CN115802937A - 吸入性一氧化氮（iNO）用于治疗感染，包括SARS-CoV2感染和治疗COVID-19的用途 - Google Patents

吸入性一氧化氮（iNO）用于治疗感染，包括SARS-CoV2感染和治疗COVID-19的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及脉冲剂量的吸入性一氧化氮用于治疗感染，包括SARS‑CoV2感染及病况COVID‑19的用途。

Description

吸入性一氧化氮(iNO)用于治疗感染，包括SARS-CoV2感染和 治疗COVID-19的用途
对相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月7日提交的美国临时专利申请No.63/006,692和2020年5月18日提交的美国临时专利申请No.63/026,558的权益，它们的整个内容都全文经此引用并入本文。
发明领域
本申请大体上涉及一氧化氮的施用方法，特别是向需要治疗性处理与感染，包括SARS-CoV2感染及其相关病况COVID-19有关的症状的患者脉冲递送一氧化氮。
发明背景
一氧化氮(NO)是在吸入时用于扩张肺中的血管以改善血液的氧合作用并降低肺动脉高压的气体。因此，对于因病况例如肺动脉高压(PAH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化(IPF)、肺气肿、间质性肺病(ILD)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、慢性高原病或其它肺病而呼吸急促(呼吸困难)的患者，作为吸气呼吸阶段中的治疗气体提供一氧化氮。
吸入性一氧化氮(iNO)是公认安全有效的血管扩张剂并已被批准用于治疗新生儿持续肺动脉高压。如本文中公开，脉冲给药利用高浓度脉冲确保精确且恒定的剂量，无论患者的呼吸速率或吸气量如何。脉冲技术使我们能够滴定剂量，使得剂量/浓度比在以医院为基础的系统中目前可提供的剂量/浓度高得多，以及减小该疗法的总体尺寸，以使其能够在家中施用。
尽管NO在适当条件下施用时可能是治疗有效的，但如果没有正确施用，其也会变得有毒。NO与氧气反应形成二氧化氮(NO2)，当NO递送导管中存在氧气或空气时，可形成NO2。NO2是可引起许多副作用的有毒气体，职业安全与健康管理局(Occupational Safety&Health Administration)(OSHA)规定一般行业的允许暴露极限仅为5ppm。因此，希望在NO治疗期间限制NO2暴露。
冠状病毒是一个病毒家族，其可引起各种疾病程度的不同呼吸系统疾病，如普通感冒、SARS和MERS。SARS-CoV2病毒(最初也称为n-CoV-19)是引起2019冠状病毒病或COVID-19的冠状病毒株。SARS-CoV2感染/COVID-19的症状包括发热、咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。一些感染的个体丧失嗅觉和/或味觉的能力。其它症状可能包括身体疼痛、肺炎、寒战、疲劳、恶心、腹泻和类似感冒的症状，例如流鼻涕或咽喉痛。COVID-19症状可从轻度到重度，并且可能导致死亡，部分原因是由COVID-19引起的并发症，如肺炎和/或器官衰竭。另一方面，一些感染SARS-CoV2的人可能是无症状的。SARS-CoV2的潜伏期为1至14天，中位潜伏期为5至6天。
COVID-19感染的临床表现从上呼吸道感染的轻微征兆到重度肺炎和死亡。目前，还没有充分了解进展至终末期疾病的概率；但是，预防轻度或中度疾病患者的进展可能改善发病率/死亡率并减少对有限医疗资源的影响。此外，如在Chen(2004)中观察到的减少对正压呼吸机支持的需要可能限制肺损伤。基于这两种冠状病毒之间的基因组相似性，SARS-CoV中的数据支持iNO为COVID-19感染患者提供益处的潜力。在轻度至中度COVID-19的患者中，外源性iNO可防止进一步恶化并有可能改善康复时间。
还没有确认对冠状病毒(COVID-19)的靶向治疗。症状从轻度上呼吸道感染到重度肺炎和死亡。终末期疾病的进展无法预测，在机械通气患者中由于多器官衰竭而具有高死亡率。在具有轻度至中度疾病的自主呼吸患者中预防COVID-19进展可带来发病率和死亡率的改善，以及限制对有限医疗资源的负担。
一氧化氮对抑制病毒复制起到关键作用。NO是在对病原体的免疫应答过程中天然产生的分子，作为对一些感染，包括细菌、病毒和原生动物感染的防御机制，通过巨噬细胞上调内源性NO的产生。体外研究已经显示，NO抑制严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)的复制(Akerstrom等人，J.of Virology，79，2005，1966-1969)，并改进感染SARS-CoV的细胞的细胞存活(Keyaerts等人，Int.J.of Infectious Disease，8，2004，223-226)。在SARS患者的临床研究中，iNO证实改善动脉氧合作用、减少补充供氧和对通气支持的需要。在胸部x射线摄影中也有改善，其中肺浸润的密度降低(Chen等人，ClinicalInfectious Disease，39，2004，1531-1535)。尽管样本量小，但与对照相比，iNO组中那些患者的出院时间似乎较短。
本发明涉及在脉冲递送系统中使用吸入性一氧化氮治疗感染，特别是SARS-CoV2病毒感染的症状。
发明概述
在本发明的一个实施方案中，教导了一种治疗患者的COVID-19的方法，其中，所述方法包括如下向患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中COVID-19病况得到治疗。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种治疗病毒、细菌或原生动物感染的方法，所述感染引起患者的病况发展。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中病毒、细菌或原生动物感染得到治疗。
在本发明的一个实施方案中，病毒感染是SARS-CoV2，且病况是COVID-19。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种在患者体内抑制SARS-CoV2病毒的病毒复制的方法。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中SARS-CoV2的病毒复制被抑制。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种减少患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者对补充供氧的需要的方法。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中减少或消除了对补充供氧的需要。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种改善患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者的氧合作用的方法。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中改善了氧合作用。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种改善患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者的氧饱和度的方法。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中改善了氧饱和度。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种对归因于COVID-19的呼吸窘迫患者提供支持护理的方法。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中改善了患者的呼吸窘迫。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种减少患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者需要机械呼吸辅助的时间的方法。所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：a)检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，其中减少或消除了需要机械呼吸辅助的时间。
在本发明的方法的一个实施方案中，一氧化氮剂量的递送发生在总吸气时间的前半段内。
在本发明的方法的一个实施方案中，在一段时间内以一系列脉冲递送一氧化氮。
在本发明的方法的一个实施方案中，吸入性一氧化氮以大约75mcg/kg IBW/hr至大约200mcg/kg IBW/hr的剂量施用。在本发明的方法的一个实施方案中，吸入性一氧化氮以大约100mcg/kg IBW/hr至大约150mcg/kg IBW/hr的剂量施用。在本发明的方法的一个实施方案中，吸入性一氧化氮以大约125mcg/kg IBW/hr的剂量施用。
在本发明的方法的一个实施方案中，一氧化氮与至少一种另外的气体联合施用。在一个实施方案中，所述至少一种另外的气体是氧气。
在本发明的方法的一个实施方案中，所述方法进一步包括施用至少一种另外的治疗剂。
在本发明的方法的一个实施方案中，在非住院环境(outpatient setting)中进行iNO的施用。
在本发明的方法的一个实施方案中，吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少24小时。在一个实施方案中，吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少18小时。在一个实施方案中，吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少12小时。在一个实施方案中，吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少8小时。
在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为至少21天。在一个实施方案中，治疗期为至少14天。在一个实施方案中，治疗期为至少10天。在一个实施方案中，治疗期为至少7天。在一个实施方案中，治疗期为至少5天。在一个实施方案中，治疗期为5天或更短。在一个实施方案中，治疗期为4天或更短。在一个实施方案中，治疗期为3天或更短。在一个实施方案中，治疗期为2天或更短。在一个实施方案中，治疗期为1天或更短。
在本发明的一个实施方案中，教导了一种向有需要的患者递送一氧化氮剂量的方法。所述方法包括a)使用包括呼吸灵敏度控制的装置检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；b)将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时，其中所述剂量为大约500mcg/kg IBW/hr至大约1200mcg/kg IBW/hr；和c)在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送一氧化氮剂量。
在本发明的一个实施方案中，该剂量为大约500mcg/kg IBW/hr至大约1000mcg/kg/IBW。在一个实施方案中，该剂量为1000mcg/kgIBW/hr。在一个实施方案中，该剂量为1050mcg/kg IBW/hr。
在本发明的一个实施方案中，每天一次递送iNO的剂量。在本发明的一个实施方案中，每天两次递送iNO的剂量。在一个实施方案中，每天三次递送iNO的剂量。在另一实施方案中，每天四次递送iNO的剂量。在另一实施方案中，每天五次递送iNO的剂量。在另一实施方案中，每天2至4次递送iNO的剂量。
在本发明的一个实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量至少15分钟。在另一实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量至少30分钟。在另一实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量至少45分钟。在另一实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量至少1小时。在另一实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量至少1.5分钟。在另一实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量至少2小时。在另一实施方案中，在治疗期间每天施用iNO的剂量1至2小时。
在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为大约1天至大约7天。在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为1周至4周。在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为2周。在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为3周。在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为4周。
上文列举了各种实施方案并将在下面更详细描述。要理解的是，所列举的实施方案可以不仅如下所列进行组合，还可根据本发明的范围以其它合适的组合进行组合。
上文已经相当广泛地概述了本发明的某些特征和技术优点。本领域技术人员应该认识到，所公开的具体实施方案可以容易地用作在本发明的范围内修改或设计其它结构或方法的基础。本领域技术人员还应该认识到，这样的等同构造并不背离如所附权利要求书中阐述的本发明的精神和范围。
附图简述
在结合附图阅读时，将更好地理解上文的概述以及下面的发明详述。
为了详细理解本发明的上述特征，上文简要概述的本发明的更具体的描述可参照实施方案，其中一些实施方案显示在附图中。但是要指出，附图仅说明本发明的典型实施方案，因此不应被视为限制其范围，因为本发明可允许其它同等有效的实施方案。
图1代表COVID-19的治疗范例的一个实施方案的图示(Siddiqi等人，J.of Heartand Lung Transplantation，2020，DOI：10.1016/j.healun.2020.03.012)。
图2代表根据本发明的临床研究方案的一个示例性实施方案。
图3代表根据本发明的患者处置示意图的一个示例性实施方案。
图4是患者时间线的呈现。每条线代表从住院时间开始的每个患者的时间线。每条线中的每个条代表iNO治疗后的氧气支持(机械通气(MV)、无创通气(NIV)、最多60L/min的高流量氧气；最多16L/min的低流量氧气或环境空气)。所有患者在iNO治疗期间处于低流量氧气。一些患者在用iNO治疗前住院。黑色圆圈表示死亡，空心菱形表示从医院出院。
图5代表对于实施例2中指定的患者研究，在iNO治疗开始、iNO治疗结束、iNO治疗后和出院时的氧气治疗用法的盒须图。盒代表四分位距和中位数；误差条代表最高和最低氧气治疗。
图6代表对于实施例2中指定的患者研究，在iNO治疗开始、iNO治疗结束、iNO治疗后和出院时的SpO2/FiO2比率的盒须图。盒代表四分位距和中位数；误差条代表最高和最低氧气治疗。对于施用的每升氧气流量，通过假定吸入的氧气分数(在正常大气水平以上或20％)增加4％来估算FiO2。
图7代表对于实施例2中指定的患者研究，在iNO治疗开始、iNO治疗结束、iNO治疗后和出院时的8点顺序量表的盒须图。盒代表四分位距和中位数；误差条代表最高和最低氧气治疗。在结束iNO后第一天进行iNO后测量。
发明详述
除非另行定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提到的所有专利和出版物全文经此引用并入。
在描述本发明的几个示例性实施方案之前，要理解的是，本发明不限于下列描述中阐述的构造或工艺步骤的细节。本发明能有其它实施方案和以各种方式实施或进行。
本说明书通篇提到“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“一实施方案”是指联系该实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”之类的短语在本说明书通篇各处的出现不一定是指本发明的同一实施方案。此外，特定特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
尽管已参考特定实施方案描述了本发明，但要理解的是，这些实施方案仅例示本发明的原理和应用。本领域技术人员显而易见的是，可对本发明的方法和装置作出各种修改和变动而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明意在包括在所附权利要求和它们的等同物的范围内的修改和变动。
定义
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用，包括但不限于疾病治疗的如本文所述的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、施用方式等而变，这可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于在靶细胞中诱发特定应答(例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量根据所选的特定化合物、所遵循的给药方案、该化合物是否与其它化合物联合施用、施用定时、其所施用至的组织和携带该化合物的物理递送系统而变。
本文所用的术语“治疗效果”包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或它们的任何组合。
当在本文中使用范围描述本发明的一个方面例如剂量范围、制剂的组分的量等时，意在包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数值或数值范围时，术语“大约”的使用是指所提及的数值或数值范围是在实验可变性之内(或在统计实验误差内)的近似值，因此该数值或数值范围可能变化。变化通常为所述数值或数值范围的0％至15％，优选0％至10％，更优选0％至5％。术语“包含”(和相关术语，如“含有”或“具有”或“包括”)包括如下实施方案，例如“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”的任何物质组合物、方法或工艺的实施方案。
为避免疑问，在本文中意图将结合本发明的特定方面、实施方案或实例描述的特定特征(例如整数、特性、值、用途、疾病、化学式、化合物或基团)理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实例，除非与其不相容。因此这些特征可酌情与本文规定的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以以任何组合方式组合，除非在该组合中至少一些特征和/或步骤相互排斥。本发明不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的任何一个新颖的特征或特征的新颖的组合，或扩展到由此公开的任何方法或工艺的任何一个新颖的步骤或步骤的任何新颖的组合。
NO的有效给药基于许多不同的变量，包括药物量和递送定时。已经授予涉及NO递送的若干专利，包括美国专利Nos.7,523,752；8,757,148；8,770,199；和8,803,717，和关于NO递送装置的设计的设计专利D701,963，所有这些经此引用并入本文。另外，还存在涉及NO递送的未决申请，包括US2013/0239963和US2016/0106949，两者都经此引用并入本文。最后，存在涉及iNO的脉冲递送的未决申请：国际PCT申请No.PCT/US2019/032887和国际PCT申请No.PCT/US2019/045806，它们经此引用并入本文，与根据本发明的iNO递送方法相关。本发明涉及这些改进的iNO递送系统用于解决与感染，包括SARS-CoV2感染有关的症状和COVID-19病况的发展的用途。
例如在国际PCT申请No.PCT/US2019/032887和国际PCT申请No.PCT/US2019/045806中具体化的这些改进的递送系统包括在患者吸气过程中以脉冲形式向患者递送一剂气体(例如NO)。NO递送可以精确地和准确地在总呼吸吸气时间的前2/3内递送，并且患者从这样的递送中获益。这样的递送使药物产品的损失和有害副作用的风险最小化，提高脉冲剂量的效能，进而导致为了产生效果而需要施用于患者的NO总量较低。这样的精确性具有的进一步的优点在于，通气不良的肺部区域仅部分暴露于NO。这样的脉冲递送也可减少缺氧和血红蛋白的问题，同时也更加限制NO2暴露。这样的递送可用于治疗各种疾病，例如但不限于特发性肺纤维化(IPF)、肺动脉高压(PAH)，包括第I-V类肺高压(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)和肺气肿，并且也可用作抗微生物剂，例如用于治疗肺炎或非结核分枝杆菌。已经发现，以这种方式递送NO也可用于治疗SARS-CoV2感染或COVID-19的症状。
当在短时段内，例如15分钟至4小时内施用高剂量的iNO，例如250mcg/kg IBW/hr至1200mcg/kg IBW/hr时，使用这种脉冲方法递送iNO也是有用的。
呼吸模式、检测和触发
如国际PCT申请No.PCT/US2019/032887和国际PCT申请No.PCT/US2019/045806中所述，例如，呼吸模式基于个体、一天中的时间、活动水平和其它变量而变；因此难以预测个体的呼吸模式。基于呼吸模式向患者递送治疗剂的递送系统因此应该能够应对一定范围的潜在呼吸模式以便产生效果。
在某些实施方案中，患者或个体可为任何年龄，但是，在更特定的实施方案中，患者为十六岁或更大。
在本发明的一个实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间的测量，其如本文所用，针对单次呼吸确定。但是，根据上下文，“总吸气时间”也可以是指在治疗期间所有检测到的呼吸的所有吸气时间的总和。可以观察或计算总吸气时间。在另一实施方案中，总吸气时间是基于模拟呼吸模式的验证时间。
在本发明的一个实施方案中，呼吸检测包括至少一个，和在一些实施方案中至少两个一起发挥作用的独立触发，即呼吸水平触发(breath level trigger)和/或呼吸斜率触发(breath slope trigger)。
在本发明的一个实施方案中，呼吸水平触发算法用于呼吸检测。呼吸水平触发在吸气时达到压力阈值水平(例如阈值负压)时检测呼吸。
在本发明的一个实施方案中，呼吸斜率触发在压力波形的斜率指示吸气时检测呼吸。呼吸斜率触发在某些情况下比阈值触发更准确，尤其是当用于检测短浅呼吸时。
在本发明的一个实施方案中，这两种触发的组合提供总体上更准确的呼吸检测系统，特别是当同时向患者施用多种治疗气体时。
在本发明的一个实施方案中，用于检测呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是固定的。在本发明的一个实施方案中，用于检测呼吸水平或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是可调节或可程序化的。在本发明的一个实施方案中，对于呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制可从最不灵敏到最灵敏的范围进行调节，由此最灵敏设置比最不灵敏设置更灵敏地检测呼吸。
在其中使用至少两种触发的某些实施方案中，将每种触发的灵敏度设置在不同的相对水平。在其中使用至少两种触发的一个实施方案中，将一种触发设置在最高灵敏度，并将另一种触发设置在小于最高灵敏度。在其中使用至少两种触发并且其中一种触发是呼吸水平触发的一个实施方案中，将呼吸水平触发设置在最高灵敏度。
通常，并非检测患者的每次吸入/吸气以便随后归类为用于施用气体(例如NO)脉冲的吸入/吸气事件。在检测中可能发生错误，特别是当多种气体同时施用于患者时，例如NO和氧气联合疗法。
本发明的实施方案，特别是包含单独或与另一种触发结合的呼吸斜率触发的实施方案可以最大限度地正确检测吸气事件，由此使治疗的效力和效率最大化，同时最大限度地减少由错误识别或定时错误引起的浪费。
在某些实施方案中，检测在向患者递送气体的时间范围内患者的总吸气次数的大于50％。在某些实施方案中，检测患者的总吸气次数的大于75％。在某些实施方案中，检测患者的总吸气次数的大于90％。在某些实施方案中，检测患者的总吸气次数的大于95％。在某些实施方案中，检测患者的总吸气次数的大于98％。在某些实施方案中，检测患者的总吸气次数的大于99％。在某些实施方案中，检测患者的总吸气次数的75％至100％。
NO脉冲的定时
在本发明的一个实施方案中，将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时。
吸入/吸气事件的检测精度还允许气体(例如NO)脉冲的定时以通过以单次检测到的呼吸的总吸气时间的指定时间范围施用气体来使其效力最大化。
在本发明的一个实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之五十(50％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之六十(60％)。在本发明的一个实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之七十五(75％)。在本发明的一个实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之八十五(85％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十(90％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十二(92％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十五(95％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十九(99％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/3内递送气体的脉冲剂量的90％至100％。
在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/2内向患者递送脉冲剂量的至少百分之七十(70％)。在再一实施方案中，在总吸气时间的前1/2内向患者递送脉冲剂量的至少百分之七十五(75％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/2内向患者递送脉冲剂量的至少百分之八十(80％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/2内向患者递送脉冲剂量的至少百分之九十(90％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/2内向患者递送脉冲剂量的至少百分之九十五(95％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前1/2内递送气体的脉冲剂量的95％至100％。
在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前2/3内递送脉冲剂量的至少百分之九十(90％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前2/3内递送脉冲剂量的至少百分之九十五(95％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前2/3内递送脉冲剂量的95％至100％。
当合计时，在疗程/时间范围内的许多脉冲剂量的施用也可满足上述范围。例如，当合计时，在疗程期间施用的所有脉冲剂量的大于95％在所有检测到的呼吸的所有吸气时间的前2/3内施用。在更高精度的实施方案中，当合计时，在疗程期间施用的所有脉冲剂量的大于95％在所有检测到的呼吸的所有吸气时间的前1/3内施用。
鉴于本发明的检测方法的高精度，可在吸气的任何指定时间窗口内施用脉冲剂量。例如，可针对患者吸气的前1/3、中间1/3或最后1/3施用脉冲剂量。或者，吸气的前1/2或后1/2可作为脉冲剂量施用的目标。此外，施用目标可以变化。在一个实施方案中，吸气时间的前1/3可作为一个或一系列吸气的目标，其中第二个1/3或第二个1/2可作为相同或不同疗程期间的一个或一系列后续吸气的目标。或者，在吸气时间的前1/4已经过去后，脉冲剂量开始并持续中间的1/2(接下来的两个1/4)，并可以有针对性地使得脉冲剂量在吸气时间的最后一个1/4开始时结束。在一些实施方案中，脉冲可延迟50、100或200毫秒(ms)或大约50至大约200毫秒的范围。
在吸气过程中的脉冲剂量的使用减少通气不良的肺部区域和肺泡暴露于脉冲剂量气体，例如NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于5％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于10％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于15％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于20％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于25％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于30％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于50％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于60％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于70％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于80％暴露于NO。在一个实施方案中，通气不良的(a)肺部区域或(b)肺泡的小于90％暴露于NO。
剂量和给药方案
在本发明的一个实施方案中，向患者递送的一氧化氮配制为大约3至大约18mgNO/升、大约6至大约10mg/升、大约3mg NO/升、大约6mg NO/升或大约18mg NO/升的浓度。NO可独自或与另一气体疗法联合施用。在某些实施方案中，氧气(例如浓缩氧气)可与NO联合施用于患者。
在本发明的一个实施方案中，以每次呼吸大约0.350mL至大约7.5mL的量施用一定体积的一氧化氮(例如以单次脉冲)。在一些实施方案中，在单个疗程的过程中，每个脉冲剂量中的一氧化氮体积可以一致。在一些实施方案中，在用于向患者递送气体的单个时间范围的过程中，一些脉冲剂量中的一氧化氮体积可以不同。在一些实施方案中，在用于向患者递送气体的单个时间范围的过程中，可在监测呼吸模式时调节每个脉冲剂量中的一氧化氮体积。在本发明的一个实施方案中，基于每个脉冲计，为了治疗或减轻肺病症状而向患者递送的一氧化氮的量(以ng计)(“脉冲剂量”)如下计算并四舍五入到最接近的纳克值：
剂量mcg/kg-IBW/hr x以kg计的理想体重(kg-IBW)x((1hr/60min)x(1min/呼吸频率(bpm))x(1,000ng/mcg)。
作为一个实例，在100mcg/kg IBW/hr的剂量下的患者A具有75kg的理想体重，具有每分钟20次呼吸(或每小时1200次呼吸)的呼吸频率：
100mcg/kg-IBW/hr x 75kg x(1hr/1200次呼吸)X(1,000ng/ug)＝6250ng/脉冲。
在某些实施方案中，60/呼吸频率(ms)变量也可被称为剂量事件时间(Dose EventTime)。在本发明的另一实施方案中，剂量事件时间为1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒或10秒。
在本发明的一个实施方案中，以10mcg/kg理想体重(IBW)/hr至245mcg/kg IBW/hr的任何量或更大的量施用iNO。在一个实施方案中，以大约20mcg/kg IBW/hr至大约150mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以大约25mcg/kg IBW/hr至大约100mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以大约30mcg/kg IBW/hr至大约75mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以大约25mcg/kg IBW/hr至大约50mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以大约30mcg/kg IBW/hr至大约45mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以25mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以30mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以35mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以40mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以45mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以50mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以55mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以60mcg/kgIBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以65mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以70mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以75mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以80mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以85mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以90mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以95mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以100mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以105mcg/kgIBW/kg施用iNO。在一个实施方案中，以110mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以115mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以120mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以125mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以130mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以135mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以140mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以145mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以150mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以155mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以160mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以165mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以170mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以175mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以180mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以185mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以190mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以195mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以200mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以205mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以210mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以215mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以220mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以225mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以230mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以235mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以240mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以245mcg/kg IBW/hr施用iNO。
在本发明的一个实施方案中，以250mcg/kg理想体重(IBW)/hr至1200mcg/kg IBW/hr的任何量或更大的量施用iNO。在一个实施方案中，以大约300mcg/kg IBW/hr至大约1100mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以大约400mcg/kg IBW/hr至大约1000mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以大约500mcg/kg IBW/hr至大约1050mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以250mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以275mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以300mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以325mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以350mcg/kgIBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以375mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以400mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以425mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以450mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以475mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以500mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以525mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以550mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以575mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以600mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以625mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以650mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以675mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以700mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以725mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以750mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以725mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以750mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以775mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以800mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以825mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以850mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以875mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以900mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以925mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以950mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以975mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1000mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1025mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1050mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1075mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1100mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1125mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1150mcg/kg IBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1175mcg/kgIBW/hr施用iNO。在一个实施方案中，以1200mcg/kg IBW/hr施用iNO。
在本发明的一个实施方案中，也与iNO一起向患者施用氧气。在本发明的一个实施方案中，以最多20升/分钟施用氧气。在本发明的一个实施方案中，以最多1升/分钟、2升/分钟、3升/分钟、4升/分钟、5升/分钟、6升/分钟、7升/分钟、8升/分钟、9升/分钟、10升/分钟、11升/分钟、12升/分钟、13升/分钟、14升/分钟、15升/分钟、16升/分钟、17升/分钟、18升/分钟、19升/分钟或20升/分钟施用氧气。在本发明的一个实施方案中，根据医生的处方施用氧气。
在本发明的一个实施方案中，单个脉冲剂量为患者提供治疗效果(例如治疗有效量的NO)。在本发明的另一实施方案中，两个或更多个脉冲剂量的总和为患者提供治疗效果(例如治疗有效量的NO)。
在本发明的一个实施方案中，每小时向患者施用至少大约300、大约310、大约320、大约330、大约340、大约350、大约360、大约370、大约380、大约390、大约400、大约410、大约420、大约430、大约440、大约450、大约460、大约470、大约480、大约490、大约500、大约510、大约520、大约530、大约540、大约550、大约560、大约570、大约580、大约590、大约600、大约625、大约650、大约675、大约700、大约750、大约800、大约850、大约900、大约950或大约1000个脉冲的一氧化氮。
在本发明的一个实施方案中，一氧化氮疗程在一定的时间范围内进行。在一个实施方案中，该时间范围为每天至少大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、大约12小时、大约13小时、大约14小时、大约14小时、大约15小时、大约16小时、大约17小时、大约18小时或大约24小时。
在一个实施方案中，一氧化氮疗程在大约10分钟至大约5小时的时间范围内进行。在一个实施方案中，该时间范围为大约10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、65分钟、70分钟、75分钟、80分钟、85分钟、90分钟、105分钟、120分钟、135分钟、150分钟、165分钟、180分钟、195分钟、210分钟、225分钟、240分钟、255分钟、270分钟、285分钟或300分钟。在一个实施方案中，该时间范围为大约15分钟至大约3小时、大约30分钟至大约2.5小时、大约1小时至大约2小时或大约2小时至3小时。在一个实施方案中，一氧化氮疗程在大约15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时的时间范围内进行。
在本发明的一个实施方案中，一氧化氮治疗的施用持续最低疗程的时间范围。在本发明的一个实施方案中，最低疗程为大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约40分钟、大约50分钟、大约60分钟、大约70分钟、大约80分钟或大约90分钟。在本发明的一个实施方案中，最低疗程为大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、大约12小时、大约13小时、大约14小时、大约14小时、大约15小时、大约16小时、大约17小时、大约18小时或大约24小时。在本发明的一个实施方案中，最低疗程为大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约6或大约7天，或大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约6、大约7或大约8周，或大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约6、大约7、大约8、大约9、大约10、大约11、大约12、大约18或大约24个月。
在本发明的一个实施方案中，每天一次或多次施用一氧化氮疗程。在本发明的一个实施方案中，一氧化氮疗程可为每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在本发明的一个实施方案中，可以每个月一次、每两周一次、每周一次、隔天一次、每天或每天多次施用该疗程。
氧气的施用
在本发明的一个实施方案中，根据来自治疗医生的指示向患者施用氧气。在本发明的一个实施方案中，以最多20升/分钟施用氧气。在本发明的一个实施方案中，以最多1升/分钟、2升/分钟、3升/分钟、4升/分钟、5升/分钟、6升/分钟、7升/分钟、8升/分钟、9升/分钟、10升/分钟、11升/分钟、12升/分钟、13升/分钟、14升/分钟、15升/分钟、16升/分钟、17升/分钟、18升/分钟、19升/分钟或20升/分钟施用氧气。在本发明的一个实施方案中，根据医生的处方施用氧气。在另一实施方案中，每天向患者施用氧气24小时。在另一实施方案中，每天向患者施用氧气至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在另一实施方案中，每天向患者施用氧气至少12小时。
治疗方法
在本发明的一个实施方案中，教导了治疗感染，包括SARS-CoV2感染、细菌感染或其它病毒感染的方法。在另一实施方案中，教导了治疗感染或疾病，包括SARS-CoV2感染、COVID-19、细菌或病毒感染的症状的方法。在另一实施方案中，教导了改善患者的氧饱和度的方法。在另一实施方案中，教导了改善患者的氧合作用的方法。在另一实施方案中，教导了减少对氧疗的需要或减少患者依赖氧疗的时间量的方法。在另一实施方案中，教导了减少患者对机械呼吸辅助，例如呼吸机或插管的需要或减少依赖机械呼吸辅助，例如呼吸机或插管的时间量的方法。在另一实施方案中，教导了治疗COVID-19的方法。在另一实施方案中，教导了减轻与COVID-19相关的呼吸道症状的严重程度的方法。在另一实施方案中，教导了治疗与COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法。在另一实施方案中，教导了在非住院环境(outpatient setting)中使用的方法。
该方法包括根据本文论述的剂量(dosing)和给药方案(dosing regimens)施用iNO，和任选用氧气补充iNO施用。在本发明的一个实施方案中，根据本文论述的脉冲方式施用iNO。在本发明的一个实施方案中，使用
Figure GDA0004076632560000191
装置(Bellerophon Therapeutics)向患者递送iNO。
在本发明的一个实施方案中，改善患者的氧合作用。在一个实施方案中，与基线氧合水平相比改善氧合作用。在一个实施方案中，氧合作用改善大约1％至大约50％。在另一实施方案中，氧合作用改善大约1％至大约25％。在另一实施方案中，氧合作用改善大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一实施方案中，氧合作用改善大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在本发明的另一实施方案中，与基线氧合水平相比保持氧合作用。在另一实施方案中，氧合作用与基线氧合水平相比没有降低。在另一实施方案中，在治疗的患者中，氧合作用随时间经过的衰减低于未治疗的患者或安慰剂患者。
在本发明的一个实施方案中，改善氧饱和度水平。在一个实施方案中，与基线氧饱和度水平相比改善氧饱和度水平。在一个实施方案中，氧饱和度水平改善大约1％至大约50％。在另一实施方案中，氧饱和度水平改善大约1％至大约25％。在另一实施方案中，氧饱和度水平改善大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一实施方案中，氧饱和度水平改善大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在本发明的另一实施方案中，与基线氧饱和度水平相比保持氧饱和度水平。在另一实施方案中，氧饱和度水平与基线氧饱和度水平相比没有降低。在另一实施方案中，在治疗的患者中，氧饱和度水平随时间经过的衰减低于未治疗的患者或安慰剂患者。
在本发明的一个实施方案中，患者依赖机械呼吸辅助的时间与未治疗的患者相比减少。在一个实施方案中，依赖机械呼吸辅助的时间减少大约1％至大约50％。在另一实施方案中，依赖机械呼吸辅助的时间减少大约1％至大约25％。在另一实施方案中，依赖机械呼吸辅助的时间减少大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一实施方案中，依赖机械呼吸辅助的时间减少大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另一实施方案中，根据本发明用iNO治疗避免了对机械呼吸辅助的需要。
在本发明的一个实施方案中，患者依赖补充氧疗的时间与未治疗的患者相比减少。在一个实施方案中，依赖补充氧疗的时间减少大约1％至大约50％。在另一实施方案中，依赖补充氧疗的时间减少大约1％至大约25％。在另一实施方案中，依赖补充氧疗的时间减少大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一实施方案中，依赖补充氧疗的时间减少大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另一实施方案中，根据本发明用iNO治疗避免了对补充氧疗的需要。
在本发明的一个实施方案中，通过根据本发明的iNO治疗，减轻与病毒、细菌或原生动物感染及其相关病况，包括例如SARS-CoV2和COVID-19有关的呼吸道症状的严重程度。在一个实施方案中，通过在大约7至14天的时间内每天最多24小时以脉冲方式递送75mcg/kg IBW/hr至大约200mcg/kg IBW/hr剂量的iNO，减轻呼吸道症状的严重程度。在一个实施方案中，通过在大约7至10天的时间内每天最多24小时以脉冲方式递送100mcg/kg IBW/hr至大约150mcg/kg IBW/hr剂量的iNO，减轻呼吸道症状的严重程度。在一个实施方案中，通过在大约7至14天的时间内每天最多24小时以脉冲方式递送125mcg/kg IBW/hr剂量的iNO，减轻呼吸道症状的严重程度。
在本发明的一个实施方案中，给药方案为大约125mcg/kg IBW/hr的iNO每天最多24小时的时间、大约一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天和最多14天的时间，取决于iNO的临床必要性。
在本发明的一个实施方案中，在非住院环境中施用iNO以避免患者的住院需要，或如果已经住院，减少需要在医院环境中的时间。这样的非住院环境可以是患者家中、诊所或门诊环境(ambulatory environment)。
其它治疗剂的施用
在本发明的一个实施方案中，在另一种治疗剂之前、同时或之后施用iNO。在一个实施方案中，将治疗有效量的另一种治疗剂施用于需要其的患者以治疗细菌或病毒感染，或由这样的细菌或病毒感染引起的疾病。在一个实施方案中，该治疗剂是抗IL-6抗体、羟氯喹、氯喹、favilar、瑞德西韦、疫苗、抗炎药、类固醇(例如糖皮质激素，如强的松、泼尼松龙或甲基强的松)或其衍生物或前体。在另一实施方案中，该治疗剂是用于治疗呼吸系统疾病、呼吸困难和/或肺炎的药剂。
实施例
现在参考以下实施例描述本文涵盖的实施方案。这些实施例仅为了举例说明的目的提供，并且本文涵盖的公开内容无论如何不应被解释为限于这些实施例，而是应该被解释为涵盖由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变体。
实施例1：用于评估脉冲式吸入性一氧化氮(iNO)vs标准护理(SOC)在患有轻度或 中度冠状病毒疾病(COVID-19)的受试者中的有效性和安全性的适应性随机开放标签研究
这一实施例公开了用于评估脉冲iNO与标准护理(SOC)相比在住院并需要补充供氧而无需辅助通气的患有COVID-19的受试者中的有效性和安全性的随机开放标签研究。将最多500名受试者随机化为接受(a)iNO125 mcg/kg IBW/hr每天至少8小时和最多24小时持续3天至14天或直至研究人员裁定为消退或出院，或(b)标准护理。没有使用安慰剂组。追踪受试者直至第28天以评估他们的临床状况。该研究中的主要目标是验证iNO在患有COVID-19的受试者中的有效性。该研究的次要目标是评估iNO在患有COVID-19的受试者中的安全性。
使用在随机化后14天评估的结局量表评估结局。示例性的结局量表显示在表A中。
表A：8点顺序结局量表，随机化后14天
Figure GDA0004076632560000221
从iNO治疗开始直到出院或死亡当天，对每个受试者每天收集顺序量表。
方法
在接受iNO治疗前，筛选受试者以确认合格。必须通过阳性RT-PCR证实COVID-19感染，或具有高度疑似感染，在之前8天内出现症状。在成功完成筛选后，将受试者随机化为接受iNO 125mcg/kg IBW/hr治疗vs标准护理3至14天或直至研究人员裁定为消退或出院。追踪受试者直至大约第28天以评估临床状况。借助INOpulse装置使用现场容易获得的套管治疗iNO组中的受试者。
在研究的第0天，评价COVID-19测试阳性的受试者的生命体征、血液化学和胸部x-射线或CT扫描，并进行全面的身体检查。在整个治疗过程中评估每日生命体征、氧测量值(脉搏血氧测定法)、高铁血红蛋白水平以及不良事件。
在iNO停止时，监测受试者的肺反弹症状，这包括血氧不足、心动过缓、心动过速、全身性低血压、呼吸短促、近似晕厥和晕厥。在出院当天，向受试者提供另一次胸部x-射线或CT扫描、血液化学检验(blood chemistry panel)、COVID-19测试和不良事件评估。
在初始给药后大约1个月，联系受试者以评估生命特征(vitals)和不艮事件。
完成治疗方案的三名COVID-19患者的初始数据证明氧合作用改善，这使他们能够避免对机械通气的需要。
实施例2：在由于COVID-19而血氧不足的患者中的脉冲吸入性一氧化氮
通过美国食品和药品管理局(FDA)个人扩展供药计划(individual expandedaccess program)(IEAP)请求使用INOpulse。对于每个潜在患者，治疗医师申请并收到来自制造商(Bellerophon Therapeutics，Warren，NJ)和然后FDA的授权，并被分配唯一的Emergency Investigational New Drug(EIND)号作为个人EIND赞助商(sponsors)；还获得了每个患者的当地IRB批准。所有患者完成关于使用未经批准的疗法的知情同意过程。该项目受到监管，并且疗法由制造商提供。该IEAP计划最早在2020年3月19日获得授权。
由鼻咽拭子测得SARS-CoV-2阳性RT-PCR(逆转录聚合酶链式反应)或者具有COVID-19高怀疑指数并需要通过鼻插管以不多于10L/min补充供氧的住院患者有资格参与IEAP。左心室射血分数小于40％或具有已知的左心衰竭病史的患者是不合格的。整理来自住院诊治全程的各个时间点的氧气流量需求和氧饱和度。在开始iNO治疗之前和之后比较测量值。在整个治疗过程中追踪这些测量值，直到患者出院或进展到辅助通气。在COVID-19的标准护理治疗之外提供INOpulse治疗，并在各个现场研究人员(individual siteinvestigators)的监督下施用于患者。设定INOpulse以125mcg/kg IBW/小时(相当于约20ppm)递送NO，并且每天使用8-24小时，最多14天或直到临床改善，不再需要iNO。没有预先指定的终点；但是，收集关于氧气需求、对治疗升级(例如插管)的需要和住院持续时间的数据。使用这一数据，我们还整理了每个患者的每日8点顺序量表(上表A)。这一量表目前正用于适应性COVID-19治疗试验(Adaptive COVID-19Treatment Trial)(ACTT：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705)。
有25名患者用INOpulse疗法治疗。24名被确认为COVID-19阳性(图3)。人口平均年龄为57.8(±14.4SD)岁，大多数为男性和非裔美国人(表B)。大多数患者具有并存病，并已经开始接受针对COVID-19的其它研究性治疗。
表B：患者人口统计学特征*
Figure GDA0004076632560000251
*在出院时间的分析中仅包括完成iNO治疗并出院的患者。
图4演示每个受试者的事件的以天计的时间进程，包括住院、氧疗、INOpulse疗法、呼吸支持的升级和出院。在患有严重并存病的老年人中有一例死亡，其仅在病程接近结束时接受不到24小时的iNO。在用INOpulse治疗的受试者中，在iNO疗法开始时通过脉搏血氧测定法测得的中位数氧气流量需求和氧饱和度分别为5L/min和94％(表C)。
表C：患者概要
Figure GDA0004076632560000261
*IQR＝四分位距；从iNO治疗时开始收集8点顺序量表；iNO后的顺序量表代表结束的第一天；一名患者在iNO后插管，一名患者在出院时死亡，从氧疗和氧饱和度分析中删去。
大多数患者用iNO连续治疗24小时。提供从iNO治疗开始到出院的随时间经过的氧气流量需求的盒须图(图5)。与基线相比，氧饱和度与吸入氧气分数的比率(SpO2/FiO2)在iNO开始后从中位数229改进到完成时的286，并在iNO后的时期改进到346，这与改善氧合作用一致(图6)。显示表3中的组的中位数8点顺序分数。中位数分数从INOpulse疗法开始时的4改善到出院时的7(不住院治疗但限制活动)(图7)。在作出这一报告时，19名患者已从医院出院，从iNO治疗开始的中位数出院时间为6天(范围为3-14天)。
INOpulse通常耐受良好，没有高铁血红蛋白水平提高到1.5％以上的报道。在4名患者中报道了5起严重不良事件(SAE)。一个死亡病例是76岁男性(CVD19-023)，患有控制不良的2型糖尿病(T2DM)、高血压，具有近期跌倒(recent fall)史，伴有广泛皮肤感染、败血症和急性肾衰竭。其开始使用iNO，最初得到改善，但随后恶化，并在治疗大约14小时后撤除iNO，此时开始姑息疗法。第二名患者是60岁男性(CVD19-014)，患有T2DM和肥胖，其开始使用iNO3天，但恶化，需要插管和通气5天。其随后改善，在第9天拔管并减少到1L/min氧气，在几天后出院回家。第三名患者(CVD19-015)是60岁男性，患有慢性淋巴细胞白血病和慢性肾衰合并急性肾衰(acute on chronic renal failure)，其开始iNO 2天，有所改善并停止iNO。其在接下来的几天中恶化，发生血氧不足和癫痫发作，并在第10天置于机械通气。其在3天后拔管并依靠高流量氧气。第四名患者是65岁的非裔美国籍男性，具有高血压和中风史，其开始iNO，最初氧合作用改善，但后来由于液体超负荷而具有恶化的血氧不足并由于需要高流量氧气而停止iNO。在用利尿剂达到负液体平衡后，重新开始iNO，其最终完全摆脱iNO和氧气并出院回家。
一名疑似COVID-19感染的患者用iNO治疗3天，但两次通过RT-PCR测试呈阴性，因此停止iNO。其治疗过程平静，并最终在第18天出院。其没有包括在该分析中。一名受试者(CVD19-029)接受250mcg/kg IBW/小时(相当于大约40ppm)的较高剂量iNO。这种较高剂量耐受良好，受试者反应良好并出院回家，无需补充供氧。
目前对COVID-19的大多数研究性治疗靶向病毒或免疫应答。脉冲iNO靶向肺血管系统以及病毒。在这一系列需要氧气治疗的具有中度至重度COVID-19感染的24名患者中，在用INOPulse治疗后氧合作用改善，其中19名患者在出具报告时已经出院。一名患者死亡，其具有多种并存病和严重疾病以致限制iNO暴露。
这些数据突显了处于机械通气的COVID-19患者中固有的不良结局，尽管这种高死亡率中的一些可能归因于崩溃的系统(overwhelmed system)。机械通气的并发症在院内感染、容积伤和其它呼吸机相关的医源病方面是众所周知的。实际上，具有足够呼吸机的一个被低估的方面是管理呼吸机所必需的人力和技能。这进一步强调了通过可能“争取时间”并减少对这种资源密集型抢救策略的需要的策略尽可能避免机械通气的重要性。因此，研究的优先重点之一应该是预防性措施以避免疾病进展，由此使机械通气的风险和需要最小化。在该范围(spectrum)的另一端，值得注意的是，除了一位死亡的患者外，剩余23位患者中的19位出院回家，尽管在iNO治疗开始时依赖高量的补充供氧。这提出了iNO是否加快COVID肺炎的消退并随之减少住院时间的推测性概念。
在ICU或医院环境之外提供脉冲iNO的能力将允许医生早期治疗这些患者，以靶向病毒负荷以及肺血管系统。如果在随机化的受控试验中证实iNO的益处，这将具有重要的意义。需要辅助通气的患者数量的减少将降低对紧张的ICU资源的需求，并且如果进一步缩短住院时间，这使得COVID-19患者的吞吐量(throughput)增加，由此为新的COVID-19患者释放容量(capacity)。
尽管在本文中显示和描述了本发明的优选实施方案，但这些实施方案仅作为实例提供并且无意以其它方式限制本发明的范围。对本发明的所述实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。

Claims (44)

1.治疗患者的COVID-19的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中COVID-19得到治疗。
2.治疗病毒、细菌或原生动物感染的方法，所述感染引起患者的病况发展，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中所述病毒、细菌或原生动物感染得到治疗。
3.权利要求2的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV2，且所述病况是COVID-19。
4.在患者体内抑制SARS-CoV2病毒的病毒复制的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中SARS-CoV2的病毒复制被抑制。
5.减少患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者对补充供氧的需要的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中减少或消除了对补充供氧的需要。
6.改善患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者的氧合作用的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中改善了氧合作用。
7.改善患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者的氧饱和度的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量,
其中改善了氧饱和度。
8.对归因于COVID-19的呼吸窘迫患者提供支持护理的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中改善了患者的呼吸窘迫。
9.减少患有SARS-CoV2感染或COVID-19的患者需要机械呼吸辅助的时间的方法，所述方法包括如下向所述患者施用治疗有效量的吸入性一氧化氮：
a) 检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用一氧化氮剂量，
其中减少或消除了需要机械呼吸辅助的时间。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中一氧化氮剂量的递送发生在总吸气时间的前半段内。
11.权利要求1-9任一项的方法，其中在一段时间内以一系列脉冲递送一氧化氮。
12.权利要求1-9任一项的方法，其中吸入性一氧化氮以大约75 mcg/kg IBW/hr至大约200 mcg/kg IBW/hr的剂量施用。
13.权利要求1-9任一项的方法，其中吸入性一氧化氮以大约100 mcg/kg IBW/hr至大约150 mcg/kg IBW/hr的剂量施用。
14.权利要求13的方法，其中吸入性一氧化氮以大约125 mcg/kg IBW/hr的剂量施用。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中一氧化氮与至少一种另外的气体联合施用。
16.权利要求15的方法，其中所述至少一种另外的气体是氧气。
17.权利要求15或16任一项的方法，其进一步包括施用至少一种另外的治疗剂。
18.权利要求17的方法，其中在非住院环境中进行iNO的施用。
19.权利要求1-14的方法，其中吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少24小时。
20.权利要求19的方法，其中吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少18小时。
21.权利要求20的方法，其中吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少12小时。
22.权利要求21的方法，其中吸入性一氧化氮在治疗期间每天施用至少8小时。
23.权利要求19-22任一项的方法，其中治疗期为至少21天。
24.权利要求23的方法，其中治疗期为至少14天。
25.权利要求24的方法，其中治疗期为至少10天。
26.权利要求25的方法，其中治疗期为至少7天。
27.权利要求26的方法，其中治疗期为至少5天。
28.向有需要的患者递送一氧化氮剂量的方法，所述方法包括：
a) 使用包括呼吸灵敏度控制的装置检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；
b) 将呼吸模式与算法相关联以计算一氧化氮剂量的施用定时，其中该剂量为大约500mcg/kg IBW/hr至大约1200 mcg/kg IBW/hr；和
c) 在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送一氧化氮剂量。
29.权利要求28的方法，其中所述剂量为大约500 mcg/kg IBW/hr至大约1000 mcg/kg/IBW。
30.权利要求28的方法，其中所述剂量为1000 mcg/kg IBW/hr。
31.权利要求28的方法，其中所述剂量为1050 mcg/kg IBW/hr。
32.权利要求28-31任一项的方法，其中每天两次递送iNO的剂量。
33.权利要求28-31任一项的方法，其中每天三次递送iNO的剂量。
34.权利要求28-31任一项的方法，其中每天四次递送iNO的剂量。
35.权利要求28-31任一项的方法，其中每天五次递送iNO的剂量。
36.权利要求28-31任一项的方法，其中每天2至4次递送iNO的剂量。
37.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用iNO的剂量至少15分钟。
38.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用iNO的剂量至少30分钟。
39.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用iNO的剂量至少45分钟。
40.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用iNO的剂量至少1小时。
41.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用NO的剂量至少1.5分钟。
42.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用iNO的剂量至少2小时。
43.权利要求32-36任一项的方法，其中在治疗期间每天施用iNO的剂量1至2小时。
44.权利要求37-43任一项的方法，其中治疗期为大约1天至大约7天。
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