계 3
DCM(1 mL) 중의 화합물 (91-2)(34 mg, 0.062 mmol) 및 Et3N(86 ㎕, 0.619 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TFAA(44 ㎕, 0.31 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 차가운 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 40% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 91(17 mg, 52% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 530.20 [M-H]-. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.65(s, 1H), 9.51(s, 1H), 6.97 - 6.83(m, 3H), 6.81 - 6.72(m, 2H), 6.67(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.82(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28(s, 3H), 2.69(s, 1H), 2.67 - 2.48(m, 2H), 2.22(hept, J = 7.7 Hz, 1H), 1.89(d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74 - 1.53(m, 4H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 96
단계 1
THF(30 mL) 중의 ((벤질옥시)카보닐)-L-류신(1.56 g, 5.88 mmol) 및 3-요오도프로프-1-엔(0.807 mL, 8.82 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(0.706 g, 17.64 mmol)를 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, MBTE로 2회 세척하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 (96-1)(1.15 g, 64.0% 수율)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 304.12 [M-H]-.
단계 2
DCM/DMF(0.8/0.8 mL) 중의 화합물 (1-4)(221 mg, 0.826 mmol), 화합물 (96-1)(265 mg, 0.868 mmol) 및 DIPEA(577 ㎕, 3.31 mmol)의 혼합물에 HATU(314 mg, 0.826 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 10% MeOH/DCM으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 화합물 (96-2)(262 mg, 61.1% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 517.20 [M-H]-.
단계 3
DCM(1 mL) 중의 화합물 (96-2)(22 mg, 0.042 mmol) 및 Et3N(59.1 ㎕, 0.424 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TFAA(30.0 ㎕, 0.212 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 차가운 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 50% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 96(20 mg, 94% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 499.20 [M-H]-.
실시예 97
단계 1
MeOH(3 mL) 중의 화합물 (96-2)(105 mg, 0.202 mmol) 및 Pd-C(21.55 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 H2 하에 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 화합물 (97-1)(79 mg, 100%)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 385.19 [M-H]-.
단계 2
DCM/DMF(0.5/0.5 mL) 중의 화합물 (97-1)(0.039 g, 0.10 mmol) 및 Et3N(0.098 mL, 0.70 mmol)의 혼합물에 Cbz-Cl(0.042 mL, 0.30 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 수성 NH3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, N2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 10% MeOH/DCM으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 (97-2)(10 mg, 19% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 519.22 [M-H]-.
단계 3
DCM(0.5 mL) 중의 화합물 (97-2)(10 mg, 0.019 mmol) 및 Et3N(53.5 ㎕, 0.384 mmol)의 혼합물에 TFAA(27.1 ㎕, 0.192 mmol) 0℃에서 가하고, 차가운 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 50% 아세톤/사이클로헥산으로 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 97(7.0 mg, 72.5% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 501.22 [M-H]-.
실시예 98
단계 1
DCM(1 mL) 중의 4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(0.054 g, 0.30 mmol) 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.044 mL, 0.330 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 DCM/DMF(0.5/0.5 mL) 중의 화합물 (97-1) 및 Et3N(0.108 mL, 0.85 mmol)의 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 수성 NH3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 10% MeOH/DCM으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 화합물 (98-1)(40 mg, 69% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 546.23 [M-H]-.
단계 2
DCM(1 mL) 중의 화합물 (98-1)(40 mg, 0.073 mmol) 및 Et3N(10.18 ㎕, 0.073 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TFAA(10.32 ㎕, 0.073 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 차가운 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 0 - 50% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 실시예 98(35 mg, 90% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 528.20 [M-H]-.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 100
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-5-메틸헥산산의 합성
단계 1:
톨루엔/물(12.4 mL/3 mL) 중의 (S)-2-아미노-5-메틸헥산산(0.9 g, 6.20 mmol)의 혼합물에 0℃에서 2 N NaOH(9.30 mL, 18.59 mmol)를 가한 후, Cbz-Cl(0.973 mL, 6.82 mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2개의 층을 분리하고, 수성층을 MBTE(2×)로 세척한 다음, 1 N HCl 용액으로 0℃에서 pH ~2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥산산(1.42 g, 5.08 mmol, 82% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS, ES-: 277.77 [M-1].
단계 2:
무수 아세토니트릴(11.8 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥산산(660 mg, 2.363 mmol) 및 파라포름알데히드(426 mg, 14.18 mmol))의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트(44.9 mg, 0.236 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로파 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, DCM으로 추적하여 미정제 벤질 (S)-4-이소펜틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트를 점성이 있는 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
이전 단계로부터의 미정제 벤질 (S)-4-이소펜틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트에 DCM(24 mL), 트리에틸실란(1.89 mL, 11.81 mmol), 및 2,2,2-트리플루오로아세트산(7.28 mL, 95 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, DCM(3×)으로 추적하였다. 잔여물을 1 N NaOH으로 0℃에서 pH ~10으로 염기성화시키고, EtOAc(1×) 및 MBTE(1×)로 세척하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-5-메틸헥산산(715 mg, 2개의 단계 동안 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56(s, 1H), 7.41 - 7.27(m, 5H), 5.17 - 5.00(m, 2H), 4.48(ddd, J = 27.4, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 2.81(s, 2H, N-Me 회전이성질체), 2.78(s, 1H, N-Me 회전이성질체), 1.84(tq, J = 9.6, 4.6, 4.1 Hz, 1H), 1.70(ddd, J = 14.4, 9.6, 4.5 Hz, 1H), 1.52(dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.21 - 0.99(m, 2H), 0.84(dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 6H).
실시예 100의 합성
단계 1:
무수 CH2Cl2(2.96 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-5-메틸헥산산(300 mg, 1.023 mmol) 및 (1-4)(261 mg, 0.974 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA(510 ㎕, 2.92 mmol) 및 HATU(481 mg, 1.266 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물(2×), 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 10% MeOH/DCM으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-5-메틸-1-옥소헥산-2-일)(메틸)카바메이트(100-1)(189 mg, 38% 수율)를 제공하였다. LC-MS, ES-: 505.0 [M-1].
단계 2:
무수 DCM(0.8 mL) 중의 화합물 (100-1)(31 mg, 0.061 mmol) 및 Et3N(85 μL, 0.612 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TFAA(43.2 ㎕, 0.306 mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 40% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 실시예 100(25 mg, 84% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES+: 488.96 [M+1].
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 104
단계 1:
MeOH(3.00 mL) 중의 화합물 (100-1)(152 mg, 0.300 mmol) 및 10% Pd-C(31.9 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 벌룬 하에 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 헹구고, 농축하여 미정제 (3R,5'S)-1'-((S)-5-메틸-2-(메틸아미노)헥산오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(104-1)(112 mg, 0.301 mmol, 100% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS, ES+: 372.99 [M+H]+.
단계 2:
무수 DMF(1.14 mL) 중의 화합물 (104-1)(85 mg, 0.228 mmol) 및 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(47.2 mg, 0.240 mmol)의 혼합물에 0℃에서 휴니그 염기(122 μL, 0.685 mmol) 및 HATU(113 mg, 0.297 mmol)를 가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물(2×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물 (104-2)를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS, ES-: 550.2 [M-H]-.
단계 3:
DCM(2.9 mL) 중의 미정제 (3R,5'S)-1'-((S)-2-(4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-5-메틸헥산오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(104-2)(0.121 g, 0.22 mmol) 및 Et3N(0.307 mL, 2.20 mmol)의 혼합물을 0℃에서 TFAA(0.155 mL, 1.100 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 40% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 실시예 104(62 mg, 3개의 단계 동안 53% 수율)를 제공하였다. LC-MS, ES-: 532.01 [M-H]-. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.84(s, 1H), 9.69(s, 1H), 7.12 - 6.99(m, 3H), 6.97 - 6.93(m, 1H), 6.90(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.78(m, 1H), 6.74(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.45(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 5.22(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.99(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 2.74 - 2.64(m, 2H), 2.04 - 1.91.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 413
단계 1.
DMF(20 ml) 중의 ((벤질옥시)카보닐)-L-세린(1.25 g, 5.23 mmol)의 용액에 -45℃에서 NaHMDS(THF 중의 1 M)(10.97 ml, 10.97 mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 -45℃에서 20분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드(0.543 ml, 6.27 mmol)(K2CO3 상에서 쉐이킹함)를 가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고, AcOH(0.359 ml, 6.27 mmol)로 켄칭하고, EtOAc/1N HCl로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 0-60% 아세톤/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상의 콤비플래시로 정제하여 O-알릴-N-((벤질옥시)카보닐)-L-세린(1.04 g, 3.72 mmol, 71.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.25(m, 5H), 5.96 - 5.71(m, 1H), 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.12(m, 2H), 5.10(d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.49(dt, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 3.97(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90(dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 3.68(dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H).
단계 2.
아세토니트릴(8 ml) 중의 O-알릴-N-((벤질옥시)카보닐)-L-세린(500mg, 1.790 mmol), 파라포름알데히드(323 mg, 10.74 mmol)의 혼합물에 pTSA(23.84 mg, 0.125 mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 수집하고, 농축하였다. 잔여물 DCM으로 추적하였다. 잔여물에 DCM(8 ml) 및 TFA(2759 μl, 35.8 mmol), 트리에틸실란(858 μl, 5.37 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM으로 추적하였다. 혼합물을 EtOAc, NaOH(1 N) 용액, 그 다음 HCl(1 N)으로 희석하여 pH를 ~4로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔여물을 0-5% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 상의 콤비플래시로 정제하여 O-알릴-N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-세린(287 mg, 0.978 mmol, 54.7% 수율)을 수득하였다.
단계 3.
DCM(2 ml)/DMF(0.4 ml) 중의 O-알릴-N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-세린(70 mg, 0.239 mmol), (3R,5'S)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(80 mg, 0.239 mmol) 및 HATU(109 mg, 0.286 mmol)의 혼합물에 4-메틸모르폴린(121 mg, 1.193 mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고, 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 상의 콤비플래시로 정제하여 벤질 ((S)-3-(알릴옥시)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(163 mg)를 수득하였다. LC-MS, ES+: 507.22 [M+H].
단계 4.
벤질 ((S)-3-(알릴옥시)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(30 mg, 0.06 mmol), Pd-C(6.39 mg, 6.00 μmol)에 MeOH(1.5 ml)를 가하고, 수득된 혼합물을 H2 벌룬 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물에 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(15 mg, 0.078 mmol), HATU(32 mg, 0.084 mmol), DCM(1 ml) 및 DMF(0.25 ml) 및 4-메틸모르폴린(24 mg, 0.240 mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 0 - 10% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 상에서 정제하여 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-O-프로필-L-세릴)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(36 mg)를 수득하였다. LC-MS, ES+: 576.2 [M+Na].
단계 5.
DCM(2 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-O-프로필-L-세릴)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(36 mg, 0.065 mmol)에 실온에서 TEA(72.5 μl, 0.52 mmol) 및 TFAA(45.9 μl, 0.325 mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeOH(1.2 ml)로 희석한 다음, NH3(농축, 0.8 ml)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 0 - 60% 아세톤/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상의 콤비플래시로 정제하여 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-1-옥소-3-프로폭시프로판-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(12 mg)를 수득하였다. LC-MS, ES+: 558.2 [M+Na].
실시예 414
단계 1:
DMF(0.1 ml) 및 CH2Cl2(0.4 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-((S)-3-사이클로프로필-2-(메틸아미노)프로판오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(44 mg, 0.123 mmol) 및 (S)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산(22.00 mg, 0.129 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린(50 ㎕, 0.455 mmol) 및 HATU(52 mg, 0.137 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 (3R,5'S)-1'-((S)-3-사이클로프로필-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)프로판오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(16 mg, 0.031 mmol, 25.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 507.36 [M-H].
단계 2:
CH2Cl2(0.4 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-((S)-3-사이클로프로필-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)프로판오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(14 mg, 0.028 mmol)의 용액을 TEA(40 ㎕, 0.287 mmol) 및 TFAA(16 ㎕, 0.113 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수산화암모늄으로 켄칭하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 (S)-N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸아세트아미드(12 mg, 0.024 mmol, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 489.34 [M-H]; 1H NMR(500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.35 - 7.18(m, 3H), 7.03 - 6.86(m, 5H), 5.37 - 5.27(m, 2H), 5.05(t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.98(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.79(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.93(s, 3H), 2.67 - 2.52(m, 2H), 1.88(dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 1.64(dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 0.73(ddt, J = 10.3, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.57 - 0.44(m, 2H), 0.22 - 0.10(m, 2H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 429
단계 1:
THF(3.3 mL) 중의 메틸 L-류신 하이드로클로라이드(200 mg, 1.10 mmol)의 용액에 4-메톡시벤즈알데히드(300 mg, 2.2 mmol), DIPEA(192 μL, 1.1 mmol) 및 MgSO4(225 mg, 1/87 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조하게 증발시켰다. 미정제 물질을 메탄올(3.3 mL) 중에 넣고, 수소화붕소나트륨(83 mg, 2.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 70% EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 생성물(249 mg, 85%)을 수득하였다.
단계 2:
THF(3 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 단계 1로부터의 물질(249 mg, 0.94 mmol)에 LiOH(1 mL, 2M, 2 mmol)를 가하였다. 완료 후, 반응 혼합물을을 1 M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 원하는 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
단계 3으로부터의 물질(35 mg, 0.139 mmol) 및 스피로사이클 중간체(37 mg, 0.139 mmol)의 용액에 HATU(53 mg, 0.139 mmol) 및 DIPEA(73 μL, 0.418 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 생성물(41 mg, 63%)을 제공하였다.
단계 4:
DCM(1 mL) 중의 단계 3으로부터의 물질(41 mg, 0.088 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA(37 μL, 0.265 mmol) 및 Et3N(74 μL, 0.530 mmol)을 가하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고, 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 크로마토그래피를 수행하여 EP-037611(30 mg, 63%)을 제공하였다. LC-MS, ES+ 543.056 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.65(s, 1H), 7.38 - 7.26(m, 3H), 7.19(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.05(m, 1H), 7.07 - 6.95(m, 3H), 6.97(s, 1H), 5.04(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.06(s, 1H), 4.00(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.88(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.63(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 1.94(s, 1H), 1.37(s, 1H), 0.85(d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.75(d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.62(s, 1H). 19F NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 69.4.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 119
단계 1
무수 아세톤(0.634 mL) 중의 화합물 (23-5)(64 mg, 0.127 mmol)의 용액에 K2CO3(26.3 mg, 0.190 mmol) 및 디메틸 설페이트(18.04 μL, 0.190 mmol)을 실온에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 및 환류시켰다. 2시간 후, 디메틸 설페이트의 또 다른 부분(6.0 μL, 0.06 mmol)을 가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조하게 농축하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 50% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 화합물 (119-1)(53 mg, 81% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES+: 519.14 [M+H]+.
단계 2
무수 DCM(0.98 mL) 중의 화합물 (119-1)(51 mg, 0.098 mmol)의 용액에 0℃에서 데스마틴 퍼요오디난(62.6 mg, 0.148 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0 - 55% EtOAc/사이클로헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 미정제 반응 혼합물을 정제하여 실시예 119(28 mg, 55% 수율)를 제공하였다. LC-MS, ES+: 517.06 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.52(s, 1H), 9.52(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.23 - 7.16(m, 3H), 7.03 - 6.95(m, 2H), 6.92 - 6.85(m, 2H), 6.40(dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.84(ddd, J = 9.7, 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.54(ddd, J = 9.2, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 4.12(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.96(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.37 - 2.29(m, 1H), 2.20(dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 1.71(ddd, J = 14.5, 9.8, 4.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.58(m, 1H), 0.84(dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 6H).
실시예 120
단계 1
무수 DMSO(0.186 mL) 중의 실시예 119(24 mg, 0.046 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.36 mg, 0.063 mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2×), 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 미정제 옥심 중간체(118-1)(21 mg)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS, ES+: 532.13 [M+H]+.
단계 2
무수 아세토니트릴(0.79 mL) 중의 미정제 옥심 중간체(120-1)(21 mg, 0.046 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(1.4 mg, 7.9 ㎛ol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축하였다. 0 내지 50% 아세톤/사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 실시예 120(8 mg, 40% 수율)을 수득하였다. LC-MS, ES+: 514.09 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.60(s, 1H), 7.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29(td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.08(m, 3H), 7.02(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.17(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91(ddd, J = 9.8, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.34(d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.70(dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.85(ddd, J = 12.7, 9.4, 4.7 Hz, 2H), 1.73(dt, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 0.99(dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 6H).
실시예 121
단계 1
무수 아세톤(0.29 mL) 중의 실시예 42(30 mg, 0.058 mmol)의 용액에 K2CO3(12.11 mg, 0.088 mmol) 및 디메틸 설페이트(8.31 μL, 0.088 mmol)를 실온에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 농축하여 아세톤을 제거하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 0 - 50% 아세톤/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 121(16 mg, 81% 수율)을 제공하였다. LC-MS, ES-: 526.03 [M-1]. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.36(s, 1H), 7.20 - 7.10(m, 2H), 7.10 - 7.03(m, 2H), 7.00 - 6.91(m, 2H), 6.87(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57(dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 5.20(t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25(d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.00(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.77 - 2.63(m, 2H), 1.93(ddd, J = 14.4, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 1.77(ddd, J = 14.2, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.62(dtd, J = 8.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 0.98(dd, J = 23.1, 6.6 Hz, 6H).
실시예 122
단계 1
화합물 (1-3)(425 mg, 1.38 mmol)을 DCM(5 mL) 중에 현탁시켰다. Et3N(0.54 mL, 3.9 mmol) 및 TFAA(0.36 mL, 2.57 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Et3N의 제2 부분(0.2 mL)을 가한 후, TFAA(0.12 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 농축하였다. 실리카 겔 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (122-1)(320 mg, 80%)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 314.05 [M+H]+
단계 2:
DCM(1 mL) 중의 루티딘(0.18 mL, 1.05 mmol)을 0℃로 냉각하였다. TMSOTf(0.2 mL, 0.95 mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 또 다른 튜브에서, DCM(1 mL) 중의 화합물 (122-1)(100 mg, 0.32 mmol)을 0℃로 냉각하였다. TMSOTf/루티딘 용액(1.9 mL)을 적가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3(4 mL)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, DCM(2×)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 CsF(0.5 M) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 화합물 (122-2)(68 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z = 213.88 [M+H]+.
단계 3
류신 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.0 g, 4.47 mmol) 및 벤질 이소시아네이트(595 mg, 4.47 mmol)를 DCM(6 mL) 중에서 혼합하였다. 0℃에서 TEA(1.25 mL, 8.95 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하였다. 실리카 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (122-3)(1.5 g)을 무색 시럽으로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 321.07 [M+H]+.
단계 4
DCM(12 mL) 중의 화합물 (122-3)(1.5 g)의 용액에 TFA(1.27 mL, 23 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 실리카 상에서 잔여물을 정제하여 화합물 (122-4)(301 mg, 2개의 단계 동안 25%)을 담황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 265.02 [M+H]+.
단계 5
DMF(1 mL) 중의 화합물 (122-2)(20 mg, 0.094 mmol) 및 화합물 (122-4)(32 mg, 1.122 mol)의 용액에 TCFH(39 mg, 0.14 mmol) 및 메틸 이미다졸(23 mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 상에서 잔여물을 정제하여 실시예 122(30 mg, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 460.31 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06(br, 1H), 7.21(d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.18 - 7.11(m, 1H), 7.06(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.73(m, 1H), 6.65(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03(br, 1H), 5.61(br, 1H), 4.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.20(dd, J = 20.2, 12.6 Hz, 2H), 3.85(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.58(m, 1H), 2.24(dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.46(m, 3H), 0.98 - 0.81(m, 6H).
실시예 433
단계 1:
MeOH(10 mL) 중의 N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-류신(300 mg, 1.07 mmol)의 용액에 Pd/C(w/w 10%, 23 mg, 0.02 당량)를 가하였다. 기체 제거 후, 수소 벌룬을 도입하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 미정제 생성물(N-Me-류신) 및 (이소시아네이토메틸)벤젠(0.15 g, 1.12 mmol, 1.05 당량)을 피리딘(5 mL) 중에서 혼합하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z = 279.07 [M+H]+.
단계 3:
DMF(2 mL) 중의 단계 2의 미정제 생성물(037625-1)(125 mg, calc. 0.45 mmol) 및 중간체 122-2(48 mg, 0.225 mmol)의 용액에 N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(126 mg, 0.45 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(92 mg, 1.13 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(40 mg, 38%)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 472.19, [M-1]. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d 6) δ 9.71(s, 1H), 7.27(td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 7.20 - 7.14(m, 1H), 7.12 - 7.06(m, 2H), 7.05 - 6.96(m, 3H), 6.19(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31(dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 5.15(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37(dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.10(m, 2H), 3.91(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.92(s, 3H), 2.82 - 2.78(m, 1H), 2.72(ddd, J = 13.1, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 2.66(dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 1.73(ddd, J = 14.3, 9.4, 5.2 Hz, 1H), 1.62(ddd, J = 14.0, 8.5, 5.9 Hz, 1H), 1.52(dddd, J = 15.1, 11.8, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 1.31(s, 1H), 0.95(dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 6H).
실시예 434
단계 1:
DCM(30 mL) 중의 N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-류신(3.0 g, 10.74 mmol)의 용액에 t-부틸 알코올(2.05 mL, 21.48 mmol) 및 DCC(2.66 g, 12.89 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 Cbz-N-Me-L-Leu-OtBu(3.2 g, 89%)를 수득하였다. ESI-MS m/z = 336.03 [M+H]+.
단계 2:
MeOH(30 mL) 중의 Cbz-N-Me-L-Leu-OtBu(3.2 g, 9.54 mmol)의 용액에 Pd/C(w/w 10%, 355 mg, 0.035 당량)를 가하였다. 기체를 제거한 후, 혼합물을 수소(벌룬) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 제거하여 원하는 생성물 N-Me-L-Leu-OtBu(1.68, 87%)를 수득하였다. ESI-MS m/z = 202.02 [M+H]+.
단계 3:
비스(트리클로로메틸) 카보네이트(103 mg, 0.35 mmol)를 DCM(3 mL) 중에 용해시켰다. 0℃에서 DCM(2 mL) 중의 N-Me-L-Leu-OtBu(200 mg, 0.99 mmol) 및 TEA(0.54 mL, 3.97 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(3 mL) 중의 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸 디하이드로클로라이드(181 mg, 0.99 mmol) 및 TEA(0.45 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 미정제 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (037826-1)(225 mg, 67%)을 수득하였다. ESI-MS m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 434는 실시예 122에 기재된 공정을 수행하여 (434-1)로부터 합성하였다. [M-1], 473.97.
실시예 435
단계 1
CH2Cl2(80 mL) 및 DMF(8 mL) 중의 화합물 1-4(4.65 g, 17.37 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디메틸펜탄산(1.1 당량)의 교반된 용액에 DIEA(3 당량) 및 HATU(1.1 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 10% 시트르산으로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 사이클로헥산/아세톤(0~50%)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. (ES, m/z): [M+H]+=493.35.
단계 2
MeOH 10 mL 중의 435-1(500.00 mg, 1.015 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 50 mg)를 50 mL 환저 플라스크에서 질소 대기 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 벌룬을 사용하여 수소 대기 하에 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다. (ES, m/z): [M+H]+=359.25.
단계 3
CH2Cl2(2 mL) 중의 435-2(79.74 mg, 0.222 mmol, 1 당량) 및 DIEA(57.50 mg, 0.444 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 CH2Cl2(3 mL) 중의 이소시아네이토벤젠(26.5 mg, 0.222 mmol, 1 당량)을 0℃에서 적가하였다. 전환이 완료될 때까지 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 진공 하에 농축하여 원하는 생성물(95.5 mg, 89.89%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
에틸 아세테이트(1 mL) 중의 435-3(95.5 mg, 0.200 mmol, 1 당량), DIEA(206.77 mg, 1.600 mmol, 8 당량) 및 T3P(763.53 mg, 1.200 mmol, 6 당량, 50%)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 유기층을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21.5 mg, 23.40%)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+=460.30, 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.03(s, 9H), 1.56 - 1.71(m, 1H), 1.82(dd, J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 2.69(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98(d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.35(d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.61(dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 - 7.09(m, 3H), 7.13 - 7.76(m, 6H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 442
단계 1:
질소 대기로 정화되고 유지된 환저 플라스크에 Boc-Asp-Ome 1(20 g, 81 mmol), DMF(300 ml), 탄산세슘(52.7 g, 162 mmol) 및 벤질 브로마이드(11.55 ml, 97 mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물로 3회 세척하고 염수로 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 2를 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계로 넘겼다.
단계 2:
미정제 2(27.3 g, 81 mmol)를 담은, 질소 대기로 정화되고 유지된 환저 플라스크에 DMF(162 ml), 산화은(56.3 g, 243 mmol) 및 요오도메탄(101 ml, 1618 mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물로 3회 세척하고 염수로 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 0-20%)로 정제하여 3(17 g, 2개의 단계 동안 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.27(m, 5H), 5.27 - 5.10(m, 2H), 4.86 - 4.56(m, 1H), 3.73 - 3.65(m, 3H), 3.13(dd, J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.85(m, 3H), 2.78(dq, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 1.41(d, J = 12.7 Hz, 9H).
단계 3:
탄소 상 팔라듐(2.120 g, 10 중량%, 1.992 mmol)을 질소 하에 환저 플라스크에 가하였다. 3(7.0 g, 19.92 mmol)을 메탄올(100 ml) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 용기를 진공처리하고, 수소 벌룬으로 3회 재충전한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 질소로 진공처리 및 재충전 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 미정제 4(5.2 g, 100% 수율)를 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계로 넘겼다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.24(br s, 1H), 4.64(dt, J = 26.4, 6.9 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 3H), 3.07(dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.80(m, 3H), 2.80 - 2.52(m, 1H), 1.43(s, 9H).
단계 4:
환저 플라스크에서 질소 하에 -78℃에서 THF(35 mL) 중의 4(967 mg, 3.70 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(7.4 mL, 22.2 mmol, Et2O 중의 3.0 M)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 실온으로 가열하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(MeOH:DCM 0-10%)로 정제하여 6(85 mg, 9%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.10(s, 1H), 4.65(q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.31(ddd, J = 17.6, 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.95(d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.80(dd, J = 17.6, 6.1 Hz, 1H), 2.22(d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.45(d, J = 7.7 Hz, 9H).
단계 5:
5(85 mg, 0.347 mmol) 및 (3R,5'S)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(93 mg, 0.347 mmol)를 DCM(1.16 mL) 및 DMF(0.23 mL) 중에 넣었다. 0℃에서, 4-메틸모르폴린(114 ㎕, 1.04 mmol)을 가하고, 5분 동안 교반하였다. HATU(132 mg, 0.347 mmol)를 동일한 온도에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 1 M HCl, 및 염수로 세척하였다. HCl 수성층을 DCM으로 추가 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 다음 단계에서 사용하였다. 관찰된 M+H = 458.92.
단계 6:
화합물 6(159 mg, 0.347 mmol)을 HCl(1.73 mL, 6.94 mmol, 디옥산 중의 4.0 M 용액)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 질소 스트림 하에 제거하였다. 미정제 염을 다음 단계에서 사용하였다. 관찰된 M+H = 340.87.
단계 7:
7(137 mg, 0.347 mmol) 및 4,6,-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(68 mg, 0.347 mmol)을 DCM(1.5 mL) 및 DMF(0.3 mL) 중에 넣었다. 4-메틸모르폴린(114 ㎕, 1.04 mmol)을 가하고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. HATU(132 mg, 0.347 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추가 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 관찰된 M+H = 537.84.
단계 8:
미정제 8(187 mg, 0.347 mmol)을 물(1.74 mL)/아세토니트릴(1.74 mL) 중에 용해시켰다. 질소 하에, 2,2-디클로로아세토니트릴(0.56 mL, 6.94 mmol)을 가한 후, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트(115 mg, 0.347 mmol)를 가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 반응을 DCM 및 염수로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축하였다. 잔여물을 RPHPLC(0.1% TFA/MeCN/0.1% TFA/물 20-95%)로 정제하여 30 mg의 9, 실시예 442(17%)를 수득하였다. 관찰된 M+Na = 541.7. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.79(s, 1H), 9.66(s, 1H), 7.12 - 6.96(m, 3H), 6.96 - 6.65(m, 4H), 5.80(dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 5.21(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20(s, 1H), 3.97(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.52(dd, J = 17.2, 9.0 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 2.96 - 2.68(m, 3H), 2.23(s, 3H).
실시예 443
실시예 442(30 mg, 0.058 mmol)를 질소 하에 바이알에서 THF(0.58 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고, 메틸마그네슘 브로마이드 용액(58 ㎕, 0.173 mmol, Et2O 중의 3.0 M)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 실온으로 가열하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 농축하고, 시마즈(Shimadzu) 분취용 HPLC(0-95% 0.1% FA/H2O 및 0.1% FA/아세토니트릴)로 정제하여 실시예 443(2 mg, 6%)을 수득하였다. 관찰된 M+H = 535.9. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.16(s, 1H), 9.69(s, 1H), 7.36 - 7.22(m, 1H), 7.18 - 7.06(m, 3H), 7.06 - 6.84(m, 2H), 6.84 - 6.49(m, 1H), 5.23(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.81(m, 2H), 3.45(s, 3H), 2.72(dd, J = 18.5, 8.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.38(m, 1H), 2.25(s, 1H), 1.95 - 1.81(m, 1H), 1.21(s, 6H).
실시예 444
실시예 444는 실시예 443에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 합성하였다. [M+H] 553.9.
실시예 123
단계 1
화합물 (1-2)(5.00 g)를 아세트산(115 mL) 중에 용해시켰다. 설푸릴 클로라이드(2.09 g)를 수득된 용액에 실온에서 천천히 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 잔여물을 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(5.84 g, 8.05 mL, 4.0 당량)을 가한 후, tert-부틸 디카보네이트(4.73 g, 1.5 당량)를 가하였다. 그 다음, 유기층을 1 M HCl(2×50 mL)으로 세척한 다음, 염수(100 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 화합물 (123-1)(2.81 g, 51% 수율)을 수득하였다. [M+H]+, 381.1.
단계 2
화합물 (123-1)(2.81 g)을 100 mL 압력 용기에서 7 M 메탄올성 암모니아(36.1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 가열하였다. 농축 후, 미정제 잔여물을 아세토니트릴로 분쇄하여 화합물 (123-2)를 무색 고체(1.92 g, 71% 수율)로서 수득하였다. [M+H]+, 366.1.
단계 3
화합물 (123-2)(1.61 g)를 4 M HCl/1,4-디옥산(22.0 mL) 중에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하여 화합물 (123-4)(1.33 g)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H]+, 266.1.
단계 4
화합물 (123-3)(103.0 mg), 화합물 (123-3b)(98.0 mg), 및 HATU(149.0 mg)를 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에서 조합하였다. DMF(2.27 mL)를 가한 후, DIPEA(179 μL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 1 M HCl(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 (123-4)(58.1 mg, 34% 수율)를 수득하였다. [M+H]+, 497.2.
단계 5
화합물 (123-4)(58.1 mg)를 4 M HCl/1,4-디옥산(585 μL) 중에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 화합물 (123-5)(51.0 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]+, 397.2.
단계 6
화합물 (123-5)(51.0 mg), 화합물 (123-5b)(26.7 mg), 및 HATU(51.5 mg)를 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에서 조합하였다. DMF(785 μL)를 가한 후, DIPEA(62 μL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 1 M HCl(3×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 (123-6)(26.9 mg, 40% 수율)을 수득하였다. [M+H]+, 576.1.
단계 7
화합물 (123-6)(26.9 mg)을 20 mL 바이알에서 MeCN(500 μL) 및 물(500 μL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 그 다음, 2,2-디클로로아세토니트릴(56 μL)을 가한 후, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트(1.5 mg)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 2,2-디클로로아세토니트릴(56 μL) 및 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트(1.5 mg)를 가하고, 혼합물을 70℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 RPHPLC로 정제하여 실시예 123을 백색 고체(10.0 mg, 38% 수율)로서 수득하였다. ESI MS m/z = 558.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6, δ ppm): δ 10.96(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.18 - 8.16(m, 1H), 7.35 - 7.34(m, 1H), 7.15 - 7.09(m, 3H), 6.97 - 6.95(m, 1H). 6.77 - 6.72(m, 1H), 5.23(app t, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 4.46(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.06(10.5 Hz), 2.85 - 2.67(m, 2H), 2.42 - 2.18(m, 2H), 1.47(d, J 19F-1H = 3.2 Hz, 3H), 1.41(d, J 19F-1H = 3.2 Hz, 3H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 447
단계 1
교반 막대 및 압력 방출 격막이 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-아미늄 클로라이드(1.0 당량)를 3-(트리플루오로메톡시)벤조산(26.9 mg, 1.15 당량) 및 HATU(49.5 mg, 1.15 당량)와 조합하였다. 그 다음, DMF(0.76 mL, 0.15M)를 가한 직후, DIPEA(60 μL, 3.0 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 출발 물질의 소모가 완료될 때까지 교반하고, 이는 LCMS로 결정하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 1.2 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축하여 미정제 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드를 수득하였다. [M+H]+, 585.3.
단계 2
교반 막대 및 압력 방출 격막이 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 단계 1에서 생성된 미정제 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드를 DCM(1.5 mL, 0.075M) 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 빙조에서 냉각하고, 트리에틸아민(126 μL, 8.0 당량)을 가한 후, 무수 트리플루오로아세트산(64 μL, 4.0 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 30% 수산화암모늄 2.0 mL를 가하였다. 혼합물을 잠시 쉐이킹하고, 포화 수성 중탄산나트륨(7.5 mL)으로 희석하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 RPHPLC(MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 9.83(s, 1H), 8.27(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91(dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.64 - 7.60(m, 1H), 7.54 - 7.51(m, 1H), 7.25(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.24(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.03(m, 1H), 4.54(d, J = 10.5, 1H), 4.06(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.81(m, 1H), 2.72(dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.22(m, 2H), 1.50(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44(d, J = 6.7 Hz, 3H). [M-1], 564.7.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 454
단계 1
250 mL 불꽃 건조된 환저 플라스크에서, (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜탄산(3.00 g, 1.0 당량)을 THF(35 mL, 0.34M) 중에서 요오도메탄-d 3(6.00 mL, 8.0 당량)과 조합하였다. 수득된 용액을 빙조에서 냉각하고, 수소화나트륨(963.0 mg, 90 중량%, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열되도록 하고, 72시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 HCl(12 mL, 6 M aq., 6.0 당량)로 켄칭하고, 물(35 mL)로 추가로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸-d3)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜탄산을 백색 고체(2.74 g, 86%)로서 수득하였다. [M-1], 265.2.
단계 2
교반 막대가 장착된 250 mL 환저 플라스크에서, (3R,5'S)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(2.73 g, 1.0 당량)를 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜탄산(2.40 g, 1.0 당량)와 DCM/DMF(4:1, 0.25M, 28.9 mL DCM, 7.2 mL DMF) 중에서 조합하였다. 수득된 혼합물을 빙조에서 냉각하고, N-메틸모르폴린(3.2 mL, 3.2 당량)을 가하였다. 그 다음, HATU(3.43 g, 1.0 당량)를 가하였다. 25분 후, LCMS에 의해 출발 물질의 완전한 소모가 관찰되었다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨(35 mL), 1.2 M HCl(45 mL), 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 tert-부틸((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸-d3)카바메이트를 백색 고체(4.02 g, 87%)로서 수득하였다. [M+1], 514.2.
단계 3
교반 막대가 장착된 250 mL 환저 플라스크에서, ((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸-d3)카바메이트(4.02 g, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(39.1 mL, 20 당량)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이 때 LCMS는 완전한 소모를 나타냈다. 반응을 농축하여 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-((메틸-d3)아미노)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. [M+H], 414.2.
단계 4
교반 막대가 장착된 250 mL 환저 플라스크에서, 단계 3에서 생성된 미정제 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-((메틸-d3)아미노)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(1.0 당량)를 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(1.54 g, 1.0 당량)과 DCM/DMF(5:1, 0.2 M, 32.6 mL DCM, 6.5 mL DMF) 중에서 조합하였다. 수득된 혼합물을 빙조에서 냉각하고, N-메틸모르폴린(2.58 mL, 3.0 당량)을 가한 후, HATU(2.97 g, 1.0 당량)를 가하였다. 반응을 14시간 동안 교반하고, 이 때 출발 물질의 완전한 소모가 LCMS에 의해 관찰되었다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 45 mL로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 80% 아세톤/사이클로헥산)로 정제하여 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-2-(4,6-디플루오로-N-(메틸-d3)-1H-인돌-2-카복사미도)-4-플루오로-4-메틸펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드를 백색 고체(3.59 g, 77%)로서 수득하였다. [M-H], 591.0.
단계 5
교반 막대가 장착된 250 mL 환저 플라스크에서, (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-2-(4,6-디플루오로-N-(메틸-d3)-1H-인돌-2-카복사미도)-4-플루오로-4-메틸펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(3.59 g, 1.0 당량)를 DCM(40.4 mL, 0.15 M) 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 빙조에서 냉각하고, 트리에틸아민(5.06 mL, 6.0 당량)을 가한 후, 무수 트리플루오로아세트산(2.57 mL, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 45분 동안 교반하고, 이 때 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 혼합물을 DCM 150 mL으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨(60 mL)으로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 C18 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 물/MeCN)로 정제하여 N-((S)-1-((3R,5'S)-5-클로로-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-(메틸-d3)-1H-인돌-2-카복사미드를 백색 고체(3.08 g, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.68(s, 1H), 9.80(s, 1H), 7.09 - 7.06(m, 1H), 6.97 - 6.88(m, 4H), 6.75(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.84(dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 5.33(dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 1H), 4.50(d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.95(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.65(m, 2H), 2.52 - 2.25(m, 2H), 1.45(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0 Hz, 3H). [M-1], 573.2.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 472
단계 1
100 mL 슈렝크 튜브에서 DMF(16 ml, 0.2 M) 중의 메틸 (S)-2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-옥소펜탄oate(1.10 g, 1.0 당량), DABCO(1.07 g, 3.0 당량), 및 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.01 g, 1.1 당량)의 용액에 20분 동안 질소를 살포하였다. 그 다음, 아세트산팔라듐(II)(72.0 mg, 0.10 당량)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에 30시간 동안 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하여 메틸 (S)-2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(1.09 g, 70%)를 수득하였다. [M+1], 487.2.
단계 2
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 메틸 (S)-2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(1.09 g, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(11.2 mL, 20 당량 HCl)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 메틸 (S)-2-아미노-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+1], 287.1.
단계 3
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 메틸 (S)-2-아미노-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(722 mg, 1.0 당량)를 수성 포름알데히드(183 μL, 37 중량%, 1.1 당량)와 MeOH(4.5 mL, 0.5 M) 중에서 조합하였다. 수득된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 판단된 바, 완료 후, 혼합물을 농축하여 미정제 메틸 (S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. [M+1], 299.1.
단계 4
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.0 당량)를 DCM(5.6 mL, 0.4 M) 중에 현탁시켰다. 그 다음, 트리에틸아민(2.0 당량, 623 μL)을 가한 후, Boc-무수물(1.23 mL, 1.1 당량, 2 M DCM)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-(트리플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2,3-디카복실레이트(681 mg, 76%)를 수득하였다. [M-1], 397.0.
단계 5
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 2-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-(트리플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2,3-디카복실레이트(681.0 mg, 1.0 당량)를 -40℃에서 THF, 물, 및 아세트산(10 mL THF, 1 mL DI 물, 685 μL 아세트산)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 용액에 N-브로모석신이미드(304 mg, 1.0 당량)를 나누어 가하였다. 2.5시간 후, 빙조를 사용하여 혼합물을 0℃로 가열하고, 추가의 아세트산(685 μL)을 가하였다. 20분 후, 출발 물질의 완전한 소모가 LCMS에 의해 관찰되었고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 75 mL에 천천히 가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 100% MTBE/사이클로헥산)로 정제하여 1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트(591.7 mg, 84%, 6:1 부분입체이성질체 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였다. [M-1], 413.0.
단계 6
교반 막대가 장착된 25 mL 압력 튜브에서, 단계 5에서 생성된 1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트(591.7 mg, 1.0 당량)를 MeOH 중의 7 M NH3(6.1 mL, 30 당량 NH3) 중에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 잔여물을 RPHPLC(MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 tert-부틸(3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(311.0 mg, 55%)를 단일 부분입체이성질체를 수득하였다. [M+Na], 422.1.
단계 7
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, tert-부틸(3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(311.0 mg, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(3.9 mL, 20 당량 HCl)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하여 (3R,5'S)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드를 백색 고체(261.0 mg)로서 수득하였다. [M+1], 300.1.
단계 8
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (3R,5'S)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(261.0 mg, 1.0 당량)를 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸-d3)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜탄산(91.0 mg, 1.15 당량) 및 HATU(130.0 mg, 1.15 당량)와 DMF(2.0 mL, 0.15 M) 중에서 조합하였다. 그 다음, DIPEA(156 μL, 3.0 당량)를 가하고, 수득된 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 여과하고, RPHPLC(MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 tert-부틸((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸-d3)카바메이트를 백색 고체(106.6 mg, 65%)로서 수득하였다. [M-1], 546.3.
단계 9
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, tert-부틸((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸-d3)카바메이트(107 mg, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(973 μL, 20 당량 HCl)로 실온에서 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하여 (3R,5'S)-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-((메틸-d3)아미노)펜탄오일)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. [M+1], 448.2.
단계 10
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 단계 9에서 생성된 (3R,5'S)-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-((메틸-d3)아미노)펜탄오일)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(1.0 당량)를 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(44.1 mg, 1.15 당량) 및 HATU(85.0 mg, 1.15 당량)와 DMF(1.3 mL, 0.15 M) 중에서 조합하였다. 그 다음, DIPEA(102 μL, 3.0 당량)를 가하고, 수득된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고, RPHPLC(MeCN, 물, 0.1% TFA)로 정제하여 (3R,5'S)-1'-((S)-2-(4,6-디플루오로-N-(메틸-d3)-1H-인돌-2-카복사미도)-4-플루오로-4-메틸펜탄오일)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(88.3 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. [M-1], 625.1.
단계 11
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (3R,5'S)-1'-((S)-2-(4,6-디플루오로-N-(메틸-d3)-1H-인돌-2-카복사미도)-4-플루오로-4-메틸펜탄오일)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(88.3 mg, 1.0 당량)를 DCM(2.8 mL, 0.05M) 중에 0℃에서 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(1.27 mL, 9.0 당량)을 가한 후, 무수 트리플루오로아세트산(634 μL, 4.5 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 수산화암모늄(250 μL, 30 중량%)을 가하고, 혼합물을 was 잠시 쉐이킹하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(5 mL) 및 DCM(5.0 mL)으로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 RPHPLC(MeCN, 물, 0.1% TFA)로 정제하여 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-(메틸-d3)-1H-인돌-2-카복사미드(1.7 mg, 2%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.76(s, 1H), 9.96(s, 1H), 7.19 - 6.99(m, 5H), 6.74(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.83(dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.28(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.01(d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.71(m, 2H), 2.48 - 2.29(m, 2H), 1.45(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.5 Hz, 3H). [M-1], 607.4.
실시예 473
단계 1
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, tert-부틸((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(318.0 mg, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(3.1 mL, 20 당량 HCl)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 판단된 바, 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 농축하여 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(278 mg)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 단계 2에서 정제 없이 사용하였다. [M+1], 411.2.
단계 2
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(50.0 mg, 1.0 당량)를 1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카복실산(18.2 mg, 1.0 당량) 및 N-메틸모르폴린(40 μL, 3.2 당량)과 DCM/DMF(5:1 DCM/DMF, 0.15 M, 620 μL DCM/120 μL DMF)의 혼합물 중에서 0℃에서 조합하였다. 그 다음, HATU(42.5 mg, 1.0 당량)를 가하고, 반응을 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 포름산 100 uL를 가하고, 혼합물을 농축하였다. 미정제 잔여물을 RPHPLC(MeCN/물/0.1% TFA)로 정제하여 (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸-1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카복사미도)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(36.2 mg, 58%)를 수득하였다. [M+1], 556.4.
단계 3
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (3R,5'S)-5-클로로-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸-1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카복사미도)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(36.2 mg, 1.0 당량)를 DCM(870 μL, 0.075M) 중에 용해시키고, 버지스 시약(46.5 mg, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 수성 비카보네이트(3 mL) 및 DCM(5 mL)로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. 농축 후, 잔여물을 RHPLC로 정제아혀 N-((S)-1-((3R,5'S)-5-클로로-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-N-메틸-1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드(11.1 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.70(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.54(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.35(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.12(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61(dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H), 5.26(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24(d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.08(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.00(s, 2H), 2.85 - 2.67(m, 1H), 2.44 - 2.19(m, 2H), 1.68 - 1.58(m, 2H), 1.46(d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.39 - 1.24(m, 2H). [M+1], 538.2.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 492
단계 1:
압력 방출 캡 및 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에서, (2,6-디플루오로페닐)메탄올(802.0 mg, 1.0 당량)을 DMF(7.4 mL, 0.75 M) 중에 용해시켰다. 그 다음, 용액을 빙조에서 냉각하고, CDI(903.0 mg, 1.0 당량)를 가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 실온으로 가열하였다. 20분 동안 교반한 후, 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.00 g, 1.0 당량)를 가하고, 반응을 55℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 염수로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하여 메틸 (S)-3-사이클로프로필-2-((((2,6-디플루오로벤질)옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.23 g, 71%)를 수득하였다. [M+1], 314.2.
단계 2
교반 막대가 장착된 50 mL 환저 플라스크에서, (S)-3-사이클로프로필-2-((((2,6-디플루오로벤질)옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.23 g, 1.0 당량)를 MeOH 및 물의 혼합물(1:1, 0.26M, 7.6 mL MeOH, 7.6 mL 물) 중에 0℃에서 용해시켰다. 그 다음, LiOH(235.0 mg, 2.5 당량)를 가하였다. 그 다음, 반응을 천천히 실온에 도달하도록 하고, 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하고, 6 M HCl로 산성화시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 70% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하여 (S)-3-사이클로프로필-2-((((2,6-디플루오로벤질)옥시)카보닐)아미노)프로판산(431.0 mg, 37%)을 수득하였다. [M+1], 300.2.
단계 3
압력 방출 캡 및 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에서, (3R,5'S)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(100.0 mg, 1.0 당량) 및 (S)-3-사이클로프로필-2-((((2,6-디플루오로벤질)옥시)카보닐)아미노)프로판산(114.0 mg, 1.15 당량)을 DMF(2.2 mL, 0.15 M) 중에서 조합하였다. 그 다음, HATU(145.0 mg, 1.15 당량)를 가한 직후, DIPEA(173 μL, 3.0 당량)를 가하였다. 반응을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 DCM으로 희석하고, 1.2 M HCl 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 통과시켰다. 농축하여 미정제 2,6-디플루오로벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. [M+1], 547.2.
단계 4:
압력 방출 캡 및 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에서, 단계 3에서 생성된 미정제 2,6-디플루오로벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 DCM(4.7 mL, 0.075 M) 중에 0℃에서 용해시켰다. 수득된 용액에 트리에틸아민(346 μL, 7.0 당량)을 가한 후, 무수 트리플루오로아세트산(200 μL, 4.0 당량)을 가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(5 mL) 및 수산화암모늄(30 중량%) 2.0 mL으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(5 mL)으로 추가로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 RPHPLC(MeCN/물/0.1% TFA)로 정제하여 2,6-디플루오로벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5-클로로-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(7.9 mg, 4.2%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 9.83(s, 1H), 7.54 - 7.46(m, 1H), 7.33 - 7.27(m, 2H), 7.10 - 7.01(m, 3H), 6.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.02(m, 3H), 6.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26(t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20(d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.11(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.51(q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.07(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.81(m, 1H), 2.71(dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.65(m, 2H), 0.92 - 0.82(m, 1H), 0.54 - 0.46(m, 2H), 0.27 - 0.14(m, 2H). [M-1], 527.0.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 497
단계 1
압력 방출 격막 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트(209.0 mg, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(2.7 mL, 20 당량 HCl)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축하여 메틸 (3R,5'S)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 하이드로클로라이드(174.0 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. [M+1], 281.1.
단계 2
압력 방출 바이알 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 메틸 (3R,5'S)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 하이드로클로라이드(174.0 mg, 1.0 당량)를 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-류신(135.0 mg, 1.0 당량)과 DCM 및 DMF의 혼합물(5:1 DCM/DMF, 0.25M, 1.8 mL DCM, 370 μL DMF) 중에서 조합하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, N-메틸모르폴린(181 μL, 3.0 당량)을 가한 후, HATU(209.0 mg, 1.0 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 천천히 실온으로 가열되도록 하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(5 mL) 및 DCM(5 mL)로 희석한 다음, 유기상을 상 분리기를 통과시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 55% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하여 메틸 (3R,5'S)-1'-(N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트(246.6 mg, 88%)를 수득하였다. [M+1], 508.4.
단계 3
압력 방출 바이알 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, (3R,5'S)-1'-(N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트(246.6 mg, 1.0 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(2.43 mL, 20 당량 HCl)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 메틸 (3R,5'S)-5-클로로-1'-(메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+1], 408.2.
단계 4
압력 방출 바이알 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 단계 3에서 생성된 메틸 (3R,5'S)-5-클로로-1'-(메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.0 당량)를 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(96.0 mg, 1.0 당량)과 DCM 및 DMF의 혼합물(5:1 DCM/DMF, 0.2 M, 2.02 mL DCM, 410 μL DMF) 중에서 조합하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, N-메틸모르폴린(160 μL, 3.0 당량)을 가한 후, HATU(185.0 mg, 1.0 당량)를 가하였다. 반응을 천천히 실온으로 가열되도록 하고, 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 DCM(5 mL) 및 염수(5 mL)로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (3R,5'S)-5-클로로-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트(224.4 mg, 79%)를 수득하였다. [M-1], 585.1.
단계 5
압력 방출 바이알 및 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 캡 바이알에서, 메틸 (3R,5'S)-5-클로로-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트(224.4 mg, 1.0 당량)를 1,2-DCE(3.82 mL, 0.1 M) 중에 용해시켰다. 그 다음, 트리메틸주석 하이드록사이드(207.0 mg, 3.0 당량)를 가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 1.2 M HCl(5 mL)로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켰다. 농축 후, 미정제 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 (3R,5'S)-5-클로로-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산을 백색 고체(1.44 mg, 0.7%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.71(s, 1H), 9.78(s, 1H), 7.12 - 7.05(m, 1H), 7.02 - 6.95(m, 3H), 6.89(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.59(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 2.63 - 2.46(m, 2H), 1.81(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.58(m, 1H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3H). [M-1], 570.9.
실시예 498
단계 1:
아세토니트릴(40 mL) 중의 1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트(3.94 g, 11.4 mmol, dr 10/1)의 투명한 무색 용액을 NBS(2.23 g, 12.5 mmol)로 실온에서 세 부분으로 나누어 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이는 담황색 용액이 되었다. LCMS는 SM를 나타내지 않았다. 반응을 수성 Na2S2O3으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반되도록 하였다. 탁한 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 추가로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 미정제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 DCM(10 mL) 중에 용해시키고, 여과하고 80 g 실리카 겔 패드(MTBE)를 통해 여과하여 원하는 생성물(dr 10/1)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 MTBE/헥산(2:1)(30 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하여 유백색 현탁액을 형성하고, 이를 여과하고, MTBE/헥산(2:1)으로 세척하여 1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-5-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트를 백색 고체(4.23 g, 10.0 mmol, dr >100/1, 87% 수율)로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 422.74, 424.64 [M-H]-.
단계 2:
1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-5-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트(5.3 g, 12.46 mmol)를 MeOH 중의 7 N 암모니아(40 ml, 280 mmol)로 처리하였다. 반응을 50℃로 가열하고, 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 tert-부틸(3R,5'S)-5-브로모-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(5.11 g, 12.5 mmol, 100% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 408.10, 410.07 [M-H]-.
단계 3:
DMF(4.8 ml) 중의 tert-부틸(3R,5'S)-5-브로모-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(2.39 g, 5.83 mmol)의 용액을 0℃에서 디옥산 중의 HCl, 4 M(20 ml, 80 mmol)의 적가로 처리하였다. 반응을 실온으로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 DCM(100mL)에 가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 고압 하에 건조시켜 (3R,5'S)-5-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(1.895 g, 5.47 mmol, 94% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES+: 265.14, 267.16 [M+H]+.
단계 4:
THF(20.00 ml) 및 DMF(2.0 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(2.06 g, 5.94 mmol) 및 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-류신(1.531 g, 6.24 mmol)의 현탁액을 N-메틸모르폴린(1.960 ml, 17.83 mmol) 및 DMF 중의 T3P, 50%(3.82 ml, 6.54 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 tert-부틸((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(2.867 g, 5.33 mmol, 90% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 535.23, 537.27 [M-H]-.
단계 5:
Tert-부틸((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(2.867 g, 5.33 mmol)를 디옥산 중의 HCl, 4 M(13.34 ml, 53.3 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(2.44 g, 5.15 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES+: 437.31, 439.27 [M+H]+.
단계 6:
DMF(25.7 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(2.44 g, 5.15 mmol) 및 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(1.117 g, 5.66 mmol)의 용액을 HATU(2.350 g, 6.18 mmol) 및 DIPEA(2.70 ml, 15.45 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(40 g)에 가하고, 0% 내지 75%의 아세톤/헥산으로 용리시켜 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(2.7 g, 4.38 mmol, 85% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 614.39, 616.31 [M-H]-.
단계 7:
n-PrOH(0.5 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(41 mg, 0.067 mmol)의 용액을 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)-l4-보란, 칼륨 염(16 mg, 0.108 mmol), TEA(30 μl, 0.215 mmol) 및 PdCl2(dppf)(6 mg, 8.20 μmol)로 N2 하에 처리하였다. 혼합물에 N2를 5분 동안 발포하였다. 반응을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(19 mg, 0.033 mmol, 49.5% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 576.57 [M-H]-.
단계 8:
DCM(0.4 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(19 mg, 0.033 mmol)의 용액을 0℃에서 TEA(30 μl, 0.215 mmol) 및 TFAA(15 μl, 0.106 mmol)의 적가로 처리하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(13 mg, 0.023 mmol, 70.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 558.36 [M-H]-; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.07(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.19(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.73(m, 3H), 6.63(td, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 5.38(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 5.09(dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 2H), 4.91(t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.51(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.98(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 2.89(dd, J = 13.2, 8.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.50(m, 1H), 1.98 - 1.75(m, 5H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 499
단계 1:
THF(0.2 ml) 및 물(0.1 ml) 중의 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(8 mg, 0.014 mmol)의 용액을 칼륨 오스메이트 디하이드레이트(3.4 mg, 9.23 μmol) 및 칼륨 오스메이트 디하이드레이트(3.4 mg, 9.23 μmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 나트륨 티오설페이트의 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5-아세틸-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(6 mg, 10.68 μmol, 74.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 560.37 [M-H]-; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.73(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.77(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.84 - 6.76(m, 1H), 6.62(td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.24(dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 5.12(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.99(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.51(s, 3H), 2.89(dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.98 - 1.79(m, 2H), 1.70 - 1.62(m, 1H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86(d, J = 14.2 Hz, 1H).
실시예 500
단계 1:
DMSO(0.5 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(43 mg, 0.070 mmol)의 용액을 요오드화구리(I)(3 mg, 0.016 mmol), 나트륨 L-프롤리네이트(6 mg, 0.044 mmol) 및 나트륨 메탄설피네이트(13 mg, 0.127 mmol)로 N2 하에 처리하였다. 혼합물에 N2를 5분 동안 발포하였다. 반응을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 V10 증발기로 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산로 용리시켜 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-(메틸설포닐)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(16 mg, 0.026 mmol, 37.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 614.24 [M-H]-.
단계 2:
DCM(0.04 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-(메틸설포닐)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(15 mg, 0.024 mmol)의 용액을 0℃에서 TEA(30 μl, 0.215 mmol) 및 TFAA(11 μl, 0.078 mmol) 적가로 처리하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-5-(메틸설포닐)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(12 mg, 0.020 mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 596.31 [M-H]-; 1H NMR(500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.80(dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.89(m, 2H), 6.65(td, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.38(dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 5.26(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36(d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.02(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.44(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.92(ddd, J = 14.4, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 1.82(ddd, J = 14.2, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 1.65(ddd, J = 12.2, 7.9, 6.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.22(m, 2H), 1.04(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.85(m, 1H).
실시예 501
단계 1:
DMF(0.5 ml) 및 MeOH(0.5 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(137 mg, 0.222 mmol)의 용액을 TEA(100 μl, 0.717 mmol), 크산트포스(20 mg, 0.035 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(6.8 mg, 0.030 mmol)으로 일산화탄소(6.22 mg, 0.222 mmol)(1 atm) 하에 처리하였다. 혼합물에 일산화탄소(6.22 mg, 0.222 mmol)를 5분 동안 발포하였다. 반응을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산로 용리시켜 메틸 (3R,5'S)-5'-카바모일-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5-카복실레이트(85 mg, 0.143 mmol, 64.2% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 594.26 [M-H]-.
단계 2:
DCM(0.3 ml) 중의 메틸 (3R,5'S)-5'-카바모일-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5-카복실레이트(8 mg, 0.013 mmol)의 용액을 0℃에서 TEA(20 μl, 0.143 mmol) 및 TFAA(7 μl, 0.050 mmol) 적가로 처리하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산로 용리시켜 메틸 (3R,5'S)-5'-시아노-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5-카복실레이트(7 mg, 0.012 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 576.34 [M-H]-; 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.61(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.80(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.82(m, 2H), 6.63(td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25(dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 5.10(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.99(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.54(s, 3H), 2.90(dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 1H), 2.55(ddd, J = 13.5, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 1.93(ddd, J = 14.3, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 1.84(dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 1.64(dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.79(m, 1H).
실시예 502
단계 1:
1,4-디옥산(0.4 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(21 mg, 0.034 mmol)의 용액을 Pd(OAc)2(3 mg, 0.013 mmol), 크산트포스(8 mg, 0.014 mmol), Co2(CO)8(8 mg, 0.023 mmol), DMAP(9 mg, 0.074 mmol) 및 모르폴린(10 μl, 0.115 mmol)로 N2 하에 처리하였다. 혼합물에 N2를 3분 동안 발포하였다. 반응을 90℃로 가열하고, 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 반응 후, 혼합물은 흑색 현탁액으로 변하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 3회 헹구었다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산로 용리시켜 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-(모르폴린-4-카보닐)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(15 mg, 0.023 mmol, 67.7% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 649.43 [M-H]-.
단계 2:
THF(0.3 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-(모르폴린-4-카보닐)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(5 mg, 7.68 μmol)의 용액을 버지스 시약(11 mg, 0.046 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-5-(모르폴린-4-카보닐)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(4 mg, 6.32 μmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 631.26 [M-H]-; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.35(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.25(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.83(m, 1H), 6.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60(td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.88(m, 2H), 4.82(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98(d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.64(m, 5H), 3.58(s, 3H), 3.54 - 3.32(m, 3H), 2.89(dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.41(m, 1H), 2.18(d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.92(dq, J = 17.2, 6.7 Hz, 2H), 1.71(p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84(s, 1H).
실시예 503
단계 1:
에탄올(0.3 ml) 및 물(0.15 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(65 mg, 0.105 mmol)의 용액을 나트륨 아지드(18 mg, 0.277 mmol), 요오드화구리(I)(4.6 mg, 0.024 mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(7 μl, 0.044 mmol) 및 아스코르브산나트륨(5.4 mg, 0.027 mmol)으로 N2 하에 처리하였다. 혼합물에 N2를 5분 동안 발포하였다. 반응을 100℃로 가열하고, 30분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 (3R,5'S)-5-아지도-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(33 mg, 0.057 mmol, 54.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 577.36 [M-H]-.
단계 2:
DCM(0.5 ml) 중의 (3R,5'S)-5-아지도-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(33 mg, 0.057 mmol)의 용액을 0℃에서 TEA(50 μl, 0.359 mmol) 및 TFAA(25 μl, 0.177 mmol) 적가로 처리하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5-아지도-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(14 mg, 0.025 mmol, 43.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 559.34 [M-H]-; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.17(s, 1H), 8.27(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.83(dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.55(m, 2H), 6.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39(dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 5.03(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.95(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 2.88(dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 1H), 2.53(dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 1H), 2.18(d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.95(ddd, J = 14.4, 9.1, 5.4 Hz, 1H), 1.79(ddd, J = 14.2, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87(d, J = 11.0 Hz, 1H).
실시예 504
단계 1:
에탄올(0.3 ml) 및 물(0.15 ml) 중의 (3R,5'S)-5-브로모-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(65 mg, 0.105 mmol)의 용액을 나트륨 아지드(18 mg, 0.277 mmol), 요오드화구리(I)e(4.6 mg, 0.024 mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(7 μl, 0.044 mmol) 및 아스코르브산나트륨(5.4 mg, 0.027 mmol)으로 N2 하에 처리하였다. 혼합물에 N2를 5분 동안 발포하였다. 반응을 100℃로 가열하고, 30분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 (3R,5'S)-5-아미노-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(19 mg, 0.034 mmol, 32.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 551.27 [M-H]-.
단계 2:
DMF(0.1 ml) 및 DCM(0.3 ml) 중의 (3R,5'S)-5-아미노-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(15 mg, 0.027 mmol) 및 1-플루오로사이클로프로판-1-카복실산(4.7 mg, 0.045 mmol)의 용액을 HATU(15 mg, 0.039 mmol) 및 N-메틸모르폴린(20 μl, 0.182 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 아세톤/사이클로헥산으로 용리시켜 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복사미도)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(15 mg, 0.023 mmol, 87% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 637.69 [M-H]-.
단계 3:
DCM(0.3 ml) 중의 (3R,5'S)-1'-(N-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-N-메틸-L-류실)-5-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복사미도)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(15 mg, 0.023 mmol)의 용액을 버지스 시약(17 mg, 0.071 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-5-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복사미도)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(12 mg, 0.019 mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES-: 619.25 [M-H]-; 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.43(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 24.3, 8.5 Hz, 2H), 6.63(td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20(dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 5.04(t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 2.88(dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.49(m, 1H), 1.99(ddd, J = 14.4, 10.1, 4.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.56(m, 4H), 1.52 - 1.34(m, 4H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 - 0.90(m, 1H).
실시예 505
단계 1:
tBuOH(0.2 ml) 및 물(0.2 ml) 중의 N-((S)-1-((3R,5'S)-5-아지도-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(8 mg, 0.014 mmol) 및 에티닐사이클로프로판(3 μl, 0.035 mmol)의 용액을 황산구리(II) 오수화물(1.7 mg, 6.81 μmol) 및 아스코르브산나트륨(3.3 mg, 0.017 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 4 g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시켜 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-5-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(2.4 mg, 3.83 μmol, 26.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, ES+: 627.53 [M+H]+; 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.34(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.32(dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62(td, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 5.00(ddd, J = 20.4, 8.9, 7.3 Hz, 2H), 4.85(d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.04(d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 2.94(dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.18(d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.94(m, 2H), 1.80(dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.70(dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.26(s, 2H), 1.05(dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 4H), 1.02 - 0.95(m, 3H), 0.95 - 0.87(m, 3H), 0.85(d, J = 12.7 Hz, 1H).
실시예 506
단계 1.
THF(0.7 mL) 중의 브로마이드(85 mg, 0.138 mmol) 및 피리딘-3-일보론산(25 mg, 0.207 mmol)의 용액에 XPhosPd G3(12 mg, 0.014 mmol) 및 K3PO4(0.55 mL, 0.5 M aq)를 가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 생성물(25 mg, 30%)을 제공하였다.
단계 2:
DCM(1 mL) 중의 단계 1로부터의 물질(25 mg, 0.041 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA(17 μL, 0.122 mmol) 및 Et3N(34 μL, 0.244 mmol)를 가하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하고, 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 크로마토그래피를 수행하여 EP-040278(15 mg, 62%)를 제공하였다. 595.343 [M-H]. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.07(s, 1H), 9.89(s, 1H), 9.02(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72(dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.15(m, 1H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 6.86(dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.77(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.56(dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 5.37(t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 2.83(td, J = 6.4, 3.0 Hz, 5H), 2.75(dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 1H), 2.12 - 1.92(m, 5H), 1.83 - 1.57(m, 2H), 1.00(dd, J = 26.6, 6.3 Hz, 6H).
실시예 507
단계 1.
디옥산(2 mL) 중의 브로마이드(252 mg, 0.409 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란(87 μL, 0.613 mmol), Pd(PPh3)Cl2(28.7 mg, 0.041 mmol), CuI(15.6 mg, 0.082 mmol), 및 Et3N(171 μL, 1.23 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 생성물(165 mg, 64%)을 제공하였다.
단계 2.
메탄올(2 mL) 중의 단계 1로부터의 물질(139 mg, 0.219 mmol)의 용액에 K2CO3(61 mg, 0.439 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 생성물(77 mg, 63%)을 제공하였다.
단계 3.
DMF(2 mL) 중의 단계 2로부터의 물질(77 mg, 0.137 mmol) 및 테트라졸로[1,5-a]피리딘(25 mg, 0.206 mmol)의 용액에 CuSO4-오수화물(9 mg, 0.036 mmol), 아스코르브산나트륨(7 mg, 0.035 mmol), 및 물(1 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 잔여물을 정제하여 원하는 생성물(50 mg, 54%)을 제공하였다.
단계 4:
DCM(1 mL) 중의 단계 3으로부터의 물질(50 mg, 0.041 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA(31 μL, 0.220 mmol) 및 Et3N(62 μL, 0.440 mmol)을 가하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하고, 사이클로헥산 중의 0 - 80% 아세톤으로 크로마토그래피를 수행하여 EP-040469를 제공하였다. 662.405 [M-H]. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.49(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.58 - 8.49(m, 2H), 8.18 - 8.08(m, 2H), 7.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52(ddd, J = 6.3, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.94(m, 1H), 6.70(dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.44(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.67 - 5.59(m, 1H), 5.40(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71(d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.00(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.25(s, 1H), 2.77(dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 2.09 - 2.04(m, 2H), 1.98(ddd, J = 14.3, 9.4, 5.2 Hz, 1H), 1.79(ddd, J = 14.1, 8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.62(dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 1.44(d, J = 0.9 Hz, 2H), 1.31(s, 2H), 0.98(dd, J = 22.7, 6.5 Hz, 7H).
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 517
단계 1
1'-(tert-부틸) 5'-메틸 (3R,5'S)-5-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카복실레이트(897 mg, 2.11 mmol)를 MTBE(14 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2.0 M, 5.3 mL, 5 당량)를 천천히 가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 추가의 리튬 보로하이드라이드 용액 2.5 mL를 40분 후 가하고, 60분 후 다시 가하였다. 그 다음, 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 및 디에틸 에테르로 추출한 다음, 풀링된 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물에 분취용 HPLC를 수행하여 tert-부틸(3R,5'S)-5-브로모-5'-(하이드록시메틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(202 mg, 0.508 mmol, 24% 수율)를 수득하였다.
단계 2
tert-부틸(3R,5'S)-5-브로모-5'-(하이드록시메틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.151 mmol)를 DCM/TFA(1 mL, 1:1 비) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 직접 농축하였다. 잔여물을 MeOH 중에 재용해시키고, 재농축하였다. 그 다음, 잔여물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 재농축하였다. 수득된 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
미정제 (3R,5'S)-5-브로모-5'-(하이드록시메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(미정제, 추정치 0.161 mmol)를 DMF(0.644 mL, 0.25 M) 중에 용해시킨 다음, iPr2NEt(87 mg, 0.676 mmol, 4.2 당량) 및 N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-류신(54 mg, 0.193 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 균질한 용액이 수득되면, HATU(73 mg, 0.193 mmol, 1.2 당량)를 가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물에 물 및 메탄올로 용리되는 오아시스(Oasis) HLB(200 mg) 추출 카트리지에서 고체 상 추출을 수행하여 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-(하이드록시메틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(94 mg)를 수득하였다.
단계 4
벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-(하이드록시메틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(미정제, 추정치 0.173 mmol)를 CH2Cl2(1.5 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 데스마틴 퍼요오디난(110 mg, 0.259 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, TLC는 SM(1:1 헥산/에틸 아세테이트)의 소모를 나타냈다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM과 포화 Na2S2O3으로 분할한 다음, 유기상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5
벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-포밀-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(미정제, 추정치 0.173 mmol)를 CH2Cl2(6 mL) 중에 용해시킨 다음, iPr2NEt(67 mg, 0.519 mmol, 3 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(240 mg, 3.46 mmol)를 가하였다. 4일 후, EtOAc 및 물을 가하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6
벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-((하이드록시이미노)메틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(추정치 0.161 mmol)를 MeCN(3.22 mL) 중에 용해시키고, 아세트산구리(II)(9 mg, 0.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 80분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5-브로모-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(1.1 mg, 0.002 mmol, 5개의 단계 동안 1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.40(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.15(m, 4H), 7.13 - 7.05(m, 2H), 6.89(dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 5.18(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99(dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.89(m, 1H), 4.76(d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22(d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.77(ddd, J = 14.3, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 1.65(ddd, J = 13.9, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 1.48(dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 0.94(dd, J = 15.3, 6.5 Hz, 6H). [M+Na] m/z 574.82.
실시예 518
단계 1
tert-부틸(3R,5'S)-5-브로모-5'-(하이드록시메틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.151 mmol), 탄산세슘(148 mg, 0.453 mmol), 칼륨 트리플루오로(메틸)보레이트(36.8 mg, 0.302 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(27.6 mg, 0.038 mmol)를 밤새 80도에서 N2 정화되고 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 혼합물에 분취용 HPLC를 수행하여 tert-부틸(3R,5'S)-5'-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(9 mg, 0.27 mmol, 18%)를 수득하였다.
단계 2
tert-부틸(3R,5'S)-5'-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.151 mmol)를 DCM/TFA(1 mL, 1:1 비) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 직접 농축하였다. 잔여물을 MeOH 중에 재용해시키고, 재농축하였다. 그 다음, 잔여물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 재농축하였다. 수득된 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
미정제 (3R,5'S)-5'-(하이드록시메틸)-5-메틸스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-2-온(미정제, 추정치 0.045 mmol)을 DMF(0.563 mL, 0.08 M) 중에 용해시킨 다음, iPr2NEt(38 mg, 0.293 mmol, 6.5 당량) 및 N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸-L-류신(38 mg, 0.135 mmol, 3 당량)을 가하였다. 균질한 용액이 수득되면, HATU(51 mg, 0.135 mmol, 3 당량)를 가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물에 물 및 메탄올로 용리되는 오아시스 HLB(200 mg) 추출 카트리지에서 고체 상 추출을 수행하여 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(42 mg)를 수득하였다. [M+H] m/z 494.387.
단계 4
벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(42 mg, 추정치 0.088 mmol)를 CH2Cl2(1.5 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 데스마틴 퍼요오디난(110 mg, 0.259 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, TLC는 SM(1:1 헥산/에틸 아세테이트)의 소모를 나타냈다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM과 포화 Na2S2O3으로 분할한 다음, 유기상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5
벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-포밀-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(미정제, 추정치 0.088 mmol)를 CH2Cl2(4 mL) 중에 용해시킨 다음, iPr2NEt(34 mg, 0.264 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(153 mg, 2.20 mmol)를 가하였다. 4일 후, EtOAc 및 물을 가하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6
벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(미정제, 추정치 0.045 mmol)를 MeCN(3 mL) 중에 용해시키고, 아세트산구리(II)(9 mg, 0.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 80분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물에 분취용 HPLC를 수행하여 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-5-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카바메이트(1.04 mg, 0.002 mmol, 5개의 단계 동안 5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.60(s, 1H), 7.43 - 7.17(m, 5H), 7.15 - 7.04(m, 1H), 6.92(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81(t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.14(m, 1H), 5.08(dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.94(d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.67(d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 3.91(dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 2.94(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.81(ddd, J = 14.3, 9.6, 5.0 Hz, 1H), 1.64(ddd, J = 14.1, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.52(p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.91(m, 6H). [M+Na] m/z 511.119.
실시예 519
(S)-3-사이클로프로필-2-(4-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복사미도)프로판산(33 mg, 0.103 mmol) 및 (3R,5'S)-5-클로로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(27 mg, 0.089 mmol)를 DMF(0.40 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음, HATU(39 mg, 0.103 mmol) 및 iPr2NEt(0.041 mL, 0.232 mmol)를 순차적으로 가하고, 수득된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 필요한 경우(이 경우, 20분 후), 추가의 HATU(~10 mg) 및 iPr2NEt(2-3 방울)를 가하였다. 실온에서 1시간 후, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트(30 mg, 0.089 mmol), 디클로로아세토니트릴(0.4 mL), 및 물(0.4 mL)을 순서대로 가하였다. 그 다음, 현탁액을 65℃로 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC를 수행하여 N-((S)-1-((3R,5'S)-5-클로로-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복사미드(1.20 mg, 0.0022 mmol, 2% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 9.82(s, 1H), 7.80 - 7.70(m, 2H), 7.48(td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25(m, 2H), 7.16(ddd, J = 12.2, 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88(q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.44(m, 1H), 4.13(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86(ddd, J = 13.3, 8.5, 1.1 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.73(dd, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 1.85(t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95(dddd, J = 15.1, 10.2, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 0.58 - 0.52(m, 2H), 0.30(dddd, J = 9.4, 4.7, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 0.24(dddd, J = 9.0, 6.3, 2.8, 1.2 Hz, 1H). [M+H]+ 550.741
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 527
iPr2NEt(35.0 μl, 0.200 mmol)를 2,5-디옥소피롤리딘-1-일(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류시네이트(66.3 mg, 0.154 mmol), (3R,5'S)-5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(44 mg, 0.154 mmol), 및 MeCN(0.380 ml)의 교반된 혼합물에 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, iPr2NEt 15 uL 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류시네이트 20 uL를 가하고, 혼합물을 65℃로 추가로 가열하였다. 24시간 후, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트(51 mg, 0.154 mmol), 디클로로아세토니트릴(0.38 mL), 및 물(0.38 mL)을 가하고, 65℃에서 계속 교반하였다. 25분 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 분취용 HPLC를 수행하여 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(0.96 mg, 0.0017 mmol, 1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 9.70(s, 1H), 7.52(dt, J = 6.6, 3.8 Hz, 2H), 7.46(dp, J = 4.6, 1.7 Hz, 3H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(ddd, J = 9.4, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95(m, 2H), 6.09(q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.24(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43(ddd, J = 9.7, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.18(m, 1H), 4.00(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.82(ddd, J = 13.3, 8.5, 1.0 Hz, 2H), 2.70(dd, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.59(m, 3H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.5 Hz, 3H). [M+H]+ 547.20.
실시예 528
단계 1
37% 수성 포름알데히드(0.312 ml, 4.19 mmol, 1.12 당량)를 (S)-2-아미노-3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)프로판산(892 mg, 3.74 mmol) 및 0.5 N NaOH(1.1 당량 NaOH, 8.22 mL)의 용액에 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 104℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 필요한 경우, 반응을 추가의 포름알데히드 용액(이 경우, 3시간 후, 0.3 mL)으로 충전하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산(0.449 ml, 7.85 mmol, 2.1 당량)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 물 및 THF로 순차적으로 헹구어 미정제 A-1을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
A-1(추정치 100% 수율)을 MeOH 중의 0.44 M SOCl2의 용액(15 mL, 기질에 대하여 0.25 M)에 가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서 5일 동안 교반하였다. SM이 LCMS에 의해 소모된 경우, 혼합물을 직접 농축하여 미정제 B-1을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H] m/z 265.051.
단계 3
화합물 B-1(추정치 100% 수율)을 DCM(14 mL) 중에 현탁시킨 다음, 휴니그 염기(1.25 mL, 7.2 mmol)를 가한 후, DCM(2.5 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(1.2 g, 5.5 mmol)의 용액을 가하였다. TLC(10:1 DCM/MeOH)가 SM의 소모를 나타냈을 때, 반응 혼합물을 직접 농축하였다. 잔여물에 헥산 중의 0-35% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 C-1(404 mg, 1.16 mmol, 3개의 단계 동안 31% 수율)을 수득하였다.
단계 4
0℃에서 NBS(177 mg, 0.997 mmol, 0.9 당량)를 2-MeTHF/물/아세트산(63:28:9 비, 총 부피 7.7 mL, 0.114 M) 중의 C-1(404 mg, 1.107 mmol)의 힘차게 교반된 혼합물에 가하였다. 반응을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가열하였다. TLC가 SM의 소모를 나타냈을 때, 반응을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭한 다음, Et2O로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물에 헥산 중의 0-50% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 D-1(251 mg, 0.66 mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 5
D-1(251 mg, 0.659 mmol)을 THF(3.30 ml, 0.2 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2.0 M, 1.98 mL, 6 당량)를 가하였다. TLC(1:1 헥산/EtOAc)가 SM의 완전한 소모를 나타냈을 때, 반응을 얼음처럼 차가운 수성 포화 염화암모늄에 부었다. 혼합물을 EtOAc 및 디에틸 에테르로 추출한 다음, 풀링된 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 E-1(228 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6
미정제 E-1(50 mg, 0.142 mmol)을 DCM/TFA(4 mL, 1:1 비) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 직접 농축하였다. 잔여물을 MeOH 중에 재용해시키고, 재농축하였다. 그 다음, 잔여물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 재농축하여 F-1을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7
화합물 F-1을 DMF(0.947 mL) 및 iPr2NEt(92 mg, 0.71 mmol) 중에 용해시킨 다음, (4-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-L-류신(50 mg, 0.17 mmol)을 가하였다. 혼합물이 균질한 경우, HATU(65 mg, 0.17 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2.5일 동안 실온에서 교반한 다음, 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 G-1(추정치 100% 수율)을 수득하였다. [M+H] m/z 526.913.
단계 8
미정제 G-1을 CH2Cl2(1.42 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 데스마틴 퍼요오디난(110 mg)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 데스마틴 퍼요오디난(80 mg)을 가하였다. 2시간 후, 추가의 데스마틴 퍼요오디난(200 mg)을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭한 다음, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.
상기 수득된 미정제 잔여물을 DCM(10 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt(92 mg, 0.71 mmol)를 가하였다. 그 다음, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(247 mg, 3.55 mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 가하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다.
상기 수득된 미정제 잔여물을 MeCN(3 mL) 중에 용해시키고, 아세트산구리(II)(9 mg, 0.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 분취용 HPLC를 수행하여 실시예 528(0.70 mg)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 7.42 - 7.36(m, 1H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.81(m, 1H), 5.35(m, 1H), 5.05(m, 1H), 4.76(mf, 1H), 4.69(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.13(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12(dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.69(dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 1.83(m, 2H), 1.78 - 1.68(m, 1H), 1.06 - 0.93(m, 6H). [M+H] m/z 521.835.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 535
단계 1
(3R,5'S)-1'-((S)-4-플루오로-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄오일)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드 하이드로클로라이드(198 mg, 0.48 mmol)를 DCM(4.80 mL) 중에 현탁시키고, Et3N(334 uL, 2.40 mmol, 5 당량)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 아크릴로일 클로라이드(42.9 μl, 0.528 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 45분 후, MeOH(1 mL)를 가하고, 혼합물을 직접 농축하였다. 잔여물을 EtOAc와 공동증발시키고, 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 2
단계 1로부터 수득된 미정제 잔여물(추정치 100% 수율)을 DCM(3.43 mL) 중에 현탁시키고, 버지스 시약(0.343 g, 1.440 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 직접 농축하였다. 잔여물에 사이클로헥산 중의 0-80% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-N-메틸아크릴아미드(181 mg, 0.439 mmol, 2개의 단계 동안 91% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.67(s, 1H), 7.22(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.91(m, 3H), 6.48(dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 5.85(dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.70(dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 5.49(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.16(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27(dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 3.89(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.58(m, 2H), 2.36 - 2.23(m, 1H), 2.23 - 2.08(m, 1H), 1.41 - 1.35(m, 6H). [M+Na] m/z 435.33.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 539
트리에틸아민(47 uL, 7 당량)을 MeOH(0.485 mL) 중의 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-N-메틸아크릴아미드(20 mg, 0.048 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(59 mg, 0.727 mmol)의 용액을 가하였다. LCMS가 생성물 형성을 나타냈을 때, 반응 혼합물에 분취용 HPLC를 수행하여 N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(디메틸아미노)-N-메틸프로판아미드(1.95 mg, 0.0043 mmol, 9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.32(td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12(td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97(dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 5.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28(dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.86(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.01(s, 3H), 2.79 - 2.62(m, 3H), 2.62 - 2.44(m, 2H), 2.44 - 2.24(m, 4H), 2.16 - 2.10(m, 1H), 1.37(m, 6H). [M+H] m/z 458.488.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 548
단계 1
Boc DAP OH(2 g, 9.79 mmol)를 THF(70.0 ml) 및 iPr2EtN(3.42 ml, 19.59 mmol)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 4-클로로부탄오일 클로라이드(1.096 ml, 9.79 mmol)을 적가하였다(10:25 am). 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 11:15에 시작하여 2분 동안 KOtBu(4.40 g, 39.2 mmol)를 나누어 가하였다. 10분 후, 반응을 1 N HCl으로 pH 1로 적정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물에 사이클로헥산 중의 30-100% EtOAc로 용리되는 실리카 크로마토그래피를 수행하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산(1.42 g, 2.87 mmol, 29% 수율)을 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73(s, 1H), 7.09(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15(td, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.28(m, 4H), 2.24 - 2.11(m, 2H), 1.91 - 1.80(m, 2H), 1.37(s, 9H). [M+Na] m/z 295.326.
단계 2
(S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산(389 mg, 1.43 mmol)을 디옥산 중의 4 N HCl(4.3 mL, 12 당량 HCl)의 교반된 용액에 실온에서 가하였다. 실온에서 30분 후, 수득된 백색 현탁액을 직접 농축하여 (S)-2-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 하이드로클로라이드(408 mg, 미정제)를 수득하였다. 미정제 백색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 4.17(dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.89(dd, J = 15.1, 4.2 Hz, 1H), 3.79(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54(td, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 2.45(dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 2H), 2.08(qd, J = 8.2, 6.9 Hz, 2H).
단계 3
(S)-2-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 하이드로클로라이드(20 mg, 미정제)를 THF(0.48 mL) 및 물(0.48 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 고체 NaHCO3(40 mg, 0.48 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, CbzCl(15 uL, 0.105 mmol)을 가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc와 1 N HCl로 분할하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(추정치 100% 수율). [M+H] m/z 307.322.
단계 4
HATU(35 mg, 0.092 mmol) 및 iPr2NEt(74 uL, 0.424 mmol)를 -10℃에서 DMF(0.42 mL) 중의 화합물 1-4(29.5 mg, 0.11 mmol) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산(미정제, 추정치 0.085 mmol)의 교반된 혼합물에 순차적으로 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가열하였다. 반응을 EtOAc와 물로 분할한 다음, 유기상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물(추정치 100% 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H] m/z 520.468.
단계 5
버지스 시약(122 mg, 0.51 mmol)을 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-카바모일-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판-2-일)카바메이트(추정치 0.085 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 가하였다. 45분 후, MeOH를 가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 벤질 ((S)-1-((3R,5'S)-5'-시아노-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1'-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판-2-일)카바메이트(1.28 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.69(s, 1H), 7.37 - 7.29(m, 5H), 7.26(td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16(dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 5.03(d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.95(d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.77(td, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.16(q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.68(dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.40(m, 4H), 2.78(dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 2.66(dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.20(td, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 2.09 - 2.00(m, 4H), 2.00 - 1.87(m, 2H). [M+H] m/z 502.481.
실시예 549
단계 1
500-mL 환저 플라스크를 (S)-2-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판산(3 g, 14.62 mmol) 및 자석 교반 막대로 충전하였다. 메탄올(50 mL)을 가하여 백색 현탁액을 생성하였다. 플라스크에 N2를 불어넣고, 고무 격막으로 밀봉하고, 0℃로 냉각하였다. 플라스크가 빙조에서 선회되면서 N2 정압에 대하여 티오닐 클로라이드(3.20 ml, 43.9 mmol)를 천천히 가하였다. 수득된 담황색 용액을 실온에 가까워짐에 따라 10분 동안 교반한 다음, 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
미정제 7-아자-트립토판 메틸 에스테르를 함유하는 500-mL 환저 플라스크에 자석 교반 막대 후, 피리딘(37 mL)을 가하고; 백색 기체가 발생하였고, 가벼운 발열이 기록되었다. 그 다음, 혼합물을 초음파 처리하여 밝은 금색 용액을 제공하였다. 그 다음, 포름알데히드(1.197 ml, 10% 메탄올을 함유하는 37% w/w 수성 용액, 16.08 mmol, 1.10 당량)를 가하였다. 반응 용기에 응축기를 장착하고, 가열하여 환류시키고 1시간 동안 교반하고, 이 때, LCMS에 의하면 반응은 완료된 것으로 판단되었다. 반응 용기를 빙조에 20분 동안 넣어 걸쭉한 회백색 슬러리를 수득하였다. 그 다음, 이 슬러리를 프릿 깔대기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 미리 식힌 피리딘(2×20 mL)으로 세척한 후, DCM(10 mL)으로 세척하였다. 그 다음, 고체를 질소 스트림 하에 밤새 건조시켜 베타-카르볼린 549-1을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
미정제 베타-카르볼린 549-1(3.38 g, 14.62 mmol) 및 자석 교반 막대를 함유하는 250-mL 환저 플라스크를 물(7.5 mL) 및 THF(30 mL)로 충전하여 탁한 용액을 수득하였다. 그 다음, 반응 용기를 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(6.11 ml, 43.9 mmol)을 가한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트(8.49 ml, 36.6 mmol)를 가하였다. 반응 용기에 질소를 불어넣고, 질소 정압 하에 두었다. 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분할하고, 층을 분리하였다. 그 다음, 수성상을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 잔여물을 수득하였다. 사이클로헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 549-2를 무색 잔여물(1.61 g, 3개의 단계 동안 33%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 회전이성질체의 혼합물: δ 11.40(app. d, J = 24.6 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.13(m, 1H), 4.75(t, J = 16.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.27(m, 1H), 3.57(d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.27(m, 1H), 3.00(dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 1.46(app. d, J = 17.6 Hz, 9H).
단계 4
화합물 549-2(1.60 g, 4.83 mmol)를 THF(22.80 ml) 중에 가하여 용해시키고, 자석 교반 막대를 가진 1000-mL 환저 플라스크를 충전하였다. 물(2.85 ml)을 가한 다음, 수득된 무색, 자석 교반된 용액을 0℃로 냉각하였다. N-브로모석신이미드(0.859 g, 4.83 mmol)를 몇 분에 걸쳐 나누어 가하여 황색 용액을 수득하였다. 그 다음, 플라스크를 고무 격막으로 캡핑하고, 빙초산(1.935 ml, 33.8 mmol)을 가하였다. 반응의 색은 풍부한 오렌지색의 황색으로 상당히 짙어졌고, 이를 30분 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 탄산칼륨(3.34 g, 24.14 mmol) 및 물을 가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 디캔팅하고, 감압 하에 농축하여 황갈색 검 또는 폼을 수득하였다. 사이클로헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 549-3을 단일 부분입체이성질체(220 mgs)로서 수득할 뿐만 아니라 불순한 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물(1.44 g, d.r. ~3:1 원하는 것/원하지 않는 것)로서 수득하였다.
단계 5
549-3(220 mg, 0.633 mmol) 및 자석 교반 막대를 담은 100-mL rbf에 메탄올성 암모니아(7 M 용액 4.52 mL, 31.7 mmol)를 가하였다. 플라스크를 바늘이 천공된 플라스틱 격막으로 밀봉하고, 황색 반응 용액을 55℃로 가열하고, 6일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 황갈색 고체 549-4를 수득하였다.
단계 6
미정제 아미드 549-4를 디옥산 중의 HCl 용액(4.0 M 용액 3 mL, 12 mmol) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 밤새 힘차게 교반한 다음, 증발시켜 아민 하이드로클로라이드 549-5를 회백색 고체(95 mg, 3개의 단계 동안 49%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 8.19(dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01(ddd, J = 7.5, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 7.7, 5.9 Hz, 1H), 4.94(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94(t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81(d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.92(dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H).
단계 7
화합물 549-5(181 mg, 0.593 mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-류신(198 mg, 0.807 mmol), 및 자석 교반 막대를 40-mL 유리 반응 바이알에서 조합하였다. DCM(3 ml) 및 DMF(0.750 ml)를 가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고; N-메틸모르폴린(0.261 ml, 2.373 mmol)을 가한 후, HATU(226 mg, 0.593 mmol)를 가하였다. 용기에 질소를 불어넣고, 반응 혼합물을 실온으로 가열되도록 두고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 증발시키고, 미정제 혼합물을 DCM/MeOH으로 용리되는 실리카 겔(4 g) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 순도의 생성물을 수득하고, 이를 후속적으로 역상 HPLC로 정제하여 생성물 549-6을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 8
상기 수득된 549-6을 자석 교반 막대를 담은 유리 신틸레이션에 충전하고, 디옥산 중의 HCl(4.0 M 용액 2 mL, 8.00 mmol)로 처리하였다. 수득된 불균일한 현탁액을 11시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체 549-7를 수득하였다.
단계 9
상기 수득된 화합물 549-7을 DCM(0.8 ml) 및 DMF(0.200 ml) 중에 용해시켜 백색 현탁액을 수득하였다. N-메틸모르폴린(0.0717 ml, 0.652 mmol)을 가하고, 혼합물은 즉시 투명해져 무색 용액을 수득하였다. HATU(62.0 mg, 0.163 mmol)를 질소 스트림 하에 가한 후, 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(32.1 mg, 0.163 mmol)을 가하였다. 바이알에 다시 질소를 불어넣고, 캡핑하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 하고, 이 시간에 반응을 4분의 1-포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 분할하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성상 EtOAc(3×10 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 회백색 잔여물 549-8을 수득하였다.
단계 10
미정제 아미드 생성물 549-8 및 자석 교반 막대를 담은 40-mL 유리 반응 바이알에 DCM(1.25 ml)을 가하였다. 바이알에 질소를 불어넣고, 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.1555 ml, 1.116 mmol)으로 충전하였다. 그 다음, 무수 트리플루오로아세트산(0.0787 ml, 0.557 mmol)을 적가하여 황색 반응 혼합물을 실온으로 가열되도록 하고, 1.25시간 동안 교반하고, 이 시간에 LCMS는 출발 물질의 소모를 나타냈다. 반응을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭한 다음, 층을 분리하고, 유기물을 염수로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하여 황색 검을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 무색 필름을 수득하고, 이를 동결건조시켜 실시예 549를 자유 유동 백색 분말(34 mgs, 4개의 단계 동안 11% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.87(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.00(m, 2H), 6.81 - 6.67(m, 2H), 5.55(dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 5.21(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 2.83(ddd, J = 13.4, 8.6, 1.2 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 13.4, 8.0 Hz, 1H), 1.96(ddd, J = 14.4, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 1.76(ddd, J = 14.2, 8.8, 5.4 Hz, 1H), 1.62(dtd, J = 8.9, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 1.00(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94(d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 521.0.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
생물학적 활성
SARS-CoV-2 3C 유사(3CL) 프로테아제 형광 검정(FRET):
재조합 SARS-CoV-2 3CL-프로테아제를 발현시키고 정제하였다. TAMRA-SITSAVLQSGFRKMK-Dabcyl-OH 펩타이드 3CLpro 기질을 합성하였다. 흑색, 저용량, 환저, 384 웰 마이크로플레이트를 사용하였다. 전형적인 검정에서, 시험 화합물 0.85 μL를 DMSO 중에 용해시킨 다음, 10 μL 검정 버퍼(50 mM HEPES [pH 7.5], 1 mM DTT, 0.01% BSA, 0.01% Triton-X 100) 중에서 SARS-CoV-2 3CL-프로테아제(10 nM)와 함께 배양하였다. 그 다음, 검정 버퍼 중의 3CL-프로테아제 기질(40 μM) 10 μL를 가하고, 실온에서 540 nm에서 여기 및 580 nm에서 방출을 갖는 형광 역학 모드로 작동하는 엔비전(Envision) 멀티모드 플레이트 리더에서 검정을 1시간 동안 계속 모니터링하였다. 화합물 무함유(DMSO 단독) 및 효소 무함유 대조군이 각각의 플레이트에 일상적으로 포함되었다. 모든 실험은 이중으로 실행하였다.
데이터 분석:
SARS-CoV-2 3CL-프로테아제 효소 활성을 선형 위상의 초기 속도(RFU/s)로서 측정하고, 대조군 샘플 DMSO(100% 활성) 및 효소 무함유(0% 활성)으로 정규화시켜 시험 화합물의 다양한 농도(0 - 10 μM)에서 퍼센트 잔여 활성을 결정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 7(GraphPad Prism 7)에서 정규화된 활성(가변 기울기) 대 농도 피트에 핏팅하여 IC50을 결정하였다. 모든 실험은 이중으로 실행하였고, IC50 범위는 하기와 같이 기록된다: A < 0.1 μM; B 0.1-1 μM; C > 1 μM.
229E 검정 프로토콜
바이러스 스톡 준비 : MRC-5 세포(원래 14주 연령의 유산된 백인 남성 태아의 폐 조직으로부터 개발된, 섬유아 세포로 구성된 2배체 세포주)를 229E 인간 코로나 바이러스(hCoV)의 배양에 사용하였다. 플라스크를 hCoV-229E로 접종하고, 세포변성 효과(CPE)가 70%를 초과하면 바이러스 스톡을 수집하였다. 5% 글리세롤을 함유한 성장 배지(EMEM, 1% Penn/Strep, 1% 비필수 아미노산, 10% 열 불활성화된 FBS)에서 바이러스 스톡을 액체 질소를 사용하여 스냅 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 바이러스 스톡 역가를 다른 곳에 기재된 바와 같이 TCID50(50% 중앙 조직 배양 감염 용량) 검정에 의해 정량하였다.
229E 살아있는 바이러스 검정 : 384-웰 흑색 세포 배양 처리된 플라스틱 투명 바닥 플레이트를 이 검정에 사용한다. ECHO 액체 디스펜서를 사용하여, DMSO 중에 현탁된 대조군 및 시험 화합물의 3배 계열 희석을 웰당 125 nL의 총 부피로 이중으로 플레이트 웰에 가한다. 계대수가 17 이하인 MRC-5 세포를 성장 배지를 사용하여 12.5 μL의 부피에서 웰당 1,500개의 세포로 384-웰 플레이트의 내부 240 웰로 시딩한다. 그 다음, 바이러스 스톡을 각각의 웰의 총 부피가 ~25 μL이 되는, 웰당 12.5 μL의 부피로 0.05의 감염다중도(MOI)로 웰에 가한다. 각각의 플레이트는 세포와 DMSO 및 바이러스를 갖지만 화합물을 함유하지 않은 20 웰의 대조군 행(양성 대조군, 최대 CPE, 최소 ATPlite 신호), 및 세포와 DMSO를 갖지만 화합물 또는 바이러스를 함유하지 않는 행(음성 대조군, 최소 CPE, 최대 ATPlite 신호), 및 세포 또는 바이러스 또는 화합물을 함유하지 않는 행(배경 플레이트/시약 대조군)을 갖는다. 세로를 갖지만 바이러스는 함유하지 않는 대조군 웰에 배지 및 부피 조건을 일정하게 유지하기 위하여 바이러스 스톡을 수용하는 이들 웰과 동일한 글리세롤 양을 함유하는 성장 배지의 추가 12.5 μL를 제공한다. 웰의 외부 2 행/열을 모트(moat) 배지(DMEM, 1% Penn/Strep) 30 μL로 채워 시험 웰을 둘러싼 열 및 증발 장벽으로 작용하게 한다. 모든 성분의 첨가 후, 플레이트의 측면을 손으로 부드럽게 두들겨 웰에서 세포 분포를 고르게 촉진한다. 세포 분포의 확인 후, 플레이트를 34℃에서 CO2 습도 조절된 배양기에서 6일 동안 배양한다. 6일 배양 기간 후, ATPlite(웰당 12.5 μL 첨가)를 사용하여 플레이트를 판독하고, 이는 각각의 웰에 존재하는 ATP의 양(세포 건강의 척도)을 정량한다. 엔비전 광도계를 사용하여 검정 플레이트를 판독한다. 이들 데이터를 사용하여 음성 대조군 웰에 상대적인 웰당 퍼센트 세포 건강을 계산하고, 엑셀피트(ExcelFit) 소프트웨어 및 4-파라미터 로지스틱 곡선 핏팅 분석을 사용하여 각각의 화합물의 EC50을 계산한다.
모든 실험은 이중으로 실행하였고, EC50 범위는 하기와 같이 기록된다: A < 0.1 μM; B 0.1-1 μM; C > 1 μM.
본 발명은, 이의 바람직한 실시양태를 참조하여 특정하게 제시되고 기술되어 있지만, 형태 및 세부사항에서 다양한 변화예가 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나는 없이 그 범위 내에서 이루어질 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 수 있을 것이다.
Claims (20)
- 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
A는
1) -R11;
2) -OR12; 및
3) -NR13R14로부터 선택되고;
B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
X는
1) -CN;
2) -C(O)R15;
3) -CH(OH)SO3R16;
4) -C(O)NR13R14; 및
5) -C(O)C(O)NR13R14로부터 선택되고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
7) 임의로 치환된 아릴;
8) 임의로 치환된 아릴알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 카보사이클릭 고리 또는 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 -C1-C4 알킬, 임의로 치환된 -C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
4) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
5) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 아릴;
7) 임의로 치환된 아릴알킬;
8) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
9) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
7) 임의로 치환된 아릴;
8) 임의로 치환된 아릴알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R13 및 R14는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R15는 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 -C1-C8 알킬이고;
R16은 수소 또는 Na+이다. - 제1항에 있어서, X는 -CN, -C(O)R5, 또는 -C(O)C(O)NR3R4이고, R3, R4, 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIa) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; R9는 독립적으로 할로겐; -CN; -OR11; -SR11; -NR13R14; -OC(O)NR13R14; 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; A, R1, R2, R3, R4, R11, R13, R14, 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XIII-1) 내지 (XIII-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; v는 0, 1 또는 2이고; R9는 독립적으로 할로겐; -CN; -OR11; -SR11; -NR13R14; -OC(O)NR13R14; 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R10은 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬이고; R4, R11, R13, 및 R14는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물은 하기 화학식 (XVIII-1) 또는 화학식 (XVIII-2)로 표시되는 것인 화합물:
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; R9는 독립적으로 할로겐; -CN; -OR11; -SR11; -NR13R14; -OC(O)NR13R14; 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 하나의 U는 N 또는 NR13이고, 또 다른 U는 N, NR13, 또는 CR13이고, 또 다른 U는 N, NR13, 또는 CR13이고, 제4의 U는 O, S, N, NR13, 또는 CR13이고; 각각의 V는 독립적으로 CR13 또는 N이고; R1, R3, R4, R9, R13, R14, 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 바이러스 감염에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상체에서 RNA 기반의 바이러스, 코로나바이러스, 리노바이러스 및 노로바이러스로부터의 바이러스 감염을 포함한 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 3C 프로테아제 효소의 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 억제제는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 바이러스는 229E, NL63, OC43, HKU1, SARS-CoV 또는 MERS 코로나바이러스로부터 선택된 코로나바이러스인 방법.
- 바이러스 감염에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 3C 프로테아제 효소의 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 억제제는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
- 포유동물에서 바이러스 3C 프로테아제 또는 바이러스 3CL 프로테아제를 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
- 호흡기 장애의 치료가 필요한 대상체에서 급성 천식, 환경적 노출에 부수적인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염을 포함한 호흡기 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여되는 것인 방법.
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