BR112013016671B1

BR112013016671B1 - Placa com abertura nebulizadora, malha vibratória do tipo nebulizador e método para a fabricação da dita placa

Info

Publication number: BR112013016671B1
Application number: BR112013016671-1A
Authority: BR
Inventors: Hong Xu
Original assignee: Stamford Devices Ltd
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2011-12-23
Publication date: 2020-12-15
Also published as: US11389601B2; US11905615B2; US10508353B2; US20200347507A1; RU2013129238A; EP3437872B1; EP3437872A1; US20170350030A1; US20130334339A1; RU2593254C2; BR112013016671A2; EP2658719B1; US20230080331A1; JP2014506172A; US9719184B2; EP3795361A1; JP6235905B2; WO2012092163A1; EP2658719A1; CN103415398A

Abstract

placa com abertura nebulizadora, malha vibratória do tipo nebulizador e método para a fabricação da dita placa a presente invenção refere-se, em uma modalidade, a um método para a fabricação de uma placa de abertura que inclui o depósito de uma camada de semente liberável acima de um substrato, a aplicação de uma primeira máscara fotolitografia padronizada acima da camada de semente liberável, a primeira máscara de fotolitografia padronizada tendo um padrão negativo para um padrão de abertura desejado, a galvanização de um primeiro material acima das porções expostas da camada de sementes liberável e definida pela primeira máscara, a aplicação de uma segunda máscara de fotolitografia acima do primeiro material, a segunda máscara de fotolitografia tendo um padrão negativo em relação a uma primeira cavidade, a galvanização de um segundo material acima das porções expostas do primeiro material e definida pela segunda máscara, a remoção de ambas as máscaras e a decapagem da camada de semente liberável para liberar o primeiro material e o segundo material. o primeiro e segundo material formam uma placa de abertura para o uso na dispersão de um líquido. outras placas de abertura e métodos de produção de placas de aberturas são descritos de acordo com outras modalidades.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a nebulizadores de líquidos, e mais especificamente, a uma placa com abertura para tais nebulizadores de líquidos capazes de distribuição em aerossol de formulações líquidas que possuam um tamanho da gota de líquido controlado adequado para a distribuição de medicamento pulmonar. A invenção refere-se ainda à formação e uso de placas com abertura empregadas para produzir tais aerossóis.

ANTECEDENTES

[002] Em aplicações de distribuição de medicamento, especialmente distribuição de medicamento para o sistema pulmonar de um paciente, os nebulizadores de líquidos são vantajosos na medida em que eles são capazes de distribuição de uma fina névoa de aerossol a um paciente. Tais dispositivos nebulizadores têm como objetivo assegurar um tamanho da gota e/ou taxa de fluxo e/ou velocidade das gotas expelidas para maximizar a distribuição para a porção alvo do sistema pulmonar, tal como o pulmão profundo.

[003] Alguns nebulizadores de líquidos usam uma placa perfurada, tal como uma placa com abertura (AP), placa de rede ou placa vibratória, através da qual um líquido é forçado de modo a distribuir uma fina névoa de aerossol. Em especial, nebulizadores de líquidos do tipo rede vibratória são vantajosos em relação a outros dispositivos de formação de aerossol, tal como nebulizadores a jato ou nebulizadores ultrassônicos, na medida em que eles são capazes de distribuir uma fina névoa de aerossol compreendendo um tamanho das gotas e faixa de tamanho da gota apropriados para a distribuição no pulmão e são, assim, capazes de fazer isso com eficiência e confiabilidade relativamente altas. Tais nebulizadores de rede vibratória podem ser vantajosamente pequenos, não necessitam de fontes de energia altas e/ou externas e não introduzem gases estranhos dentro do sistema pulmonar do paciente.

[004] As placas com abertura fabricadas para distribuição no pulmão de um medicamento líquido são frequentemente desenvolvidas para ter um tamanho de abertura que produza gotas (também frequentemente referidas como partículas) de uma faixa de tamanho de cerca de 1-6 μm. Convenientemente, a placa com abertura pode ser fornecida com pelo menos cerca de 1.000 aberturas de modo que um volume de líquido na faixa de cerca de 4-30 μL pode ser produzido dentro de um tempo menor que um segundo. Deste modo, uma dosagem suficiente pode ser dispersa. Um tamanho de abertura da placa com abertura de cerca de 1-6 μm é útil porque esta faixa de tamanho de partícula fornece um perfil de deposição de gotas de aerossol para dentro do sistema pulmonar. Mais especificamente, uma faixa de tamanho de cerca de 1-4 μm é útil porque esta faixa de tamanho de partícula fornece um perfil de deposição de gotas de aerossol para dentro do pulmão profundo (compreendendo os brônquios e bronquíolos e, às vezes, referido como a região pulmonar), com uma dose eficaz maior distribuída e benefícios terapêuticos concomitantes. Uma faixa de tamanho de partícula maior do que 6 μm pode diminuir a dispersão apropriada do líquido para dentro da região pulmonar do pulmão. Portanto, fornecer uma faixa de tamanho de abertura apropriada e controlar a distribuição de tamanho de abertura e, desse modo, a distribuição de tamanho das gotas de líquido é um problema nesta indústria. O desenvolvimento de um processo de fabricação de baixo custo para a fabricação de placas com abertura de maneira consistente e confiável que possuam os tamanhos de abertura apropriados tem sido um desafio para a tecnologia de galvanização normalmente usada para a produção de placas com abertura.

[005] A galvanização é uma tecnologia de revestimento bem estabelecida de modo que tem sido amplamente utilizada na indústria de impressão a jato de tinta. Tais dispositivos possuem, normalmente, aberturas de maior geometria (cerca de 10 μm ou maior, em alguns exemplos). Em um processo de galvanização típico, um processo de formação de metal é utilizado para formar partes finas através de galvanização sobre uma forma base, referida como um mandril. Em um processo de galvanização básico, um banho eletrolítico é usado para depositar um metal galvanizável sobre uma superfície condutora padronizada, tal como vidro metalizado (ou seja, depositado com uma fina camada de metal) ou aço inoxidável. Uma vez que o material revestido foi construído até uma espessura desejável, a parte galvanizada é retirada do substrato mestre. Este processo assegura a reprodutibilidade adequada do substrato mestre e, portanto, permite a produção com boa repetibilidade e controle do processo para aberturas de geometria maior (maior que cerca de 10 μm). O mandril é normalmente feito de um material condutor, tal como o aço inoxidável. O objeto sendo galvanizado pode ser uma parte permanente do produto final ou pode ser temporário, e removido posteriormente, deixando somente a forma de metal, ou seja, "a eletroforma".

[006] O processo de galvanização é, entretanto, desvantajoso em muitos aspectos. A galvanização é muito susceptível a imperfeições e defeitos na superfície do mandril (por exemplo, uma superfície de substrato de apoio) afetam adversamente a qualidade de uma placa com abertura resultante. Como resultado, altos rendimentos de fabricação e a consistência do processo permaneceram evasivos. Um rendimento típico de fabricação de uma placa com abertura é cerca de 30% e uma inspeção de linha de montagem a jusante de 100% pode ser necessária devido à variabilidade do processo.

[007] Uma visão em corte transversal de uma placa galvanizada com abertura e um fluxo de processo típico são mostrados na figura 1A e na figura 1B, respectivamente, de acordo com a técnica anterior. Convencionalmente, como mostrado na figura 1A, uma placa com abertura 102 é formada através do crescimento tridimensional do material de revestimento sobre uma variedade de padrões em forma de cúpula 104 com diâmetro e espaçamento específicos. O padrão de cúpula 104 é litograficamente padronizado e então tratado com aquecimento sobre um mandril de aço inoxidável. A estrutura em forma de cúpula 104 age somente como uma camada isolante para o revestimento subsequente, impedindo o controle correto e preciso de geometria da abertura. O diâmetro e altura da estrutura em forma de cúpula 104 determinam o tamanho de abertura aproximado 106 e o formato das placas com abertura 102 produzidas através desse processo. O espaçamento ou nível entre estruturas em forma de cúpula 104 é um fator determinante na espessura final da placa com abertura 102 devido ao tamanho da abertura 106 ser determinado pelo tempo de revestimento, ou seja, um tempo de revestimento maior resulta em um tamanho de abertura 106 menor. Como resultado, a densidade do buraco da placa com abertura para uma placa galvanizada com abertura 102 convencional é fixa para qualquer espessura de placa dada. Devido à taxa de fluxo ser proporcional à densidade de abertura (ou buraco) da placa com abertura, a limitação de densidade do buraco de galvanização necessita de aumento de diâmetro da placa com abertura de modo a distribuir maior taxa de fluxo. Por "densidade de abertura" entende-se o número de aberturas por unidade quadrada de placa com abertura, tal como o número de aberturas por mm2. Isso possui um impacto significativamente negativo sobre os custos de fabricação e rendimento de fabricação, por exemplo, os custos podem ser maiores e os rendimentos podem ser menores. Além do mais, especialmente em aplicações médicas, é frequentemente preferível minimizar o diâmetro de uma placa com abertura de modo que o dispositivo inteiro seja tão menor quanto possível, por requisitos de posicionamento e espaço e para minimizar o consumo de energia.

[008] Outro fator limitante na galvanização da técnica anterior é o controle de tamanho de abertura. Como mostrado nas figuras 2A-2D, para alcançar uma abertura 202 menor, o risco de bloqueio do buraco da placa com abertura aumenta consideravelmente (devido a um fator limitante de difusão próximo a área de abertura cônica). O crescimento tridimensional possui tanto crescimento horizontal linear rH quanto crescimento vertical linear rL. No tamanho de abertura maior 202 (tipicamente maior que cerca de 10 μm), há aproximadamente uma relação linear entre o crescimento horizontal rH e o crescimento vertical rL que permite que o tamanho de abertura 202 seja relativamente bem controlado. No entanto, Uma vez que o tamanho de abertura 202 alcance uma dimensão menor, a linearidade já não acontece e controlar o tamanho de abertura 202 se torna difícil. Esta não linearidade tipicamente começa nos tamanhos de abertura em cerca de 10 μm ou menores, tal como menor do que cerca de 9 μm ou 8 μm ou 7 μm ou 6 μm. Como pode ser visto nas figuras 2A-2D, quanto maior o tempo de crescimento, como indicado pelo valor de tempo (t) em cada figura, mais espessa a camada 204 se torna e menor a abertura 202 correspondente se torna. Devido à espessura 204 e o tamanho de abertura 202 serem inter-relacionados durante o crescimento tridimensional, as condições de revestimento devem ser monitoradas e modificadas durante o processo de revestimento se é desejado obter o tamanho de abertura 202 final e isto nem sempre é bem-sucedido. Em alguns casos, Como mostrado na figura 2D, o crescimento da placa com abertura pode falhar devido à camada ter crescido excessivamente, o que faz com que as aberturas 202 se fechem. É bem conhecido na técnica que a espessura de revestimento 204 pode variar, às vezes acima de 10%, através da camada de revestimento devido a limites inerentes à tecnologia de processo. Novamente, isso torna muito difícil controlar a espessura final da placa com abertura 204 e o tamanho de abertura 202.

SUMÁRIO

[009] De acordo com uma ou mais modalidades, um método para a fabricação de uma placa com abertura inclui a deposição de uma camada de semente liberável sobre um substrato, a aplicação de uma primeira máscara de fotolitografia padronizada sobre a camada de semente liberável, a primeira máscara de fotolitografia padronizada possui um padrão negativo para um padrão de abertura desejado, a galvanização de um primeiro material sobre porções expostas da camada de semente liberável e limitado pela primeira máscara, a aplicação de uma segunda máscara de fotolitografia sobre o primeiro material, a segunda máscara de fotolitografia possui um padrão negativo para uma primeira cavidade, a galvanização a segundo material sobre as porções expostas do primeiro material e limitado pela segunda máscara, a remoção de ambas as máscaras, e a decapagem da camada de semente liberável para liberar o primeiro material e o segundo material. O primeiro material e o segundo material formam uma placa com abertura para uso na dispersão de líquidos.

[010] De acordo com outra modalidade, uma placa com abertura para uso na dispersão de líquidos inclui um primeiro material que possua uma variedade de aberturas, o primeiro material possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitografia, um segundo material sobre o primeiro material, o segundo material possui uma primeira cavidade sobre a variedade de aberturas no primeiro material, em que o segundo material possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitrografia. O primeiro material e o segundo material formam uma placa com abertura.

[011] Em outra modalidade ainda, uma placa com abertura adaptada para uso na dispersão de líquidos produzidos por um processo que inclui as etapas de: a) deposição de uma camada de semente liberável sobre um substrato, b) aplicação da primeira máscara de fotolitografia padronizada sobre a camada de semente liberável, a primeira máscara de fotolitografia padronizada possui um padrão negativo para um padrão de abertura desejado, c) a galvanização de um primeiro material sobre as porções expostas da camada de semente liberável e limitado pela primeira máscara formando uma estrutura substancialmente planar que possua uma variedade de aberturas através do mesmo, d) a aplicação de uma segunda máscara de fotolitografia sobre o primeiro material, a segunda máscara de fotolitografia possui um padrão negativo para uma primeira cavidade, em que a primeira cavidade está posicionada acima da variedade de aberturas, e) a galvanização de um segundo material sobre as porções expostas do primeiro material e limitado pela segunda máscara, f) remoção de ambas as máscaras, e g) a decapagem da camada de semente liberável para liberar o primeiro material e o segundo material.

[012] Outros aspectos e modalidades da presente invenção se tornarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada que, quando tomada em conjunto com os desenhos, ilustra, a título de exemplo, os princípios da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[013] A figura 1A demonstra uma representação esquemática do perfil de uma placa com abertura de acordo com a técnica anterior.

[014] A figura 1B demonstra a fluxograma de um método de produção de uma placa com abertura de acordo com a técnica anterior.

[015] As figuras 2A-2D demonstram representações esquemáticas de perfil durante vários estágios de crescimento de crescimento placa com abertura, de acordo com a técnica anterior.

[016] As figuras 3A-3B demonstram uma vista transversal e uma vista de topo, respectivamente, de uma placa com abertura, de acordo com uma modalidade.

[017] As figuras 4A-4B demonstram uma vista transversal e uma vista de topo, respectivamente, de uma placa com abertura, de acordo com uma modalidade.

[018] A figura 5A demonstra uma imagem de microscópio eletrônico de varredura, em uma vista de cima para baixo, de uma placa com abertura, de acordo com uma modalidade.

[019] A figura 5B demonstra uma imagem de microscópio eletrônico de varredura, em uma vista de cima para baixo, de uma placa com abertura, de acordo com uma modalidade.

[020] A figura 6 demonstra um fluxograma de um método de produção de uma placa com abertura de acordo com uma modalidade.

[021] As figuras 7A-7L demonstram vários estágios de formação de uma placa com abertura de acordo com uma modalidade.

[022] A figura 8A é uma representação esquemática transversal de um nebulizador incluindo uma placa com abertura, de acordo com uma modalidade.

[023] A figura 8B é um detalhe cruzado em corte esquemático do nebulizador mostrado na figura 8A, de acordo com uma modalidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[024] A seguinte descrição é feita para o propósito de ilustração dos princípios gerais da presente invenção e não se destina a limitar os conceitos inventivos reivindicados aqui. Além disso, os recursos particulares aqui descritos podem ser usados em combinação com outros recursos descritos em cada uma das várias combinações possíveis e permutações.

[025] A menos que de outra forma especificamente definida aqui, todos os termos devem ser considerados nas suas interpretações mais abrangentes, incluindo significados implícitos a partir da especificação, bem como os significados entendidos por aqueles versados na técnica e/ou como definidos em dicionários, tratados, etc.

[026] Como aqui utilizado, o termo "líquido"pode se referir a uma solução monofásica, uma solução de múltiplas fases, uma emulsão ou nanosuspensão.

[027] Como aqui utilizado, o termo "cilindro" (e "cilíndrico") referem-se a uma figura geométrica compreendendo uma seção de um cilindro circular; No entanto, a menos que esclarecido pelo contexto, outros formatos transversais podem compreender os cilindros aqui referidos. Além do mais, o raio do cilindro não precisa ser necessariamente uniforme ao longo do formato cilíndrico, mas pode, em algumas modalidades, variar tal como do topo a base para resultar em certo grau de conicidade.

[028] Também deve ser notado que, como utilizado na especificação e reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” “o” e “a” incluem o plural a menos que de outra forma especificado.

[029] De acordo com uma modalidade geral, um método para a fabricação de uma placa com abertura inclui a deposição de uma camada de semente liberável sobre um substrato, a aplicação da primeira máscara de fotolitografia padronizada sobre a camada de semente liberável, a primeira máscara de fotolitografia padronizada possui um padrão negativo para um padrão de abertura desejado, a galvanização de um primeiro material acima de porções expostas da camada de semente liberável e limitado pela primeira máscara, a aplicação de uma segunda máscara de fotolitografia sobre o primeiro material, a segunda máscara de fotolitografia possui um padrão negativo para uma primeira cavidade, a galvanização de um segundo material sobre as porções expostas do primeiro material e limitadas pela segunda máscara, a remoção de ambas as máscaras, e uma decapagem da camada de semente liberável para liberar o primeiro material e o segundo material. O primeiro material e o segundo material formam uma placa com abertura para uso na dispersão de líquidos.

[030] De acordo com outra modalidade geral, uma placa com abertura para uso na dispersão de líquidos inclui um primeiro material que possua uma variedade de aberturas, o primeiro material possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitografia, um segundo material acima do primeiro material, o segundo material possui uma primeira cavidade sobre a variedade de aberturas no primeiro material, em que o segundo material possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitrografia. O primeiro material e o segundo material formam uma placa com abertura.

[031] Em outra modalidade geral ainda, uma placa com abertura adaptada para uso na dispersão de líquidos produzidos por um processo que inclui as etapas de: a) a deposição de uma camada de semente liberável sobre um substrato, b) a aplicação da primeira máscara de fotolitografia padronizada sobre a camada de semente liberável, a primeira máscara de fotolitografia padronizada possui um padrão negativo para um padrão de abertura desejado, c) a galvanização de um primeiro material sobre as porções expostas da camada de semente liberável e limitado pela primeira máscara formando uma estrutura substancialmente planar que possua uma variedade de aberturas através do mesmo, d) a aplicação de uma segunda máscara de fotolitografia sobre o primeiro material, a segunda máscara de fotolitografia possui um padrão negativo para uma primeira cavidade, em que a primeira cavidade está posicionada acima da variedade de aberturas, e) a galvanização de um segundo material sobre as porções expostas do primeiro material e limitadas pela segunda máscara, f) remoção de ambas as máscaras e g) a decapagem da camada de semente liberável para liberar o primeiro material e o segundo material.

[032] De acordo com uma ou mais modalidades, um processo para fazer placas com abertura com tamanho de abertura e formato precisamente definidos pra satisfazer um formato de gota específico e distribuição de tamanho da gota é apresentado. Além do mais, a abordagem fotodefinida da presente invenção permite o desacoplamento de taxa de fluxo a partir do tamanho da gota e/ou distribuição de tamanho. Logo, a presente invenção permite a produção da placa com abertura em que a taxa de fluxo e o tamanho da gota e/ou a distribuição de tamanho podem ser abordados e controlados de forma independente um do outro, que é outra vantagem significante sobre a técnica anterior. Além disso, as modalidades aqui descritas fornecem escalabilidade capaz de fabricar grandes volumes removendo etapas trabalhosas e custosas do processo manual (por exemplo, a coleta e perfuração manual) dos processos de fabricação. Os métodos da técnica anterior utilizam um processo manual nomeado de “coleta” para descascar um material revestido final de um substrato de suporte (por exemplo, o mandril) e então perfurar o material de chapa em um diâmetro desejado para ser usado como placas com abertura.

[033] De acordo com uma ou mais modalidades, um método para a fabricação de uma placa com abertura, de rede, placa perfurada, etc., para um nebulizador líquido, tal como um nebulizador de rede vibratória compreende um processo de fotolitrografia, que assegura definição e controle precisos de tamanho de abertura. Este método de fotolitografia de fazer placas com abertura pode, em uma ou mais modalidades, fornecer uma placa com abertura parametricamente controlada para satisfazer as especificações desejadas para distribuição de uma ampla variedade de aplicações de distribuição de líquido, tal como a distribuição de formulações de medicamento em aerossóis. Além disso, o processo definido por foto possui um potencial significativo para melhorar significativamente o rendimento do processo e, assim, oferece um potencial significativo para reduzir os custos de fabricação.

[034] De acordo com algumas modalidades, as técnicas de processo de semicondutores podem ser aplicadas ao método de fabricação da presente invenção para permitir um fluxo de processo completamente automatizado para a fabricação de placas com abertura através da criação de fotomáscara. Além disso, ao invés de estar limitado a substratos de aço inoxidável, uma pastilha de silício mais convencional pode ser utilizada juntamente com um processo de liberação conveniente utilizando uma camada de liberação e um processo de decapagem para remover a camada de liberação, tal como um processo de decapagem de liberação úmida.

[035] Agora em relação às figuras 3A-3B, uma vista transversal e uma vista do topo de uma placa com abertura 300 formada através de um processo de fotolitrografia são demonstradas de acordo com uma modalidade. Como pode ser visto na figura 3A, a placa com abertura 300 inclui uma variedade de aberturas 302, uma cavidade 304 e as paredes laterais 306. A placa com abertura 300 é utilizada para dispersar um líquido, de acordo com as modalidades preferidas. A placa com abertura 300 compreende um primeiro material 308 que possui uma variedade de aberturas 302. O primeiro material 308 é uma camada que possui uma espessura Φ3, a mesma que a altura das aberturas 302. O primeiro material 308 possui uma ou mais características que resultam da formação através de um processo de fotolitrografia, tal como uma superfície lisa, diâmetros (Φ1, Φ4) e nível (Φ5) bem controlados, dimensões uniformes, etc. A placa com abertura 300 também compreende um segundo material 310 (que pode compreender o mesmo material ou um material diferente do primeiro material 308) que está posicionado diretamente ou indiretamente acima do primeiro material 308, tal que o primeiro material 308 pode formar as aberturas 302 e o segundo material 310 pode definir a cavidade 304 e forma as paredes laterais 306. A cavidade 304 limitada pelo segundo material 310 está posicionada acima de uma variedade de aberturas 302 no primeiro material 308. O segundo material 310 é uma camada que possui uma espessura igual à profundidade da cavidade 304, por exemplo, Φ2-Φ3. O segundo material 310 também possui uma ou mais características resultantes da formação através de um processo de fotolitrografia, como descrito anteriormente.

[036] Em uma abordagem, cada uma da variedade de aberturas 302 do primeiro material 308 pode ter um diâmetro Φ4 de entre cerca de 1 μm e cerca de 5 μm. Em outra abordagem, uma espessura de Φ3 do primeiro material 308 próximo à variedade de aberturas 302 pode estar entre cerca de 5 μm e cerca de 10 μm.

[037] Como mostrado na figura 3A, em uma modalidade, uma altura Φ2 das paredes laterais 306 podem estar entre cerca de 40 μm e cerca de 80 μm, tal como cerca de 60 μm, 65 μm, etc. Em outra modalidade, uma largura de Φ1 da cavidade 304 pode estar entre cerca de 50 μm e 80 μm, tal como cerca de 60 μm, 65 μm, etc. Em modalidades preferidas, a altura Φ2 das paredes laterais 306 pode corresponder a uma largura Φ1 da cavidade 304. Em uma ou mais modalidades, o nível Φ5 (uma distância medida entre aberturas) de uma ou mais das aberturas 302 pode estar entre cerca de 2 μm a 20 μm, ou cerca de 4 μm a 10 μm ou qualquer valor ou dentro dessa faixa. Em algumas modalidades, a seleção do nível impacta ou afeta a taxa de fluxo e/ou a força mecânica de uma placa com abertura. Em algumas modalidades, a seleção do nível é uma função de considerações mecânicas, tal como a frequência de vibração.

[038] Agora em relação à figura 3B, uma vista do topo de uma placa com abertura 300 é demonstrada, de acordo com uma modalidade, tomada da linha 3B na figura 3A. Em relação novamente à figura 3B, um padrão de abertura é demonstrado possuindo um formato de estrela, porém qualquer formato ou configuração pode ser usado como desejado, tal como circular, quadrangular, triangular ou forma livre, etc. O processo da presente invenção permite a formação em uma placa com abertura 300 um número de aberturas 302 significativamente maior do que aquela que poderia ser formada em uma placa com abertura de acordo com a técnica anterior. Isto é devido ao processo descrito aqui de acordo com várias modalidades que permite mais liberdade e precisão na definição de padrões de abertura, densidade de abertura, formato de abertura e tamanho de abertura como desejado para conseguir os resultados de distribuição de líquido desejados. Além do mais, modalidades aqui descritas podem fazer uso de uma porcentagem maior de uma área de placa com abertura, devido ao tamanho de abertura não ser dependente da espessura da placa com abertura. Em outras palavras, a espessura é desacoplada do tamanho de abertura, em contraste às placas com abertura produzidas através da galvanização da técnica anterior, na qual a espessura de uma placa com abertura está inter-relacionada ao tamanho das aberturas. Portanto, mais aberturas 302 por unidade de área de placa com abertura são possíveis com um benefício potencial de maior produtividade enquanto mantém o controle do tamanho de partícula e/ou a distribuição de tamanho de partícula. Em algumas modalidades, o número de aberturas 302 pode variar em cerca de 1 abertura a cerca de 1000 aberturas por mm2. Para uma placa com abertura de tamanho típico (ou seja, 20 mm2) para distribuição no pulmão de um medicamento líquido nebulizado, o número de aberturas pode variar em cerca de 50 a cerca de 25.000 ou cerca de 300 a cerca de 10.000 ou qualquer faixa de número ou valor entre eles. A figura 3B ilustra uma configuração em que 10.000 ou mais aberturas podem ser formadas. Em uma modalidade de um dispositivo nebulizador, que possua cerca de 20 mm2 de placa com abertura, pode haver de 500 a 5.000 aberturas, por exemplo, de 1.000 a 3.000 ou qualquer faixa ou valor entre eles. Embora não exista limite inferior prático para o número de aberturas (por exemplo, um é o mínimo) que possa ser formado em uma placa com abertura, o processo da presente invenção permite um número extremamente aumentado, tal como 500 ou 1.000 ou mais por mm2.

[039] Em uma ou mais modalidades, o orifício de saída com abertura (também referido como uma saída) pode ter um diâmetro em uma faixa em cerca de 0,5 μm a cerca de 10 μm e, em algumas modalidades, isso pode variar em cerca de 1 μm a cerca de 6 μm, cerca de 1 μm a cerca de 4 μm, cerca de 1 μm a cerca de 3 μm em diâmetro, etc., ou qualquer faixa ou valor entre eles. Uma distribuição de tamanho de aberturas pode variar de qualquer tamanho menor desejado a qualquer tamanho maior desejado, e não há necessidade de desvio padrão entre tamanho de aberturas, de acordo com várias modalidades. O processo descrito acima, em uma modalidade, vantajosamente permite melhor controle sobre o tamanho de abertura do que os processos da técnica anterior, além de que placas com abertura podem ser produzidas repetitiva e confiavelmente com orifícios de saída de aberturas muito menores, tais como 0,5 μm, 0,4 μm, 0,3 μm, 0,2 μm, 0,1 μm, etc. Além disso, de acordo com as modalidades aqui apresentadas, o processo é capaz de melhor precisão de controle na obtenção do tamanho de abertura desejado, e consequentemente, uma faixa mais rigidamente controlada, ou seja, uma curva de distribuição mais acentuada. Deve-se notar, no entanto, que as modalidades aqui apresentadas também permitem que uma placa com abertura em que as aberturas podem ser propositalmente formadas de modo a ter diferentes tamanhos um das outras, tal como um conjunto de 3 μm de aberturas e um conjunto de 1 μm de aberturas na mesma placa com abertura.

[040] De acordo com modalidades da presente invenção, o diâmetro Φ4 das aberturas 302, a altura Φ2 das paredes laterais 306, a espessura Φ3 do primeiro material 308 próximo à variedade de aberturas 302, a largura Φ1 da cavidade 304 e/ou o nível Φ5 pode ser controlada de maneira independente, tal como para fornecer uma taxa de fluxo desejada, o tamanho da gota e a distribuição do tamanho da gota ao dispersar um líquido através das aberturas 302.

[041] De acordo com algumas modalidades, O primeiro material 308 e/ou o segundo material 310 podem incluir qualquer material adequado, tais como pelo menos um de Ni, Co, Pd, Pt, a liga desses e as misturas desses, entre outros materiais adequados. Um material adequado pode ser qualquer material galvanizável e, em algumas outras modalidades, o material escolhido pode ter uma resistência a propriedades químicas de um líquido a ser disperso com uma placa com abertura 300.

[042] Agora em relação às figuras 4A-4B, uma vista transversal e uma vista do topo de uma placa com abertura 400 formada através de um processo de fotolitrografia são demonstradas de acordo com uma modalidade. Como pode ser visto na figura 4A, uma placa com abertura 400 inclui uma variedade de aberturas 402, a primeira cavidade 404, a segunda cavidade 408 e as paredes laterais 406. Uma placa com abertura 400 pode ser utilizada para dispersar um líquido, de acordo com as modalidades preferidas.

[043] A placa com abertura 400 inclui um primeiro material que possui uma variedade de aberturas 402. O primeiro material 410 é uma camada que possui a mesma espessura Φc que a altura das aberturas 402. O primeiro material 410 possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitrografia, tal como superfícies lisas, crescimento uniforme, etc., como descrito anteriormente. A placa com abertura 400 também inclui um segundo material 412 (que pode ser o mesmo material ou um material diferente do primeiro material 410) que está posicionado diretamente ou indiretamente acima do primeiro material 410, o segundo material 412 que possui uma primeira cavidade 404 acima de uma variedade de aberturas 402 no primeiro material 410. O segundo material 412 é uma camada que possui a mesma espessura que a profundidade Φe da primeira cavidade 404. O segundo material 412 também possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitrografia como descrito anteriormente, que resulta em uma ou mais propriedades benéficas de superfícies lisas, diâmetros (Φa, Φd e Φf) e nível bem controlados (Φg), dimensões uniformes, etc.

[044] A placa com abertura 400 também inclui um terceiro material 414 que possui uma segunda cavidade 408, o terceiro material 414 estando posicionado acima do segundo material 412 tal que as cavidades 404 e 408 estejam posicionadas uma acima da outra. O terceiro material 414 é uma camada que possui a mesma espessura que a profundidade da segunda cavidade 408, por exemplo, Φb - (Φc + Φe). O terceiro material 414 possui uma característica de ser formado através de um processo de fotolitrografia como descrito anteriormente, a segunda cavidade 408 está acima da primeira cavidade 404 e o diâmetro interno Φa da segunda cavidade 408 é maior do que o diâmetro interno Φf da primeira cavidade 404.

[045] Em uma abordagem, cada uma da variedade de aberturas 402 do primeiro material 410 pode ter um diâmetro Φd entre cerca de 1 μm e cerca de 5 μm. Em outra abordagem, a espessura Φc do primeiro material 410 próximo à variedade de aberturas 402 pode estar entre cerca de 5 μm e cerca de 10 μm, tal como cerca de 6 μm.

[046] Como mostrado na figura 4A, em uma modalidade, a altura Φb das paredes laterais 406 pode estar entre cerca de 40 μm e cerca de 80 μm, tal como cerca de 60 μm, 65 μm, etc. Em outra modalidade, a largura Φf da primeira cavidade 404 pode ser entre cerca de 20 μm e 30 μm, tal como cerca de 25 μm. Em outra modalidade, a profundidade Φe da primeira cavidade 404 pode estar entre cerca de 20 μm e 30 μm, tal como cerca de 25 μm. Em modalidades preferidas, a altura Φb das paredes laterais 406 pode corresponder à largura Φf da primeira cavidade 404 e/ou segunda cavidade.

[047] Agora em relação à figura 4B, a vista do topo de uma placa com abertura 400 é demonstrada, de acordo com uma modalidade, tomada da linha 4B na figura 4A. Novamente em relação à figura 4B, um padrão de abertura é demonstrado possuindo três aberturas 402, porém qualquer formato e qualquer número de aberturas 402 podem ser produzidos, como desejado. De acordo com as modalidades preferidas, o diâmetro Φd das aberturas 402, a altura Φb das paredes laterais 406, a espessura Φc do primeiro material 410 próximo a uma variedade de aberturas 402, a largura Φa da segunda cavidade 408, a largura Φf da primeira cavidade 404 e o nível Φg podem ser controlados independente um do outro, tal como para fornecer a taxa de fluxo desejada e tamanho da gota ao dispersar um líquido através das aberturas 402.

[048] De acordo com algumas modalidades, o primeiro material 410, o segundo material 412 e/ou o terceiro material 414 podem compreender qualquer material adequado. Em algumas modalidades, os materiais podem ser adequadamente selecionados a partir do grupo de metais da platina. Em algumas modalidades, os materiais compreendem pelo menos um de Ni, Co, Pd, Pt, a liga desses e as misturas desses, entre outros materiais adequados. A placa com abertura 400 pode ser construída de um material de força elevada e/ou resistente à corrosão. Como um exemplo, o corpo da placa (por exemplo, o primeiro material 410, o segundo material 412 e/ou o terceiro material 414) pode ser construído de paládio ou uma liga de níquel e paládio. O paládio ou uma liga de níquel e paládio são resistentes à corrosão a muitos materiais corrosivos, especialmente soluções para tratamento de doenças respiratórias por terapia de inalação, tal como o sulfato de albuterol ou uma solução de ipratrópio, que podem ser usados em aplicações médicas. Em algumas modalidades, pelo menos um do primeiro, segundo e/ou terceiro material possui um baixo módulo de elasticidade e pode resultar em um estresse mais baixo para uma dada amplitude de oscilação. Outros materiais podem ser utilizados para construir o corpo da placa incluem aço inoxidável, ligas de aço inoxidável, ouro, ligas de ouro e similares. Um material adequado pode ser qualquer material galvanizável e, em algumas outras modalidades, o material escolhido pode ser inerte e/ou possuir resistência química a um líquido disperso para ser usado com uma placa com abertura 400.

[049] As aberturas de uma placa com abertura em qualquer modalidade pode possuir um orifício de saída que possui um diâmetro em qualquer lugar dentro da faixa, em cerca de 0,5 μm a cerca de 6 μm, para produzir gotas que são cerca de 0,5 μm a cerca de 6 μm em tamanho. Em outras modalidades, o orifício de saída da abertura (também referido como uma saída) pode ter um diâmetro em cerca de 1 μm a cerca de 4 μm, cerca de 1 μm a cerca de 3 μm, etc., ou qualquer faixa ou valor entre eles, para produzir gotas em cerca de um tamanho correspondente. Geralmente, o tamanho da gota é aproximadamente igual ao tamanho do orifício de saída, no entanto gotas que saem podem se formar e se tornar ligeiramente maiores ou menores, dependendo de características, tais como tensão superficial e/ou propriedades reológicas, de um líquido sendo disperso. Orifício de saída é aqui usado para significar a abertura a partir da qual a gota emerge e que também pode ser considerado como a jusante ou distal para o suplemento líquido. Isto é contrastado com o orifício de entrada, também referido como uma abertura de fornecimento de líquido, que é a abertura em contato ou próxima ao fornecimento de líquido a ser disperso. A abertura de fornecimento de líquido é ainda maior em diâmetro e/ou área do que o orifício de saída. Em algumas modalidades, a abertura de fornecimento de líquido pode variar em tamanho em cerca de 20 μm a cerca de 200 μm em diâmetro incluindo qualquer faixa ou valor entre eles.

[050] Em uma ou mais modalidades, as aberturas podem ser formadas (como mostrado, por exemplo, na figura 3B e/ou 4B) para descrever uma série de cilindros redutores concêntricos dentro de uma placa com abertura (como visto a partir do orifício de entrada para orifício de saída). Em algumas modalidades, as aberturas podem ser formadas para descrever dentro de uma placa com abertura dois cilindros concêntricos, como mostrado na figura 3B. Em tais modalidades, o orifício de entrada de líquido pode ser de cerca de 20 μm a cerca de 100 μm em diâmetro, e o orifício de saída pode ser de cerca de 0,5 μm a cerca de 6 μm em diâmetro. Em algumas modalidades, o diâmetro do orifício de saída pode ser de cerca de 1% a cerca de 10% do diâmetro do orifício de entrada. Mais especialmente, em uma ou mais modalidades, um orifício de entrada pode compreender um diâmetro de cerca de 50 μm a cerca de 80 μm e um orifício de saída pode compreender um diâmetro de cerca de 1 μm a cerca de 4 μm.

[051] Em uma ou mais modalidades, as aberturas podem ser formadas em uma placa com abertura como três cilindros concêntricos, como mostrado na figura 4B. De acordo com uma ou mais modalidades, três ou mais cilindros concêntricos podem ser usados para formar dentro de uma placa com abertura para descrever a(s) abertura(s). Em tais modalidades, as aberturas compreendem um orifício de entrada cilíndrico, uma ou mais aberturas cilíndricas intermediárias e uma ou mais orifícios de saída cilíndricas formadas em uma placa com abertura. Essas aberturas podem possuir diâmetros compreendendo, em qualquer lugar, em cerca de 50 μm a cerca de 200 μm para a de entrada, cerca de 10 μm a cerca de 40 μm para a abertura intermediária e cerca de 1 μm a cerca de 5 μm para o orifício de saída. Deve-se notar que o arranjo de cilindro concêntrico de aberturas não implica necessariamente que as aberturas sejam coaxiais. Em algumas modalidades, como ilustrado, por exemplo, nas figuras 3, uma variedade (dois ou mais) de orifícios de saída pode ser formada dentro do diâmetro do orifício de entrada maior. Além disso, aberturas múltiplas 302 (os orifícios de saída) são tipicamente formadas dentro da área circunscrita pela abertura 304 (o orifício de entrada). Esses orifícios de saída podem ser formados em uma variedade de padrões, configurações e posições relativas a um eixo da abertura maior. Embora geralmente uma abertura lisa seja obtida, algum ângulo nas paredes laterais da abertura pode ocorrer devido à atenuação da luz no processo de litografia. Este ângulo tende a ser mais pronunciado conforme o tamanho de abertura diminui. Geralmente, um ângulo das paredes laterais de uma dada abertura não afeta negativamente o desempenho de ejeção de gotas e pode, em algumas modalidades, ser benéfico.

[052] Em algumas modalidades aqui descritas, as aberturas geralmente descrevem na placa com abertura uma forma de zigurate invertido. Em especial, quando nos referimos à modalidade descrita pelas figuras 4, o formato de zigurate é notável. O formato de zigurate pode ser usado para fornecer força mecânica à placa com abertura, tal que a placa com abertura seja capaz de ser utilizada em um nebulizador do tipo rede vibratória e pode suportar as forças exercidas sobre a placa com abertura devido à vibração. O formato da placa com abertura (por exemplo, formato de zigurate) não é necessariamente utilizado para fornecer um tamanho particular ou distribuição de tamanho das gotas resultantes.

[053] Convenientemente, as placas com abertura aqui descritas de acordo com várias modalidades podem ser formadas em um formato de cúpula (embora outras configurações, tal como planar e quase planar, são adequadas) como geralmente descritas na Patente Norte Americana N°. 5.758.637, anteriormente incorporada por referência. Tipicamente, a placa com abertura será vibrada em uma frequência em uma faixa de cerca de 45 kHz a cerca de 200 kHz ao dispersar um líquido. Além disso, ao dispersar um líquido, o líquido pode ser colocado em contato com uma superfície traseira da placa com abertura onde o líquido adere à superfície traseira pela força da tensão superficial. Mediante a vibração da placa com abertura, as gotas do líquido são ejetadas da superfície frontal como geralmente descrito nas Patentes Norte- americanas Nos. 5.164.740; 5.586.550 e 5.758.637, anteriormente incorporadas por referência.

[054] Agora em relação à figura 6, um método 600 para a fabricação de uma placa com abertura é demonstrado de acordo com uma modalidade. O método 600 pode ser realizado em qualquer ambiente desejado e pode incluir mais ou menos operações do que aquelas demonstradas na figura 6, de acordo com várias modalidades.

[055] Na operação 602, a camada de semente liberável é depositada acima de um substrato. A camada de semente liberável pode compreender preferivelmente um material decapável, tal como um metal, por exemplo, um metal condutor. Em algumas modalidades, o metal é um ou mais de: Al, Cu, Si, Ni, Au, Ag, aço, Zn, Pd, Pt, etc., a liga desses, tal como bronze, aço inoxidável, etc., a mistura dos precedentes e similares. Em algumas modalidades, a camada de semente liberável pode compreender um material condutor decapável, tal como metais condutores como Au, Ti, Cu, Ag, etc., e a liga desses. Claro que qualquer outro material pode ser usado para a camada de semente liberável como seria entendido por aqueles versados na técnica após leitura das presentes descrições.

[056] Na operação 604, uma primeira máscara de fotolitografia padronizada é aplicada acima da camada de semente liberável. A primeira máscara de fotolitografia padronizada tem um padrão negativo para um padrão de abertura desejado.

[057] O tamanho de abertura pode ser definido precisamente através de padrões da máscara de fotolitografia (pontos em fotografia (photo dots)) feitos através do processo de fotolitrografia. Como comparado aos métodos da técnica anterior que utilizam um processo de galvanização, a abertura é formada através de um crescimento tridimensional de materiais de revestimento.

[058] Em uma abordagem, a primeira máscara de fotolitografia padronizada pode conferer aberturas ao primeiro material possuindo um diâmetro de entre cerca de 0,5 μm e cerca de 6 μm.

[059] Na operação 606, um primeiro material é galvanizado acima de porções expostas da camada de semente liberável e limitado pela primeira máscara. Em uma abordagem, o primeiro material próximo às aberturas pode ser formado para uma espessura que é independente de um diâmetro das aberturas, tal como entre cerca de 5 μm e cerca de 10 μm, de acordo com algumas modalidades.

[060] A altura da primeira máscara de fotolitografia padronizada e a espessura do primeiro material próximo às aberturas são fatores na determinação do desempenho da placa com abertura após a formação ser completa. A figura 5A mostra uma imagem de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de uma vista de cima pra baixo de um lado interno de uma abertura a partir da placa com abertura produzida através de métodos aqui descritos. Como pode ser visto, as bordas dessa abertura são lisas e o formato é substancialmente uniforme. A abertura demonstrada na figura 5A era produzida pelo revestimento do primeiro material a uma espessura que era menor que uma altura da primeira máscara de fotolitografia padronizada, assegurando desse modo que o material foi depositado uniformemente.

[061] Agora em relação à figura 5B, que é uma imagem SEM de uma vista de cima pra baixo de uma lateral interna de uma placa com abertura produzida através de métodos aqui descritos, algumas vantagens dos métodos são notáveis. As aberturas nesta placa com abertura foram produzidas da mesma maneira que a abertura na figura 5A. A placa com abertura demonstrada na figura 5B possui três superfícies planares, com cada superfície interior sendo rebaixada a partir da próxima superfície exterior mais próxima, similar a uma placa com abertura demonstrada nas figuras 4A-4B. Novamente em relação à figura 5B, pode ser visto que as aberturas são precisamente controladas no posicionamento e tamanho e uma placa com abertura possui paredes substancialmente verticais e substancialmente lisas. Essa capacidade precisa de fabricação é uma vantagem para os métodos aqui descritos, de acordo com várias modalidades, quando comparados aos métodos de fabricação convencionais, tal como a galvanização.

[062] Em algumas modalidades, o diâmetro das aberturas e o nível das aberturas podem ser escolhidos (dependentemente ou independentemente) tal que a espessura do primeiro material próximo às aberturas e uma taxa de fluxo do líquido disperso através das aberturas é controlado para alcançar um valor ou faixa desejados.

[063] Em outra modalidade, a espessura do primeiro material próximo às aberturas pode ser independente de uma densidade de posicionamento das aberturas no padrão de abertura.

[064] Na operação 608, uma segunda máscara de fotolitografia é aplicada acima do primeiro material. A segunda máscara de fotolitografia possui um padrão negativo para uma primeira cavidade.

[065] Na operação 610, um segundo material é galvanizado acima de porções expostas do primeiro material e limitado pela segunda máscara.

[066] Em uma abordagem, o primeiro material e o segundo material podem ser o mesmo material. Em outra abordagem, o primeiro material e o segundo material pode compreender um material galvanizável possuindo uma resistência a um líquido disperso.

[067] Na operação 612, ambas as máscaras são removidas através de qualquer técnica conhecida na técnica. Em uma modalidade, ambas as máscaras são removidas em uma única etapa, por exemplo, eles são removidos ao mesmo tempo.

[068] Na operação 614, a camada de semente liberável é decapada para liberar os materiais revestidos. Uma decapagem preferida inclui um processo de decapagem úmida, entre outros métodos de remoção da camada de liberação.

[069] Em uma modalidade, o método 600 pode incluir mais operações, tal como aquelas descritas abaixo.

[070] Em uma operação opcional, uma terceira máscara de fotolitografia pode ser aplicada acima do segundo material, a terceira máscara de fotolitografia possui um padrão negativo para uma segunda cavidade. Esta terceira máscara de fotolitografia pode ser aplicado antes da remoção da primeira e segunda máscara. Então, um terceiro material pode ser galvanizado acima de porções expostas do segundo material e definido pela terceira máscara. Todas as máscaras podem ser removidas após a conclusão da galvanização. A segunda cavidade pode estar acima da primeira cavidade e um diâmetro interno da segunda cavidade pode ser maior do que um diâmetro interno da primeira cavidade.

[071] De acordo com algumas modalidades, o primeiro material, o segundo material e/ou o terceiro material podem compreender qualquer material adequado. Em algumas modalidades, os materiais podem ser adequadamente selecionados a partir do grupo da platina. Em algumas modalidades os materiais compreendem pelo menos um de Ni, Co, Pd, Pt e a liga desses, entre outros materiais adequados. O primeiro material, o segundo material e/ou o terceiro material podem compreender um material de alta força e resistente à corrosão, em uma modalidade. Como um exemplo, o primeiro material, o segundo material e/ou o terceiro material podem compreender uma liga de níquel e paládio. Tal liga é resistente a muitos materiais corrosivos, especialmente soluções para tratamento de doenças respiratórias por terapia de inalação, tal como uma solução de sulfato de albuterol ou ipratrópio, que podem ser usados em aplicações médicas. Além disso, a liga de níquel e paládio possui um baixo módulo de elasticidade e, portanto, um menor estresse para uma dada amplitude de oscilação. Outros materiais que podem ser usados para o primeiro material, o segundo material e/ou o terceiro material incluem paládio, ligas de níquel e paládio, aço inoxidável, ligas de aço inoxidável, ouro, ligas de ouro, e similares.

[072] Para aumentar a taxa de produção de gotícula, mantendo as gotas dentro de uma faixa de tamanho específico, as aberturas podem ser construídas de modo a possuir um determinado formato. Em uma ou mais modalidades, as aberturas podem ser formadas para descrever em uma placa com abertura um formato de zigurate. Utilizando essa abordagem, as placas com abertura podem ser formadas como uma série de cilindros reduzidos (stepped down) concêntricos (como visto a partir da lateral da entrada até o orifício de saída). Em algumas modalidades, as placas com abertura podem ser formadas como dois cilindros concêntricos. Em tais modalidades, a entrada líquido pode ter em cerca de 50 μm a cerca de 100 μm e o orifício de saída pode ter em cerca de 0,5 μm a cerca de 6 μm. Mais especialmente, em uma modalidade, um orifício de entrada pode compreender um diâmetro em cerca de 60 μm a cerca de 80 μm e um orifício de saída pode compreender um diâmetro em cerca de 1 μm a cerca de 4 μm.

[073] De acordo com uma ou mais modalidades, as placas com abertura podem ser formadas como três ou mais cilindros concêntricos. Em tais modalidades, há um cilindro de entrada, um ou mais cilindros intermediários e uma placa de saída possuindo saídas formadas nela. Em algumas modalidades, o diâmetro do orifício de saída para as saídas nele formadas pode ser cerca de 1% a cerca de 50% do diâmetro de orifício de entrada. Em algumas modalidades, o menor diâmetro de abertura próximo pode ser cerca de 10% a cerca de 30% do maior diâmetro de abertura próximo. Por exemplo, os diâmetros podem compreender, em qualquer lugar, em cerca de 50 μm a cerca de 100 μm para os de entrada, cerca de 10 μm a cerca de 30 μm para os intermediária e cerca de 1 μm a cerca de 5 μm para os de saída. Em qualquer um dos precedentes, as aberturas descrevem em uma placa com abertura um formato de zigurate invertido. Tal formato proporciona uma placa com abertura robusta e pode proporcionar benefícios de taxa de fluxo, tais como o aumento da taxa de fluxo, mantendo o tamanho das gotas. Dessa maneira, a placa com abertura pode encontrar uso em particular com aplicações de distribuição de medicamento por inalação. Deve-se também notar que as paredes da abertura são descritas geralmente como lisas, ou seja, as paredes da abertura descrevem uma seção de um formato geométrico de cilindro circular regular. Em outras palavras, as paredes da abertura são tipicamente perpendiculares ao plano da placa com abertura ou a uma tangente a placa com abertura em formato de cúpula. Em algumas modalidades, No entanto, as paredes de abertura podem possuir algum ângulo e/ou pode ainda assumir uma seção transversal cônica.

[074] De acordo com uma abordagem, a placa com abertura pode ser formada em um processo completamente automatizado, que não requer procedimentos de estampagem manuais.

[075] Agora em relação às figuras 7A-7L, o método é descrito esquematicamente.

[076] Nas figuras 7A-7B, a camada de semente liberável 704 é depositada acima de um substrato 702. Em modalidades preferidas, o substrato 702 pode compreender Si e a camada de semente liberável 704 pode incluir qualquer metal condutor decapável.

[077] Nas figuras 7C-7E, uma primeira máscara de fotolitografia padronizada 710 é aplicada acima da camada de semente liberável 704. A primeira máscara de fotolitografia padronizada 710 tem um padrão negativo para um padrão de abertura desejado e pode ser formada por fotorresiste do revestimento por rotação 706, aplicando-se uma fotomáscara 708 que possui um padrão desejado para expor porções removidas do fotorresiste 706 e dissolvendo- se as porções expostas através de qualquer método conhecido na técnica, tal como pelo uso de um revelador conhecido na técnica, adicionalmente criando a primeira máscara 710.

[078] Na figura 7F, um primeiro material 712 é galvanizado acima de porções expostas da camada de semente liberável 704 e os padrões são definidos pela primeira máscara.

[079] Nas figuras 7G-7I, uma segunda máscara de fotolitografia 714 é aplicada acima do primeiro material 712. A segunda máscara de fotolitografia 714 possui um padrão negativo para uma primeira cavidade. A segunda máscara de fotolitografia 714 pode ser formada por fotorresiste do revestimento por rotação 716, aplicando-se uma fotomáscara 718 que possui um padrão desejado, expondo porções removidas do fotorresiste 716 e dissolvendo-se as porções expostas através de qualquer método conhecido na técnica, tal como pelo uso de um revelador conhecido na técnica, adicionalmente produzindo a segunda máscara 714.

[080] Na figura 7J, um segundo material 720 é galvanizado acima de porções expostas do primeiro material 712 e os padrões são definidos pela segunda máscara. Então, a segunda máscara 714 e a primeira máscara 710 são removidas através de qualquer técnica conhecida na técnica, resultando na estrutura como mostrado na figura 7K. Então, a camada de semente liberável 704 é decapada para liberar tanto o primeiro material 712 como o segundo material 714, resultando em uma estrutura como mostrado na figura 7L. Uma decapagem preferida inclui um processo de decapagem úmida. Outros processos de decapagem que podem ser métodos adequados de remoção da camada de liberação incluem decapagem por plasma e decapagem fotoquímica.

[081] Em modalidades preferidas, o primeiro material e o segundo material podem formar uma placa com abertura para uso na dispersão de líquidos em um nebulizador de rede vibratória. Nessas modalidades, a abordagem fotodefinida permite controle de taxa de fluxo independentemente do tamanho da gota devido o tamanho de abertura e a densidade padrão de abertura pode ser independentemente controlado.

[082] Por exemplo, espera-se que a taxa de fluxo de um gerador de líquido aerossol seja proporcional ao número de aberturas total (que quando combinado com o tamanho de cada abertura resulta na área de abertura total). Essa é outra vantagem significativa em relação à técnica anterior onde a densidade padrão de abertura é limitada pela espessura de revestimento requerido. Como resultado, os métodos aqui descobertos de fabricação de placas com abertura podem fornecer uma placa com abertura parametricamente controlada para satisfazer as especificações desejadas para a distribuição de uma ampla variedade de formulações de medicamentos líquidos.

[083] De acordo com uma modalidade, uma placa com abertura produzida através de métodos aqui descritos pode incluir aberturas de vários tamanhos, vários domínios, vários formatos, vários perfis, várias geometrias, etc. Por exemplo, uma placa com abertura pode compreender um ou mais domínios compreendendo uma variedade de aberturas arranjadas em um padrão circular, junto com um ou mais domínios compreendendo uma variedade de aberturas arranjadas em um padrão não circular, tal como elíptico, triangular ou quadrilateral. As aberturas nos domínios diferentes podem possuir áreas variantes ou idênticas, tal como diâmetros variantes entre cerca de 1 μm a cerca de 5 μm.

[084] As aberturas podem ainda compreender uma mesma dispersão em relação à área da placa com abertura, uma dispersão diferente ou pode ser dispersos igualmente e diferentemente, tal como em domínios diferentes. Em outra modalidade, uma placa com abertura pode incluir aberturas que possuam um primeiro domínio em uma porção interna e aberturas que possuam um segundo domínio em uma porção externa. Além do mais, o processo fotolitográfico aqui descrito permite a produção da placa com abertura por si só em padrões ou geometrias variantes. Além disso, as placas com abertura podem ser prontamente formadas para ser em formato circular, elíptico, quadrangular e/ou estrelar, por exemplo. As guias ou projeções podem ser formadas sobre a placa com abertura para assistir na fabricação de um nebulizador com a mesma, em algumas modalidades. É claro que qualquer outro arranjo de aberturas, tamanho de aberturas, domínio de abertura, perfis de abertura, etc., podem ser produzidos utilizando os métodos aqui descritos, como seria entendido por aqueles versados na técnica após leitura das presentes descrições.

[085] Os métodos aqui descobertos não necessitam de tolerância de alinhamento rigoroso entre camadas devido ao deslocamento das duas ou mais camadas fornecer uma boa margem de alinhamento. As vantagens adicionais sobre o processo de galvanização de fabricação de placas com abertura incluem o fato do tamanho de abertura fotodefinida não estar relacionado à espessura de revestimento. Portanto, utilizando um processo fotodefinido possibilita um controle de processo melhorado e um potencial rendimento de fabricação melhorado. A dependência do tamanho de abertura na espessura de revestimento tem sido um fator significativo na perda de rendimento pelos processos de galvanização convencionais, que agora pode ser evitada utilizando as técnicas aqui descritas. Também, os processos multicamadas podem ser usados para alcançar uma geometria de placa com abertura desejada final, que não era possível utilizando técnicas de formação de placa com abertura convencional.

[086] As placas com abertura foram construídas utilizando os processos aqui descritos e os dados de testes de aerossol dessas placas com abertura aparecem abaixo na Tabela 1 para comparação de desempenho. A Tabela 1 demonstra os resultados dos testes de três placas com abertura fotodefinidas de acordo com modalidades aqui descritas e três placas com abertura galvanizadas de acordo com a técnica anterior.

[087] Na Tabela 1, o TCAG indica qual amostra de um gerador de aerossol com núcleo tubular foi testada, o VMD indica a diâmetro mediano de volume que é determinado baseado no tamanho das gotas saindo da placa com abertura, o GSD indica uma distribuição geométrica padrão e é o cálculo de (D84/D50) e o Espaço indica o espaço do cálculo de (D90-D10)/D50, onde D é o tamanho da gota no percentil (como indicado pela numeração subscrita) da distribuição de tamanho da gota que foi medida pela tecnologia de espalhamento de luz, tal como um instrumento Malvern de espalhamento de luz. Por exemplo, para uma unidade fotodefinida P35, o método de espalhamento de luz mede Dio=1,414 μm, D50=2,607 μm, D84=4,038 μm, D90=4,844 μm, então, GSD=D84/D50= 1,549. Para uma unidade galvanizada F007, o método de espalhamento de luz mede Di0=i,585 μm, D50=4,245 μm, D84=8,052 μm, D90=8,935 μm, então, GSD=D84/D50=i,897.

[088] A título de comparação, a distribuição de tamanho da gota para unidades definidas por foto é 79% mais limitada do que para aquelas galvanizadas ao assumir o mesmo valor de D50, que indica tamanho da gota melhor controlada de medicamento em aerossol e dosagem mais efetiva distribuída para o pulmão.

[089] Como pode ser visto na Tabela i, as placas com abertura produzidas através dos métodos aqui descritos (P35, P42, P43) possuem um menor GSD do que as placas com abertura (F007, F038, F044) produzidas convencionalmente (técnica anterior). Um menor tamanho da gota (próximo de i- 2 μm) é considerado muito desejável para atingir a distribuição no pulmão profundo. Um menor GSD corresponde a uma distribuição mais limitada de tamanho da gota produzida pela placa com abertura, que é uma característica desejável para distribuição direcionada eficaz para o pulmão.

[090] As unidades testadas e tabeladas na Tabela 1 são placas com abertura “híbridas”. Aqui, o termo “híbrida” significa que as aberturas e a geometria da placa com abertura são definidos através do processo fotolitográfico, porém as placas com abertura são feitas em substratos de aço inoxidável e colhido do substrato ao invés de Si ou algum outro material de substrato. O primeiro protótipo feito através de métodos aqui descritos demonstra resultados promissores. Ele distribuição em uma taxa de fluxo de até 1,2 mL/min com média de tamanho gotas de 3,3 μm. Para comparação, um dispositivo típico de placa galvanizada com abertura distribuição em uma taxa de fluxo de somente 0,3 mL/min com média de tamanho da gota maior de 4,6 μm. A placa com abertura fotodefinida também é capaz de distribuir um tamanho da gota ainda menor, cerca de 2,7 μm em uma taxa de fluxo de 0,4 mL/min. Esta é uma melhoria significativa sobre uma placa com abertura fabricada utilizando o processo de galvanização da técnica anterior. A melhoria significativa é alcançada na distribuição de tamanho das gotas menores no VMD e na obtenção de distribuição de tamanho mais limitada, por exemplo, o GSD e o Espaço para placas com abertura definidas por foto contra aquelas galvanizadas. Outra melhoria no tamanho de abertura, formato de abertura e/ou o controle de distribuição de tamanho é esperado com processos completamente fotodefinidos, nos quais os substratos de aço inoxidável são substituídos por substratos de Si de alta qualidade. Além disso, um tamanho de abertura mais precisamente controlado pode ser alcançado a partir do processo fotolitográfico da presente invenção que é demonstrado nos resultados da Tabela 1.

[091] As placas com abertura podem ser construídas de modo que o volume de líquido em uma faixa em cerca de 4 μL a cerca de 30 μL possa ser dispersa dentro de uma duração de tempo menor que cerca de um segundo pelo uso de uma placa com abertura que possua cerca de 1000 aberturas, de acordo com algumas modalidades. Além disso, o tamanho da gota e a distribuição de tamanho da gota resultantes da dispersão através da placa com abertura da presente invenção podem resultar em uma fração respirável (por exemplo, essa fração de gotas que alcança o pulmão profundo), ou seja, maior que cerca de 40% ou 50% ou 60%, 70% ou 80% ou 90% ou 95% ou 98% ou 99% em muitas. Em uma ou mais modalidades, essa fração respirável é alcançado pelo uso da placa com abertura da presente invenção com um nebulizador do tipo piezo-acionado, de rede vibratória, tal como aqueles descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos 5.164.740. 5.586.550 e 5.758.637, anteriormente incorporadas por referência. Desta maneira, um medicamento pode ser disperso e então eficientemente inalado por um paciente.

[092] Agora em relação às figuras 8A-8B, um nebulizador do tipo rede vibratória é demonstrado de acordo com uma modalidade. Como mostrado in figura 8A, uma placa com abertura 800 pode ser configurada para possuir uma curvatura, como em um formato de cúpula, que pode ser esférica, parabólica ou qualquer outra curvatura. É claro que, em outras modalidades, a placa com abertura 800 pode ser substancialmente planar e não está limitada ao arranjo demonstrado nas figuras 8A-8B. A placa com abertura 800 pode ser formada para possuir uma porção de cúpula 808 sobre sua maioria e isto pode ser concêntrico com o centro da placa com abertura 800, deixando ainda uma porção da placa com abertura 800, ou seja, uma porção de anel periférico substancialmente planar 812. A placa com abertura 800 pode ter uma primeira face 804 e uma segunda face 806. Como mostrado na figura 8B, a placa com abertura 800 pode também possuir uma variedade de aberturas 814 através do mesmo. A primeira face 804 pode compreender uma lateral côncava da porção de cúpula 808 e a segunda face 806 pode compreender uma lateral convexa da porção de cúpula 808 da placa com abertura 800. As aberturas 814 podem ser cônicas para possuir uma porção ampla na entrada 810 na primeira face 804 e uma porção limitada na saída 816 na segunda face 806 da placa com abertura 800 ou pode ser substancialmente reta da entrada 810 até a saída 816.

[093] Tipicamente, um líquido é colocado na primeira face 804 (também referido como o lado de fornecimento de líquido) da placa com abertura 800, onde ele pode ser arrastado para a entrada 810 das aberturas 814 e emitido como uma névoa ou nuvem dispersa 822 a partir da saída 816 das aberturas 814 na segunda face 806 da placa com abertura 800.

[094] A placa com abertura 800 pode ser montada sobre uma válvula do aerossol 802, que define uma abertura 810 através da mesma. Isso pode ser feito de tal maneira que a porção de cúpula 808 da placa com abertura 800 projete-se da abertura 810 da válvula do aerossol 802 e a porção de anel periférico substancialmente planar 812 sobre a segunda face 806 da placa com abertura 800 encoste a primeira face 820 da válvula do aerossol 802. Em outra modalidade onde a placa com abertura 800 é substancialmente planar, a porção da placa com abertura 800 onde as aberturas 814 são posicionadas pode ser colocada na abertura 810 da válvula do aerossol 802. Um elemento vibratório 840 pode ser fornecido e pode ser montado sobre a primeira face 820 da válvula do aerossol 802 ou alternativamente pode ser montado sobre uma segunda face oposta 830 da válvula do aerossol 802. A placa com abertura 800 pode ser vibrada de tal maneira a aspirar o líquido através das aberturas 814 da placa com abertura 800 da primeira face 804 para a segunda face 806, onde o líquido é expelido das aberturas 814 como uma névoa nebulizada.

[095] Em algumas abordagens, a placa com abertura 800 pode ser vibrada por um elemento vibratório 840, que pode ser um elemento piezoelétrico em modalidades preferidas. O elemento vibratório 840 pode ser montado na válvula do aerossol 802, de tal modo que a vibração do elemento vibratório 840 possa ser mecanicamente transferida através da válvula do aerossol 802 para a placa com abertura 800. O elemento vibratório 840 pode ser anelar e pode circular a abertura 810 da válvula do aerossol 802, por exemplo, em um arranjo coaxial.

[096] Em algumas modalidades, um circuito 860 pode fornecer energia de uma fonte de energia. O circuito 860 pode incluir um interruptor que pode ser operável para vibrar o elemento vibratório 840 e, desse modo, a placa com abertura 800 e a dispersão realizada dessa maneira pode ser alcançada dentro de milissegundos de operação do interruptor. O circuito 860 pode incluir um controlador 870, por exemplo, um microprocessador, matriz de porta de campo programável (FPGA), circuito integrado específico de aplicação (ASIC), etc., que pode fornecer energia para o elemento vibratório 840 para produzir o líquido disperso a partir da placa com abertura 800 dentro de milissegundos ou frações de milissegundos de um sinal para assim fazer.

[097] Em alguns casos, as placas com abertura aqui descritas podem ser utilizadas em aplicações não vibratórias. Por exemplo, as placas com abertura podem ser utilizadas como um bocal não vibratório onde o líquido é forçado através das aberturas. Como um exemplo, as placas com abertura podem ser utilizadas com impressoras de jato de tinta que usam energia térmica ou piezoelétrica para forçar o líquido através dos bocais. As placas com abertura aqui descritas de acordo com várias modalidades podem ser vantajosas quando utilizadas como bocais não vibratórios com impressoras de jato de tinta devido ao sua construção resistente a corrosão e o tamanho de abertura potencialmente mais fino. As placas com abertura da presente invenção podem ser adequadas para outras aplicações de distribuição de fluídos, tal como aplicações médicas de distribuição não medicamentosa, injeção de combustível, deposição precisa de líquido e outras aplicações onde a dispersão é útil, e, em especial, onde um benefício é realizado a partir da combinação de alta rendimento e tamanho de (partícula) gota pequeno e preciso. Em muitas aplicações, o método de fabricação de aberturas, como aqui descrito de acordo com várias modalidades pode pagar os custos e/ou benefícios de eficiência mesmo se o controle preciso de tamanho da gota não for um aspecto importante na placa com abertura produzida.

[098] Embora várias modalidades tenham sido descritas acima, deve-se entender que elas foram apresentadas a propósito de exemplo somente e sem limitação. Além disso, a abrangência e o escopo de uma modalidade preferida não devem ser limitados por qualquer uma das modalidades exemplificativas acima descritas, mas devem ser definidas somente de acordo com as seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims

1. Placa com abertura nebulizadora para uso na dispersão de um líquido em um nebulizador caracterizadapor compreender: um primeiro material (308) tendo uma variedade de primeiras aberturas (302), o primeiro material tendo uma característica de ser formado através de um processo de fotolitografia e no qual a variedade de primeiras aberturas definem formas genericamente cilíndricas, a abertura de saída das primeiras aberturas (302) tendo um diâmetro entre 0,5μm e 6μm para produzir gotículas com o tamanho entre 0,5μm e 6μm; um segundo material (310) sobre o primeiro material (308), o segundo material tendo uma variedade de segundas aberturas (304) sobre a variedade de primeiras aberturas (302) no primeiro material, o segundo material tendo uma característica de ser formado através de um processo de fotolitografia e em que a variedade de segundas aberturas (304) definem formas genericamente cilíndricas definindo cavidades fornecedoras de líquido, cada cavidade fornecedora de líquido tendo um diâmetro entre 20μm e 200μm; em que o primeiro material (308) e o segundo material (310) formam uma placa com abertura para uso em um nebulizador, e em que uma variedade de primeiras aberturas estão dentro do diâmetro de uma cavidade fornecedora de líquido maior definida por uma segunda abertura.

2. Placa com abertura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que os orifícios de saída das primeiras aberturas possuem um diâmetro dentro de uma faixa de 1 μm a 4μm.

3. Placa com abertura, de acordo com a reivindicação^ ou 2, caracterizadapelo fato de que os orifícios de saída das primeiras aberturas (302) possuem um diâmetro dentro de uma faixa de 1 μm a 3μm.

4. Placa com abertura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadapelo fato de que cada cavidade fornecedora de líquido possui um diâmetro dentro de uma faixa de 20μm a 100 μm.

5. Placa com abertura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizadapelo fato de que as cavidades fornecedoras de líquido das segundas aberturas (304) possuem um diâmetro dentro de uma faixa de 50μm a 80 μm.

6. Placa com abertura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadapelo fato de que a variedade de primeiras (302) e segundas (304) aberturas descreve um formato de zigurate na placa com abertura.

7. Placa com abertura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadapelo fato de que compreende três ou mais cilindros concêntricos, nos quais cada variedade de primeiras (302) e segundas (304) aberturas descreve geralmente seções retas de cilindro circular na placa de abertura.

8. Placa com abertura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadapelo fato de que possui formato geométrico de cúpula.

9. Malha vibratória do tipo nebulizadora caracterizada pelo fato de que compreende uma placa de abertura como definida na reivindicação 8 e um elemento vibratório confere energia vibracional à placa de abertura.

10. Método para a fabricação de uma placa com abertura nebulizadora, o método caracterizado pelo fato de que compreende: a deposição de uma camada de semente liberável (704) sobre um substrato; aplicação de uma primeira máscara de fotolitografia padronizada sobre a camada de semente liberável (704), a primeira máscara de fotolitografia padronizada (706) possuindo um padrão negativo para um primeiro padrão de abertura circular desejado; a galvanização de um primeiro material (712) acima das porções expostas da camada de semente liberável (704) e definido pela primeira máscara (706); a aplicação de uma segunda máscara de fotolitografia (716) sobre o primeiro material, a segunda máscara de fotolitografia possuindo um padrão negativo para a primeira cavidade circular; a galvanização de um segundo material (720) sobre as porções expostas do primeiro material (712) e definido pela segunda máscara (716); a remoção de ambas as máscaras (706, 716); e a decapagem da camada de semente liberável (704) para liberar o primeiro material (712) e o segundo material (720), em que o primeiro material (712) e o segundo material (720) formam uma placa com abertura para uso na dispersão de um líquido uma na qual a variedade de primeiras aberturas estão dentro do diâmetro de uma cavidade circular.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a primeira máscara de fotolitografia padronizada (706) confere aberturas ao primeiro material que possui um diâmetro entre 1 μm e 5 μm.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o primeiro material (712) próximo às aberturas é formado com uma espessura que é independente de um diâmetro das aberturas.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado por compreender adicionalmente: aplicação de uma terceira máscara de fotolitografia sobre o segundo material (720), a terceira máscara de fotolitografia possuindo uma padronização negativa com relação a segunda cavidade circular; galvanização de um terceiro material sobre uma área exposta definida pela terceira máscara; e remoção de todas as três máscaras, em que a segunda cavidade está sobre a primeira cavidade, e em que um diâmetro interno da segunda cavidade é maior que um diâmetro interno da primeira cavidade.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o primeiro material (712), o segundo material (720) e o terceiro material são o mesmo material.

15. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a placa com abertura é formada em um processo automatizado.

16. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o primeiro material (712) e o segundo material (720) são o mesmo material.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro material (712) e o segundo material (720) compreendem um material galvanizável que possui uma resistência ao líquido disperso.