CN101873851A - 用气雾化药物如万古霉素治疗肺部疾病 - Google Patents

Abstract

向患者的呼吸系统施用气雾化的抗感染药如糖肽的方法。所述糖肽如万古霉素在24小时周期内递送至患者肺部系统的量与相同周期对目标有机体的最小抑制量之比为约2或更多。将气雾化药物引入患者的系统可以包含连接于呼吸机回路Y形管吸气肢臂上的增湿器，其中所述增湿器向患者供应加热的并增湿的空气，以及气管内导管，所述气管内导管的近端连接于呼吸机回路Y形管的远端。该系统还可以包含连接于气管内导管的雾化器，其中所述雾化器产生气雾化药物。

Description

用气雾化药物如万古霉素治疗肺部疾病

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年9月25日提交的美国专利申请US 60/975,094的优先权，并是其部分继续申请。

本申请要求于2007年1月16日提交的美国专利申请US 11/654,212的优先权，并是其部分继续申请。US 11/654,212是于2005年3月24日提交的美国专利申请US 11/090,328的部分继续案。US 11/090,328是于2003年1月15日提交的US 10/345,875的部分继续案。

本申请另外要求于2002年10月30日提交美国专利申请US 10/284,068的优先权，并是其部分继续申请。US 10/284,068要求于2001年11月1日提交的US 60/344,484和于2002年5月20日提交的US 60/381,830的权益。将上述所有文献的全部内容引入本文。

本申请还涉及美国专利申请US 2002-0134375、US 2002-0134374，美国专利US 6,948,491、US 6,615,824、US 6,968,840和US 7,100,600，以及WO 2007/041156。上述公开的全部内容为所有目的引入本文作为参考。

发明领域

本发明的一个或多个实施方案包括用于递送气雾化药物如抗感染药的系统和方法。本发明的一个或多个实施方案包括用于递送气雾化的糖肽如万古霉素的系统和方法。本发明的一个或多个实施方案包括用于肺部递送糖肽如万古霉素的系统和方法。本发明的一个或多个实施方案涉及气雾剂发生器、呼吸机回路和气管导管的连接，其允许气雾化药物如万古霉素被患者直接吸入。

发明背景

气雾化的药物用于治疗患有各种呼吸疾病的患者。借助使患者通过与气雾剂发生器连接的导管和/或口罩吸入气雾剂，药物能够被直接递送至肺部。通过吸入气雾化药物，患者能够迅速地接收集中在治疗位置(例如，患者的支气管通道和肺部)的一份剂量的药物。通常，这是比首先通过患者的循环系统施用药物(例如，静脉注射)更有效果和更有效率的治疗呼吸疾病的方法。然而，气雾化药物的递送仍存在许多问题。

例如，呼吸性疾病是发病的主因并导致囊性纤维化(CF)人群中90％的死亡率。CF患者受损于由被扰乱的上皮离子转运引起的增稠粘液，其损害肺部宿主防御，导致对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)早期支气管内感染的敏感性增加。到青春期，大部分具有囊性纤维化的人群的痰中存在铜绿假单胞菌。与慢性铜绿假单胞菌感染相关的显著降低的生存率表明了在患慢性支气管内铜绿假单胞菌感染、肺部炎症、肺功能丧失和最终死亡之间的联系。

妥布霉素被批准用于吸入疗法用于治疗CF患者中支气管内感染。美国专利US 5,508,269中公开了施用妥布霉素以抑制在患者的支气管内空间的铜绿假单胞菌，其公开内容在此整体引入作为参考。

由于雾化妥布霉素制备和施用中涉及的问题，以及耐药性增加的出现，即治疗过程中对铜绿假单胞菌的最小抑制浓度值(MIC)增加，使CF患者中妥布霉素的应用受到局限。

因此，能够施用的作为选择的吸入式抗生素制剂的发展为CF患者提供了不引起敏感病原体再增殖和肺部功能丧失的作为选择的治疗。

肺炎，包括由革兰氏阴性细菌引起的肺炎和/或由革兰氏阳性细菌引起的肺炎，是个持续的问题，特别是对某些患者群。社区获得性肺炎(CAP)在全世界发生并且是疾病和死亡的主导原因。医院获得性肺炎(HAP)，有时也称为医院性肺炎，是因其它疾病或操作而在住院时或住院后获得的肺炎。有相当大百分比的因其它原因而入院的患者随后发展为肺炎。住院病人可能有许多患肺炎的危险因素，包括机械通气、长期营养不良、潜在的心脏和肺部疾病。医院获得性微生物可包括耐药菌如MRSA、假单胞菌属(Pseudomonas)、肠杆菌属(Enterobacter)和沙雷氏菌属(Serratia)。呼吸机获得的(或相关的)肺炎(VAP)因发生在插管和机械通气之后而可被认为是一种医院获得性肺炎。其它疑难肺炎例如包括SARS和特发性间质肺炎。

通过液体或粉末的雾化进行肺部施用是治疗肺部及肺系统感染、疾病和/或病症的理想方式，特别是当呼吸功能因疾病或受伤而减弱时。可将肺部疾病广泛地归类为阻塞性疾病和限制性疾病(restrictive disease)。特别地，肺系统对细菌感染敏感。所述感染可用抗感染药、包括抗生素类进行治疗。

万古霉素是抑制敏感微生物的细胞壁生物合成的三环糖肽抗生素。它还改变细菌的细胞膜通透性和RNA合成。万古霉素对一些革兰氏阳性病原体是有活性的，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)。然而，施用万古霉素的常规方法具有一些缺点。

不借助呼吸机就不能够正常呼吸的患者可能仅能够通过呼吸机回路接受气雾化药物。因此气雾剂发生器应适合于通过呼吸机递送气雾剂。然而，组合的雾化器-呼吸机系统药物递送效率低，经常下降至低于20％。呼吸机回路通常迫使气雾剂在到达患者的嘴或鼻子之前通过许多的阀、管道和过滤器，并且所有这些表面和障碍物为气雾剂粒子凝结回液相提供了机会。

常规的气雾化技术并未很好地适合于整合入呼吸机回路中。常规的喷射和超声雾化器通常需要50至100毫秒来引导气雾化药物进入回路。它们还倾向于产生具有大的平均液滴尺寸和不良空气动力学特性的气雾剂，这样使液滴更可能在回路的壁和表面上形成凝结物。

当递送气雾剂时由于患者呼气到呼吸机中，递送效率也受影响。常规的雾化器递送恒定流量的气雾剂进入呼吸机回路，并且在患者不吸气时气雾剂可滞留，或者甚至从回路逃逸。滞留的气雾剂更可能在系统内凝结，并且最终被迫脱离回路，而没有给患者带来任何益处。

由于若干原因，大量的气雾化药物不能到达患者而成为问题。首先，被患者实际吸入的药物剂量可能相当不精确，这是因为患者实际接受进入患者呼吸系统的药量可以随着患者呼吸模式的波动改变。其次，很大量的气雾化的药物可能最终被浪费，而某些药物是十分昂贵的，因此增加了保健护理的费用。

一些未被使用的药物还会逃逸入周围空气中。这样能够最终使患者附近的个体被动给药，使他们面临有害健康作用的危险。在医院的环境中，这些个体可能是保健护理的提供者，他们有可能长期暴露于这种空气污染中，或者其他的患者，他们可能处于衰弱状态或是对暴露于非医嘱的药物或超剂量药物敏感的人群。

除了在呼吸机回路中供应药物，气雾化药物还用于治疗患有许多呼吸性疾病的不被通气的和/或自由呼吸的患者。通过使患者经连接于气雾剂发生器的导管和/或口罩来吸入气雾剂，药物能够直接被递送至肺部。

由于上述原因，期望增加气雾剂递送效率、和/或雾化器-呼吸机系统和为向自由呼吸的患者施用药物的雾化器系统的效用和/或安全性。

本发明的实施方案解决了用气雾化药物治疗患者的常规系统和方法有关的上述及其它问题。

应当理解，除非另有说明，本发明不限于特定结构的成分、制剂成分、药物递送系统、生产技术、施用步骤等，因为这些可改变。在这种考虑下，除非另有说明，对化合物或成分的提及包括该化合物或成分本身，以及该化合物与其他化合物或成分的联合，如各化合物的混合物。

当提供数值范围时，应当理解在所述范围的上下限之间的每个介于其之间的数值(其以下限的十分之一的间隔公开，除非文中另有清楚地指明外)也被具体地公开。在所阐述的范围中任一所阐述的值或介于之间的值与该所阐述的范围内其他任一所阐述的值或介于之间的值之间的每个更小的范围也被包括。所述更小的范围的上下限可独立地包括或不包括在该范围之内，并且根据所阐述的范围内特别排除了的任何上和/或下限，本发明中还包括了在更小的范围中均包括上下限、均不包括上下限、包括上下限之一的每个范围。当所阐述的范围包括上下限之一或两者时，本发明还包括排除所述被包括的上下限之一或两者的范围。

除非文中另有清楚地指明，本文及所附的权利要求中所用的单数形式“一种/个”和“该/所述”包括其复数形式。因此，例如，提到“一种方法”时包括多种该方法，以及提到“该电极”时包括提到一个或多个电极和如本领域技术人员所知的等同物，依此类推。

同样，文字“包含”、“含有”、“包括”和“包括了”使用于本说明书和所附权利要求书时，目的是说明所述特征、整数、成分或步骤的存在，但不排除一个或多个其它特征、整数、成分、步骤、行动或组的补充或存在。

除非文中另有清楚地指明，“抗感染药”被认为包括抗生素类和抗病毒剂。

除非文中另有清楚地指明，本文提到“一个实施方案”、“一个版本”或“一个方面”时应包括一个或多个所述实施方案、版本或方面。

如本文所用，术语“治疗”是指症状严重度、持续性和/或频率的减少，症状和/或潜在原因的消除，症状和/或潜在原因发生的可能性的减少，以及损伤的改善或修复。因此，如本文提供的，用活性剂“治疗”患者包括预防或延迟易感个体中特定病症、疾病或障碍的发作或严重性，以及临床上有症状个体的治疗方法。

如本文所用，“有效量”涉及的量既包括治疗有效量也包括预防有效量。

“流体”表示液体或气体或其组合，尤其包括气雾剂。

除非文中另有清楚地指明，“药物”包括有益于治疗、预防、有助于预防、减轻或缓和任何疾病或病症的任何药品、活性剂、疫苗、化合物、生物材料。

如本文所用，“治疗有效量”是指有效达到预期治疗结果的量。给定活性剂的治疗有效量通常随着诸如被治疗的疾病或障碍的类型和严重性，患者的年龄、性别和体重等因素而改变。

如本文所用，术语“呼吸性感染”包括但不限于下呼吸道感染如支气管扩张症(包括囊性纤维化和非囊性纤维化适应症)、支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎的急性加重)、以及肺炎(包括由病毒性和细菌性感染引发的多种类型的并发症，包括医院获得的和社区获得的感染)。

本文提及的每篇参考文献全部内容和公开的内容，包括US和PCT专利以及US和PCT专利申请公开出版物，为所有目的在此引入作为参考。

发明概述

相应地，本发明的一个或多个实施方案包括抗感染组合物、制造和使用所述组合物的方法以及用于肺部递送所述组合物的系统。

本发明的一个或多个实施方案包括糖肽和/或脂糖肽抗感染组合物、制造和使用所述组合物的方法以及用于肺部递送所述组合物的系统。

本发明的一个或多个实施方案包括含万古霉素的组合物、制造和使用所述组合物的方法以及用于肺部递送所述组合物的系统。

本发明涉及克服由多种有机体引起的多种病症的药物和药物组合产品。在一个或多个实施方案中，本发明涉及在治疗由铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌和肺炎链球菌(S.pneumoniae)、不动杆菌属(Acinetobacter)菌种和/或耐抗生素的细菌菌株诸如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等中的一种或多种引起的感染中有效的药物或药物组合产品。

本发明的一个或多个实施方案提供了对多种疾病使用多种可气雾化的药物的治疗方法。所述疾病可包括肺部疾病如呼吸机-获得的肺炎(VAP)、医院获得的肺炎(HAP)、社区获得的肺炎(CAP)、分枝杆菌感染、支气管炎、葡萄球菌属(staph)感染(其中包括MRSA感染)、真菌感染、病毒感染、原生动物感染以及慢性阻塞性肺疾病的急性加重等。

本发明的一个或多个实施方案涉及治疗细菌感染的组合物和方法。一个或多个实施方案包括用于治疗囊性纤维化(CF)的组合物和方法。一个或多个实施方案包括用于治疗肺炎如VAP、HAP或CAP的组合物和方法。

本发明的一个或多个实施方案包括对患者施用气雾化的糖肽如万古霉素的方法。该方法可以包括将糖肽转化为液体气雾剂、并将该气雾化的糖肽递送至患者呼吸系统的各步骤。

本发明的一个或多个实施方案包括向呼吸机回路间歇地施用气雾化的糖肽的方法。所述糖肽可以单独施用，或与其它抗感染药(包括其它糖肽和/或氨基糖苷类)联合施用。

本发明的一个或多个实施方案包括使用便携式气雾器向自由呼吸的患者施用气雾化的糖肽的方法。所述糖肽可以单独施用，或与其它抗感染药(包括其它糖肽和/或氨基糖苷类)联合施用。

本发明的一个或多个实施方案包括使用便携式气雾器和气雾化腔室向自由呼吸的患者施用气雾化的糖肽的方法。所述糖肽可以单独施用，或与其它抗感染药(包括其它糖肽和/或氨基糖苷类)联合施用。

本发明的一个或多个实施方案包括向患者施用气雾化的液体万古霉素的方法，其中万古霉素在24小时周期内被递送至患者的量与相同周期的最小抑制量的比率为2或更大，其提供了治疗效果。

本发明的实施方案还可以包括向患者施用万古霉素的方法。该方法可以包括将万古霉素转化为液体气雾剂、并将该气雾化的万古霉素连续地递送至与患者呼吸系统连接的呼吸机回路的各步骤。

万古霉素在24小时周期内被递送至患者靶器官(即肺和/或气管和/或肺部系统)的量与相同周期的最小抑制量的比率可以是约2或更大，如3或4或5或8或10或15或20或25或30或40或50或更大。

万古霉素在12小时周期内递送至患者支气管和/或肺部系统的量与相同周期的最小抑制量的比率可以是约2或更大，如3或4或5或8或10或15或20或25或30或40或50或更大。

本发明的实施方案包括一种或多种用于辅助治疗的方法，其中通过除吸入外的手段向患者施用的糖肽如万古霉素的量被减少。

本发明的实施方案包括一种或多种用于辅助治疗的方法，其中通过除吸入外的手段向患者施用的糖肽如万古霉素的治疗有效量被减少了至少约40％，如50％或60％或70％或80％或更大。

本发明的实施方案包括一种或多种用于辅助治疗的方法，其中需要患者接受通过除吸入外的手段向患者施用的治疗有效的糖肽如万古霉素的天数被减少。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的抗生素类的方法，其中糖肽如万古霉素在上皮细胞衬液或气管抽吸物或在该两者中的浓度超过针对通常导致革兰氏阳性肺炎的微生物的最小抑制浓度。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的抗生素类的方法，其中糖肽如万古霉素在上皮细胞衬液或气管抽吸物或在该两者中的浓度超过针对通常导致革兰氏阳性肺炎的微生物的最小抑制浓度至少约4倍。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的糖肽如万古霉素的方法，其中糖肽如万古霉素在肺和/或肺部系统中的浓度以治疗有效量存在，并且糖肽如万古霉素在血清中的最大浓度与之相比至少低约3倍，如低5或10或20或50或100或更多倍。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的万古霉素的方法，其中万古霉素在肺和/或肺部系统中的浓度以治疗有效量存在，并且万古霉素在血清中的最大浓度小于约40μg/mL，和/或波谷水平在约15μg/mL以下。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的万古霉素的方法，其中万古霉素在肺和/或肺部系统中的浓度以治疗有效量存在，如约128μg/mL，并且万古霉素在血清中的最大浓度小于约40μg/mL，和/或波谷水平在约15μg/mL以下。

本发明的实施方案包括一种或多种治疗患有肺部疾病的患者的方法，其中该方法包括向患者施用气雾化的含万古霉素的第一种药物并且向患者全身性施用含抗生素的也治疗肺部疾病的第二种药物，其中万古霉素在肺和/或肺部系统中的所达到的浓度是治疗有效的，并且全身性施用的第二种抗生素的量被减少。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的糖肽的方法，其中糖肽在肺和/或肺部系统中的浓度以治疗有效量存在，并且对全身性施用的抗生素类的需求减少。

本发明的实施方案包括一种或多种向患者施用气雾化的抗生素类的方法，其中糖肽被分散入肺部深处和/或周围区域以对其提供治疗有效的量。

本发明的一个或多个实施方案包括用于递送相对高浓度的药物而在递送系统中药物无过度或显著沉降的系统和方法。

本发明的一个或多个实施方案包括用于递送气雾化的相对高浓度剂量的药物如万古霉素的系统和方法，其中小于约50％或40％或30％或20％的药物的初始剂量沉降在递送系统中。

本发明的实施方案可以进一步包括治疗患有肺部疾病的患者的方法。该方法可以包括对患者施用含糖肽如万古霉素的雾化的气雾剂，其中所述雾化的气雾剂经呼吸机回路被递送至患者。至少约30％或40％或50％的气雾剂可经呼吸机回路传输至患者。

本发明的实施方案还可以包括向患者引入气雾化的糖肽如万古霉素的方法。该方法可以包括在呼吸机回路Y形管和气管内导管之间连接雾化器，并向雾化器供应液态的或粉末化的含万古霉素的药物。所述雾化器从所供应的药物中产生气雾化的万古霉素。该方法还可以包括将气雾化的糖肽如万古霉素与增湿并加热的空气混合，其中所述空气携带气雾化的万古霉素的至少一部分至患者的肺部。

本发明的一个或多个实施方案包括气雾化的药物递送系统，该系统含可编程控制器，可以对所述控制器进行编程以使给定药物的递送最优化。

本发明的一个或多个实施方案包括气雾化的药物递送系统，该系统含可编程控制器和药物容器，所述药物容器含信号式或按键式装置以使控制器唯一地识别药物，使得所述控制器对药物的递送最优化。上述装置可以包括无线(RF)子系统、光学或机械信号传导装置或其组合。药物容器可以装备有例如RFID标签，配置所述标签以向控制器提供药物信息使得气雾化的效率、效果、安全性或组合最优化。

本发明的实施方案还可以进一步包括向患者引入气雾化药物的系统。该系统可以包括与呼吸机回路Y形管的吸气肢臂相连的增湿器，其中所述增湿器向患者供应加热的且增湿的空气。它们还可以包括其近端与呼吸机回路Y形管的远端相连的气管内导管，以及连接于气管内导管的雾化器。所述雾化器从供应于雾化器的药物源产生气雾化药物。所述药物源可以是含万古霉素等药物的水性液态溶液或含万古霉素等药物的粉末化固体。

本发明的一个或多个实施方案包括向患者施用气雾化的糖肽的方法，用于治疗或预防疾病或病症。所述糖肽可以单独施用，或辅以其它抗感染药(包括其它糖肽和/或氨基糖苷类)而施用。所述辅助施用可以是序贯的或同时的，并可以进一步包括至少一种其它的施用形式如口服、肌内、静脉内等。

进一步的实施方案包含任何两个或多个上述或下述的任何特征、方面、版本或实施方案。

另外的实施方案和特征在下列说明书中部分地列出，以及部分地对于研究本说明书之后的本领域技术熟练人员是显而易见的或通过实施本发明后可以获知。本发明的特征和优点可以借助本说明书中所述的装置、组合和方法来实现和获得。

附图简述

图1显示本发明的实施方案的肺部药物递送系统的部件；

图2是本发明气雾化和气雾剂传送装置的实施方案的透视图；

图3是图2的气雾化和气雾剂传送装置的实施方案的侧视图；

图4是本发明的气雾化和气雾剂传送装置的另一实施方案透视图；

图5显示本发明的实施方案的连接至用于呼吸机回路的T形适配器的雾化器；

图6显示本发明的实施方案的雾化器的分解图；

图7是本发明的实施方案的气雾剂发生器的横剖面示意图；

图8是图7中描述的气雾剂发生器的局部横剖面细节示意图；

图9A-B是本发明振动系统的实施方案的分解的透视图；

图10是组装后的图9A-B振动系统的部分横剖面图；

图11显示本发明的气雾化腔室的实施方案；

图12A-C是呼吸循环过程中的各种气雾化模式的曲线图；

图13是描述本发明实施方案的简化方法的流程图；

图14是根据本发明实施方案的操作顺序的算法的示意图；

图15是根据本发明实施方案的操作顺序的算法的示意图；

图16是图15所示及根据本发明的操作顺序的算法的进一步的示意图；

图17是算法的示意图，通过此算法可基于多种独立信息集的组合选择操作顺序；

图18A显示用于测试向患者递送气雾化药物(例如，万古霉素)的效率的常规实验装备；

图18B显示图18A中的常规实验装备的变型，其在气管内导管(ETT)上安置测试肺模型和过滤器并增加两个阱；

图18C显示图18B中实验装备的另一变型，其在测试肺模型和过滤器之间增加增湿器；

图18D显示图18C中实验装备的另一变型，其用简单的袋型肺模型代替机械的测试肺模型；

图19显示3种不同浓度万古霉素盐酸盐的递送剂量-流速图；

图20显示在装备2、3和4(图18B-D，如上所述)情况下的递送效率(即，药物递送至患者的百分比)；

图21显示装备4(图18D)中8个腔室的每一个中的气雾剂的沉积(平均值±SD)，其吸气流速峰值为80和40Lpm，并且在开启和关闭加热和增湿下；

图22显示根据本发明的实施方案向患者引入气雾化药物如万古霉素的系统的简化的示意图；以及

图23显示药物浓度对时间的图以说明药物动力学/药效学效能的预期因素。

发明详述

如上所述，常规的雾化器-呼吸机系统的药物递送效率低(例如，小于20％)。本发明的实施方案包括增加递送效率至例如至少25％或至少30％或至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的方法和系统。递送气雾化药物时增加的效率可以部分归因于可以应用于本发明实施方案中的一个或多个特征。这些特征包括使气雾剂的产生与呼吸机循环的吸入期同步(例如，分阶段递送)。这些特征还可以包括跟随气雾剂的产生供给空气(例如“空气流”)，这样做能够洁净气管内导管，并减少被患者呼出的药物量。这些特征可以进一步包括将气雾剂产生单元直接连接至与患者连接的气管内导管的套节(hub)。其它特征还包括产生具有较小粒子尺寸(例如，约1至7微米(μm)平均直径)的气雾化药物。另外的特征还可以包括将药物存储在一个圆锥形贮库内，以使残留药物体积最小化。

本发明的实施方案包括用于通过气雾剂发生器在气管内导管处的设置来改善药物递送的方法，还包括气道的增湿。在一些实施方案中，在肺和吸气过滤器之间布置主动增湿器。这样做减少了在潮湿和干燥情况之间吸入剂量的可变性，并改善了对吸入剂量对比滴入剂量的定量。

因此，通过系统与区分作为气雾剂递送的药物和作为液体的药物(所述液体可从气道“滴”入过滤器中)的回路提供了对在ETT远端上递送的气雾剂定量的方法。该液体可以是来自于充入气道中的气雾剂的药物和当离开加热、增湿的呼吸机回路时在气道中形成的凝结的水蒸气的组合。

实施方案可以包括在呼吸机和接近气道的ETT之间设置雾化器，其相比常规的设置在呼吸机回路的吸气肢臂中的雾化器可导致更多的药物(例如，含有药物的液体)通过ETT递送。所述结构、部件和方向的优化导致向肺部递送的药物提高，特别是在加热/增湿的条件下，用设置在呼吸机回路中很靠近ETT处(例如，连接于ETT的远端)的雾化器时。使用这些部件配置的气雾化药物的递送效率可以导致向患者递送例如至少40％或50％或60％或70％或80％或更多的气雾化药物。

本发明的实施方案包括雾化器呼吸机系统，该系统允许提供高的递送浓度的药物而不会如常在现有技术的系统中所发现的那样存在药物显著沉降。当所述药物包含糖肽如万古霉素或脂糖肽如达巴万星时，这是特别有利的，因为这些药物的有效性与时间-浓度高度相关。

该系统的实施方案是可配置的，使得在接通呼吸机和断开呼吸机下均能对患者施用气雾化药物。接通呼吸机的治疗方法包括经呼吸机回路对患者施用雾化的气雾剂。气雾剂剂量，例如含有约1至约500mg的药物，可以以分阶段或非分阶段的方式通过呼吸机回路递送。断开呼吸机的治疗方法可以包括在施用雾化的气雾剂之前使患者离开呼吸机。一旦完成治疗期，可使患者再使用呼吸机，或可以让他或她自己呼吸而不给予帮助。

本发明的实施方案提供使用多种可气雾化的药物对多种疾病的治疗方法。所述疾病可以包括肺部疾病如与呼吸机相关的肺炎、医院获得的肺炎、囊性纤维化、分枝杆菌感染、支气管炎、葡萄球菌属感染、真菌感染、病毒感染、原生动物感染以及慢性阻塞性肺疾病的急性加重等。用于治疗这些疾病的可气雾化的药物可以包括抗生素、抗氧化剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、白三烯类、蛋白酶抑制剂以及表面活性剂等。

示例性的肺部药物递送系统

图1显示本发明的肺部药物递送系统(″PDDS″)100的实施方案。该PDDS 100可以包含雾化器102(也称为气雾器)，该雾化器可使存储在贮库104内的液体药物气雾化。排出雾化器102的气雾剂可以首先进入T形适配器106，该T形适配器将雾化器102连接至呼吸机回路。所述T形适配器的一个实施方案描述于共有的未决申请US 11/990,587。如果存在，所述T形适配器106还连接至具有分支呼吸机肢臂110和112的回路Y形管108。在该实施例中肢臂110为呼气，肢臂112为吸气。

与呼吸机肢臂112相连的可以是空气压力反馈单元114，该空气压力反馈单元使用连接至控制模件118的空气压力反馈管116可平衡在肢臂内的压力。在所示的实施方案中，反馈单元114具有可操作以装载呼吸机肢臂112的阴连接端(例如ISO 22mm阴接头)，以及相反朝向的阳连接端(例如ISO 22mm阳接头)，该阳连接端可操作以被插入呼吸机。反馈单元还可以是可操作的以装载过滤器115，该过滤器能够捕获试图在呼吸机回路和导管116之间通过的粒子和细菌。

控制模件118可以通过导管116监测呼吸机肢臂内的压力，以及通过系统控制电缆120使用所述信息控制雾化器102。在其它实施方案(未示出)中，控制模件118可以借助传输信号至雾化雾102上的补充控制模件来控制气雾剂的产生。所述信号可以是无线的(RF)、光学的或其它。

在患者呼吸循环的吸入期内，进入T形适配器106的气雾化药物可以与从吸入呼吸机肢臂112流动至患者鼻子和/或肺部的呼吸气体混合。在所示的实施方案中，气雾剂和呼吸气体流经气管内导管122(其也可以被配置为鼻套管或面罩)并进入患者的肺部系统。

图1所示的回路108的其他配置、方面、版本或实施方案也是本发明所涉及的实施方案。这些配置、方面、版本和实施方案充分公开并描述于共有美国专利申请US 2005/0217666、US 2007/0083677和US 2005/0139211中。

在一个实施例中，联接装置为气流(含有气雾化药物)提供了沿着直的无阻挡的通路通过呼吸回路而没有任何部分被转向。换句话说，气流的通路的角度事实上没有变化。作为结果，气流中所含全部量的药物气雾剂粒子被有效地经呼吸回路递送至患者。

本发明的PDDS系统可以包含用于分阶段递送气雾化药物的装置。该装置可以包含呼吸特性传感器，该呼吸特性传感器能够用PDDS监测患者的呼吸特性。该传感器能够发送呼吸特性的信息至PDDS控制器，使得控制器可选择对患者适合的气雾化的液体的递送循环。通常，可使用呼吸特性传感器测定患者呼吸模式的一个或多个特性，如峰流速、呼吸速率、呼气参数、节奏(timing)、呼吸节律性、流量体积、压力变化等。这些所测定的呼吸特性值可以通过模拟或数字信号递送至控制器，并经软件算法运行来确定与一个或多个所测定的特性相关的对患者递送气雾化药物的合适顺序。

一个示例性的可被传感器探测的呼吸特性是对患者提供空气的呼吸机的循环；例如，由呼吸机产生的吸气循环的开始。所述传感器可以另外地或作为选择地探测其它参数，例如，它可以是声学传感器，所述声学传感器通过使患者的呼吸气流流经声学腔室而被激活，以产生与吸气流速成比例的声学音调。声学音调的频率指示了呼吸循环的任何瞬间的吸气流速。声学信号能够被控制器检测到，这样流速与时间的整合得到了潮气量。然后控制器能够用流速和潮气量来决定气雾剂发生器何时以及以何种质量流速产生液滴，从而获得液滴的最大沉积。另外，可以记录声学音调以制造可以储存于微处理器中的患者呼吸模式记录。该信息能够随后被用于同一患者来同步排出液滴。该信息还可以随后用于其它诊断目的。在共有的Ivri等的美国专利US 5,758,637中可以找到上述传感器的更多完整描述，在此引入作为参考。

在一些实施方案中，可以在整个递送过程中使用一个或多个传感器来监测患者的呼吸特性以便于确保气雾剂在整个气雾化过程中被有效递送。在这种实施方案中，控制器能够基于气雾化时患者呼吸模式中任何所测定的和/或所计算的改变而调节气雾剂递送。使用所述监测和调节，在气雾化开始和结束的预定时间能够基于患者的实际呼吸而被重置。然而，在其它实施方案中，可使用呼吸传感器以确定潮式呼吸的呼吸循环并选择储存于控制器的存储器中的合适的预编程的递送循环。在其它实施方案中，可以配置控制器以基于时间提供气雾剂。例如，可以配置控制器以在呼吸循环的吸气期开始时启动气雾剂产生，并在预定的吸气百分比出现的点停止。

另外地或作为选择地，可以配置控制器以在第一个点(第一预定吸气百分比出现时)启动气雾化，并在第二个点(第二预定的吸气百分比出现时)停止气雾化。另外地或作为选择地，气雾剂可以在吸气期期间开始并在其后的呼气期期间结束。另外地或作为选择地，可以配置控制器以在呼气期间的某一点开始产生气雾剂，并在所述呼气期间或其后的吸气期间停止。

因此，在一个或多个实施方案中，PDDS可以包含具有气雾剂发生器的雾化器和控制器，所述控制器经配置以使控制器在呼气期间开始气雾化，并在相同的呼气期间或在随后的吸气期间停止。例如，可以在呼气循环中约30％的点之后开始气雾化，并可以继续直至呼气循环中约75％的点。这些数值可以在如下范围(以任意组合)：如开始时在呼气循环的约35或40或45或50或55或60％之后，并继续直至呼气循环的约50或55或60或65或70或75或80或85或90或95％。

在其它实施方案中，可以配置控制器以在呼吸循环中的一个起始点开始产生气雾剂，并在设定的时间周期内继续产生气雾剂，而不管患者的呼吸循环如何变化。在所述时间周期结束时，停止产生气雾剂直至呼吸循环中的下一个启始点。

在其它实施方案中，可以配置控制器以在独立于患者呼吸循环的预编程的时间周期启动和停止产生气雾剂。例如，所述方案可用于高频振荡通气和喷射通气中。

在一个或多个实施方案中，控制器是可操作的以允许选择操作模式，例如，一旦某个呼吸特征(比如充分的吸入水平)被探测到就开始气雾化并且当不再有充分的水平时结束的模式；另一个模式是一旦某个呼吸特征(比如充分的吸入水平)被探测到就开始气雾化，并在吸入循环内的预定时间结束，这个预定时间例如在吸入水平降至低于气雾化组件操作要求的水平之前，和/或，作为选择地，在吸入循环内的任何其它点，比如，在呼出开始前循环的吸入期之后，或呼出已开始后。

在一个或多个实施方案中，吸入水平可以由压力传感器探测。这种传感器可以监测与呼吸机回路流体连通的腔室内的空气压力降低或升高。以这样的方式，压力降低可以由患者经回路的吸入探测到，例如，在一种情况下，其中呼吸机提供由患者开始吸气引起的辅助的通气。类似地，在一种情况下压力升高可以被探测到，其中在患者没有开始呼吸的情况下由呼吸机推动吸入空气至患者。另一种模式(其中控制器是可操作的)是这样一种模式，其中气雾剂发生器的开/关操作是由时间触发的，该时间是由一个内部时钟装置确定的，比如制造在微处理器中的时钟，或由外部来源确定。

另一种模式(其中控制器是可操作的)是这样一种模式，其中气雾剂的开/关操作是由接收外部信号的控制器触发的，该信号比如是来自呼吸机的信号，它对应于呼吸机循环内的一点，该点是吸入期的开始，在此期间内呼吸机开始推动吸入的空气进入呼吸机回路。可以基于单一探测模式或探测模式的组合来操作控制器。控制器可以在这样的模式之间操作，包括这样一个模式，其中气雾化在呼吸循环内的预定时间开始，并在呼吸循环内的预定时间结束。在第三种模式中的第一和第二预定时间可以在吸入期间。作为选择地或另外地，第一和第二预定时间可以在呼出期间，或者第一预定时间可以在呼出期间且第二预定时间可以在其后的吸入期间。这些时间可以对应于正在发生的吸入期的某些百分点，或呼吸循环内任何其它的基准点。

作为选择地或另外地，第一预定时间和第二预定时间可以被设计为单个呼吸循环内的任何点，或者，第一预定点可以在一个呼吸循环内的任何点，以及第二预定点可以在其后的呼吸循环内的任何点。控制器可以决定何时开始，并操作以开始气雾化，并可决定何时停止气雾化，并引起气雾化停止。控制器可以基于访问存储的算法做出所述的决定和采取所述的行动。控制器可以接收来自呼吸机的信号，该信号建立一个基准点，尽管如此，通过基于存储的算法和/或所获得的有关识别待施用的药物的信息做出决定并采取行动，控制器可引起气雾剂产生的开始和/或结束而不依赖于呼吸机就呼吸机循环而言的即时位置。

实施方案还包含控制器，其是可操作的以允许单个操作模式，此处的单个操作模式可以是包括但不局限于以上所述模式的任何模式。例如，一种模式，其中一旦某个呼吸特征如吸入的充分水平被探测到，气雾化就开始，并且当不再有充分水平时结束。类似地，可以在一种模式中操作控制器，其中一旦某个呼吸特征如吸入的充分水平被探测到，气雾化就开始，并且在不再有充分水平或气雾化要素之前在吸入期内的一个预定时间处结束。

作为选择地或另外地，所述模式可以是这样的模式，其中气雾化是基于来自呼吸机的信号开始，该信号指示到达通气输出循环或患者的吸入循环内某一点。呼吸机的通气输出循环可以与患者的吸入循环重合，从而使呼吸机输出循环的通气输出期与患者的吸气循环的吸入期基本上同时发生。这可以是这样的情况，其中患者完全是被动的，仅通过在呼吸机循环的输出期间由从呼吸机产生的空气而发生吸入。所述点可以在呼吸机的输出循环的输出期期间，或在患者的吸入循环的吸入期期间。可以选择预定点以使其与来自呼吸机的某一输出水平重合，或在呼吸机的输出循环内某一时间点。这样的预定点可以是呼吸机循环的输出期内的特定点，或者是呼吸机循环的非输出期内的特定点(例如基于呼吸机的之前或随后的输出期的定时)。在另一方面，本发明提供连同气雾剂发生器和控制器一起的呼吸机。在本发明的一个方面，预定的时间可以基于供给空气至使用者的呼吸机的定时。以这种方式，控制器可以设置为在一种模式下脱离呼吸机的定时而工作，而在另一种模式下脱离患者的吸气努力而工作，或者一种模式，该模式允许患者的吸气努力与呼吸机定时的组合，例如，其中呼吸机设置为在患者努力时，或在患者已不能在预定的时间期内做出充分的努力的情况下，通过供给空气以辅助患者。

本发明的实施方案还包含控制器，其是可操作的以允许两个或更多的操作模式，其中任何单个操作模式可以与其他任何模式组合，包括但不限于上述模式。相似地，本发明的实施方案还包含控制器，其是可操作的以允许多重操作模式。

示例性的断开呼吸机的配置

现在参见图2-3，示出PDDS的断开呼吸机或手提式配置的一个或多个实施方案。该装置包含手提式气雾化转运/收集系统，该系统以常规标注的数字200来识别。该系统200包含气雾化腔室或本体212(本文有时也称为贮料器)、雾化器214和患者接口216。雾化器214(有时也称为气雾剂发生器)包含气雾剂源，该气雾剂源由此排放入本体212中。患者/气雾剂发生器接口216包含所产生气雾剂的输出口，并且是气雾剂从本体212向患者转运的手段。患者接口216可以包括多种结构，如面罩、口罩、兜帽、头盔、腔室、鼻罩(nosepiece)、机械呼吸机回路、插管导管和气管导管。

同样如图3所示，本体212可以方便地细分为3个部件：上部本体212A、中部本体212B和下部本体212C。在一个或多个实施方案中，上部本体212A是流体性地(fluidically)连接于雾化器214和对患者的接口216。在一个或多个实施方案中，下部本体212C包含环境空气进气口220。在一个或多个实施方案中，中部本体212B流体性地连接于上部本体212A和下部本体212C。中部本体212B的形状和配置使得来自进气口220的环境空气与由雾化器214产生的气雾剂的混合最佳化，导致形成气雾剂羽流(plume)，该气雾剂羽流对气雾剂向患者肺部系统(如肺区域的中心或深处)的递送具有最佳特性。另外还设计本体212B的形状和尺度以使气雾剂在系统200中的沉积最小化，由此改善递送效率，该递送效率通过例如吸入质量和/或目标肺部剂量和/或药物动力学确定。在一个或多个实施方案中，本体212的长度和/或宽度比气雾剂羽流的相应长度和/或宽度更大。

在一个或多个实施方案中，气雾剂羽流是低速的。在一个或多个实施方案中，气雾剂羽流具有在约0.5至8米每秒(m/s)的初速度(气雾剂发生器214的直接下游)。通常，所述羽流产生后急剧减速。

通过雾化器214产生的气雾剂被递送入由本体212A、212B和212C确定的气雾化腔室222(图3)。给本体212A提供了雾化器入口224和气雾化药物出口226，并且其可包含流体控制口228，所述228可连接流体联轴节。

空气经进气口220被引入腔室222，并由此混入由雾化器214产生的气雾化药物中。该空气/药物气雾剂在腔室222中混合，然后经患者接口装置216通过气雾化药物出口226被递送至患者。呼气排气口230和过滤器232可位于导管234上的本体212A和患者接口装置216的中间点。优选地，使过滤器232和排气口230定向以具有向上的部件。

在一个或多个实施方案中，通过电子控制器来控制气雾剂发生器，如在美国专利US 6,540,154、US 6,546,927和US 6,968,840以及于2005年10月6日公开的美国专利申请公开文本US 2005/0217666中详细描述的那样。

在一个或多个实施方案中，控制器向压电生成器供应充足的能量并足以切换患者间气雾剂产生的开通和关闭。在其它实施方案中，控制器可以供应能量并根据预定方案和/或根据所测定的或计算的呼吸特性来切换气雾剂发生器214的开通和关闭。例如，可以对雾化器本体212中的流体控制口228配备压力传感器(未示出)，并用其测定呼吸特性。

在本发明的一个或多个实施方案中，雾化器214连续地操作，并且在患者呼气期期间继续产生气雾剂并将其贮藏在腔室222中以供下次吸入。由于无需测定患者的呼吸特性，控制器也无需相应于所述测定的大量电路，该操作模式在施用时具有简单性和有效性。在一个或多个实施方案中，雾化器214连续地操作，除非控制器(例如，图1的控制器118)包含关闭装置，以便如果和当患者中断在接口装置216内呼吸时关闭雾化器214。在一些实施方案中，关闭装置可包含简单的压力或流量传感器以及适合的控制电路。在一个或多个实施方案中，能够间歇地和/或分阶段地和/或呼吸推动地操作雾化器，以使气雾剂以与给定的患者吸气和/或呼气循环相关的不同模式被分配和/或被吸入。

在与Fink等共同拥有的于2008年4月4日提交的美国专利申请US61/123,133中，另外描述和公开了手提式的或断开的呼吸机的气雾化系统的实施方案。

在与Fink等共同拥有的美国专利申请公开文本US 2005/0217666中示出了其它示例性的断开呼吸机的配置。

图4中展示并以常规标注字符400表示了断开呼吸机的雾化系统如PDDS的其他版本。系统400包含与雾化器404和Y形管406连接的端件402。雾化器404可以包含贮库408，贮库408供应液体药物，该液体药物被气雾化以进入连接器410。连接器410能够提供用于气雾化药物和气体从Y形管406移动至端件402并然后进入患者嘴和/或鼻中的管道。第一Y形管肢臂412可以连接至泵或增压的呼吸气体源(未示出)，这些气体通过Y形管肢臂412流动至端件402。单向阀413也可以放置在肢臂412内，以避免呼吸过的气体流回入泵或气体源。肢臂412还可以包含可以与气体压力反馈单元(未示出)连接的压力反馈口414。在所示实施方案中，反馈过滤器416可以连接在压力反馈口414和反馈单元之间。

可以用连接于压力口416的压力传感器在呼吸循环全程监测系统中的压力。压力传感器(未示出)可以产生模拟或数字的电子信号，这些信号包含了有关装置中压力水平的信息。可以使用这些信号以控制患者呼吸循环过程中进入装置的气雾化药物和/或气体的量。例如，当装置中的压力因患者吸入而降低时，压力信号可以引发雾化器404而向装置添加气雾化药物和/或引发气体源或泵而通过入口412添加气体。然后，当装置中的压力因患者呼气而增加时，压力信号可以引发雾化器404停止向装置添加气雾化药物和/或引发气体源或泵停止通过入口412添加气体。下文将另外详细描述基于患者的呼吸循环来控制气雾剂和/或气流，即气体和气雾剂的分阶段递送。

另外地或作为选择地，断开呼吸机的PDDS可以包含过滤器422和单向阀424，在呼出循环中气体可以通过上述部件。过滤器422可以过滤出气雾化药物和被患者呼出的传染性物质，以防止这些物质逃逸入周围空气中。单向阀424能够防止环境空气流回到PDDS400中。

其它配置的断开呼吸机的PDDS400包含用口罩(未示出)或面罩(未示出)替代端件402，其是可操作的以密封地接合患者的嘴唇。口罩或面罩可以用能够弹性连接口罩至系统400的弹性体材料(如橡胶、硅酮等)制造。可以提供气体入口(未示出)以允许外源性气体(如氧气)与药物一起吸入。

当患者在接通通气和断开通气的疗法之间切换时，PDDS的接通呼吸机和断开呼吸机的配置允许治疗的连续性。在这两种配置中，患者能够以相同的剂量水平接受相同的气雾化药物，当患者从接通呼吸机治疗过渡到断开呼吸机治疗时，其提供了治疗的连续性。当患者接受数天或数星期的气雾化药物时，这样做特别可用于长期的治疗方案。

示例的雾化器

关于雾化器(即气雾剂发生器)，它们可以是这样类型的，例如，其中可振动部件在超声频率下振动以产生液滴(如振动网孔式雾化器)。产生细小液滴技术的一些具体的、非限制性实例是借助供应液体至具有许多锥形孔的带孔板，并振动带孔板以通过孔喷射液滴。这种技术在总体上描述于美国专利US 5,164,740、US 5,938,117、US 5,586,550、US 5,758,637、US6,014,970和、US 6,085,740，其全部公开内容被引入作为参考。然而，应该理解，本发明不局限于仅用所述装置的应用。

现在参见图5，示出与T形件504连接的振动网孔式雾化器502。雾化器502可以包含与T形件504取向非垂直的贮库506。例如，该贮库506可以成形为相对于与T形件504的底管共直线的轴成约10°至约75°的角度。贮库506可具有能够密封地接合贮库506的开口的帽盖508，以在贮库壳体510内包容液体药物。帽盖508和贮库506的顶部可以具有能够密封接合以封闭贮库的共轭螺纹或槽。或者，帽盖508可以用弹性体材料制造，该弹性材料能够弹性地密封贮库506的开口或围绕贮库506的开口咬合就位。贮库506可以通过取下帽盖508、添加液体药物至贮库壳体510并重新密封贮库506上的帽盖508而重新充注。在所示的实施方案中，在贮库壳体510内可以储存约4ml药物。在其它实施方案中，所储存药物的体积可以是约1ml至约10ml，较大的贮库可以容纳10ml或更多的药物。

雾化器502还可以包含能够接收插头514的能源入口512，该插头供给电能至雾化器。或者，能源入口512可以用带有可以插入电源的插头端的电源线(未示出)代替或补充。能源入口512还可以接收电子控制信号，该电子控制信号能够控制雾化器气雾化来自贮库506的药物的定时和频率。

图6示出根据本发明的实施方案从T形件(未示出)脱离的振动网孔式雾化器600的分解图。与T形件或PDDS内某些其它入口连接的雾化器600内的开口602可以包含通过保持部件606固定在开口602内的气雾化部件604。操作时，来自贮库608的药物经出口610通过并被气雾化部件604气雾化。气雾化药物可以随后漂移或流过保持部件606并进入PDDS。未示出的可选实施方案可以具有永久固定的或与开口602制成整体的气雾化部件604，并可以没有保持部件606。

气雾化部件604可以具有相对于带孔板移动的可振动部件，以使液体药物气雾化。通过使用气雾剂发生器，所述气雾剂发生器借助可振动部件的电能产生气雾剂，该振动部件引起带孔板在其一面处通过其孔喷射液体，作为来自其另一面的云雾，总体上如上所述(并在总体上如下列美国专利所述US 5,164,740、US 5,938,117、US 5,586，550、US 5,758,637、US 6,085,740以及US 6,235,177，其全部公开内容在以上和在此处引入作为参考)，气雾剂产生的启动和停止可以控制在微秒或毫秒的精确度水平，因此提供精确的剂量。气雾剂产生的定时能够单独地基于下列判据做出：呼吸循环内预定的定时，结合先前呼吸的长度或其部分长度的定时，其它呼吸特征，施用的具体药物，或任何这些判据的组合。

气雾化部件可以由多种材料构造，包括金属，该部件可以在成形时产生许多孔，例如描述于美国专利US 6,235,177，美国专利申请US 09/551,408和US 11/471,282，以及美国专利申请公开文本US 2007/0023547中的那样，上述每篇均被转让给本受让人，并在此整体引入作为参考。在一个或多个实施方案中，气雾化部件(有时也称为带孔板)包含一种或多种铂系金属。在一个或多个实施方案中，气雾化部件包含钯或钯合金。在一个或多个实施方案中，气雾化部件是电铸的。在生产电铸的、多孔的气雾化部件中以及在操作其以气雾化液体时，钯特别有用。能够使用的其它金属是钯合金，如镍钯。如果作为合金或组合而被制造，钯可以是约60％或70％或75％或80％或85％或90％或95％或99％，同时镍组成其余部分或是40％或30％或25％或20％或15％或10％或5％或1％。可以使用其它金属和材料而不脱离本发明的范围。

在一个或多个实施方案中，形成具有从液滴喷射处(或后表面)延伸至液体供应处(或前表面)的许多锥形或圆锥形孔的气雾化部件，所述许多孔被制成锥形以便液体供应表面具有最大直径，该直径在液滴喷射表面缩小。在一个或多个实施方案中，所述孔具有约30°至约60°的出射角，并且在锥形最窄部分的直径是约1微米至约10微米。在一个或多个实施方案中，带孔板包含非平面化部件或拱形部件。在一个或多个实施方案中，气雾化部件的非平面化或拱形部分基本上包括所述部件的所有暴露面积，如所述部件的75％或80％或85％或90％或95％的面积。

现在参见图7和8，气雾化部件70可以构造为具有曲率，其如同拱形，其可以是球面形、抛物线形或任何其它弯曲形状。气雾化部件可以成型为在其主体上具有拱形部分73，并且该拱形部分可以与气雾化部件的中心同心，因此使得气雾化部件的一部分基本上是平面的周边环部分75。气雾化部件具有第一面71和第二面72。如图8所示，气雾化部件还可以具有一系列通孔74。第一面71可以包含气雾化部件70的拱形部分72的凹入侧面，以及第二面72可以包含气雾化部件70的拱形部分72的凸出侧面。孔可以是锥形的以在气雾化部件70的第一面71具有宽阔部分78，在气雾化部件70的第二面72处具有狭窄部分76。通常，液体将被放置在气雾化部件的第一面，在此处它能够被吸入孔74的宽阔部分78，并从气雾化部件70的第二面72的孔74的狭窄部分76作为气雾化的雾或云79被喷射出。

气雾化部件可以安装在限定通孔81的气雾剂致动器80上。安装可按这样方式进行，使气雾化部件的拱形部分通过气雾剂致动器80的通孔81凸起，并且气雾化部件70的第二面72上的基本上平面的周边环部分74连接气雾剂致动器80的第一面82。可以设有振动部件84并可以安装在气雾剂致动器80的第一面82上，或者作为选择地，可以安装在气雾剂致动器80的相反的第二面83上。气雾化部件可以按这样方式振动，以从第一面吸引液体通过气雾化部件70的孔74至第二面，在此处液体作为雾化的云雾被从孔喷射。气雾化部件可以借助振动部件84振动，该振动部件可以是压电部件。振动部件可以安装至气雾剂致动器，从而使振动部件的振动可以通过气雾化致动器机械地传输至气雾化部件。振动部件可以是环形的，并可围绕气雾剂致动器的孔，例如，成共轴布置。

本发明的实施方案包含气雾化部件，或含气雾化部件70、气雾剂致动器80以及振动部件86的气雾剂发生器，这些组件可以用具有不同尺寸的孔比如不同排出直径的相应组件代替，以产生具有不同气雾剂粒子尺寸的云雾。电路86可以提供来自电源的电力。该电路包含可以操作的开关以使振动部件以及因此的气雾化部件振动，并且按这样方式进行的气雾化可以在开关操作的数毫秒范围内实现。该电路可以包含控制器87，例如微处理器，它能够提供电力至振动部件84以在指令气雾化的信号的数毫秒或若干分之几毫秒内由气雾化部件产生气雾剂。例如，气雾剂的产生可以在所述信号的约0.02至约50毫秒内开始，以及可以在第一信号中断或第二信号起约0.02至约50毫秒内停止，其中第一和第二信号的任何一个信号可以作为转换气雾化的触发器。类似地，气雾剂产生可以在这种相应的信号的约0.02毫秒至约20毫秒内开始和结束。同样，气雾剂产生可以在这种相应的信号的约0.02毫秒至约2毫秒内开始和结束。此外，气雾化的这种方式提供具有基本上均匀粒子尺寸的低速云雾79的完全气雾化，该云雾是用开关或部件84操作有效地瞬间产生的。

在一个或多个实施方案中，由气雾化部件产生的气雾剂羽流是低速的。在一个或多个实施方案中，气雾剂羽流具有约0.5至8米/秒(m/s)的初速度(气雾剂发生器的直接下游)。通常，所述羽流在产生之后迅速减速。

在一个或多个实施方案中，液滴79具有可吸入尺寸，优选为约0.1至10微米的尺寸(其可以是几何直径或总气体动力学中位数直径)。在一个或多个实施方案中，液滴79大于约1或2或3或4或5微米。在一个或多个实施方案中，液滴79小于约9或8或7或6或5或4或3微米。在一个或多个实施方案中，约70％或更多(重量)的液滴79具有约0.5至约7微米、或约0.5至约5微米、或约0.5至约3.5微米、或约1至约3微米的尺寸。在一个或多个实施方案中，约60％或更多(重量)的液滴79具有约0.5至约7微米、或约1至约5微米的尺寸。在一些实施方案中，气雾剂发生器可以生成可呼吸的部分，其是双峰，即第一部分为约0.1至1微米，第二部分为约1至5微米。

在一个或多个实施方案中，构造带孔板或气雾化部件以便每约1000孔在小于约1秒的时间内可以气雾化体积约4微升至约30微升的液体。另外，可以生产每个液滴使得液滴的可呼吸部分大于约60％或65％或70％或75％或80％或85％或90％或更多。可呼吸部分包含在可吸入尺寸范围内的部分。通过这种方法，药物可以被气雾化，然后直接被患者吸入。

可以使用传感器(未示出)来探测在贮库内液体的存在或缺乏，例如，借助探测气雾化部件的振动特性之间的差别，例如，湿振动和基本上干振动之间频率或幅度的差别。以这种方式，当基本上没有要气雾化的液体时，即当达到剂量的终点时，电路可以例如借助微处理器使振动停止，因此使气雾化部件在干状态下操作最少。同样，开关可以在递送随后的剂量到贮库中之前防止振动。这种开关的实例示于共同拥有的美国专利US6,546,927中，其全部内容在此引入作为参考。

如上所述的开关装置可借助压力传感器操作，该压力传感器可以位于雾化器的口罩中。该压力传感器可以与电路电连通，并且微处理器也可以与电路电连通，并且微处理器可以解译来自压力传感器的电信号，还可以操作开关以开始气雾化。以这种方式，能够基本上在使用者用口罩的吸入的瞬时开始雾化。这种传感器开关的实例可见于共同转让的PCT申请公开WO2002/036181，其全部内容在此引入作为参考。

可以使用传感器(未示出)来探测在贮库内液体的存在或缺乏，例如，借助探测气雾化部件的振动特性之间的差别，例如，湿振动和基本上干振动之间频率或幅度的差别。以这种方式，当基本上没有要气雾化的液体时，即当达到剂量的终点时，电路可以例如借助微处理器使振动停止，因此使带孔板70在干状态下操作最少。同样，开关装置可以在递送随后的剂量到贮库中之前防止振动。这种开关装置或部件的实例示于共同转让的美国专利US 6,546,927中，其全部内容在此引入作为参考。

在一个或多个实施方案中，可以配置气雾剂发生器控制器以在达到一个或多个参数、性质或阈值(如上所述)后关闭气雾剂发生器，如在预定量的雾化时间之后和/或在预定量的液体被气雾化之后关闭气雾剂发生器。

气雾化发动机或振动系统的一个或多个实施方案被示于图9A-B和10，并且用常规标注数字900表示。所述系统900包含带孔板和对准导管。振动系统900包含振动板901、管状部件902和压电环903。管状部件902具有外部环状面904和内部环状面905，外部环状面904和内部环状面905共同限定了相对薄的圆柱壁，并优选具有约0.1mm至0.5mm的厚度。管状部件902的中空中心(管腔)在位于其相反的末端的开口906及907终止。支架结构911包含环形脊，所述环形脊在一个位置从内部环状面905垂直地凸出到管状部件902的管腔，优选开口906和907间的中心位置。压电环903包含压电材料的环形圆盘，其具有中心孔908，该中心孔908具有环状面912，该环状面912大约等于管状部件902的外部环状面904。振动板901包含在薄圆形振动中心部分910周围的环形外凸缘909。在一个或多个实施方案中，板901、管状部件902和环903相对中心轴AA是同心的。

在制造振动系统900的一个方法中，首先借助在与906和907末端等距的位置围绕内部环状面905连接金属脊来向金属管状部件902提供支架结构911。然后可以同心地安置振动板901于管状部件902的管腔中，其中环形凸缘909的下表面安置于支架结构911的上表面之上，并且其中振动板901的外缘邻接内部环状面905。可以使用适合的连接方法(如冶金方法如铜焊、焊接、软钎焊等，或化学粘结方法如胶粘合)将振动板901的外凸缘909固定在支架结构911上。

在一个优选实施方案中，可以在支架结构911的上表面和振动板901的外凸缘909之间安置合适的抗腐蚀铜焊填充材料(例如金和铜的混合物)的铜焊环。在一个或多个实施方案中，所述混合物包含60％或65％或70％或75％或80％的金，并相应地包含40％或35％或30％或25％或20％的铜。可以使用其它混合物、合金或金属组合如银、铂、镍和钴，特别是镍-钴。借助置于振动板901顶部的重量可以使管状部件902、振动板901和铜焊环的整体装置保持在合适的位置。在常规的铜焊方法中，所述装置可以被置于炉中，并被加热至足够熔化铜焊的温度并足以永远地将这些表面连接在一起。在其它实施方案中，可以用软钎焊材料如锡/铅钎焊材料将振动板901焊接在支架结构911上；然而，如果所述装置被暴露于酸性药用制剂，则该方法可能不合适。在其它实施方案中，可以借助超声或激光焊接将振动板901固定在支架结构911上。

一旦振动板901穿入管状部件902的管腔而被固定，可将管状部件902安置于压电环903的中心孔908内。在一个实施方案中，管状部件902可以被安置在固定装置中，该固定装置使管状部件902保持直立，将压电环903沿管状部件902的纵长滑下直至压电环903在一个位置环绕外部环状面904，该位置直接相应于支架结构911和振动板901在管状部件902的内部环状面905上的位置。然后可以将管状部件902的外部环状面904和压电环903中的中心孔908的环状面912连接在一起，如通过在环状面904和环状面912的结合处周围放置合适的液体粘合剂，并用例如紫外光固化粘合剂。所用粘合剂应当能够有效地将振动从压电环903传递至管状部件902。尽管粘合剂应理想地具有压电环的弹性模量(“杨氏模量”)，即约60GPa(千兆帕斯卡)，以达到振动的极限传递，但这对任何粘合剂都不可能。大多数结构粘合剂(如环氧树脂)具有塑性材料的弹性模量，其可约为2GPa，如果固化至大约所述硬度则应当适合本发明。作为适合粘合剂的实例，可提及多种环氧树脂和厌氧胶粘剂，如市购可得的商标为Loctite的UV-固化环氧树脂粘合剂。

如前所述，压电环903被构造为当交替电场通过电线传至压电环903时，压电环903放射状扩展和收缩。例如，图10所示，当被第一电场促动时，压电环903向其中心开口放射状收缩。该放射状收缩使得压电环903沿邻近支架结构911的管状部件902的外部环状面904向内推，并借此压迫管状部件902的壁。管状部件902的收缩使得凸缘909也迅速收缩，因此，振动板901的中心部分910以方向A轴向运动。当被第二电场促动时，压电环903放射状地远离其中心开口而扩展，借此沿管状部件902的环状面904释放内部压力。这种压力的释放允许凸缘909放射状扩展，其使得带孔板901的中心部分910以方向A’轴向运动至其原始位置。连续地交替电场使中心部分910产生振荡(振动)。

示例的气雾剂腔室

本发明的实施方案可以包含能够容纳用于递送至患者肺部的气体和气雾剂的混合物的气雾化腔室1102。腔室可以用于接通呼吸机和断开呼吸机两种配置中。腔室内扩展的容积减少系统的患者接口端的表面面积与体积的比值，这样能够增加气雾剂递送效率。图11显示带有被患者吸入和呼出的气体和气雾剂的流动路径的所述腔室的实施方案。腔室1102可以包含一系列开口，这些开口包括能够接收来自呼吸机、泵和/或压缩气体源(例如压缩空气、氧气瓶等)的气体的气体入口1104。腔室1102还可以包含能够接收雾化器(未示出)的第二开口1106以及能够接收端件(例如口罩，面罩等)的第三开口1108。

开口1108可以包含能够根据患者的呼吸循环的阶段改变通过开口1108的流体流动路径的阀1110。例如，在吸入期内，阀1110可以从腔室1102被推离，引导气体和气雾剂围绕阀端部流入端件(未示出)，并最终进入患者肺部。然后，在呼出期内，阀1110被患者的呼吸气体推动以封闭开口1108，迫使气体在排出过滤器壳体1117进入周围空气之前通过开口1112和过滤器1116。过滤器壳体1117可以包含允许呼出的气体排出的穿孔，和/或用可透气材料制造，呼出气体可通过所述材料扩散。

如本文所描述，气雾化腔室可以包含具有常规圆锥形或锥形的成形本体。在一个或多个实施方案中，腔室的形状是截头锥(frusto-conical)。在一个或多个实施方案中，腔室包含连接的双截头锥，也称为双平截头体。在一个或多个实施方案中，腔室的最大直径与最小直径之比约可为5∶4至2∶1。

示例的药物

抗革兰氏阳性抗生素类或其盐的实例包括但不限于大环内酯类或其盐。大环内酯类或其盐的实例包括但不限于万古霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、达巴万星、替拉凡星、其盐及其组合。

由于其不能穿过肠内膜，万古霉素被静脉内(IV)给予以用于全身性治疗。它是难以穿过胃肠道粘液的亲水性大分子。对口服万古霉素治疗的唯一适应症是治疗假膜性结肠炎，其中它必须口服给予以到达结肠中的感染位置。

当口服或静脉内施用时，存在限制药物临床应用的因素。万古霉素必须在稀溶液中经至少60分钟(对于剂量＞500毫克，最大速度为10毫克/分钟)缓慢施用。这是由于疼痛和血栓性静脉炎的高发生率，以及为了避免被称为红人综合征或红颈综合征的输液反应。

万古霉素的气雾化递送提供了对口服或静脉内递送的吸引人的替代方式，因为其使全身暴露最小化，而直接递送万古霉素至感染位点。气雾化的抗生素类已作为辅助治疗被施用至机械性通气的患者，所述患者患有深度肺部感染-特别是医院性肺炎和气管支气管炎。改善吸入性抗生素类治疗的努力已被使用常规的连接于呼吸机回路的雾化器时肺部药物递送的效率低下而阻碍。

本发明的实施方案涉及能够被气雾化并递送至患者肺部的各种药物。这些药物可以包括抗生素类如糖肽类、氨基糖苷类、β-内酰胺类和喹啉类，以及其它。例如，糖肽类可以包括万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁，以及迪卡拉宁(decaplanin)、达巴万星和替拉凡星，以及其它糖肽类。氨基糖苷类可以包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素及其它氨基糖苷类。也可以使用其它药物，包括抗氧化剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、白三烯类、前列环素类、蛋白酶抑制剂和表面活性剂及其它药物等。表1列出药物的类别以及可以用气雾化状态的所述药物治疗的一些疾病。

表1：可气雾化的药物的类型

药物类型	治疗的疾病	剂量＊	治疗的持续时间＊
				抗氧化剂	RDS；预防BPD、ALI、ARDS	每天1-4	通气的持续时间
支气管扩张剂	哮喘，COPD，ARDS，RDS	每天1-4	根据需要
				皮质类固醇	哮喘，COPD，BPD	每天1-2	通气的持续时间
白三烯类或相关激动剂	免疫缺陷，COPD，肺炎或RSV感染的治疗方法/预防	每天1-4	5-14天
				前列环素或相关类似物	PPHN，继发性肺部高血压，心脏手术后，ARDS	连续的	待定
蛋白酶抑制剂	AECOPD，ARDS，RDS，BPD	1-2每天	5-14天
				表面活性剂	RDS，预防BPD、ARDS	1-2每天	待定
寡肽类	哮喘，COPD，ARDS，RDS	1-2每天	待定
				siRNA	哮喘，COPD，ARDS，RDS	1-2每天	待定

^＊上表仅是示例性的，并且并非意在将治疗的疾病或病症，或施用这些药物的方法限制于任何所列参数。

AECOPD：COPD的急性加重；ALI：急性肺损伤；ARDS：急性呼吸窘迫综合症；BPD：支气管肺发育不良；COPD：慢性阻塞性肺疾病；PPHN：持续性肺高血压；RDS：呼吸窘迫综合症(也称为婴儿呼吸窘迫症)；RSV：呼吸道合胞病毒。

万古霉素是由东方拟无枝菌酸菌(Amycolatopasis orientalis)的某些菌株产生的三环糖肽抗生素，东方拟无枝菌酸菌属(Amycolatopasis orientalis)以前命名为东方链霉菌(Streptomyces orientalis)(以前是东方诺卡尔菌(Nocardia orentalis))。万古霉素盐酸盐是主要由万古霉素B单盐酸盐组成的相关物质的混合物。如同所有糖肽抗生素类，万古霉素盐酸盐含有中心核七肽。

万古霉素抑制敏感微生物中细胞壁的生物合成，并改变细菌的细胞膜渗透性和RNA合成。万古霉素对抗某些革兰氏阳性病原体有活性，包括耐甲氧西林(或敏感的)金黄色葡萄球菌(MRSA)、梭菌属(Clostridium)菌种以及假单胞杆菌属(Pseudomonas)菌种，包括绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)。

万古霉素既有杀菌性(杀灭细菌的能力)又有抑菌性(抑制细菌的生长和繁殖而不杀灭细菌的能力)。万古霉素的主要作用机理(抑制细胞壁合成)是杀菌性，并需要活跃生长和分裂的细菌。其次要机理(改变膜渗透性和抑制RNA合成)既有杀菌性又有抑菌性。这些机理被认为引起小程度的浓度依赖型杀菌，但它们主要的效果是抑制生长和繁殖。

在插管的、机械通气的革兰氏阳性肺炎患者中，以及在自由呼吸的患者中，预期吸入式递送向目标位点(即肺部)提供比IV施用能够达到的剂量更高的抗生素，同时抗生素在血液水平中低于IV输注。

如果达到更低的全身性水平，可以降低全身性的所诱导的毒性的风险。另外，以前的临床经验表明，当抗生素类以气雾剂形式施用时抗生素耐药性的风险低，并且当无防腐剂的抗生素制剂以气雾剂施用时肺部副作用极其稀少。

近期的随机法研究证实，用于革兰氏阳性细菌的气雾化万古霉素治疗方法(n＝14)和/或用于革兰氏阴性的呼吸机相关的气管支气管炎(VAT)的硫酸庆大霉素减少了呼吸性感染的体征：降低的疾病控制中心国立医院内感染调查(CDC-NNIS)对呼吸机相关的肺炎(VAP)诊断标准35.7％至73.6％，与之相对安慰剂75.0％至78.6％，降低的临床肺部感染评分CPIS，在14天时较低的WBC，降低的细菌耐药性，减少的全身性抗生素类的使用，以及增加的呼吸机停用(所有P值≤0.05)。已显示在高度怀疑MRSA呼吸性感染的机械通气患者(n＝10)中气雾化的万古霉素相对全身性施用的万古霉素显著地增加了痰中的万古霉素浓度(Zarrilli等，2008，递交给ATS的摘要)。因此，上述研究确证并支持了发明人在本文中的结论，即直接向肺部系统气雾化递送糖肽如万古霉素提供了高的(治疗的)肺部水平和低的血清水平。

对患有肺部病症如MRSA的插管患者而言，辅助性吸入的万古霉素被认为提供了超过护理标准的效能优势。胃肠外施用的万古霉素的组织渗透性较差，在肺上皮细胞衬液中的水平总计仅有在血清中观察到的～14％。就化合物而论，近年来描述了万古霉素向上的“MIC漂移”。另外，万古霉素的断点最近已由临床和实验室标准研究所(CLSI)降低至2μg/mL。因此，金黄色葡萄球菌出现逐渐增加的万古霉素耐药性，大致上同时有了确定的认识，即曾经被归类为敏感性的金黄色葡萄球菌的隔离群确实可表现出对上述活性剂敏感性减少的迹象。另外，已逐渐认识到对万古霉素的异质耐药性(即，耐药性或较不敏感性亚群的存在)。

在呼吸道分泌物中万古霉素水平(其是对大多数医院获得的有机体而言的MIC值的多倍)的达到具有降低医院性肺炎患者使用抗生素总天数(抗生素耐药性风险的重要决定因素)的潜能。

在呼吸道分泌物中万古霉素水平(其是对大多数医院获得的有机体而言的MIC值的多倍)的达到还可以有助于避免全身性抗生素类的暴露，以强化医院性肺炎的短期治疗，其降低复发风险，并加快医院性肺炎的消退，其导致机械通气和ICU天数的减少。

在一个或多个实施方案中，被气雾化的药物(和气雾化药物)包含无防腐剂的万古霉素。

在一个或多个实施方案中，可以被气雾化的药物包含具有一个或多个以下特性的万古霉素：pH在约2.5至4.5、粘度在约1.3至1.5cSt、表面张力在约50至60mN/m、密度在约0.99至1.06g/mL，以及重量摩尔渗透压浓度在约100至300mMol/kg。在一个或多个实施方案中，可以被气雾化的药物包含具有一个或多个以下特性的万古霉素：pH在约3.0至4.0、粘度在约1.4至1.45cSt、表面张力在约52至58mN/m、密度在约0.99至1.06g/mL，以及重量摩尔渗透压浓度在约130至250mMol/kg。在一个或多个实施方案中，待被气雾化的液体万古霉素的重量摩尔渗透压浓度接近于或为靶细胞的等渗水平。

用于抗生素活性的量度是最小抑制浓度(MIC)。MIC是体外完全抑制微生物生长的抗生素最小浓度。尽管MIC是抗生素效力的良好指示，但其不能指示抗微生物活性的时程。

药物动力学(PK)参数定量化了抗生素的血清水平时程。用于评估抗生素效能的三个药物动力学参数(如图23所示)是：(1)波峰血清水平(C_max)；(2)波谷水平(C_min)；以及(3)血清浓度时间曲线下面积(AUC)。尽管这些参数定量化了血清水平时程，其不表示抗生素的杀灭活性。

PK参数和MIC的整合给出我们定量化抗生素活性的三个药物动力学对药效(PK/PD)参数：(1)波峰/MIC比值；(2)T＞MIC；以及(3)24小时-AUC/MIC比值。波峰/MIC比值是简单地用C_max(波峰)除以MIC。T＞MIC(MIC之上的时间)是给药间隔的百分比，其中血清水平超过MIC。24小时-AUC/MIC比值通过24小时-AUC除以MIC确定。

描述抗生素杀灭活性最佳的三个药效学性质是时间依赖性、浓度依赖性和持续效果。杀灭率由杀灭所需时间的长度(时间依赖性)或增加浓度的效果(浓度依赖性)决定。持续效果包括抗生素后效果(PAE)。PAE是抗生素暴露后细菌生长的持续性抑制。

使用这些参数，抗生素可以被分为3类：

活性类型          抗生素        治疗目标^＊      PK/PD参数

类型I

浓度依赖性杀灭    氨基糖苷类    浓度最大化      24小时

和延长的持续效    达托霉素                      -AUC/MIC

果                氟喹诺酮类                    波峰/MIC

                  酮内酯类

类型II

时间依赖性杀灭    碳青霉烯类    暴露持续时间最  T＞MIC

和最小的持续效    头孢菌素类    大化

果                红霉素

                  利奈唑胺

                  青霉素类

类型III

时间依赖性杀灭    阿奇霉素      药量最大化      24小时

和中等至延长的    克林霉素                      -AUC/MIC

持续效果          噁唑烷酮类

                  四环素类

                  万古霉素

^＊该表格仅是示例性的，不意在将施用这些抗生素的方法仅限制于第3栏所列的“治疗目标”。

对类型I的抗生素(氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素和酮内酯类)而言，理想的给药方案将使浓度最大化，因为浓度越高，杀灭的程度越广泛且越快。因此，24小时-AUC/MIC比值以及波峰/MIC比值是抗生素效能的重要预示值。对氨基糖苷类而言，最好具有至少8-10的波峰/MIC比值以防止耐药性。当氟喹诺酮类针对革兰氏阴性菌时，最佳的24小时-AUC/MIC比值约为12(与革兰氏阳性菌比较)，并在某些情况下40可能是最佳的。

类型II的抗生素(β-内酰胺类、克林霉素、红霉素以及利奈唑胺)表现出完全相反的性质。对这些抗生素的理想给药方案使暴露持续时间最大化。T＞MIC是与效能最相关的参数。对β-内酰胺类和红霉素而言，当MIC之上的时间至少为给药间隔的70％时观察到了最大的杀灭。

类型III的抗生素，包括万古霉素以及四环素类、阿奇霉素和达福普汀-奎奴普丁组合，具有混合的性质。其具有时间依赖杀灭和中等的持续效果。对这些抗生素的理想给药方案使接受药物的量最大化。因此，24小时-AUC/MIC比值是与效能相关的参数。对常规施用(如静脉内和/或口服)的万古霉素而言，至少125的24小时-AUC/MIC比值被认为是必须的。

本发明的实施方案包括对患者施用气雾化的万古霉素的方法，所述患者反映了抗生素的类型III的分类。本文的方法包括施用气雾化的万古霉素以至于在24小时周期内递送至患者的抗生素总量与相同周期的最小抑制量的比率为约2或4或6或8或10或更多。在一个或多个实施方案中，这些施用方法的目标是增加所递送的万古霉素的量而非最大化患者中抗生素的波峰浓度或最大化暴露持续时间。所述方法还可以包括以间歇的(如分阶段的)或连续的方式递送气雾化的万古霉素。

当根据本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案施用时，施用后气管中糖肽(如万古霉素)的浓度是高的，并将随时间减少。在一个或多个实施方案中，根据本文的系统、装置和方法的施用将导致治疗有效的(高度)糖肽局部浓度(即在气管和/或肺和/或肺部系统中)，如在气管抽吸物(TA)中所测定的，和/或如在由支气管肺泡灌洗(BAL)而回收的上皮细胞衬液(ELF)中所测定的，和/或在痰中所测定的那样。

ELF中的万古霉素浓度将根据取样区域而变化，但预期其总是高度的并超过万古霉素对通常引起革兰氏阳性肺部感染如肺炎的微生物的最小抑制浓度(MIC)，而与接受的日剂量无关。因此，预期根据本发明的一个或多个装置、设备和方法施用的气雾化的万古霉素是良好耐受的。

示例的适应症

本发明的一个或多个实施方案涉及治疗细菌感染的组合物和方法。一个或多个实施方案包含用于治疗囊性纤维化(CF)的组合物和方法。一个或多个实施方案包含用于治疗肺炎如VAP、HAP或CAP的组合物和方法。

患有CF的人通常罹患慢性支气管内感染、鼻窦炎、因胰功能不全导致的吸收不良、汗液中盐损失增加、肝胆阻塞性疾病以及生育力降低。呼吸系统疾病是发病的主因并导致囊性纤维化(CF)人群中90％的死亡率。

CF患者受损于由被扰乱的上皮离子转运引起的增稠粘液，其损害肺部宿主防御，导致对金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌和铜绿假单胞菌早期支气管内感染的敏感性增加。在青春期，大部分具有囊性纤维化的人群的痰中存在铜绿假单胞菌。与慢性铜绿假单胞菌感染相关的显著降低的生存率表明了在患慢性支气管内铜绿假单胞菌感染、肺部炎症、肺功能丧失和最终死亡之间的联系。

因此，本发明的一个或多个实施方案包括CF患者中葡萄球菌属感染的早期治疗方法。因此，本发明的一个或多个实施方案包括CF患者中假单胞菌属感染的治疗方法。

本发明的一个或多个实施方案涉及用于治疗化脓性疾病例如胸膜、脓胸、肺脓肿和支气管扩张症、细支气管炎和结核的组合物和方法。本发明的实施方案包括施用糖肽特别是万古霉素的系统、设备和方法，以最大化和/或最佳化其药效学性质，其包括时间依赖性杀灭和抗生素后效果。因此，通过使用振动网孔式雾化器进行雾化，高浓度的气雾化万古霉素(和/或其它糖肽)能够有利地直接被递送至患者的肺部系统。在一个或多个实施方案中，递送了浓度为20或30或40或50或60或70或80或90或100或110或120或130或140或150或160或170或180或190或200或更多mg/mL的糖肽(如万古霉素)。在一个或多个实施方案中，气雾化的糖肽(如万古霉素)流速为约0.10或0.20或0.30或0.40或0.50或0.60或0.70或0.80或0.90或1.0或更多升/分钟(Lpm)。

在一个或多个实施方案中，递送至肺和/或肺部系统的气雾化糖肽(如万古霉素)的量至少是治疗剂量，如约40或50或100或150或200或250或300或350或400或450或500或550或600毫克(mg)或更多的万古霉素或万古霉素盐酸盐。在一个或多个实施方案中，治疗剂量的气雾化糖肽(如万古霉素)的递送时间小于约18分钟或15分钟或12分钟或10分钟或5分钟或4分钟或3分钟或2分钟。在一个或多个实施方案中，雾化速率可以为约0.1或0.2或0.3或0.4或0.5mL/分钟。在一个或多个实施方案中，治疗剂量可以是0.5或1.0或1.5或2.0或2.5或3.0或3.5或4.0或4.5或5.0或更多毫升的糖肽溶液。在一个或多个实施方案中，剂量(如治疗剂量)以每天一次或每天两次或每天三次或每天更多次地给予。

在一个或多个实施方案中，预期根据本发明被递送至肺和/或肺部系统的气雾化糖肽(如万古霉素)减少VAP的发病率和/或严重性和/或持续时间(对用呼吸机患者而言)，和/或减少CAP的发病率和/或严重性和/或持续时间，和/或减少HAP的发病率和/或严重性和/或持续时间。

在一个或多个实施方案中，预期根据本发明被递送至需要机械通气的患者的肺和/或肺部系统的气雾化糖肽(如万古霉素)减少所述机械通气的持续时间(与机械通气的潜在原因如创伤无关)，如减少10％或20％或30％或40％或50％或60％或70％或更多。

在一个或多个实施方案中，预期根据本发明被递送至肺和/或肺部系统的气雾化糖肽(如万古霉素)减少对全身性抗生素的需求。

在一个或多个实施方案中，预期根据本发明被递送至肺和/或肺部系统的气雾化糖肽(如万古霉素)减少抗生素-耐药菌株的出现，如减少10％或20％或30％或40％或50％或60％或70％或更多。

对根据本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案施用的气雾化万古霉素的剂量-响应进行了评价，同样递送就气管抽吸物(TA)中的引起的肺炎的革兰氏阳性细菌、包括葡萄球菌属菌种而言的MIC的预定目标倍数的能力进行了评价。因此，本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案被用于递送就引起肺炎的革兰氏阳性细菌而言的参考MIC值的四倍，所述MIC值在TA局部被确定为32μg/mL。因此需要的多倍数值是128μg/mL。

示例的分阶段递送方法

图12A-C示出在呼吸循环过程期间的各种气雾化模式的曲线图。图12A示出连续的气雾化模式，其中气雾化药物在整个呼吸循环中以恒定速率产生。连续的(即不分阶段的)产生模式通常具有约10％至约15％的气雾剂递送效率。图12B示出分阶段的递送模式，其中气雾化药物基本上在呼吸循环的全部吸入期施用。这种模式通常具有约15％至约25％的效率。图12C示出另一个分阶段递送模式，其中气雾化药物是在吸入期开始的预定部分期间施用的，例如，在吸入的起始处开始。已经发现，这些模式通常具有的递送效率是被气雾化药物总量的以重量计约60％至约80％。

本发明实施方案利用该发现通过将递送控制为呼吸循环的预定百分比，如呼吸循环的吸入期的预定百分比部分，来提供比连续递送或在整个吸入期递送更大的递送效率。本发明实施方案还利用了以下的惊人发现，即，在吸入期的所述预定部分中的递送比在整个吸入期中的递送在效率上增加的百分比本身大于在吸入期时的递送比不分阶段递送气雾剂在效率上的增加。

分阶段递送方法可以包括测定患者的吸入呼吸(通常为潮式呼吸)的特征，以及使用该测定以控制气雾剂发生器的操作。图13给出一个简化的流程图，该流程图示出本发明实施方案的气雾化药物的分阶段递送的一些步骤。分阶段递送方法可以包括下列步骤：使患者做一次或更多次呼吸1320，以及测定该呼吸的特征1322。能够被测定的呼吸特征包括但不局限于呼吸模式、峰值吸气流速、呼吸速率、呼出参数、呼吸节律性、潮气量等，并且基于这些信息能够评价使用者的潮气量。

使用者可再次做潮式呼吸，并且能够基于所测定的潮式呼吸1324的特征操作气雾剂发生器。然而，应该理解，患者可以采取其它呼吸类型代替潮式呼吸。或者，控制器可以基于气雾剂发生器的操作的定时，从而使气雾剂在呼吸循环的特定的时间段产生。例如，控制器可以在吸入期的最初50％内操作气雾剂发生器。或者，控制器可以操作气雾剂发生器在吸入的一部分发生之后产生气雾剂，并在吸入的另一部分发生之后停止气雾剂的产生。例如，控制器可以使特产生的气雾剂在20％的吸入发生之后开始，并在70％的吸入发生之后使气雾剂的产生停止。控制器可以在例如在90％呼出发生之后使气雾剂的产生开始，并且例如，在30％的随后的吸入发生之后使气雾剂的产生停止。借助控制在呼吸循环内将气雾化药物供给到呼吸回路中的特定的定时，能够达到较大的给药效率。

由于待被气雾化的某些药物当在接近患者呼吸循环的开始时递送可能更有效，而另一些药物当在接近患者呼吸循环的末尾时递送可能更有效，因此气雾剂产生的定时依赖于递送药物的类型。如果已知何种类型的药物或药物被递送，控制器能够基于存储在存储器内的用于该药物的预定方案选择患者呼吸循环内的最佳时间递送气雾剂。另外的好处是，例如借助测定潮气量和呼吸速率，能够做出对患者年龄和/或病痛的评估。这种测定能够影响每次呼吸的剂量效率要求。这些和其它的变量能够用于建立气雾剂递送用的各种方案，尤其是用于递送进入呼吸机的呼吸回路。这些方案可以存储在存储器内，随后当适于给定的患者条件时由控制器读取。

例如，对于一种支气管扩张药，最佳递送时间可能是呼吸的吸入期的半途，这时由于吸入流减少，冲击将降低。对于类固醇，最好是在接近呼吸的吸入期末尾递送。对于抗生素，其最好稍微预先加载，例如，在呼出期时递送气雾剂，或正好在呼吸开始时递送。例如，抗生素可以在呼吸机提供的吸入开始时递送，并且气雾剂递送可以在提供了预定的吸入百分比之后停止。

根据本发明可以施用的一类抗生素是称为糖肽(包括脂糖肽)类的抗生素。这类的抗生素通常是静脉内施用的，然而，这种递送有时具有可能是全身性的不希望的副作用。本发明提供抗生素的施用的实施方案，如糖肽，包括万古霉素，其以气雾化形式将它们递送至戴呼吸机的患者的呼吸回路内。以这样的方式，万古霉素能够用于治疗当患者机械通气时通常出现的肺部感染病症，并且万古霉素或其它糖肽或其它抗生素能够直接递送至治疗目标，即肺部路径，避免由于静脉内施用另外引起的副作用。再者，由于这些药物非常昂贵，通过该肺部递送实现了高得多的效率。如以上所述，参见图12C，在呼吸循环的吸入期的起初的百分比部分递送气雾剂可以获得约60％至约80％之间的效率，显著地高于连续气雾化或在吸入循环的整个吸入期气雾化的效能。

对机械通气的患者而言，PDDS控制模件以最佳的分阶段的模式操作，在呼吸机吸气循环的特定百分比期间产生气雾剂。对每个装置预置吸气时间的百分比，以便于在吸入的最初75％期间产生气雾剂。所述装置产生气雾剂，其伴随由呼吸机产生的正压呼吸。对于在吸入药物(如糖肽)过程完成前已脱离呼吸机的患者而言，PDDS能够被变更为手提式的以便于其通过口罩(如有需要时还有嘴部密封物)连续提供高效的药物递送。过滤器的存在使环境中的气雾剂暴露最小化。在手提使用中，PDDS控制模件通过连续产生气雾剂而操作。

本发明提供了根据状态执行各种气雾化方案的实施方案。例如，在图14内，示出在第一、第二和第三方案之间的选择。可以人工地或自动化地选择方案，例如，通过基于输入的或存储的信息选择操作程序的算法的应用来进行。对于人工选择，使用者可以操作机械开关以选择方案，或可以将这种选择输入电子输入装置，如键盘中。或者，如以上所述，控制器可以自动地选择方案，其借助使在药物雾化器上的药物编码与药物-方案组合的库相匹配来实现这种自动选择。应该注意，在图14-17内示出操作程序算法的示意流程图。虽然其中的项目为了讨论方便称为步骤，但本文中它们可以更广泛地涉及操作状态或模式，其中系统可能存在或循环通过。在方框内描述的步骤基本上是操作、动作或模式的状态。在菱形框内描述的步骤表示选择，或操作、动作或模式的先前的状态的继续，直到预定的条件得到满足。两个连续的菱形框分别表示满足第一和第二条件，其中第二菱形框可能是第一菱形框的子集。

在步骤1400中，作出选择以进行特定的方案。在此种情况下，方案I是气雾剂连续产生的方案(步骤1402)。方案II仅在吸入期时提供气雾剂的产生(步骤1404)。在此种情况下，在步骤1406中，气雾剂产生设置为在吸入期的开始时开始，并且在步骤1408中，气雾剂产生设置为当吸入期停止时停止。在步骤1410中，气雾剂产生在吸入期的开始时开始。在步骤1412中，当吸入期结束时，气雾剂产生停止(步骤1414)。

方案III提供在吸入期的预定的百分比期间的吸入(步骤1416)。吸入(或呼出)期的预定百分比可以基于来自呼吸机循环内不连续点的所测定的时间，如借助呼吸机产生吸入空气的开始的同时。或者，这种预定的百分比可以基于在呼吸机内相继的不连续点之间的时间间隔，如借助呼吸机产生相继的空气吸入的相继的开始。或者，这种百分比可以基于呼吸机回路内的空气压力或任何其它参数。关于方案III，在此种情况下，在步骤1418中，第一预定点设置为对应于吸入的第一预定百分比的完成。在步骤1420中，第二预定点设置为对应于吸入百分比的第二预定百分比的完成。例如，如上所述，第一预定点可对应于所完成的20％吸入期，以及第二预定点可对应于已完成70％相同吸入期的点。在步骤1422中，气雾剂的产生在吸入期的第一预定点开始。在步骤1424中，当达到第二预定点时，控制器进行步骤1414，并停止气雾剂产生。

类似地，如上所述，其它方案可以进行，例如，其中气雾剂产生在吸入期开始，以及在呼出期结束，或者，在呼出期开始和在该呼出期结束，或者在呼出时开始和在随后的呼吸循环内结束，例如，在随后的吸入期内预定点处结束。相应地，对于图15，在步骤1430可以在如上所述的方案II(步骤1432)和方案III(步骤1434)以及其它方案--方案IV(步骤1436-1442)之间做出选择，所述方案IV也可用于选择。在方案IV中，气雾剂产生可以在第一预定点开始(步骤1436)，并且该第一预定点可以在吸入期的预定百分比已发生之后，或是在吸入期完成后的预定点。例如，此点可以是在已发生呼出期的预定百分比已发生之后的预定点，或是在随后吸入期开始前的预定点。气雾剂产生可以在呼出期间(方案VIa，步骤1438)、呼出完成时(方案IVb，步骤1440)停止，或气雾剂产生可以继续进入下一个呼吸循环(方案IVc，步骤1442)，并且，例如，在随后的吸入期期间的预定点之后停止。

在此实例中，使控制器具有在对应于方案II、III和IV的操作顺序之间选择的机会，该操作顺序的示意图示于图16。在步骤1450中，方案被选择。在步骤1452中，气雾剂发生器控制器基于所选方案选择操作顺序。在步骤1454中，控制器接收指示呼吸机已开始供给吸入期的信号。该信号如以上所述，可以是由呼吸机直接提供的信号。或者，该信号可以是由传感器提供的信号，并且该传感器可以如以上所述，借助探测呼吸回路内的压力改变探测由呼吸机提供的吸入期的开始。在步骤1456中，控制器执行所选的操作顺序。在方案II的情况下(步骤1458)，控制器在由呼吸机提供的吸入期开始时打开气雾发生器。控制器继续操作气雾剂发生器直到吸入期完成的点(步骤1460)。在步骤1462中，控制器关闭气雾剂发生器。

在方案III的情况下，控制器不采取开始气雾剂产生的任何动作，直到对应于吸入期百分比的吸入期内预定点完成(步骤1464)。在步骤1466中，在吸入期的预定点，控制器打开气雾发生器。在步骤1468中，继续产生气雾剂，直到对应于吸入期完成的第二百分比点的吸入期第二预定点。在此点，控制器进行步骤1462并关闭气雾剂发生器。关于方案IV，气雾剂产生在吸入期完成的预定点之后开始(步骤1464)，并且此点可以在吸入期已完成和呼出期已开始之后预定出现(步骤1470)。在步骤1472中，控制器打开气雾剂发生器，以开始气雾化。对于关闭气雾剂产生所在的点可以做出一些改变。如果希望气雾剂产生在呼出期完成之前完成(方案VIa)，则气雾剂产生可以继续，直到随后的吸入之前的预定点(步骤1476)。或者，可能希望继续气雾化直到呼出结束，其对应于随后的吸入的开始点，如在方案IVb内(步骤1478)。或者，可能希望，进行一个方案，如方案IVc，其中继续产生气雾剂进入随后的呼吸循环(步骤1480)，直到例如随后的吸入期的预定百分比已完成(步骤1482)。在这些方案中，气雾化将继续，直到满足这些条件(对于方案IVa而言的步骤1476，对于方案IVb而言的步骤1478或对于方案IVc而言的步骤1482)，在这些点控制器执行步骤1462并停止气雾剂发生器。随着指示呼吸机已经开始提供吸入期的下一个信号可以继续此过程，步骤1454。

此外，对进行何种操作顺序的选择，可以至少部分依据对所施用药物的确认，其信息能够被控制器考虑，如上所述。此外，应该理解对这些实例可以做出调整而不脱离本发明。例如，可配置系统或可实施方法以便能够选择进行多于三种的初始方案。例如，以上所述的方案I、II、III和IV可以同时供选择。再者，各个步骤可以被修改，例如，某些步骤可以不是不连续的步骤。因此，步骤1456可以不是不连续的步骤，而是根据所选方案进行操作程序。相似地，可以改变步骤的顺序，如控制器可以在接收呼吸机已开始提供吸入期的信号(步骤1454)之后选择操作顺序。还可以组合各步骤，例如，在方案IV中步骤1464和1470可以组合为单个步骤，因为这两个步骤代表了对于确定单个第一预定点已满足的连续的标准。类似地，步骤1474可以与步骤1476、1478或1480组合，因为步骤1474是用于在各个其它连续测试--步骤1476、1478或1480中具体说明的条件测试的根据。也可以改变所示的算法实例以形成其它操作顺序。例如，如在方案II内步骤1458中所述，操作程序可以要求控制器在呼吸机提供的吸入循环的开始时启动气雾剂产生，并且如在方案III内步骤1468(以及步骤1462)中所述，在预定百分比的吸入期已经完成时的点关闭气雾剂发生器。以类似的方式，其它的标准可以用于触发气雾剂发生器的打开或关闭。例如，如上所述，气雾化的开始能够借助探测在呼吸机回路内特定的压力或压力改变而被触发，并能够通过进行如以上所述的方案III(步骤1468和1462)或方案IV(步骤1474，1476、1478或1480和1482，随后进行步骤1462)的关闭程序而结束。

图17是一个算法的示意图，按该算法可以基于一系列独立的信息集合的组合选择用于提供雾化药物至由呼吸机接受空气的患者的操作顺序，在此种情况下，所述信息为药物确认和来自呼吸机的信号。在步骤1700中，提供药物方案的库，该库是以可能施用的各种药物为基础的。在步骤1702中，特定药物的确认被提供至系统，且如上所述，该确认可以由在含药物的雾化器上的标记提供，该标记能被系统读出。在步骤1704中，控制器查找来自存储的方案库的方案，以基于准备施用的特定药物选择方案。在步骤1706中，控制器接收来自呼吸机的信号。在步骤1708中，控制器随后部分基于药物确认和药物方案，以及部分基于由来自呼吸机的信号提供的独立的信息选择操作顺序。在步骤1710中，控制器执行操作顺序，该操作顺序可以是基于药物和为所涉及的药物和呼吸机的吸入循环而提供的方案，以通气循环中预定的间隔产生气雾剂。这些说明是示例性的，因此，这些步骤的顺序可以改变，并且根据本发明，其它变型、补充和改进如以上所述也可以做出。

以上所述的分阶段递送方法也可以与另外的系统一起实施，如持续气道正压(“CPAP”)系统，这些系统例如于下列美国专利申请中说明的那些：提交于2004年4月20日的US 10/828,765、提交于2004年6月30日的US 10/883,115、提交于2004年9月9日的US 10/957,321，为所有目的将其全部申请的整个内容在此引入作为参考。

本发明的一个或多个实施方案包含用于递送相对高浓度药物而在递送系统中无过度药物沉降的系统和方法。在气雾剂产生模式下，通气适配器被设计为允许高达90％的气雾剂进入人工气道，并允许45-80％的剂量以气雾剂到达肺部。手提式适配器递送吸入质量的75-90％，其中40-55％的剂量以气雾剂到达肺部(基于AMIK II相闪烁显像仪)。最初在体外测试中显示在吸气过滤器上万古霉素以粉末形式沉降。具有呼出湿度的体外模型的革新显示沉降在体内将不是问题。

实验

气雾化的抗生素肺部递送实验

使用与呼吸机接通的PDDS气雾化抗生素(氨基糖苷)的水溶液来进行递送效能测试。PDDS呼吸机回路配置与上述图2所示和所描述的类似。将400mg剂量的抗生素通过PDDS递送。配置该PDDS以通过类似图12C所示的分阶段递送方案递送气雾化药物。药物剂量在历经约50至约60分钟的期间递送。

表2列出通过根据本发明实施方案的系统的用于递送气雾化药物的效率的数据。在实验方案中，称量位于患者端接口的吸气过滤器上沉积的气雾化液滴，并将其与气雾化药物的剂量总重量进行比较。沉积在吸气过滤器上的剂量的百分比表示将被患者吸入的总气雾化剂量的比例，并因此定量化该系统的效率。

表2-沉积在吸气过滤器上的剂量百分比

表2示出本发明实施方案的系统七次递送的效率具有71％±6％的平均效率。该效率水平远高于用于递送气雾化药物的常规系统，所述常规系统的效率水平通常为10％或更低。

气雾化的万古霉素肺部递送实验

进行气雾化万古霉素肺部沉积的实验测定，其包括常规的呼吸机/雾化器系统的改进如流体收集阱，气管内导管(ETT)之上的过滤器的定位，以及对回路附加的加热和加湿。实验分析发现从递送至吸气过滤器的流体中区分气雾剂的能力被改善、形成的沉降减少以及被测条件之间的差异减少。

在一些实验中，使用下列递送参数发现了有利于良好气雾剂递送的改善条件：

吸气流速峰值：40lpm

潮气量：500mL

呼吸速率：15bpm

吸气/呼气比：1∶2

所有测试用PB7200AE呼吸机进行，其具有下降的(斜面)气流模式和6lpm的偏流。通过具有72英寸加热金属线回路(Tri-anim)的加热增湿器ConchaTherm III Plus(Tri-anim)提供加热的湿度。在干燥条件下，加热增湿器被绕过，并使用标准的72英寸非加热金属线回路。

在所有实验中，PDDS被置于8.0毫米ID ETT的近端。雾化器位于离ETT的所述端部约3cm处。ETT的长度、角度和曲率基于MacIntyre在2002年描述的代表性临床条件。除非另有说明，将吸气过滤器设置在位于ETT远端和测试肺模型(TTL，密歇根手术器械公司(MichiganInstruments)，密歇根)之间，设置所述测试肺模型以模拟标准成人肺部的顺应性(0.05升/cm H₂O)和对上部气道(5cm H₂O/升/秒)和下部气道(20cmH₂O/升/秒)而言的阻力。

用生理盐水预筛选所有使用的雾化器，以产生经光散射激光衍射仪(Spraytec，Malven)测定具有4.0±0.2微米VMD的气雾剂粒子。PDDS雾化器在所确定的吸气部分(例如75％)期间生成气雾剂，以递送额定剂量的3.0mL万古霉素，所述万古霉素在0.25生理盐水中含120mg/ml。在雾化期之前和之后记录呼吸机读数。除非另有说明，每个条件重复进行三次。对每个测试而言，运行雾化器直至干燥。

实验测试装备

吸气过滤器--气道远端沉积的药物

呼气过滤器--呼吸机回路的呼气肢臂中沉积的药物。

雾化器--雾化完成后残留在雾化器中的药物。

雾化器T形件-在雾化器T形件和ETT适配器中损失的药物。

ETT--在人工气道中沉积的药物

Y形连接体-在呼吸机回路的吸气和呼气肢臂汇集处沉积的药物

为从凝集物中分离气雾剂剂量部分，将两个收集阱加入“经典”模型(图18A所示装备1)，同时在ETT和雾化器之上放置吸气过滤器以产生8腔室模型(装备2，图18B)。该图示出下列标号部件：1＝吸气过滤器，2＝吸气阱，3＝ETT，4＝T-形适配器，5＝呼气过滤器(凝集物收集器)，6＝吸气过滤器(凝集物收集器)，7＝雾化器，以及8＝吸气肢臂的Y形管。阱1位于吸气过滤器和ETT远端之间以收集流出ETT的液体。阱2位于与雾化器相关的呼吸机回路的吸气肢臂中，以收集来自ETT和雾化器T形件中的凝集物。

装备3(图18C)包含于35C操作的活性加热增湿器(Conchatherm；RCI-Hudson)，其在测试肺模型和过滤器之间以模拟患者通过ETT呼气的温度和绝对湿度条件。

测试装备的最终改进型式--装备4(如图18D中所示)关注于药物负载能力、可用性和费用的改善。使用简单的袋型测试肺模型(Ambu)替代密歇根手术器械公司的测试肺模型(TTL)，并使用一次性细菌/病毒过滤器(生命特征公司(Vital Signs，Inc.))替代可重复使用的过滤器(Pari)及其外壳，以便于简化化学测定。

由于改进体外装备的最初原因是基于在高流速时不规则的结果，装备2、3和4起初都在不利条件下(80lpm的PIFR、650mL的TV、12BPM的RR以及I∶E为1∶4)测试，其中呼吸机回路加热和增湿关闭。

装备4在有利和不利条件下伴随或不伴随呼吸机回路中的加热湿气下进行测试。

万古霉素盐酸盐从过滤器中被洗脱，并从腔室洗涤出来，再由反相HPLC等度洗脱和在UV280nm检测而确定。流动相由92％的TEA缓冲液(0.2％TEA，pH 3.2)、7％乙腈和1％THF组成。在室温下使用色谱柱(安捷伦Extend-C18，Zorbax

4.6mm x 100mm，3.5μm)。流速为1.75mL/min，进样体积20μL，运行时间8min。线性范围为5mg/mL-0.1mg/mL。确定质量平衡。结果以初始剂量360mg的平均值士SD百分比表示。

所有结果以所递送的额定剂量(平均值土SD)的分数表示。用JMP程序包使用独立参数(PIFR和湿度)来进行对每个所选因变量(例如，吸入剂量)的方差分析的标准线性最小二乘法拟合。具有p值≤0.05的那些被确定为显著结果。

图20中示出装备2、3和4每个腔室中的药物分布。流速和温度条件被认为是不利的(即，80LPM和干燥)。该图表显示装备3和4的吸气气雾剂剂量是相当的，但这两个装备显著低于装备2(无增湿的呼气)。在所示三个直柱条的每一个中，从各腔室收集的药物的百分比标绘如下：从柱条底部开始向上，标绘的百分比表示药物收集自：(1-底部)吸气过滤器，(2)阱1，(3)阱2，(4)雾化器T形件，(5)雾化器，(6)呼气过滤器，以及(7-顶部)管道。

如图20所示，沉积在吸气过滤器上的药物在加湿呼气条件下(装备3和4)显著低于不加湿呼气条件(装备2；p＜0.05)。发现装备3和4有彼此相当的性能。模型的拟合优度R2为0.90。每次测试运行的质量平衡(所有测试腔室的总和)为＞95％。装备2中吸气过滤器和ETT各腔室间的差异性大于装备3和4。

图21中示出在所有四个测试条件下装备4的腔室中的药物分布。在所示四个直柱条的每一个中，从各腔室收集的药物的百分比标绘如下：从柱条底部开始向上，标绘的百分比表示药物收集自：(1-底部)吸气过滤器，(2)阱1，(3)阱2，(4)ET管(ETT)，(5)雾化器T形件，(6)雾化器，(7)呼气过滤器，以及(8-顶部)管道。柱条下方的数字是波峰吸气流速(Lpm)，“开启”或“关闭”是指增湿。吸入剂量拟合模型的R2为0.97。该图显示递送的剂量趋于依赖流速而独立于湿度。

各个测试运行的质量平衡大于95％。结果显示，回路湿度对吸入剂量具有可忽略不计的影响，其与文献所主张的相反。对于每个流速在湿润和干燥条件间的吸入剂量沉积没有显著的统计学差异。在40Lpm的PIFR时达到了显著高于80Lpm时的气雾剂沉积(p＜0.05)。在干燥和湿润条件下，40Lpm时的吸入剂量比80Lpm高出约两倍。另外，在干燥条件下，在吸气过滤器上观察到形成了最少沉降。在ETT和雾化器T形件中的药物残留在干燥条件下显著地多于湿润条件(p＜0.05)。相反，阱2中收集的药物在湿润条件下显著地多于干燥条件(p＜0.0001)。

在测试肺模型和吸气过滤器之间放置的主动增湿器消除了在湿润和干燥条件下到达吸气过滤器的气雾剂的差异。在常规经典模型中，认为水的凝结降落是当加热的、增湿的气体进入测试肺模型并冷却时发生。所述气体离开测试肺模型则显示出变低的水蒸气含量(绝对湿度)和温度，同时保留高的相对湿度。进一步认为，在体外情况下吸入气雾剂的质量主要是空气中水蒸气的摩尔分数(即绝对湿度)而非相对湿度的结果。因此，当气雾剂通过该转变区域时，来自呼吸机回路和呼吸模拟器的绝对湿度的大的改变可能影响气雾剂。

在一个或多个在呼吸机回路和ETT之间具有PDDS的实施方案中，当呼出气体被加热和增湿时，在湿润和干燥条件下没有观察到吸气过滤器上气雾剂沉积的差异。

在一个或多个实施方案中，在ETT之上设置带阱的吸气过滤器使得能够更好地区分到达肺部的液体气雾剂相对到达肺部的液体药物。

因此，在本发明的一个或多个实施方案中，在气雾剂发生器设置在ETT上，以及可能在当雾化器安置于吸气肢臂中时的其它条件下，主动增湿器可以有助于气雾剂递送。

因此，已显示在本发明的一个或多个实施方案中，在ETT安置雾化器能够有利地避免呼吸机回路中偏流下的气雾剂稀释。雾化过程中ETT中增加的流体可以导致药物向肺部的递送超过气雾剂剂量。

测试结果表明将雾化器安置在靠近ETT的近端和/或使用主动增湿器能够导致阱2中的药物增加(如万古霉素)。因此，本发明的方法和系统的实施方案包括靠近ETT的近端安置雾化器，例如在近端的约1至约5cm之内(如近端的约5cm、约4cm、约3cm、约2cm或约1cm之内)和/或使用主动增湿器，其能够导致阱2中增加的药物(如万古霉素)。ETT和雾化器T形件中药物的减少表明雾化器在靠近ETT近端的安置和主动增湿导致ETT和雾化器T形件中形成更多的凝集物和液体。在临床条件下，当雾化器和ETT高于患者时，除吸入的气雾剂之外，许多含液体的该药物将有可能沉积入肺部。

图22示出接近ETT近端所安置雾化器的示例结构。所例举的实施方案显示雾化器用T型适配器连接于回路Y形管的远端和ETT的近端。如上所述，雾化器与ETT近端的距离可以在约1至约5cm之内(如近端的约5cm、约4cm、约3cm、约2cm或约1cm之内)。

在本发明的方法和/或系统的一个或多个实施方案中，雾化器在气道的安置允许在合适位置具有热湿交换器(HME)时施用气雾剂。HME收集由患者呼出的热量和水分，将相当大比例的所述热量和水分转移至下次吸入呼吸。因此，邻近气道安置雾化器避免了雾化器安置于呼吸机回路的吸气肢臂时需要移除HME以避免从吸入气体中过滤掉气雾剂的问题。

就药物递送装置平台的发展而言，减少干燥和湿润条件下40-50％的差异性是有好处的。在范围不同条件下接受机械通气的患者之间气雾剂给药物量越稳定，要求受限或限制的条件以确保递送有效气雾剂剂量的需求就约小。

用主动增湿器模拟高度饱和的呼出气体减少了用带有PDDS雾化器的机械通气时在湿润和干燥条件下气雾剂吸入剂量的差异性。模型部件间沉积的改变表明，气管内的药物滴入剂量可能在湿润(与干燥条件下相反)以及在更高吸气流速下更大。

因此，在一个或多个实施方案中，在通过机械通气递送气雾剂过程中关闭加热和/或增湿是没有优势的。在一个或多个实施方案中，在通过机械通气递送气雾剂过程中提供增湿具有优势。

图19显示在三个不同浓度：30、60和120mg/mL时，作为流速的函数的万古霉素盐酸盐的递送剂量。测试设备基本上如图18D(装备4)中描述。使用如图2-3中描述的以及如美国临时申请US 61/123,133中描述的Nektar治疗公司手提式气雾剂递送系统递送万古霉素。雾化器使用Nektar管芯(tube core)气雾剂发生器，基本上如PCT专利申请公开WO2006/127181所描述的以及在本文图9A-B和10中所示。对每个浓度而言，雾化器填充为3.5mL。流速在呼吸模拟器上设置。允许操作雾化器直至3.5mL的填充体积变空(通常约15分钟或更短)。

样品用药物特定定量方法(HPLC)测定。结论：当流速增加时，口罩后的递送剂量降低。

评价了根据本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案而施用的气雾化万古霉素的剂量-响应。还评价了递送就气管抽吸物(TA)中的引起的肺炎的革兰氏阳性细菌、包括葡萄球菌属菌种而言的MIC的预定目标倍数的能力。因此，本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案用于递送就引起肺炎的革兰氏阳性细菌而言的参考MIC值的2或3或4或5或10或15或20或25或更多倍。

对万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌，参考的MIC估计为2-4μg/mL；对万古霉素反应中等的金黄色葡萄球菌为8-16μg/mL，以及对耐万古霉素的金黄色葡萄球菌为16-32μg/mL或更多。

因此，在一个或多个实施方案中，需要的倍数例如是4-8μg/mL、16-32μg/mL以及32-64μg/mL，其分别为2倍MIC浓度，以及8-16μg/mL、32-64μg/mL以及64-128μg/mL，其分别为4倍MIC浓度。

在本发明的一个或多个实施方案中，血清浓度峰值应低于约：40μg/mL或约30μg/mL或约20μg/mL或约15μg/mL或约10μg/mL或约5μg/mL和/或波谷水平低于约20μg/mL或约15μg/mL或约10μg/mL或约8μg/mL或约5μg/mL或约3μg/mL或约2μg/mL或约1μg/mL；和/或两者皆是。预期根据本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案而施用的气雾化的糖肽如万古霉素是良好耐受的。

已显示糖肽如万古霉素的常规施用方法(静脉内和口服)需要对目标有机体的MIC的倍数至少约125或200，以及达到400之高或更多以达到治疗效果。在本发明的一个或多个实施方案中，对相同的目标有机体而言，气雾化万古霉素的治疗剂量达到2或4倍的MIC之低。因此，相比常规施用方法，本发明提供了至少约20倍、如至少约31倍的剂量降低。在本发明的一个或多个实施方案中，治疗剂量比常规施用剂量低约50或62或100或200倍。

因此，预期根据本发明的装置、设备和/或方法的一个或多个实施方案而递送的万古霉素提供安全的血清浓度，并提供伴随低血清水平的治疗性的肺部浓度。另外，以该方式使用能够减少对全身性施用的(如IV)抗生素的需求。

除描述的某些实施方案外，本领域技术人员应当认识到可以使用各种改进、可选构造以及等同物而不脱离本发明的主旨。另外，许多公知方法和部件未被描述，以便避免不必要地使本发明变得不清楚。因此，上述描述不应被看作限制本发明的范围。

Claims (40)

1.向患者施用糖肽类抗感染药的方法，该方法包括以下步骤：

将糖肽转化为气雾剂；并且

将气雾化的糖肽递送至患者的呼吸系统，

其中在24小时周期内递送至患者的糖肽的量与相同周期的最小抑制量之比为约2或更多。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在24小时周期内递送至患者的糖肽的量与相同周期的最小抑制量之比为约4或更多。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在24小时周期内递送至患者的糖肽的量与相同周期的最小抑制量之比为约10或更多。

4.根据权利要求1所述的方法，其中将糖肽间歇地递送至患者。

5.根据权利要求4所述的方法，其中气雾化糖肽的间歇递送包括在患者呼吸循环的每个吸入期中启动和停止递送。

6.根据权利要求4所述的方法，其中通过呼吸机回路来进行间歇递送。

7.根据权利要求4所述的方法，其中通过手提式雾化装置来进行间歇递送。

8.根据权利要求4所述的方法，其中气雾化糖肽的间歇递送包括在患者呼吸循环的每个吸入期中启动递送，并在呼吸循环的每个呼出期中停止递送。

9.根据权利要求1所述的方法，其中使用振动网孔式雾化器将糖肽转化为气雾剂。

10.根据权利要求1所述的方法，其中糖肽选自万古霉素、达巴万星、替拉凡星及其组合。

11.根据权利要求10所述的方法，其中糖肽包含万古霉素。

12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包含选自以下的另外的药物：抗生素、抗氧化剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、白三烯、蛋白酶抑制剂以及表面活性剂。

13.根据权利要求1所述的方法，其中气雾化的万古霉素是连续递送的。

14.根据权利要求13所述的方法，其中通过连接于患者呼吸系统的呼吸机回路来进行连续递送。

15.根据权利要求13所述的方法，其中通过包含气雾化腔室的手提式雾化装置来进行连续递送。

16.治疗患有肺部疾病的患者的方法，其中该方法包括对患者施用包含糖肽的雾化的气雾剂，其中将至少40％的气雾剂通过呼吸机回路传输至患者。

17.根据权利要求16所述的方法，其中将至少70％的气雾剂递送至患者。

18.根据权利要求16所述的方法，其中肺部疾病包括呼吸机-相关的肺炎、医院获得的肺炎、囊性纤维化、分枝杆菌感染、支气管炎、葡萄球菌属感染、真菌感染、病毒感染、原生动物感染、慢性阻塞性肺部疾病或其组合。

19.根据权利要求16所述的方法，其中万古霉素包括水性溶液或固体粉末。

20.将气雾化的万古霉介引入患者的方法，该方法包括：

在呼吸机回路Y形管和气管内导管之间连接雾化器；

向雾化器供应包含万古霉素的液体药物，其中雾化器从所供应的药物产生气雾化的万古霉素；

将气雾化的万古霉素与增湿并加热的空气混合，其中所述空气携带气雾化的万古霉素的至少一部分至患者肺部。

21.根据权利要求20所述的方法，其中气管内导管包含连接至呼吸机回路Y形管的近端，以及连接至患者肺部的远端，并且其中雾化器被连接至气管内导管的近端。

22.根据权利要求21所述的方法，其中气雾化的万古霉素通过气管内导管中的最低点，该最低点在该导管的远端之下。

23.根据权利要求21所述的方法，其中增湿和加热的空气的至少一部分通过热湿交换器来供应。

24.根据权利要求23所述的方法，其中携带气雾化的万古霉素至患者的增湿和加热的空气以约40升/分钟或更低的流速供应。

25.将气雾化药物引入患者的系统，该系统包含：

连接于呼吸机回路Y形管的吸气肢臂的增湿器，其中所述增湿器向患者供应加热的和增湿的空气；

气管内导管，其近端连接于呼吸机回路Y形管的远端；以及

连接于气管内导管的雾化器，其中雾化器从供应至雾化器的药物源产生气雾化药物。

26.根据权利要求25所述的系统，其中增湿器包含热湿交换器，所述热湿交换器收集由患者呼出的大部分热量和湿度并将其转移至下次吸入呼吸。

27.根据权利要求25所述的系统，其中将雾化器连接至气管内导管的近端。

28.根据权利要求25所述的系统，其中气管内导管的最低点在该导管的远端之下。

29.根据权利要求28所述的系统，其中雾化器包括振动网孔式雾化器。

30.根据权利要求25所述的系统，其中药物来源是包含万古霉素的水性液态溶液或包含万古霉素的粉末化固体。

31.用于气雾化的含水组合物，其包含：

包含糖肽、脂糖肽或其盐的抗感染药，其中：浓度为约30mg/mL至约120mg/mL、pH在约2.5至4.5、粘度在约1.3至1.5cSt、表面张力在约50至60mN/m、密度在约0.99至1.06g/mL，以及重量摩尔渗透压浓度在约100至300mMol/kg。

32.根据权利要求31所述的含水组合物，其中抗感染药包含万古霉素。

33.根据权利要求32所述的含水组合物，其中万古霉素是无防腐剂的。

34.治疗肺部疾病的方法，所述方法包括施用气雾化药物，其中在上皮细胞衬液或气管抽吸物或在该两者中的药物浓度超过针对通常导致革兰氏阳性肺炎的微生物的最小抑制浓度。

35.根据权利要求34所述的方法，其中药物包含万古霉素。

36.根据权利要求35所述的方法，其中沉积至肺部的万古霉素为至少约20％。

37.根据权利要求35所述的方法，其中沉积至肺部的万古霉素为至少约40％。

38.根据权利要求37所述的方法，其中万古霉素浓度是最小抑制浓度的200％。

39.根据权利要求37所述的方法，其中万古霉素浓度是最小抑制浓度的400％。

40.根据权利要求37所述的方法，其中万古霉素在患者中的浓度与针对相同目标有机体的静脉内施用的相应万古霉素浓度相比低31倍。

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