JP2010540526A - エアロゾル化されたバンコマイシンのような薬剤での肺障害の処置 - Google Patents

Abstract

糖ペプチドのようなエアロゾル化抗感染薬を患者の呼吸器系に投与する方法。２４時間で患者の肺系に送達されるバンコマイシンのような糖ペプチドの量の、同一時間の標的器官に関する最小阻止量に対する比は約２またはそれより多い。患者にエアロゾル化薬剤を導入するための系は人工呼吸器Ｙ字回路の吸気アームに連結された加湿器を含み得て、ここで加湿器は加熱および加湿空気を患者に供給し、そして気管内チューブの近位末端は人工呼吸器Ｙ字回路の遠位末端に連結されている。系はまた気管内チューブに連結された噴霧器を含み、ここで噴霧器はエアロゾル化薬剤を発生する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は２００７年９月２５日出願の米国特許出願第６０／９７５０９４号の優先権を主張し、そしてその一部継続出願である。
本出願は２００７年１月１６日出願の米国特許出願第１１／６５４２１２号の優先権を主張し、そしてその一部継続出願であり、それは２００５年３月２４日出願の米国特許出願第１１／０９０３２８号の一部継続出願であり、それは２００３年１月１５日出願の第１０／３４５８７５号の一部継続出願である。

本出願は加えて２００２年１０月３０日出願の米国特許出願第１０／２８４０６８号の優先権を主張し、そしてその一部継続出願であり、それは２００１年１１月１日出願の第６０／３４４４８４号および２００２年５月２０日出願の第６０／３８１８３０号の利益を主張し、その全てをその全体において出典明示により本明細書の一部とする。
本出願はまた米国特許公開第２００２−０１３４３７５号；第２００２−０１３４３７４号；米国特許第６９４８４９１号、第６６１５８２４号、第６９６８８４０号および第７１００６００号、ならびに第ＷＯ２００７／０４１１５６号に関連し、その完全な開示を全目的のために出典明示により本明細書の一部とする。

発明の分野
本発明の一つ以上の態様には抗感染薬のようなエアロゾル化薬剤の送達のための系および方法が含まれる。本発明の一つ以上の態様にはエアロゾル化されたバンコマイシンのような糖ペプチドの送達のための系および方法が含まれる。本発明の一つ以上の態様にはバンコマイシンのような糖ペプチドの肺送達のための系および方法が含まれる。本発明の一つ以上の態様は、エアロゾル発生器を人工呼吸器回路および気管内チューブと連結して、エアロゾル化されたバンコマイシンのような薬剤が患者により直接吸入されることを可能にすることに関連する。

エアロゾル化薬剤を使用して種々の呼吸器病を有する患者を処置する。エアロゾル発生器に連結されたチューブおよび／またはマウスピースを通して患者にエアロゾルを吸入させることにより、肺に薬剤を直接送達することができる。エアロゾル化薬剤を吸入することにより、患者は処置部位(例えば患者の気管支路および肺)で濃縮された薬剤の用量を迅速に受け取ることができる。一般的にこれは、最初に薬剤を患者の循環系を通して投与すること(例えば静脈内注射)よりもさらに有効で、そして効率のよい呼吸器病の処置方法である。しかしながらエアロゾル化薬剤の送達に伴う問題は依然存在し得る。

例えば呼吸器疾患は嚢胞性線維症(ＣＦ)の罹患の主要な原因であり、そしてそれを伴うヒトにおける死亡率の９０％を占める。ＣＦ患者は肺生体防御を損なう上皮イオン輸送の乱れにより引き起こされる粘液粘稠(thickened mucus)を患い、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)での早期気管支内感染の感受性の増大を招く。ＣＦを伴うヒトの大多数では青年期までにその喀痰に緑膿菌が存在する。慢性気管支内緑膿菌感染の獲得、肺炎症、肺機能の喪失および最終的に死亡の間の関連性は慢性緑膿菌感染に関連する生存の有意な低下により示唆される。

トブラマイシンはＣＦ患者における気管支内感染の処置のための吸入治療に関して承認されている。患者の気管支内空間における緑膿菌の抑制のためのトブラマイシン投与は、米国特許第５５０８２６９号にて開示され、その開示をその全体において出典明示により本明細書の一部とする。
ＣＦ患者におけるトブラマイシンの使用の制限は、噴霧トブラマイシンの調製および投与、ならびに処置の間の緑膿菌に関する耐性増大の発達、すなわち最小阻止濃度(ＭＩＣ)の増大に関係する問題点により創成される。
したがって投与することができる代替えの吸入用抗生物質処方の開発は、ＣＦ患者に感受性のある病原体の再増殖および肺機能の喪失が要求されない代替え処置を提供し得る。

グラム陰性細菌により引き起こされるおよび／またはグラム陽性細菌により引き起こされる肺炎を含む肺炎は、特に特定の患者集団で、持続的な問題である。市中感染肺炎(ＣＡＰ)は世界中で生じ、そして疾病および死亡の主な原因である。病院感染肺炎(ＨＡＰ)はまたときに院内感染肺炎とも称され、別の疾病または手続のために入院中または後に感染する肺炎である。他の原因のために入院した、相当な割合の患者が、その後肺炎を発症する。入院患者は機械的換気、長期間の栄養障害、基礎心臓および肺疾患を含む、肺炎のための多くの危険因子を有し得る。病院感染微生物にはＭＲＳＡ、シュードモナス、エンテロバクターおよびセラチアのような耐性細菌が含まれ得る。人工呼吸器感染(または関連)肺炎(ＶＡＰ)は、インキュベーションおよび機械的換気の後に生じるので、病院感染肺炎の１つの型と考えられ得る。その他の問題のある肺炎には、数例を挙げると、ＳＡＲＳおよび特発性間質性肺炎が含まれる。

液体または粉末の噴霧による肺投与は、特に疾患または傷害により呼吸器機能が低下している場合、肺および肺系の感染、疾患および／または症状を処置するための理想的な様態である。肺疾患を閉塞性疾患および拘束性疾患に広く群分けできる。とりわけ肺系は細菌感染に感受性がある。かかる感染を、抗生物質を含む抗感染薬で処置できる。
バンコマイシンは感受性のある微生物において細胞壁生合成を阻止する三環式糖ペプチド抗生物質である。それはまた細胞膜透過性およびＲＮＡ合成をも改変する。バンコマイシンは双方のメチシリン感応性黄色ブドウ球菌(ＭＳＳＡ)を含むいくつかのグラム陽性病原体に対して活性である。しかしながらバンコマイシンを投与する従来の手段はいくつかの欠点を持つ。

人工呼吸器の補助なしでは正常に呼吸できない患者は人工呼吸器回路を通してエアロゾル化薬剤を受け取ることしかできないかもしれない。それ故にエアロゾル発生器を、人工呼吸器を通してエアロゾルを送達するように適合させるべきである。しかしながら噴霧器−人工呼吸器系の組み合わせに関する薬剤送達効率は低く、しばしば２０％を下る。人工呼吸器回路は、典型的にはエアロゾルを患者の口または鼻に到達する前に強制的に多数のバルブ、導管およびフィルターに通過させ、そして全ての表面および障害物はエアロゾル粒子を凝縮して液相に戻す機会を提供する。

従来のエアロゾル化技術は人工呼吸器回路への組み込みにあまり適していない。従来のジェットおよび超音波噴霧器は正常ではエアロゾル化薬剤を回路に導入するために５０から１００ミリ秒を要する。それらはまた平均小滴サイズが大きく、そして小滴が回路の壁および表面で凝縮物を形成する可能性をさらに高くする空気力学的品質があまりよくないエアロゾルを生み出す傾向もある。
患者は人工呼吸器に息を吐き出すので、エアロゾルが送達されているときにも送達効率は悪くなる。従来の噴霧器は一定流量のエアロゾルを人工呼吸器回路送達し、そしてエアロゾルは残存するか、または患者が吸入していないときに回路から漏れさえし得る。残存するエアロゾルは系において凝縮され、そして最終的には患者に何ら利益を付与することなく、回路の外へ強制的に押し出される可能性がさらに高い。

患者に到達するエアロゾル化薬剤の実質量の不足はいくつかの理由のために問題になり得る。第１に、患者が実際に患者の呼吸器系に受け取る薬物療法の量は患者の呼吸パターンの不安定で異なり得るので、患者により実際に吸入される薬物の投薬量は顕著に不正確になる可能性がある。さらにエアロゾル化される薬物の有意量が結局無駄になることもあり、そして特定の薬物療法はかなり費用がかかり、故に医療費が高騰する。
いくらかの未使用の薬物療法は周辺の大気にも漏れ得る。これは結局患者の近位の個体に薬物療法を行っていることになり、彼らの健康に悪影響を及ぼす危険性がある。病院環境では、これらの個体は、長期間にわたってかかる空気汚染に暴露され得る医療従事者、または衰弱した状態あるかまたは他の理由で処方されていない薬物療法への暴露もしくは薬物療法の過剰用量に感応性であるかもしれないその他の患者であり得る。

人工呼吸器回路での薬剤の供給に加えて、エアロゾル化薬剤を使用して、種々の呼吸器病を有する、人工呼吸を受けていない、および／または自由に呼吸している患者を処置する。エアロゾル発生器に連結されたチューブおよび／またはマウスピースを通して患者にエアロゾルを吸入させることにより、薬剤を直接肺に送達することができる。
これらの理由のために、自由に呼吸している患者に薬剤を投与するために、エアロゾル送達効率、ならびに／または噴霧器−人工呼吸器系および噴霧器系の有効性および／または安全性を増大させることが望ましい。

本発明の態様は、エアロゾル化薬剤で患者を処置する従来の系および方法のこれらのおよびその他の問題に取り組む。
特記しない場合、本発明は具体的な構造的構成要素、処方構成要素、薬物送達系、製造技術、投与工程等に限定されず、それ自体異なり得ることは理解されるべきである。この点に関して、特記しない場合、化合物または構成要素に対する言及には、化合物または構成要素単独、および化合物の混合物のような、その他の化合物または構成要素と組み合わされた化合物が含まれる。

数値の範囲が提供される場合、文脈から明らかに他の解釈が指示されない限り、その範囲の上限値と下限値の間に下限値の単位の１０分の１までの各介在する値もまた具体的に開示されているものと理解される。任意の記述された値または記述された範囲内に介在する値と、その他の任意の記述された値または記述された範囲内に介在する値との間のより狭い範囲が包含される。これらのより狭い範囲の上限値および下限値は、独立して範囲内に含まれてもよく、または除外されてもよく、そしてそのより狭い範囲内に限界値のいずれかが含まれるか、または双方が含まれないか、または双方共に含まれる各範囲もまた本発明に包含され、記述された範囲内の具体的に除外された任意の限界値に制約される。記述された範囲に限界値の１つまたは双方が含まれる場合、これらの含まれた限界値のいずれかまたは双方を除外する範囲もまた含まれる。

本明細書で使用される、および添付の請求の範囲において、単数形態「a」、「an」および「the」には、文脈から明らかに他の解釈が指示されない限り、複数の指示対象が含まれる。故に例えば「過程」に対する言及には複数のかかる過程が含まれ、そして「電極」に対する言及には一つ以上の電極および当業者に公知のその均等物等が含まれる。
また「含んでなる」、「含んでなること」、「含む」、「含むこと」および「含み」なる語は本明細書および以下の請求の範囲においてで使用される場合、記述された特色、整数、構成要素または工程の存在を明記することが意図されるが、一つ以上のその他の特色、整数、構成要素、工程、行為または群の存在または付加を排除しない。

「抗感染薬」は、その局面で他に明確に示されない場合、抗生物質および抗ウイルス薬を含むと考えられる。
「１つの態様」、「１つの変形」または「１つの局面」は、その局面で他に明確に示されない場合、一つ以上のかかる態様、変形または局面を含むものとする。

本明細書で使用される、「処置する」および「処置」なる用語は病徴の重篤度、継続期間および／または頻度の低減、病徴および／または基礎原因の除去、病徴および／または基礎原因の発生の可能性の低減、ならびに障害の改善または矯正を指す。故に本明細書にて提供されるような活性剤で患者を「処置する」には、感受性のある個体における特定の症状、疾患または障害の発症または重篤度における防御または遅延、ならびに臨床病徴のある個体の処置が含まれる。

本明細書で使用される、「有効量」とは治療上有効量および予防上有効量の双方に及ぶ量を指す。
「流体」とは液体もしくは気体またはその組み合わせを意味し、具体的にはエアロゾルを含む。

「薬剤」は、文脈から明らかに他の解釈が指示されない限り、任意の疾患または症状を有益に処置する、防御する、防御することを助ける、緩和するまたは軽減する任意の薬物、作用物質、ワクチン、化合物、生物学的材料を含む。
本明細書で使用される際には「治療上有効量」とは望ましい治療結果を達成するために有効な量を指す。所定の活性剤の治療上有効量は典型的には処置されている障害または疾患の型および重篤度ならびに患者の年齢、性別および体重のような因子に関して異なるであろう。

本明細書で使用される、「呼吸器感染」なる用語には、限定するものではないが、気管支拡張症(嚢胞性線維症および非嚢胞性線維症の双方の適応症)、気管支炎(急性気管支炎および慢性気管支炎の急性増悪の双方)および肺炎(病院感染および市中感染を含むウイルスおよび細菌感染から生じる種々の型の合併症を含む)のような下気道感染が含まれる。
米国およびＰＣＴ特許ならびに米国およびＰＣＴ特許出願公報を含む本明細書にて言及される各参照文献の全内容および開示は全ての目的に関して出典明示により本明細書の一部とする。

したがって本発明の一つ以上の態様は抗感染薬組成物、かかる組成物を作成および使用する方法、ならびにかかる組成物の肺送達のための系を含む。
本発明の一つ以上の態様は糖ペプチドおよび／またはリポ糖ペプチド抗感染薬組成物、かかる組成物を作成および使用する方法、ならびにかかる組成物の肺送達のための系を含む。
本発明の一つ以上の態様はバンコマイシンを含む組成物、かかる組成物を作成および使用する方法、ならびにかかる組成物の肺送達のための系を含む。

本発明は多様な生物により引き起こされる多様な症状に取り組む薬物および薬物の組み合わせを企図する。一つ以上の態様では、本発明は一つ以上の緑膿菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌および肺炎球菌、アシネトバクター種、ならびに／または中でもメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のような細菌の抗生物質耐性株により引き起こされる感染の処置において有効な薬物および薬物の組み合わせを企図する。

本発明の一つ以上の態様は種々のエアロゾル化可能な薬剤を使用する種々の病気の処置を提供する。病気は中でも人工呼吸器感染肺炎(ＶＡＰ)、病院感染肺炎(ＨＡＰ)、市中感染肺炎(ＣＡＰ)、マイコバクテリア感染、気管支炎、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌感染、真菌感染、ウイルス感染、原虫感染および慢性閉塞性肺疾患の急性増悪のような肺の病気を含み得る。
本発明の一つ以上の態様は細菌感染を処置するための組成物および方法に関する。一つ以上の態様は嚢胞性線維症(ＣＦ)の処置のための組成物および方法を含む。一つ以上の態様はＶＡＰ、ＨＡＰまたはＣＡＰのような肺炎の処置のための組成物および方法を含む。

本発明の一つ以上の態様はエアロゾル化されたバンコマイシンのような糖ペプチドを患者に投与する方法を含む。その方法は糖ペプチドを液体エアロゾルに変換し、そしてエアロゾル化糖ペプチドを患者の呼吸器系に送達する工程を含み得る。
本発明の一つ以上の態様はエアロゾル化糖ペプチドを人工呼吸器回路に断続的に投与する方法を含む。糖ペプチドを単独で、またはその他の抗感染薬(その他の糖ペプチドおよび／またはアミノグリコシド系を含む)と組み合わせて投与できる。
本発明の一つ以上の態様はポータブルエアロゾル発生器を使用してエアロゾル化糖ペプチドを自由に呼吸している患者に投与する方法を含む。糖ペプチドを単独で、またはその他の抗感染薬(その他の糖ペプチドおよび／またはアミノグリコシド系を含む)と組み合わせて投与できる。

本発明の一つ以上の態様はポータブルエアロゾル発生器およびエアロゾル化チャンバーを使用してエアロゾル化糖ペプチドを自由に呼吸している患者に投与する方法を含む。糖ペプチドを単独で、またはその他の抗感染薬(その他の糖ペプチドおよび／またはアミノグリコシド系を含む)と組み合わせて投与できる。
本発明の一つ以上の態様はエアロゾル化液体バンコマイシンを患者に投与する方法を含み、ここで２４時間で患者に送達されるバンコマイシンの量の、同一時間の最小阻止量に対する比率が２またはそれより多い治療効果が提供される。

本発明の態様はまたバンコマイシンを患者に投与する方法を含み得る。その方法はバンコマイシンを液体エアロゾルに変換し、そして患者の呼吸器系に連結された人工呼吸器回路にエアロゾル化バンコマイシンを連続的に送達する工程を含み得る。
２４時間で患者の標的器官に送達されるバンコマイシンの量の、同一時間の最小阻止量に対する比率は約２以上、例えば３または４または５または８または１０または１５または２０または２５または３０または４０または５０またはそれ以上でよい。

２４時間で患者の気管支および／または肺系に送達されるバンコマイシンの量の、同一時間の最小阻止量に対する比率は約２以上、例えば３または４または５または８または１０または１５または２０または２５または３０または４０または５０またはそれ以上でよい。

本発明の態様は補助的な治療のための一つ以上の方法を含み、ここで吸入以外の手段により患者に投与されるバンコマイシンのような糖ペプチドの量は低減される。
本発明の態様は補助的な治療のための一つ以上の方法を含み、ここで吸入以外の手段により患者に投与される治療上有効量のバンコマイシンのような糖ペプチドは少なくとも約４０％まで、例えば５０％または６０％または７０％または８０％またはそれ以上、低減される。

本発明の態様は補助的な治療のための一つ以上の方法を含み、ここで吸入以外の手段により患者に投与される治療上有効量のバンコマイシンのような糖ペプチドを患者が受け取る必要のある日数は減少される。
本発明の態様はエアロゾル化抗生物質を患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで肺上皮被覆液または気管吸引液または双方におけるバンコマイシンのような糖ペプチド濃度は、通常グラム陽性肺炎の原因である微生物に関する最小阻止濃度を超える。

本発明の態様はエアロゾル化抗生物質を患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで肺上皮被覆液または気管吸引液または双方におけるバンコマイシンのような糖ペプチド濃度は、通常グラム陽性肺炎の原因である微生物に関する最小阻止濃度の少なくとも約４倍を超える。

本発明の態様はエアロゾル化されたバンコマイシンのような糖ペプチドを患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで肺および／または肺系におけるバンコマイシンのような糖ペプチド濃度は治療上有効量で存在し、そして血清中のバンコマイシンのような糖ペプチドの最大濃度は少なくとも約３倍、例えば５または１０または２０または５０または１００倍以上低い。

本発明の態様はエアロゾル化バンコマイシンを患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで肺および／または肺系におけるバンコマイシン濃度は治療上有効量で存在し、そして血清中のバンコマイシンの最大濃度は約４０μｇ／ｍｌ未満であるか、またはトラフ値が約１５μｇ／ｍｌを下回るか、またはその双方である。

本発明の態様はエアロゾル化バンコマイシンを患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで肺および／または肺系におけるバンコマイシン濃度は約１２８μｇ／ｍｌのような治療上有効量で存在し、そして血清中の最大バンコマイシン濃度は約４０μｇ／ｍｌ未満であるか、またはトラフ値が約１５μｇ／ｍｌを下回るか、またはその双方である。

本発明の態様は肺疾患を有する患者を処置する一つ以上の方法を含み、ここでその方法はバンコマイシンを含むエアロゾル化された第１薬剤を患者に投与すること、およびこれもまた肺疾患を処置する抗生物質を含む第２薬剤を患者に全身的に投与することを含み、ここで得られた肺および／または肺系におけるバンコマイシン濃度は治療上有効であり、そして全身的に投与される第２抗生物質の量は低減される。

本発明の態様はエアロゾル化糖ペプチドを患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで肺および／または肺系における糖ペプチド濃度は治療上有効量で存在し、そして全身的に投与される抗生物質に関する必要性は低減される。
本発明の態様はエアロゾル化抗生物質を患者に投与するための一つ以上の方法を含み、ここで糖ペプチドは肺深部および／または末梢領域に分散されて、そこで治療上有効量を提供する。

本発明の一つ以上の態様は、送達系において薬剤が過度にまたは有意に沈殿することなく、相対的に高濃度の薬剤を送達するための系および方法を含む。
本発明の一つ以上の態様は相対的に高濃度のバンコマイシンのような薬剤のエアロゾル化用量を送達するための系および方法を含み、ここで送達系において沈澱するのは薬剤の開始用量の約５０％または４０％または３０％または２０％未満である。

本発明の態様はさらに肺疾患を有する患者を処置する方法を含み得る。その方法はバンコマイシンのような糖ペプチドを含む噴霧エアロゾルを患者に投与することを含み得て、ここで噴霧エアロゾルは人工呼吸器回路を通して患者に送達される。エアロゾルの少なくとも約３０％または４０％または５０％を、人工呼吸器回路を通して患者に伝達できる。

本発明の態様はなおエアロゾル化されたバンコマイシンのような糖ペプチドを患者に導入する方法をも含み得る。その方法は人工呼吸器Ｙ字回路と気管内チューブとの間に噴霧器を連結すること、およびバンコマイシンを含む液体または粉末薬剤を噴霧器に供給することを含み得る。噴霧器は供給された薬剤からエアロゾル化バンコマイシンを発生する。その方法はまたエアロゾル化されたバンコマイシンのような糖ペプチドを加湿および加熱空気と混合し、ここで空気はエアロゾル化バンコマイシンの少なくとも一部を患者の肺に運ぶ。

本発明の一つ以上の態様はプログラム可能な制御装置を含むエアロゾル化薬物送達系を含み、所定の薬物の送達を最適化するようにその制御装置をプログラムできる。

本発明の一つ以上の態様はプログラム可能な制御装置および薬物を独自に同定するために制御装置に対するシグナリングまたはキーイング手段を含む薬物容器を含むエアロゾル化薬物送達系を含み、制御装置が薬物の送達を最適化することを許容する。かかる手段はワイヤレス(ＲＦ)サブシステム、光学もしくは機械的シグナリング手段、またはその組み合わせを含み得る。薬物容器はＲＦＩＤタグが装備され、例えばエアロゾル化を効率性、有効性、安全性または組み合わせに関して最適化するための薬物情報を制御装置に提供するように構成され得る。

本発明の態様はさらにエアロゾル化薬剤を患者に導入するための系をも含み得る。その系は人工呼吸器Ｙ字回路の吸気アームに連結された加湿器を含み得て、ここで加湿器は加熱および加湿空気を患者に供給する。それはまた人工呼吸器Ｙ字回路の遠位末端に連結された近位末端を有する気管内チューブ、および気管内チューブに連結された噴霧器を含み得る。噴霧器は噴霧器に供給された薬剤供給源からエアロゾル化薬剤を発生する。薬剤供給源はバンコマイシンを含む水溶液または薬剤の中でもバンコマイシンを含む固体粉末でよい。

本発明の一つ以上の態様は疾患または症状の処置または予防のためにエアロゾル化糖ペプチドを患者に投与する方法を含む。糖ペプチドを単独で、またはその他の抗感染薬(その他の糖ペプチドおよび／またはアミノグリコシド系を含む)と併用して投与できる。併用投与は逐次または同時使用でよく、そしてさらに経口、筋肉内、静脈内等のような少なくとも１つのその他の投与形態でよい。

さらなる態様は前記または後記の特色、局面、変形または態様のいずれかのうちのいずれか２つまたはそれより多くを含む。
さらなる態様および特色は続く記載においてある程度説明され、そして明細書の試験で当業者にある程度明らかになるか、または本発明の実施により突き止められ得る。本発明の特色および利点は明細書にて記載された道具、組み合わせおよび方法によって実現され、そして達成され得る。

本発明の態様による肺薬物送達系の構成要素を例証する； 本発明のエアロゾル化およびエアロゾル移行装置の態様の斜視図である； 図２のエアロゾル化およびエアロゾル移行装置の態様の側面図である； 本発明のエアロゾル化およびエアロゾル移行装置の別の態様の斜視図である； 本発明の態様による人工呼吸器回路のためのＴ字型アダプターに連結された噴霧器を示す； 本発明の態様による噴霧器の分解図を示す； 本発明の態様によるエアロゾル発生器の断面を表示する図である； 図７で示されたエアロゾル発生器の切り取り断面詳細図である； 本発明の振動系の態様の分解斜視図である； 本発明の振動系の態様の分解斜視図である； 組み立てられた図９Ａ−Ｂの振動系の部分断面図である； 本発明によるエアロゾル化チャンバーの態様を示す； 呼吸周期にわたるエアロゾル化の種々の方式のグラフである； 本発明の態様による簡易法を例証するフローチャートである； 本発明の態様による操作順序のアルゴリズムを表示する図である； 本発明の態様による操作順序のアルゴリズムを表示する図である； さらに図１５にて示される、および本発明の態様による操作順序のアルゴリズムを表示する図である； 複数の独立した情報のセットの組み合わせに基づいて操作順序を選択できるアルゴリズムを表示する図である； 患者へのエアロゾル化薬剤(例えばバンコマイシン)の送達効率を試験するための従来の実験設定を示す； 気管内チューブ(ＥＴＴ)の上方に被験肺およびフィルターを配置し、そして２つのトラップを付加することによる図１８Ａにおける従来の実験設定の修飾を示す； 被験肺とフィルターとの間に加湿器を付加することによる図１８Ｂにおける従来の実験設定のさらなる修飾を示す； 機械的被験肺を単純な肺袋(bag lung)と置き換えることによる図１８Ｃにおける従来の実験設定のさらなる修飾を示す； 塩酸バンコマイシンの３つの異なる濃度に関する送達された用量対流速を示すグラフである； 設定２、３および４(図１８Ｂ−Ｄ、以下に記載される)の下での送達効率(すなわち患者に送達された薬剤のパーセント)を示すグラフである； ピーク吸気流８０および４０ＬＰＭならびに熱および湿度有りおよび無しで設定４(図１８Ｄ)において８つの区画の各々でのエアロゾルの沈着(平均±ＳＤ)を示すグラフである； 本発明の態様によるエアロゾル化されたバンコマイシンのような薬剤を患者に導入するための系の簡易図を示す；および 薬物動態的／薬力学的有効性予測因子を例証するための薬物濃度対時間のグラフを示す。

発明の詳細な説明
上記の通り、従来の噴霧器−人工呼吸器系は薬剤送達効率が低い(例えば２０％未満)。本発明の態様には送達効率を例えば少なくとも２５％もしくは少なくとも３０％もしくは少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％またはそれより多くまで増大させるための方法およびが含まれる。エアロゾル化薬剤を送達するための効率を増大させることは、ある程度本発明の態様を実践できる一つ以上の特色に起因し得る。これらの特色にはエアロゾルの発生を人工呼吸器周期の吸気相(例えば相性送達)と同期化することが含まれる。その特色にはまたエアロゾル発生に続いて空気を供給すること(例えば「エアチェイサー(air chaser)」)が含まれ、それは気管内チューブを清浄し、そして患者によりはき出される薬剤の量を低減させることができる。特色にはさらにエアロゾル発生ユニットを患者に接続された気管内チューブのハブに直接接続することが含まれ得る。なおその他の特色にはより小型の粒子サイズ(例えば直径代表値約１から７ミクロン(μｍ))を有するエアロゾル化薬剤を発生することが含まれる。さらなる特色にはまた、残留薬剤容量を最低にするために薬剤を円錐形の貯蔵器に貯蔵することが含まれ得る。

本発明の態様には気管内チューブでのエアロゾル発生器の配置により改善された薬物送達のための方法が含まれ、そしてさらに気道の加湿が含まれる。いくつかの態様では、作動中の加湿器を肺と吸気フィルターとの間に配置する。これは湿潤条件と乾燥条件との間で吸入用量における変動を低減させ、そして滴下注入用量に対する吸入用量の定量化が改善される。

故にＥＴＴの遠位先端を越えて送達されるエアロゾルを定量するための方法が系により提供され、そしてエアロゾルとして送達された薬物と、気道を下ってフィルターに「滴下した」かもしれない液体の薬物を区別するために巡回する。この液体は気道内に詰め込まれたエアロゾルからの薬物および加熱、加湿された人工呼吸器回路を離れるときの気道における水蒸気凝縮形成を合わせたものであり得る。

態様は人工呼吸器と気道に近位のＥＴＴとの間の噴霧器の配置を含み得て、それは結果的に人工呼吸器回路の吸気アームにおける従来の噴霧器の配置よりもＥＴＴを通して薬剤(例え薬物を含有する液体)をさらに多く送達できる。構造、構成要素および配向を最適化することにより、とりわけ人工呼吸器回路の間にＥＴＴに極めて近位に配置された(例えばＥＴＴの遠位末端に連結された)噴霧器で、加熱／加湿条件下で肺への薬剤の送達の増強に至った。これらの構成要素の構成でエアロゾル化薬剤の送達効率は、患者へのエアロゾル化薬剤の例えば少なくとも４０％または５０％または６０％または７０％または８０％またはそれより多い送達に至り得る。

本発明の態様は、先行技術の系においてしばしば見出されるように薬剤が有意に沈澱することなく、高濃度の薬剤の送達を可能にする噴霧器人工呼吸器系を含む。薬剤がバンコマイシンのような糖ペプチドまたはダルババシンのようなリポ糖ペプチドを含む場合、薬剤の有効性が時間−濃度に高度に依存するので、これはとりわけ有利である。

系の態様は人工呼吸器有りおよび人工呼吸器無しの双方でエアロゾル化薬剤を患者に投与するように構成できる。人工呼吸器有りでの処置方法には、人工呼吸器回路を通して患者に噴霧エアロゾルを投与することが含まれる。例えば約１から約５００ｍｇの薬剤を含有するエアロゾル用量を相性または非相性様式で人工呼吸器回路を通して送達できる。人工呼吸器無しでの処置方法には、噴霧エアロゾルを投与する前に患者の人工呼吸器を外すことが含まれ得る。一度処置期間が完了すると、患者を人工呼吸器に戻すことができるか、または患者は補助なしに自身で呼吸できる。

本発明の態様は種々のエアロゾル化可能な薬剤を使用する種々の病気のための処置を提供する。病気には中でも人工呼吸器関連肺炎、病院感染肺炎、嚢胞性線維症、マイコバクテリア感染、気管支炎、ブドウ球菌感染、真菌感染、ウイルス感染、原虫感染および慢性閉塞性肺疾患の急性増悪のような肺の病気が含まれ得る。病気を処置するために使用されるエアロゾル化可能な薬剤には、薬剤の中でも抗生物質、抗酸化剤、気管支拡張薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン類、プロテアーゼ阻害剤および界面活性剤が含まれ得る。

肺薬物送達系の例
図１は肺薬物送達系(「ＰＤＤＳ」)１００の態様を示す。ＰＤＤＳ１００には貯蔵器１０４に貯蔵された液体薬剤をエアロゾル化する噴霧器１０２(エアロゾル発生器とも称される)が含まれ得る。噴霧器１０２を出るエアロゾルは最初に噴霧器１０２を人工呼吸器回路に連結するＴアダプター１０６に入る。かかるＴアダプターの１つの態様は共有の係属中の米国特許出願第１１／９９０５８７号に記載される。存在する場合、Ｔアダプター１０６はまた分岐する人工呼吸器アーム１１０および１１２を有するＹ字回路１０８に連結される。この例では、アーム１１０は呼気用であり、そして１１２は吸気用である。

人工呼吸器アーム１１２に連結できるのは空気圧フィードバックユニット１１４であり、それはアームにおける圧力を、制御モジュール１１８に連結された空気圧フィードバックチューブ１１６と同等化するように作動できる。示された態様では、フィードバックユニット１１４は人工呼吸器アーム１１２を受け取るように操作可能な女性用接続末端(例えばＩＳＯ ２２ｍｍ女性用付属品)、および反対方向に面し、そして人工呼吸器に挿入するように操作可能な男性用接続末端(例えばＩＳＯ ２２ｍｍ男性用付属品)を有する。フィードバックユニットはまた人工呼吸器回路とチューブ１１６との間を移動しようと試みる粒子および細菌を捕捉することができるフィルター１１５を受け取るように操作可能にできる。

制御モジュール１１８はチューブ１１６を介して人工呼吸器アームにおける圧力をモニタリングし、そして系制御ケーブル１２０を通して噴霧器１０２を制御するための情報を使用できる。その他の態様(図示せず)では、制御モジュール１１８は噴霧器１０２における補完的制御モジュールに信号を伝達することによりエアロゾル発生を制御できる。かかる信号はワイヤレス(ＲＦ)、光学的またはその他のものでよい。
患者の呼吸周期の吸入相の間、Ｔアダプター１０６に入るエアロゾル化薬剤を吸気用人工呼吸器アーム１１２からの呼吸気体と混合して、患者の鼻および／または肺に流すことができる。示された態様では、エアロゾルおよび呼吸気体は気管内チューブ１２２(これは鼻カニューレまたはマスクとしても構成され得る)を通して、そして患者の肺系へ流れる。

図１に示される回路１０８のその他の構成、局面、変形または態様もまた本発明の態様に企図される。これらの構成、局面、変形および態様は共有の米国特許出願第２００５／０２１７６６６号、第２００７／００８３６７７号および第２００５／０１３９２１１号に十分に開示および記載される。
一例では、接合装置は気体流(エアロゾル化薬剤を含有する)を提供し、迂回する部分が全くない呼吸回路を通して一直線の閉塞のない通路に続く。換言すると、実際には気体流の通路の角度に変化はない。結果として、気体流に含有される薬剤のエアロゾル粒子の全量が効率よく患者の呼吸回路に送達される。

本発明のＰＤＤＳ系はエアロゾル化薬剤の相性送達のための装備を含み得る。この装備はＰＤＤＳを使用して患者の呼吸特性をモニタリングすることができる呼吸特性センサーを含み得る。センサーは呼吸特性の情報をＰＤＤＳ制御装置に送り、制御装置がエアロゾル化液体の患者への適切な送達周期を選択することを可能にする。典型的には呼吸特性センサーを使用して、ピーク流、呼吸速度、吐き出しパラメーター、タイミング、呼吸の規則性、流容量、圧変化等のような患者の呼吸パターンの一つ以上の特性を測定することができる。かかる測定された呼吸特性データをアナログまたはデジタル信号により制御装置に送達し、そしてソフトウェアアルゴリズム処理して、一つ以上の測定された特性に相対して、患者へのエアロゾル化薬剤の送達の適切な順序を決定できる。

センサーにより感知され得る呼吸特性の一例は、患者に空気を提供する人工呼吸器の周期；例えば人工呼吸器により作成される吸入周期の開始である。加えて、またはあるいはセンサーはその他のパラメーターを感知でき、例えばそれは吸気流速に比例する音調を生じるように患者の呼吸流を音響チャンバーに通過させることにより活性化される音響センサーでよい。音調の周波数は呼吸周期の任意の瞬間での吸気流速を示す。流速の時間での積分が１回換気量を生じるように制御装置により音響信号を検出することができる。次いで制御装置は流速および１回換気量の双方を使用して、エアロゾル発生器が小滴を発生するとき、および小滴の最大沈着が得られるような質量流速が如何ほどかを決定することができる。さらに音調を記録して患者の呼吸パターンの記録を作成でき、それをマイクロプロセッサに保存できる。この情報を後に使用して同一患者に関する小滴の噴出を同期化することができる。かかる情報を後にその他の診断目的のために用いることもできる。かかるセンサーのさらに完全な記載を、共有されるIvriらに対する米国特許第５７５８６３７号(出典明示により本明細書の一部とする)に見出すことができる。

いくつかの態様では、エアロゾルがエアロゾル化手順全体にわたって効率よく送達されることを確実にするように、一つ以上のセンサーを使用して、送達計画全体にわたって患者の呼吸特性をモニタリングすることができる。かかる態様では、エアロゾル化の間の患者の呼吸パターンにおける任意の測定されたおよび／または計算された変化に基づいて、制御装置がエアロゾル送達を調整することができる。このモニタリングおよび調整で、患者の実際の呼吸に基づいてエアロゾル化の始まりおよび終わりに関する予め決定された時間をリセットすることができる。しかしながらその他の態様では、呼吸センサーを使用して一呼吸の呼吸周期を決定し、そして制御装置のメモリに保存された適切な予めプログラムされた送達周期を選ぶことができる。その他の態様では、時間に基づいてエアロゾルを提供するように制御装置を構成できる。例えば呼吸周期の吸入相の始めにエアロゾル生成を開始し、そして予め決定された割合の吸入が成された時点で停止するように制御装置を構成できる。

加えて、またはあるいは、第１の予め決定された吸入のパーセンテージを生じてしまった第１の時点でエアロゾル生成を開始し、そして第２の予め決定された割合の吸入が成された第２の時点でエアロゾル生成を停止するように制御装置を構成できる。加えて、またはあるいは、吸入相の間にエアロゾルが始まり、そして続く吐き出し相の間に終わることができる。加えて、またはあるいは、はき出す間の特定の時点でエアロゾル生成を始め、そしてそのはき出す間、または続く吸入の間に停止するように制御装置を構成できる。

故に一つ以上の態様では、ＰＤＤＳはエアロゾル発生器を有する噴霧器、および制御装置にはき出す間にエアロゾル生成を始め、そして同一のはき出す間、または続く吸入のうちに停止させるように構成された制御装置を含み得る。例えば呼息周期において約３０％の時点の後にエアロゾル化を始めることができ、そして呼息周期において約７５％の時点まで続けることができる。これらの値は呼息周期の約３５または４０または４５または５０または５５または６０％の後に始まり、そして呼息周期の約５０または５５または６０または６５または７０または７５または８０または８５または９０または９５％まで続くような範囲(任意の組み合わせで)でよい。

なおその他の態様では、呼吸周期における開始点でエアロゾル生成を始め、そして患者の呼吸周期がいかように変動しようと一定の期間エアロゾル発生を続けるように制御装置を構成できる。その期間の終わりに、呼吸周期において次の開始点があるまでエアロゾル発生は停止する。

さらなる態様では、患者の呼吸周期とは独立している予めプログラムされた期間のエアロゾル生成を開始および停止するように制御装置を構成できる。かかるプロトコールは例えば高周波振動換気およびジェット換気において有用であり得る。
一つ以上の態様では、制御装置は操作の方式、例えば十分なレベルの吸入のような特定の呼吸特性が一度検出されるとエアロゾル化が始まり、そしてもはや十分なレベルでないときに終わる方式；十分なレベルの吸入のような特定の呼吸特性が一度検出されるとエアロゾル化が始まり、そして例えば吸入のレベルがエアロゾル化要素の操作に必要であるものを下回って下がる前のような吸入周期内の予め決定された時間に、および／またはあるいは吐き出し始まってしまう前、もしくは吐き出し始まってしまった後の周期の吸入相の後のような、吸入周期内の任意のその他の時点で終わる別の方式の選択を可能にするように操作可能である。

一つ以上の態様では圧力センサーにより吸入のレベルを感知できる。かかる変換器は人工呼吸器回路と流体連結されているチャンバー内の空気圧の降下または空気圧の上昇をモニタリングできる。この様式は回路を通して吸入する患者が圧力降下を感知でき、例えば一例では、ここで人工呼吸器が患者の吸入開始により開始される補助換気を提供する。類似して、圧力上昇を感知でき、一例ではここで患者が呼吸を開始することなく、人工呼吸器が吸入空気を患者に押し出す。制御装置が操作可能であり得る別の方式は、エアロゾル発生器のオン／オフ操作が、マイクロプロセッサに組み込まれた時計のような内部時計装置から、または外部供給源から確認され得る時間により誘発される方式である。

制御装置が操作可能であり得るさらに別の方式は制御装置が、人工呼吸器が吸気空気を人工呼吸器回路に押し出し始める吸入相の開始である人工呼吸器の周期における時点に対応できる、人工呼吸器からの信号のような外部信号を受け取ることによりエアロゾルのオン／オフ操作を誘発するものである。単一感知方式または感知方式の組み合わせに基づいて制御装置は操作可能であり得る。エアロゾル化が呼吸周期における予め決定された時間に始まり、そして呼吸周期における予め決定された時間に終わる方式を含むかかる方式の間で制御装置は操作可能であり得る。第３方式における第１および第２の予め決定された時間は吸入の間でよい。あるいは、または加えて、第１および第２の予め決定された時間ははき出す間でよいか、または第１の予め決定された時間ははき出す間でよく、そして第２の予め決定された時間は続く吸入の間でよい。これらの時間は生じている吸入相の特定のパーセンテージまたは呼吸周期内のその他の任意の基準点に相当し得る。

あるいは、または加えて、第１の予め決定された時間および第２の予め決定された時間を単一の呼吸周期内の任意の時点として設計できるか、またはあるいは、第１の予め決定された時点は１つの呼吸周期内の任意の時点でよく、そして第２の予め決定された時点は続く呼吸周期における任意の時点でよい。制御装置はいつエアロゾル化を始めるか、およびエアロゾル化を始めるために稼働するかの決定を行うことができ、そしていつエアロゾル化を停止するか、およびエアロゾル化の停止を引き起こすかの決定を行うことができる。制御装置はかかる決定を行い、そして保存されたアルゴリズムへのアクセスに基づいてかかる動作を行うことができる。制御装置は基準点を確立する人工呼吸器から信号を受け取ることができ、それにもかかわらず、保存されたアルゴリズムおよび／または投与されるべき薬物の同一性に関して得られた情報に基づいて動作を行う決定を行うことにより、制御装置は人工呼吸器周期に関して人工呼吸器のその瞬間の位置とは独立してエアロゾル生成を始め、そして／または終わらせることができる。

態様はまた操作の単一の方式を可能にするように操作可能な制御装置を含み、ここで操作の単一の方式は、限定するものではないが前記された方式を含む任意の方式でよい。例えばエアロゾル化が十分なレベルの吸入のような特定の呼吸特性が一度検出されるとエアロゾル化が始まり、そしてもはや十分なレベルがないときに終わる方式である。類似して、十分なレベルの吸入のような特定の呼吸特性が一度検出されるとエアロゾル化が始まり、そしてもはや十分なレベルまたはエアロゾル化要素がなくなる前の吸入内の予め決定された時間に終わる方式で制御装置を操作できる。

あるいは、または加えて、方式は患者の換気排出周期または吸入周期内の特定の時点の達成を示す人工呼吸器からの信号に基づいてエアロゾル化を開始する方式でよい。人工呼吸器排出周期の換気排出相および患者の吸気周期の吸入相が実質的に同時に生じるように、人工呼吸器の換気排出周期を患者の吸入周期と同時発生させることができる。それは患者が完全に受動的であり、そして人工呼吸器周期の排出相の間の人工呼吸器からの空気の発生により生じるのは吸入のみであるような場合であろう。かかる時点は人工呼吸器の排出周期の排出相の間、または患者の吸入周期の吸入相の間であり得る。予め決定された時点を人工呼吸器からの排出の特定のレベルと同時発生するように、または人工呼吸器排出周期の間の特定の時点で選択することができる。かかる予め決定された時点は人工呼吸器周期の排出相内の具体的な時点、または例えば人工呼吸器の以前のまたは後続の排出相のタイミングに基づいて人工呼吸器周期の非排出相内の具体的な時点でよい。その他の局面では、本発明はエアロゾル発生器および制御装置を伴う人工呼吸器を提供する。本発明の局面では、予め決定された時間は空気を使用者に供給する人工呼吸器のタイミングに基づいてよい。この様式では、１つの方式では人工呼吸器のタイミングが外れるように、一方別の方式、すなわち患者の吸気努力および人工呼吸器のタイミングの組み合わせを可能にする方式では患者の吸気努力を減らすように制御装置を設定でき、例えばここで人工呼吸器は患者の努力時に空気を供給することにより患者を補助するように設定されるか、または患者は予め決定された時点内に十分な努力を行っていない。

本発明の態様はさらに２つまたはそれより多い操作の方式を可能にするように操作可能な制御装置を含み、ここで任意の単一の操作の方式を、限定するものではないが前記された方式を含む任意のその他の方式と組み合わせることができる。類似して、本発明の態様はさらに操作の多重方式を可能にするように操作可能な制御装置を含む。

人工呼吸器無しの構成の例
図２−３を参照して、人工呼吸器無し、すなわちハンドヘルドの一つ以上の態様、ＰＤＤＳの構成を示す。器具は一般参照番号２００により同定されるハンドヘルドのエアロゾル化移行／蓄積系を含む。系２００はエアロゾル化チャンバーまたは本体２１２(本明細書ではときに蓄圧器とも称される)、噴霧器２１４および患者インターフェース２１６を含む。噴霧器２１４(ときにエアロゾル発生器とも称される)はそれにより本体２１２に流されるエアロゾルの供給源を含む。患者／エアロゾル発生器インターフェース２１６は発生したエアロゾルのための排出を含み、そしてエアロゾルが本体２１２から患者に輸送される手段である。患者インターフェース２１６はマスク、マウスピース、フード、ヘルメット、チャンバー、ノーズピース、機械的人工呼吸器回路、インキュベーションカテーテルおよび気管カテーテルのような種々の構造を含み得る。

図３においても例証されるように、本体２１２は便宜的に３つの構成要素に細分化され得る：本体上部２１２Ａ、本体中間部２１２Ｂおよび本体下部２１２Ｃ。一つ以上の態様では、本体上部２１２Ａは噴霧器２１４に、および患者インターフェース２１６に流体連結されている。一つ以上の態様では、本体下部２１２Ｃは周囲空気入口２２０を含む。一つ以上の態様では、本体中間部２１２Ｂは本体上部２１２Ａおよび本体下部２１２Ｃを流体接続する。本体中間部２１２Ｂは入口２２０からの周囲空気および噴霧器２１４により発生したエアロゾルの混合を最適化するように成形および構成され、結果的に肺中央または深部領域のような患者の肺系へのエアロゾルの送達に関する最適な特性を有するエアロゾルプルームの形成に至る。本体２１２Ｂの形状および寸法はさらに系２００においてエアロゾル沈着を最低にするように設計され、故に例えば吸入された質量により、および／または標的肺用量により、および／または薬物動態により決定されるような送達効率を改善する。一つ以上の態様では、本体２１２はエアロゾルプルームの長さまたは幅または双方に相当するものよりも大きい長さまたは幅または双方を有する。

一つ以上の態様では、エアロゾルプルームは低速である。一つ以上の態様では、エアロゾルプルームは約０.５メートル／秒(ｍ／秒)と８メートル／秒の間の初期速度(エアロゾル発生器２１４の直ぐ下流)を有する。典型的にはかかるプルームは発生後急速に減速する。
噴霧器２１４により発生したエアロゾルは本体２１２Ａ、２１２Ｂおよび２１２Ｃにより定義されるエアロゾル化チャンバー２２２(図３)に送達される。本体２１２Ａには噴霧器入口ポート２２４およびエアロゾル化薬剤出口ポート２２６が備わり、そして流体連結が接続され得る流体制御ポート２２８を含み得る。

空気は開口部２２０を介してチャンバー２２２に入ることができ、そしてそれにより噴霧器２１４により発生したエアロゾル化薬剤を取り込む。空気／薬剤エアロゾルはチャンバー２２２内で混合され、そしてそれは次いでエアロゾル化薬剤出口ポート２２６を通して患者インターフェース装置２１６を介して患者に送達される。吐き出した息の排気ポート２３０およびフィルター２３２は本体２１２Ａおよび患者インターフェース装置２１６の中間点のチューブ２３４に位置してよい。好ましくはフィルター２３２および排気ポート２３０は上方に構成要素を有するように配向される。

一つ以上の態様では、エアロゾル発生器は米国特許第６５４０１５４号、第６５４６９２７号および第６９６８８４０号ならびに米国特許出願公開第２００５／０２１７６６６号(２００５年１０月６日公開)にてさらに詳記されるもののような電子制御装置により制御される。
一つ以上の態様では、制御装置は圧電発電機および患者間のエアロゾル発生のオンおよびオフスイッチに十分な動力を供給する。その他の態様では、制御装置は動力を供給し、そして予め定義されたプロトコールに従って、または測定されたもしくは計算された呼吸特性、または双方に従ってエアロゾル発生器２１４のオンおよびオフを切り替える。例えば圧力センサー(図示せず)を噴霧器本体２１２におけるポート２２８に適合させ、そして呼吸特性を測定するために使用できる。

本発明の一つ以上の態様では、噴霧器２１４を連続的に、および患者の呼息相の間稼働させ、エアロゾルを生成し続け、そして次の吸入用にチャンバー２２２に貯蔵する。操作のこの方式は、患者の呼吸特性を測定する必要がなく、制御装置がかかる測定に対して膨大な回路応答を必要としないので、投与の単純性および効率をもたらす。一つ以上の態様では、もし患者が患者インターフェース装置２１６への呼吸を中断するときは制御装置(例えば図１の制御装置１１８)が噴霧器２１４を遮断するための遮断手段を含むことを除いて、噴霧器２１４は連続的に稼働する。いくつかの態様では、遮断手段は単純な圧力または流センサーおよび適切な制御回路を含み得る。一つ以上の態様では、噴霧器を断続的に、および／もしくは相性で操作でき、そして／または所定の患者の吸気および／もしくは呼気周期に関係するように様々な異なるパターンでエアロゾルが分配および／もしくは吸入されるように呼吸作動させることができる。

ハンドヘルドすなわち人工呼吸器無しのエアロゾル化系の態様のさらなる記載および開示を共有の米国特許出願第６１／１２３１３３号(Finkら、２００８年４月４日出願)に見出される。
人工呼吸器無しの構成のその他の例は共有の米国特許出願公開第２００５／０２１７６６６号(Finkら)に示される。

ＰＤＤＳのような人工呼吸器無しの噴霧系のその他の変形を図４にて例証し、そして一般参照文字４００により指定する。系４００は噴霧器４０４およびＹ字４０６に連結された末端部４０２を含む。噴霧器４０４はエアロゾル化される液体薬剤を連結装置４１０に供給する貯蔵器４０８を含み得る。連結装置４１０はエアロゾル化薬剤および気体がＹ字４０６から末端部４０２まで、および次いで患者の口および／または鼻へ移動するための導管を提供することができる。第１Ｙ字アーム４１２をポンプまたは加圧された呼吸気体(図示せず)の供給源に接続でき、その呼吸ガスはＹ字アーム４１２を通して末端部４０２まで流れる。一方向弁４１３をアーム４１２に配置して、呼吸された気体がポンプまたは供給源に逆流するのを防御することもできる。アーム４１２はまた気体圧力フィードバックユニット(図示せず)に接続できる圧力フィードバックポート４１４を含み得る。示された態様では、フィードバックフィルター４１６をポート４１４とフィードバックユニットとの間で連結できる。

系における圧力を呼吸周期全体にわたって圧力ポート４１６に連結された圧力センサーでモニタリングできる。圧力センサー(図示せず)は器具における圧力レベルについての情報を含有するアナログまたはデジタル電子信号を発生できる。この信号を使用して患者の呼吸周期の最中に器具に入るエアロゾル化薬剤および／または気体の量を制御できる。例えば患者が吸入するので器具における圧力が低下する場合、圧力信号は噴霧器４０４にエアロゾル化薬剤を器具に添加させ、そして／または気体供給源もしくはポンプに入口４１２を通って気体を添加させることができる。患者が息をはき出すので器具における圧力が増大する場合、圧力信号は噴霧器４０４にエアロゾル化薬剤の器具への添加を停止させ、そして／または気体供給源もしくはポンプに入口４１２を通る気体の添加を停止させることができる。患者の呼吸周期、すなわち気体およびエアロゾルの相性送達に基づくエアロゾルおよび／または気体流の制御をさらに以下で詳細に記載する。

加えて、またはあるいは、人工呼吸器無しＰＤＤＳ４００は吐き出し周期の間に気体が通過できるフィルター４２２および一方向弁４２４を含み得る。フィルター４２２は患者によりはき出されるエアロゾル化薬剤および感染性物質を濾去して、これらの材料が周辺の大気に漏れることを防御できる。一方向弁４２４は周囲空気がＰＤＤＳ４００に逆流することを防御することができる。

人工呼吸器無しＰＤＤＳ４００のその他の構成は末端部４０２を、患者の口唇を密閉するようにはめ込むように操作可能なマウスピース(図示せず)またはマスク(図示せず)で置き換えることを含む。マウスピースまたはマスクは、マウスピースを系４００に弾性的に連結することができる弾性材料(例えばゴム、シリコン等)で作られていてよい。酸素のような気体の外部供給源が薬剤と共に吸入されることを許容するために気体入口ポート(図示せず)を提供できる。

ＰＤＤＳの人工呼吸器有りおよび無しの構成は、患者が換気有りと換気無しの処置構成の間で切り替えるときに処置の連続性を可能にする。双方の構成で患者は同一のエアロゾル化薬剤を同一の投薬量レベルで受けることができ、患者が人工呼吸器有りの看護から人工呼吸器無しの看護に交替するときに処置の連続性を提供する。患者がエアロゾル化薬剤を数日間または数週間受ける場合、これはとりわけ処置計画の延長に有用であり得る。

噴霧器の例
噴霧器(すなわちエアロゾル発生器)に関して、例えば振動可能な部材を超音波周波数で振動させて液滴を生成する型のもの(例えば振動メッシュ噴霧器(vibrating mesh nebulizer))でよい。微細な液滴を生成するためのテクノロジーのいくつかの具体的な非限定例は、複数の先細の開口部を有する開口部プレートに液体を供給すること、および開口部を通して液滴を噴出する開口部プレートを振動させることによる。かかる技術は一般的に米国特許第５１６４７４０号；第５９３８１１７号；第５５８６５５０号；第５７５８６３７号；第６０１４９７０号；および第６０８５７４０号に記載され、その完全な開示を出典明示により本明細書の一部とする。しかしながら本発明はかかる装置を伴う使用のみに限定されないことは理解されるべきである。

ここで図５を参照して、Ｔ字型部品５０４に連結された振動メッシュ噴霧器５０２を示す。噴霧器５０２はＴ字型部品５０４に対して非垂直の角度で配向される貯蔵器５０６を含み得る。例えば貯蔵器５０６はＴ字型部品５０４の基礎導管と同一線上にある軸に関して約１０度と約７５度の間の角度で形成され得る。貯蔵器本体５１０に液体薬剤を含有するように、貯蔵器５０６は貯蔵器５０６の口に密閉するようにはめ込むことができるキャップ５０８を有し得る。キャップ５０８および貯蔵器５０６の上端は貯蔵器を閉めるために密閉するようにはめ込むことができる、対になるねじ山または溝を有し得る。あるいはキャップ５０８は貯蔵器５０６の口の周りの場所に弾性的に密閉されるかまたはかちっと閉まり得る弾性材料から作られていてよい。キャップ５０８を取り除き、液体薬剤を貯蔵器本体５１０に添加し、そして貯蔵器５０６上のキャップ５０８を再度密閉することにより貯蔵器５０６を再度充満できる。示された態様では、薬剤約４ｍｌを貯蔵器本体５１０に貯蔵できる。さらなる態様では、貯蔵される薬剤の容量は約１ｍｌから約１０ｍｌの範囲でよく、そしてより大きな貯蔵器は１０ｍｌまたはそれより多い薬剤を維持できる。

噴霧器５０２はまた電気動力を噴霧器に供給するプラグ５１４を受け取ることができる動力入口５１２を含み得る。あるいは動力入口５１２を動力供給源(図示せず)に差し込むことができるプラグで終結する動力コードにより置き換えるかまたは補うことができる。入口５１２はまた噴霧器が貯蔵器５０６からの薬剤をエアロゾル化するタイミングおよび頻度を制御することができる電子制御信号を受け取ることもできる。
図６は本発明の態様による、Ｔ字型部品(図示せず)から連結を外された振動メッシュ噴霧器６００の分解図を示す。Ｔ字型部品またはＰＤＤＳにおけるいくつかのその他の入口に連結する噴霧器６００における口６０２は、保持要素６０６により口６０２内に固定されたエアロゾル化要素６０４を含み得る。操作中に、貯蔵器６０８からの薬剤は出口６１０を通過し、そしてエアロゾル化要素６０４によりエアロゾル化される。次いでエアロゾル化薬剤は保持要素６０６を過ぎて、そしてＰＤＤＳへ漂うかまたは流れ得る。あるいは態様(図示せず)は口６０２に取り外せないように付着されたまたは組み込まれたエアロゾル化要素６０４を有し得て、そして保持要素６０６は不在である。

エアロゾル化要素６０４は液体薬剤をエアロゾル化するために開口部プレートに関して動く振動可能な部材を有し得る。前記で一般的に記載されるように(および米国特許第５１６４７４０号；第５９３８１１７号；第５５８６５５０号；第５７５８６３７号；第６０８５７４０号；および第６２３５１７７号(そのおよび前記されている完全な開示を出典明示により本明細書の一部とする)に一般的に記載されるように)、その一方の面で開口部を通して開口部プレートに液体を、その他方の面からは霧として噴出させる振動可能な部材の電気動力によりエアロゾルを生成するエアロゾル発生器を利用することにより、マイクロ秒またはミリ秒の精度のレベルでエアロゾル発生の開始および停止を制御でき、故に正確な投与を提供する。エアロゾル発生のタイミングを単に呼吸周期内の予め決定されたタイミング、前の呼吸もしくはその部分の長さと併せたタイミング、その他の呼吸特性、投与されている特定の薬物療法またはこれらの基準のいずれかの組み合わせに基づいて行うことができる。

例えば米国特許第６２３５１７７号；米国特許出願第０９／５５１４０８号および第１１／４７１２８２号；ならびに米国特許出願公開第２００７／００２３５４７号(その各々は本譲受人に譲渡され、そしてその全てにおいて出典明示により本明細書の一部とされる)に記載されるように、金属を含む種々の材料からエアロゾル化要素を構築でき、その要素が形成されるようにそれを形成して、複数の開口部を創成できる。一つ以上の態様では、エアロゾル化要素(ときに開口部プレートとも称される)は(１つまたは複数の)白金族金属を含む。一つ以上の態様では、エアロゾル化要素はパラジウムまたはパラジウム合金を含む。一つ以上の態様では、エアロゾル化要素は電気鋳造される。電気鋳造された多開口部エアロゾル化要素を生成するのに、および液体をエアロゾル化するためのその操作においてパラジウムはとりわけ有用である。使用することができるその他の金属はパラジウムニッケルのようなパラジウム合金である。合金または組み合わせとして作る場合、パラジウムは約６０％または７０％または７５％または８０％または８５％または９０％または９５％または９９％から含み、ニッケルは残り、または４０％または３０％または２５％または２０％または１５％または１０％または５％または１％を含む。その他の金属および材料を本発明の範囲から逸脱することなく使用できる。

一つ以上の態様では、エアロゾル化要素は小滴噴出(または背面)から液体供給(または前面)まで伸びる複数の先細のまたは円錐形の開口部を有するように形成され、複数の開口部は液体供給面が最大直径を有し、小滴噴出面で狭くなるように先細である。一つ以上の態様では、開口部は約３０度から約６０度までの範囲である出口角、および先細の最も狭い部分で約１ミクロンから約１０ミクロンまでの範囲である直径を有する。一つ以上の態様では、開口部プレートは非平面要素またはドーム形要素を含む。一つ以上の態様では、エアロゾル化要素の非平面またはドーム形部分は、要素の区域の７５％または８０％または８５％または９０％または９５％のような要素の暴露された区域の実質的に全てを含む。

図７および８を参照して、ドーム形のような湾曲を有するようにエアロゾル化要素７０を構成でき、それは球形、放物線または任意のその他の湾曲でよい。エアロゾル化要素を、その大部分を超えるドーム部分７３を有するように形成でき、そしてこれはエアロゾル化要素の中心と同心でよく、故に実質的に平面の周縁環部分７５であるエアロゾル化要素の部分から離れている。エアロゾル化要素は第１面７１、第２面７２を有する。図８にて示されるように、エアロゾル化要素はまたそこを通る複数の開口部７４を有し得る。第１面７１はエアロゾル化要素７０ドーム部分７２の凹面側を含んでよく、そして第２面７２はドーム部分７２の凸面側を含んでよい。開口部はエアロゾル化要素７０の第１面７１で幅広部分７８を有し、そして第２面７２で狭窄部分７６を有するように先細でよい。典型的には液体はエアロゾル化要素の第１面に配置され、ここでそれは開口部７４の幅広部分７８に吸い込まれ、そしてエアロゾル化要素７０の第２面７２で開口部７４の狭窄部分７６からエアロゾル化された霧または雲７９として放出される。

エアロゾル化要素をエアロゾル作動装置８０に載せることができ、それはそこを通る開口部８１を定義する。エアロゾル化要素のドーム部分がエアロゾル作動装置８０の開口部８１を通って突出し、そしてエアロゾル化要素７０の第２面７２上の実質的に平面の周縁環部分７４はエアロゾル作動装置８０の第１面８２に隣接するような様式でこれを行うことができる。振動要素８４を提供でき、そしてエアロゾル作動装置８０の第１面８２に載せることができるか、またはあるいはエアロゾル作動装置８０の反対の第２面８３に載せることができる。エアロゾル化要素７０の第１面から第２面までの開口部７４を通して液体を吸い込むような様式でエアロゾル化要素を振動させることができ、ここで液体は噴霧された霧として開口部から排出される。圧電性要素でよい振動要素８４によりエアロゾル化要素を振動させることができる。振動要素の振動を、エアロゾル作動装置を通してエアロゾル化要素に機械的に移行させることができるように、振動要素をエアロゾル作動装置に載せることができる。振動要素は環状でよく、そして例えば同軸性の配列でエアロゾル作動装置の開口部を取り囲むことができる。

本発明の態様は、異なる出口径のような異なる大きさの開口部を有する集合体と置き換えて、異なるエアロゾル粒子サイズを有する霧を生成することができるエアロゾル化要素７０、エアロゾル作動装置８０および振動要素８６を含むエアロゾル化要素またはエアロゾル発生器を含む。回路８６は動力供給源からの動力を提供する。回路は振動要素を振動させるように操作可能であり得るスイッチ、および故にエアロゾル化要素を含み得て、そしてこの様式で実施されるエアロゾル化はスイッチの操作のミリ秒内に達成され得る。回路は制御装置８７、例えば振動要素８４に動力を提供して、そうするための信号のミリ秒またはわずかなミリ秒内でエアロゾル化要素７０からのエアロゾルを生成することができるマイクロプロセッサを含み得る。例えばエアロゾル生成はかかる信号の約０.０２から約５０ミリ秒内に始まり得て、そしてそのいずれかはエアロゾル化の転換の誘因として作用し得る第１信号または第２信号の中止から約０.０２から約５０ミリ秒内に停止し得る。類似して、エアロゾル生成はかかる各々の信号発生の約０.０２ミリ秒から約２０ミリ秒内に始まり、そして終わり得る。同様にエアロゾル生成はかかる各々の信号発生の約０.０２ミリ秒から約２ミリ秒内に始まり、そして終わり得る。さらにエアロゾル化のこの様式は、スイッチまたは要素８４の操作で有効に瞬間的に生成されている低速度の霧７９の実質的に均一な粒子サイズを伴う十分なエアロゾル化を提供する。

一つ以上の態様では、エアロゾル化要素により生成されるエアロゾルプルームは低速度である。一つ以上の態様では、エアロゾルプルームの初期速度(エアロゾル発生器の直ぐ下流)は約０.５メートル／秒(ｍ／ｓ)と８メートル／秒の間である。典型的にはかかるプルームは発生後急速に減速する。
一つ以上の態様では、小滴７９は呼吸可能な大きさ、好ましくは約０.１ミクロンと１０ミクロンの間の大きさである(それは幾何学的直径または空気動力学的中央粒子径でよい)。一つ以上の態様では、小滴７９は約１または２または３または４または５ミクロンよりも大きい。一つ以上の態様では、小滴７９は約９または８または７または６または５または４または３ミクロンよりも小さい。一つ以上の態様では、小滴７９の約７０重量％またはそれより多くは約０.５から約７ミクロン、または約０.５から約５ミクロン、または約０.５から約３.５ミクロン、または約１から約３ミクロンの大きさを有する。一つ以上の態様では、小滴７９の約６０重量％またはそれより多くは約０.５から約７ミクロン、または約１から約５ミクロンの大きさを有する。いくつかの態様では、エアロゾル発生器は二相性、すなわち第１分画は約０.１ミクロンと１ミクロンの間であり、そして第２分画は約１ミクロンと５ミクロンの間である、呼吸可能な分画を作成できる。

一つ以上の態様では開口部プレートまたはエアロゾル化要素は、約４μｌから約３０μｌまでの範囲の液体の容量が約１０００個の開口部あたり約１秒未満である時間内にエアロゾル化され得るように構築される。さらに小滴の呼吸可能な分画が約６０％または６５％または７０％または７５％または８０％または８５％または９０％またはそれを超えるよりも大きいように小滴の各々を生成できる。呼吸可能な分画は呼吸可能な大きさの範囲内である分画を含む。このように薬剤はエアロゾル化され、そして次いで患者により直接吸入され得る。

変換器(図示せず)を使用して、例えば湿式振動と実質的に乾式振動との間の周波数または振幅における差異のような例えばエアロゾル化要素の振動特性間の差異を感知することにより、貯蔵器における液体の不在または存在を感知できる。この様式で、エアロゾル化するための液体がもはや本質的に存在しないとき、すなわち用量の終わりに到達してしまったときに、回路は例えばマイクロプロセッサにより振動を止め、故に乾燥状態でのエアロゾル化要素の稼働を最低にできる。同様にスイッチは続く用量の貯蔵器への送達の前の振動を防御できる。かかるスイッチの例を共有の米国特許第６５４６９２７号(その全ての内容を出典明示により本明細書の一部とする)にて示される。

前記されたようにスイッチ手段は圧力変換器により操作可能でよく、それは噴霧器のマウスピースに位置し得る。圧力変換器は回路と電気的に連通でき、そしてマイクロプロセッサもまた回路と電気的に連通でき、そしてマイクロプロセッサは圧力変換器からの電気的信号を解釈でき、そしてエアロゾル化を始めるためのスイッチを操作することもできる。この様式で、マウスピース上での使用者の吸入で実質的に瞬間的に噴霧を始めることができる。かかるセンサースイッチの例を同時譲渡されたＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０３６１８１号(その全ての内容を出典明示により本明細書の一部とする)に見出すことができる。

変換器(図示せず)を使用して、例えば湿式振動と実質的に乾式振動との間の周波数または振幅における差異のような例えばエアロゾル化要素の振動特性間の差異を感知することにより、貯蔵器における液体の不在または存在を感知できる。この様式で、エアロゾル化するための液体がもはや本質的に存在しないとき、すなわち用量の終わりに到達してしまったときに、回路は例えばマイクロプロセッサにより振動を止め、故に乾燥状態での開口部プレート７０の稼働を最低にできる。同様にスイッチ手段は続く用量の貯蔵器への送達の前の振動を防御できる。かかるスイッチ手段または要素の例を同時譲渡された米国特許第６５４６９２７号(その全ての内容を出典明示により本明細書の一部とする)にて示される。

一つ以上の態様では、予め決定された量の噴霧時間の後、および／または予め決定された量の液体がエアロゾル化された後にエアロゾル発生器を遮断するような、一つ以上のパラメーター、品質または閾値(前記されたような)に到達した後にエアロゾル発生器を遮断するようにエアロゾル発生器制御装置を構成できる。

エアロゾル化発動機または振動系の一つ以上の態様を図９Ａ−Ｂおよび１０に示し、そして一般参照番号９００により指定する。系９００は開口部プレートおよび一列整列されたチューブを含む。振動系９００は振動可能なプレート９０１、チューブ部材９０２および圧電性環９０３を含む。チューブ部材９０２は外周９０４および内周９０５を有し、それは一緒に相対的に薄い円筒壁を定義し、そして好ましくは約０.１ｍｍから０.５ｍｍの範囲の厚さでよい。中空(管腔)のチューブ部材９０２はその反対の末端の口９０６および９０７で終結する。土台構造９１１は口９０６と９０７の間の場所で、好ましくは中央の場所でチューブ部材９０２の内周９０５から管腔に垂直に突出している円形のリッジを含む。圧電性環９０３はチューブ部材９０２の外周９０４にほぼ均等な周囲９１２を伴う中空９０８を有する、圧電性材料の環状の円盤を含む。振動可能なプレート９０１は薄い円形の振動可能な中央部分９１０を取り囲む円形の外側の輪縁９０９を含む。一つ以上の態様では、プレート９０１、チューブ部材９０２および環９０３は中央軸ＡＡについて同軸である。

振動系９００を作成する１つの方法では、金属製チューブ部材９０２には末端９０６および９０７から等距離の場所に内周９０５の回りの金属のリッジを固着することにより土台構造９１１を最初に提供できる。次いで振動可能なプレート９０１をチューブ部材９０２の管腔内に土台構造９１１の上部表面を覆って位置する円形輪縁９０９の下部表面および内周９０５に隣接する振動可能なプレート９０１の外周と同心的に並べることができる。適当な結合手順、例えばろう付け、溶接、はんだ付け等のような冶金法、または接着剤のような化学的固着法を使用して、振動可能なプレート９０１の外輪縁９０９を土台構造９１１に固定できる。

１つの好ましい態様では、適当な腐食抵抗性ろう材、例えば金および銅の混合物のろう付け環を土台構造９１１の上部表面と振動可能なプレート９０１の外輪縁９０９との間に配置できる。一つ以上の態様では、混合物は６０％または６５％または７０％または７５％または８０％の金、および対応して４０％または３５％または３０％または２５％または２０％の銅を含む。銀、白金、ニッケルおよびコバルト、とりわけニッケル−コバルトのような、その他の混合物、合金または金属の組み合わせを使用できる。チューブ部材９０２、振動可能なプレート９０１およびろう付け環の集合体全体を振動可能なプレート９０１の上端に配置された重りのそばの定位置に維持できる。集合体をオーブン内に配置し、そしてろう付けを溶融するのに十分な温度まで加熱し、そして従来のろう付け手順で表面を一緒に永久的に結合できる。その他の態様では、スズ／鉛はんだ付け材料のようなはんだ付け材料を使用して振動可能なプレート９０１を土台構造９１１にはんだ付けすることができる；しかしながら集合体が酸性医薬製剤に暴露されることになっている場合、この方法は適当ではないかもしれない。その他の態様では、振動可能なプレート９０１を超音波またはレーザー溶接により土台構造９１１に固定できる。

一度振動可能なプレート９０１がチューブ部材９０２の管腔を横切って固定されると、チューブ部材９０２は圧電性環９０３の中空９０８内に位置してよい。１つの態様では、チューブ部材９０２を直立で維持する固定具にチューブ部材９０２を配置でき、そして圧電性環９０３が土台構造９１１およびチューブ部材９０２の内周９０５上の振動可能なプレート９０１の場所に直接対応する場所で外周９０４を取り囲むまで、圧電性環９０３をチューブ部材９０２の下に縦に滑らせる。次いでチューブ部材９０２の外周９０４および圧電性環９０３における中空９０８の周囲９１２を、例えば周囲９０４および周囲９１２の接合点の回りに適当な液体粘着剤を置き、そして例えばＵＶ光により粘着剤を硬化させることにより一緒に結合させることができる。使用される粘着剤は圧電性環９０３からチューブ部材９０２に振動を効率のよく移行させることが可能であるべきである。振動の最終的な移行を達成するために、理想的には粘着剤は圧電性環の弾性係数(「Young率」)、すなわち約６０ＧＰａ(ギガパスカル)を有するが、これはいかなる粘着剤でも不可能である。たいていの構造的粘着剤(例えばエポキシ)はプラスチック材料の弾性係数を有し、それは約２ＧＰａでよく、そしてほぼその剛性まで硬化する場合、本発明に適当であるはずである。適当な粘着剤の例として商標Loctiteの下で販売される、市販により入手可能であるＵＶ硬化エポキシ粘着剤のような、種々のエポキシおよび嫌気性粘着剤に言及できる。

前記されたように圧電性環９０３は、交流電場が電線を介してそれに伝えられる場合、容易に膨張および収縮するように構成される。図１０をも参照して、例えば圧電性環９０３は、第１の電場により作動させた場合、その中央口に向かって放射状に収縮する。この放射状の収縮は土台構造９１１の付近で圧電性環９０３にチューブ部材９０２の外周９０４に沿って内側に押させ、そしてそれによりチューブ部材９０２の壁を締め付ける。チューブ部材９０２の緊縮はまた輪縁９０９に放射状に緊縮させ、そして結果的に振動可能なプレート９０１の中央部分９１０はＡの方向に軸方向に動く。第２電場により作動する場合、圧電性環９０３はその中央口から離れて放射状に膨張し、それによりチューブ部材９０２の周囲９０４に沿って内側への圧力を放出する。この圧力の放出により輪縁９０９が放射状に膨張することが可能になり、それは開口部プレート９０１の中央部分９１０をＡ’の方向に軸方向にその元来の位置まで動く。電場を繰り返し交流することにより中央部分９１０の揺動(振動)が生成される。

エアロゾルチャンバーの例
本発明の態様は患者の肺への送達のための気体およびエアロゾル混合物を維持することができるエアロゾル化チャンバー１１０２を含み得る。人工呼吸器有りおよび人工呼吸器無しの双方の構成でチャンバーを使用できる。チャンバー内の拡大された容量は表面積を系の患者インターフェース末端での容量比まで低減させ、それはエアロゾル送達効率を増大させることができる。図１１は患者により吸入およびはき出されている気体およびエアロゾルに関する流路を伴うかかるチャンバーの態様を示す。チャンバー１１０２は人工呼吸器、ポンプおよび／または圧縮された気体供給源(例えば圧縮空気、酸素等のタンク)からの気体を受け取ることができる、気体入口ポート１１０４を含む複数のポートを含み得る。チャンバー１１０２はまた噴霧器(図示せず)を受け取ることができる第２ポート１１０６、および末端部(例えばマウスピース、フェースマスク等)を受け取ることができる第３ポート１１０８をも含み得る。

ポート１１０８は、患者の呼吸周期の相に依存して、ポート１１０８を通る流体流路を変化させることができる弁１１１０を含み得る。例えば吸入相の間、弁１１００はチャンバー１１０２から押しやられて、気体およびエアロゾルが弁の末端の回りで末端部(図示せず)に、そして最終的に患者の肺に流れるようにチャネリングすることができる。次いで吐き出し相の間に弁１１１０は患者の呼吸する気体により押されてポート１１０８を閉じ、気体を強制的に口１１１２およびフィルター１１１６に通した後、フィルター筺体１１１７から周辺の大気に出す。フィルター筺体１１１７は、吐き出された気体を出し、そして／または吐き出された気体が拡散し得る気体透過性の材料から構築されることを可能にする穿孔を含み得る。

本明細書に記載されるように、エアロゾル化チャンバーは一般的に円錐形または先細の形状を含む成形された本体を含み得る。一つ以上の態様では、チャンバー形状は裁頭円錐形(frusto-conical)である。一つ以上の態様では、チャンバーは結合した二重裁頭円錐形の形状を含み、二錐台(bifrustum)とも称される。一つ以上の態様では、チャンバーの最大直径の最小直径に対する比率は約５：４から２：１でよい。

薬剤の例
抗グラム陽性抗生物質またはその塩の例には、限定するものではないがマクロライド系またはその塩が含まれる。マクロライド系またはその塩の例には、限定するものではないがバンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ダルババシン、テラバンシン、その塩およびその組み合わせが含まれる。
バンコマイシンは腸管内膜を通過しないので、全身治療のためには静脈内(IV)に与えられている。それは胃腸管粘膜をわたって分配され難い大きな親水性分子である。経口バンコマイシン治療のための適応は擬膜性大腸炎の処置におけるもののみであり、その場合それは結腸の感染に到達するために経口で与えられなければならない。

経口またはIVで投与する場合、薬物の臨床実用性を限定する因子がある。バンコマイシンを希釈溶液で緩徐に、少なくとも６０分かけて(＞５００ｍｇ用量のために最大速度１０ｍｇ／分)投与しなければならない。これは疼痛および血栓性静脈炎の発生頻度が高いため、およびレッドマン症候群またはレッドネック症候群として公知の注入反応を回避するためである。
バンコマイシンのエアロゾル化送達は全身暴露を最小化するが、バンコマイシンを感染の部位に直接的に送達するので、経口または静脈内送達に対する魅力的な代替を提示する。エアロゾル化抗生物質は肺深部感染、具体的には院内肺炎および気管気管支炎を有する、機械的に換気される患者に対する補助治療として投与されている。吸入抗生物質の治療を改善するための努力は、人工呼吸器回路に接続された従来の噴霧器での肺薬物送達の効率の低さにより妨げられている。

本発明の態様はエアロゾル化し、そして患者の肺に送達することができる種々の薬剤を企図する。これらの薬剤は中でも糖ペプチド、アミノグリコシド系、β−ラクタム系およびキノリン系のような抗生物質を含み得る。糖ペプチドは例えばバンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニンおよびデカプラニン、糖ペプチドの中でもダルババシンおよびテラバンシンを含み得る。アミノグリコシド系は、アミノグリコシド系の中でもアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンを含み得る。その他の薬剤を使用することもでき、薬剤の中でも抗酸化剤、気管支拡張薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン類、プロスタサイクリン類、プロテアーゼ阻害剤および界面活性剤が含まれる。表１はそのエアロゾル化状態で処置するため使用できる薬剤のクラスおよびいくつかの病気を列挙する。

^＊ この表は例に過ぎず、そして処置される疾患もしくは症状またはこれらの薬剤を投与する方法を列挙されたいずれかのパラメーターに限定することを意図するものではない。
ＡＥＣＯＰＤ：ＣＯＰＤの急性増悪；ＡＬＩ：急性肺急性肺傷害；ＡＲＤＳ：急性呼吸促迫症候群；ＢＰＤ：気管支肺異形成症；ＣＯＰＤ：慢性閉塞性肺疾患；ＰＰＨＮ：持続性肺高血圧症；ＲＤＳ：呼吸促迫症候群(乳幼児呼吸促迫症候群としても公知)；ＲＳＶ：呼吸器多核体ウイルス。

バンコマイシンは、以前はストレプトマイセス・オリエンタリス(Streptomyces orientalis)(かつてはノカルディア・オリエンタリス(Nocardia orentalis))と称された、アミコラトプシス・オリエンタリス(Amycolatopasis orientalis)から生成される三環式糖ペプチド抗生物質である。塩酸バンコマイシンは主にバンコマイシンＢの一塩酸塩からなる関係する物質の混合物である。全ての糖ペプチド抗生物質と同様に、塩酸バンコマイシンは中核ヘプタペプチドを含有する。

バンコマイシンは感受性微生物において細胞壁生合成を阻止し、そして細菌細胞膜透過性およびＲＮＡ合成を改変する。バンコマイシンはメチシリン耐性(または感応性)黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)、クロストリジウム種および緑膿菌を含むシュードモナス種の双方を含むいくつかのグラム陽性病原体に対して活性である。

バンコマイシンは殺菌性(細菌を死滅させる能力がある)および静菌性(死滅させることなく細菌の成長および繁殖を阻止する能力がある)の双方である。バンコマイシンの作用の一次メカニズム(細胞壁合成の阻止)は殺菌性であり、そして活発に成長および分裂する細菌を必要とする。その二次メカニズム(膜透過性の改変およびＲＮＡ合成の阻止)は殺菌性および静菌性の双方である。これらのメカニズムは低度の濃度依存性の死滅を引き起こすと考えられるが、その主な効果は成長および繁殖を阻止することである。

グラム陽性肺炎を有する、挿管され機械的換気されている患者において、および自由に呼吸する患者において吸入送達は、IV投与で達成され得るよりも高用量の抗生物質を標的部位(すなわち肺)に提供すると予期されるが、IV注入よりも低い血液レベルが得られる。

より低い全身レベルが達成される場合、全身毒性を誘起する危険性は低減され得る。加えて以前の臨床経験により、抗生物質がエアロゾル形態で投与される場合は、抗生物質耐性の危険性は低く、そして抗生物質の保存剤不含処方がエアロゾルとして投与される場合、肺の有害な影響は極めて稀であることが示される。

最近の無作為研究により、グラム陽性細菌のためのエアロゾル化バンコマイシン処置(ｎ＝１４)および／またはグラム陰性人工呼吸器関連気管気管支炎(ＶＡＴ)のための硫酸ゲンタマイシンは呼吸器感染の徴候を低減した：人工呼吸器関連肺炎(ＶＡＰ)のための疾病管理センター全国病院感染サーベイランス(Centers for Disease Control National Nosocomial Infection Survey)(ＣＤＣ−ＮＮＩＳ)診断基準を３５.７％から７３.６％対プラセボ７５.０％から７８.６％に低減し、臨床肺感染スコアＣＰＩＳを低減し、第１４日でＷＢＣを低下し、細菌耐性を低減し、全身性抗生物質の使用を低減し、そして人工呼吸器ウィーニングを増加した(全てＰ値≦０.０５)；ことが確認される。ＭＲＳＡ呼吸器感染の疑いが高い機械的換気されている患者(ｎ＝１０)におけるエアロゾル化バンコマイシンはバンコマイシン全身投与と比較して喀痰バンコマイシン濃度が有意に増大することが示されている(Zarrilli et al.、２００８、米国胸部学会に提出された抄録)。故に前記の研究は、バンコマイシンのような糖ペプチドの肺系への直接的なエアロゾル化送達は高い(治療的)肺レベルおよび低い血清レベルをもたらすという本明細書における発明者の結論を裏付け、そして支持する。

補助的な吸入バンコマイシンは、ＭＲＳＡのような肺症状を有する、挿管された患者のための看護の標準よりも有利な効果を提示すると思われる。非経口的に投与されたバンコマイシンの組織透過性は悪く、肺上皮被覆液におけるレベルは血清中で認められるものの約１４％にしかならない。さらに複雑なことに、近年ではバンコマイシンに関する上方への「ＭＩＣクリープ(MIC creep)」が記載されている。さらに臨床検査標準委員会(ＣＬＳＩ)によりバンコマイシンブレークポイントは最近２μｇ／ｍｌまで低下してきている。故に黄色ブドウ球菌はバンコマイシンに対する耐性を増大させて発達しているようであり、おおよそ同時に、一度感応性として分類された黄色ブドウ球菌の単離により、この作用物質に対する感受性の減少の証拠を真に示すことができるという理解が高まっている。さらにバンコマイシンに対するヘテロ耐性(すなわち耐性またはあまり感応性でない亜集団の存在)が徐々に認識されつつある。

たいていの病院感染生物に関するＭＩＣ値の高倍数である、呼吸器分泌物中のバンコマイシンレベルの達成は、抗生物質耐性の危険性のある強力な決定因子である院内肺炎患者における全抗生物質投与日数を低減させる可能性を有する。
たいていの病院感染生物に関するＭＩＣ値の高倍数である、呼吸器分泌物中のバンコマイシンレベルの達成はまた、全身的な抗生物質に対する暴露を回避するのを助けて院内肺炎に関する短期治療を強化し、再発の危険性を低減させ、そして院内肺炎の回復を早め、結果的に機械的換気およびＩＣＵの日数を低減させることができる。
一つ以上の態様では、エアロゾル化される薬剤(およびエアロゾル化薬剤)は保存剤不含のバンコマイシンを含む。

一つ以上の態様では、エアロゾル化できる薬剤は一つ以上の特性：約２.５から４.５のｐＨ、約１.３ｃＳｔから１.５ｃＳｔの粘度、約５０ｍＮ／ｍから６０ｍＮ／ｍの表面張力、約０.９９から１.０６ｇ／ｍｌの密度、および約１００から３００ミリモル／ｋｇの浸透圧；を有するバンコマイシンを含む。一つ以上の態様では、エアロゾル化できる薬剤は一つ以上の特性：約３.０から４.０のｐＨ、約１.４ｃＳｔから１.４５ｃＳｔの粘度、約５２ｍＮ／ｍから５８ｍＮ／ｍの表面張力、約０.９９から１.０６ｇ／ｍｌの密度、および約１３０から２５０ミリモル／ｋｇの浸透圧；を有するバンコマイシンを含む。一つ以上の態様では、エアロゾル化されることになっている液体バンコマイシンの浸透圧は標的細胞と等張のレベルに近いか等張レベルである。

抗生物質活性の有用な測定は最小阻止濃度(ＭＩＣ)である。ＭＩＣはインビトロで微生物の成長を完全に阻止する抗生物質の最低濃度である。ＭＩＣは抗生物質の効力の良好な指標であるが、それは抗微生物活性の時間経過については何も示さない。
薬物動態(ＰＫ)パラメーターは抗生物質の血清レベルの時間経過を定量化する。抗生物質有効性を評価するために使用される(図２３にて例証されるような)これらの薬物動態パラメーターは(１)ピーク血清レベル(Ｃ_ｍａｘ)；(２)トラフレベル(Ｃ_ｍｉｎ)；および(３)血清濃度時間曲線下面積(ＡＵＣ)である。これらのパラメーターは血清レベル時間経過を定量化するが、抗生物質の死滅活性を説明しない。

ＰＫパラメーターをＭＩＣに組み入れることにより、抗生物質の活性を定量化する３つの薬物動態／薬力学(ＰＫ／ＰＤ)パラメーターが得られる：(１)ピーク／ＭＩＣ比；(２)Ｔ＞ＭＩＣ；および(３)２４時間ＡＵＣ／ＭＩＣ比。ピーク／ＭＩＣ比は単純にＣ_ｍａｘ(ピーク)をＭＩＣで除する。Ｔ＞ＭＩＣ(ＭＩＣを上回る時間)は血清レベルがＭＩＣを超える投薬間隔のパーセンテージである。２４時間ＡＵＣ／ＭＩＣ比は２４時間ＡＵＣをＭＩＣで除することにより決定される。
死滅活性を最良に説明する抗生物質の３つの薬力学的性質は時間依存性、濃度依存性および持続効果である。死滅の比率は死滅させるのに必要な時間の長さ(時間依存性)または漸増濃度の効果(濃度依存性)により決定される。持続効果には後抗生物質効果(ＰＡＥ)が含まれる。ＰＡＥは抗生物質暴露後の細菌成長の持続的抑制である。

これらのパラメーターを使用して抗生物質を３つのカテゴリーに分けることができる：

＊ この表は例に過ぎず、そしてこれらの抗生物質を投与する方法を、第３列に列挙された「治療の目標」のみに限定することを意図するものではない。

Ｉ型抗生物質(アミノグリコシド系のもの、フルオロキノロン系、ダプトマイシンおよびケトライド系)に関して、濃度が高いほど、死滅の程度がより甚大で、そして早いので、理想的な投与計画は濃度を最大にする。それ故に、２４時間ＡＵＣ／ＭＩＣ比およびピーク／ＭＩＣ比は抗生物質有効性の重要な予測因子である。アミノグリコシド系に関して、耐性を防御するためにピーク／ＭＩＣ比が少なくとも８−１０であるのが最良である。フルオロキノロン系対クラム陰性細菌に関して、最適な２４時間ＡＵＣ／ＭＩＣ比はおよそ１２であり、そして対グラム陽性に関しては状況次第で４０が最適であり得る。

II型抗生物質(ベータラクタム系、クリンダマイシン、エリスロマイシンおよびリネゾリド)は完全に反対の性質を実証する。これらの抗生物質に関する理想的な投与計画は暴露の継続期間を最大にする。Ｔ＞ＭＩＣは有効性と最良の相関するパラメーターである。ベータラクタム系およびエリスロマイシンに関して、ＭＩＣを上回る時間が投与間隔の少なくとも７０％であるときに最大死滅が認められる。

バンコマイシンならびにテトラサイクリン系、アジスロマイシンおよびダルフォプリスチン−キヌプリスチンの組み合わせを含むIII型抗生物質は入り交じった性質を有する。それらは時間依存性の死滅および中程度の持続効果を有する。これらの抗生物質に関する理想的な投与計画は受け取る薬物の量を最大にする。それ故に２４時間ＡＵＣ／ＭＩＣ比は有効性と相関するパラメーターである。都合よく投与されたバンコマイシン(例えば静脈内および／または経口)に関して、２４時間ＡＵＣ／ＭＩＣ比が少なくとも１２５である必要があると考えられる。

本発明の態様には抗生物質のIII型分類を反映する、エアロゾル化バンコマイシンを患者に投与する方法が含まれる。本明細書の方法には、阻止量を最小にするために２４時間で患者に送達される抗生物質の、同一期間の最小阻止量に対する比率が約２または４または６または８または１０またはそれより大きいようにエアロゾル化バンコマイシンを投与することが含まれる。一つ以上の態様では、これらの投与方法の目標は、患者における抗生物質のピーク濃度を最大にするかまたは暴露の継続期間を最大にする代わりに、送達されるバンコマイシンの量を増大させることである。方法には断続的(例えば相性)または連続的様式でエアロゾル化バンコマイシンを送達することも含まれ得る。

本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様に従って投与される場合、気管における糖ペプチド(例えばバンコマイシン)濃度は投与の後に高く、そして時間と共に減少するであろう。一つ以上の態様では、本明細書の系、装置および方法による投与は、気管吸引液(ＴＡ)中、および／または気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)により回収されるような肺上皮被覆液(ＥＬＦ)中、および／または喀痰中で測定されるように、治療に効果的な(高い)糖ペプチド局所濃度(すなわち気管および／または肺および／または肺系において)に至るであろう。

ＥＬＦ中のバンコマイシン濃度は試料採取される帯域に従って異なり得るが、いつも高く、そして受け取る１日用量に関わらず、肺炎のような通常グラム陽性肺感染の原因となる微生物に関するバンコマイシン最小阻止濃度(ＭＩＣ)を超えることが予期される。故に本発明の一つ以上の装置、器具および／または方法に従って投与されるエアロゾル化バンコマイシンは耐容性が十分であると予期される。

適応症の例
本発明の一つ以上の態様は細菌感染を処置するための組成物および方法に関する。一つ以上の態様は嚢胞性線維症(ＣＦ)の処置のための組成物および方法を含む。一つ以上の態様はＶＡＰ、ＨＡＰまたはＣＡＰのような肺炎の処置のための組成物および方法を含む。
ＣＦを有するヒトは典型的には慢性気管支内感染、副鼻腔炎ならびに膵機能不全、汗中の塩分喪失の増大、閉塞性肝胆嚢疾患および受精能の低減による吸収不良を患う。呼吸器疾患はＣＦを有するヒトにおける罹患の主要な原因であり、そして死亡率の９０％を占める。

ＣＦ患者は肺生体防御を損なう上皮イオン輸送の乱れにより引き起こされる粘液粘稠を患い、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌および緑膿菌での早期気管支内感染に対する感受性の増大を招く。青年期までに、ＣＦを伴うヒトの大多数でその喀痰中に緑膿菌が存在する。慢性気管支内緑膿菌感染の獲得、肺炎症、肺機能の喪失および最終的な死亡の間の関連性は慢性緑膿菌感染に関連する生存の有意な低下により示唆される。
故に本発明の一つ以上の態様はＣＦ患者におけるブドウ球菌感染の早期処置を含む。故に本発明の一つ以上の態様はＣＦ患者におけるシュードモナス感染の処置を含む。

本発明の一つ以上の態様は化膿性疾患、例えば胸膜、膿胸、肺膿瘍、ならびに気管支拡張症、細気管支炎および結核を処置するための組成物および方法に関する。本発明の態様は糖ペプチド、特にバンコマイシンを投与して、時間依存性死滅および後抗生物質効果を含むその薬力学的性質を最大化および／または最適化するための系、器具および方法を含む。故に振動メッシュ噴霧器を使用して噴霧することにより、高濃度のエアロゾル化バンコマイシン(および／またはその他の糖ペプチド)を患者の肺系に直接的に有利に送達することができる。一つ以上の態様では、２０または３０または４０または５０または６０または７０または８０または９０または１００または１１０または１２０または１３０または１４０または１５０または１６０または１７０または１８０または１９０または２００ｍｇ／ｍｌまたはそれより高い濃度の糖ペプチド(例えばバンコマイシン)が送達される。一つ以上の態様では、エアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)流速は約０.１０または０.２０または０.３０または０.４０または０.５０または０.６０または０.７０または０.８０または０.９０または１.０リットル／分またはそれより速い(ＬＰＭ)。

一つ以上の態様では、肺および／または肺系に送達されるエアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)の量は約４０または５０または１００または１５０または２００または２５０または３００または３５０または４００または４５０または５００または５５０または６００ミリグラム(ｍｇ)またはそれより多いような少なくとも治療用量のバンコマイシンまたは塩酸バンコマイシンである。一つ以上の態様では、エアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)の治療用量のための送達時間は約１８分または１５分または１２分または１０分または５分または４分または３分または２分未満である。一つ以上の態様では、噴霧速度は約０.１または０.２または０.３または０.４または０.５ｍｌ／分でよい。一つ以上の態様では、治療用量は０.５または１.０または１.５または２.０または２.５または３.０または３.５または４.０または４.５または５.０ミリリットルまたはそれより多い糖ペプチド溶液でよい。一つ以上の態様では、治療用量のような用量は１日１回または１日２回または１日３回またはそれより多く与えられる。

一つ以上の態様では、本発明に従って肺および／または肺系に送達されるエアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)は(人工呼吸器を付けた患者に関して)ＶＡＰの発生頻度および／もしくは重篤度および／もしくは継続期間を低減し、ならびに／またはＣＡＰの発生頻度および／もしくは重篤度および／もしくは継続期間を低減し、ならびに／またはＨＡＰの発生頻度および／または重篤度および／または継続期間を低減することが予期される。

一つ以上の態様では、本発明に従って機械的換気を必要とする患者の肺および／または肺系に送達されるエアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)はかかる機械的換気の継続期間を１０％または２０％または３０％または４０％または５０％または６０％または７０％またはそれより多くまでのように低減することが予期される(機械的換気のための基礎となる原因、例えば外傷は別として)。

一つ以上の態様では、本発明に従って肺および／または肺系に送達されるエアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)は全身性抗生物質に関する必要性を低減することが予期される。
一つ以上の態様では、本発明に従って肺および／または肺系に送達されるエアロゾル化糖ペプチド(例えばバンコマイシン)は抗生物質耐性細菌株の出現を１０％または２０％または３０％または４０％または５０％または６０％または７０％またはそれより多くまでのように低減することが予期される。

本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様に従って投与されたエアロゾル化バンコマイシンに対する用量応答性を、気管吸引液(ＴＡ)におけるブドウ球菌種を含む肺炎を引き起こすグラム陽性細菌に関するＭＩＣの予め定義された目標倍量を送達する能力として評価した。故に本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様を使用して肺炎を引き起こすグラム陽性細菌に関する基準ＭＩＣ値(その値はＴＡにおいて局所的に３２μｇ／ｍｌであると決定された)の４倍を送達する。故に望ましい倍量は１２８μｇ／ｍｌである。

相性送達方法の例
図１２Ａ−Ｃは呼吸周期にわたるエアロゾル化の種々の方式のグラフを示す。図１２Ａはエアロゾル化薬剤を呼吸周期の間中一定の速度で発生する連続エアロゾル化方式を示す。連続(すなわち無相性)発生方式は典型的には約１０％から約１５％のエアロゾル送達効率を有する。図１２Ｂはエアロゾル化薬剤が呼吸周期の実質的に全ての吸入相で投与される相性送達方式を示す。これらの方式は典型的には約１５％から約２５％の効率を有する。図１２Ｃは例えば吸入の着手時に始まる吸入相の予め決定された部分の間でエアロゾル化薬剤が投与される、別の相性送達方式を示す。これらの方式は典型的にはエアロゾル化される薬剤の全量の約６０重量％から約重量８０％の送達効率を有することが発見されている。

本発明の態様は呼吸周期の吸入相の予め決定されたパーセンテージのような、呼吸周期の予め決定されたパーセンテージに送達を制御することにより、連続的送達または全吸入相の間の送達のいずれかよりも大きな送達効率を提供するこの発見を利用する。本発明の態様はまた全吸入相の間の送達にわたる吸入相のかかる予め決定された部分の送達の効率における増大のパーセンテージは、エアロゾルの無相性投与と比較して吸入相の間の送達の効率における増大よりもそれ自体が大きいという驚くべき発見を利用する。

相性送達方法には患者の吸入された呼吸、典型的には一呼吸の特性を測定すること、およびエアロゾル発生器の操作を制御するために測定値を使用することが含まれ得る。図１３は本発明の態様によるエアロゾル化薬剤の相性送達のための工程のいくつかを例証する簡易化されたフローチャートを提供する。相性送達方法には患者に１回またはそれより多い呼吸をさせること(１３２０)および呼吸の特性を測定すること(１３２２)が含まれ得る。測定することができる呼吸特性は、限定するものではないが呼吸パターン、ピーク吸気流速、呼吸速度、吐き出しパラメーター、呼吸の規則性、１回換気量等を含み、そしてかかる情報に基づいて使用者の１回換気量を推定することができる。

使用者は別の一呼吸をすることができ、そして測定された一呼吸の特性に基づいてエアロゾル発生器を操作することができる(１３２４)。しかしながら一呼吸の代わりに、ヒトはその他の型の呼吸をすることができる。あるいは制御装置は呼吸周期内の具体的な時間にエアロゾルを発生するように、エアロゾル発生器の操作のタイミングの基礎を築くことができる。例えば制御装置は吸気の最初の５０％に関してエアロゾル発生器を操作できる。あるいは制御装置は、吸入の一部が起こってしまった後にエアロゾルを発生するように、そして別の吸入の一部が起こってしまった後にエアロゾルの生成を止めるようにエアロゾル発生器を操作できる。例えば制御装置は吸気の２０％を行ってしまった後に始まるエアロゾルを発生させ、そして吸気の７０％を行ってしまった後に生成を止めさせることができる。制御装置は例えば９０％吐き出した後にエアロゾル生成を開始させ、そして例えば続く吸気の３０％を行ってしまった後にエアロゾル生成を停止させることができる。エアロゾル化薬物療法が呼吸回路に提供される呼吸周期内の具体的なタイミングを制御することにより、薬物投与のより高い効率を達成することができる。

エアロゾル化されることになっているいくつかの医薬品は患者の呼吸周期の始め近くで送達されるときにさらに有効であり得るが、その他の医薬品は患者の呼吸周期の終わり近くで送達されるときにさらに有効であり得るので、エアロゾル発生のタイミングは送達される薬剤の型に依存する。どの型の薬物療法または薬物が送達されているかが分かっている場合、メモリに保存されたその薬物に関する予め決定された計画に基づいて、制御装置は患者の呼吸周期の間でエアロゾルを送達するための最良の時間を選択することができる。さらなる利益としては、例えば１回換気量および呼吸速度を測定することにより患者の年齢および／または窮迫の推定を行うことができる。かかる測定値は呼吸あたりの用量の効率要求に影響を及ぼし得る。エアロゾル送達、とりわけ人工呼吸器の呼吸回路への送達のための種々の計画の確立において、これらのまたはその他の変数を使用することができる。これらの計画をメモリに保存し、そして次に所定の患者の症状に適切なように制御装置によりアクセスすることができる。

例えば気管支拡張薬に関して送達するのに最良の時間は、吸入流が低減しているので、詰め込みが低減される呼吸の吸入相を半分まできたところでよい。ステロイドに関しては、呼吸の吸入相の終わりまで送達することが最良であり得る。抗生物質に関しては、わずかに前付加する、例えば吐き出し相の間にエアロゾルを送達するか、または呼吸の開始ちょうどに送達するのが最良であり得る。例えば人工呼吸器に提供される吸入の始めに抗生物質を送達でき、そして予め決定されたパーセンテージの吸入が提供された後にエアロゾル送達を停止できる。

本発明に従って投与できる抗生物質の１つのクラスは抗生物質の糖ペプチド(リポ糖ペプチドを含む)クラスとして公知のクラスである。抗生物質のこのクラスは典型的には静脈内投与されているが、かかる送達はときに望ましくない副作用を有することがあり、それは全身的であり得る。本発明の態様はエアロゾル化形態で人工呼吸器を付けた患者の呼吸回路にバンコマイシンを含む糖ペプチドのような抗生物質を送達することによるそれらの投与を提供する。この様式でバンコマイシンを使用して、典型的には患者が機械的に換気されたときに生じる肺感染症状を処置することができ、そしてそうでなければ静脈内投与から生じ得る副作用を回避して、バンコマイシンまたはその他の糖ペプチドまたはその他の抗生物質を処置の標的である肺経路に直接的に送達することができる。さらにかかる薬物の費用が多額であるために、この肺送達によりはるかに高い効率が達成される。図１２Ｃを参照して前記で留意されるように、呼吸周期の吸入相の始めのパーセンテージの間のエアロゾルの送達は、約６０％から約８０％までの効率、連続エアロゾル化または吸入周期の全吸入相の間のエアロゾル化よりも有意に高い有効性を生じ得る。

機械的に換気される患者に関してＰＤＤＳ制御モジュールは最適化された相性方式で稼働して、人工呼吸器吸気周期の具体的なパーセンテージの間にエアロゾルを発生する。吸気時間のパーセントは各装置に関して存在し、そのために吸気の最初の７５％の間にエアロゾルが発生する。装置は人工呼吸器により発生される陽圧呼吸でエアロゾルを発生する。吸入薬剤(例えば糖ペプチド)のコースが完了する前に人工呼吸器を外している患者に関しては、ハンドヘルド使用のために、それがマウスピース(および必要によりマウスシール(mouth seal))を介して高い効率の薬物送達を提供し続けるようにＰＤＤＳを修飾することができる。フィルターの存在は環境のエアロゾル暴露を最小化する。ハンドヘルド使用の間、ＰＤＤＳ制御モジュールはエアロゾルを連続的に発生することにより稼働する。

本発明の態様は状況に依存してエアロゾル化の種々の計画を実施することを提供する。例えば図１４では、第１、第２および第３計画の間の選択を示す。例えばインプットされたかまたは保存されたかのいずれかの情報に基づいて操作プログラムを選択するアルゴリズムの適用により、計画を手動で、または自動的に選択できる。手動選択に関しては、使用者は計画を選択するために機械的スイッチを操作できるか、またはキーボードのような電子的インプット装置にかかる選択を入力できる。あるいは噴霧薬物(drug nebule)に関する薬物コードを薬物計画の組み合わせのライブラリーと一致させることにより、制御装置は前記されたような計画を自動的に選ぶことができる。図１４−１７に操作順序アルゴリズムのフローチャート図が描かれていることに留意すべきである。その中の項目は論考を容易にするための工程と見なされるであろうが、それらは本明細書では、系が存在または循環できる操作または様態の状態にさらに広く言及する。長方形に描かれた工程は本質的には操作、作用または様態の状態である。菱形に描かれた工程は、予め決定された条件が成就されるまでの操作、作用または様態の先の状態の選択または連続のいずれかを示す。２つの続いた菱形は各々第１の状態の、および第２の状態の成就に言及し、その第２は第１のサブセットでよい。

工程１４００では、特定の計画に従って選択を行う。この場合計画Ｉはエアロゾルを連続的に発生する(工程１４０２)。計画IIは吸入相のみの間のエアロゾル発生を提供する(工程１４０４)。この場合工程１４０６では、吸入相の開始時に開始するようにエアロゾル発生を設定し、そして工程１４０８では、吸入相が停止したときに停止するようにエアロゾル発生を設定する。工程１４１０では、吸入相の開始時にエアロゾル発生を始める。工程１４１２では、吸入相が終わったときにエアロゾル発生を停止する(工程１４１４)。

計画IIIは吸入相の予め決定されたパーセンテージの間の吸入を提供する(工程１４１６)。予め決定されたパーセンテージの吸入(または吐き出し)相は、人工呼吸器による吸気空気の発生の瞬間的な開始のような人工呼吸器周期における個別の時点からの測定時間に基づいてよい。あるいはかかる予め決定されたパーセンテージは、人工呼吸器による逐次的な吸入空気発生の逐次的な開始のような、人工呼吸器における逐次的な個別の時点の間の時間間隔に基づいてよい。あるいはかかるパーセンテージは人工呼吸器回路における空気圧またはその他の任意のパラメーターに基づいてよい。計画IIIに関してはこの場合、工程１４１８において第１の予め決定された時点を、第１の予め決定されたパーセントの吸入の完了に相当するように設定する。工程１４２０では、第２の予め決定された時点を、完了している吸入パーセントの第２の予め決定されたパーセントに相当するように設定する。例えば前記されたように、第１の予め決定された時点は完了している吸入相の２０％に相当してよく、そして第２の予め決定された時点は同一の吸入の７０％が起こってしまった時点に相当してよい。工程１４２２では、エアロゾル発生は吸入相における第１の予め決定された時点で始まる。工程１４２４では第２の予め決定された時点に到達したときに、制御装置は工程１４１４を実施し、そしてエアロゾル発生を停止する。

類似して、前記で留意されるように、例えばエアロゾル発生が吸入相の間に始まり、そして吐き出し相の間に終わるか、またははき出す間に始まり、そしてそのはき出す間に終わるか、またははき出す間に始まり、そして続く呼吸周期で、例えば続く吸入相における予め決定された時点で終わる、その他の計画に従うことができる。したがって図１５を参照して、前記されたように計画II(工程１４３２)とIII(工程１４３４)、およびこれもまた選択に利用可能である別の計画、計画IV(工程１４３６−１４４２)の間の工程１４３０の選択を行うことができる。計画IVでは、第１の予め決定された時点でエアロゾル発生を始めることができ(工程１４３６)、そしてこの第１の予め決定された時点は吸入相の予め決定されたパーセンテージが起こってしまった後でよいか、またはそれは吸入相が完了してしまった後の予め決定された時点でよい。例えばこの時点は吐き出し相の予め決定されたパーセントが起こってしまった後の予め決定された時点でよいか、または続く吸入相の開始の前の予め決定された時点でよい。はき出す間(計画IVａ、工程１４３８)、吐き出しの完了時(計画IVｂ、工程１４４０)にエアロゾル発生を停止できるか、またはエアロゾル発生を次の呼吸周期に続け(計画IVｃ、工程１４４２)、そして例えば続く吸入相の間の予め決定された時点の後に停止できる。

この例では、計画II、IIIおよびIVに相当する操作順序の間での選択能力のある制御装置を伴う操作順序の略図を図１６に示す。工程１４５０では計画を選択する。工程１４５２ではエアロゾル発生器制御装置が選択計画に基づいて操作順序を選択する。工程１４５４では制御装置は人工呼吸器が吸入相を供給し始めていることを示す信号を受け取る。前記されたように信号は人工呼吸器により直接的に提供される信号でよい。あるいはセンサーにより信号を提供でき、そしてかかるセンサーは前記されたように、呼吸回路における圧力変化を感知することにより、人工呼吸器により提供される吸入相の開始を感知できる。工程１４５６では、制御装置は選択された操作順序を実施する。計画IIの場合(工程１４５８)、制御装置は人工呼吸器により提供される吸入相の開始時にエアロゾル発生器を作動させる。制御装置は吸入相が完了する時点までエアロゾル発生器を稼働させ続ける(工程１４６０)。工程１４６２では、制御装置はエアロゾル発生器の作動を止める。

計画IIIの場合、制御装置は完了している吸入相のパーセンテージに相当する、吸入相における予め決定された時点までエアロゾル発生を始めるために何ら作用を起こさない(工程１４６４)。工程１４６６では、吸入相における予め決定された時点で、制御装置はエアロゾル発生器を作動させる。工程１４６８では、エアロゾル発生は吸入相の完了の第２のパーセンテージの時点に相当する、吸入相における予め決定された時点まで続く。この時点で、制御装置は工程１４６２を実施し、そしてエアロゾル発生器の作動を止める。計画IVに関しては、エアロゾル発生は吸入相の完了の予め決定された時点の後に始まり(工程１４６４)、そして吸入相が完了してしまい、そして吐き出し相が始まってしまった後に生じるようにこの時点を予め決定できる(工程１４７０)。工程１４７２では、制御装置はエアロゾル化を始めるようにエアロゾル発生器を作動させる。エアロゾル発生の作動を止める時点に関して変更を行うことができる。吐き出し相の完了の前にエアロゾル発生が完了することが望ましい場合(計画IVａ)、次いで続く吸入の前の予め決定された時点までエアロゾル発生を続けることができる(工程１４７６)。あるいは計画IVｂにおけるように、続く吸入の開始の時点に相当し得る、吐き出しが終わるまでエアロゾル化を続けることが望ましいかもしれない(工程１４７８)。あるいはエアロゾル発生は続く呼吸周期まで(工程１４８０)、例えば続く吸入相の予め決定されたパーセントが完了してしまうまで続く(工程１４８２)計画IVｃのような計画に従うことが望ましいかもしれない。これらの計画では、これらの条件の成就までエアロゾル化を続け(計画IVａに関して工程１４７６、計画IVｂに関して工程１４７８、または計画IVｃに関して工程１４８２)、その時点では制御装置が工程１４６２を実施し、そしてエアロゾル発生器停止する。人工呼吸器が吸入相を提供し始めたことを示す次の信号でその過程を続けることができる(工程１４５４)。

さらに従うための操作順序の選択は少なくともある程度は投与されることになっている薬物の同一性に頼るかもしれず、前記されたように制御装置がその情報を考慮することができる。加えて、本発明から逸脱することなく、これらの例を修飾することができることは理解されるべきである。例えば従うための３を超える初期計画の選択が可能になるように系を構成できるか、または方法を実施できる。例えば前記されたような計画Ｉ、II、IIIおよびIVは同時に選択可能である。さらに種々の工程を改変できる；例えばいくつかの工程は個別の工程でなくてよい。故に工程１４５６は個別の工程でなく、むしろ選択された計画による操作順序の続きでよい。類似して人工呼吸器が吸入相を提供することを開始してしまっている信号を受け取った(工程１４５４)後に、制御装置が操作順序を選択できる(工程１４５２)ように工程の順を変化させることができる。例えばこれらの２つの工程は、合致している単一の第１の予め決定された時点を決定するための逐次的な基準を表すので、計画IVにおいて工程１４６４および１４７０を単一の工程として組み合わせることができるように工程を組み合わせることもできる。同様に工程１４７４はその他の逐次的な試験、工程１４７６、１４７８または１４８０の各々において明記された条件試験のための記述であるので、工程１４７４を工程１４７６、１４７８または１４８０と組み合わせることができる。アルゴリズムの例を改変してその他の操作順序を形成できる。例えば操作順序は計画IIの工程１４５８におけるように、噴霧器により提供される吸入周期の開始時にエアロゾル発生を開始するように制御装置に要求でき、そして計画IIIの工程１４６８(および工程１４６２)におけるように予め決定されたパーセンテージの吸入相が完了してしまった時点でエアロゾル発生器の作動を止める。類似の様式で、その他の基準を用いてエアロゾル発生器を作動させるかまたは止めるかを誘発できる。例えば前記されたように人工呼吸器回路における特定の圧力または圧力における変化を感知することによりエアロゾル化の開始を誘発でき、そして計画III(工程１４６８および１４６２)またはIV(前記されたように工程１４７４、１４７６、１４７８または１４８０および１４８２、続いて工程１４６２)の作動を止める順序に従うことにより終えることができる。

図１７は、人工呼吸器から空気を受け取っている患者に噴霧薬物を提供するために、操作順序を情報の複数の独立したセットの組み合わせ、この場合、薬物同一性および人工呼吸器からの信号に基づいて選択できるアルゴリズムの略図である。工程１７００では薬物計画のライブラリーが提供され、そのライブラリーは投与され得る種々の薬物に基づく。工程１７０２では、特定の薬物の同一性が系に提供され、そしてこれは前記されたように薬物を含有する噴霧物(nebule)上のマーカーにより提供され得て、そのマーカーは系に読み取られる。工程１７０４では、制御装置は保存された計画のライブラリーからの計画を調べて、投与されることになっている特定の薬物に基づいて計画を選択する。工程１７０６では、制御装置は人工呼吸器から信号を受け取る。工程１７０８では、次いで制御装置はある程度は薬物同一性および薬物計画に、そしてある程度は人工呼吸器からの信号により提供される独立した情報に基づいて操作順序を選ぶ。工程１７１０では制御装置は、薬物および人工呼吸器の吸入周期に要因として含められた薬物を提供する計画に基づいて、換気周期において予め決定された間隔でエアロゾルを生成できる操作順序を実施する。これらの記載は例証的であり、そしてしたがって工程の順を改変でき、そして依然本発明に従って、前記されたようなその他の変更、付加および修飾を行うことができる。

前記で概要を示した相性送達方法をまた持続的気道陽圧(「ＣＰＡＰ」)系のような、２００４年４月２０日出願の米国特許出願第１０／８２８７６５号、２００４年６月３０日出願の米国特許出願第１０／８８３１１５号、２００４年９月９日出願の米国特許出願第１０／９５７３２１号(ここで全ての出願の全内容を全ての目的に関して出典明示により本明細書の一部とする)に記載されるもののようなさらなる系で実行することもできる。

本発明の一つ以上の態様は送達系における過度の沈澱を伴うことなく相対的に高濃度の薬剤を送達するための系および方法を含む。エアロゾル発生のパターンを有する人工呼吸器ありのアダプターはエアロゾルの９０％が人工気道に入ることを可能にし、そして用量の４５−８０％のエアロゾルを肺に到達させることを可能にするように設計される。ハンドヘルドアダプターは吸入された質量の７５−９０％を送達し、用量の４０−５５％がエアロゾルとして肺に到達する(ＡＭＩＫ第II相シンチグラフィーに基づく)。最初にインビトロ試験により吸気フィルター上の粉末形態でのバンコマイシンの沈澱が示されていた。湿気を吐き出すインビトロモデルの改良により、沈澱はインビボでは問題にならないことが示された。

エアロゾル化抗生物質の肺送達実験
抗生物質(アミノグリコシド)の水溶液をエアロゾル化する人工呼吸器有りのＰＤＤＳで送達有効性試験を行った。ＰＤＤＳ人工呼吸器回路構成は前記の図２に示され、そして記載されるものに類似した。抗生物質４００ｍｇ用量をＰＤＤＳに流した。ＰＤＤＳは図１２Ｃに示されるものに類似した相性送達計画によりエアロゾル化薬剤を送達するように構成された。約５０から約６０分にわたって薬剤用量を送達した。
表２は本発明の態様による系を通したエアロゾル化薬剤の送達に関する効率データを示す。実験設定では、患者末端インターフェースに配置された吸気フィルターに沈着したエアロゾル化小滴を重量測定し、そしてエアロゾル化された薬剤の用量の全重量と比較した。吸気フィルターに沈着した用量のパーセンテージは患者により吸入される全エアロゾル化用量の分画を示し、そして故に系の効率を定量化する。

表２は本発明の態様による系に関する７回の実行の効率を示し、平均効率７１％±６％であった。この効率レベルは、エアロゾル化薬剤の送達のための従来の系(効率レベルは典型的には１０％未満である)を十分に上回る。

エアロゾル化バンコマイシンの肺送達実験
流体を収集するためのトラップ、気管内チューブ(ＥＴＴ)の上方にフィルターを位置調整すること、および回路に熱および湿気を付加することのような従来の人工呼吸器／噴霧器系の修飾を含む、エアロゾル化バンコマイシンの肺沈着の実験的測定を行った。実験分析により、エアロゾルを吸気フィルターに送達された流体と区別するための能力の改善、沈澱の形成の低減および測定された条件間の変動の低減が見出された。
いくつかの実験では、以下の送達パラメーターを使用して良好なエアロゾル送達をもたらす条件の改善が見出された：
ピーク吸気流速：４０ＬＰＭ
１回換気量：５００ｍｌ
呼吸速度：１５ＢＰＭ
吸気：呼気比：１：２

下降(傾斜)流パターンおよびバイアス流６ＬＰＭのＰＢ７２００ＡＥ人工呼吸器で全ての試験を実施した。７２インチ加熱ワイヤ回路(Tri-anim)を伴う加熱加湿器(ConchaTherm III Plus(Tri-anim))により加熱加湿を提供した。乾燥条件下で、加熱加湿器をバイパスし、そして標準７２インチ非加熱ワイヤ回路を使用した。
全実験においてＰＤＤＳを８.０ｍｍ ＩＤ ＥＴＴの近位末端に配置した。噴霧器配置はＥＴＴの末端から約３ｃｍであった。ＥＴＴの長さ、角度および湾曲はMaclntyre(２００２)により記載されるような代表的な臨床条件に基づいた。ＥＴＴの遠位先端と被験肺(ＴＴＬ、Michigan Instruments、ミシガン州)の間に吸気フィルターを配置し、特記しない場合、標準成人肺コンプライアンス(０.０５ｌ／ｃｍ Ｈ_２Ｏ)および上気道(５ｃｍ Ｈ_２Ｏ／ｌ／秒)および下気道(２０ｃｍ Ｈ_２Ｏ／ｌ／秒)に関する抵抗性をシミュレートするように設定した。

レーザー光散乱回折機器(Spraytec、Malven)による測定に基づいて、体積中位径(ＶＭＤ)４.０±０.２μｍを有するエアロゾル粒子を発生するために通常の生理食塩水を使用して、使用される全ての噴霧器を予めスクリーニングした。通常の生理食塩水０.２５中１２０ｍｇ／ｍｌを含有するバンコマイシン３.０ｍｌの名目用量を送達するために、吸気の定義された分画(例えば７５％)の間にＰＤＤＳ噴霧器はエアロゾルを発生した。噴霧期間の前および後に人工呼吸器の読み出しを記録した。特記しない場合、各条件に関して３検体ずつ実施した。各試験に関して、乾燥するまで噴霧器を実行させた。

実験的試験設定
吸気フィルター−気道に対して遠位に沈着した薬物
呼気フィルター−人工呼吸器回路の呼気アームに沈着した薬物
噴霧器−噴霧が完了した後に噴霧器に残る薬物
噴霧器Ｔ字型−噴霧器Ｔ字型およびＥＴＴアダプターにおける薬物喪失
ＥＴＴ−人工気道において沈着した薬物
Ｙ字連結装置−人工呼吸器回路の吸気および呼気アームの収束点で沈着した薬物

エアロゾル用量分画を凝縮物から分離するために「古典的」モデル(設定１、図１８Ａに示す)に、ＥＴＴおよび噴霧器の上方に吸気フィルターを配置し、２つの収集トラップを付加して８区画モデルを創成した(設定２、図１８Ｂ)。図は以下の番号を付した要素を示す：１＝吸気フィルター、２＝吸気トラップ、３＝ＥＴＴ、４＝Ｔ字型付属品、５＝呼気フィルター(凝縮物収集装置)、６＝吸気フィルター(凝縮物収集装置)、７＝噴霧器および８＝吸気アームに対してＹ字。トラップ１を吸気フィルターとＥＴＴの遠位先端の間に配置して、ＥＴＴを離れる液体を収集した。トラップ２を噴霧器とは独立して位置調整された人工呼吸器回路の吸気アームに配置して、ＥＴＴおよび噴霧器Ｔから凝縮物を収集した。
設定３(図１８Ｃ)は被験肺とフィルターの間で、３５℃で操作される作動中の加熱加湿器(Conchatherm；RCI−Hudson)を含み、ＥＴＴを通る患者の吐き出す息の温度および絶対湿度条件をシミュレートした。

図１８Ｄにて例証される試験設定の最後の修飾である設定４は薬物負荷能力、有用性および費用の改善に焦点を当てた。化学的アッセイを簡易化するために、Michigan Instruments被験肺(ＴＴＬ)の代わりに単純なバッグ型被験肺(Ambu)を使用し、そして再利用可能なフィルター(Pari)およびその筺体の代わりに使い捨ての細菌／ウイルスフィルター(Vital Signs, Inc.)を使用した。

インビトロ設定の修飾のための最初の原因は高流速での不規則な結果に基づき、設定２、３および４は最初は全て人工呼吸器回路熱および湿気を外して好ましくない条件(ピーク吸気流速８０ＬＰＭ、１回換気量６５０ｍｌ、呼吸速度１２ＢＰＭおよび吸気：呼気比１：４)で試験した。
設定４を好ましいおよび好ましくない条件下で、人工呼吸器回路における加熱加湿を伴っておよび伴わずに試験した。

塩酸バンコマイシンをフィルターから溶出し、そして区画から洗浄し、そして逆相ＨＰＬＣにより定組成溶出および２８０ｎｍのＵＶ検出で決定した。可動相は９２％ＴＥＡバッファー(０.２％ＴＥＡ、ｐＨ３.２)、７％アセトニトリル、１％ＴＨＦからなった。カラム(Agilent Extend−C18、Zorbax 80Å、４.６ｍｍ×１００ｍｍ、３.５μｍ)を周囲温度で操作した。注入容量２０μｌおよび実行時間８分で流速は１.７５ｍｌ／分であった。直線範囲は５ｍｇ／ｍｌ−０.１ｍｇ／ｍｌ。質量平衡を決定した。結果を初期用量３６０ｍｇの平均±ＳＤパーセントのとして表現した。
全ての結果を送達される名目用量の分画として表現した(平均±ＳＤ)。ＪＭＰソフトウェアパッケージを用いて独立パラメーター(ピーク吸気流速および湿度)を使用して、各々の選択された従属変数(例えば吸気用量)に関する分散分析の標準的な線形最小二乗適合を実施した。有意な知見はｐ値≦０.０５のものとして同定された。

設定２、３および４に関する各区画における薬物の分布を図２０に示す。流速および温度条件は好ましくないと考えられた(すなわち８０ＬＰＭおよび乾燥)。グラフにより設定３および４を用いる吸気エアロゾル用量は匹敵するが、双方の設定は設定２(加湿された吐き出された息を伴わない)よりも有意に低い。示された３つの縦棒の各々において、各区画から収集された薬物のパーセンテージを以下のようにプロットする：棒の最下層から開始して上に移動し、プロットされたパーセンテージは：(１−最下層)吸気フィルター、(２)トラップ１、(３)トラップ２、(４)噴霧器Ｔ字、(５)噴霧器、(６)呼気フィルターおよび(７−最上層)チューブ；から収集された薬物を示す。

図２０に示されるように、吸気フィルターに沈着した薬物は加湿された吐き出し(設定３および４)では、加湿されていないものよりも有意に低かった(設定２；ｐ＜０.０５)。匹敵する性能が設定３および４の双方で見出された。モデルに関するＲ２適合は０.９０であった。各試験の実行に関する質量平衡(全ての被験区画の総和)は＞９５％であった。吸気フィルターおよびＥＴＴ区画にわたる変動は設定２では設定３および４よりも大きかった。
４つ全ての試験条件下で設定４に関する区画における薬物の分布を図２１に示す。示された４つの縦棒の各々において、各区画から収集された薬物のパーセンテージを以下のようにプロットする：棒の最下層から開始して上に移動し、プロットされたパーセンテージは：(１−最下層)吸気フィルター、(２)トラップ１、(３)トラップ２、(４)ＥＴチューブ(ＥＴＴ)、(５)噴霧器Ｔ字、(６)噴霧器、(７)呼気フィルターおよび(８−最上層)チューブ；から収集された薬物を示す。棒の下の数字はピーク吸気流速(ＬＰＭ)であり、そして「有り」または「無し」は加湿を指す。吸気用量適合モデルに関するＲ２は０.９７であった。この図は、送達される用量が流速に依存的であり、そして加湿に非依存的である傾向があることを示している。

各試験実行に関する質量平衡は９５％よりも大きかった。結果により、文献での主張に反して、回路湿度は吸気用量にわずかな影響しか及ぼさないことが示された。各流速に関する湿潤条件と乾燥条件との間の吸気用量沈着において有意な統計的差異はなかった。ピーク吸気流速４０ＬＰＭでは８０ＬＰＭ(ｐ＜０.０５)よりも有意に高いエアロゾル沈着が達成された。乾燥および湿潤の双方の条件下で吸気用量は４０ＬＰＭでは８０ＬＰＭよりも約２倍高かった。さらに乾燥条件下で吸気フィルター上に形成された沈殿物は最小であったことが観察された。ＥＴＴおよび噴霧器Ｔ字に残留する薬物は、乾燥条件下では湿潤条件よりも有意に大きかった(ｐ＜０.０５)。対照的に、トラップ２に収集された薬物は湿潤条件下では乾燥条件よりも有意に大きかった(ｐ＜０.０００１)。

被験肺と吸気フィルターとの間の作動中の加湿器の配置により、湿潤条件と乾燥条件との間の吸気フィルターに到達するエアロゾルにおける差異は除外された。従来の古典的モデルでは、加熱され、加湿された気体が被験肺に入り、そして冷却されたときに水滴降下を生じると考えられる。次いで被験肺を出る気体は低い水蒸気含量(絶対湿度)および温度を呈するが、高い相対湿度を保持する。さらにインビトロで吸入されたエアロゾルの質量は一次的には相対湿度よりもむしろ空気中の水蒸気のモル分画(絶対湿度)の結果であると考えられる。故に人工呼吸器回路から呼吸模擬装置への、およびそこからの絶対湿度における大きな変化は、エアロゾルがその移行帯域を通過するので、エアロゾルを詰め込み得る。
一つ以上の態様において、人工呼吸器回路とＥＴＴとの間のＰＤＤＳでは、吸気フィルターに対するエアロゾル沈着において、吐き出された気体が加熱および加湿された場合、湿潤条件と乾燥条件との間で差異は観察されなかった。

一つ以上の態様では、ＥＴＴの上方のトラップを伴う吸気フィルターの配置により、肺に到達する液体エアロゾル対液体薬物のより良好な区別が可能になった。
したがって本発明の一つ以上の態様では、活発な加湿はＥＴＴに配置されたエアロゾル発生器を用いて、そして噴霧器が吸気アームに配置された場合はもしかするとその他の条件下でエアロゾル送達を促進できる。
故に本発明の一つ以上の態様では、ＥＴＴでの噴霧器の配置は人工呼吸器回路におけるバイアス流でのエアロゾルの希釈を有利に回避できることが示されている。噴霧の間のＥＴＴにおける流体の増大は、エアロゾル用量を超える薬物の肺への送達に至り得る。

試験結果により、ＥＴＴの近位末端に近い噴霧器の配置および／または活発な加湿の使用により、例えば近位末端の約１から約５ｃｍ内(例えば近位末端の約５ｃｍ、約４ｃｍ、約３ｃｍ、約２ｃｍまたは約１ｃｍ)のトラップ２における薬剤(例えばバンコマイシン)の増大に至り得ることが示唆される。故に本発明の方法および系の態様には、ＥＴＴの近位末端に近い噴霧器の配置が含まれ、そして／または活発な加湿の使用はトラップ２における薬剤(例えばバンコマイシン)の増大に至り得る。ＥＴＴおよび噴霧器Ｔ字における薬物の低減により、ＥＴＴの近位末端近くの噴霧器の配置および活発な加湿が噴霧器Ｔ字およびＥＴＴにおけるさらなる凝縮物および液体形成に至ることが示唆される。臨床条件下では、患者に優れた噴霧器およびＥＴＴを用いてこの薬物含有液体の多くが吸入されたエアロゾルに加えて、肺に沈着される可能性があるであろう。

ＥＴＴの近位末端に近位の噴霧器の配置の例的な構成を図２２に示す。例証された態様はＹ字回路の遠位末端およびＴ字型アダプターを伴うＥＴＴの近位末端に接続された噴霧器を示す。前記で留意されたように、噴霧器はＥＴＴの近位末端の約１から約５ｃｍ内(例えば近位末端の約５ｃｍ、約４ｃｍ、約３ｃｍ、約２ｃｍまたは約１ｃｍ)に間隔を置くことができる。
本発明の方法および／または系の一つ以上の態様では、気道での噴霧器の配置により、定位置の熱湿交換器(ＨＭＥ)を伴うエアロゾル投与が可能になる。ＨＭＥは患者により吐き出された熱および水分を収集し、熱および水分の実質的な部分を次の吸入された呼吸に移行する。故に気道に近位の噴霧器の配置は人工呼吸器回路の吸気アームにおける噴霧器配置の問題(吸入された気体からエアロゾルをフィルターで除去することを回避するためにＨＭＥを取り外す必要がある)を回避する。

薬物送達装置プラットフォームの開発の観点から、乾燥条件と湿潤条件との間の４０−５０％の変動を低減させることが有益である。様々な条件の範囲にわたって機械的換気を受ける患者間のエアロゾル投与が一貫性であるほど、有効なエアロゾル用量が送達されることを確実にするための限定的なまたは拘束性の条件を指示する必要性が少なくなる。

高度に飽和した吐き出された気体をシミュレートするために活発な加湿を使用することにより、ＰＤＤＳ噴霧器を伴う機械的換気の間の、湿潤条件と乾燥条件との間のエアロゾルの吸気用量の変動が低減する。モデル構成要素にわたる沈着における変化により、気管内に滴下注入された薬物の用量が、乾燥条件とは対照的に湿潤条件で、およびより高い吸気流速でより大きくなり得る。

故に一つ以上の態様では、機械的換気を介するエアロゾル送達の間に加熱および／または加湿の作動を止めることに利点はない。一つ以上の態様では、機械的換気を介するエアロゾル送達の間に加湿を提供することに利点がある。
図１９は３つの異なる濃度：３０、６０および１２０ｍｇ／ｍｌで送達された塩酸バンコマイシンの用量を流速の関数として示すグラフである。試験設定は実質的には図１８Ｄ(設定４)にて描かれるとおりであった。図２−３に描かれ、そして米国特許仮出願第６１／１２３１３３号に記載されるように、Nektar Therapeuticsハンドヘルドエアロゾル送達系を使用してバンコマイシンを送達した。噴霧器は実質的にＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００６／１２７１８１号に記載され、そして本明細書の図９Ａ−Ｂおよび１０におけるようにNektarチューブコアエアロゾル発生器を用いた。噴霧器を各濃度に関して３.５ｍｌで充填した。呼吸模擬装置で流速を設定した。充填容量３.５ｍｌが空になるまで噴霧器を稼働させた(典型的には約１５分またはそれより短い)。

薬物に特異的な含量分析法(ＨＰＬＣ)を使用して試料を検定した。結論：流速が増大するほどマウスピース後に送達される用量は低下する。
本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様に従って投与されるエアロゾル化バンコマイシンに対する用量−応答性を評価する。気管吸引液(ＴＡ)中のシュードモナス種を含む肺炎を引き起こすグラム陽性細菌に関するＭＩＣの予め定義された目標倍量を送達する能力もまた評価する。故に本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様を使用して肺炎を引き起こすグラム陽性細菌に関する基準ＭＩＣ値の２または３または４または５または１０または１５または２０または２５倍またはそれより多くを送達する。

基準ＭＩＣはバンコマイシン感受性黄色ブドウ球菌に関しては２−４μｇ／ｍｌ；バンコマイシン媒介黄色ブドウ球菌に関しては８−１６μｇ／ｍｌ、およびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌に関しては１６−３２μｇ／ｍｌまたはそれより多いと推定される。
一つ以上の態様では、故に望ましい倍量は例えば４−８μｇ／ｍｌ、１６−３２μｇ／ｍｌおよび３２−６４μｇ／ｍｌ(各々ＭＩＣの２倍濃度)、ならびに８−１６μｇ／ｍｌ、３２−６４μｇ／ｍｌおよび６４−１２８μｇ／ｍｌ(各々ＭＩＣの４倍濃度)である。

本発明の一つ以上の態様では、ピーク血清濃度は約４０μｇ／ｍｌもしくは約３０μｇ／ｍｌもしくは約２０μｇ／ｍｌもしくは約１５μｇ／ｍｌもしくは約１０μｇ／ｍｌもしくは約５μｇ／ｍｌを下回るべきであり、そして／またはトラフレベルは約２０μｇ／ｍｌもしくは約１５μｇ／ｍｌもしくは約１０μｇ／ｍｌもしくは約８μｇ／ｍｌもしくは約５μｇ／ｍｌもしくは約３μｇ／ｍｌもしくは約２μｇ／ｍｌもしくは約１μｇ／ｍｌを下回り；そして／またはその双方である。本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様に従って投与されるエアロゾル化されたバンコマイシンのような糖ペプチドは十分な耐容性があると予期される。

バンコマイシンのような糖ペプチドの従来の投与(静脈内および経口)は治療効果のために、標的生物に関するＭＩＣの少なくとも約１２５または２００、および４００ほどまたはそれより多い倍量が必要とされることが示されている。本発明の一つ以上の態様では、エアロゾル化バンコマイシンの治療用量は同一の標的生物に関するＭＩＣの２または４倍ほどの低さである。故に本発明は従来の投与と比較して少なくとも約３１倍のような、少なくとも約２０倍の用量低減をもたらす。本発明の一つ以上の態様では、治療用量は従来的に投与される用量よりも約５０または６２倍または１００または２００倍低い。

本発明の装置、器具および／または方法の一つ以上の態様によるバンコマイシンの送達は安全な血清濃度を提供し、そして低い血清レベルで治療的肺濃度をもたらすと予期される。さらにこの様式での使用により、特に肺および／または呼吸器感染を有する、挿管された患者の処置において、全身的に投与される(例えばIV)抗生物質に関する必要性を低減できる。
いくつかの態様を記載してきたが、本発明の精神から逸脱することなく種々の修飾、代替の構築および均等物を使用できることは当業者には認識されよう。加えて、本発明を不必要に曖昧にすることを回避するために多くの周知の方法および要素が記載されていない。したがって前記の記載は本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。

Claims (40)

1. 糖ペプチド抗感染薬を患者に投与する方法であって、
   糖ペプチドをエアロゾルに変換し；そして
   エアロゾル化糖ペプチドを患者の呼吸器系に送達すること；
   の工程を含み、ここで２４時間で患者に送達される糖ペプチドの量の、同一の期間の最小阻止量に対する比率が約２以上である、方法。
2. ２４時間で患者に送達される糖ペプチドの量の、同一の期間の最小阻止量に対する比率が約４以上である、請求項１に記載の方法。
3. ２４時間で患者に送達される糖ペプチドの量の、同一の期間の最小阻止量に対する比率が約１０以上である、請求項１に記載の方法。
4. 糖ペプチドが患者に断続的に送達される、請求項１に記載の方法。
5. エアロゾル化糖ペプチドの断続的送達が患者の呼吸周期の各吸入相において送達を開始することおよび停止することを含む、請求項４に記載の方法。
6. 断続的送達が人工呼吸器回路を介する、請求項４に記載の方法。
7. 断続的送達がハンドヘルドエアロゾル化装置を介する、請求項４に記載の方法。
8. エアロゾル化製剤の断続的送達が患者の呼吸周期の各吸入相において送達を開始し、そして呼吸周期の各吐き出し相において送達を停止することを含む、請求項４に記載の方法。
9. 振動メッシュ噴霧器を使用して糖ペプチドをエアロゾルに変換する、請求項１に記載の方法。
10. 糖ペプチドがバンコマイシン、ダルババシン、テラバンシンおよびその組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
11. 糖ペプチドがバンコマイシンを含む、請求項１０に記載の方法。
12. そしてさらに抗生物質、抗酸化剤、気管支拡張剤、コルチコステロイド、ロイコトリエン、プロテアーゼ阻害剤および界面活性剤からなる群から選択されるさらなる薬剤を含む、請求項１１に記載の方法。
13. エアロゾル化バンコマイシンが連続的に送達される、請求項１に記載の方法。
14. 連続的送達が患者の呼吸器系に連結された人工呼吸器回路を介する、請求項１３に記載の方法。
15. 連続的送達がエアロゾル化チャンバーを含むハンドヘルドエアロゾル化装置にである、請求項１３に記載の方法。
16. 糖ペプチドを含む噴霧エアロゾルを患者に投与することを含み、ここで少なくとも４０％のエアロゾルが人工呼吸器回路を通して患者に伝達される、肺疾患を有する患者を処置する方法。
17. 少なくとも７０％のエアロゾルが患者に送達される、請求項１６に記載の方法。
18. 肺疾患が人工呼吸器関連肺炎、病院感染肺炎、嚢胞性線維症、マイコバクテリア感染、気管支炎、ブドウ球菌感染、真菌感染、ウイルス感染、原虫感染、慢性閉塞性肺疾患またはその組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
19. バンコマイシンが水溶液または固体粉末を含む、請求項１６に記載の方法。
20. 噴霧器を人工呼吸器Ｙ字回路と気管内チューブの間に連結し；
    バンコマイシンを含む液体薬剤を噴霧器に供給し(ここで噴霧器は供給された薬剤からエアロゾル化バンコマイシンを発生させる)；
    エアロゾル化バンコマイシンを加湿および加熱空気と混合する(ここで空気はエアロゾル化バンコマイシンの少なくとも一部を患者の肺に運ぶ)；
    ことを含む、エアロゾル化バンコマイシンを患者に導入する方法。
21. 気管内チューブが人工呼吸器Ｙ字回路に連結された近位末端および患者の肺に連結された遠位末端を含み、そしてここで噴霧器が気管内チューブの近位末端に連結されている、請求項２０に記載の方法。
22. エアロゾル化バンコマイシンがチューブの遠位末端の下方にある気管内チューブの最下点を通過する、請求項２１に記載の方法。
23. 加湿および加熱空気の少なくとも一部は熱湿交換器により供給される、請求項２１に記載の方法。
24. エアロゾル化バンコマイシンを患者に運ぶ加湿および加熱空気が分あたり約４０リットルまたはそれより少ない流速で供給される、請求項２３に記載の方法。
25. 人工呼吸器Ｙ字回路の吸気アームに連結された加湿器(ここで加湿器は加熱および加湿空気を患者に供給する)；
    人工呼吸器Ｙ字回路の遠位末端に連結された近位末端を有する気管内チューブ；および
    気管内チューブに連結された噴霧器、ここで噴霧器は噴霧器に供給された薬剤供給源からエアロゾル化薬剤を発生する；
    を含む、エアロゾル化薬剤を患者に導入するための系。
26. 加湿器が患者により吐き出された熱および水分の相当な部分を収集し、そして次の吸入された呼吸に移行させる熱湿交換器を含む、請求項２５に記載の系。
27. 噴霧器が気管内チューブの近位末端に連結されている、請求項２５に記載の系。
28. 気管内チューブの最下点がチューブの遠位末端の下方に下がる、請求項２５に記載の系。
29. 噴霧器が振動メッシュ噴霧器を含む、請求項２８に記載の系。
30. 薬剤供給源がバンコマイシンを含む水溶液またはバンコマイシンを含む粉末固体である、請求項２５に記載の系。
31. 約３０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌまでの濃度、ｐＨ約２.５から４.５、粘度約１.３から１.５ｃＳｔ、表面張力約５０から６０ｍＮ／ｍ、密度約０.９９から１.０６ｇ／ｍｌならびに浸透圧約１００から３００ミリモル／ｋｇで存在する糖ペプチド、リポ糖ペプチドまたはその塩を含む抗感染薬を含む、エアロゾル化のための水性組成物。
32. 抗感染薬がバンコマイシンを含む、請求項３１に記載の水性組成物。
33. バンコマイシンが保存剤不含である、請求項３２に記載の水性組成物。
34. エアロゾル化薬剤を投与することを含む肺疾患を処置する方法であって、肺上皮被覆液または気管吸引液または双方における薬剤濃度が通常グラム陽性肺炎に寄与する微生物に関する最小阻止濃度を超える、方法。
35. 薬剤がバンコマイシンを含む、請求項３４に記載の方法。
36. 肺へのバンコマイシン沈着が少なくとも約２０％である、請求項３５に記載の方法。
37. 肺へのバンコマイシン沈着が少なくとも約４０％である、請求項３５に記載の方法。
38. バンコマイシン濃度が最小阻止濃度の２００％である、請求項３７に記載の方法。
39. バンコマイシン濃度が最小阻止濃度の４００％である、請求項３７に記載の方法。
40. 患者におけるバンコマイシン濃度が同一の標的生物に関して静脈内投与される対応するバンコマイシン濃度より３１倍低い、請求項３７に記載の方法。

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