CN117751124A - 螺环氧化吲哚类化合物及其用于制备抗病毒蛋白酶抑制剂药物的用途 - Google Patents
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- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
提供了一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐，以及其用于制备抗病毒蛋白酶抑制剂药物的用途。
Description
本申请属于化学医药领域，具体涉及一类螺环氧化吲哚类化合物及其用于制备抗病毒蛋白酶抑制剂药物的用途。
病毒在人类漫长的进化史中常常扮演着导致人类传染性疾病发生的重要元凶之一。它们不具有细胞形式，结构相对简单，无法独立完成生命活动，必须依赖于其所感染的宿主细胞存活并复制繁衍。为了完成自我的生存和繁衍，病毒必须通过入侵宿主细胞，在自然的选择过程中使得病毒获得了独特的攻击宿主细胞的能力。流感作为一种感染能力强，传播速度快的疾病一直是人们关心的重点，在全世界范围内长期对人类的生命健康以及日常生活带来巨大的危害。同样的，在每年病毒多发性季节里由肠道病毒引起的手足口病，急性肠胃炎等都是人们日常生活需要警惕的传播性疾病。除此之外，HIV和HCV在全世界范围内的持续流行，也对人类的日常生活和生命健康产生了重大的威胁。
近年来冠状病毒对人类的健康和生命安全的挑战备受关注。例如，每年因HCoV-229E，HCov-OC43，HCoV-NL63和HCoV-HKU1而造成的上呼吸道感染感冒就位居普通感冒诱因的第二位。特别是近二十年来，陆续爆发的由冠状病毒引起的严重性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS，2003年)，中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS，2012年)，和目前还在持续严重影响人类健康与生命，生产和经济的新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)。
冠状病毒的临床症状表现多样。以新型冠状病毒肺炎(COVID-19)为例，早期感染者主要是以发热，乏力干咳为主；对于重症感染者则会出现呼吸困难，过度的免疫反应，进而引发细胞因子风暴，造成多器官功能衰竭，威胁人类的生命。另外，冠状病毒可通过直接传播，气溶胶和接触等多种途径传播，因而存在着人传人和社区传播的风险。人类开始对冠状病毒的认识可以追溯到上个世纪。早在1965年，人类就分离出了首株人的冠状病毒，并且通过电子显微镜观察到其边缘突起，结构酷似皇冠一样，因此被称为冠状病毒。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)属于冠状病毒科，其结构为正义单链RNA和包裹在遗传物质周围的衣壳蛋白组成。SARS-CoV-2感染和增殖的过程主要涉及包膜上的刺突糖蛋白识别并结合位于宿主细胞表面的受体血管紧张素转化酶2(ACE2)，在宿主细胞的TMPRSS2蛋白和组织蛋白酶的切割作用下，病毒颗粒的包膜与宿主细胞发生膜融合，随后病毒的基因组RNA进入宿主细胞；正义单链RNA以自身为模板，借助宿主细胞蛋白合成元件，指导合成病毒相关的蛋白质；其中由开放读码框1a/b(Open Reading Frame 1ab，ORF1ab)基因编码翻译成的多聚蛋白体在SARS-CoV-2的复制和组装中发挥着重要作用。该多聚蛋白酶可在两类半胱氨酸蛋白酶：木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-like protease，PL
pro)和3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3CL
pro或M
pro)作用下进行定点切割，产生多个对SARS-CoV-2生命周期具有重要意义的非结构功能蛋白，其中就包括病毒复制所需的蛋白RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)。在这些切割出来的非结构功能蛋白作用下，SARS-CoV-2的RNA在宿主细 胞中开始复制，同时也翻译出其组成所需的结构蛋白，如刺突蛋白、膜蛋白、核衣壳蛋白和包膜蛋白等。进一步，构成病毒所需的所有元件开始发生组装，并从宿主细胞释放出子代病毒，完成病毒感染周期。
3CL
pro蛋白酶是由ORF1ab基因编码，并翻译得到的位于多聚蛋白体上的第五个非结构功能蛋白，它依赖于P1位点的谷氨酰胺(Gln)可对多聚蛋白体上11个不同位点进行切割。正如上述提到的这些非结构功能蛋白在病毒的生命周期扮演着不可或缺的作用，因此抑制3CL
pro蛋白酶的活性就可以有效抑制病毒的复制。基于这一独特作用机制，3CL
pro蛋白酶的高效特异性抑制剂对病毒复制的抑制能力不会受到病毒传播过程中演化生成的多种刺突蛋白突变的影响。此外，迄今为止还未在人体内发现可以识别Gln的半胱氨酸蛋白酶。因此以3CL
pro靶点作为抗病毒药物研发的切入口具有更高的安全性。
目前COVID-19疫情还在全球持续蔓延，世界各国人民也在疫情防控方面推出了系列政策，提高卫生水平，加大对于SARS-CoV-2的研发投入。其中，在新型冠状病毒的疫苗方面取得了尤为重要的突破，包括传统灭活疫苗，新型mRNA疫苗，腺病毒疫苗，以及重组抗原蛋白疫苗在内的多种国内外疫苗获得了各国监管机构的批准或紧急使用授权，成为了阻断新型冠状病毒传播的有力武器。但是在抗新冠病毒药物研发上却面临各种挑战，进展严重滞后迫切的临床需求。例如，新冠病毒爆发初期广受全世界关注并被寄予厚望获得紧急使用授权的瑞德西韦在后续大规模临床试验中被证实治疗效果并不理想。由罗氏和Atea联合开发的AT-527也在二期临床实验中宣告了其失败。目前已报道的抗新型冠状病毒临床疗效较为理想的小分子药物也是屈指可数，以默沙东/Ridgeback联合开发的靶向RdRp的莫努匹韦(Molnupiravir)和辉瑞公司开发的靶向3CL
pro蛋白酶Paxlovid为代表。
新型冠状病毒已经对人类的生产，生活乃至生命都造成了严重性的破坏与威胁。因此，亟待开发系列具有良好安全性和高效的抗新型冠状病毒药物。和大分子中和抗体药物相比，口服小分子药物具有生产成本低，便于运输存储，药物可及性高，病人依从性强的等优点，开发新型冠状病毒小分子药物，对于控制病毒传播，降低感染以及致病，进而从本质上缓解并消除这一威胁全世界的公共卫生危机，举足轻重。特别是以3CL
pro靶点为代表的抑制剂开发，以填补抗新型冠状病毒的大缺口，推动人民的生命健康，提高生活质量，促进社会和谐进步。
发明内容
本申请公开了一类螺环氧化吲哚类化合物及其用于制备抗病毒蛋白酶抑制剂药物的用途。
第一方面，本申请公开了一种如下通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐；其中：
环A为含有0-3个杂原子、5-6个环原子的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X选自O或NH；
R
1选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-C(O)C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
2选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
2、R
2’可和其相连的碳原子一起形成3-6元环烷基或杂环基；
R
2可与R
6连接并和它们分别相连的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基可选的被1-3个R
a取代；
R
3选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、
或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
4选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
两个R
4可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R
5选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
1和R
5可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
两个R
5可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R
6选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、 -C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
7选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
两个R
7可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R
8选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
每个R
a、R
b分别独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苄基、-C(O)NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)OR
c、-OC(O)NR
cR
d、-NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基可选的被1-3个R
c取代；
每个R
c、R
d分别独立地选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C
3-C
6环烷基或卤代C
3-C
6环烷基；并且
每个n分别独立地选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(Ia)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐；其中：
环A为含有0-3个杂原子、5-6个环原子的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R
1选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-C(O)C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基 可选的被1-3个R
a取代；
R
2选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
3选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、
或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
4选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
5选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
每个R
a、R
b分别独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苄基、-C(O)NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)OR
c、-OC(O)NR
cR
d、-NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基可选的被1-3个R
c取代；
每个R
c、R
d分别独立地选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C
3-C
6环烷基或卤代C
3-C
6环烷基；并且
每个n分别独立地选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(Ib)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐；其中：
Y为C或N；
R
1选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-C(O)C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
2选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
3选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、
或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
4选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
R
5选自氢、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R
a取代；
每个R
a、R
b分别独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苄基、-C(O)NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)OR
c、-OC(O)NR
cR
d、-NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基可选的被1-3个R
c取代；
每个R
c、R
d分别独立地选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C
1-C
6烷基、卤代C
1-C
6烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C
3-C
6环烷基或卤代C
3-C
6环烷基；并且
每个n分别独立地选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，R
1选自-CHO、-CN、
在一些实施方案中，R
2选自
在一些实施方案中，R
3选自
在一些实施方案中，通式(I)所示的化合物，其选自：
第二方面，本申请提供前述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备抗病毒药物中的用途。
在一些实施方案中，所述病毒为冠状病毒科病毒、肠道病毒68型、肠道病毒69型、肠道病毒70型、肠道病毒71型、肠道病毒72型、柯萨奇病毒、诺如病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒或埃博拉病毒。
第三方面，本申请提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
术语：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“异构体”包括给定结构的对映异构形式、非对映异构形式和几何(或构象)异构形式。例如，本申请包括每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、Z和E构象异构体、单一立体化学异构体及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物。
术语“药学上可接受的盐”指，诸如其酸加成盐和/或碱盐。合适的酸加成盐由酸形成，其形成无毒盐，例如盐酸盐/氯化物。合适的碱盐由碱形成，其形成无毒盐，例如钙盐和钠盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
术语“治疗有效量”是指本申请化合物的以下量，其(i)治疗具体的疾病、病症或障碍；(ii)减轻、缓解或消除具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本申请所述具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指不破坏用其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。含有1至6个碳原子的低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2- 二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链和支链。在一些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，术语“C
2-6烯基”包括2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳双键)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。在一些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、或3至6个碳原子。例如，“C
2-6炔基”包括2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳三键)。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上述定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃 基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
所述杂环基包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和哒嗪基等。
所述杂芳基包括如上所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基和烷基如上所定义。
术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中芳基和烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH
2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO
2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
实施例1
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-001)
步骤-1：L-色氨酸甲酯盐酸盐(001-2)的制备。向3L的烧瓶中加入L-色氨酸001-1(200.0g，0.98mol)，并用甲醇(1.3L)溶解，得到悬浊液体。然后在冰水浴下滴加SOCl
2(142mL，1.96mol，2.0eq.)。滴加结束后，将反应液置于70℃油浴锅中加热回流2小时。然后降至室温，浓缩，粗产品再用乙酸乙酯打浆处理。过滤，干燥，得到标题化合物001-2(242.4g，产率97％)。MS(m/z)202.1(Mw-NH
2)
+。
步骤-2：(S)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(001-3)的制备。向3L的烧瓶中加入001-2(242.4g，0.95mol)，和甲醛水溶液(128mL，1.42mol，37wt％，1.5eq.)并用甲醇(1.5L)溶解，得到悬浊液体。然后置于95℃油浴锅中加热回流1小时。然后降至 室温，浓缩，粗产品再用甲基叔丁基醚打浆处理。过滤，干燥，得到标题化合物001-3(240.0g，产率95％)。MS(m/z)231.1(Mw+H)
+。
步骤-3：2-(叔丁基)3-甲基(S)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2,3-二甲酸酯(001-4)的制备。向3L的烧瓶中加入001-3(240.0g，0.90mol)，并用2-甲基四氢呋喃(1.2L)溶解，得到悬浊液体。冰水浴下加入NEt
3(251mL，1.80mol，2.0eq.)，和水(300mL)。混合液搅拌20分钟，然后滴加Boc
2O(215.8g，0.99mol，1.1eq.)，自然升温至室温后搅拌16小时。收集有机相，依次用1.0M HCl水溶液(600mL×3)，饱和NaHCO
3，饱和NaCl洗涤。MgSO
4干燥，过滤浓缩，得到标题化合物001-4(280.2g，产率94％)。MS(m/z)329.2(Mw-H)
-。
步骤-4：1'-(叔丁基)5'-甲基(3R，5'S)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'，5'-二羧酸盐(001-5)的制备。将001-4(50.0g，0.15mol)加入到2L的烧瓶中，依次加入2-甲基四氢呋喃(300mL)，H
2O(370mL)和AcOH(124mL)。采取冰盐浴，控制反应液的内温小于-5℃，然后分多批次加入NBS(26.9g，0.15mol，1.0eq.)并控制内温不超过-1℃。反应完成后，加入饱和NaHCO
3淬灭反应，并加入EA(500mL)萃取。合并有机相，依次用水、饱和NaCl洗涤，MgSO
4干燥，浓缩。柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物001-5(42.3g，产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.68(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),7.03–6.95(m,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.69–4.49(m,1H),3.72(s,3H),3.61–3.45(m,2H),2.43–2.36(m,1H),2.32–2.20(m,1H),1.47–1.28(m,9H).MS(m/z)347.1(Mw+H)
+。
步骤-5：(3R，5'S)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-羧酸甲酯(001-6)的制备。将001-5(34.0g，98mmol)溶于500mL的体积比为DCM/TFA＝2:1的溶液中，室温搅拌30分钟。浓缩移除挥发物，然后加入少量甲苯再次进行浓缩。粗品直接用于下一步。
步骤-6：肉桂酰-L-亮氨酸叔丁酯(001-7)的制备。将肉桂酸(9.00g，60.74mmol，1.05eq.)和CDI(9.38g，57.85mmol，1.0eq.)溶解于DCM(150mL)，室温搅拌1小时。然后加入L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(12.92g，57.85mmol，1.0eq.)，反应液继续搅拌16小时。反应结束后加水淬灭并分离有机相，依次用水、饱和柠檬酸和饱和NaCl洗涤，浓缩。柱层析(EA/Hep从5％增加到20％)分离得到白色固体001-7(9.60g，产率52％)。MS(m/z)262.1(Mw-
tBu+2H)
+。
步骤-7：肉桂酰-L-亮氨酸(001-8)的制备。将001-7(5.00g，15.75mmol)溶解于HCl的二氧六环溶液(4N，50mL)中，50℃加热16小时。浓缩除去挥发物，真空干燥得到标题化合物001-8(4.08g，产率99％)。MS(m/z)262.2(Mw+H)
+。
步骤-8：甲基(3R，5'S)-1'-(肉桂酰-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-羧酸盐(001-9)的制备。将001-6(0.24g，0.98mmol)溶于DCM(10mL)并置于冰水浴中，依次加入001-8(0.28g，1.08mmol，1.1eq.)，DIPEA(0.86mL，4.91mmol，5.0eq.)和HATU(0.45g，1.18mmol，1.2eq.)。然后恢复到室温，得到的反应液搅拌2小时。用DCM(30mL)稀释反应液，依次用水、饱和柠檬酸与饱和NaCl洗涤，浓缩。柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物001-9(0.31g，产率63％)。MS(m/z)488.2(Mw-H)
-。
步骤-9：N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-(羟甲基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(001-10)的制备。将001-9(0.31g，0.63mmol)溶于DCM(10mL)与MeOH(2mL)中，冰水浴冷却。然后分多批次加入NaBH
4(0.24g，6.30mmol，10eq.)，得到悬浊液，自然升至室温并搅拌1.5小时。反应液用饱和NH
4Cl(10mL)淬灭，然后DCM多次萃取。合并有机相，依次用水、和饱和NaCl洗涤，MgSO
4干燥，过滤。浓缩后得到黄色油状物001-10(0.24g，产率84％)。MS(m/z)462.2(Mw+H)
+。
步骤-10：N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-001)的制备。将001-10(0.24g，0.52mmol)溶解于DCM(10mL)中，然后加入Dess-Martin氧化试剂(0.26g，0.61mmol，1.2eq.)。得到的反应液于室温搅拌2小时。水洗，然后使用C-18反相柱分离(洗脱剂为MeCN/H
2O，水相含0.1％甲酸)，冷冻干燥后得到标题化合物T-001(36mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.68(s,1H),8.27(s,1H),7.85–7.71(m,1H),7.64–7.50(m,2H),7.48–7.35(m,4H),7.18–7.07(m,1H),7.04–6.83(m,2H),6.62–6.35(m,1H),5.86–5.67(m,1H),5.29–5.05(m,1H),4.79–4.53(m,1H),4.00(t,J＝12.0Hz,1H),3.77(d,J＝12.0Hz,1H),2.76–2.63(m,1H),2.33–2.26(m,1H),2.02–1.85(m,2H),1.24–1.18(m,1H),1.10–0.96(m,6H).MS(m/z)458.2(Mw-H)
-。
实施例2
苄基((S)-1-((3R，5'S)-5'-甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(T-002)
步骤1：甲基(3R，5’S)-1’-(((苄氧基)羰基)-L-亮氨酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-羧酸酯(002-2)的制备。参考001-9的合成方法，投入001-6(7.11g，28.87mmol)和002-1 (9.19g，34.64mmol，1.2eq.)，得到标题化合物002-2(13.82g，产率97％，黄色油状)。MS(m/z)494.2(Mw+H)
+。
步骤2：苄基((S)-1-((3R，5'S)-5'-(羟甲基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(002-3)的制备。参考001-10的合成，投入002-2(1.00g，2.02mmol)，柱层析(EA/Hep从20％增加到100％)分离得到标题化合物002-3(0.45g，产率48％)。MS(m/z)464.2(Mw-H)
-。
步骤3：苄基((S)-1-((3R，5'S)-5'-甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(T-002)的制备。参考T-001的合成，投入002-3(226mg，0.48mmol)，得到标题化合物T-002(29mg，产率12％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.63(s,1H),8.28(s,1H),8.10–7.90(m,1H),7.48–7.30(m,6H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.08(m,1H),7.03–6.89(m,1H),5.31–5.05(m,2H),4.60–4.42(m,1H),4.43–4.27(m,1H),3.91–3.84(m,1H),3.56–3.30(m,1H),2.77–2.60(m,1H),2.50–2.32(m,1H),1.88–1.65(m,2H),1.40–1.25(m,1H),1.10–0.75(m,6H).MS(m/z)462.2(Mw-H)
-。
实施例3
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-003)
参考T-001的合成，投入003-1(200mg，0.42mmol)，得到标题化合物T-003(29mg，产率13％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.71(s,1H),7.98–7.77(m,1H),7.57–7.36(m,7H),7.22–7.11(m,2H),6.99–6.89(m,2H),4.90–4.88(m,1H),4.63–4.32(m,1H),4.24–4.00(m,1H),3.66(d,J＝10.4Hz,1H),2.69–2.37(m,2H),1.96–1.73(m,2H),1.17–1.08(m,1H),1.03–0.84(m,6H).MS(m/z)501.2(Mw-H)
-。
实施例4
N-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((3R，5'S)-2-氧代-5'-(噻唑-2-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-004)
步骤-1：(3R，5'S)-1'-(叔丁氧羰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-羧酸(004-1)的制备。将001-5(9.50g，27.4mmol)溶于THF(160mL)并置于冰水浴中。然后将LiOH·H
2O(2.28g，54.8mmol，2.0eq.)溶于水(80mL)中，并滴加到THF溶液中。滴加结束后，升至室温搅拌3个小时。使用HCl水溶液(1N)调节pH至4.0，浓缩，再用EA萃取三次。合并有机相，饱和NaCl洗，MgSO
4干燥，过滤，浓缩得到标题化合物004-1(7.21g，产率79％)，直接用于下一步。MS(m/z)331.1(Mw-H)
-。
步骤-2：叔丁基(3R，5'S)-5'-(甲氧基(甲基)氨甲酰)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(004-2)的制备。将004-1(2.70g，8.1mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.95g，9.7mmol，1.2eq.)溶于DCM(30mL)中。冰水浴冷却，然后加入DIPEA(3.5mL，2.5eq.)，和HATU(6.14g，16.2mmol，2.0eq.)，得到的混合液室温搅拌2小时。依次用水、饱和NaCl洗涤反应液，浓缩。柱层析(EA/Hep为100％)分离得到标题化合物004-2(2.84g，产率93％)。MS(m/z)376.2(Mw-H)
-。
步骤-3：叔丁基(3R，5'S)-2-氧代-5'-(噻唑-2-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(004-3)的制备。在氮气保护下，将2-溴噻唑(0.44g，2.65mmol)加入到100mL三颈瓶中，并用THF(20mL)溶解，干冰乙醇浴冷却。然后缓慢滴加n-BuLi(1.1mL，2.0eq.)，低温下继续反应30分钟。将004-2(500mg，1.32mmol)溶解于THF中，再滴加入上述反应液中，继续干冰乙醇浴搅拌2小时。滴加甲醇淬灭反应，浓缩。柱层析(EA/Hep为80％)分离得到标题化合物004-3(0.17mg，产率32％)。MS(m/z)400.1(Mw-H)
-。
步骤-4和步骤-5：N-((S)-4-甲基-1-氧代-1-((3R，5'S)-2-氧代-5'-(噻唑-2-羰基)螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-004)的制备。参考T-001的合成方法，投入004-4(80mg，0.26mmol)和001-8(83mg，0.32mmol，1.2eq.)，得到标题化合物T-004(27mg，产率19％，白色固体)。MS(m/z)541.1(Mw-H)
-。
实施例5
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-005)
参考T-004的合成方法，投入005-2(112mg，0.32mmol)，得到标题化合物T-005(8mg，产率4％，黄色固体)。MS(m/z)606.1(Mw+H)
+。
实施例6
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-(2-(苄基氨基)-2-氧乙酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-006)
步骤-1：1-((3R，5'S)-1'-((1H-吲哚-2-羰基)-L-亮氨酰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-基)-2-(苄基氨基)-2-氧乙基醋酸酯(006-1)的制备。向50mL的单颈瓶中依次加入T-003(127mg，0.27mmol)、DCM(10mL)、苄基异腈(35mg，0.29mmol，1.1eq.)和AcOH(32mg，0.54，2.0eq.)，室温搅拌20小时。然后用水淬灭反应，DCM萃取三次，合并有机相，饱和NaCl洗，MgSO
4干燥，过滤浓缩，得到标题化合物006-1(223mg，粗产物)，直接用于下一步。MS(m/z)648.3(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-(2-(苄基氨基)-1-羟基-2-氧乙基)-2-氧代螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(006-2)的制备。向50mL单口烧瓶中加入006-1(170mg)，用甲醇(15mL)溶解，然后向其中加入3mL溶解了LiOH.H
2O(22mg，0.52mmol，2.0eq.)的水溶液。得到的反应液于室温搅拌2小时。浓缩，然后用EA重新溶 解，有机相依次用水、饱和NaCl洗，MgSO
4干燥。过滤，浓缩，得到标题化合物006-2(201mg，粗产物)。MS(m/z)608.2(Mw+H)
+。
步骤-3：N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-(2-(苄基氨基)-2-氧乙酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-006)的制备。向50mL单口烧瓶中加入006-2(159mg)，NaHCO
3(11mg，0.13mmol，0.5eq.)，Dess-Martin氧化试剂(133mg，0.31mmol，1.2eq.)，并用DCM溶解，室温搅拌1小时。水洗，浓缩。柱层析(EA/Hep从40％增加至70％)分离得到标题化合物T-006(45mg，产率28％)。MS(m/z)604.2(Mw-H)
-。
实施例7
叔丁基(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(T-007)
步骤-1：叔丁基(3R，5'S)-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(007-1)的制备。将004-1(3.32g，9.99mmol)溶于乙腈(50mL)并置于冰水浴中，加入DIPEA(5.2mL，3.0eq.)，EDCI(2.49g，12.99mmol，1.3eq.)和HOBt(0.13g，0.1mmol，0.1eq.)，搅拌15分钟。随后加入NH
4Cl(0.99g，20.00mmol，2.0eq.)，自然升至室温，继续搅拌16小时。浓缩，EA重新溶解，依次用水、1N HCl、饱和NaHCO
3和饱和NaCl洗涤，MgSO
4干燥。过滤，浓缩得到标题化合物007-1(3.21g，产率97％)，得到的粗产物直接用于下一步反应。MS(m/z)330.2(Mw-H)
-。
步骤-2：叔丁基(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(T-007)的制备。将007-1(3.21g)溶于DCM(50mL)，分批次加入Burgess试剂(6.90g，28.96mmol，3.0eq.)，室温搅拌2小时。饱和NH
4Cl淬灭反应，分液，有机相依次用水、饱和NaCl洗涤，浓缩。柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-007(1.48g，产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.07(s,1H),7.35–7.28(m,1H),7.12–7.04(m,1H),7.03–6.97(m,2H),5.05–4.73(m,1H),3.91–3.76(m,2H),2.89–2.75(m,1H),2.70–2.47(m,1H),1.65–1.34(m,9H).MS(m/z)312.1(Mw-H)
-。
实施例8
叔丁基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(T-008)
步骤-1：甲基(3R，5'S)-1’-((叔丁氧羰基)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-羧酸酯(008-1)的制备。将001-5(8.50g，24.54mmol)溶解于60mL体积比为2:1的DCM/TFA中，室温搅拌1小时。浓缩移除挥发物，然后加入甲苯后再次浓缩。用DCM(80mL)重新溶解，冰盐浴冷却，然后依次加入DIPEA(21.4mL，0.12mol，5.0eq.)，Boc-L-亮氨酸(8.51g，36.81mmol，1.5eq.)和HATU(15.86g，41.72mol，1.7eq.)。反应液于室温继续搅拌2小时后，依次用水、饱和NaCl洗涤，浓缩。柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物008-1(10.61g，产率94％)。MS(m/z)458.2(Mw-H)
-。
步骤-2：(3R，5'S)-1'-((叔丁氧羰基)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-羧酸的制备(008-2)。参考004-1的合成方法，投入008-1(5.60g，12.19mmol)得到标题化合物008-2(5.37g，产率99％)。MS(m/z)444.2(Mw-H)
-。
步骤-3：叔丁基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(008-3)的制备。参考007-1的合成方法，投入008-2(5.35g，12.00mmol)，得到标题化合物008-3(5.33g，产率99％)。MS(m/z)444.3(Mw-H)
-。
步骤-4：叔丁基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(T-008)的制备。参考T-007的合成方法，投入008-3(2.65g，5.96mmol)，得到标题化合物T-008(1.20g，产率47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.76(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.49–4.35(m,1H),4.26(d,J＝10.8Hz,1H),4.00(t,J＝10.8Hz,1H),2.87(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),2.53(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),1.77–1.69(m,2H),1.52–1.43(m,1H),1.37(s,9H),1.03–0.94(m,6H).MS(m/z)425.2(Mw-H)
-。
实施例9
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-009)
将T-008(0.10g，0.23mmol)溶解于3mL体积比1:2的TFA/DCM中，室温搅拌1小时。浓缩，然后加入少量甲苯以进一步除去残留的TFA。将得到的油状液体重新溶解于DCM(10mL)并置于冰盐浴中，依次加入DIPEA(0.16mL，0.92mmol，4.0eq.)，肉桂酸(42mg，0.28mmol，1.2eq.)和HATU(134mg，0.35mmol，1.5eq.)。得到的反应液于冰盐浴中继续搅拌1小时。水洗，饱和NaCl洗，浓缩。柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-009(49mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.47(s,1H),7.52–7.46(m,3H),7.43–7.36(m,4H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–1.68(m,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),5.05(t,J＝8.0Hz,1H),4.93–4.81(m,1H),4.29(d,J＝10.2Hz,1H),4.05(t,J＝10.2Hz,1H),2.96–2.83(m,1H),2.64–2.49(m,1H),1.85–1.68(m,2H),1.40–1.28(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,6H).MS(m/z)455.2(Mw-H)
-。
实施例10
N-((S)-1-((3S，5'R)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-010)
参考T-009的合成方法，投入010-9(100mg，0.23mmol)和肉桂酸(41mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-010(64mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(s,1H),7.79–7.59(m,1H),7.58–7.48(m,2H),7.48–7.34(m,3H),7.25–6.90(m,5H),6.63–6.30(m,2H),5.10–4.93(m,1H),4.26–4.08(m,1H),3.88–3.75(m,1H),2.96(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),2.73–2.46(m,1H),1.97–1.78(m,2H),1.40–1.22(m,1H),1.09–0.80(m,6H).MS(m/z)455.2(Mw-H)
-。
实施例11
苄基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(T-011)
参考T-008的合成方法，投入011-1(84mg，0.18mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-011(36mg，产率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.63(s,1H),8.43(s,1H),7.69–7.63(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.43–7.31(m,4H),7.28–7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.08–7.01(m,1H),6.90(t,J＝6.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.97–4.87(m,1H),4.32–4.20(m,1H),4.07(d,J＝10.2Hz,1H),3.89(d,J＝10.2Hz,1H),2.69(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.59(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.76–1.68(m,2H),1.46–1.35(m,1H),0.85–0.77(m,6H).MS(m/z)461.2(Mw+H)
+。
实施例12
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺(T-012)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸(66mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-012(81mg，产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.77(s,1H),7.27–7.13(m,3H),7.01–6.91(m,6H),5.05(t,J＝8.4Hz,1H),4.85–4.70(s,1H),4.21(s,2H),4.15(d,J＝10.0Hz,1H),4.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.87(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),2.57(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),1.76–1.59(m,2H),1.41–1.31(m,1H),0.96(s,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-58.4(s).MS(m/z)543.1(Mw-H)
-。
实施例13
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-013)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和2-吡咯羧酸(32mg，0.29mmol， 1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-013(73mg，产率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.17(s,1H),7.82(s,1H),7.27–7.22(m,1H),6.98–6.89(m,4H),6.69(s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),5.04(t,J＝8.4Hz,1H),4.89(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),4.26(d,J＝10.4Hz,1H),4.04(d,J＝10.4Hz,1H),2.90(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.80–1.72(m,2H),1.32–1.29(m,1H)1.00(dd,J＝6.4,2.0Hz,6H).MS(m/z)442.2(Mw+Na)
+。
实施例14
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-014)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和2-吲哚甲酸(45mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-014(13mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.42(s,1H),9.16(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.22(m,1H),7.20–7.10(m,2H),7.04(s,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.90–6.85(m,2H),5.10(t,J＝8.4Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H),2.89(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.87–1.79(m,2H),1.33–1.26(m,1H),1.01(d,J＝6.1Hz,6H).MS(m/z)468.2(Mw-H)
-。
实施例15
N-((S)-1-((3S，5'R)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-015)
参考T-009的合成方法，投入010-9(100mg，0.23mmol)和2-吲哚甲酸(45mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-015(20mg，产率18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.79(s,1H),9.16(s,1H),7.71–7.53(m,1H),7.51–7.25(m,4H),7.15–6.83(m,5H),5.06–4.89(m,2H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),3.74(d,J＝9.2Hz,1H),2.98–2.90(m,1H),2.67–2.58(m,1H),1.99–1.79(m,2H),1.42–1.34(m,1H),1.15–1.03(m,6H).MS(m/z)498.2(Mw-H)
-。
实施例16
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-016)
参考T-009的合成方法，投入T-008(93mg，0.22mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(50mg，0.26mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-016(10mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.49(s,1H),9.03(s,1H),7.72(s,1H),7.35–7.05(m,3H),7.03–6.72(m,4H),6.49(s,1H),5.13(s,1H),4.93(s,1H),4.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.96–2.76(m,1H),2.60–6.43(m,1H),1.99–1.79(s,2H),1.33–1.22(m,1H),1.09–0.84(m,6H).MS(m/z)498.2(Mw-H)
-。
实施例17
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-017)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和5-三氟甲基吲哚-2-羧酸(59mg，0.26mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-017(61mg，产率48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.51(s,1H),8.64(s,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.96–6.84(m,2H),5.11(t,J＝8.2Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),4.10(d,J＝10.0Hz,1H),2.91(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.94–1.82(m,2H),1.32–1.24(m,1H),1.09–0.97(m,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-60.6(s).MS(m/z)536.2(Mw-H)
-。
实施例18
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-018)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和4，7-二氟吲哚-2-羧酸(56mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-018(31mg，产率26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.24(s,1H),7.64(s,1H),7.11–7.03(m,2H),6.98– 6.86(m,5H),6.77–6.68(m,1H),5.09(t,J＝8.8Hz,1H),4.99–4.89(m,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),4.08(d,J＝10.2Hz,1H),2.99–2.87(m,1H),2.61–2.53(m,1H),1.84–1.72(m,2H),1.33–1.28(m,1H),1.05–1.01(m,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-125.9(d,J＝23.2Hz),-139.4(d,J＝26.2Hz).MS(m/z)504.2(Mw-H)
-。
实施例19
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-019)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和4，6，7-三氟吲哚-2-羧酸(61mg，0.28mmol，1.2eq)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-019(15mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.44(s,1H),7.74(s,1H),7.39–7.32(m,2H),7.15–7.08(m,1H),7.01–6.91(m,3H),6.81–6.66(m,1H),5.31–5.20(m,1H),5.06(t,J＝8.4Hz,1H),4.24(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.0Hz,1H),2.91(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.86–1.72(m,2H),1.21–1.12(m,1H),1.04–0.98(m,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-122.0–-122.3(m),-141.8–-141.9(m),-164.2–-164.6(m).MS(m/z)522.2(Mw-H)
-。
实施例20
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(T-020)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和1H-苯并咪唑-2-甲酸(57mg，0.35mmol，1.5eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-020(8mg，产率7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ11.95(s,1H),8.84(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.83–7.73(m,1H),7.44(s,1H),7.41–7.31(m,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.74–6.61(m,2H),5.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.00–4.85(m,1H),4.10(d,J＝10.2Hz,1H),4.00(d,J＝10.2Hz,1H),2.79–2.73(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.42(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.75–1.63(m,2H),1.43–1.32(m,1H),0.98(d,J＝6.0Hz,6H).MS(m/z)471.1(Mw-H)
-。
实施例21
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(T-021)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和苯并噻唑-2-甲酸(51mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-021(32mg，产率28％，苍白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.72(s,1H),9.28(d,J＝7.2Hz,1H),8.30–8.16(m,2H),7.71–7.59(m,2H),7.20–7.08(m,2H),6.96–6.85(m,2H),5.18(t,J＝8.0Hz,1H),4.74–4.61(m,1H),4.12(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(d,J＝10.0Hz,1H),2.69–2.58(s,1H),2.41–2.31(s,1H),1.75–1.64(m,2H),1.40–1.24(m,1H),0.96–0.85(m,6H).MS(m/z)486.1(Mw-H)
-。
实施例22
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)喹恶啉-2-甲酰胺(T-022)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和喹啉-2-羧酸(49mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-022(83mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.44(s,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.26–8.15(m,2H),7.94–7.87(m,2H),7.69(s,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(t,J＝7.6Hz,1H),5.06(t,J＝8.4Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.32(d,J＝10.0Hz,1H),4.06(d,J＝10.0Hz,1H),2.90(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),2.55(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),1.90–1.76(m,2H),1.46–1.38(m,1H),1.02(d,J＝6.0Hz,6H).MS(m/z)481.2(Mw-H)
-。
实施例23
叔丁基((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(T-023)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和Boc-L-叔亮氨酸(81mg，0.35mmol，1.5eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-023(83mg，产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.57(s,1H),7.32–7.24(m,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(d,J＝9.4Hz,1H),5.03(t,J＝8.8Hz,1H), 4.68(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),4.23(d,J＝10.2Hz,1H),4.02(d,J＝10.2Hz,1H),3.89(d,J＝9.2Hz,1H),2.87(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),2.53(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),1.77–1.70(m,2H),1.44(s,9H),1.31–1.24(m,1H),0.99(s,9H),0.98–0.89(m,6H).MS(m/z)538.1(Mw-H)
-。
实施例24
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-024)
将T-023(318mg,0.59mmol)溶解于9mL体积比1:2的TFA/DCM中，室温搅拌1小时。浓缩，然后加入少量甲苯以进一步除去残留的TFA。将得到的粗产物溶解于MeOH(5mL)中，然后加入DIPEA(1.0mL，5.90mmol，10.0eq.)和CF
3CO
2Et(2.53g，17.79mmol，30.2eq.)。得到的混合液于50℃油浴中加热16小时。浓缩，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-024(125mg，产率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.09–6.98(m,3H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.07(t,J＝8.4Hz,1H),4.69–4.61(m,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),2.89(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.58(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.73–1.62(m,2H),1.42–1.35(m,1H),1.04(s,9H)1.02(d,J＝6.0Hz,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-75.6(s,3F).MS(m/z)534.2(Mw-H)
-。
实施例25
N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)环丙酰胺(T-025)
将T-023(60mg，0.11mmol)溶解于3mL体积比1:2的TFA/DCM中，室温搅拌1小时。浓缩，然后加入少量甲苯以进一步除去残留的TFA。将得到的粗产物溶解于DCM(5mL)并置于冰水浴中，加入DIPEA(96uL，0.55mmol，5.0eq.)、环丙基甲酰氯(23mg，0.22mmol，2eq.)，冰水浴继续反应30分钟。浓缩，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-025(10mg，产率18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.29(s,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.88(m,3H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.08(t,J＝8.0Hz,1H),4.69-4.63(m,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),4.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.03(d,J＝10.0Hz,1H),2.86(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.53(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.92(s,1H),1.68(s,2H),1.49–1.38(m,1H),1.07–0.89(m,19H).MS(m/z)506.3(Mw-H)
-。
实施例26
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-2-(环丙烷磺酰胺)-3,3-二甲基丁胺(T-026)
参考T-025的合成方法，投入T-023(49mg，0.09mmol)和环丙基磺酰氯(26mg，0.18mmol，2.0eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至100％)分离得到标题化合物T-026(15mg，产率30％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.83(s,1H),7.32–7.26(m,1H),7.04–6.87(m,4H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),5.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.75–4.66(m,1H),4.18(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.0Hz,1H),3.61(d,J＝10.0Hz,1H),2.84(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.54(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.43–2.33(m,1H),1.74–1.56(m,4H),1.16–1.13(m,1H),0.99–0.92(m,9H),0.90–0.83(m,8H).MS(m/z)542.2(Mw-H)
-。
实施例27
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2,2-二氟乙酰胺)-3,3-二甲基丁胺(T-027)
将T-023(49mg，0.09mmol)溶解于6mL体积比1:2的TFA/DCM中，室温搅拌1小时。浓缩，然后加入少量甲苯以进一步除去残留的TFA。将得到的粗产物溶解于DCM(10mL)并置于冰水浴中，依次加入DIPEA(80uL，0.45mmol，5.0eq.)、二氟乙酸酐(24mg，0.14mmol，1.5eq.)，得到的混合液继续搅拌1小时。饱和NH
4Cl淬灭反应，合并有机相，依次用水、饱和NaCl洗。柱层析(EA/Hep从5％增加至100％)分离得到标题化合物T-027(21mg，产率44％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.73(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.13–6.82(m,5H),5.94(t,J＝54.2Hz,1H),5.08(t,J＝8.4Hz,1H),4.73–4.63(m,1H),4.43(d,J＝9.2Hz,1H),4.18(d,J＝10.0Hz,1H),4.03(d,J＝10.0Hz,1H),2.87(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.84–1.70(m,2H),1.35–1.30(m,1H),1.02(s,9H),0.99–0.92(m,6H).MS(m/z)516.2(Mw-H)
-。
实施例28
N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(T-028)
参考T-009的合成方法，投入T-023(49mg，0.09mmol)和1-氟环丙基羧酸(14mg，0.13mmol，1.5eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-028(16mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.63(s,1H),7.33–7.26(m,1H),7.07–6.88(m,5H),5.08(t,J＝8.8Hz,2H),4.72–4.60(m,1H),4.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(d,J＝10.0Hz,1H),4.01(t,J＝10.0Hz,1H),2.94–2.87(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.77–1.65(m,2H),1.43–1.31(m,3H),1.03(s,9H),1.00–0.94(m,6H),0.92–0.83(m,2H).MS(m/z)524.3(Mw-H)
-。
实施例29
(S)-N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(T-029)
参考T-009的合成方法，投入T-023(49mg，0.09mmol)和(1S)-2,2-二氟环丙基-1-羧酸(14mg，0.11mmol，1.3eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-029(16mg，产率32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.97(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(t,J＝8.8Hz,1H),4.70–4.58(m,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.03(d,J＝10.0Hz,1H),2.89(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.36–2.26(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.75–1.58(m,3H),1.24–1.16(m,1H),1.01(s,9H),0.99–0.91(m,6H).MS(m/z)542.3(Mw-H)
-。
实施例30
(S)-2-乙酰氨基-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-甲基丁胺(T-030)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.10g，0.23mmol)和N-乙酰-L-缬氨酸(45mg，0.28mmol，1.2eq)，得到标题化合物T-030(39mg，产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.58(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.20(m,1H),6.95–6.64(m,2H),4.98(t,J＝8.0Hz,1H),4.67–4.39(m,1H),4.30–4.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.01(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(d,J＝10.0Hz,1H),2.68– 2.58(m,2H),1.84(s,3H),1.66–1.56(m,2H),1.31–1.29(m,1H),0.86–0.76(m,12H).MS(m/z)466.3(Mw-H)
-。
实施例31
N-((S)-2-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-031)
步骤-1：叔丁基(S)-2-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧杂螺[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(031-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入T-008(500mg，1.17mmol)和031-1(500mg，2.32mmol，2.0eq.)，柱层析(EA/Hep从10％增加到50％)分离得到标题化合物031-2(33mg，产率4％)。MS(m/z)524.2(Mw+H)
+。
步骤-2：N-((S)-2-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-031)的制备。参考T-024的合成方法，投入031-2(33mg，0.063mmol)，柱层析(EA/Hep从40％增加到80％)分离得到标题化合物T-031(11mg，产率34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.07(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),5.05(t,J＝8.4Hz,1H),4.78–4.67(m,1H),4.11(d,J＝10.4Hz,1H),4.08–3.98(m,2H),2.83(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.57(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.72–1.55(m,3H),1.22–1.09(m,1H),0.94(dd,J＝10.0,6.0Hz,6H),0.77–0.60(m,2H),0.57–0.44(m,2H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-75.6(s,3F).MS(m/z)542.1(Mw+Na)
+。
实施例32
叔丁基((S)-2-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(T-032)
参考T-009的合成方法，投入T-008(0.50g，1.17mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(0.26g，1.40mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从0％增加到50％)分离得到标题化合物T-032(290mg,产率43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.46(s,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.12–7.00(m,2H),6.98–6.89(m,2H),5.11–4.97(m,2H),4.65(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),4.17(t,J＝7.6Hz,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(d,J＝10.0Hz,1H),2.89–2.80(m,1H),2.61–2.49(m,3H),2.48–2.30(m,3H),1.70–1.63(m,2H),1.45(s,9H),1.33–1.19(m, 1H),0.92(dd，J＝12.4,6.0Hz,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-83.3(d,J＝194.5Hz),-95.5(d,J＝194.5Hz).MS(m/z)596.2(Mw+Na)
+。
实施例33
N-((S)-2-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基)环丙烷甲酰胺(T-033)
参考T-025的合成方法，投入T-032(50mg，0.09mmol)，柱层析(EA/Hep从30％增加到70％)分离得到标题化合物T-033(13mg，产率27％)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d
4)δ7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.12–7.00(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.12(t,J＝8.0Hz,1H),4.62–4.48(m,1H),4.46–4.33(m,1H),4.16(d,J＝10.2Hz,1H),3.94(d,J＝10.2Hz,1H),2.71–2.61(m,6H),1.76–1.51(m,4H),1.38–1.23(m,1H),1.08–0.86(m,6H),0.79–0.62(m,4H).
19F NMR(376MHz,MeOH-d
4)δ-80.2(d,J＝194.3Hz),-94.3(d,J＝194.3Hz).MS(m/z)540.3(Mw+H)
+。
实施例34
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰氨基)环丙烷-1-甲酰胺(T-034)
步骤-1：叔丁基(1-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧杂螺[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸酯(034-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入T-008(399mg，0.93mmol)和034-1(240mg，1.2mmol，1.3eq.)，柱层析(EA/Hep从30％增加到60％)分离得到标题化合物034-2(203mg，产率43％)。MS(m/z)508.2(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰氨基)环丙烷-1-甲酰胺(T-034)的制备。参考T-024的合成方法，投入034-2(100mg，0.92mmol)，柱层析(EA/Hep从40％增加到80％)分离得到标题化合物T-034(66mg，产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.26(s,1H),8.16(s,1H),7.31–7.23(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(t,J＝8.0Hz,1H),4.76–4.66(m,1H),4.21(d,J＝10.4Hz,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),2.78(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.57(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.71–1.58(m,4H),1.45–1.38(m,1H),1.21–1.06(m,2H),0.99–0.88(m,6H).MS(m/z)504.2(Mw+H)
+。
实施例35
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-035)
参考T-009的合成方法，投入035-01(79mg，0.18mmol)和2-吲哚甲酸(36mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-035(20mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.53(s,1H),10.71(s,1H),8.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.24–7.12(m,3H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(t,J＝7.6Hz,1H),4.75(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.20(d,J＝10.4Hz,1H),3.98(d,J＝10.4Hz,1H),2.67–2.59(m,1H),2.48–2.43(m,1H),1.82–1.59(m,2H),0.85–0.74(m,1H),0.51–0.32(m,2H),0.30–0.11(m,2H).MS(m/z)490.1(Mw+Na)
+。
实施例36
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-036)
参考T-009的合成方法，投入035-01(79mg，0.18mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(43mg，0.22mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-036(20mg，产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.52(s,1H),10.71(s,1H),8.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.05(m,2H),7.02–6.92(m,2H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.17(t,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(d,J＝10.4Hz,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.78–2.59(m,1H),2.40–2.28(m,1H),1.87–1.54(m,2H),0.92–0.78(m,1H),0.46–0.35(m,2H),0.26–0.09(m,2H).MS(m/z)520.1(Mw+Na)
+。
实施例37
叔丁基((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(T-037)
参考T-009的合成方法，投入035-01(418mg，0.99mmol)和N-Boc-L-叔亮氨酸(274mg，1.18mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-037(270mg， 产率51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.55(s,1H),7.30–7.24(m,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(t,J＝8.8Hz,1H),4.76–4.65(m,1H),4.23(d,J＝10.0Hz,1H),4.05(d,J＝10.0Hz,1H),3.91(d,J＝9.2Hz,1H),2.88(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.75–1.67(m,2H),1.44(s,9H),1.01(s,9H),0.80–0.72(m,1H),0.63–0.50(m,2H),0.24–0.10(m,2H).MS(m/z)560.2(Mw+Na)
+。
实施例38
N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)环丙酰胺(T-038)
参考T-025的合成方法，投入T-037(614mg，1.14mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-038(145mg，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.48(s,1H),7.31–7.24(m,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.89(m,3H),6.32(d,J＝9.2Hz,1H),5.09(t,J＝8.6Hz,1H),4.67(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.24(d,J＝10.0Hz,1H),4.06(d,J＝10.0Hz,1H),2.92–2.82(m,1H),2.55(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),1.85–1.74(m,2H),1.47–1.36(m,1H),1.32–1.24(m,1H),0.99(s,9H),0.98–0.92(m,2H),0.79–0.71(m,2H),0.63–0.54(s,2H),0.25–0.12(m,2H).MS(m/z)504.3(Mw-H)
-。
实施例39
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(甲基磺酰胺基)丁酰胺(T-039)
将T-037(1.85g，3.45mmol)溶解于30mL体积比1:2的TFA/DCM中，室温搅拌1小时。浓缩，然后加入少量甲苯以进一步除去残留的TFA。将得到的粗产物溶解于DCM(20mL)并置于冰水浴中，加入DIPEA(2.4mL，13.80mmol，4.0eq.)。然后加入甲基磺酸酐(0.90g，5.17mmol，1.5eq.)，自然升至室温，继续反应16小时。加入饱和NH
4Cl淬灭反应，萃取，浓缩，柱层析(EA/Hep从0％增加到100％)分离得到标题化合物T-039(0.85g，产率48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.03(s,1H),7.37–7.30(m,1H),7.09–6.89(m,4H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.71–4.63(m,1H),4.35–4.31(m,1H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.95–2.85(m,1H),2.66–2.54(m,1H),1.81–1.67(m,2H),1.05(s,9H),0.76(s,1H),0.66–0.55(m,2H),0.20–0.15(m,2H)。
实施例40
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-040)
参考T-024的合成方法，投入T-037(100mg，0.18mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到白色固体T-040(20mg，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.50(s,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),7.03–6.97(m,3H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),5.12(t,J＝8.4Hz,1H),4.72(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.18(t,J＝10.4Hz,1H),4.09(t,J＝10.4Hz,1H),2.88(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.59(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),1.85–1.71(m,2H),1.04(s,9H),0.81–0.71(m,1H),0.66–0.53(m,2H),0.23–0.14(m,2H).MS(m/z)532.2(Mw-H)
-。
实施例41
叔丁基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(T-041)
参考T-008的合成方法，投入041-1(124mg，0.25mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到白色固体T-041(102mg，产率85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.65(s,1H),7.44–7.19(m,3H),7.18–6.81(m,6H),5.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.44–4.24(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.61(d,J＝7.2Hz,1H),3.03–2.75(m,2H),2.57(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.39(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.22(s,9H).MS(m/z)477.2(Mw-H)
-。
实施例42
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-042)
参考T-009的合成方法，投入T-041(80mg，0.17mmol)和2-吲哚甲酸(35mg，0.22mmol，1.3eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至70％)分离得到标题化合物T-042(55mg,产率63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.42(s,1H),10.67(s,1H),8.87(s,1H),7.78–7.55(m,2H),7.50–6.80(m,10H),5.76(s,1H),5.25–4.80(m,2H),4.18–4.01(m,1H),3.76–3.61(m,1H),2.85–2.38(s,4H).MS(m/z)522.1(Mw+H)
+。
实施例43
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-043)
参考T-009的合成方法，投入T-041(100mg，0.21mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(50mg，0.26mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至70％)分离得到标题化合物T-043(67mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.63(s,1H),8.89(s,1H),7.80(s,1H),7.28(dr,2H),7.13–6.92(m,6H),6.86–6.70(m,3H),6.46(d,J＝6.8Hz,1H),5.19–4.97(m,2H),4.06(d,J＝9.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.53(d,J＝9.6Hz,1H),3.22(d,J＝8.0Hz,2H),2.76(d,J＝11.2Hz,1H),2.41(d,J＝11.2Hz,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-112.3(s,1F).MS(m/z)550.2(Mw-H)
-。
实施例44
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-044)
参考T-009的合成方法，投入T-041(100mg，0.21mmol)和4，7-二氟-2-吲哚甲酸(50mg，0.25mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至70％)分离得到标题化合物T-044(33mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.62(s,1H),8.30(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),7.27–7.18(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.09–7.00(m,3H),6.96–6.82(m,4H),6.68(td,J＝9.2,3.2Hz,1H),5.15–5.02(m,2H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(d,J＝10.4Hz,1H),3.38–3.21(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.65–2.52(m,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.9(s,1F),-125.9(s,1F),138.9(s,1F).MS(m/z)556.1(Mw-H)
-。
实施例45
N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)环丙酰胺(T-045)
步骤-1：叔丁基叔丁基(S)-1-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧杂螺[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(045-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入041-1(500mg，1.04mmol)和045-1(291mg，1.26mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从35％增加到70％)分离得到标题化合物045-2(450mg，产率72％)。MS(m/z)590.2(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)环丙酰胺(T-045)的制备。参考T-025的合成方法，投入045-2(100mg，0.17mmol)，柱层析(EA/Hep从35％增加到70％)分离得到标题化合物T-045(47mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.58(s,1H),7.34(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.10–6.94(m,4H),6.94–6.83(t,J＝7.6Hz,2H),6.34(d,J＝9.2Hz,1H),5.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.79(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),4.42(d,J＝9.2Hz,1H),3.92(d,J＝10.4Hz,1H),3.25(d,J＝10.4Hz,1H),3.20–3.01(m,2H),2.68(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.46(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.09–2.01(s,1H),0.96(s,9H),0.90–0.88(m,2H),0.82–0.74(m,2H).MS(m/z)558.2(Mw-H)
-。
实施例46
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-046)
参考T-024的合成方法，投入045-2(100mg，0.16mmol)，柱层析(EA/Hep从30％增加到60％)分离得到标题化合物T-046(58mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.45(s,1H),7.39–7.28(m,2H),7.12–6.95(m,7H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.06(t,J＝8.8Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.43(t,J＝9,2Hz,1H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.30(d,J＝10.4Hz,1H),3.19–3.02(m,2H),2.73(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.51(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.02(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-75.6(s,3F),-111.8(s,1F).MS(m/z)586.2(Mw-H)
-。
实施例47
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-047)
参考T-009的合成方法，投入047-01(100mg，0.21mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(54mg，0.28mmol，1.3eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-047(101mg，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.18(s,1H),8.28(s,1H),7.24–7.13(m,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.94–6.82(m,3H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.99–4.89(m,1H),4.29(d,J＝10.2Hz,1H),4.05(d,J＝10.2Hz,1H),3.97(s,1H),2.91(dd,J＝13.2,8.8Hz,2H),2.56(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.90–1.70(m,9H),1.23–0.98(m,4H).MS(m/z)538.2(Mw-H)
-。
实施例48
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(T-048)
参考T-009的合成方法，投入035-01(100mg，0.24mmol)和4,4-二氟环己甲酸(46mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-048(12mg，产率11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.07(s,1H),7.39–7.31(m,1H),7.10–7.02(m,1H),6.98–6.92(m,2H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(t,J＝8.4Hz,1H),4.80–4.68(m,1H),4.17(d,J＝10.4Hz,1H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),2.92–2.84(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.29–2.11(m,4H),1.98–1.88(m,1H),1.83–1.71(m,6H),0.77–067(m,1H),0.65–0.52(m,2H),0.22–0.15(m,2H).MS(m/z)469.2(Mw-H)
-。
实施例49
N-((S)-1-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)环丙酰胺(T-049)
参考T-025的合成方法，投入049-1(198mg，0.36mmol)，柱层析(EA/Hep从25％增加到50％)分离得到标题化合物T-049(20mg,产率11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.67(s,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(t,J＝8.6Hz,1H),4.67–4.54(m,1H),4.42–4.27(m,2H),4.10–4.00(d,J＝10.4Hz,1H),2.88(dd,J＝12.6,8.4Hz,1H),2.55(dd,J＝12.6,8.4Hz,1H),1.84–1.72(m,3H),0.99(s,9H),0.92–0.85(m,2H),0.82–0.68(s,3H),0.65–0.52(s,2H),0.25–0.13(s,2H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.4(s,1F).MS(m/z)522.2(Mw-H)
-。
实施例50
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁胺(T-050)
参考T-024的合成方法，投入049-1(198mg，0.36mmol)，柱层析(EA/Hep从25％增加到40％)分离得到标题化合物T-050(65mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.18(s,1H),7.09–6.98(m,2H),6.96–6.90(m,1H),6.77–6.66(m,2H),5.08(t,J＝8.4Hz,1H),4.68–4.58(m,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(t,J＝10.4Hz,1H),4.08(d,J＝10.4Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.64–2.52(m,1H),1.85–1.68(m,2H),1.05(s,9H),0.93–0.83(s,1H),0.68–0.56(s,2H),0.27–0.13(s,2H).
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-75.7(s,3F),-118.33(s,1F).MS(m/z)550.2(Mw-H)
-。
实施例51
(3R，5'S)-5'-氰基-1'-((S)-3-环丙基-2-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)丙酰基)-N，N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-甲酰胺(T-051)
步骤-1：1'-(叔丁基)5'-甲基(3R，5'S)-5-溴-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'，5'-二羧酸酯(051-1)的制备。将001-5(10.00g，28.87mmol)溶解于DCM(30mL)中，冰浴下加入NBS(6.17g，34.67mmol，1.2eq.)和AcOH(0.5mL)。反应液于室温下搅拌16小时。水洗，浓缩，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物051-1(10.41g，产率85％)。MS(m/z)425.0(Mw+H)
+。
步骤-2：(3R，5'S)-1'-(叔丁氧羰基)-5'-(甲氧羰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-羧酸酯(051-2)的制备。在氮气氛围下依次将051-1(2.00g，4.70mmol)、甲酸(1.52g，33.02mmol，7.0eq.)、DCC(0.97g，4.71mmol，1.0eq.)、Pd(OAc)
2(0.11g，0.48mmol，0.1eq.)、XantPhos(0.27g，0.47mol，0.1eq.)和TEA(1.3mL，9.43mmol，2.0eq.)加入到DMF(10mL)中，得到的混合液于100℃油浴中加热16小时。降至室温，加入饱和NH
4Cl淬灭反应，1N盐酸水溶液调节pH到3-4，EA萃取，浓缩。柱层析(EA/Hep从80增加到100％)分离得到标题化合物051-2(2.61g，粗产物含有少量杂质)。MS(m/z)389.1(Mw-H)
-。
步骤-3：1'-(叔丁基)5'-甲基(3R，5'S)-5-(二甲基氨甲酰)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'， 5'-二羧酸酯(051-3)的制备。将051-2(224mg，0.57mmol)溶解于DCM(10mL)，冰水浴下加入二甲胺(71mg，0.87mmol，1.5eq.)、DIPEA(0.5mL，2.87mmol，5.0eq.)和HATU(327mg，0.86mmol，1.5eq.)。得到的反应液继续搅拌2小时，饱和NH
4Cl淬灭，EA萃取，浓缩，柱层析(EA/Hep从80％增加到100％)分离得到标题化合物051-3(238mg，产率99％)。MS(m/z)416.1(Mw-H)
-。
步骤-4和步骤-5：甲基(3R，5′)-1’-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙烷基)-5-(二甲基氨甲酰)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯烷]-5′-羧酸酯(051-4)的制备。参考008-1的合成方法，投入051-3(238mg，0.57mmol)和Boc-L-环丙基丙氨酸(157mg，0.68mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/HeP从80增加至100％)分离得到标题化合物051-4(210mg，产率69％)。MS(m/z)527.2(Mw-H)
-。
步骤-6和步骤-7：叔丁基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氨甲酰-5-(二甲基氨甲酰)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(051-5)的制备。参考008-3的合成方法，投入051-4(210mg，0.40mmol)得到标题化合物051-5(96mg，产率32％)。MS(m/z)514.1(Mw+H)
+
步骤-8：叔丁基((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-5-(二甲基氨甲酰)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(051-6)的制备。参考T-008合成的合成方法，投入051-5(96mg，0.19mmol)，得到标题化合物051-6(64mg，产率69％)。MS(m/z)494.2(Mw-H)
-。
步骤-9：(3R，5'S)-5'-氰基-1'-((S)-3-环丙基-2-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)丙酰基)-N，N-二甲基-2-氧代螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-5-甲酰胺(T-051)的制备。参考T-009的合成方法，投入051-06(64mg，0.13mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(30mg，0.16mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从70％增加到100％)分离得到标题化合物T-051(40mg，产率55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.49(s,1H),10.90(s,1H),8.72(s,1H),8.30–8.10(dr,1H),7.51–7.17(m,3H),7.14–6.86(m,2H),6.53(s,1H),5.20(s,1H),4.72(s,1H),4.33(d,J＝10.0Hz,1H),4.03(d,J＝10.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.98–2.77(m,2H),2.51(s,6H),1.77–1.63(m,2H),0.86–0.76(m,1H),0.52–0.35(s,2H),0.28–0.10(m,2H).MS(m/z)569.2(Mw+H)
+。
实施例52
N-((S)-1-(5-氰基-2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[吡咯烷-3,3'-吡咯[2,3-b]吡啶]-1-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-052)
步骤-1:9-(羟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯[2,3-b:5,4-c']联吡啶-6-羧酸(052-2)的制备。将052-1(5.00g，24.36mmol)溶解于水(50mL)，得到悬浊液，加入甲醛水溶液(4.48g，48.67mmol，37wt％，2.0eq.)，室温搅拌1小时，然后于40℃加热15小时。反应液无需处理，直接用于下一步。MS(m/z)248.1(Mw+H)
+。
步骤-2:6,7,8,9-四氢-5H-吡咯[2,3-b:5,4-c']联吡啶-6-羧酸(052-3)的制备。向步骤-1的反应液中加入氨水(36％，10mL)，反应体系在18℃下搅拌16小时。浓缩得到标题化合物052-3(5.28g，粗产品)。MS(m/z)218.1(Mw+H)
+。
步骤-3：6,7,8,9-四氢-5H-吡咯[2,3-b:5,4-c']联吡啶-6-羧酸甲酯(052-4)的制备。将052-3(5.28g)溶于甲醇(60mL)，冰水浴下滴加SOCl
2(5.78g)，然后升至70℃加热2小时。浓缩得到标题化合物052-4(6.50g，粗产品)。
步骤-4：7-(叔丁基)6-甲基5,6,8,9-四氢-7H-吡咯[2,3-b:5,4-c']联吡啶-6,7-二甲酸酯(052-5)的制备。将052-4(6.50g)溶于THF(50mL)和H
2O(50mL)中，加入Na
2CO
3(7.72g)和(Boc)
2O(5.29g)，得到的反应液于室温下搅拌16小时。反应结束后，加入水(100mL)，然后EA萃取，浓缩。柱层析(EA/Hep从10％增加至100％)分离得到标题化合物052-5(1.36g)。MS(m/z)332.0(Mw+H)
+。
步骤-5：1-(叔丁基)5-甲基(3R，5S)-2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[吡咯烷-3,3'-吡咯[2,3-b]吡啶]-1,5-二羧酸酯(052-6)的制备。将052-5(1.30g，3.92mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(9mL) 并置于冰盐浴中，加入水(9mL)和AcOH(3mL)。控制内温低于-5℃，然后分批次加入NBS(0.63g，3.56mmol，0.9eq.)，在该温度下继续反应2小时。加饱和NaHCO
3溶液淬灭反应，EA萃取，无水MgSO
4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物052-6(1.36g，产率99％，主要成分为一对对应异构体)。MS(m/z)348.1(Mw+H)
+。
步骤-6和步骤-7：1-(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酰基)-2'-氧代-1'，2'-二氢螺[吡咯烷-3，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-羧酸甲酯(052-7)的制备。投入052-6(1.36g，3.92mmol)溶于二氧六环(10mL)，然后加入HCl/二氧六环(4M，10mL)。得到的液体于室温下继续搅拌16小时，浓缩得到粗产物，直接用于下一步。将粗产物分散于DCM(15mL)，冰水浴下依次加入Boc-L-环丙基丙氨酸(1.00g，4.36mmol，1.1eq.)、HATU(1.78g，4.68mmol，1.2eq.)和DIPEA(2.0mL，11.76mmol，3.0eq.)。混合物于冰浴中继续搅拌2小时，浓缩，柱层析(EA/HeP从10％增至70％)分离得到标题化合物052-7(2.00g，含少量杂质)。MS(m/z)459.2(Mw+H)
+。
步骤-8：叔丁基((2S)-1-(5-胺甲酰基-2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[吡咯烷-3,3'-吡咯[2,3-b]吡啶]-1-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(052-8)的制备。将052-7(1.00g)溶解于氨甲醇(7N，15mL)并置于耐压的不锈钢反应釜中，升温至80℃加热48小时。浓缩得到标题化合物052-8(0.97g，含少量杂质)。MS(m/z)326.1(Mw-Boc+2H)
+。
步骤-9：叔丁基((2S)-1-(5-氰基-2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[吡咯烷-3,3'-吡咯[2,3-b]吡啶]-1-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(052-9)的制备。参考T-008的合成方法，投入052-8(0.97g)，得到标题化合物052-9(0.92g，粗产品)。MS(m/z)326.1(Mw-Boc+2H)
+。
步骤-10：N-((S)-1-(5-氰基-2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[吡咯烷-3,3'-吡咯[2,3-b]吡啶]-1-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-052)的制备。参考T-009的合成方法，投入052-9(353mg，0.83mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(190mg，0.99mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从10％增加至100％)分离得到标题化合物T-052(15mg，产率4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)11.34-11.65(m,2H),8.63-8.80(m,1H),8.09-8.13(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.37(s,1H),6.96-7.13(m,3H),6.51(d,J＝9.6Hz,1H),5.00-5.20(m,1H),4.60-4.75(m,1H),3.99-4.08(m,2H),3.89(s,3H),3.59-3.61(m,1H),2.67-2.6(m,2H),1.75-1.78(m,3H),0.22-043(m,3H).MS(m/z)469.3(Mw-H)
-。
实施例53
N-((2S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-053)
步骤-1：(3S)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(053-1)的制备。参考001-3的合成方法，投入001-2(10.00g，39.2mmol)，得到标题化合物053-1(9.59g，产率99％，粗产品)。MS(m/z)245.1(Mw+H)
+。
步骤-2：2-(叔丁基)3-甲基(3S)-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2,3-二甲酸酯(053-2)的制备。参考001-4的合成方法，投入053-1(9.59g，39.2mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到40％)分离得到标题化合物053-2(8.66g，产率64％)。
步骤-3：1'-(叔丁基)5'-甲基(3R，5'S)-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'，5'-二羧酸酯(053-3)的制备。参考001-5的合成方法，投入053-2(2.36g，6.8mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到30％)分离得到标题化合物053-3(1.95g，产率78％)。MS(m/z)261.1(Mw-Boc+2H)
+。
步骤-4：甲基(3R，5’S)-1’-((叔丁氧羰基)-L-亮氨酸)-2’-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸酯(053-4)的制备。参考T-008的合成，投入053-3(1.95g，9.4mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物053-4(0.78g，产率30％)。MS(m/z)474.2(Mw+H)
+。
步骤-5和步骤-6：叔丁基((2S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2'-甲基-2-氧代吡咯[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(053-5)的制备。参考052-9的合成方法，投入053-4(0.78g，1.64mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物053-5(0.38g，产率52％)。MS(m/z)439.2(Mw-H)
-。
步骤-7：N-((2S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)肉桂酰胺(T-053)的制备。参考T-009的合成方法，投入053-5(100mg，0.22mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-053(24mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29(s,1H),7.64(d,J＝15.6Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.36–7.32(m,3H),7.28–7.17(m,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(d,J＝ 15.6Hz,1H),6.20(d,J＝9.6Hz,1H),5.22(t,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.90(m,1H),4.84–4.75(m,1H),2.80–2.75(m,1H),2.69–2.60(m,1H),1.81–1.70(m,2H),1.61(s,3H),1.17–1.12(m,1H),1.00(d,J＝6.0Hz,6H).MS(m/z)469.3(Mw-H)
-。
实施例54
N-((2S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2'-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-054)的制备
参考T-009的合成方法，投入053-5(100mg，0.22mmol)和4-甲氧基-2-吲哚甲酸(48mg，0.25mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-054(18mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ11.41(s,1H),10.45(s,1H),7.00–6.92(m,2H),6.88–6.81(m,3H),6.78–6.68(m,2H),6.23–6.13(s,2H),5.22–5.03(m,3H),3.85(s,3H),2.77–2.63(m,1H),2.61–2.42(m,1H),1.90–1.78(m,2H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H),1.37–1.26(m,1H),1.08(dd,J＝9.5,6.1Hz,6H).MS(m/z)512.3(Mw-H)
-。
实施例55
N-((S)-1-(((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(T-055)的制备
参考T-028的合成方法，投入T-023(49mg，0.09mmol)和2-氟环丙基羧酸(12mg，0.12mmol，1.3eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-055(11mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.56(d,J＝3.6Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.07–6.97(m,1H),6.94(t,J＝6.0Hz,2H),6.85–6.75(m,1H),6.55–6.25(m,1H),5.06(t,J＝8.4Hz,1H),4.69–4.53(m,1H),4.40–4.28(m,1H),4.21(t,J＝9.6Hz,1H),4.03(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),2.93–2.84(m,1H),2.55(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.95–1.82(dt,J＝15.8,7.3Hz,1H),1.78–1.70(m,1H),1.65(d,J＝5.6Hz,2H),1.00(s,9H),0.98–0.94(m,6H),0.93–0.84(m,3H)。MS(m/z)524.3(Mw-H)
-。
实施例56
N-((S)-1-(((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(T-056)的制备
参考T-028的合成方法，投入T-023(49mg，0.09mmol)和1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸(17mg，0.11mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-056(28mg，产率53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.11(s,1H),7.31–7.23(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(dd,J＝12.4,7.6Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.15–5.04(m,1H),4.78–4.66(m,1H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.0Hz,1H),2.87(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.54(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.88(s,1H),1.78–1.65(m,1H),1.54–1.49(m,1H),1.39–1.30(m,2H),1.25–1.21(m,2H),1.00(s,9H),0.99–0.92(m,6H)。MS(m/z)574.3(Mw-H)
-。
实施例57
N-((S)-1-(((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(T-057)的制备
参考T-028的合成方法，投入T-023(59mg，0.11mmol)和1-甲基环丙烷-1-羧酸(13mg，0.12mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-057(33mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.79(s,1H),7.36–7.23(m,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(t,J＝8.8Hz,1H),4.62(q,J＝7.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.23(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.0Hz,1H),2.87(dd,J＝13.6,9.8Hz,1H),2.54(dd,J＝13.6,9.8Hz,1H),1.66(d,J＝4.4Hz,2H),1.34(s,3H),1.22–1.15(m,2H),0.99(s,9H),0.95–0.85(m,7H),0.60(d,J＝2.8Hz,2H)。MS(m/z)574.3(Mw-H)
-。
实施例58
(S)-N-(S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-058)的制备
参考T-024的合成方法，投入058-1(85mg，0.15mmol)，柱层析(EA/Hep从30％增加 到40％)分离得到标题化合物T-058(37mg，产率44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ10.73(s,1H),9.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),6.94–6.85(m,2H),5.14(t,J＝8.0Hz,1H),4.68–4.62(m,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.11–3.86(m,2H),2.61(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.47(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.21–2.08(m,1H),2.02–1.90(m,1H),1.37–1.27(m,6H),1.01–0.88(m,9H)。MS(m/z)552.2(Mw-H)
-。
实施例59
(S)-N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-059)的制备
将059-01(200mg,0.44mmol)溶解于9mL体积比1:2的TFA/DCM中，室温搅拌1小时。浓缩，然后加入少量甲苯以进一步除去残留的TFA。将得到的粗产物溶解于DCM(10mL)中，然后加入(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(99mg,0.44mmol)、DIPEA(0.3mL，1.74mmol，4.0eq.)和HATU(215mg，0.56mmol，1.3eq.)。得到的反应液于室温搅拌1小时。浓缩，柱层析(EA/Hep从25％增加至50％)分离得到标题化合物T-059(70mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.44(s,1H),7.09–6.99(m,1H),6.97–6.85(m,2H),6.75–6.68(m,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.08–5.00(m,1H),4.65–4.58(m,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),4.04(d,J＝10.0Hz,1H),2.90(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),2.57(dd,J＝13.2 9.6Hz,1H),1.89–1.80(m,2H),1.02(s,9H),0.98(s,9H)。MS(m/z)566.3(Mw-H)
-。
实施例60
(3R,5'S)-1'-((1R,2S,5S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-碳腈(T-060)的制备
参考T-009的合成方法，投入060-1(0.12g，0.27mmol)和4-甲氧基吲哚-2-羧酸(62mg，0.32mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-060(20mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.45(s,1H),7.73(s,1H),7.26–7.10(m,4H),7.05–6.92(m,3H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(t,J＝8.4Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),4.17–4.07(m,3H),3.99(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.57(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.37–1.25(m,2H),1.13(s,3H),0.95(s,3H)。MS(m/z)522.2(Mw-H)
-。
实施例61
(3R,5'S)-1'-((1R,2S,5S)-3-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-碳腈(T-061)的制备
参考T-009的合成方法，投入060-1(0.12g，0.27mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(63mg，0.32mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-061(14mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.92(s,1H),8.01(s,1H),7.28–7.05(m,4H),7.00–6.85(m,2H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(t,J＝8.4Hz,1H),4.41–4.23(m,3H),4.19–4.01(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.57(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.62–1.48(m,2H),1.16(s,3H),0.98(s,3H)。MS(m/z)528.2(Mw-H)
-。
实施例62
叔丁基(1R，2S，5S)-2-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸盐(T-062)的制备
参考T-009的合成方法，投入035-1(0.24g，0.58mmol)和062-1(180mg，0.70mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-062(40mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.25(d,J＝13.6Hz,1H),7.27–7.15(m,1H),7.11–6.84(m,4H),5.10–5.00(m,1H),4.83–4.72(m,1H),4.33–3.99(m,2H),3.69–3.38(m,3H),3.00–2.84(m,1H),2.54(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.86–1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.39–1.30(m,2H),0.96–0.85(m,6H),0.78–0.71(m,1H),0.66–0.49(m,2H),0.19–0.11(m,2H)。MS(m/z)560.3(Mw-H)
-。
实施例63
(1R,2S,5S)-N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-6,6-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙酸)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(T-063)的制备
参考T-024的合成方法，投入T-062(24mg，0.04mmol)柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-063(4mg，产率17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.95(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.08–6.93(m,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.08(t,J＝8.4Hz,1H),4.70(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),4.36(s,1H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.97–3.91(m,1H),3.83–3.76(m,1H),2.87(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.58(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.85–1.69(m,2H),1.11(s,3H),0.95(m,3H),0.93–0.84(m,2H),0.79–0.72(m,1H),0.62–0.51(m,2H),0.24–0.13(m,2H)。MS(m/z)556.2(Mw-H)
-。
实施例64
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-甲酰胺(T-064)的制备
步骤-1：叔丁基(S)-6-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸酯(064-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(248mg，0.58mmol)和064-1(170mg，0.70mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物064-2(60mg，产率19％)。MS(m/z)546.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-甲酰胺(T-064)的制备。参考T-024的合成方法，投入064-2(45mg，0.08mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-064(33mg，产率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.76(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.02–6.94(m,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.06(t,J＝8.4Hz,1H),4.75–4.61(m,2H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.04(d,J＝10.4Hz,1H),3.68(d,J＝10.4Hz,1H),3.61(d,J＝10.4Hz,1H),2.87(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.57(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.16(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.05(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.84–1.67(m,2H),0.83–0.73(m,1H),0.72–0.66(m,4H),0.63–0.53(m,2H),0.23–0.14(m,2H)。MS(m/z)542.2(Mw-H)
-。
实施例65
(S)-N-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4,4-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙酸基)吡咯烷-2-甲酰胺(T-065)的制备
步骤-1：叔丁基(S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-羧酸盐(065-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(248mg，0.58mmol)和065-1(171mg，0.70mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物065-2(62mg，产率19％)。MS(m/z)548.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4,4-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙酸基)吡咯烷-2-甲酰胺(T-065)的制备。参考T-024的合成方法，投入065-2(62mg，0.11mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-065(9mg，产率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.98–6.84(m,2H),5.12(t,J＝7.8Hz,1H),4.62–4.40(m,2H),4.02–3.82(m,2H),3.52–3.41(m,1H),3.29–3.18(m,1H),2.73–2.56(m,2H),1.39–1.10(m,4H),1.10(s,3H),0.97(s,3H),0.85–0.74(m,1H),0.48–0.32(m,2H),0.20–0.07(m,2H)。MS(m/z)544.2(Mw-H)
-。
实施例66
N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(T-066)的制备
步骤-1：叔丁基2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(066-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(248mg，0.58mmol)和066-1(160mg，0.70mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物066-2(100mg，产率32％)。MS(m/z)532.3(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(T-066)的制备。参考T-024的合成方法，投入066-2(100mg，0.19mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-066(15mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.59–8.41(m,1H),7.27–6.90(m,4H),6.91–6.70(m,1H),5.18–4.99(m,1H),4.93–4.73(m,1H),4.66–4.50(m,1H),4.21–3.83(m,4H),2.96–2.77(m,1H),2.65–2.50(m,1H),1.79–1.65(m,2H),0.95–0.84(m,3H),0.82–0.70(m,2H),0.63–0.53(s,2H),0.28–0.15(m,2H)。MS(m/z)528.2(Mw-H)
-。
实施例67
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(甲基磺酰胺基)丁酰胺(T-067)的制备
参考T-039的合成方法，投入049-1(158mg，0.28mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-066(18mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.84(s,1H),7.10–6.99(m,1H),6.92(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),6.69(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.15(d,J＝10.0Hz,1H),5.05(t,J＝8.8Hz,1H),4.68(q,J＝7.2Hz,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),4.06(d,J＝10.0Hz,1H),3.57(d,J＝10.0Hz,1H),2.92–2.80(m,4H),2.58(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.75(t,J＝6.8Hz,2H),1.05(s,9H),0.82–0.72(m,1H),0.61(d,J＝7.2Hz,2H),0.25–0.15(m,2H)。MS(m/z)528.2(Mw-H)
-。
实施例68
N-(1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-羰基)环丙基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-068)的制备
参考T-009的合成方法，投入068-01(100mg，0.30mmol)和4-甲氧基吲哚-2-羧酸(63mg，0.33mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-068(67mg，产率47％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52–7.46(m,1H),7.41–7.09(m,4H),7.06–6.88(m,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.79–5.69(m,1H),4.53–4.14(m,1H),3.93(s,3H),3.75–3.44(m,1H),2.98–2.69(m,1H),2.51–2.33(m,1H),1.41–1.29(m,4H)。MS(m/z)468.1(Mw-H)
-。
实施例69
N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丁基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-069)的制备
参考T-009的合成方法，投入069-01(100mg，0.23mmol)和4-甲氧基吲哚-2-羧酸(52mg，0.27mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-069 (42mg，产率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.30(s,1H),8.56(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.14(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.94–6.80(m,3H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(t,J＝8.4Hz,1H),4.82(q,J＝7.2Hz,1H),4.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.04d,J＝10.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.90(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.51(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.22–2.01(m,3H),2.00–1.85(m,2H),1.85–1.61(m,4H)。MS(m/z)510.2(Mw-H)
-。
实施例70
N-((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(T-070)的制备
参考T-025的合成方法，投入T-037(90mg，0.17mmol)和1-氟环丙烷羧酸(23mg，0.22mmol，1.3eq)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-070(8mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.32(s,1H),7.34–7.30(m,1H),7.07–6.98(m,2H),6.98–6.92(m,2H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),5.11(t,J＝8.4Hz,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(d,J＝10.0Hz,1H),4.06(d,J＝10.0Hz,1H),2.89(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.57(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.85–1.66(m,2H),1.45–1.33(m,2H),1.04(s,9H),0.94–0.84(m,2H),0.81–0.67(m,1H),0.66–0.50(m,2H),0.24–0.11(m,2H)。MS(m/z)522.3(Mw-H)
-。
实施例71
N-((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(T-071)的制备
参考T-025的合成方法，投入T-037(90mg，0.17mmol)和1-氟环丙烷羧酸，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-071(8mg，产率8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.14(s,1H),7.33–7.28(m,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(t,J＝8.8Hz,1H),4.71(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(d,J＝10.0Hz,1H),4.05(d,J＝10.0Hz,1H),2.88(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.63–2.52(m,1H),1.83–1.66(m,2H),1.39–1.30(m,2H),1.03(s,9H),0.93–0.83(m,2H),0.78–0.70(m,1H),0.63–0.50(m,2H),0.24–0.13(m,2H)。MS(m/z)572.3(Mw-H)-。
实施例72
N-((S)-2-(((S)-1-(3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-072)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-2-(((S)-1-((3R，5S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)氨基甲酸酯(072-1)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(1.50g，3.53mmol)和031-1(913mg，4.24mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物072-1(1.20g，产率43％)。MS(m/z)520.3(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-2-(((S)-1-(3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-072)的制备。参考T-024的合成方法，投入072-1(1.20g，2.31mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-072(530mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.52(s,1H),7.36–7.29(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),5.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.77(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.18–3.99(m,3H),2.95–2.83(m,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.84–1.73(m,2H),1.26–1.13(m,1H),0.81–0.72(m,2H),0.71–0.61(m,2H),0.61–0.50(m,3H),0.21–0.12(m,2H)。MS(m/z)520.3(Mw-H)
-。
实施例73
(2S，3R)-N-(S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-073)的制备
步骤-1：叔丁基((2S，3R)-3-(叔丁氧基)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧正丁烷-2-基)氨基甲酸酯(073-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(250mg，0.59mmol)和073-1(195mg，0.71mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物073-2(113mg，产率33％)。MS(m/z)580.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(2S，3R)-N-(S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-073)的制备。参考T-024的合成方法，投入073-2(113mg，0.19mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-073(66mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),9.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.99–6.85(m,2H),5.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.92(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(d,J＝6.8Hz,1H),4.31–4.22(m,1H), 4.08(d,J＝10.6Hz,1H),3.91–3.85(m,2H),2.68–2.57(m,1H),2.49–2.41(m,1H),1.57(t,J＝6.8Hz,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.86–0.71(m,1H),0.43–0.32(m,2H),0.21–0.05(m,2H)。MS(m/z)520.3(Mw-H)
-。
实施例74
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-环丁基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(T-074)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-环丁基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(074-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(300mg，0.71mmol)和074-1(205mg，0.84mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物074-2(342mg，产率88％)。MS(m/z)548.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-环丁基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(T-074)的制备。参考T-024的合成方法，投入074-2(342mg，0.62mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-074(255mg，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.35(s,1H),7.32–7.28(m,1H),7.17–6.89(m,5H),5.13(t,J＝10.4Hz,1H),4.84–4.69(m,1H),4.57–4.43(m,1H),4.14–3.99(m,2H),2.98–2.85(m,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.40–2.28(m,1H),2.01–1.91(m,2H),1.86–1.75(m,4H),1.34–1.23(m,4H),0.78–0.69(m,1H),0.64–0.51(m,2H),0.22–0.10(m,2H)。MS(m/z)544.2(Mw-H)
-。
实施例75
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(T-075)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-yl)氨基甲酸酯(075-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(400mg，0.94mmol)和075-1(320mg，1.13mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物075-2(301mg，产率54％)。MS(m/z)588.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(T-075)的制备。参考T-024的合成方法，投入075-2(301mg，0.51mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-075(101mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.74(s,1H),7.37–7.30(m,3H),7.10–6.89(m,7H),5.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.81(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),4.73(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.13–4.02(m,2H),3.27–3.03(m,2H),2.88(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.62(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.80–1.73(m,2H),0.76–0.65(m,1H),0.61–0.42(m,2H),0.20–0.11(m,2H)。MS(m/z)584.2(Mw-H)
-。
实施例76
N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丁基-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-076)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丁基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(076-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(400mg，0.94mmol)和076-1(320mg，1.13mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物076-2(301mg，产率54％)。MS(m/z)588.3(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丁基-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-076)的制备。参考T-024的合成方法，投入076-2(301mg，0.51mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-076(101mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.74(s,1H),7.37–7.30(m,3H),7.10–6.89(m,7H),5.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.81(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),4.73(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.13–4.02(m,2H),3.27–3.03(m,2H),2.88(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.62(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.80–1.73(m,2H),0.76–0.65(m,1H),0.61–0.42(m,2H),0.20–0.11(m,2H)。MS(m/z)584.2(Mw-H)
-。
实施例77
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-077)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1’-基)-3- 环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(077-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(152mg，0.47mmol)和077-1(153mg，0.70mmol，1.5eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物077-2(180mg，产率73％)。MS(m/z)522.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-077)的制备。参考T-024的合成方法，投入077-2(180mg，0.34mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-077(51mg，产率29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.20(s,1H),7.39–7.30(m,1H),7.16–6.90(m,5H),5.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.74(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),4.41(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),4.17–4.02(m,2H),2.89(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.19–2.10(m,1H),1.85–1.66(m,2H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H),0.80–0.70(m,1H),0.65–0.54(m,2H),0.21–0.14(m,2H)。MS(m/z)512.2(Mw-H)
-。
实施例78
N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-078)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(078-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(300mg，0.71mmol)和078-1(265mg，0.85mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物078-2(233mg，产率58％)。MS(m/z)570.6(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-078)的制备。参考T-024的合成方法，投入078-2(233mg，0.41mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-078(101mg，产率44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.21(s,1H),7.47–7.31(m,2H),7.14–6.93(m,4H),5.13(t,J＝8.4Hz,1H),4.81–4.68(m,2H),4.15–3.98(m,2H),2.72–2.46(m,7H),1.85–1.67(m,2H),0.89–0.71(m,1H),0.67–0.53(m,2H),0.25–0.12(m,2H)。MS(m/z)566.2(Mw-H)
-。
实施例79
(2S，3R)-3-(叔丁氧基)-N-(S)-1-(3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-079)的制备
参考T-009的合成方法，投入035-1(141mg，0.33mmol)和079-1(75mg，0.85mmol，0.8eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-079(56mg，产率35％)。
1H NMR
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.63–10.48(m,1H),9.40–8.91(m,1H),8.59–8.27(m,1H),7.55–7.14(m,2H),7.06–6.69(m,2H),5.35–5.08(m,1H),4.65–4.44(m,1H),4.32–4.11(m,1H),4.08–3.46(m,3H),2.72–2.55(m,1H),2.46–2.24(m,1H),1.72–1.55(m,2H),1.25(s,3H),1.16–1.02(m,9H),0.75–0.64(m,1H),0.56–0.37(m,2H),0.18–0.05(m,2H)。MS(m/z)576.2(Mw-H)
-。
实施例80和81
N-(S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-080)和N-(R)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-081)的制备
步骤-1：叔丁基(2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(080-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(100mg，0.24mmol，0.9eq.)和080-1(60mg，0.26mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到70％)分离得到标题化合物080-2(70mg，产率50％)。MS(m/z)570.6(Mw-H)
-。
步骤-2化合物T-080和T-081的制备。化合物080-2(70mg，0.41mmol)溶于6mL体积比为DCM/TFA＝2:1中。搅拌2小时，浓缩干燥，再重新溶解于5mL DCM中，冰水浴下加入TEA(0.18mL，1.31mmol，10.0eq.)和三氟乙酸酐(55mg，0.26mmol，2eq.)。得到的反应液继续搅拌4小时。然后浓缩，制备分离纯化得到标题化合物T-080(6mg)和T-081(5mg，)。化合物T-080
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.74(s,1H),9.47(s,1H),8.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.84(m,2H),5.15(t,J＝8.0Hz,1H),4.65–4.50(m,1H),4.13–4.05(m,2H),3.90(d,J＝10.4Hz,1H),2.73–2.50(m,2H),1.58(t,J＝7.2Hz,2H),0.98(d,J＝11.3Hz,3H),0.90–0.01(m,9H)。MS(m/z)530.2(Mw-H)
-。 化合物T-081
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.70(s,1H),9.42(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.81(m,2H),5.20–5.10(m,1H),4.56(d,J＝7.4Hz,1H),4.12–3.91(m,3H),2.67–2.54(m,2H),1.67–1.45(m,2H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.65–0.10(m,9H)。MS(m/z)531.2(Mw-H)
-。
实施例82和83
N-((R)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-氟环丙基)-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-082)和N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-氟环丙基)-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-083)的制备
步骤-1：叔丁基(2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-氟环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(082-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入035-1(200mg，0.47mmol，1.1eq.)和082-1(100mg，0.43mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到70％)分离得到标题化合物082-2(85mg，产率37％)。MS(m/z)538.2(Mw-H)
-。
步骤-2化合物T-082和T-083的制备。参考化合物T-080的合成与分离方法，投入化合物082-2(85mg，0.16mmol)制备分离纯化得到标题化合物T-082(4mg)和T-083(6mg，)。化合物T-082
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.72(s,1H),8.76(s,1H),8.47(s,1H),7.27–7.21(m,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.97–6.85(m,2H),5.17–5.10(m,1H),4.89(s,1H),4.59–4.40(m,1H),4.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.88(d,J＝10.4Hz,1H),2.63–2.53(m,2H),1.63–1.51(m,2H),1.24(s,1H),1.13–0.95(m,3H),0.80–0.75(m,1H),0.40–0.32(m,2H),0.15–0.05(m,2H)。化合物T-083
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.70(s,1H),8.73(s,1H),8.48(s,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.97–6.85(m,2H),5.20–5.11(m,1H),4.75–4.65(m,1H),4.55–4.48(m,1H),4.11(d,J＝10.4Hz,1H),3.92(d,J＝10.4Hz,1H),2.70–2.59(m,2H),1.62–1.50(m,2H),1.24(s,1H),1.04(d,J＝18.6Hz,2H),0.79–0.70(m,2H),0.42–0.32(m,2H),0.16–0.08(m,2H)。MS(m/z)534.2(Mw-H)
-。
实施例84和85
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(1-氟环丙基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-084)和(S)-N-((R)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(1-氟环丙基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-085)的制备
根据T-023的制备方法合成中间体084-1，然后参考化合物T-080的合成与分离方法，投入化合物084-1(200mg，0.36mmol)制备分离纯化得到标题化合物T-084(27mg)和T-085(23mg，)。化合物T-084
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.76(s,1H),9.21(s,1H),8.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.27–7.15(m,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.95–6.85(m,2H),5.17(t,J＝8.4Hz,1H),4.73–4.64(m,1H),4.42–4.35(m,1H),4.28–4.18(m,1H),3.86(d,J＝10.4Hz,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.47(dd,J＝13.2,8.4Hz),2.30–2.04(m,2H),1.31–0.79(m,11H),0.74–0.62(m,1H),0.67–0.57(m,1H)。化合物T-085
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.72(s,1H),9.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.94–8.62(m,1H),7.30–7.20(m,1H),7.15–7.04(m,1H),6.99–6.89(m,2H),5.18–5.02(m,1H),4.82–4.70(m,1H),4.43(t,J＝10.0Hz,1H),4.12–3.78(m,2H),2.73–2.63(m,1H),2.46(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),2.37–2.18(m,1H),2.11–1.85(m,1H),0.98–0.89(m,9H),0.89–0.46(m,4H)。MS(m/z)550.2(Mw-H)
-。
实施例86
N-((S)-2-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-086)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体086-1，然后参考化合物T-009的合成，投入化合物086-1(259mg，0.58mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(126mg，0.64mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-086(10mg，产率3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ12.39(s,1H),10.72(s,1H),9.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.17–6.81(m,6H),5.17(t,J＝8.0Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),3.90(d,J＝10.4Hz,1H),2.63(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.50–2.43(m,1H),1.35–1.22(m,1H),0.64–0.35(m,4H)。MS(m/z)488.2(Mw-H)
-。
实施例87
N-((S)-2-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-087)的制备
参考化合物T-009的合成，投入086-1(0.12g，0.29mmol)和4-甲氧基吲哚-2-羧酸(62mg，0.32mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-087(8mg，产率5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.49(s,1H),10.71(s,1H),8.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.95–6.83(m,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(t,J＝8.0Hz,1H),4.24–4.09(m,2H),3.88–3.80(m,4H),2.68–2.57(m,1H),2.47–2.35(m,1H),1.34–1.22(m,2H),0.62–0.48(m,2H),0.42–0.32(m,1H)。MS(m/z)482.2(Mw-H)
-。
实施例88
(S)-N-((S)-2-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-088)的制备
参考化合物T-008的合成，投入086-1(0.26g，0.64mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(150mg，0.66mmol，1.0eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至70％)分离得到标题化合物T-088(20mg，产率6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.97(s,1H),7.43–7.30(m,1H),7.11–6.94(m,4H),6.52(d,J＝6.0Hz,1H),5.07–4.98(m,1H),4.45–4.29(m,1H),4.18–4.02(m,3H),2.64–2.52(m,1H),2.45–2.34(m,1H),1.08(t,J＝10.2Hz,9H),0.95–0.40(m,5H)。MS(m/z)518.1(Mw-H)
-。
实施例89
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-089)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体089-1，然后参考化合物T-009的合成，投入化合物089-1(148mg，0.32mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(87mg，0.38mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物T-089(29mg，产率16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.87(s,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.09–6.87(m,4H),6.34(d,J＝7.4Hz,1H),5.07(t,J＝8.4Hz,1H),4.65(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.13(t,J＝10.0Hz,1H),4.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.89(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.58(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),1.75–1.61(m,6H),1.40–1.14(m,6H),1.09–0.99(m,9H),0.93–0.80(m,1H)。MS(m/z)574.3(Mw-H)
-。
实施例90
(S)-N-(1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-羰基)环丙基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-090)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体090-1，然后参考化合物T-009的合成，投入化合物090-1(267mg，0.67mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(154mg，0.67mmol，1.0eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到70％)分离得到标题化合物T-090(10mg，产率3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.85–7.68(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.26–7.09(m,3H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),5.47–5.28(m,1H),4.40–4.35(m,2H),4.08–3.88(m,1H),2.82–2.48(m,2H),0.99(s,9H),0.94–0.84(m,4H)。MS(m/z)504.2(Mw-H)
-。
实施例91
(S)-N-((2S，3S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-091)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体091-1；然后参考化合物T-009的合成，投入化合物091-1(430mg，1.01mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(252mg，1.11mmol，1.1eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-091(256mg，产率47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.10–6.91(m,4H),5.22–5.05(m,1H),4.58–4.32(m,2H),4.23–3.92(m,2H),2.96–2.87(m,1H),2.69–2.53(m,1H),1.36–1.13(m,4H),1.15–0.99(m,13H),0.96–0.90(m,3H)。MS(m/z)534.2(Mw-H)
-。
实施例92
N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-092)的制备
参考T-009的合成方法，投入092-1(600mg，1.36mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(320mg，1.62mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从0％增加到50％)分离得到标题化合物T-092 (70mg,产率10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.81(s,1H),8.06(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.97–6.82(m,2H),6.79–6.63(m,3H),5.10(t,J＝8.8Hz,1H),4.98(q,J＝7.2Hz,1H),4.41(d,J＝10.4Hz,1H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),2.94(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.59(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),0.93–0.82(m,1H),0.72–0.52(m,2H),0.35–0.22(m,2H).MS(m/z)520.2(Mw-H)
-。
实施例93
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-093)的制备
参考T-009的合成方法，投入035-1(600mg，1.41mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(333mg，1.62mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从0％增加到50％)分离得到标题化合物T-093(570mg,产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.91–9.61(m,1H),8.85–8.67(m,1H),8.56–8.37(m,1H),7.73–7.62(m,1H),7.58–7.39(m,1H),7.19–6.65(m,5H),5.14(t,J＝8.4Hz,1H),5.07–4.88(m,1H),4.30(d,J＝10.4Hz,1H),4.23–4.10(m,1H),3.04–2.88(m,1H),2.72–2.54(m,1H),1.98–1.81(m,1H),1.01–0.79(m,1H),0.74–0.56(m,2H),0.38–0.18(m,2H)。MS(m/z)502.2(Mw-H)
-。
实施例94
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-094)的制备
参考T-009的合成方法，使用EDCI作为缩合剂。投入035-1(120mg，0.28mmol)和5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(50mg，0.28mmol，1.0eq.)，柱层析(EA/Hep从0％增加到60％)分离得到标题化合物T-094(12mg,产率9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ11.11–10.60(m,1H),9.29–8.96(m,1H),7.87–7.43(m,2H),7.22–6.38(m,5H),5.17–4.79(m,2H),4.40–4.02(m,2H),2.89–2.41(m,2H),2.00–1.77(m,2H),1.18–0.19(m,5H)。MS(m/z)484.2(Mw-H)
-。
实施例95
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丁基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-095)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1’-基)-3-环丁基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(095-1)的制备。参考T-009的合成方法，投入069-1(100mg，0.23mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(62mg，0.27mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物095-1(102mg，产率81％)。MS(m/z)550.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-环丁基-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-095)的制备。参考T-024的合成方法，投入095-1(102mg，0.18mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-095(52mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),9.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝10.4Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,2H),5.13(t,J＝8.0Hz,1H),4.46–4.28(m,2H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),3.85(d,J＝10.4Hz,1H),2.58(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.34(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.02–1.90(m,2H),1.83–1.52(m,7H),0.93(s,9H).MS(m/z)546.2(Mw-H)
-。
实施例96
N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3,3-二氟环丁基)-1-氧代丙烷-2-基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-096)的制备
参考T-009的合成方法，使用EDCI作为缩合剂。投入096-1(110mg，0.22mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(53mg，0.27mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从0％增加到60％)分离得到标题化合物T-096(90mg,产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.60–12.19(m,1H),10.72(s,1H),9.05–8.82(m,1H),7.38–7.30(m,1H),7.18–6.97(m,3H),6.94–6.71(m,2H),5.31–5.18(m,1H),4.80–4.67(m,1H),4.00–3.87(m,2H),2.74–2.54(m,3H),2.43–2.13(m,3H),1.33–1.21(m,2H),0.91–0.82(m,1H)。MS(m/z)570.2(Mw-H)
-。
实施例97
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-097)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1’-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(097-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入097-1(300mg，0.63mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(174mg，0.75mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物097-2(170mg，产率46％)。MS(m/z)590.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-097)的制备。参考T-024的合成方法，投入097-2(70mg，0.12mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-097(30mg，产率43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.66(s,1H),7.42–6.80(m,10H),5.05(t,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,1H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H),3.96–3.77(m,2H),3.17–3.98(m,2H),2.81–2.67(m,1H),2.66–2.43(m,1H),1.02(s,9H).MS(m/z)586.2(Mw-H)
-。
实施例98
N-((S)-2-(((S)-1-(3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-098)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(098-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入098-1(426mg，0.70mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(197mg，0.91mmol，1.3eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物098-2(220mg，产率58％)。MS(m/z)538.3(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-2-(((S)-1-(3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-098)的制备。参考T-024的合成方法，投入098-2(220mg，0.41mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-098(21mg，产率10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.85(s,1H),7.13–7.01(m,2H),6.93(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.07(t,J＝8.4Hz,1H),4.68(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.93(t,J＝8.4Hz,1H),2.91(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.82–1.68(m,2H), 1.22–1.14(m,1H),0.91–0.78(m,3H),0.76–0.66(m,3H),0.64–0.53(m,3H).MS(m/z)534.2(Mw-H)
-。
实施例99
N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-099)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(099-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入099-1(2.50g，5.03mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(1.31g，6.01mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物098-2(610mg，产率20％)。MS(m/z)592.2(Mw-H)
-。
步骤-2：N-((S)-2-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(T-099)的制备。参考T-024的合成方法，投入098-2(610mg，1.03mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-098(83mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.85(s,1H),7.13–7.01(m,2H),6.93(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.07(t,J＝8.4Hz,1H),4.68(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.93(t,J＝8.4Hz,1H),2.91(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.60(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.82–1.68(m,2H),1.22–1.14(m,1H),0.91–0.78(m,3H),0.76–0.66(m,3H),0.64–0.53(m,3H).MS(m/z)588.2(Mw-H)
-。
实施例100
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-100)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(100-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入100-1(2.50g，5.03mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.16g，5.03mmol，1.0eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％) 分离得到标题化合物100-2(1.84g，产率60％)。MS(m/z)608.2(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-100)的制备。参考T-024的合成方法，投入100-2(1.84g，3.02mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-100(90mg，产率5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.77(s,1H),7.45–7.22(m,2H),7.16–6.84(m,6H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),5.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.82(d,J＝6.0Hz,1H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.27(d,J＝10.2Hz,1H),3.20–3.03(m,2H),2.81–2.65(m,1H),2.63–2.44(m,1H),1.03(s,9H).MS(m/z)604.2(Mw-H)
-。
实施例101
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-苯丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-101)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体101-1；然后参考化合物T-009的合成，投入化合物101-1(480mg，1.00mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(273mg，1.21mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-101(15mg，产率2.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.37(s,1H),7.57–7.25(m,6H),7.05–6.95(m,2H),6.95–6.83(m,1H),6.74–6.64(m,1H),5.17–4.98(m,1H),4.85–4.71(m,1H),4.43(t,J＝9.6Hz,1H),4.04–3.79(m,2H),3.30–3.07(m,2H),2.78–2.62(m,1H),2.61–2.42(m,1H),1.02–1.00(m,9H).MS(m/z)586.3(Mw-H)
-。
实施例102
(S)-N-((S)-3-(3-氯苯基)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-102)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体102-1；然后参考化合物T-009的合成，投入化合物102-1(110mg，0.22mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酸(61mg，0.27mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-102(33mg，产率24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.93(s,1H),7.33–7.25(m,4H),7.15–7.10(m,1H),7.05–6.92(m,3H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.85–4.70(m,1H),4.34(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(d,J＝8.4Hz,1H),3.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.28–3.09(m, 2H),2.74(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.51(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.02(s,9H).MS(m/z)602.2(Mw-H)
-。
实施例103
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-103)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(103-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入103-1(200mg，0.40mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(111mg，0.48mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物103-2(150mg，产率61％)。MS(m/z)608.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-100)的制备。参考T-024的合成方法，投入103-2(150mg，0.25mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-103(110mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.24(s,1H),7.40–7.29(m,1H),7.26–7.00(m,5H),6.97–6.91(m,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.87(q,J＝7.2Hz,1H),4.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(d,J＝10.4Hz,1H),3.47(d,J＝10.4Hz,1H),3.23–3.06(m,2H),2.76(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.57–2.47(m,1H),1.02(,9H).MS(m/z)604.2(Mw-H)
-。
实施例104
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)肉桂酰胺(T-104)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(100mg，0.24mmol)和肉桂酸(42mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-104(70mg，产率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.68(d,J＝6.4Hz,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.59–7.34(m,5H),7.33–7.10(m,5H),7.08–6.98(m,2H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(d,J＝15.6Hz,1H),5.15(t,J＝8.0Hz,1H),4.85–4.78(m,1H),4.12(d,J＝10.8Hz,1H), 3.69(d,J＝10.8Hz,1H),3.16–2.86(m,2H),2.59(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.42(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H).MS(m/z)507.2(Mw-H)
-。
实施例105
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-105)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(100mg，0.24mmol)和5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(51mg，0.28mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至50％)分离得到标题化合物T-105(20mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.28(s,1H),8.44(s,1H),7.41–7.33(m,1H),7.24–7.16(m,1H),7.12–6.98(m,3H),6.96–6.81(m,3H),6.66(s,1H),6.56(s,1H),5.16–4.92(m,2H),4.02(d,J＝10.4Hz,1H),3.65–3.44(m,1H),3.33–3.10(m,2H),2.79(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.54(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)507.2(Mw-H)
-。
实施例106
N-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-106)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(311mg，0.65mmol)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(101mg，0.78mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-106(190mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.76(s,1H),7.71(s,1H),7.28–7.18(m,2H),7.12–6.99(m,3H),6.96–6.83(m,3H),6.83–6.65(m,2H),6.03(t,J＝3.2Hz,1H),5.08–4.90(m,2H),4.00(d,J＝10.0Hz,1H),3.40(d,J＝10.0Hz,1H),3.28–3.18(m,2H),2.76(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),2.52–2.42(m,1H).MS(m/z)488.1(Mw-H)
-。
实施例107
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-107)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(225mg，0.47mmol)和4-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(101mg，0.56mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-107(38mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.03(s,1H),10.69(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.21(m,4H),7.18–7.12(m,2H),7.05–6.95(m,2H),6.90–6.80(m,2H),5.14(t,J＝8.0Hz,1H),4.94–4.80(m,1H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.72(d,J＝10.4Hz,1H),3.17–2.95(m,2H),2.64–2.54(m,1H),2.46–2.33(m,1H).MS(m/z)538.2(Mw-H)
-。
实施例108
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(T-108)的制备
参考化合物T-009的合成，投入099-1(150mg，0.30mmol)和5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(72mg，0.37mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-108(38mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.93(s,1H),7.49–7.34(m,4H),7.19–7.11(m,1H),7.10–6.96(m,4H),6.94–6.87(m,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),5.10–4.97(m,2H),4.05(d,J＝10.8Hz,1H),3.40(d,J＝10.5Hz,1H),2.84–2.69(m,2H),2.53(dd,J＝13.3,8.5Hz,1H),2.40(dd,J＝20.6,7.0Hz,1H).MS(m/z)538.2(Mw-H)
-。
实施例109
N-((S)-1-((3R，5'S)-5’-氰基-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-109)的制备
参考化合物T-009的合成，投入099-1(100mg，0.27mmol)吡咯-2-羧酸(27mg，0.24mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-109(23mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.27(s,1H),10.71(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H), 7.33–7.16(m,3H),7.06–6.93(m,3H),6.88–6.77(m,3H),6.12–6.02(m,1H),5.19(t,J＝8.0Hz,1H),4.90–4.78(m,1H),4.18(d,J＝10.4Hz,1H),3.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.13–2.97(m,2H),2.62(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)488.2(Mw-H)
-。
实施例110
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-甲基异恶唑-5-甲酰胺(T-110)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(124mg，0.26mmol)和3-甲基异恶唑-5-羧酸(38mg，0.30mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化合物T-110(35mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.91(s,1H),7.44–7.34(m,2H),7.27–7.23(m,1H),7.11–6.85(m,5H),6.68(s,1H),5.09–4.94(m,2H),3.93(d,J＝10.4Hz,1H),3.39(d,J＝10.4Hz,1H),3.32–3.14(m,2H),2.83(s,1H),2.77(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.52(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)486.2(Mw-H)
-。
实施例111
(3R，5'S)-1’-((S)-2-(3-氨基吡嗪-2-基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-5’-碳腈(T-111)的制备
步骤-1：(3R，5'S)-1’-((S)-3-(3-氟苯基)-2-(3-硝基吡嗪-2-基)氨基)丙酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-5’-碳腈(111-2)的制备。向5mL的微波反应管中加入111-1(100mg，0.24mmol)和2-氯-3-硝基吡嗪(57mg，0.36mmol，1.5eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到60％)分离得到标题化合物111-2(105mg，产率88％)。MS(m/z)500.2(Mw-H)
-。
步骤-2：(3R，5'S)-1’-((S)-2-(3-氨基吡嗪-2-基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-5’-碳腈(T-111)的制备。将111-2(80mg，0.16mmol)和Pd/C(16mg)溶解于甲醇(20mL)，抽换气体。在氢气的气氛下室温反应22小时。反相制备纯化，得到化合物T-111(10mg，产率13％)。MS(m/z)470.2(Mw-H)
-。
实施例112
(3R，5'S)-1’-((S)-2-((4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-碳腈(T-112)的制备
在5mL的微波反应管中加入111-1(80mg，0.21mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(33mg,0.22,1.05eq)并溶解于乙腈(3mL)。再加入DIPEA(74uL,2eq.)，然后室温搅拌2小时。之后直接再加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(57mg,2.0eq.)，然后于80℃微波反应器中加热1小时。反相制备纯化，得到化合物T-112(16mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.76(d,J＝10.8Hz,1H),8.23–8.13(m,1H),7.36–7.10(m,4H),7.13–7.01(m,1H),6.97–6.69(m,3H),5.30–5.07(m,1H),4.91–4.64(m,1H),4.45–4.35(m,2H),4.26(d,J＝10.4Hz,1H),4.21–4.08(m,2H),3.68–3.48(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.62–2.53(m,1H),2.38(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)547.2(Mw-H)
-。
实施例113
(3aS，4S，6aS)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2,2-二甲基-6-氧代四氢-4H-[1,3]二氧代[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(T-113)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(126mg，0.26mmol)和113-1(63mg，0.31mmol，1.2eq.)，反向制备纯化得到标题化合物T-113(35mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.73(s,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.20–8.07(m,1H),7.39–7.19(m,2H),7.16–6.99(m,4H),6.97–6.80(m,2H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.80–4.64(m,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.4Hz,1H),3.13–2.87(m,2H),2.65–2.53(m,1H),2.44–2.34(m,1H),1.15(s,6H).MS(m/z)560.2(Mw-H)
-。
实施例114
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-114)的制备
参考化合物T-009的合成，投入114-1(100mg，0.22mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(51mg，0.26mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到100％)分离得到标题化合物T-114(70mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.27(s,1H),10.69(s,1H),9.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.22(m,3H),7.16–6.97(m,3H),6.90–6.77(m,2H),5.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.02–4.92(m,1H),4.14(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(d,J＝10.4Hz,1H),3.21–3.10(m,2H),2.62(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.40(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)539.2(Mw-H)
-。
实施例115
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-115)的制备
参考化合物T-009的合成，使用EDCI作为缩合剂。投入114-1(775mg，1.68mmol)和5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(300mg，1.68mmol，1.0eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到70％)分离得到标题化合物T-115(60mg，产率7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.62–8.57(m,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.27–7.22(m,3H),6.98–6.83(m,2H),6.88–6.83(m,1H),6.65–6.58(m,2H),5.12–5.01(m,2H),4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),3.36–3.09(m,2H),2.83(dd,J＝13.2,8.6Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)521.2(Mw-H)
-。
实施例116
(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-116)的制备
步骤-1：叔丁基((S)-1-(((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(116-1)的制备。参考T-009的合成方法，投入114-1(200mg，0.48mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(133mg，0.58mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到100％)分离得到标题化合物116-1(160mg，产率58％)。MS(m/z)573.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S)-N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(T-116)的制备。参考T-024的 合成方法，投入116-1(160mg，0.28mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到100％)分离得到标题化合物T-116(40mg，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.30(s,1H),8.57(dr,2H),7.79–7.34(m,4H),7.21–6.81(m,4H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.80–4.70(m,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(d,J＝10.4Hz,1H),3.41(d,J＝10.4Hz,1H),3.25–3.05(m,2H),2.68(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.46(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),0.96(s,9H).MS(m/z)570.5(Mw-H)
-。
实施例117
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)-4,7-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-117)的制备
参考化合物T-009的合成，投入117-1(100mg，0.21mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(49mg，0.25mmol，1.2eq.)，反相制备得到标题化合物T-117(7mg，产率6％)。MS(m/z)553.2(Mw-H)
-。
实施例118
N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酰胺(T-118)的制备
参考化合物T-009的合成，使用EDCI作为缩合剂。投入118-1(100mg，0.22mmol)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(33mg，0.26mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到10％，然后MeOH/EA从0增加到10％)分离得到标题化合物T-118(13mg，产率13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.05(s,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.78–7.66(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.26–7.14(m,3H),6.93–6.87(m,2H),6.70–6.63(m,1H),5.99(t,J＝4.0Hz,1H),5.26(q,J＝7.2Hz,1H),5.00(t,J＝8.4Hz,1H),4.23(d,J＝10.4Hz,1H),3.81(d,J＝10.4Hz,1H),3.47–3.24(m,2H),2.77(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.50(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)471.1(Mw-H)
-。
实施例119
N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-1-氧代-3-(吡啶-2-基))丙烷-2-基))-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-119)的制备
参考化合物T-009的合成，使用EDCI作为缩合剂。投入118-1(100mg，0.22mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(51mg，0.26mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到100％)分离得到标题化合物T-119(15mg，产率13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.66(s,1H),8.82(s,1H),8.73–8.48(m,2H),7.84–7.70(m,1H),7.61–7.41(m,1H),7.21–6.98(m,3H),6.96–6.81(m,4H),6.75–6.56(m,1H),5.42–5.35(m,1H),5.18–5.08(m,1H),4.49–4.32(m,1H),4.19–3.98(m,1H),3.60–3.38(m,2H),2.84(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.59(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)539.2(Mw-H)
-。
实施例120
N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-1-氧代-3-(吡啶-4-基))丙烷-2-基))-4,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(T-120)制备
参考化合物T-009的合成，投入120-1(65mg，0.14mmol)和4,7-二氟吲哚-2-羧酸(30mg，0.15mmol，1.1eq.)，反相制备分离得到标题化合物T-120(20mg，产率27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.27(s,1H),10.69(s,1H),9.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,2H),7.39(d,J＝5.6Hz,2H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.15–6.96(m,3H),6.90–6.76(m,3H),5.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.06–4.93(m,1H),4.14(d,J＝10.8Hz,1H),3.86(d,J＝10.8Hz,1H),3.22–3.05(m,2H),2.62(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)539.2(Mw-H)
-。
实施例121
(S))-N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))-3-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基))丁酰胺(T-121)的制备
步骤-1：叔丁基((S))-1-(((S))-1-((3R，5'S))-5’-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'- 吡咯烷]-1’-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))氨基))-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基))氨基甲酸酯(121-2)的制备。参考T-009的合成方法，投入T-041(150mg，0.31mmol)和121-1(87mg，0.37mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物121-2(160mg，产率85％)。MS(m/z)592.3(Mw-H)
-。
步骤-2：(S))-N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))-3-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基))丁酰胺(T-121)的制备。参考T-024的合成方法，投入121-2(120mg，0.20mmol)，柱层析(EA/Hep从5％增加到50％)分离得到标题化合物T-121(50mg，产率42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.70(s,1H),9.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),7.18–7.10(m,2H),7.08–6.99(m,2H),6.96–6.86(m,2H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,1H),4.73(q,J＝7.2Hz,1H),4.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(d,J＝10.8Hz,1H),3.56(d,J＝10.8Hz,1H),3.08–2.91(m,2H),2.58–2.52(m,1H),2.43–2.32(m,1H),1.11(d,J＝8.0Hz,6H).MS(m/z)588.2(Mw-H)
-。
实施例122
N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))-1H-吡唑-5-甲酰胺(T-122)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(150mg，0.31mmol)，和1H-吡唑-5-羧酸(42mg，0.37mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至70％)分离得到标题化合物T-122(80mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.27(s,1H),10.69(s,1H),8.21–8.08(m,1H),7.34–7.13(m,5H),7.09–6.98(m,2H),6.96–6.86(m,2H),6.58(s,1H),5.14(t,J＝8.0Hz,1H),4.88(q,7.2Hz,1H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.15–3.03(m,2H),2.60(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.41(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)472.2(Mw-H)
-。
实施例123
N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))-3-(三氟甲基))-1H-吡唑-5-甲酰胺(T-123)的制备
参考化合物T-009的合成，投入T-041(150mg，0.31mmol)，和3-(三氟甲基))-1H-吡唑-5-羧酸(67mg，0.37mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加至60％)分离得到标题化 合物T-123(55mg，产率32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.13(s,1H),7.43–7.32(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.15–6.89(m,8H),5.10–4.97(m,2H),4.30–4.11(m,1H),3.90–3.79(m,1H),3.28–3.16(m,2H),2.79(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H).MS(m/z)539.2(Mw-H)
-。
实施例124
(S))-N-((S))-1-((3R，5S))-5-氰基-2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[吡咯烷-3,3'-吡咯[2,3-b]吡啶]-1-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))-2,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基))丁酰胺(T-124)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体124-1；然后参考化合物T-009的合成，投入化合物102-1(328mg，0.68mmol)和(S))-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基))丁酸(195mg，0.86mmol，1.2eq.)，柱层析(EA/Hep从5％增加到70％)分离得到标题化合物T-124(56mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.34(s,1H),9.07(d,J＝9.6Hz,1H),8.75(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.33–7.22(m,2H),7.17–7.01(m,3H),6.90(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.15(t,J＝8.4Hz,1H),4.66(q,J＝7.2Hz,1H),4.40(d,J＝9.6Hz,1H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.44(d,J＝10.4Hz,1H),3.13–2.89(m,2H),2.58(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.33(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),0.89(s,9H).MS(m/z)587.2(Mw-H)
-。
实施例125
(S))-N-((S))-1-((3R，5'S))-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基))-3-(3-氟苯基))-1-氧代丙烷-2-基))-N，3,3-三甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基))丁酰胺(T-125)的制备
根据T-008的制备方法合成中间体125-1；然后参考化合物T-009的合成，投入化合物102-1(42mg，0.08mmol)和(S))-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基))丁酸(22mg，0.15mmol，2.0eq.)，反相分离纯化得到标题化合物T-124(6mg，产率13％)。MS(m/z)601.2(Mw-H)
-。
实验例1：新型冠状病毒(SARS-Cov-2)3CL
pro蛋白酶抑制活性评价
本申请所含化合物对于SARS-Cov-2的3CL
pro蛋白酶水解功能的抑制活性检测原理是：3CL蛋白酶会水解其底物，底物在水解后在激发光＝320nm照射下，会在发射光＝390nm处产生较强的荧光值，通过该原理筛选可以抑制该反应的化合物。实验方法中所使用的3CL
pro 蛋白酶以及分别在C端和N端标记荧光供给以及淬灭基团的水解反应特异性多肽底物，MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH
2，均购自于碧云天生物(Beyotime)。具体地：(1)配制含有20mM Tris-HCl，7mM DTT，pH＝7.5的测试缓冲液。(2)使用DMSO将待测化合物溶解，并按照3倍的梯度比例稀释，得到12个浓度梯度稀释DMSO溶液；同时将上述配制好的梯度稀释溶液用测试缓冲液稀释25倍，获得浓度梯度稀释待测化合物工作溶液。最高浓度为4x设定测试最高浓度(3)使用配制好的测试缓冲液配制4x终反应蛋白浓度工作溶液。(4)向384孔板中分别加入5μL待测化合物梯度稀释工作溶液和5μL SARS-CoV-2 3CL
pro蛋白酶工作溶液，离心，室温孵育30分钟。(5)使用测试缓冲液配制2x终反应多肽底物工作溶液，然后向步骤-4的所有反应孔中加入10μL该工作溶液，最终反应体系中3CL
pro蛋白酶和荧光标记多肽底物浓度分别为200nM和10μM，DMSO浓度为1％。同一实验测试微孔板上分别设置不含待测化合物以及不含化合物和3CL
pro蛋白酶，仅含荧光标记底物的阳性以及阴性参照孔。室温孵育反应90分钟。(6)利用Tecan Spark多功能酶标仪进行荧光检测，激发波长为320nm，发射波长为390nm，收集荧光强度数据，采用GraphPad Prism9.0软件对待测化合物浓度进行作图，对所得Sigmoidal曲线进行拟合分析获得IC
50值，结果见表1。
其中，活性试验结果说明如下：
****≤0.5μΜ，0.5μΜ<***≤5.0μΜ，5.0μΜ<**≤50.0μΜ，*>50μM。
实验例2：新型冠状病毒(SARS-Cov-2)3CL
pro蛋白酶抑制活性评价
对实验例1进行优化：(1)配制含有20mM Tris-HCl，7mM DTT，0.01％BSA，pH＝7.5的测试缓冲液。(2)使用DMSO将待测化合物溶解，并按照3倍的梯度比例稀释，得到12个浓度梯度稀释DMSO溶液；同时将上述配制好的梯度稀释溶液用测试缓冲液稀释25倍，获得浓度梯度稀释待测化合物工作溶液。最高浓度为4x设定测试最高浓度(3)使用配制好的测试缓冲液配制4x终反应蛋白浓度工作溶液(40nM)。(4)向384孔板中分别加入5μL待测化合物梯度稀释工作溶液和5μL SARS-CoV-2 3CL
pro蛋白酶工作溶液，离心，室温孵育30分钟。(5)使用测试缓冲液将荧光多肽底物溶解，配制2x终反应多肽底物工作溶液(40μM)，然后向步骤-4的所有反应孔中加入10μL该工作溶液，最终反应体系中3CL
pro蛋白酶和荧光标记多肽底物浓度分别为10nM和20μM，DMSO浓度为1％。同一实验测试微孔板上分别设置不含待测化合物以及不含化合物和3CL
pro蛋白酶，仅含荧光标记底物的阳性以及阴性参照孔。室温孵育反应90分钟。(6)利用Tecan Spark多功能酶标仪进行荧光检测，激发波长为320nm，发射波长为390nm，收集荧光强度数据，采用GraphPad Prism9.0软件对待测化合物浓度进行作图，对所得Sigmoidal曲线进行拟合分析获得IC
50值，结果见表1。
表1
注：N/A表示未测，IC
50(μM)
a表示实验例1的结果，IC
50(μM)
b表示实验例2的结果。
实验例3：化合物针对新型冠状病毒(SARS-Cov-2Delta)抗病毒活性评价
测定化合物对新型冠状病毒(SARS-Cov-2Delta)抑制活性：使用Vero E6细胞系作为宿主细胞，在孔板中加入梯度浓度化合物，与2μM的CP-100356(一种P-gp外排抑制剂)孵育。然后通过细胞病变作用(Cytopathic effect，CPE)对病毒定量与计算化合物的抗病毒活力IC
50值。同样的，在无病毒存在下测定系列化合物对Vero E6细胞的细胞毒性。使用Promega CellTiter-Glo对活细胞数量测定，获得CC
50值，结果如表2。
表2
实验例4：化合物针对新型冠状病毒3CL
Pro蛋白酶跳跃稀释(Jump Dilution)实验实验方案
a、试剂准备
反应缓冲液：配制反应缓冲液-1，组分如下：20mM Tris–HCl pH 7.5，7mM DTT，0.01％BSA。配制反应缓冲液-2，组分如下：20mM Tris-HCl pH 7.5，7mM DTT，0.01％BSA，1％DMSO。3CL
Pro蛋白酶溶液：反应缓冲液稀-1释3CL
Pro激酶至终浓度1μM(200x)。2x底物溶液：反应缓冲液-1稀释MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2(冠状病毒主蛋白酶荧光底物)底物至60μM(终浓度：30μM)。测试化合物溶液：反应缓冲-1液将化合物稀释至含有10％DMSO的中间浓度5μM(1000x)。
b、实验过程
向96孔板中依次加入10μL的3CL
Pro蛋白酶溶液和2μL已经稀释好的不同浓度的测试化合物溶液，8μL实验缓冲液-1，同时设置酶溶液空白对照组和阳性对照组(DMSO组)。震荡96孔板，混匀酶和化合物，1000rpm离心1分钟，在室温下孵育30分钟。孵育结束后，将上述混合物用反应缓冲液-2稀释50倍，取稀释后的溶液10μL加入384深孔板，三复孔。往加入上述384孔板所有反应孔中加入10μL，2x底物溶液，1000rpm离心1分钟。各组分终浓度分别为：3CL
Pro：5nM，底物：30μM，测试化合物终浓度：5nM。使用Tecan Spark检测激发光＝320nm，发射光＝390nm荧光值，读前1h的酶动力学，随后每30min读一次，持续读至3.5h，分析数据。
数据分析
4-1.根据不同化合物组相对于DMSO组在跳跃实验之后的初始速率的百分比(恢复百分比越低，代表化合物在3CL
Pro蛋白酶上的驻留的时间越长)绘制表格，如表3所示。
表3
| 化合物 | 恢复比(％) |
| PF-07321332 | 67 |
| PBI-0451 | 108 |
| T-040 | 65 |
| T-045 | 6 |
| T-046 | 8 |
| T-050 | 77 |
| T-075 | 30 |
| T-085 | 37 |
| T-095 | 22 |
| T-098 | 16 |
| T-099 | 18 |
| T-101 | 25 |
| T-112 | 100 |
| T-113 | 73 |
| T-117 | 13 |
4-2.计算化合物T-046在3CL
Pro蛋白酶的驻留时间(residence time)
将产物和相应时间代入下列公式，使用GraphPad Prism拟合曲线，求得residence time(τ)，结果如表4所示。
[P]＝v
st+(v
i-v
s)τ(1-e
-t/τ).
其中，v
i和v
s使用如下公式求得：
表4
| PF-07321332 | T-046 | |
| 驻留时间(h) | 0.96±0.36(n＝3) | 9.01±2.1(n＝4) |
结论：化合物T-046在3CL
Pro蛋白酶驻留时间远高于PF-07321332。
Claims (10)
- 一种如下通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐；其中：环A为含有0-3个杂原子、5-6个环原子的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X选自O或NH；R 1选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-C(O)C(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 2选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 2、R 2’可和其相连的碳原子一起形成3-6元环烷基或杂环基；R 2可与R 6连接并和它们分别相连的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基可选的被1-3个R a取代；R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、 或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 4选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；两个R 4可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R 5选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 1和R 5可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；两个R 5可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R 6选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 7选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；两个R 7可连接并和其相连的环原子一起形成3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R 8选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；每个R a、R b分别独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苄基、-C(O)NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR cR d、-NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基可选的被1-3个R c取代；每个R c、R d分别独立地选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C 3-C 6环烷基或卤代C 3-C 6环烷基；并且每个n分别独立地选自0、1、2或3。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(Ia)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐；其中：环A为含有0-3个杂原子、5-6个环原子的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R 1选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-C(O)C(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 2选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、 或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 4选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 5选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；每个R a、R b分别独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、羰基、羟 基、氰基、硝基、苄基、-C(O)NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR cR d、-NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基可选的被1-3个R c取代；每个R c、R d分别独立地选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C 3-C 6环烷基或卤代C 3-C 6环烷基；并且每个n分别独立地选自0、1、2或3。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(Ib)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐；其中：Y为C或N；R 1选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-C(O)C(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 2选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、 或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 4选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所 述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；R 5选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个R a取代；每个R a、R b分别独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苄基、-C(O)NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)OR c、-OC(O)NR cR d、-NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基可选的被1-3个R c取代；每个R c、R d分别独立地选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C 3-C 6环烷基或卤代C 3-C 6环烷基；并且每个n分别独立地选自0、1、2或3。
- 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R 1选自-CHO、-CN、
- 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R 2选自
- 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R 3选自
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
- 权利要求1-7中任一项化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备抗病毒药物中的用途。
- 根据权利要求8所述的用途，其中，所述病毒为冠状病毒科病毒、肠道病毒68型、肠道病毒69型、肠道病毒70型、肠道病毒71型、肠道病毒72型、柯萨奇病毒、诺如病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒或埃博拉病毒。
- 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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