KR20080049808A - 항생제 제형, 단위 투여체, 키트 및 방법 - Google Patents

항생제 제형, 단위 투여체, 키트 및 방법 Download PDF

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Abstract

약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 범위 내 양으로 존재하는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 수성 또는 분말 조성물이 개시된다. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 대기압에서의 수 용해도 한계에 대해 약 0.6 내지 약 0.9의 범위 내 농도로 존재하는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 다른 수성 또는 분말 조성물이 개시된다. 단위 투여체, 키트 및 방법을 포함하는 구체예도 개시된다.

Description

항생제 제형, 단위 투여체, 키트 및 방법 {ANTIBIOTIC FORMULATIONS, UNIT DOSES, KITS, AND METHODS}
본 발명은 항감염제 예컨대, 항생제 제형, 단위 투여체, 키트 및 방법에 관한 것이며, 특히 아미노글리코시드 제형, 단위 투여체, 키트 및 방법에 관한 것이다.
환자의 효과적인 치료학적 처리에 대한 필요성으로 인해 다양한 약제학적 제형 전달 기법이 개발되었다. 한 전형적인 기법은 환약, 캡슐, 엘릭시르 등의 약제학적 제형의 경구 전달을 포함한다. 그러나, 경구 전달은 일부 경우에 바람직하지 않을 수 있다. 예를 들어, 많은 약제학적 제형은 체내에 효과적으로 흡수되기 전에 소화관에서 분해될 수 있기 때문이다. 환자가 경구내 또는 비내로 분무된 약제학적 제형이 흡입하여 제형을 환자의 호흡기로 전달되는 흡입성 약물 전달 또한 효과적이고/거나 바람직할 수 있다. 한 흡입 기법에서, 에어로졸화된 약제학적 제형으로 호흡기의 일부 예컨대, 폐가 국소적으로 치료학적 처리되거나/거나 예방되어 호흡기 질환 예컨대, 천식 및 폐기종을 치료하고/거나 국소적 폐 감염 예컨대, 진균 감염 및 낭포성 섬유증을 치료할 수 있다. 또 다른 흡입 기법에서, 약제학적 제형은 환자의 폐내 깊숙이 전달되며, 여기서 혈류로 흡입되어 체내 전반에 제형을 전신적으로 전달할 수 있다. 추진제내에 저장되거나 추진제와 저장된 약제학적 제형을 포함하는 장치, 분말을 에어로졸화시키는 장치, 약제학적 액체 제형을 에어로졸화시키기 위해 압축 기체 또는 기타 메카니즘을 사용하는 장치, 및 유사한 기타 장치를 포함하는 많은 유형의 에어로졸화 장치가 존재한다.
한 공지된 에어로졸화 장치는 보통 분무기로 칭해진다. 분무기는 약제학적 액체 제형에 에너지를 부가하여 액체를 에어로졸화시켜 환자의 폐계 예를 들어, 폐에 전달시킨다. 분무기는 액체 전달 시스템 예컨대, 약제학적 액체 제형을 수용하는 저장기가 구비된 용기를 포함한다. 약제학적 액체 제형은 일반적으로, 액체 매질내에 현탁되거나 용액중에 존재하는 활성제를 포함한다. 일반적으로 제트 분무기로 불리는 한 타입의 분무기에서, 압축 기체는 용기의 오리피스를 통해 분출된다. 압축 기체는 노즐을 통해 액체가 배출되게 하며, 배출된 액체는 기류와 혼합되어 에어로졸 소적을 형성한다. 그 후, 소적 클라우드 (cloud)는 환자의 호흡기로 투여된다. 일반적으로 진동형 메시 분무기로 불리는 또 다른 유형의 분무기에서, 에너지 예컨대, 기계적 에너지에 의해 메시가 진동된다. 이러한 메시의 진동은 약제학적 액체 제형을 에어로졸화시켜 환자의 폐로 투여되는 에어로졸 클라우드를 형성시킨다. 또 다른 유형의 분무기에서, 초음파가 유도되어 약제학적 제형을 직접 진동시켜 에어로졸화시킨다.
분무기는 종종 (1) 에어로졸화된 약제학적 제형을 입원 환자 또는 외래 환자에 전달하고/거나; (2) 대용량의 에어로졸화된 활성제를 전달하고/거나; (3) 에어로졸화된 약제학적 제형을 유아, 또는 건조 분말 또는 추진제 기재 약제학적 제형을 수용할 수 없는 기타 환자에게 전달하는데 사용된다.
분무기는 에어로졸화된 약제학적 제형을 인공 호흡기의 보조하에 호흡하는 환자 의 호흡기로 전달하는데 유용하다. 그러나, 에어로졸화된 약제학적 제형을 인공 호흡기 서킷 (circuit)으로 유입시키는 것과 관련된 문제점이 있다. 예를 들어, 에어로졸화된 약제학적 제형을 인공 호흡기의 흡기선으로 유입하는데 있어 흡입 지점과 환자의 폐 사이에는 현저한 체류 용적이 존재한다. 따라서, 많은 용량의 에어로졸화된 약제학적 제형이 필요하며, 많은 제형이 호기선에서 손실된다. 이러한 문제는 분무기가 연속 바이어스 흐름 (bias flow)을 갖는 인공 호흡기와 함께 사용되는 경우 가중된다. 또한, 인공 호흡기 선에서의 넓은 체류 용적으로 인해 에어로졸화된 약제학적 제형이 환자에 전달되는 양을 일관되게 재현시기에 어려운 정도로 희석될 수 있다.
본원에 참고문헌으로 인용된 미국 공개 출원 No. 2004/0011358, 2004/0035490 및 2004/0035413에는 목표한 기관지내 치료를 위한 방법, 장치 및 제형이 기재되어 있다. 에어로졸화된 항생제는 인공 호흡기 서킷으로 전달된다. 에어로졸 발생기 예를 들어, 분무기는 Y-피스의 하부 예를 들어, Y에 대해 원위에 위치되어 환지 기도 및/또는 호흡관내 튜브에 근접하게 된다.
본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 5,508,269 및 6,890,907에는 분무를 위한 아미노글리코시드 용액이 기술되어 있다. '269 특허에는 용액이 토브라마이신의 용해도 즉, 160mg/ml에 접근하는 경우, 저장시 침전이 예상되는 것으로 기술되어 있다. 또한, '269 특허에는 임상적으로 요구되는 더 높은 농도의 토브라마이신은 경제적으로 불리하다고 기술하고 있다. 게다가, '269 특허에는 더욱 고농도의 용액이 용액의 삼투질 농도를 증가시켜, 제트 및 초음파 분무기로의 제형의 배출량이 감소될 것으로 기술하고 있다. '269 특허는 대안적인 더 적은 총 부피의 더욱 고농도의 용액이 또한 불리 하다고 기술하였다. '269 특허는 추가로, 대부분의 분무기는 1ml의 데드 공간 (dead space), 즉 분무기가 작동되지 않기 때문에 적어도 1ml의 용액이 낭비된다고 기재하였다. 따라서, 예를 들어, 2ml 용액은 50%의 낭비율을 가질 것이며, 5ml의 용액 (분무기의 수용량)은 단지 20%의 낭비율을 가질 것이다. 또한, '269 특허에는 약물이 소 입자로 충분히 에어로졸화되지 않기 때문에, 큰 입자 또는 용액으로서의 약물이 상부 기도에 증착되어 기침을 유발시키고, 또한 기관지 경련을 초래할 수 있다. '269에 따르면, 큰 에어로졸 입자는 또한 약물 전달을 제한한다.
그러나, 개선된 항생제 예컨대, 분무용 항생제 제형이 여전히 필요하다. 또한, 항생제 제형의 개선된 단위 투여체 및 키트가 여전히 요망된다. 따라서, 이러한 항생제 제형을 제조하고/거나 이용하는 개선된 방법 또한 여전히 요구된다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 하나 이상의 구체예는 하나 이상의 상기 필요성을 만족시키는 것이다. 이와 같이, 본 발명은 항생제 제형 예컨대, 분무를 위한 항생제 제형을 제공한다. 본 발명은 또한, 항생제 제형의 단위 투여체 및 키트를 제공한다. 추가로, 본 발명은 이러한 항생제 제형을 제조하고/거나 이용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 특징 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명에 기술될 것이며, 부분적으로 이러한 설명으로부터 자명해지거나, 본 발명의 실시에 의해 습득할 수 있을 것이다. 본 발명은 특히 기술된 설명 및 이의 청구범위에 지적된 방법 및 장치에 의해 이해되고 달성될 것이다.
일 양태에서, 하나 이상의 구체예는 치료학적 유효량 (예방학적 유효량 포함)으 로 존재하는 항생제 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 구체예에서, 치료학적 유효량은 폐계로 에어로졸화된 투여를 기준으로 한다.
일 양태에서, 하나 이상의 구체예는 약 90mg/ml 내지 약 300mg/ml의 양으로 존재하는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 수성 조성물은 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염, 및 선택적으로 기관지 확장제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 수성 조성물은, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.6 내지 약 0.9 범위 내 농도로 존재하는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 단위 투여체는 약 100mg/ml 내지 약 200mg/ml의 농도로 존재하는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물 및 용기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 수용액을 함유하는 제 1 용기; 및 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 2 수용액을 함유하는 제 2 용기를 포함한다. 제 1 수용액의 농도, 양 또는 이 둘 모두는 제 2 수용액의 농도, 양 또는 이 둘 모두와 상이하다.
또 다른 양태에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 수용액을 함유하는 제 1 용기, 및 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 2 수용액을 함유하는 제 2 용기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 단위 투여체는 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말 및 용기를 포함하며, 여기서 분말은 약 550mg 내지 약 900mg의 양으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 단위 투여체는 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말 및 용기를 포함하며, 여기서 분말은 약 150mg 내지 약 450mg의 양으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 키트는 항 그람 양성 또는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 조성물을 함유하는 제 1 용기, 및 물을 포함하는 제 2 조성물을 함유하는 제 2 용기를 포함한다. 제 1 조성물 및/또는 제 2 조성물은 삼투질 농도 조절제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 키트는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제 1 용기, 및 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제 2 용기를 포함한다. 제 1 용기중의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도, 양, 또는 이 둘 모두는 제 2 용기중의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도, 양, 또는 이 둘 모두와 상이하다.
추가의 양태에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 용액을 함유하는 제 1 용기, 및 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제 2 용기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐로 투여하는 것을 포함한다. 항생제 제형중의 항생제 또는 이의 염 농도는 약 90mg/ml 내지 약 300mg/ml이다.
또 다른 양태에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 튜브를 환자의 호흡관으로 삽입하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐로 투여하는 것을 포함한다. 항생제 제형은 항 그 람 음성 항생제 또는 이의 염 및 물로 필수적으로 구성된다.
추가의 양태에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐에 투여하는 것을 포함한다. 항생제 제형은, 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.7 내지 약 0.9 범위 내 농도로 존재하는 항생제 또는 이의 염을 포함한다.
추가의 양태에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키는 것을 포함하며, 여기서 항생제 또는 이의 염은 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.6 내지 약 0.9 범위 내 농도로 존재한다. 본 방법은 또한, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 또한, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 에어로졸화는 약 16시간의 용해 시간내에 수행된다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 약 60mg/ml 내지 약 120mg/ml 농도를 갖는 용액을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 용액을 동결건조시켜 분말을 형성시키는 것을 또한 포함한다.
또 다른 양태에서, 방법은 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 약 4.5ml 내지 약 5.5ml의 부피를 갖는 용액을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 또한, 용액을 동결건조시켜 분말을 형성시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 분말을 형성시키는 것을 포함하는 임의의 방법은 또한, 분말을 재구성하여 액체를 형성시키는 방법을 포함할 수 있다. 유사하게는, 항생제를 포함하는 액체 (예컨대, 용액)를 형성시키는 것을 포함하는 임의의 방법은 또한, 액체를 제거하여 분말을 수득하는 방법을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 언급된 특징, 양태 또는 구체예중 2개 이상이 조합된다.
도면의 간단한 설명
본 발명은 지시된 다수의 비제한적 도면을 참조로 하여 다음과 같이 발명의 설명에 추가로 기술된다:
도 1A는 본 발명의 구체예에 따른 폐 약물 전달 시스템의 부품을 예시한다.
도 1B는 본 발명의 구체예에 따른 폐 약물 전달 시스템에 사용될 수 있는 장치의 구체예를 보여준다.
도 2A는 본 발명의 구체예에 따른 폐 약물 전달 시스템의 인공 호흡기와 분리된 예시적인 형상을 나타낸다.
도 2B는 에어로졸화된 약제 전달에 유용한, 본 발명의 하나 이상의 구체예의 약제 전달 장치의 개략도이다.
도 3은 충전 부피 및 용해도의 함수로서의 젠타마이신에 대해 회수된 총 약물 (분무기 + 필터)를 나타낸다.
도 4A-B는 15분 (도 4a) 및 30분 (도 4) 동안 분무 후, 용해도 및 충전 부피의 함수로서의 젠타마이신의 방출 용량을 나타낸다.
도 5는 충전 부피 및 용해도의 함수로서의 분무기에 보유된 젠타마이신 잔여 용량을 나타낸다.
도 6은 충전 부피의 함수로서 분무된 반코마이신 (일반 식염수중의 60mg/ml 용액)의 분포를 나타낸다.
도 7은 0.45% 염수중의 반코마이신 용액의 경우, 용해력 및 충전 부피의 함수로서의 방출된 용량을 나타낸다.
도 8은 주입수 (WFI)중의 반코마이신 용액의 경우, 용해력 및 충전 부피의 함수로서의 방출된 용량을 나타낸다.
도 9는 용해력 및 충전 부피의 함수로서의 분무된 젠타마이신에 대한 부피평균 입경을 나타낸다.
도 10은 상이한 용해력 및 분무기 충전 부피에서 젠타마이신에 대한 누적 입도 분포를 나타낸다.
도 11은 용해력 및 충전 부피의 함수로서 분무된 반코마이신 (WFI중의 용액)에 대한 부피 평균 입경을 나타낸다.
도 12는 상이한 용해력 및 분무기 충전 부피에서 분무된 반코마이신 (WFI중의 용액)에 대한 누적 입도 분포를 나타낸다.
도 13은 분무기 충전 부피의 함수로서 분무된 반코마이신 (표준 식염수 중의 60mg/ml 용액)에 대한 부피 평균 입경을 나타낸다.
도 14는 용해도 및 충전 부피의 함수로서 분무된 반코마이신 (0.45% 염수중의 용액)에 대한 부피 중위 입경을 나타낸다.
도 15는 항생제 약물 및 플라시보 용액의 부피 중위 입경을 나타낸다.
도 16은 본 발명의 하나 이상의 구체예에 따른 제형에 있어서, 시간에 따른 아미카신 안정도 (% 관련 물질로서)를 나타낸 그래프로서, 제형은 3개의 상이한 저장 조건하에 저장되었다.
특별히 명시되지 않는 한, 화합물 또는 성분에 대한 언급은 화합물 또는 성분 그 자체 뿐만 아니라, 기타 화합물 또는 성분과 혼합된 상태 예컨대, 화합물의 혼합물도 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 형태는 문맥상 분명히 특별히 언급되지 않는 경우 복수를 포함한다.
"일 구체예", "일 형태" 또는 "일 양태"에 대한 언급은 문맥상에 다르게 언급되어 있지 않다면 하나 이상의 이러한 구체예, 형태 또는 양태를 포함한다.
"질량 중위 입경(Mass median diameter)" 또는 "MMD"는 본 발명의 분말이 일반적으로 다분산성 (즉, 다양한 입도로 이루어짐)이기 때문에 평균 입도의 측정치이다. 본원에 보고된 MMD 값은 원심 침전에 의해 측정될 수 있으나, 기타 일반적으로 사용되는 많은 기법이 평균 입도를 측정하는데 사용될 수 있다.
"공기역학적 질량 중위 입경" 또는 "MMAD"는 분산된 입자의 공기역학적 크기의 측정치이다. 공기역학적 입경은 에어로졸화된 분말의 침강 성향에 대해 설명하고자 할 때 사용되며, 일반적으로 공기중에서 입자로서 동일한 입자 침강 속도를 갖는 단위밀도 구의 직경이다. 공기역학적 직경은 입자의 형태, 밀도 및 입자의 물리적 크기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, MMAD는 캐스케이드 임팩션 (cascade impaction)에 의해 측정된 에어로졸화된 분말의 공기역학적 입도 분포의 중간점 또는 중앙값을 나타낸다.
항 그람 음성 및 그람 음성 항생제는 그람 음성 박테리아에 대해 유효한 항생 활성제 (및 이러한 활성제를 포함하는 제형)를 나타내는 것으로서 상호교환적으로 사용된다. 유사하게는, 항 그람 양성 및 그람 양성 항생제는 그람 양성 박테리아에 대해 유효한 항생 활성제 (및 이러한 활성제를 포함하는 제형)를 나타내는 것으로 상호교환적으로 사용된다.
또한, "항생제"는 문맥상 다르게 지시되어 있지 않다면, 항생제 뿐만 아니라 항 감염제, 예컨대, 항바이러스제 및 항진균제를 포함한다.
"약제학적 제형" 및 "조성물"은 항생제를 포함하는 제형을 나타내는 것으로서 때때로 상호교환적으로 사용될 수 있다.
개략적으로, 하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물은 약 100mg/ml 내지 약 200mg/ml의 양으로 존재하는 항 그람 음성 및/또는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물은 항생제 또는 이의 염, 및 기관지확장제를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물은, 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.6 내지 약 0.9 범위 내 농도로 존재하는 항생제 또는 이의 염을 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 단위 투여체는 약 100mg/ml 내지 약 200mg/ml 농도의 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물 및 용기를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 수용액을 함유하는 제 1 용기; 및 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 2 수용액을 함유하는 제 2 용기를 포함한다. 제 1 수용액의 농도, 양 또는 이 둘 모두는 제 2 수용액의 농도, 양 또는 이 둘 모두와 상이하다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 수용액을 함유하는 제 1 용기, 및 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 2 수용액을 함유하는 제 2 용기를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 단위 투여체는 약 550mg 내지 약 900mg의 양으로 존재하며 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말, 및 용기를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 단위 투여체는 약 150mg 내지 약 450mg의 양으로 존재하며 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말, 및 용기를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 양성 또는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 조성물을 함유하는 제 1 용기 및 물을 포함하는 제 2 조성물을 함유하는 제 2 용기를 포함한다. 제 1 조성물 및/또는 제 2 조성물은 삼투질농도 조절제를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제 1 용기, 및 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제 2 용기를 포함한다. 제 1 용기중에서 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도, 양 또는 이 둘 모두는 제 2 용기중의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도, 양 또는 이 둘 모두와 상이하다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 용액을 함유하는 제 1 용기, 및 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제 2 용기를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐계로 투여하는 것을 포함한다. 항생제 제형중의 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염의 농도는 약 100mg/ml 내지 약 200mg/ml이다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 방법은 튜브를 환자의 호흡관에 삽입하는 것을 포함한다. 방법은 또한, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐계로 투여하는 것을 포함한다. 항생제 제형은 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염 및 물로 필수적으로 구성된다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐계에 투여하는 것을 포함한다. 항생제 제형은, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.7 내지 약 0.9 범위 내 농도의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 방법은 진동형 메시 분무기를 사용하여 항생제 제형을 에어로졸화시키고, 항생제 제형을 호흡관내 튜브를 통해 환자의 폐계로 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 분무기는 호흡관내 튜브에 근접하게 위치한다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 방법은 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키는 것을 포함하며, 여기서 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염은 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.6 내지 약 0.9 범위 내 농도로 존재한다. 본 방법은 또한, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐계로 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 또한, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐계로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 에어로졸화는 약 16시간의 용해 시간내에 수행된다.
하나 이상의 구체예에서, 방법은 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 약 60mg/ml 내지 약 120mg/ml 농도의 용액을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 용액을 동결건조시켜 분말을 형성시키는 것을 또한 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 방법은 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매중에 용해시켜 약 4.5ml 내지 약 5.5ml의 부피의 용액을 형성시키는 것을 포함한다. 본 방법은 또한, 용액을 동결건조시켜 분말을 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 하나 이상의 구체예에서, 본 발명은 농축된 항생제 제형을 포함한다. 항생제 제형은, 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 기압하에서의 수용해도 한계치에 대해 약 0.6 내지 약 0.9 예컨대, 약 0.7 내지 약 0.8 범위 내 농도로 존재하는 항생제 또는 이의 염의 수성 조성물을 포함할 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 효능에 대해 조정된 항생제의 농도는 약 40mg/ml 내지 약 200mg/ml 예컨대, 약 60mg/ml 내지 약 140mg/ml, 또는 약 80mg/ml 내지 약 120mg/ml일 수 있다. 예를 들어, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염에서, 효능에 대해 조정된 농도는 약 40mg/ml 내지 약 200mg/ml, 예컨대, 약 90mg/ml 내지 약 200mg/ml, 약 110mg/ml 내지 약 150mg/ml, 또는 약 120mg/ml 내지 약 140mg/ml일 수 있다. 또 다른 예로서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 경우, 효능에 대해 조정된 농도는 약 60mg/ml 내지 약 140mg/ml, 예컨대, 약 80mg/ml 내지 약 120mg/ml일 수 있다.
수성 조성물은 전형적으로, 생리학적 투여 예컨대, 폐 투여에 적합한 pH를 갖는다. 예를 들어, 수성 조성물의 pH는 약 3 내지 약 7, 예컨대, 약 4 내지 약 6일 수 있다.
또한, 수성 조성물은 전형적으로, 생리학적 투여 예컨대, 폐 투여에 적합한 삼투질농도를 갖는다. 하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물의 삼투질농도는 약 90 mOsmol/kg 내지 약 500 mOsmol/kg, 예컨대, 120 mOsmol/kg 내지 약 500 mOsmol/kg 또는 약 150 mOsmol/kg 내지 약 300 mOsmol/kg일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 수성 조성물은 안정적이다. 예를 들어, 일부 경우에, 수성 조성물이 1년, 또는 심지어 2년 동안 25℃에서 저장되는 경우 수성 조성물 중에 침전물이 형성되지 않는다.
항생제 또는 이의 염의 효능은 약 500 ㎍/mg 내지 약 1100 ㎍/mg일 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염 예컨대, 젠타마이신의 효능은 전형적으로, 약 500 ㎍/mg 내지 약 1100 ㎍/mg, 예컨대, 600 ㎍/mg 내지 약 1000 ㎍/mg, 또는 약 700 ㎍/mg 내지 약 800 ㎍/mg이다. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염 예컨대, 반코마이신의 효능은 전형적으로, 약 900 ㎍/mg 내지 약 1100 ㎍/mg 예컨대, 약 950 ㎍/mg 내지 약 1050 ㎍/mg이다.
항생제 또는 이의 염의 크로마토그래피 순도는 전형적으로, 약 80% 초과, 예컨대, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 이와 관련하여, 일반적으로 불순도는 약 10%, 예컨대, 약 5% 또는 약 2%를 초과하지 않는다. 예를 들어, 중금속의 양은 전형적으로, 약 0.005 wt% 미만, 예컨대, 약 0.004 wt% 미만, 약 0.003 wt% 미만, 약 0.002 wt% 미만, 또는 약 0.001 wt% 미만이다.
젠타마이신의 경우, 조성물은 전형적으로, 젠타마이신의 총 양을 기준으로 하여, 약 25% 내지 약 50%, 예컨대, 약 30% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 또는 약 40% 내지 약 45%의 젠타마이신 C1 함량을 갖는다. 조성물은 전형적으로, 젠타마이신의 총 양을 기준으로 하여 약 10% 내지 약 35%, 예컨대, 약 15% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 25%의 젠타마이신 C1a 함량을 갖는다. 조성물은 전형적으로, 젠타마이신의 총 양을 기준으로 하여 약 25wt% 내지 약 55wt%, 예컨대, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 45%, 또는 약 35% 내지 약 40%의 젠타마이신 C2 및 C2a 함량을 갖는다.
아미카신을 포함하는 본 발명의 구체예에서, 조성물은 전형적으로, 아미카신의 총 양을 기준으로 하여, 약 25% 내지 약 50%, 예컨대, 약 30% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 또는 약 40% 내지 약 45%의 아미카신 함량을 갖는다.
거의 모든 항 그람 음성, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 조합이 사용될 수 있다. 또한, 항생제는 광범위한 스펙트럼 유효성, 또는 혼합된 스펙트럼 유효성을 갖는 항생제를 포함할 수 있다. 항진균제 예컨대, 폴리엔 물질, 특히 암포테리신 B가 또한 본 발명에 사용되기에 적합하다. 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염의 예로는 아미노글리코시드 또는 이의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아미노글리코시드 또는 이의 염의 예로는 젠타마이신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파라메신, 토브라마이신, 이의 염 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 젠타마이신 설페이트는 마이크로모노스포라 퓨어푸레 (Micromonospora purpurea)의 성장에 의해 생성된 항생제 물질의 설페이트 염, 또는 이러한 염의 혼합물이다. 젠타마이신 설페이트 USP는 푸지안 푸캉 파마슈티칼스 코., 엘티디 (Fujian Fukang Pharmaceutical Co., LTD, Fuzhou, China)로부터 입수할 수 있다. 아미카신은 전형적으로 설페이트 염으로서 제공되며, 예를 들어, 브리스톨-마이어 스큅(Bristol-Myers Squibb)으로부터 입수할 수 있다. 아미카신은 카나마이신과 같은 관련 물질을 포함한다.
항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 예로는 매크롤라이드 또는 이의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 매크롤라이드 또는 이의 염의 예는 반코마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 이의 염 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 반코마이신 히드로클로라이드는 반코마이신의 히드로클로라이드 염이며, 이는 종래에 스트렙토마이세스 오리엔탈리스 (Streptomyces orientalis)로 발현된 아미콜라톱시스 오리엔탈리스 (Amycolatopsis orientalis)의 특정 균주에 의해 생성되는 항생제이다. 반코마이신 히드로클로라이드는 주로 반코마이신 B의 모노히드로클로라이드로 이루어진 관련 물질의 혼합물이다. 모든 글리코펩티드 항생제와 같이, 반코마이신 히드로클로라이드는 특정 코어 헵타펩티드를 함유한다. 반코마이신 히드로클로라이드 USP는 알파마 (Alpharma, Copenhagen, Denmark)로부터 수득될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 항생제 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함한다. 본원에 기술된 추가적인 활성제는 일부 약리학적으로 종종 유리한 효과를 제공하는 제제, 약물 또는 화합물을 포함한다. 이는 식품, 식품 보충제, 영양제, 약물, 백신, 비타민 및 기타 유익한 제제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 용어는 추가로 환자에게 국소적으로 또는 전신적으로 효과를 유도하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 본원에 기술된 약제학적 제형에 혼입시키기 위한 활성제는 비제한적으로, 말초신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 연근, 혈액 순환계, 시놉틱스 부위, 신경효과기 연접 부위, 엔도크린 및 호르몬 시스템, 면역 시스템, 재생 시스템, 골격계, 오타코이드 시스템, 소화 및 배설 시스템, 히스타민 시스템, 및 중추신경계에 작용하는 약물을 포함하는 무기 또는 유기 화합물일 수 있다.
추가적인 활성제의 예로는 비제한적으로, 항염증제, 기관지 확장제 및 이의 조합을 포함한다.
기관지확장제의 예로는 비제한적으로, β-작용제, 항 무스카린제, 스테로이드 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 스테로이드는 알부테롤 예컨대, 알부테롤 설페이트를 포함할 수 있다.
활성제는 예를 들어, 수면제 및 진정제, 정신 자극제, 안정제, 호흡기 약물, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨 제제 (도파민 길항제), 진통제, 항염증제, 항불안제 (불안 완화제), 식욕 억제제, 편두통제, 근육 수축제, 추가적인 항 감염제 (항바이러스제, 항진균제, 백신), 항관절염제, 항말라리아제, 구토방지제, 항전간제, 사이토킨, 성장 인자, 항암제, 항혈전제, 항고혈압제, 심혈관 약물, 항부정맥제, 산화방지제, 항천식제, 호르몬제, 예컨대, 피임제, 교감신셩흥분제, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 항응고제, 종양제, 항종양제, 저혈당제, 영양제 및 보충제, 성장 보충제, 항장염제, 백신, 항체, 진단제 및 조영제를 포함할 수 있다.
활성제는 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 폴리사카라이드, 스테로이드, 생리학적 효과를 유도해낼 수 있는 단백질, 누클레오티드, 올리고누클레오티드, 폴리누클레오티드, 지방, 전해질 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 구조적 부류중 하나에 속할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 활성제의 예로는 칼시토닌, 암포테리신 B, 에리트로포이에틴 (EPO), 인자 VIII, 인자 IX, 세레다아제 (ceredase), 세레자임 (cerezyme), 시클로스포린 (cyclosporin), 과립구 콜로니 자극 인자 (granulocyte colony stimulating factor:GCSF), 트롬보포이에틴 (thrombopoietin:TPO), 알파-1 프로테이나아제 억제제, 엘카토닌 (elcatonin), 과립구 마크로파아지 콜로니 자극 인자 (granulocyte macrophage colony stimulating factor:GMCSF), 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 (HGH), 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-1 수용체, 인터류킨-2, 인터류킨-1 수용체 길항제, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 류테이나이징 호르몬 방출 호르몬 (luteinizing hormone releasing hormone:LHRH), 인자 IX, 인슐린, 프로-인슐린, 인슐린 유사체 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 5,922,675에 기술된 바와 같은 모노-아실화된 인슐린), 아밀린, C-펩티드, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체 예컨대, 옥트레오타이드 (octreotide), 바로프레신 (vasopressin), 소낭 자극 호르몬 (FSH), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 인슐린트로핀, 마크로파아지 콜로니 자극 인자 (macrophage colony stimulating factor: M-CSF), 신경 성장 인자 (NGF), 조직 성장 인자, 케라티노사이트 성장 인자 (keratinocyte growth factor: KGF), 신경교 성장 인자 (GGF), 종양 괴사 인자 (TNF), 내피 성장 인자, 파라티로이드 호르몬 (PTH), 글루카곤-유사 펩티드 티모신 알파 1 (glucagon-like peptide thymosin alpha 1), IIb/IIIa 억제제, 알파-1 안티트립신, 포스포디에스테라아제 (PDE) 화합물, VLA-4 억제제, 비스포스포네이트, 호흡기 신시티아 바이러스 항체, 낭성섬유증 막전도 조절자 (CFTR) 유전자, 데옥시리보누클레아제 (Dnase), 전균성/침투성 증가 단백질 (BPI), 항-CMV 항체, 13-시스 레티노산, 올레안도마이신 (oleandomycin), 트롤렌안도마이신 (troleandomycin), 록시트로마이신 (roxithromycin), 클로리트로마이신 (clarithromycin), 다베르신 (davercin), 아지트로마이신 (azithromycin), 플루리트로마이신 (flurithromycin), 디리트로마이신 (dirithromycin), 요사마이신 (josamycin), 스피로마이신 (spiroamycin), 미데카마이신 (midecamycin), 류코마이신 (leucomycin), 미오카마이신 (miocamycin), 로키타마이신 (rokitamycin), 안다지트로마아신 (andazithromycin) 및 스위놀리드 A (swinolide A); 플루오로퀴놀론 예컨대, 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 알라트로플록사신(alatrofloxacin), 목시플록시신(moxifloxicin), 노르플록사신(norfloxacin), 에녹사신(enoxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 테마플록사신(temafloxacin), 페플록사신(pefloxacin), 아미플록사신(amifloxacin), 플레록사신(fleroxacin), 토수플록사신(tosufloxacin), 프룰리플록사신 (prulifloxacin), 이르록사신 (irloxacin), 파주플록사신 (pazufloxacin), 클리나플록사신 (clinafloxacin) 및 시타플록사신 (sitafloxacin), 테이코플라닌 (teicoplanin), 람폴라닌 (rampolanin), 미데플라닌 (mideplanin), 콜리스틴 (colistin), 답토마이신 (daptomycin), 그라미시딘 (gramicidin), 콜리스티메테이트 (colistimethate), 폴리믹신 (polymixins) 예컨대, 폴리믹신 B, 카프레오마이신 (capreomycin), 바시트라신 (bacitracin), 페넴 (penems); 페니실리나아제-민감성 제제 예컨대, 페니실린 G, 페니실린 V를 포함하는 페니실린, 페니실리나아제-내성 제제 예컨대, 메티실린 (mthicillin), 옥사실린 (oxacillin), 클록사실린 (cloxacillin), 디클록사실린 (dicloxacillin), 플록사실린 (floxacillin), 나프실린 (nafcillin); 그람 음성 미생물 활성제 예컨대, 암피실린, 아목시실린 (amoxicillin) 및 헤타실린 (hetacillin), 실린 (cillin), 및 갈람피실린 (galampicillin); 안티슈도모날 페니실린 예컨대, 카르베니실린 (carbenicillin), 티카르실린 (ticarcillin), 아즐로실린 (azlocillin), 메즐로실린 (mezlocillin), 및 피페라실린 (piperacillin); 세파로스포린 (cephalosporins) 예컨대, 세프포독심 (cefpodoxime), 세프프로질 (cefprozil), 세프트부텐 (ceftbuten), 세프티족심 (ceftizoxime), 세프트리아족손 (ceftriaxone), 세팔로틴 (cephalothin), 세파피린 (cephapirin), 세프할렉신 (cephalexin), 세프라드린 (cephradrine), 세폭시틴 (cefoxitin), 세파만돌 (cefamandole), 세파졸린 (cefazolin), 세팔로리딘 (cephaloridine), 세파클로르 (cefaclor), 세파드록실 (cefadroxil), 세팔로글리신 (cephaloglycin), 세푸록심 (cefuroxime), 세포라니드 (ceforanide), 세폭탁심 (cefotaxime), 세파트리진 (cefatrizine), 세파세트릴 (cephacetrile), 세페핌 (cefepime), 세픽심 (cefixime), 세포니시드 (cefonicid), 세포페라존 (cefoperazone), 세포테탄 (cefotetan), 세프메타졸 (cefmetazole), 세프타지딤 (ceftazidime), 로라카르베프 (loracarbef), 및 목살록탐 (moxalactam), 모노박탐 (monobactams) 예컨대, 아즈트레오남 (aztreonam); 및 카르바페넴 (carbapenems) 예컨대, 이미페넴 (imipenem), 메로페넴 (meropenem), 펜타미딘 이세티오우에이트 (pentamidine isethiouate), 리도카인 (lidocaine), 메타프로테레놀 설페이트 (metaproterenol sulfate), 베클로메타손 디프레피오네이트 (beclomethasone diprepionate), 트리암시놀론 아세트아미드 (triamcinolone acetamide), 부데소니드 아세토니드 (budesonide acetonide), 플루티카손 (fluticasone), 이프라트로피움 브로마이드 (ipratropium bromide), 플루니솔리드 (flunisolide), 크로몰린 소듐 (cromolyn sodium), 에르고트아민 타르트레이트 (ergotamine tartrate), 및 적절한 경우, 상기의 유사체, 작용제, 길항제, 억제제 및 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 펩티드 및 단백질과 관련하여, 본 발명은 합성, 천연, 글리코실화된 비글리콜실화된, 페길화된 형태, 및 이의 생물학적 활성 단편, 유도체 및 유사체를 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명에 사용하기 위한 활성제는 추가로, 베어 (bare) 핵산 분자, 벡터, 결합된 바이러스 입자, 플라스미드 DNA 또는 RNA 또는 세포의 트랜스펙션 또는 형질변환 즉, 안티센스를 포함하는 유전자 치료에 적합한 타입의 기타 핵산 작제물로서의 핵산을 포함한다. 또한, 활성제는 백신으로서 사용하기에 적합한 감약된 생 또는 사멸된 바이러스를 포함할 수 있다. 기타 유용한 약물은 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Physician's Desk Reference (most recent edition)] 내에 기술된 것을 포함한다.
약제학적 제형중의 항생제 또는 기타 활성제의 양은 목적하는 결과를 달성하기 위해 치료학적 또는 예방학적 유효량의 단위 투여량당 활성제를 전달하는데 필요한 양일 것이다. 특히, 이는 특정 제제, 이의 활성, 치료할 질환의 중증도, 환자 군집, 투약 요건 및 목적하는 치료 효과에 따라 매우 다양할 것이다. 조성물은 일반적으로, 약 1 wt% 내지 약 99 wt%, 예컨대, 약 2 wt% 내지 약 95 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 85 wt%의 활성제를 함유할 것이며, 또한, 조성물에 함유된 첨가물의 상대적 양에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은 0.001 mg/day 내지 100 mg/day, 예컨대, 0.01 mg/day 내지 75 mg/day, 또는 0.10 mg/day 내지 50 mg/day의 투여량으로 전달되는 활성제에 특히 유용하다. 하나 초과의 활성제가 본원에 기술된 제형에 혼입될 수 있으며, 용어 "제제"의 사용은 2종 이상의 이러한 제제의 사용을 배제하는 것은 아니다.
일반적으로, 조성물에는 과도한 부형제가 존재하지 않는다. 하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물은 항 그람 음성 항생제 예컨대, 아미카신, 젠타마이신, 또는 이 둘 모두, 및/또는 이의 염 및 물로 필수적으로 구성된다.
추가로, 하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물에는 보존제가 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 수성 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 함유하지 않을 수 있다. 또한, 수성 조성물인 식염수를 함유하지 않을 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 조성물은 항감염제 및 부형제를 포함한다. 조성물은 피검체에 현저한 독성 부작용을 초래하지 않으면서 폐, 특히 피검체의 폐로 흡수될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 활성제 이외에, 약제학적 제형은 선택적으로, 폐 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 이들 부형제는, 존재하는 경우, 일반적으로 이들의 의도된 기능 예컨대, 안정화, 표면 개질, 증진 효과 또는 조성물의 전달 등의 기능을 수행하기에 충분한 양으로 조성물중에 존재한다. 따라서, 존재하는 경우, 부형제는 약 0.01 wt% 내지 약 95 wt%, 예컨대, 약 0.5 wt% 내지 약 80 wt%, 약 1 wt% 내지 약 60 wt%일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 부형제는 부분적으로 활성제 조성물의 특징을 추가로 개선시키는 예를 들어, 활성제의 더욱 효과적이고 재현가능한 전달을 제공하고/거나 제조를 촉진하는 작용을 할 것이다. 하나 이상의 부형제는 또한, 제형중의 활성제의 농도를 감소시켜야 하는 경우 벌크 제제로서 작용하도록 제공될 수 있다.
예를 들어, 조성물은 하나 이상의 삼투질농도 조절제 예컨대, 염화나트륨을 포함할 수 있다. 예를 들어, 염화나트륨은 반코마이신 히드로클로라이드 용액에 첨가되어 용액의 삼투질농도를 조절할 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 수성 조성물은 항 그람 양성 항생제 예컨대, 반코마이신 히드로클로라이드, 삼투질농도 조절제 및 물로 필수적으로 구성된다.
본 약제학적 제형에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 아미노산, 펩티드, 단백질, 비-생물학적 중합체, 생물학적 중합체, 카보히드레이트, 예컨대, 당, 유도체화된 당 예컨대, 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당, 및 당 중합체를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이는 단일 형태로 존재하거나 혼합되어 존재할 수 있다.
예시적 단백질 부형제는 알부민 예컨대, 인간 혈청 알부민 (HSA), 재조합 인간 알부민 (rHA), 젤라틴, 카세인, 헤모글로빈 등을 포함한다. 또한, 완충 능력에 영향을 끼칠 수 있는 적합한 아미노산 (본 발명의 디루실-펩티드 이외의)은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타민, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐, 티로신, 티립토판 등을 포함한다. 분잔제로서 작용하는 아미노산 및 폴리펩티드가 바람직하다. 이러한 카테고리에 속하는 아미노산은 소수성 아미노산 예컨대, 류신, 발린, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘 및 프롤린을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는 예를 들어, 모노사카라이드 예컨대, 프룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보스 등; 디사카라이드 예컨대, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 폴리사카라이드, 예컨대, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨 (글루시톨), 피라노실 소르비톨, 미오이노시톨 등을 포함한다.
약제학적 제형은 또한, 완충제 또는 pH 조절제, 전형적으로 유기 산 또는 염기로부터 제조된 염을 포함할 수 있다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 카르본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 유기산 염, 트로메트아민 히드로클로라이드 또는 포스페이트 완충제를 포함한다.
약제학적 제형은 또한, 중합성 부형제/첨가제 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 및 유도체화된 셀룰로오스 예컨대, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 피콜 (Ficoll) (중합성 당), 히드록시에틸스타크, 덱스트레이트 (예를 들어, 시클로덱스트린 예컨대, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜 및 펙틴을 포함한다.
약제학적 제형은 추가로, 향미제, 맛 차단제, 무기 염 (예를 들어, 염화나트륨), 항균제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드), 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 예컨대, "트윈 (TWEEN) 20" 및 "트윈 80"), 소르비탄 에스테르, 리피드 (예를 들어, 포스포리피드 예컨대, 레시틴 및 기타 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 킬레이트화제 (예를 들어, EDTA, 아연 및 기타 이러한 적합한 양이온)을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 적합한 기타 약제 부형제 및/또는 첨가제는 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 ["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), and in the "Physician's Desk Reference", 52nded., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 기술되어 있다.
MDI 적용에 있어서, 약제학적 제형은 또한, 높은 안정도를 갖도록 처리될 수 있다. HFA 추진제중에 표면-활성제의 용해도를 증가시킴으로써 현탁 안정도를 개선시키고자 수차례 시도되었다. 이를 위해 U.S. 특허 5,118,494, WO91/11173 및 WO92/00107은 현탁 안정도를 개선시키기 위한 HFA 가용성 플루오르화된 계면활성제를 사용하였다. HFA 추진제와 기타 퍼플루오르화된 공용매의 혼합물은 WO91/04011에 기술되어 있다. 안정화를 위한 다른 시도로는 비플루오르화된 계면활성제를 함유시키는 것을 포함한다. 이와 관련하여, U.S. 특허 5,492,688에는 일부 친수성 계면활성제 (9.6 보다 높거나 이와 동일한 친수성/친지성 평형을 이룸)가 HFA에서 약제 현탁액을 안정시키기에 충분한 용해도를 갖는 것으로 기술되어 있다. U.S. 특허 5,683,677 및 5,605,674, 및 WO 95/17195에 기술된 바와 같이, 통상적인 비플루오르화된 MDI 계면활성제 (예를 들어, 올레산, 레시틴)의 용해도의 증가는 또한, 공용매 예컨대, 알콜로 달성될 수 있는 것으로 보고되었다. 특히 유용한 부류의 MDI는 히드로플루오로알칸 (HFA) 추진제를 사용하는 것이다. 또한, HFA 추진제는 아미노글리코시드 항생제의 제형 및 조성물과 같이 활성제의 안정화된 분산물에 사용하는데 특히 매우 적합하다. 적합한 추진제, 제형, 분산물, 방법, 장치 및 시스템은 본원에 참고문헌으로 인용된 US 6,309,623에 기술된 것을 포함한다. 상기 언급된 문헌은 모두 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
하나 이상의 구체예에서, 조성물은 폐의 폐포로 침투되도록 선택된 입자 또는 소적 크기 예컨대, 약 10㎛ 미만, 약 7.5㎛ 미만, 약 5㎛ 미만의 공기역학적 질량 중위 입경을 가지며, 일반적으로 0.1㎛ 내지 약 5㎛의 공기역학적 질량 중위 입경을 갖는 에어로졸을 포함한다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 공지되었거나 당업자가 이용가능한 다양한 방법 및 기법으로 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 항생제를 동결건조시켜 분말을 제조하고/거나 항생제를 용매중에 용해시키는 공정은 당업계에 공지되어 있다.
예를 들어, 항생제 예컨대, 아미카신 설페이트 또는 젠타마이신 설페이트의 용액은 하기 공정으로 제조될 수 있다. 전형적으로, 제조 도구는 사용전에 멸균된다. 최종 부피의 일부 예를 들어, 용매 예컨대, 주입수의 70%가 적합한 용기에 첨가될 수 있다. 그 후, 항생제 또는 이의 염이 첨가될 수 있다. 항생제 또는 이의 염이 용해될 때 까지 혼합될 수 있다. 추가적인 용매가 첨가되어 최종 배치 부피를 형성한다. 배치는 예를 들어, 0.2㎛ 필터를 통해 여과된 수집 용기(vessel)로 여과될 수 있다. 배치를 바이알 예를 들어, 10ml 바이알에 충전시키는데 사용하기 전에 충전 부품들이 멸균될 수 있다.
예로서, 상기 언급된 멸균은 하기를 포함할 수 있다. 5리터 타입 1 유리병 및 리드 (lid)를 오토클레이브 백에 위치시키고, 오토클레이브를 이용하여 고온 예를 들어, 121℃에서 15분 동안 멸균시킬 수 있다. 유사하게는, 바이알을 오토클레이브 백에 삽입된 적합한 랙에 위치시키고, 고온 예를 들어, 121℃에서 15분 동안 오토클레이브를 이용하여 멸균시킬 수 있다. 또한, 유사하게는, 마개를 오토클레이브 백에 위치시켜, 고온 예를 들어, 121℃에서 15분 동안 오토클레이브를 이용하여 멸균시킬 수 있다. 멸균 전에, 멸균 필터는 튜브 예를 들어, 2mm 길이의 7mm x 13mm 실리콘 튜브에 부착될 수 있다. 충전선을 오토클레이브 백에 위치시켜, 고온 예를 들어, 121℃에서 15분 동안 오토클레이브를 이용하여 멸균시킬 수 있다.
상기 언급된 여과는 층류 작업 영역으로의 여과를 포함할 수 있다. 수집 병 및 필터를 층류 작업 영역에 셋팅할 수 있다.
상기 언급된 충전은 또한, 층류 보호하에 수행될 수 있다. 충전선은 랩핑되지 않으며, 수집 병에 위치할 수 있다. 멸균된 바이알 및 마개는 층류 보호하에 랩핑되지 않을 수 있다. 각각의 바이알은 예를 들어, 목표 충전물 5.940g으로 충전되고 마개로 처리될 수 있다. 플립 오프 칼라 (flip off collar)가 각 바이알에 장착될 수 있다. 밀봉된 바이알은 바이알 누수, 수집물 오버실 (overseal) 및 크랙에 대해 검열될 수 있다.
또 다른 예로서, 하나 이상의 항생제 예를 들어, 반코마이신, 젠타마이신 또는 아미카신 및/또는 이의 염이, 항생제를 동결건조시켜 저장용 분말을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 그 후, 분말은 사용 전에 재구성된다. 이러한 기법은 항생제가 용액 중에서 불안정한 경우에 이용될 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 분말 제조 공정은 동결건조될 용액을 형성시키는 것으로 개시될 수 있다. 예를 들어, 항생제 또는 이의 염 예컨대, 아미카신, 젠타마이신 또는 반코마이신 및/또는 이의 염은 용매중에 용해되어 약 80 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 예컨대 약 90 mg/ml 내지 약 130 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 124 mg/ml의 항생제 농도를 갖는 용액을 형성할 수 있다. 동결건조될 용액은 약 4.5 ml 내지 약 5.5 ml, 예컨대, 약 5 ml의 부피를 가질 수 있다.
또 다른 구체예에서, 분말 제조 공정은 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염 예컨대, 아미카신 또는 이의 염의 용액을 형성하는 것으로 개시될 수 있다. 항생제 및/또는 염은 용매중에 용해되어 약 80 mg/ml 내지 약 130 mg/ml, 예컨대 약 90 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 110 mg/ml의 농도를 갖는 용액을 형성할 수 있다. 동결건조될 용액은 약 4.5 ml 내지 약 5.5 ml, 예컨대 약 5 ml의 부피를 가질 수 있다.
동결건조될 용액의 용매는 물을 포함할 수 있다. 용액은 부형제를 함유하지 않을 수 있다. 예를 들어, 용액은 세포 냉동보호제를 함유하지 않을 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 적합한 양 (예를 들어, 최종 용액의 리터당 120g)의 약물 (예를 들어, 반코마이신 히드로클로라이드)이 질소 버블링하에 주입수의 이론적 총 양의 약 75%중에 용해될 수 있다. 용해 시간을 기록하고, 현상이 평가될 수 있다.
그후, WFI를 사용하여 최종 부피로 희석시킬 수 있다. 최종 부피를 체크할 수 있다. 밀도, pH, 내독소, 미생물 (bioburden) 및 함량이 UV에 의해 멸균 여과 전 및 후에 측정될 수 있다.
용액은 동결건조 전에 여과될 수 있다. 예를 들어, 이중의 0.22㎛ 여과가 충전 전에 수행될 수 있다. 여과물은 여과 전 및 후에 무결성 및 기포점에 대해 시험될 수 있다.
사전 세척되고 오토클래이브 처리된 바이알은 바이알당 5ml의 목표물로 자동 충전선을 이용하여 무균 충전된 후 부분적으로 마개로 처리될 수 있다. 처리중 충전 부피는 매 15분 마다 충전 중량을 체크함으로써 체크될 수 있다.
동결건조는 일반적으로, 약 72시간 예컨대, 약 8시간 또는 약 4시간의 용해 시간내에 수행될 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 동결건조는 용액을 동결시켜 동결된 용액을 형성시키는 것을 포함한다. 동결된 용액은 전형적으로 약 -40℃ 내지 약 -50℃, 예컨대, 약 -45℃의 초기 온도로 유지된다. 초기 온도 기간 동안, 동결된 용액 주위의 압력은 전형적으로 대기압이다. 초기 온도 기간은 전형적으로 약 1시간 내지 약 4시간, 예컨대, 약 1.5시간 내지 약 3시간, 또는 약 2시간이다.
동결건조는 또한, 제 1 소정 온도로의 동결된 용액의 온도를 증가시키는 것을 포함하며, 상기 소정 온도 범위는 약 10℃ 내지 약 20℃, 예컨대, 약 15℃일 수 있다. 초기 온도로부터 제 1 소정 온도로의 온도 증가 시간은 일반적으로 약 6시간 내지 약 10시간 예컨대, 약 7시간 내지 약 9시간이다.
제 1 소정 온도 기간 동안, 용액 주위의 압력은 전형적으로 약 100μbar 내지 약 250μbar, 예컨대, 약 150μbar 내지 약 225μbar이다. 용액은 약 20시간 내지 약 30시간 예컨대, 약 24시간의 기간 동안 제 1 소정 온도로 유지될 수 있다.
동결건조는 또한, 용액을 제 2 소정 온도를 증가시키는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 제 2 소정 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃, 예컨대, 약 30℃이다. 제 2 소정 온도 기간 동안, 동결된 용액 주위의 압력은 전형적으로, 약 100μbar 내지 약 250μbar, 예컨대, 약 150μbar 내지 약 225μbar이다. 용액은 약 10시간 내지 약 20시간의 기간 동안 제 2 소정 온도로 유지될 수 있다.
상기 관점에서, 동결건조 사이클은 예를 들어, 20℃에서 -45℃로의 65분간의 동결 램프 (freezing ramp) 및 이어서, 예를 들어, -45℃에서 2시간 동안의 동결 담금처리 (freeze soak)를 포함할 수 있다. 일차 건조는 예를 들어, -45℃에서 15℃로의 8시간의 가열 램프 (heating ramp) 및 이어서, 예를 들어, 200μbar의 압력하에 24시간 동안 15℃에서의 온도 유지에 의해 달성될 수 있다. 이차 건조는 예를 들어, 15℃에서 30℃로의 가열 램프 및 이어서, 200μbar의 압력하에 15시간 동안 30℃에서의 온도 유지에 의해 달성될 수 있다. 동결건조 사이클 말기에, 진공 상태가 멸균 질소에 의해 해제되고, 바이알은 자동적으로 마개 처리될 수 있다.
분말 예를 들어, 반코마이신 분말 또는 아미카신 분말의 수함량은 전형적으로 약 7 wt% 미만, 예컨대, 약 5 wt% 미만, 약 4 wt% 미만, 약 3 wt% 미만, 또는 약 2 또는 1 wt% 미만이다.
분말 예를 들어, 반코마이신 분말 또는 아미카신 분말의 크로마토그래피 순도는 전형적으로, 약 80%, 예컨대, 약 90%, 약 95%, 또는 약 97%를 초과한다. 이와 관련하여, 일반적으로 불순도는 약 10%, 예컨대, 약 7% 또는 약 5%를 초과하지 않는다. 예를 들어, 중금속 양은 전형적으로, 약 0.005 wt% 미만, 예컨대, 약 0.004 wt% 미만, 약 0.003 wt% 미만, 약 0.002 wt% 미만, 또는 약 0.001 wt% 미만이다.
분말은 25℃ 및 1.0 기압하에 수동 교반에 의해 약 60 초 미만, 예컨대, 약 30 초 미만, 약 15 초 미만, 또는 약 10 초 미만으로 재구성될 수 있다.
분말은 통상적으로 재구성을 촉진시키는 큰 비표면적을 지닌다. 비표면적은 통상적으로 약 5 m2/g 내지 약 20 m2/g이고, 예컨대 약 8 m2/g 내지 15 m2/g, 또는 약 10 m2/g 내지 12 m2/g이다.
물로 재구성시, 항생제 용액(예컨대 반코마이신 또는 아미카신)의 pH는 통상적으로 약 2.5 내지 약 7이고, 예컨대 약 3 내지 약 6이다. 아미카신은 특히 약 5.5 내지 약 6.3의 pH를 지닐 수 있다.
분무용 제형으로 사용하는 것에 추가하여, 본 발명의 제형은 다른 경로, 예컨대 비경구 투여될 수 있다.
하나 이상의 구체예는 특히 인간을 포함하는 동물에서 원내 감염을 포함하는 폐 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이 방법은 일반적으로 치료적 또는 예방적 유효량의 항생제 또는 이의 염을 에어로졸로서 이를 필요로 하는 동물 피검체 또는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 여러 항생제가 본 발명에 따라 조합되어, 또는 순차로 전달될 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 기도로 전달되는 양은, 이 양이 전신적으로 전달되는 경우, 치료적으로 효과적이기에 충분하지 않을 것이고 반드시 독성을 유발하기에 충분하지 않을 것이다. 동시에, 이러한 구체예에서, 상기 양은 최소 억제 농도 ("MIC")의 약 10-100배를 초과하는 가래 중 항생제의 수준을 초래할 수 있다.
구체적인 일 구체예에서, 약제학적 제형은 인공호흡기 관련 폐렴(VAP) 및/또는 병원 감염성 폐렴(HAP) 및/또는 사회 감염성 폐렴(CAP) 뿐만 아니라 다른 형태의 폐렴, 및 다른 호흡기 감염 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 산소 보급되는 환자에게 투여되는 항생제를 포함한다. 이러한 투여가 미국특허 출원 제 10/430,658; 10/430,765; 및 10/991,092 및 미국 가출원 제 60/378,475; 60/380,783; 60/420,429; 60/439,894; 60/442,785; 60/682,099, 및 미국특허출원 공개 제 2005/021766에 개시되어 있으며, 이들 모두가 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다.
일 측면에서, 에어로졸화된 입자는, 옷을 입은 입자가 물 중에서 벽 표면에 모이는 경향이 있으므로, 현저한 흡습 확대를 겪지 않는다. 예를 들어, 이 방법은 분무가 시작되기 전에 인공호흡기 서킷의 습도를 소정량까지 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 구체예에서, 습도는 약 3 ㎛ 미만 또는 약 1.5 ㎛ 미만의 MMAD를 촉진시킬 수 있다. 또 다른 구체예에서, 각 에어로졸 입자는 실질적으로 비흡습성 외피로 옷을 입은 채 전달된다.
물론, 구체예는 직경이 더 큰 경우에도 이용될 수 있다. 더욱이, 일부 경우에, 본 발명은 입자 또는 벽 상의 표면 전기 전하에 대한 조정을 고려한다. 예를 들어, 장치 상의 표면 전하가 중요하다고 한다면, 본 발명은 장치 커넥터의 성분이 금속(또는 적어도 금속으로 코팅됨)으로 제조된 구체예를 고려한다. 대안적으로, 성분들은 표면 전하를 조정하기 위한 작용제(예컨대, 습윤제, 세척제, 비누)로 처리될 수 있다.
일 측면에서, 상기 방법은 환자의 기도내에 장치의 에어로졸 전달 단부를 삽입하여 정위된 장치를 제공하는 것을 포함한다. 항생제 조성물은, 조성물이 장치의 에어로졸 전달 단부를 통해 환자에게 전달되는 조건하에서, 에어로졸화되며, 이 때 에어로졸은 먼저 환자의 기도와 접촉한다 (이에 따라 입인두를 우회한다). 상기 방법은 항생제의 혼합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 특히 삽관 환자에게 적합하다.
또 다른 측면에서, 투여 방법은 미국특허 출원 공개 제 20050235978, 20050211253, 20050211245, 20040035413 및 20040011358 (이들의 기술이 전체로서 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 것들과 같은 에어로졸 발생 장치 및/또는 에어로졸화되는 약제 투여용 시스템에 의해 무호흡 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
이러한 장치는 약제를 위상에 의해 또는 비-위상에 의해 전달할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 이러한 장치는 에어로졸화되는 약제를 축적하고 주기적으로 분배하는 챔버 또는 저장소를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 에어로졸화된 약제는 아미카신을 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 항생제 제형을 투여하는 방법은 항생제 또는 이의 염을 용매 중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키는 것을 포함한다. 에어로졸화는 용해한 지 약 16시간 내에, 예컨대 약 12시간, 또는 약 8시간 내에 수행된다.
또 다른 측면에서, 특히 "일정 흐름(constant-flow)" 인공호흡기와 관련하여, 본 발명은 인공호흡기 사이클의 흡기 상으로의 전달 사건을, 가능하다면, 감소된 흐름-속도로 제한하는 것을 고려한다. 따라서, 일 구체예에서, 에어로졸화는 호흡 사이클의 흡기 상 동안 (또는 이와 고정적으로 관련하여) 작동된다.
본 발명은 특정 투여량으로 제한되지 않는다. 반면, 본 발명에 기술된 에어로졸 시스템 및 방법의 효율은 전신적으로 투여되는 경우 지나치게 낮아서 일반적으로 효과적이지 않은 양이 전달되도록 하나, 그럼에도 불구하고 적합하고 약제학적으로 허용되는 제형이 직접 기도로 투여되는 경우 효과적인 양이 전달된다. 중요한 것은, 효율이 증가될 수 있으나, 일부 구체예에서, 효율은 용량에 대한 통제를 희생하여 증가되지 않는다. 따라서, 전달이 더욱 재현될 수 있을 때 더 낮은 효율이 바람직한 것으로 고려된다.
본 발명은 특정 유기체만을 죽이는 항균제로 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명은 광범하게 다양한 유기체에 대한 약물 및 약물 조합물을 고려한다. 하나 이상의 구체예에서, 본 발명은 피. 에어루기노사(P. aeruginosa), 에스. 아우레우스(S. aureus), 에이치. 인플루엔자(H. influenza) 및 에스. 뉴모니애 (S. pneumoniae) 및/또는 세균의 항생제-내성 균주, 예컨대 메티실린-내성 에스. 아우레우스(S. aureus), 및 그 중에서도 아세티노박터(Acetinobacter) 종에 의해 야기된 감염을 치료하는데 효과적인 약물 또는 약물 조합물을 고려한다.
더욱이, 본 발명의 특정 구체예는 삽관 환자에게 제공되는 한편, 감염의 위험이 있는 다른 환자가 본 발명의 조성물, 방법 및 장치로 치료될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 노인들 (특히 요양소에 있는 사람들), 경기용 말, 개 및 고양이 (쇼 및 경주용 동물), 이동이 잦은 동물 (예컨대, 서커스 동물), 밀폐된 우리의 동물 (예컨대, 동물원 또는 농장), 일반적인 인간 및 동물은 폐 감염의 위험이 있다. 본 발명은 --예방적으로 (즉 징후 이전) 및 급성 질병 하에 (즉 징후 이후)-- 이러한 개체를 위한 기관 및/또는 심폐로의 에어로졸의 전달을 고려하며, 상기 에어로졸은 항균제, 및 특히 상기 개시된 항생제 혼합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 ARDS 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로 진단된 환자에게 적합한 약제를 투여하는 것을 고려한다.
하나 이상의 구체예는 용기 및 조성물을 포함하는 단위 투여체에 관한 것이다.
용기의 예로는 바이알, 주사기, 앰플, 및 블로우 필 실(blow fill seal)이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 바이알은 클로로부틸 고무 실리콘처리된 스토퍼, 및 착색된 플라스틱 커버를 지니는 립-오프(rip-off)형 알루미늄 캡을 구비한 무색 타입 I 보로실리케이트 유리 ISO 6R 10mL 바이알일 수 있다.
단위 투여체 중 조성물의 양은 통상적으로 약 2 ml 내지 약 15 ml, 예컨대 약 3 ml 내지 약 10 ml, 약 4 ml 내지 약 8 ml, 또는 약 5 ml 내지 약 6 ml의 범위이다.
단위 투여체 중 항생제의 양은 효능에 대해 조정되며, 통상적으로 약 150 mg 내지 약 900 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 750 mg이다. 예를 들어, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염의 양은 약 400 mg 내지 약 750 mg의 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 양은 약 150 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 900 mg의 범위일 수 있다.
하나 이상의 구체예는 키트에 관한 것이다. 예를 들어, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제1 수용액을 함유하는 제1 용기 및 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제2 수용액을 함유하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 제1 수용액의 농도 또는 양, 또는 둘 모두는 제2 수용액의 농도 또는 양, 또는 둘 모두와 상이하다. 예를 들어, 제1 수용액의 양은 약 2 ml 내지 약 5 ml의 범위일 수 있고, 제2 수용액의 양은 약 5 ml 내지 약 8 ml의 범위일 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제1 수용액을 함유하는 제1 용기를 포함한다. 제2 용기는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제2 수용액을 함유한다. 항 그람 음성 항생제 또는 염 및 항 그람 양성 항생제 또는 염의 농도 및/또는 양은 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 용기를 포함한다. 제2 용기는 물을 포함하는 제2 조성물을 함유한다. 제1 조성물 및/또는 제2 조성물은 삼투성 조정제를 포함한다.
하나 이상의 구체예에서, 키트는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유하는 제1 용기를 포함한다. 제2 용기는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유한다. 제1 용기 중의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도 또는 양, 또는 둘 모두는 제2 용기 중의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도 또는 양, 또는 둘 모두와 상이하다.
예를 들어, 제1 용기 중 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 양은 약 400 mg 내지 600 mg의 범위일 수 있다. 제2 용기 중 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 양은 약 600 mg 내지 약 800 mg의 범위일 수 있다.
또 다른 측면에서, 키트는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 용액을 함유하는 제1 용기를 포함할 수 있다. 제2 용기는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 함유할 수 있다. 대안적으로, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염은 분말일 수 있고, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염은 용액 또는 분산액일 수 있다. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 양은 일반적으로 약 150 mg 내지 약 900 mg의 범위이다.
키트는 제1 용기 및 제2 용기를 함유하는, 백과 같은, 패키지를 포함한다.
키트는 에어로졸화 장치를 추가로 포함할 수 있다. 에어로졸화 장치는 호흡가능한 입자 또는 소적을 제공할 수 있는 임의의 유형일 수 있다. 대안적으로, 항생제는 미국특허 제 5,225,183; 5,681,545; 5,683,677; 5,474,759; 5,508,023; 6,309,623; 또는 5,655,520 (이들 모두는 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 액체 분사제에 용해되거나 현탁될 수 있다. 이러한 경우, 에어로졸화 장치는 계량흡입기 (MDI)를 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 약제학적 제형은 액체형일 수 있고 WO 2004/071368 (그 전체가 본원에 참조로서 포함된다) 및 미국 출원 공개 제 2004/0011358 및 2004/0035413 (둘 모두는 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 분무기를 이용하여 에어로졸화될 수 있다. 분무기의 다른 예로는 에어로겐 아이엔씨 (Aeregen, Inc., Mountain View, CA)에서 판매되는 에어로넵®고(Aeroneb®Go) 또는 에어로넵®프로(Aeroneb®Pro) 분무기; 파리 레스퍼러토리 이큅먼트 아이엔씨 (PARI Respiratory Equipment, Inc., Midlothian, VA)에서 판매되는 파리 이플로우(PARI eFlow) 및 다른 파리(PARI) 분무기; 루미스콥 컴퍼니 아이엔씨(Lumiscope Company, Inc., East Brunswick, NJ)에서 판매되는 루미스콥®네뷸라이저(Lumiscope®Nebulizer) 6600 또는 6610; 및 옴론 헬쓰케어 아이엔씨(Omron Healthcare, Inc.. Kyoto, Japan)에서 판매되는 옴론(Omron) NE-U22가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
에어로넵®프로와 같이, 압축 가스를 이용하지 않고 소적을 형성하는 것과 같은 진동 메시형의 분무기가 투약 효능 및 일관성에 있어서 예기치 못한 개선을 제공한다는 것이 발견되었다. 압축 공기를 도입하기보다 진동식의 천공되거나 천공되지 않은 막을 이용하여 미세 소적을 발생시킴에 의해, 에어로졸화된 약제학적 제형이 서킷 내의 유동 특징에 실질적인 영향을 미치지 않고 인공호흡기 설정의 실질적인 재선택을 요구하지 않으며 인공호흡기 서킷내로 도입될 수 있다. 또한, 이러한 유형의 분무기를 이용하는 경우 발생된 소적이 낮은 속도로 도입되므로, 소적이 인공호흡기 서킷의 요망되지 않은 영역으로 유도될 가능성이 감소된다. 게다가, 인공호흡기가 상이한 환기 부피를 이용할 때 복용량의 가변성이 감소되어 시스템을 보다 보편적으로 만든다는 점에서 개시된 소적 형성 분무기 및 에어로졸 도입기의 조합은 이롭다.
어댑터를 사용하여, 에어로졸 항생제의 투여와 관련하여 미국 출원 10/991,092 및/또는 미국 가출원 60/682,099, 및/또는 미국 출원 공개 2005/0217666 (이들 모두는 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 장치 또는 시스템은 실제로 이익을 제공한다. 예를 들어, 그러한 어댑터를 사용할 때, 약제학적 제형이 실질적으로 덜 주위로 소실되며, 이것은 항생제에 대한 세균 내성의 감소를 초래한다. 또한, 어댑터, 장치 또는 시스템은 더욱 안정된 용량을 전달할 수 있고, 이것은 특히 항생제 치료용으로 유용하다.
도 1A는 본 발명에 사용하기 적합한 폐 약물 전달 시스템 ("PDDS")(100)을 포함하는, 약제의 에어로졸 전달용 어댑터 또는 시스템의 구체예를 도시한다. PDDS(100)은 저장소(104)에 저장된 액체 약제를 에어로졸화시키는 분무기(102)(또는 에어로졸화기라고도 불림)를 포함할 수 있다. 에어로졸 배출 분무기(102)가 분무기(102)를 인공호흡기 서킷에 커플링하는 T-어댑터(106)로 먼저 들어갈 수 있다. T-어댑터(106)가 분기한 인공호흡기 림 (110 및 112)을 지니는 Y자 서킷(108)에도 커플링된다.
림의 압력을 조절 모듈(118)에 연결된 공기압 피드백 튜브(116)와 같게 만드는 공기압 피드백 유닛(114)이 인공호흡기 림 (110 및 112) 중 하나에 커플링될 수 있다. 도시된 구체예에서, 피드백 유닛(114)은 인공호흡기 림(112)을 수용하도록 작동하는 자성(雌性) 연결 단부(예컨대, ISO 22 mm 자성 부속품), 및 인공호흡기와 마주 보고 있어서 이로 삽입되도록 작동하는 웅성(雄性) 연결 단부(예컨대, ISO 22 mm 웅성 부속품)를 지닌다. 피드백 유닛은 인공호흡기 서킷과 튜브(116) 사이에서 이동하려고 하는 미립자 및 세균을 가둘 수 있는 필터(115)를 수용하도록 작동될 수도 있다.
조절 모듈(118)은 튜브(116)를 통해 인공호흡기 림의 압력을 모니터링할 수 있고, 그 정보를 이용하여 시스템 케이블(120)을 통해 분무기(102)를 조절할 수 있다. 다른 구체예에서 (도시되지 않음) 조절 모듈(118)은 분무기(102) 상의 무선 조절 모듈로 무선 시그널을 전송함에 의해 에어로졸 발생을 조절할 수 있다.
환자의 호흡 사이클의 흡입 상 동안, T-어댑터(106)로 들어가는 에어로졸화된 약제는 흡기 인공호흡기 림(112)으로부터의 호흡 가스와 혼합되어 환자의 코 및/또는 폐로 흐를 수 있다. 도시된 구체예에서, 에어로졸 및 호흡 가스는 코 피스(122)를 통해 환자 호흡기의 비내 통로로 이동한다.
도 1A에 도시된 Y자 서킷(108)의 다른 구체예가 본 발명의 구체예에서도 고려된다.
도 1B를 참조하면, 액체가 제공될 수 있는 상단부(93)를 지닐 수 있는 분무기(85)를 삽관 환자의 인공호흡기 호흡 서킷에 포함시킬 수 있다. 호흡 서킷은 "Y" 커넥터(88)를 포함할 수 있고, 이것은 또한 입구부(89), 내기관 튜브 부분(90) 및 출구부(91)를 지닐 수 있다. 입구부(89)는 인공호흡기(92)로부터 환자를 향해 제공되는 공기를 운반한다. Y 커넥터(88)의 내기관 튜브 부분(90)은 환자의 호흡관으로 들어오는 공기를 운반하며; 이 방향을 화살표 "a"로서 표시한다. 내기관 튜브 부분(90)은 Y 커넥터(88)의 출구부(91)로 환자의 호기도 운반하며, 출구부는 화살표 "b"로 표시되는 배출을 유도할 수 있어서, 시스템으로부터 환자의 호기를 제거한다. 본 발명의 에어로졸화 엘리먼트의 분무기(85)는 에어로졸 구름(94)을 발생시키며, 이것은 상기 기술된 에어로졸화 엘리먼트에 의해 입구부를 통한 흡입 공기 흐름이 없는 경우 Y 커넥터(88)의 입구부(89)내에 실질적으로 남아 있어서 속도가 낮은 안개를 생성한다. 이러한 방식으로, 흡입 공기가 제공되지 않을 때 발생된 에어로졸은 Y 커넥터의 출구부(91)를 통해 운반되지 않고 주위 환경으로 소실되지 않을 것이다. 따라서, 에어로졸화된 약제의 용량은 미리 로딩될 수 있고, 즉 인공호흡기(92)에 의해 흡입 상이 도달되기 전에 입구부(89) 내에 실질적으로 제공되고 정위될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 약제는 호흡 사이클의 바로 출발선에서 환자의 호흡계로 날려갈 수 있다. 이는 신생아 환자의 경우와 호흡 상의 처음 모세포만이 호흡계의 표적 부분에 도달할 다른 경우에 특히 유리할 수 있다. 대안적인 구체예에서, 인공호흡기는 인공호흡기 서킷를 통해 가스의 연속적인 바이어스 흐름을 발생시킬 수 있다. 바이어스 흐름은 출구부(91)를 통해 에어로졸화된 약제의 일부를 밀어낼 수 있으나, 인공호흡기 서킷를 통해 미리 로딩된 에어로졸화된 약제를 지닌다는 종합적인 이점이 여전히 존재한다.
도 2A를 참조하면, 폐 전달을 위한 어댑터 및/또는 시스템의 오프(off)-인공호흡기 구성의 구체예가 도시되어 있다. 도 2A에서, 어댑터(400)는 오프-인공호흡기 용으로 사용되며, 분무기(404) 및 Y자(406)에 커플링된 엔드피스(402)를 포함한다. 분무기(404)는 저장소(408)를 포함할 수 있고, 이것은 커넥터(410)로 에어로졸화되는 액체 약제를 공급한다. 커넥터(410)는 에어로졸화된 약제용의 도관 및 Y자(406)에서 엔드피스(402)로, 그리고 나서 환자의 입 및/또는 코로 이동하는 가스를 제공할 수 있다. 제1 Y자 림(412)은 가압 호흡 가스의 펌프 또는 공급원에 연결될 수 있고 (도시되지 않음), 가압 호흡 가스는 Y자 림(412)을 통해 엔드피스(402)까지 흐른다. 일방향(one-way) 밸브(413)도 림(412)에 정위될 수 있어서, 호흡된 가스가 펌프 또는 가스 공급원으로 다시 흘러가는 것을 방지한다. 림(412)은 가스압 피드백 유닛(도시되지 않음)에 연결될 수 있는 압력 피드백 포트(414)를 포함할 수도 있다. 도시된 구체예에서, 피드백 필터(416)는 포트(414)와 피드백 유닛 사이에 커플링될 수 있다.
오프-인공호흡기 어댑터(400)는 제2 Y자 림(420)을 포함할 수도 있으며, 이것은 필터(422) 및 일방향 밸브(424)를 포함하고, 가스는 이를 통해 호기 사이클 동안 지나갈 수 있다. 필터(422)는 에어로졸화된 약제와 환자에 의해 내쉬어진 감염성 작용제를 여과시켜 이들 물질이 주위 대기로 새는 것을 방지한다. 일방향 밸브(424)는 주위 공기가 어댑터(400)로 되흐르는 것을 방지할 수 있다.
에어로졸화된 조성물 전달 시스템(1100)의 일반적인 형태를 도 2B에 도시한다. 에어로졸화된 조성물 전달 시스템(1100)은 에어로졸화된 조성물을 사용자의 폐와 같은 사용자의 호흡관의 일부로 전달한다. 에어로졸화된 조성물 전달 시스템(1100)은 에어로졸화된 조성물을 인공호흡기(1105)의 도움을 받아 호흡하는 환자에게 전달하기에 유용하나 비-인공호흡 환자에게 조성물을 전달하는데 이용되도록 구성될 수도 있다. 인공호흡기 서킷(1110)이 도 2B에 도식적으로 도시되어 있다. 인공호흡기(1105)로부터 흡입선(1115) 및 호기선(1120)이 연장되어 있다. 흡입선(1115) 및 호기선(1120) 둘 모두는 그것을 통해서 연장되어 있는 기류 루멘을 지니는 튜브로 구성되어 있다. 흡입선(1115) 및 호기선(1120)은 인공호흡기(1105)로부터 먼 어댑터(1145)에서 만난다. 어댑터(1145)에서 흡입선(1115)의 루멘은 호기선(1120)으로부터 루멘과 소통되며, 두 루멘 모두는 환자선(1130)과 소통된다. 환자선(1130)은 환자에게 삽입되어 있는 내기관의 루멘 또는 기관절개 튜브(1135)까지 연장되는 루멘을 포함한다. 튜브(1135)는 사용자의 폐 또는 그 근처까지 연장될 수 있는 반대면을 지닌다. 따라서, 사용시, 산화된 공기는 인공호흡기(1105)에 의해 흡입선(1115)까지 도입된다. 산화된 공기는 흡입선(1115)의 루멘을 통해 환자선(1130)으로, 튜브(1135)의 루멘을 통해 환자의 폐로 지나간다. 이후 환자는 자연스럽게 또는 인공호흡기로부터 음성압을 적용시킴에 의해 숨을 내쉬고, 내쉬어진 공기는 튜브(1135)를 통해, 환자선(1130)을 통해, 그리고 호기선(1120)을 통해 인공호흡기(1105)까지 이동한다. 환자의 호흡을 돕거나 환자의 호흡을 완전히 조절하기 위해 사이클은 지속적으로 반복된다.
어댑터(1145)는 에어로졸화된 조성물을 인공호흡기 서킷(1110)으로 도입한다. 어댑터(1145)로 도입된 에어로졸이 조성물을 함유하기 위한 저장소를 포함하고 있는 에어로졸화 장치(1150)에 의해 발생된다. 따라서, 하나 이상의 구체예에서, 에어로졸화 에너지가 에너지원(1160)에 의해 에어로졸화 장치로 공급되어 에어로졸화된 조성물을 생성한다. 에어로졸화된 약제학적 제형은 통로(1165)를 통해 어댑터(1145)로 이동하고, 여기서 인공호흡기 서킷(1110)으로 도입될 수 있다. 에어로졸화 장치(1150)는, 예를 들어, 에너지원이 압축 공기인 제트 분무기, 에너지원이 파동 에너지인 진동 메시 분무기, 초음파 분무기, 또는 에너지원이 주위 조건하에 비등하는 분사제인 계량흡입기일 수 있다.
에어로졸화된 약제학적 제형을 도입하기 위한 어댑터(1145)의 예가 2004년 11월 17일 출원된 미국출원 10/991,092 및 미국 가출원 60/682,099 (이들 출원은 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다)에 개시되어 있다.
어댑터(1145)에서 에어로졸화된 약제학적 제형을 도입하는 것은 많은 점에서 에어로졸이 흡입선(1115)으로 또는 인공호흡기(1105)내에 도입되는 시스템에 비해 이롭다. 예를 들어, 어댑터(1145)에서 에어로졸화된 약제학적 제형을 도입함에 의해, 도입점에서 환자 폐까지의 인공호흡기 서킷 부피가 실질적으로 감소된다. 따라서, 에어로졸화된 약제학적 제형은 더욱 집중되고 인공호흡기 서킷(1110)에 걸쳐 덜 확산된다. 또한, 제형이 호흡선(1115)에서 첨가되는 경우, 제형 중 다량이 호기선(1120)으로 끌어 당겨져 투여의 효능이 추가로 제한된다. 이러한 확산 및 감소된 효능으로 인해, 공지된 시스템에서는 복용량의 일관성을 조절하기가 어렵다. 또한, 환자의 폐로 투여되지 않은 다량의 에어로졸화된 약제학적 제형의 존재는, 다량의 에어로졸이 주위로 이입되어 건강관리 종사자 또는 다른 이들에 의해 흡입될 수 있다는 점에서 바람직하지 않을 수 있다.
따라서, 본 발명의 어댑터(1145)는 에어로졸화된 약제학적 제형이 개선된 방식으로 도입되어 투약의 효능 및/또는 일관성을 증가시키도록 설계되었다. 어댑터(1145)는 인공호흡기 서킷(1120)의 호기선(1120)으로 끌어 당겨지는 에어로졸화된 약제학적 제형의 양을 감소시키도록 기능한다.
인공호흡기 서킷에 사용되는 본 발명의 어댑터는 종종 재현가능하고 효율적으로 약제학적 제형을 전달할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 통상적으로 전달되는 용량을 명목상의 총 용량의 약 ±10%, ±8%, ±6%, ±4%, ±2%, 또는 ±1% 내로 재현할 수 있다. 본 발명은 종종 적어도 약 30%, 예컨대 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 전달 효율을 달성할 수 있다.
본 발명의 어댑터는 통상적으로 환자에 대해 인공호흡기 계면으로의 최소의 영향력을 지닌다. 최소의 영향력은 인공호흡기가 환자와 더욱 효율적으로 반응하도록 한다. 60 L/분의 공기 유속에서, 어댑터의 제1 단부 및 제2 단부간의 압력 강하가 종종 약 50 cm H2O 미만, 예컨대 약 30 cm H2O 미만, 약 5 cm H2O 미만, 약 4 cm H2O 미만, 약 3 cm H2O 미만, 약 2 cm H2O 미만, 약 1 cm H2O 미만, 약 0.5 cm H2O 미만, 또는 약 0.1 cm H2O 미만이 되도록 어댑터 및 밸브를 정렬시키며, 압력 강하는 약 0.05 cm H2O 내지 약 10 cm H2O, 약 1 cm H2O 내지 약 5 cm H2O, 또는 약 2 cm H2O 내지 약 4 cm H2O의 범위일 수 있다. 30 L/분의 공가 유속에서, 어댑터의 제1 단부와 제2 단부간의 압력 강하는 통상적으로 약 1 cm H2O 내지 약 2 cm H2O의 범위이다.
어댑터는 투명하거나, 반투명하거나 불투명한 재료로 제조될 수 있다. 사용자가 시각적으로 어댑터의 기능을 점검할 수 있도록 투명 재료를 이용하는 것이 이롭다. 어댑터용 재료의 예로는 폴리프로필렌과 같은 중합체, SNA(스티렌 아크릴로니트릴 공중합체), ABS(아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌), 폴리카르보네이트, 아크릴산 폴리설폰, K-수지® 스티렌-부타디엔-공중합체(세브론 필립스 케미컬에서 판매됨), 폴리에틸렌, PVC(폴리비닐 클로라이드), 폴리스티렌 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
에어로넵 프로 및 파리 이플로우와 같은 진동식 메시 분무기에 대하여, 재현가능한 투여가 더 소형인 제1 채널 부피로부터 초래될 수 있다. 예를 들어, 진동식 메시 분무기가 사용된 어댑터(1145)용의 제1 채널 부피는 약 10 ml를 초과하는 임의의 부피일 수 있고, 예컨대 약 10 ml 내지 약 1000 ml, 약 50 ml 내지 약 200 ml, 또는 약 90 ml이다. 저장된 부피 및 밸빙(valving) 둘 모두가 본 발명의 성능에 영향을 미친다.
장치 및 방법의 추가의 예가 2006년 5월 18일 출원된 미국 출원 제 11/436,329 "Valves, Devices, and Methods for Endobronchial Therapy"에 개시되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 상기 기술된 조성물, 장치 및 방법을 이용하는 경우의 임의의 정확한 요망되는 결과에 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 조성물, 장치 및 방빕이 삽관 환자의 사망률 감소, 국소 투여에 의해 야기된 폐의 표적 점막 표면에서의 상승된 노출 및 감소된 전신 항생제 노출로 인한 내성 빈도의 감소 (또는 적어도 내성이 증가하지 않음)를 초래할 수 있는 것으로 여겨진다. 상기 지시된 대로, 본 발명의 조성물, 장치 및 방법은 폐렴의 치료에 유용한 것으로 고려된다 (및 전신 치료 보다 효과적일 수 있다 - 또는 적어도 유용한 보조제). 관련 감염도 예방되거나 감소될 수 있는 것으로 여겨진다 (예컨대, 패혈증의 예방, 요로 감염의 억제 등).
물론, 본 발명의 조성물, 장치 및 방법의 효능으로 인해 감소된 전신 항생제의 이용은 비용 감소, IV 라인에 대한 시간 감소, 및/또는 중추 라인에 대한 시간 감소를 초래할 수 있다. 더욱이, 이러한 감소는 항생제 독성을 감소시킬 것이다 (설사 및 씨. 디피실(C. difficile) 감염의 발생 감소, 양호한 영양 등에 의해 측정됨).
본 발명의 조성물, 장치, 및 방법은 ET/Trach 튜브 바이오필름의 감소를 국소적으로 야기할 것으로 여겨진다. 이것은 바꾸어 말해, 분비를 제거하고, 기도 내성을 감소시키고/거나 호흡의 과업을 감소시킬 것이다. 후자는 환자에게서 인공호흡기를 떼어내는 과정을 용이하게 할 것이다.
본 발명은 일반적으로 사용되는 인공호흡기 시스템의 엘리먼트를 대체할 수 있는 특정 구체예를 고려한다. 하나 이상의 구체예에서, 본 발명은 인공호흡기 서킷 및 내기관 튜브에 부착될 수 있는 어댑터를 고려하며, 여기서 어댑터는 에어로졸 발생기를 포함한다. 임의의 요망되는 정확한 결과로 제한하지 않으며, 일체 발생기가 구비된 어댑터는 모든 통상적인 에어로졸 시스템 (제트, 초음파 및 MDI) 상에서 인공호흡기의 영향력을 감소시키는 동시에 에어로젠TM프로 (AerogenTMpro)와 같은 양성 품질을 개선시킬 것으로 고려된다. 또 다시, 임의의 정확한 요망되는 결과에 제한하지 않으며, 일체 발생기가 구비된 어댑터는 (1) 동일한 전달을 달성하기 위해 (어떠한 시판되는 인공호흡기 시스템이 사용되는지와 무관하게) 전달의 가변성을 감소시키고 (가습, 바이어스 흐름, 지속적 대 순간-작동의 영향력 감소); (2) 호흡 동작의 최대 효과를 가능하게 하고; (3) 죽은 부피가 없는 분무기를 이용하여 개선된 분무기 효능의 최대 효과를 가능하게 하는 것으로 고려된다.
본 발명은 서킷의 정확한 구성 또는 특성에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 서킷은 폐쇄된 서킷이다. 또 다른 구체예에서, 상기 서킷은 개방 서킷이다.
또 다시, 본 발명은 특정 배기 구성으로 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 흡입선 및 호기선은 기계적 인공호흡기에 연결된다. 일 구체예에서, 상기 기계적 인공호흡기는 흡기 상을 포함하는 호흡 사이클을 조절한다. 일 구체예에서, 에어로졸은 호흡 사이클의 흡기 상 동안 투여된다.
본 발명을 이의 특정 버젼과 관련하여 상당히 상세하게 기술하였으나, 다른 버젼도 가능하며, 제시된 버젼의 변경, 교환 및 등가물이 명세서의 해석 및 도면의 연구로부터 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 에어로졸화 장치 중 엘리먼트의 상대적인 위치는 변경될 수 있고, 유연성 부품은 힌지되거나 달리 움직일 수 있는 더욱 강성인 부품으로 대체되어 유연성 부품의 기능을 모방할 수 있다. 또한, 통로는 도면에 도시된 대로 반드시 실제로 선형일 필요는 없으며, 예를 들어 곡선이거나 굽을 수 있다. 또한, 본원 버젼의 다양한 특징들이 다양한 방식으로 조합되어 본 발명의 추가의 버젼을 제공할 수 있다. 또한, 기술을 명확하게 하기 위해 특정 용어가 사용되었으며, 이는 본 발명을 제한하지 않는다. 따라서, 임의의 첨부된 청구범위는 본원에 포함된 바람직한 버젼의 설명에 제한되어서는 안되며 본 발명의 진정한 정신 및 범위내에 있는 모든 그러한 변경, 교환 및 등가물을 포함하여야 한다.
하기 실시예를 참조로 하여 상기 기술이 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명의 하나 이상의 구체예를 실시하는 대표적인 방법일 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 실시예는 물 및 염수 중의 젠타마이신 설페이트의 용해성을 측정하는 것을 포함한다. 요구되는 농도는 초기에 20 mg/ml, 40 mg/ml, 및 200 mg/ml 이하로 설정되었다.
수 용해도 측정
수 용해도를 시각적인 평가에 의해 측정하였다. 삼투질농도 및 pH도 측정하였다.
용해도 측정 연구를 위해 제조된 모든 용액의 배치 크기는 10 ml였다. 제조 방법은 적합한 양의 젠타마이신 설페이트를 칭량한 다음 물로 최종 부피를 만드는 것으로 구성되었다. 특히 더 높은 농도에 대하여, 용액을 먼저 수동으로 진탕시킨 다음 자기 교반기 상에 정위시켜 완전한 용해를 확보함이 주목된다.
표 1은 주사용수 (WFI)에 젠타마이신 설페이트를 20 mg/ml 내지 400 mg/ml의 농도로 용해시켜 수득된 pH 및 삼투질농도 값을 나열한다.
표 1. WFI 중 젠타마이신 용액에 대한 시험 환경
Figure 112008023610307-PCT00001
(*) 젠타마이신 설페이트의 활성 = 58.8%, 이에 따른 전환 계수 = 1.701
NR: 결과 없음, 샘플이 동결되지 않았음.
표 1에 나타낸 대로, 모든 용액은 4를 초과하는 pH를 지녔고, 이것은 폐로의 약물 전달을 위해 허용될 수 있는 것으로 고려된다. 그러나, 삼투질농도 판독치와 관련하여, 200 mg/ml를 초과하는 용량이 목표 범위를 초과하였다.
0.9% 염수 용액 중 젠타마이신 설페이트
0.9% 염수 용액으로 제조된 젠타마이신 설페이트 용액의 용해성, pH 및 삼투질농도를 측정하였다. 용해성을 시각적인 평가에 의해 측정하였다. 세 농도의 젠타마이신만을 조사하였다 (20, 40 및 80 mg/ml).
표 2는 젠타마이신 용액에 대해 측정된 파라미터 및 제조 동안 기록된 관찰치를 나열한다.
표 2. 0.9% 염수 중 젠타마이신 설페이트의 삼투질농도 및 pH
Figure 112008023610307-PCT00002
실시예 2
본 실시예는 반코마이신 HCl 동결건조물의 임상적인 제조를 위해 동결-건조 사이클을 밝히는 것을 포함한다. 120 mg, 240 mg 및 480 mg의 반코마이신 HCl/바이알 농도를 조사하였다.
재료/장치
재료
· 반코마이신 히드로클로라이드, USP, Alpharma - 덴마크
· ISO 6R 클리어 타입 I 유리 바이알, Nuova Ompi - 이탈리아
· 20 mm 동결-건조 스토퍼, West Pharmaceutical Service - USA
· 20 mm 플립-오프 캡, Capsulit S.p.A. - 이탈리아
· 13 mm 동결-건조 스토퍼, West Pharmaceutical Service - USA
· 13 mm 플립-오프 캡, West Pharmaceutical Service - USA
장비
· 여과 전과 후 반코마이신 용액용 유리용기 (병)
· 압력 용기, 독일 사르토리우스(Sartorius)
· 충전 중량을 검사하기 위한 저울 (10 mg 감도), 독일 사르토리우스
· 디지탈 pH 미터, 스위스 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)
· 칼 피셔 자동 적정계 DL38, 스위스 메틀러 톨레도
· 0.22 ㎛ 살균 PVDF 필터, 폴(fall)
· 수동 분량계, 허쉬맨(Hirschmann)
· 분리기, 이탈리아 이.코.테크(E.Co.Tec)
· 동결건조기, 하기 특징을 갖는 BOC Edwards Lyoflex 04 (또는 Minifast 8000): 0.4 m2 (또는 0.8 m2) 보존 표면; 온도 범위 -50℃ 내지 50℃; PT 100 온도 프로브; 진공 모니터링을 위한 피라니(Pirani) 게이지; 8 kg의 얼음 용량을 갖는 코일 콘덴서; -60℃까지의 콘덴서 코일 입구 온도, 두께가 약 2 mm인 스테인레스 강 트레이; 반자동 크림핑 기계 (Flexseal -덴마크).
· DSC 피리스 다이아몬드 - USA
조성물
용해도 연구
반코마이신 HCl의 용해도를 평가하여 약제학적 형태로서의 이의 용도에 요구되는 모든 기준에 걸맞는 최종 동결건조된 생성물을 수득하기 위한 적합한 제형을 확립한다.
상이한 농도에서 반코마이신 HCl 용액의 pH 평가와 결부된 용해도가 동결건조 사이클의 양호한 전개를 위해 적합한 최종 제형에 초점을 맞춘 첫 번째 단계였다.
활성제를 용매에 교반하에 첨가시킴에 의해 주사용수 중 반코마이신 HCl의 포화 용액을 제조하였다.
처음에는, 용액이 덩어리로서 현탁된 고형물을 지니며 투명하였다; 이후 고형물이 결정화 핵으로서 작용하여 새로운 침전물이 발생하였다; 이에 따라 용액이 백색이 되고 고형물이 부분적으로 팽창하기 때문에 더욱 점성이 되었다.
현탁액을 48시간 동안 교반하여 용해를 위한 평형 조건에 도달하였다.
현탁액을 먼저 여과지를 통해 여과한 다음 0.45㎛ PVDF 필터를 통해 여과하고 생성물이 막에 결합하기 때문에 희석될 수 있었던 용액의 처음 낙하물을 폐기하였다.
2회 여과 후 수득된 결과 용액을 2-8℃에 저장하여 고형물의 침전이 발생하는지를 평가하였다.
각각의 포화 용액으로부터의 물 중 반코마이신 HCl의 여과된 용액을 희석시켜 최종 농도에 도달하였고 이는 교정 커브로 포함되는 λ= 280nm에서의 Abs 값을 제공한다.
각 희석된 용액을 λ= 280nm에서 UV로 3회 분석하였다. 각 용액에 대하여, 흡광도를 조정하고 최종 값을 개별적인 교정 커브 방정식에 대용시켜 농도를 산출하였다.
물 중 반코마이신 HCl의 최대 용해도는 140.9 mg/ml이다.
물 중 반코마이신 HCl 용액의 pH
용해도 평가 외에, 상이한 농도에서 반코마이신 HCl 용액의 pH 및 밀도도 평가하였으며, 이것으로 제형의 발생 및 동결건조 사이클을 설명할 수 있었다.
Figure 112008023610307-PCT00003
pH는 각 농도에 대해 제한된 범위내에서 달라졌고, 140 mg/ml 및 100 mg/ml 내에서 전체 pH는 산가 주위에서 안정하였다.
제형
반코마이신 히드로클로라이드를 주사용수에 용해시켜 하기 제시된 대로 1.00 ml 및 1.20 ml 양의 100 mg/ml 제형을 형성하였다.
Figure 112008023610307-PCT00004
반코마이신 히드로클로라이드를 주사용수에 용해시켜 하기 기재된 대로 1.00 ml, 2.00 ml 및 4.00 ml 양의 120 mg/ml 제형도 형성하였다.
Figure 112008023610307-PCT00005
DSC 연구
용액을 100 mg/ml 및 120 mg/ml로 충전시킨 상태에서 DSC를 수행하였다
샘플을 1℃/분의 냉각 속도로 -50℃까지 냉각하고, 수 분의 등온 단계 이후에 상이한 스캔 속도로 20℃까지 재가열시킴에 의해 DSC 주행을 수행하였다.
샘플 양의 범위는 약 1 내지 3 mg이었다.
검출된 열적 사건에 상응하는 모든 피크를 개시 온도로서 산출하였다.
DSC 연구는, 동결 동안 결정화의 주요 사건이 존재하였고 더 작은 결정화 사건의 증거는 존재하지 않았음을 나타낸다. 이러한 현상은, 모든 경우의 가열 단계 동안에 유리 전이 사건이 없음에 의해 확인되는 대로, 동결 동안 무정형상의 부재 및 반코마이신에 의한 결정 구조의 완전한 보유를 나타내는 것으로 보인다.
예상한 대로, 샘플의 중량 또는 용액의 농도가 증가할 때 결정화 피크는 더 낮은 온도로 옮겨졌다.
그러나, 어떠한 현저한 차이도 상이한 농도 사이에 검출되지 않았다.
검출된 차이는 샘플의 내부 가변성과 더욱 관련이 있다.
-45℃의 동결 중지 온도 및 1℃/분의 동결 속도를 선택하여 동결 동안 반코마이신 HCl의 완전한 결정 상태를 확보하였다.
처음 1차적인 건조 동안 허용될 수 있는 최대 생성물 온도가 -25℃였기 때문에, 1차 건조 동안의 압력은 -25℃에서 얼음 증기압의 1/4 내지 1/2 이내였다. -25℃에서 얼음 증기는 630 μbar이다. 230 μbar의 역치 평균을 1차 건조 동안 허용되는 최대 챔버 압력으로 선택하였다.
제조 과정
주사용수를 눈금으로 된 저울 위에서 유리 용기로 칭량하였다.
반코마이신 HCl을 교반하에 첨가하고, 용액을 반코마이신이 완전히 용해될 때까 지 휘젓고 용해 시간을 기록하였다.
이후, 주사용수를 요구되는 최종 양에 도달할 때까지 첨가하였다.
최종 용액에 대하여, pH 및 밀도를 측정하고 외관을 평가하였다.
용액을 0.22 ㎛ PVDF 막을 통해 여과하였다.
바이알을 증류수로 세척하고 오븐에서 120℃로 2시간 동안 건조시켰다.
덩어리로 충전시키고, 과정 중에 20 바이알 마다 충전된 바이알을 칭량함에 의해 관리하였다.
동결건조 후에 하기 분석을 최종 생성물에 대해 수행하였다:
칼 피셔 적정에 의한 물 함량; 케이크의 외관, 재구성 시간, 외관/투명도, 재구성 후 pH.
RP-HPLC를 진행시켜 프로세싱이 반코마이신의 순도에 영향을 미치지 않았음을 확인하였다.
20 ml의 재구성된 약물 생성물을 무균 시험 막을 통해 이동시켜 제형 적합성을 확인하였다.
실시예 2A
DSC 결과를 평가한 후, 하기 동결건조 사이클의 공칭 파라미터를 100 mg/ml 용액으로 사용하는 것에 대해 계획하였다:
Figure 112008023610307-PCT00006
동결 침투 및 1차 건조 시간이 동결건조 프로그람 설정과 관련하여 단축되었다.
실제로, 생성물은 동결 침투 단계의 80분 후에 -45℃에 도달하였다. 이것은 1시간 더 -45℃에서 유지되었으며, 이후 챔버에 진공을 걸어 1차 건조가 개시하였다.
단계 6 동안 (1차 건조), 모든 생성물 온도 프로브가 450분 후에 보존 온도(10℃)에 도달하였다.
생성물을 10℃에서 1시간 동안 방치하고; 이후 몇몇 압력 상승 시험을 수행하여 승화율을 조사하였다. 이러한 시험의 양성 결과는 2차 건조 동안 40℃까지의 가열을 개시하도록 한다. 단계 6은 840분 대신 510분 동안 지속되었다.
사이클의 총 길이는 29시간이었다.
케이크는 승화 동안 용기로부터 부서지기 쉬운 재료의 손실을 막는 점착력이 있는 구조를 지녔고; 동결건조된 생성물은 케이크 중 일부 균열로 인해 실제로 정밀하지 않았다 (도 1 참조).
실시예 2B
100 mg/ml 용액을 포함하는 본 실시예에서는 6R 바이알을 사용하였다. 이와 관련하여, 20 mm 목(neck) 바이알이 13 mm 목 바이알 보다 더 빠른 승화를 가능하게 한다.
1차 건조 동안 0℃에서의 중간 단계를 게재시켜 승화 동안 더 느린 수증기 흐름을 갖게 한다. 이렇게 하여 동결건조 케익에서 균열이 덜 관찰되었다.
2차 건조 온도는 고객의 요구에 따라 40℃에서 30℃로 감소되었다.
1차적인 최종 건조 온도는 사이클의 총 길이를 약 29시간으로 유지하기 위해 10℃에서 15℃로 증가되었다.
본 실시예에 대한 공칭 동결건조 파라미터는 다음과 같았다:
Figure 112008023610307-PCT00007
상기한 더욱 낮은 2차 건조 온도에 의해 제품은 상대적으로 적은 잔류 수분량을 유지할 수 없었다. 전반적인 평균 값은 3.61 중량%인 반면, 이전 배치의 평균 수분 함 량은 1.71 중량%이었다.
실시예 2C
100 mg/ml 용액과 관련있는 본 실시예에서, 챔버 내 압력은 100 μbar에서 200 μbar로 증가하였고; 가스/생성물 계면에서의 열 교환 및 선반에서 트레이로의 열 전도도에 대해 더욱 높은 압력이 바람직할 것이다. 생성물로 이동된 더 많은 양의 열에 의해 생성물 온도가 상승하게 되어 결과적으로 더욱 신속한 얼음의 승화가 일어나야 한다.
더욱이, 동결건조된 프린트아웃(printout)의 평가 후에, 1차 건조 단계로부터 4시간이 단축되어 2차 건조 단계에 추가되었다.
이 실시예는 하기 공칭 파라미터 (nominal parameter)를 포함하였다:
Figure 112008023610307-PCT00008
2차 건조는 프로그래밍된 780분에서 450분으로 단축되었다. 실제적으로, 생성물 온도는, 200 μbar에서 건조시킴으로써 양호한 열 교환으로 인해 매우 신속하게 저장 온도로 맞추어졌다.
사이클의 총 길이는 24.5 시간이었다.
평균 수분 함량은 1.82 중량%이었다.
동결건조 생성물은 여전히 케이크 중에 균열을 나타냈다.
실시예 2D
본 실시예는 바이알 당 120 mg, 240 mg 및 480 mg의 용량을 허용하도록 120 mg/ml의 충전 용액을 포함한다.
3개의 모든 충전 부피를 더욱 낮은 충전 부피 샘플의 건조에 대해 가능하게 주의를 기울이지 않고 더욱 큰 충전 부피의 샘플에 대한 사이클을 사용하여 동결건조시켰다.
반코마이신 120 mg/ml 충전 용액을 시차 열량계를 사용한 주사(scansion)를 실시하여 조사한 결과, 주요한 열 피크는 100 mg/ml 충전 용액에 대해 검출된 것에 매우 인접하였음이 입증되었다.
이는, 100 mg/ml에 대해 사용된 것과 동일한 동결건조 사이클 조건이 120 mg/ml에도 적용될 수 있었음을 의미한다.
새로운 유지 시간에 대한 연구가 또한 120 mg/ml 농도에 대해 실시되었다. 이러한 새로운 사이클은 더욱 큰 충전 부피 - 4 ml/바이알 -를 갖는 480 mg/바이알제출물에 대해 시험되었다.
하기 공칭 파라미터가 시험되었다:
Figure 112008023610307-PCT00009
Figure 112008023610307-PCT00010
0.97 중량%의 전체 평균 수분 함량 값이 칼-피셔 적정(Karl-Fisher titration)에 의해 확인되었다.
실시예 2E
저장 온도에 대한 생성물 온도 프로파일을 평가한 후에, 하기 시행은 1차 건조 단계에서 3 내지 4시간 단축되었고 2차 건조에서는 4시간 단축되었다.
과잉 건조가 120 mg 및 240 mg 바이알의 화학적 안정성에 영향을 미치는 지를 체크하기 위해 480 mg의 사이클 동안 동결건조기 내로 120 mg 및 240 mg의 유닛을 위치시켰다.
평균 잔류 수분은 4 ml 충전에 대해서는 0.97 중량%이었고, 2 ml 충전에 대해서 는 1.23 중량%이었으며, 1 ml에 대해서는 1.34 중량%이었다.
동결건조 사이클의 총 길이는 대략 42시간이었다.
Figure 112008023610307-PCT00011
Figure 112008023610307-PCT00012
3개의 모든 제출물에는 약간의 균열이 존재하긴 했지만 이들은 매우 점착력있는 구조를 지닌 케이크를 나타냈다.
분석 결과
공정 제어에서
Figure 112008023610307-PCT00013
동결건조된 약물 생성물에 대한 시험
Figure 112008023610307-PCT00014
수분 함량 (K.F.) [중량%]
Figure 112008023610307-PCT00015
Figure 112008023610307-PCT00016
반코마이신 B 히드로클로라이드 함량 % (% VMB)
Figure 112008023610307-PCT00017
관련된 물질 (% 불순물)
Figure 112008023610307-PCT00018
재구성 시간
- 1.0 ml의 WFI를 120 mg/바이알 강도에 첨가하고
- 2.0 ml의 WFI를 240 mg/바이알 강도에 첨가하고
- 4.0 ml의 WFI를 480 mg/바이알 강도에 첨가하여 재구성 시간을 측정하였다.
실시예 2E의 생성물에 대해 확인된 재구성 시간은 시험된 모든 바이알에 비해 매우 짧았다; 120 mg의 동결건조된 약물 생성물을 완전하게 재구성시키는데 약 10초가 필요하였고; 240 mg/바이알 제출물을 완전하게 재구성시키는데 10 내지 15초가 필요하였으며; 480 mg 유닛을 완전하게 재구성시키는데는 약 20초가 필요하였다.
재구성된 용액은 투명하고 밝은 핑크빛을 나타냈으며, 입자를 함유하고 있지 않았다.
무균 시험 막과의 친화성
20 ml의 재구성된 약물 생성물을 제형의 친화성을 확인하기 위해 멸균 시험 막으로 통과시켰다.
용액은 필터 막을 통과하였고, 20 ml 중 17 ml가 막 아래에 수거되었다.
실시예 3
요약
본 실시예는 600 mg의 반코마이신 HCl/바이알 강도에 대한 동결건조 사이클에 관한 것이다.
재료/장치
재료
ㆍ반코마이신 히드로클로라이드, USP, 덴마크 알파마 (Alpharma)
ㆍISO 6R 투명 타입 I 유리 바이알, 이탈리아 누오바 옴피 (Nuova Ompi)
ㆍ20 mm 동결건조 스토퍼, 미국 웨스트 파마슈티컬 서비스 (West Pharmaceutical Service)
ㆍ20 mm 플립-오프 (flip-off) 캡, 이탈리아 캡설리트 에스.피.에이 (Capsulit S.p.A.)
ㆍ13 mm 동결건조 스토퍼, 미국 웨스트 파마슈티컬 서비스
ㆍ13 mm 플립-오프 캡, 미국 웨스트 파마슈티컬 서비스
장치
ㆍ여과 전 후의 반코마이신 용액에 대한 유리용기 (병)
ㆍ압력 용기, 독일 사르토리우스 (Sartorius)
ㆍ충전 중량을 체크하기 위한 저울 (10 mg 감도), 독일 사르토리우스
ㆍ디지털 pH 미터, 스위스 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo)
ㆍ칼 피셔 자동 적정기 DL38, 스위스 메틀러 톨레도
ㆍ0.22 ㎛ 무균 PVDF 필터, 폴
ㆍ반자동 충전 기계, 덴마크 플렉시콘 (Flexicon) PF6
ㆍ 분리기, 이탈리아 이. 코. 테크 (E. Co. Tec.)
ㆍ하기한 특징을 갖는 동결건조기, BOC 에드워즈 리오플렉스 (Edwards Lyoflex) 04 (또는 미니패스트 (Minifast) 8000):
0.4 ㎡ (또는 0.8 ㎡) 저장 표면, 저장 온도 범위 -50℃ 내지 +50℃, PT 100 온도 프로브, 진공 모니터링을 위한 피라니 게이지, 8 kg의 얼음 용량을 지닌 코일 컨덴서, 컨덴서 코일 내부 온도는 -60℃임, 약 2 mm의 두께를 갖는 스테인레스 스틸 트레이.
ㆍ반자동 크림핑 기계, 덴마크 플렉스실 (Flexseal)
포물레이션
반코마이신 히드로클로라이드를 주사용수 중에 용해시켜 하기 표시된 120 mg/ml 제형을 형성시켰다:
Figure 112008023610307-PCT00019
제조 과정
주사용수를 눈금표시된 저울 상의 유리 용기에서 칭량하였다.
반코마이신 HCl을 교반하면서 첨가하였다; 이 용액을 반코마이신이 완전히 용해될 때까지 교반시키고 용해 시간을 기록하였다.
이후, 주사용수를 요구된 최종 양에 도달할 때까지 첨가하였다.
최종 용액에 대해, pH 및 밀도를 측정하고 외관을 평가하였다.
용액을 0.22 ㎛ PVDF 막을 통해 여과하였다.
바이알을 증류수로 세척하고 2 시간 동안 120℃의 오븐 내에서 건조시켰다.
내용물을 충전시키고 충전된 바이알을 칭량함으로써 모든 20개의 바이알에 대해 공정 제어를 수행하였다.
동결건조 후에, 최종 생성물에 대해 하기와 같이 분석하였다.
- 칼 피셔 적정에 의한 물 함량,
- 케이크의 외관,
- 재구성 시간,
- 외관/투명도,
- 재구성 후의 pH
처리를 확인하도록 수행된 RP-HPLC는 반코마이신의 순도에 대해 영향을 미치지 않았다.
동결건조 사이클
하기 공칭 동결건조 사이클 파라미터에 따라 생성물을 동결건조시켰다.
Figure 112008023610307-PCT00020
Figure 112008023610307-PCT00021
결과
1.04 중량%의 전체 평균 수분 함량 값을 칼 피셔 적정으로 확인되었다.
몇몇 균열이 존재하기는 했지만 케이크는 매우 점착력있는 구조를 나타냈다.
분석 결과
공정 제어에서
Figure 112008023610307-PCT00022
동결건조된 약물 생성물에 대한 시험
Figure 112008023610307-PCT00023
수분 함량 (K.F.)
Figure 112008023610307-PCT00024
HPLC 분석 (% 반코마이신 B)
Figure 112008023610307-PCT00025
pH
Figure 112008023610307-PCT00026
재구성 시간
5.0 ml의 WFI를 사용하여 동결건조된 약물 생성물을 완전히 재구성시키는데 약 30초가 필요하였다. 재구성된 용액은 투명, 무색의 외관을 지녔으며 입자를 함유하지 않았다.
실시예 4
요약
젠타마이신 및 반코마이신 용액의 분무 특성을 용액 강도, 분무기 충전 부피 및 식염수 농도의 함수로 평가하였다. 에어로졸의 측정된 중요 특징은 방출된 용량 및 입도 분포이었다. 모든 실험을 8 LPM에서 연속적으로 작동되는 에어로테크 (Aerotech) II 제트 분무기를 사용하여 수행하였다. WFI 중의 젠타마이신 용액에 대해 용액 강도 범위는 40에서 120 mg/ml로 변화하였고 충전 용량은 2에서 4 ml로 변화되었다. 30분의 분무에 걸쳐 방출된 생성되는 에어로졸 용량은 40 mg에서 300 mg 초과로 변화하는 것으로 나타났으며, 상기 용량은 충전 부피 및 용액 강도가 증가함에 따라 비례적으로 증가하였다. 반코마이신에 대한 방출된 용량 측정은 표준 식염수, 0.45% 식염수 및 주사용수 중의 용액에 대해 이루어졌다. 시험된 용액의 농도 범위는 60 mg/ml에서 140 mg/ml로 변화되었다. 30분의 분무 기간 동안 방출된 누적 에어로졸 용량은 약 50 mg에서 300 mg 초과로 변화되었으며, 상기 용량은 용액 강도 및 충전 질량이 증가함에 따라 비례적으로 증가하였다.
레이저 회절 분광계를 사용하여 상기 약물 용액에 대해 입도 분포를 측정하였다. 시험된 모든 용액에 대한 중위 입도는 2 내지 3 ㎛의 범위 내에 있었으며, 이는 또한 호흡가능한 크기 범위 내에 있다. 이들 항생제 약물에 대한 입도 분포는 용액 강도 및 충전 부피에 대해 상대적으로 둔감한 것으로 확인되었다. 약물 및 표준 식염수 용액을 사용한 후속 측정으로부터, 분무된 항생제의 입도 분포가 표준 식염수 용액의 입도 분포에 필적하는 것으로 나타났다.
함께 조합하여, 상기 결과들은, 호흡가능한 범위 내에서의 광범위한 에어로졸 용량이 분무기 충전 부피 및 용액 강도를 적절히 선택함으로써 분무된 반코마이신 및 젠타마이신에 대해 달성될 수 있음을 나타내었다.
과제
본 발명의 과제는 분무기 충전 부피 및 용액 강도의 함수로서, 젠타마이신 및 반코마이신 용액의 분무 동안에 방출된 약물 에어로졸의 양을 측정하는 것이다.
분무기 충전 부피 및 용액 강도의 함수로서 젠타마이신, 반코마이신 및 식염수 용액의 분무 동안에 생성된 에어로졸의 입도 분포를 측정하는 것이다.
서문
본 실시예는 다양한 강도 및 다양한 분무기 충전 부피의 항상제 약물 용액에 대한 소적 크기 분포 및 방출된 용량과 같은 분무 특성을 평가하는 것에 관한 것이다. 방출된 용량 정보는 선택된 목표 용량을 전달하기 위한 충전 질량 및 용액 강도를 선택하는데 있어 유용하다. 입도 정보는 생성된 에어로졸의 공기역학적 크기가 유효한 폐 침착에 대해 요구되는 범위 (1 내지 5 ㎛)에 있는지를 결정하는데 유용하다. 플라시보 용액 (즉, 표준 식염수)에 대한 결과가 또한 비교를 위해 기록되어 있다. 모든 실험은 8 LPM의 공칭 유량에서 연속적으로 작동된 에어로테크 II 제트 분무기를 사용하여 수행하였다. 에어로졸 방출된 용량을, 분무기에 의해 생성된 에어로졸 처리량을 수거하도록 필터를 사용하고 침착된 약물의 양을 평가함으로써 추정하였다. 생성된 에어로졸의 입도 분포를 심퍼테크 레이저 회절 분광계(Sympatec laser diffraction spectrometer)를 사용하여 측정하였다.
연구 설계
방출된 용량의 특성화
젠타마이신 수용액의 경우에 있어서, 2개의 인자, 즉 분무기 충전 부피 및 충전 질량의 함수로서 에어로졸의 방출된 질량을 특성화하기 위해 전조합 (full factorial) 실험을 실시하였다. 용액 강도 및 충전 부피의 범위는 30분의 분무 시간을 사용하여 달성가능한 광범위한 목표 용량을 제공하도록 선택하였다.
본 실험의 시험 매트릭스가 표 1에 제공되어 있다. 젠타마이신 용액 강도 (약 물 질량에 기초한)는 40 mg/ml에서 120 mg/ml로 변경된 반면, 분무기 충전 부피는 2 ml에서 4 ml로 변경되었다. 9개의 처리 조합의 각각을 총 18회의 시행 횟수에 대해 2회 반복하였다. 젠타마이신 용액을 주사용수 (WFI) 중에서 준비하였는데 이것은 방부제를 함유하고 있지 않았다.
반코마이신의 경우에 있어서, 에어로졸의 방출된 질량은 하기 3가지 경우에 대해 특성화하였다:
ㆍ표준 식염수 중의 반코마이신, 60 mg/ml의 용액 강도, 2 내지 4 ml의 범위 내 분무기 충전 부피.
ㆍ 0.45% 식염수 중의 반코마이신, 60 내지 90 mg/ml의 범위 내 용액 강도, 2 내지 4 ml의 범위 내 분무기 충전 부피.
ㆍ WFI 중의 반코마이신, 60 내지 140 mg/ml의 범위 내 용액 강도, 2 내지 4 ml의 범위 내 분무기 충전 부피.
반코마이신의 경우에, 염의 제형으로의 첨가로 삼투질농도와 같은 용액 특성을 조정할 수 있다. 상기 3가지 실험에 대한 시험 매트릭스가 하기 표 2 내지 4에 주어져 있다.
표 1. WFI 중의 젠타마이신 용액에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00027
표 2. 표준 식염수 중의 반코마이신 용액 (60 mg/ml)에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00028
상기 실험 모두에 대해 측정된 응답에는 하기 것들이 포함된다:
(i) 15분 내에 운반된 약물의 질량
(ii) 30분 내에 운반된 약물의 누적 질량
(iii) 30분의 작동 후에 분무기 중에 남아있는 약물의 질량
표 3. 0.45% 식염수 중의 반코마이신 용액에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00029
표 4. WFI 중의 반코마이신 용액에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00030
입도 분포의 특성화
젠타마이신 수용액의 경우에 있어서, 2가지 인자, 즉 분무기 충전 부피 및 충전 질량의 함수로서 에어로졸의 입도 분포를 특성화하기 위해 전 조합 실험을 수행하였다. 이 실험에 대한 시험 매트릭스가 표 5에 기재되어 있다. 젠타마이신 용액 강도 (약물의 질량에 기초한)는 40 mg/ml에서 120 mg/ml로 변경된 반면, 분무기 충전 부피는 2 ml에서 4 ml로 변경되었다. 9개의 처리 조합을 무작위적인 순서로 시행하였다. 각 시행횟수에 대해 새로운 분무기를 사용하였다. 이 실험에서의 분무기는 시험 결과에서의 변동을 최소화하도록 유량 시험을 사용하여 사전 검정하였다.
표 5. WFI 중의 젠타마이신 용액에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00031
반코마이신의 경우에 있어서, 에어로졸의 방출된 질량을 하기 3가지 경우에 대해 특성화하였다:
ㆍ표준 식염수 중의 반코마이신, 60 mg/ml의 용액 강도, 2 내지 4 ml의 범위 내 분무기 충전 부피.
ㆍ 0.45% 식염수 중의 반코마이신, 60 내지 90 mg/ml의 범위 내 용액 강도, 2 내지 4 ml의 범위 내 분무기 충전 부피.
ㆍ WFI 중의 반코마이신, 60 내지 140 mg/ml의 범위 내 용액 강도, 2 내지 4 ml 의 범위 내 분무기 충전 부피.
상기 3가지 실험에 대한 시험 매트릭스가 하기 표 6 내지 8에 주어져 있다. 각각의 시행에 대해 새로운 분무기를 사용하였다. 이들 실험에서의 분무기는 시험 결과에서 변동을 최소화하도록 유량 시험을 사용하여 사전 스크리닝되었다.
표 6. 표준 식염수 중의 반코마이신 용액 (60 mg/ml)에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00032
표 7. 0.45% 식염수 중의 반코마이신 용액에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00033
표 8. WFI 중의 반코마이신 용액에 대한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00034
120 mg/ml의 고정된 용액 강도 및 5 ml의 고정된 충전 부피에서 반코마이신 및 젠타마이신 수용액을 사용하여 생성된 에어로졸의 입도 분포를 특성화하기 위해 후속 시험을 수행하였다. 5 ml의 충전 부피에서 표준 식염수 용액을 분무시킴으로써 수득된 입도 분포와 약물 에어로졸의 입도 분포를 비교하였다. 이러한 후속 실험에 대한 시험 매트릭스가 하기 표 9에 주어져 있다. 각 처리를 3회씩 반복하였다.
표 9. 약물 및 플라시보 용액의 평가를 위한 시험 매트릭스
Figure 112008023610307-PCT00035
장치 및 재료
장치
ㆍ심퍼텍 HELOS 매직 BFS 레이저 회절 분광계, 시리얼 넘버 085
ㆍ 질량 유량계 (TSI 4000 시리즈)
ㆍ면적식 유량계 (rotameter)
ㆍ 용량 유량계, 드라이 칼 (Dry Cal)
ㆍ압력 조절기
ㆍ흐름 조절 밸브
ㆍ흐름 차단 밸브
ㆍ피펫
재료
ㆍ에어로테크 II 분무기
ㆍ허드슨 RCI 마이크로미스트 분무기(Cat No. 1882)로부터의 티 커넥터 (Tee connector) 및 마우스피스
ㆍ흡입 필터 (PARI 일렉트렛 필터)
ㆍ필터 홀더
ㆍ일방향 밸브
ㆍ50 ml 원심분리 튜브
ㆍHPLC 물
ㆍHPLC 물 분배기
ㆍ반코마이신 HCl
ㆍ젠타마이신 설페이트
과정
방출된 용량의 특성화
분무기의 일단부를 필터 홀더에 연결된 표준 T 피스에 연결시키고 타단부를 일방향 밸브가 설치된 흐름 유입 채널에 연결시켰다. 필터 홀더는, 분무기에 의해 방출된 에어로졸 용량을 수거하는데 사용된 PARI 일렉트렛 필터를 지지하였다.
분무기는 약 50 psig의 압력으로 조정된 공급원으로부터의 청정한 건조 압축 공기를 사용하여 작동되었다. 분무기를 통한 공기의 유량은 면적식 유량계를 사용하여 제어되었으며, 이는 8 LPM의 공칭 유량으로 설정되었다. 분무기로부터의 약물 함유 공기가 수거 필터를 통해, 백업 필터 및 흐름 조절 밸브가 구비되고 진공 공급원에 연결된 배기 라인으로 이동하였다. 흐름 조절 밸브는 진공 흡입 흐름이 분무기 출력 흐름보다 약간 더 높도록 설정되었다. 소량의 청정한 메이크업 공기가 일방향 밸브를 통해 유입되어 흐름 결손을 메이크업하였다. 이러한 장치에 의해 필터에 의한 분무기 약물 처리량이 효율적으로 수거될 수 있었다. 방출된 용량 실험이 30분의 총 분무 시간 동안 8 LPM에서 연속적으로 작동하는 분무기를 사용하여 수행되었다. 필터/필터 홀더를 15분 째에 새로운 필터/필터 홀더로 교체하여, 15분 및 30분 째에 누적된 약물 처리량을 평가할 수 있었다. 필터 샘플을 원심분리 튜브 내에 위치시키고 소정량의 HPLC 물(30 내지 40 ml의 범위 내)로 헹구었다. 각각의 필터 홀더로부터의 잔류 약물을 또한, 약간의 필터 헹굼물을 사용하여 상응하는 원심분리 튜브 내로 헹구어 내었다. 분무기로부터의 잔류 약물을 또한 소정량의 HPLC 물 (30 내지 40 ml의 범위 내)을 사용하 여 50 ml의 원심분리 튜브 내로 헹구어 내었다. 필터 및 분무기 샘플의 약물 함량을 약물 특이적인 HPLC 검정으로 평가하였다. 필터 및 분무기 샘플의 측정을 통해 각각의 시행횟수에 대해 완전한 질량 균형이 이루어질 수 있음을 주지하길 바란다.
입도 분포의 특성화
에어로졸화된 약물 및 플라시보 용액에 대한 소적 크기 분포를 심퍼텍 HELOS 레이저 회절 분광계를 사용하여 측정하였다. 하나의 시행을 위한 준비에서, 분무기를 압축된 공기 라인에 연결시키고, 흐름을 개시시킨 후에, 압력 조절기를 분무기를 통해 8 LPM의 유량을 생성시키는 구동 압력으로 설정하였다. 이후, 흐름 차단 밸브를 폐쇄시켜 흐름을 중단시켰다. 다음으로, 분무기를 하나의 포트가 접속된 T 피스에 연결시키고, 다른 포트를 마우스피스에 연결시켰다. 이후, 분무기에 약물 용액을 충전시키고, 분무기를, 분무기의 마우스피스가 분광계에 이미 설치된 로도스 (Rodos) 건식 분말 분산 장치의 노즐에 나란하게 정렬되도록 장착하였다. 레이저 회절 시스템을, 이것이 분무기에 의해 발생된 에어로졸의 존재를 감지한 경우 자동적으로 작동개시되도록 장치 설정하였다. 분무기가 가압되어 에어로졸을 발생시키도록 차단 밸브를 개방시킴에 의해 측정이 개시되었다. 입도 분포에 대한 총 6회의 스캔을 각각의 분무기의 시행에 대해 실시한 후에, 대표 크기 분포 결과가 얻어지도록 이것을 평균화하였다.
결과 및 논의
방출된 용량의 특성화
젠타마이신 용액의 경우에 대한 요약된 용량 전달 결과가 도 3 내지 5에 도시되어 있다. 도 3은 분무기로부터 회수된 전체 약물을 보여주며 분무기 충전 부피 및 용 액 강도의 함수로서의 막대 그래프이다. 각각의 회수값은 2개의 반복 시행(표 1에 기재된 시행 순서)의 평균이다. 약물 회수는 충전 질량의 97.1% 내지 101.2%의 범위 내에서 가변하면서 용액 강도 및 충전 부피에 걸쳐 매우 균일하였으며, 이는 완전한 질량 균형이 이들 측정으로부터 달성되었음을 보여주는 것이다.
도 4a 및 4b는 충전 부피 및 용액 강도의 함수로서, 각각 15분 및 30분째에서 젠타마이신의 누적된 방출 용량을 도시한다. 다시, 보고된 각각의 값은 2개의 2회 시행의 평균이다. 전달된 용량은 예상대로 충전 부피 및 용액 강도 모두가 증가함에 따라 증가하는 것으로 확인되었다. 이러한 2개의 도면의 비교로부터, 15분째에 회수된 용량이 2 및 3 ml 충전 부피에 대해 30분째에 회수된 용량에 필적할만 하다는 것이 밝혀졌는데, 이는 이들 충전 부피에서의 용량 방출이 15분 내에 일어났음을 보여주는 것이다. 4 ml의 충전 부피에 대해, 30분 째에 회수된 용량은 15분 째의 그 값보다 단지 약간 더 컸는데, 이는 분무가 15분의 기간 내에 대부분 완료되었음을 나타내는 것이다. 이로부터, 최대 120 mg/ml의 강도의 젠타마이신 용액의 최대 4 ml의 충전 부피가 30분의 지속기간 내에 효과적으로 분무될 수 있음을 결론내릴 수 있다. 도 4b는 또한, 최대 7개의 인자에 걸친 젠타마이신 에어로졸 용량이 시험된 범위 내에서 용액 강도 및 충전 부피를 적절하게 조율함으로써 분무기로부터 전달될 수 있음을 나타낸다.
도 5는 30분의 마지막 무렵에 분무기에 의해 유지된, 용액 강도 및 충전 부피의 함수로서의 젠타마이신 용량을 나타낸다. 보고된 값들은 2개의 반복 시행의 평균이다. 유지 용량은 용액 강도 및 충전 부피가 증가함에 따라 증가하는 것으로 확인되었으며, 용액 강도가 증가함에 따라 더욱 급속한 증가가 확인되었다.
반코마이신의 경우에 대해서도 용액 강도 및 충전 부피의 함수로서 방출된 용량에서 유사한 경향이 얻어졌다. 반코마이신에 대한 예시적인 방출 용량 측정이 도 6 내지 8에 도시되어 있다.
표준 식염수 중의 60 mg/ml 용액의 경우에 있어서 (표 2 참조), 도 6은 30분의 분무 후에 반코마이신 약물의 분포를 충전 부피의 함수로서 플롯팅하고 있다. 상기 플롯은 용량이 분무기 중에 유지되고 있으며, 15분 (필터 1) 및 30분 (필터 2) 시점에서 수거됨을 보여준다. 기록된 값은 3회의 반복 시행에 대해 계산된 평균이다. 젠타마이신의 경우에서처럼, 용량 방출은 15분 이내에 대부분 완료되는 것으로 확인되었고, 30분의 마지막 무렵에 누적된 용량 (즉, 필터 1 + 필터 2)이 충전 부피와 함께 증가하는 것으로 확인되었다.
0.45% 식염수 중의 반코마이신 용액(표 3에서의 시험 매트릭스 참조)의 경우에 있어서, 도 7은 30분의 분무화 후의 누적 방출 용량을 용액 강도 및 충전 부피의 함수로서 플롯팅하고 있다. 전달된 용량은 예상대로 충전 부피 및 용액 강도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 확인되었다. 도 8은 표 4에 주어진 시험 매트릭스에 대해 얻어진, WFI 중에서의 반코마이신 용액의 경우에 대해서와 유사한 결과를 플로팅하고 있다.
도 6 내지 8로부터, 6배 범위에 걸친 반코마이신의 에어로졸 용량은 시험된 범위 내에서 충전 부피 및 용액 강도를 적절하게 조율함으로써 분무기로부터 얻어질 수 있음이 명확하다.
입도 분포의 특성화
젠타마이신 용액(표 5의 시험 매트릭스)의 경우에 대한 대목표인 레이저 회절 입도 측정이 도 9 및 10에 요약되어 있다. 도 9는 에어로졸화된 젠타마이신에 대한 부피 중위 입경을 충전 부피 및 용액 강도의 함수로서 플로팅하고 있다(표 5에서의 시험 매트릭스). 각각의 기록된 값은, 각각의 분무 시행에 대한 6회의 반복 레이저 회절 측정을 평균화함으로써 얻어진 것이었다. 모든 젠타마이신 용액에 대한 측정된 중위 입도는 2 내지 3 ㎛의 범위 내에서 미소하게 변화되었고, 충전 부피 또는 용액 강도에 대해 상대적으로 둔감한 것으로 보였다. 모든 경우에, 중위 입경은 폐 약물 전달에 대해 적합한 것으로 여겨지는 "호흡가능한 크기 범위" (1 내지 5 ㎛) 내에 있었다. 도 10은 시험된 모든 용액 강도 및 충전 부피에 대한 젠타마이신 에어로졸에 대한 누적 부피 칭량된 입도 분포를 플로팅하고 있다. 이들 용액에 대해 얻어진 크기 분포는 시험된 충전 부피 및 용액 강도에 걸쳐 좁은 범위 내에서 변화되는 것으로 확인되었다. 도 10은 또한 에어로졸 크기 분포의 분산 측정을 제공하는데, 에어로졸의 주요 분획이 호흡가능한 크기 범위 내에 있음이 확인되었다.
WFI 중의 반코마이신 용액(표 8에서의 시험 매트릭스)에 대한 대목표인 입도 측정이 도 11 및 12에 주어져 있는데, 이는 젠타마이신 용액에 대해 얻어진 것에 대략적으로 필적한다.
도 11은 이러한 반코마이신 용액에 대한 부피 칭량된 중위 크기가 주로 2 내지 3 ㎛의 범위 내에 있으며, 또한 호흡가능한 범위 내에도 있음을 나타낸다. 도 12에 도시된 에어로졸 크기 분포의 분산이 분무화된 젠타마이신에 대해 얻어진 것과 유사하였다.
도 13 및 14는 다양한 용액 강도 및 충전 부피에서 얻어진, 각각 표준 식염수 (표 6에서의 시험 매트릭스) 및 0.45% 식염수 (표 7에서의 시험 매트릭스) 중에서의 반코마이신 용액의 경우에 대한 부피 중위 직경의 플롯을 도시하고 있다. 크기 분포는 반코마이신 수용액에 대해 얻어진 것에 필적하는 것으로 확인되었다. 일반적으로, 반코마이신 용액의 크기 분포는 충전 부피, 용액 강도 및 식염수 농도에 대해 대체적으로 둔감하였다.
최종적으로, 표 9에 기재된 시험 매트릭스를 사용한 후속 입도 크기 연구로부터의 결과가 도 15에 도시되어 있다. 이 도면은 모두 5 ml의 분무기 충전 부피에 대해 얻어진, 반코마이신 (120 mg/ml), 젠타마이신 (120 mg/ml) 및 표준 식염수의 용액에 대한 부피 중위 직경을 플롯팅하고 있다. 각각의 용액에 대해서, 3개의 분무기 시행으로부터의 결과가 주어져 있다. 이 플롯으로부터, 3개의 모든 용액에 대한 중위 입도가 비교가능하며, 이들이 2 내지 3 ㎛의 범위 내 및 호흡가능한 크기 범위 내에 있음이 확인된다.
결론
분무화된 젠타마이신 및 반코마이신의 방출된 용량을 용액 강도, 충전 부피, 및 식염수 농도의 함수로서 측정하였다. 모든 실험은 8 LPM에서 연속적으로 작동된 에어로테크 II 제트 분무기를 사용하여 수행되었다. WFI 중에서의 젠타마이신 용액에 대해서, 용액 강도 범위는 40에서 120 mg/ml로 변화되었고, 충전 부피는 2에서 4 ml로 변화되었다. 30분의 분무화에 걸쳐 방출된 생성된 에어로졸의 용량은 40 mg에서 300 mg 초과로 변화됨이 확인되었으며, 이 용량은 충전 부피 및 용액 강도가 증가함에 따라 증가되었다. 반코마이신에 대한 방출된 용량의 측정은 표준 식염수, 0.45% 식염수, 및 주 사용수 중에서의 용액에 대해 수행되었다. 시험된 용액의 범위는 60 mg/ml에서 140 mg/ml로 변화되었다. 30분의 분무 기간에 걸쳐 방출된 누적 에어로졸 용량은 약 50 mg에서 300 mg 초과로 변화되었으며, 이는 용액 강도 및 충전 질량과 함께 증가되었다.
레이절 회절 분광계를 사용하여 상기 약물 용액에 대해 입도 분포를 측정하였다. 시험된 모든 용액에 대한 중위 입도는 2 내지 3 ㎛의 범위 내에 및 호흡가능한 크기 범위 내에 있었다. 이들 항생제 약물에 대한 입도 분포는 용액 강도 및 충전 부피에 대해 상대적으로 둔감한 것으로 확인되었다. 약물 및 표준 식염수 용액을 사용한 후속 측정으로부터, 분무화된 항생제의 크기 분포가 표준 식염수 용액에 대한 크기 분포에 필적하는 것으로 나타났다.
함께 조합되어, 상기 결과로부터, 호흡가능한 범위 내의 광범위한 에어로졸 용량이 분무기 충전 부피 및 용액 강도를 적절하게 선택함으로써 분무화된 반코마이신 및 젠타마이신에 대해 달성될 수 있음이 입증된다.
실시예 5
본 실시예는, 14일 동안 연속적으로 반코마이신 히드로클로라이드(반코마이신)을 CD 랫트에게 코로만 흡입 투여한 경우에 얻어지는 잠재 독성 및 회복율의 평가에 관한 것이다.
사용 전 2시간 내에, USP 멸균 주사용수(펜실베니아 베들레헴에 소재한 비. 브라운 메디칼 인코포레이티드 (B. Braun Medical Inc.)로부터 입수가능함) 중에 반코마이신 히드로클로라이드(덴마크 코펜하겐에 소재한 알파마로부터 입수가능함)를 용해시켜 120 mg/ml의 농도(벌크 물질의 반코마이신 효능에 기초한)를 갖는 반코마이신 분무 기 용액을 형성하였다. 모든 반코마이신 노출 그룹에 대해 에어로졸화된 반코마이신을 형성시키도록 이 용액을 사용하였다.
단지 코로만으로의 노출을, 철 프레임의 플렉시글라스 2차 봉쇄 박스 내부에 위치한 "플로우-패스트(flow-fast)" 원통형 흡입 챔버에서 실시하였다. 이 챔버는 48개의 동물 포트를 함유하고 있었으며, 상기한 포트의 각각은 단일의 코만으로의 노출 튜브, 에어로졸 농도 샘플링 장치 (예를 들어, 필터) 또는 산소 모니터와 함께 사용할 수 있다.
노출 시스템을 통한 전체 공기 흐름은 약 500 ml/분의 개별 동물 포트 흐름(전체 챔버 흐름에 기초하여 근사된 포트 흐름)을 달성하도록 조절되었다. 측정된 흐름에는 샘플 유량, 분무기 유량, 희석 유량(챔버 메이크업 공기), 및 챔버 배기 흐름이 포함되었다. 노출 챔버는 유입 유량보다 약간 더 높은 배기 유량을 나타냈다.
반코마이신 용액이 20 psi의 구동 압력에서 작동된 2개의 에어로테크 II 분무기를 사용하여 에어로졸화되었다. 모든 노출 수준에 대한 목표 에어로졸 반코마이신 농도는 약 1.0 mg/ml이었다.
30분 (낮은), 90분 (중간) 및 180분 (높은)의 지속 기간 동안 3 그룹의 수컷 및 암컷 CD 랫트(뉴욕 킹스턴에 소재한 찰스 리버 라보라토리즈로부터 입수가능함)에게 에어로졸화된 반코마이신을 투여하였다. 대조 그룹을 180분 동안 표준 식염수 용액으로부터 생성된 에어로졸에 노출시켰다. 대조 및 고 수준의 14일 동안의 노출로부터의 랫트 그룹을 또한 14일의 회복 기간에 대해 시험하였다. 종료점에는 임상 관찰, 체중, 임상 병리(혈액, 임상 화학), 소변분석, 기관 중량 및 조직병리가 포함되었다.
반코마이신 에어로졸 농도는 각각 낮은, 중간 및 높은 노출 수준에 대해 1.23 ± 0.16, 1.25 ± 0.12 및 1.23 ± 0.08 mg/L이었다. 중위 입도는 설치류에 대해 흡입가능한 크기 범위(2.0 내지 2.6 ㎛ 공기역학적 질량 중위 입경) 내에 있는 것으로 측정되었다. 각각 낮은, 중간 및 높은 노출 수준에 대한, 흡입된 평균 전체 용량은 23, 71 및 139 mg/kg으로 추정되었고 폐 내에 침착된 평균 용량은 3, 9 및 17 mg/kg으로 추정되었다.
반코마이신으로의 노출은 모든 그룹의 랫트에 의해 잘 허용되었다. 모든 랫트는 계획된 부검까지 생존하였고, 임상 소견에 대해서는 주목되는 반코마이신 관련된 효과가 없었다. 또한, 체중에 대한 반코마이신 치료 관련된 효과도 없었다.
일관된 반코마이신 관련 효과를 보여주는 유일한 기관 중량은 폐에 대한 것이었다. 폐 중량은 각각 낮은, 중간 및 높은 노출 수준에 대해 대조의 평균 약 8, 20, 19%까지 통계학적으로 현저하게 증가하였다.
노출 관련된 조직병리 소견은 기도에 제한되었다. 상기 소견에는, 최소 내지 중간 정도의 코 점막 세포 과다증식 및 비대, 겉보기 용량 반응 효과를 갖는 최소 내지 중간 정도의 폐 사이질 염증 및 꽈리 대식세포 과다증식, 기관기관지 및 세로칸 림프절의 림프구 증식, 및 약간의 후두 염증이 포함되었다. 14일의 회복 후에, 고용량 그룹에서 지속되나 노출 마지막 무렵에 확인된 것보다 전반적인 중증도가 덜한 폐 사이질 염증, 꽈리 대식세포 과다증식, 및 코 점막 세포 과다증식에 대한 이러한 소견은 실질적으로 감소되었다. 적은 용량 그룹에서의 효과가 대체적으로 최소였기 때문에 반응의 문턱값은 존재하지 않았다.
임상 병리 소견은 일반적으로 현저하지 않았다. 혈액에 대한 단지 반코마이신 관련된 효과는 중간 및 높은 노출 수준에서 호중구에서 통계학적으로 현저하게 증가하였다. 임상 화학에 대한 단지 반코마이신 관련된 효과는 중간 정도였으나, 중간 및 높은 노출 수준에서 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (AST) 값에서는 통계학적으로 현저하게 증가하였다 (약 28 내지 46%). 회복기간이 종료된 후에 호중구 변화는 감소되었다. AST는 회복 기간 후에 확인되지 않았다. 상기한 양자의 소견은 조직병리 소견에서 입증된 최소 내지 중간 정도의 폐 염증으로부터 아마도 비롯되었을 것이다. 신장 기능 또는 소변 분석의 혈장 지시물질의 조사 후에 반코마이신 관련된 변화는 관찰되지 않았다.
결론적으로, 상기 소견으로부터, 중간 수준 및 고수준 노출에서의 반코마이신으로의 노출은 우세하게 코에서 최소 내지 중간 정도의 점막 세포 변화 및 폐에서의 최소 내지 중간 정도의 염증 및 대식세포 과다증식에 의해 입증된 기도에서 의 자극적인 반응을 유발시켰음을 알 수 있다. 호중구 및 AST 값에서의 상응하는 변화도 폐 염증의 소견으로부터 아마도 비롯되었을 것이다. 이러한 효과로부터의 회복이 입증되었으나, 14일의 관찰 기간 후에 전적으로 소멸되지 않았다. 확인된 효과 수준은 없었다.
실시예 6
본 실시예는 14일 동안 연속적으로 반코마이신 히드로클로라이드를 비글 도그(beagle dog)에 안면 마스크 흡입 투여하여 얻어지는 잠재적인 독성 및 회복율을 평가하는 것에 관한 것이다.
사용 전 2시간 내에, USP 주사용수(펜실베니아 베들레헴에 소재한 비. 브라운 메디컬 인코포레이티드로부터 입수가능함) 중에 반코마이신 히드로클로라이드(덴마크 코펜하겐에 소재한 알파마로부터 입수가능함)를 용해시킴으로써 120 mg/ml의 농도를 갖는 반코마이신 분무기 용액을 형성시켰다. 이 용액을, 모든 반코마이신 노출 그룹에 대해 에어로졸화된 반코마이신을 형성시키는데 사용하였다.
노출 시스템은 단일의 원통형의 플렉시글라스 흡입 챔버(부피 약 23.7 L, 반경 14.61 cm 및 높이 35.56 cm)로 구성되어 있었다. 이 챔버에 약 40 psi에서 작동된 2개의 에어로테크 II 분무기를 설치하였다. 분무된 시험 물품 및 분무기 공기 공급원을 약 10 L/분의 HEPA 여과된 희석 공기로 희석하였다. 시스템을 통한 흐름은 약 36 L/분이었다.
에어로졸화된 반코마이신을 안면 마스크를 통해 15분 (낮은), 30분 (중간) 및 60분 (높은)의 지속시간 동안 3 그룹의 수컷 및 암컷 비글 도그에 투여하였다. 대조 그룹은 60분 동안 표준 식염수 용액, 즉 0.9% 염화나트륨 주사용수 USP (비. 브라운 메디컬 인코포레이티드로부터 입수가능함)로부터 생성된 에어로졸에 노출시켰다.
대조 및 고수준의 14일 동안의 노출로부터의 도그 그룹은 또한 14일 동안의 회복 기간에 대해 시험되었다. 모든 그룹의 도그에 대한 종료점에는 신체 검사, 임상 소견, 체중, 안과학, 심혈관 EKG, 임상 병리 (혈액, 임상 화학), 소변 분석, 기관 중량, 조직병리 및 독물동태(toxicokinetics)가 포함되었다.
반코마이신 에어로졸 농도는 각각 낮은, 중간 및 높은 노출 수준에 대해 1.39 ± 0.20, 1.51 ± 0.19 및 1.49 ± 0.15 mg/L이었다. 평균 입도는 도그에 대해 흡입가능한 크기 범위(1.9 내지 2.6 ㎛ 공기역학적 질량 중위 입경) 내에 있는 것으로 측정되 었다. 각각 낮은, 중간 및 높은 노출 수준에 대한, 평균의 총 흡입된 용량은 10, 23 및 45 mg/kg으로 추정되었고 폐 내에 침착된 평균 용량은 2, 5 및 9 mg/kg으로 추정되었다.
반코마이신 노출은 모든 그룹의 도그에 의해 잘 허용되었다. 모든 도그는 계획된 부검까지 생존하였다. 신체 검사, 임상 소견, 안과학, 심혈관 ECG 추적, 혈액, 임상 화학, 소변분석, 육안 검시 소견 및 기관 중량에 대해 주목된 반코마이신 관련된 효과는 없었다.
조직의 조직병리 검사로부터도 기도 이외의 검사된 기관 및 조직에서 반코마이신 노출에 대한 효과는 나타나지 않았다. 마찬가지로, 비강/코선반, 후두 및 기관(trachea)에서 현미경 상에서의 변화는 존재하지 않았다. 반코마이신 노출의 효과는 폐에서의 현미경 소견에 제한되었다. 최소 내지 중간 정도의 만성 사이질 염증, 꽈리 조직구증 및 기관지 림프절 림프그물 과다증식이 치료 관련되어 증가되게 발생되었다. 회복 그룹에서의 대조 및 고수준 동물에서, 육안 및 현미경을 사용한 소견에서 치료 관련된 차이는 존재하지 않았다.
결론적으로, 반코마이신 노출의 효과는 노출 종료 시에 최소 내지 중간 정도의 폐 조직병리에 제한되었다. 조직병리 효과의 회복은 14일 후에 완결되었다. 최소 내지 중간 정도의 만성 사이질 염증은 비글 도그에서의 배경 염증 변화에 대체로 필적하였다. 꽈리 조직구증은 꽈리 손상없이 나타나는 증가된 제거율의 반사이다. 림프그물 과다증식은 폐 제거 메커니즘을 촉진시키는 적응 반응으로 간주되었다. 상응하는 섬유증 및 꽈리 상피 손상이 관찰된 효과의 특징이 아니었기 때문에, 폐 변화 및 관련된 림 프절 변화는 부작용으로 간주되지 않았다. 이러한 소견에 기초하여, 무독성량(NOAEL)은 45 mg/kg의 흡입된 용량 및 9 mg/kg의 침착된 폐 용량에 상응하는 높은 노출 수준이었다.
실시예 7
흡입용의 아미카신 설페이트 무균 용액, 125 mg/ml를 하기와 같이 제조하고 특성화하였다. 대략 13.5 L의 무균 주사용수를 전광(lightning) 랩마스터 혼합기가 장착된 유리 카보이(carboy)에 첨가하였다. 아미카신 설페이트를 카보이에 첨가하고 용액을 교반하였다. 용액을 전체 API가 용해될 때까지 혼합하였다. 용액의 샘플을 수득하고 pH를 측정하였다. 연속하여 교반시키면서, 5.9의 목표 pH와 함께 5.5 내지 6.3 내에 있도록 1.0N HCl을 사용하여 pH를 조정하였다. pH를 조정한 후에, 충분량의 멸균 주사용수를, 용액의 최종 중량이 21,328 g이 될 때까지 첨가하였다. 최종 용액의 pH는 허용가능한 범위 내에 있는 것으로 입증되었다. 이후, 이 용액을 15분 동안 1.5L/분의 속도에서 여과된 질소를 사용하여 살포하였다. 이후, 상기 용액을 0.22 마이크론의 무균 필터를 통해 여과하였다.
상기 용액을 충전시키기 전에, 각각의 바이알에 질소를 충전시켰다. 용액을 카졸리(Cazzoli) 필터/스톱퍼 기계를 사용하여 5 ml의 황갈색 바이알 내로 4.27 ± 0.08 g의 목표 중량으로 중량을 충전시켰다. 바이알을 20 mm의 테플론 코팅된 마개로 막고 알루미늄 플립 오프 밀봉재로 고정시켰다. 충전된 바이알을 2 내지 8℃에서 저장하였다. 조성이 하기 표 A에 요약되어 있다.
표 A
Figure 112008023610307-PCT00036
총 아미카신 활성의, 관련된 물질, 예컨대 분해 생성물, 외관, pH, 미립자 및 무균성에 대해, 표 A에 표시된 바와 같이 실질적으로 제조된 제형에 대해서와 같이 시간에 걸친 안정성을 평가하였다. 따라서, 샘플들을 5℃ (표 B), 25℃/60% 상대 습도 (RH) (표 C) 및 40℃/75% RH (표 D)에서 저장하였다. 각각의 경우에, 샘플들을 5 ml의 황갈색 유리 바이알 중에 저장하였는데, 이 바이알에는 20 mm의 테플론 마개 및 20 mm의 알루미늄 오버시일(overseal)이 제공되었다. 이러한 저장 조건의 각각의 결과가 각각 표 B, C 및 D에 기재되어 있다.
표 B
Figure 112008023610307-PCT00037
Figure 112008023610307-PCT00038
표 C
Figure 112008023610307-PCT00039
표 D
Figure 112008023610307-PCT00040
Figure 112008023610307-PCT00041
도 16은 표 B, C 및 D에 주어진 특정 안정성 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 도면에서, 다이아몬드로 표시된 선은 5℃ 저장 조건을 나타내고, 사각형으로 표시된 선은 25℃/60% RH 저장 조건을 나타내며, 삼각형으로 표시된 선은 40℃/75% RH 저장 조건을 나타낸다. 도면은, 관련된 물질, 즉 불순물의 백분율이 저장 시간에 따라 감소함을 보여준다. 이것은 불순물의 검출력의 함수인 것으로 생각된다. 그러나, 조성물은 시간 경과에 따라 불순물에 대해 안정하게 남아있음이 명백하다.
지금까지 본 발명을 충분하게 설명하였지만, 당업자에게는 본 발명의 방법이 본 발명의 범위 또는 이의 구체예를 벗어나지 않고 넓거나 동등한 범위의 조건, 제형 및 기타 파라미터를 사용하여 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 인용된 모든 특허 및 공보들은 그 내용이 전체로 본원에 참고로 포함된 것이다. 임의 공보의 인용은 출원일 이전에 이의 개시에 대한 것이며, 그러한 공보는 선행 기술이거나 또는 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공보를 선행하도록 위임받은 것이 아닌 허용으로 해석되지 않아야 한다.

Claims (91)

  1. 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 양으로 존재하는 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는, 에어로졸화를 위한 수성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 수성 조성물이 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염, 및 물로 필수적으로 구성되는 수성 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 약 110 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 양으로 존재하거나, 약 500 ㎍/mg 내지 약 110 ㎍/mg의 효능(potency)을 가지거나, 이둘 모두인 수성 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 아미노글리코시드 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 젠타마이신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파라메신, 토브라마이신, 및 이의 염으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 수성 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 아미카신 또는 이의 염 을 포함하는 수성 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 수성 조성물이 약 4 내지 약 6의 pH를 갖는 수성 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 수성 조성물이 약 90 mOsmol/kg 내지 약 500 mOsmol/kg의 범위 내 삼투질농도(osmolality)을 갖는 수성 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 수성 조성물이 보존제 비함유인 수성 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 부가적인 활성제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 항염증제 및 기관지확장제로부터 선택된 부가적인 활성제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, β-작용제, 항무스카린제 및 스테로이드로부터 선택된 기관지확장제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 알부테롤을 추가로 포함하는 수성 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 삼투질농도 조절제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 수성 조성물을 25℃에서 1년 동안 저장한 경우에도 수성 조성물 중에 침전물이 형성되지 않는 수성 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 항 그람 양성 항생제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 젠타마이신, 아미카신 또는 이의 염을 포함하며, 수성 조성물이 젠타마이신 또는 이의 염 및 물로 필수적으로 구성되며, 젠타마이신 또는 이의 염이 약 80 mg/ml 내지 약 140 mg/ml의 양으로 존재하며, 수성 조성물의 pH가 약 3 내지 약 7이며, 수성 조성물의 삼투질농도가 약 120 mOsmol/kg 내지 약 300 mOsmol/kg인 수성 조성물.
  18. 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염;
    기관지확장제; 및
    물로 필수적으로 구성되는 수성 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 범위 내 양으로 존재하는 수성 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 아미노글리코시드 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물.
  21. 제 18항에 있어서, 수성 조성물의 pH가 약 3 내지 약 7이고 삼투질농도가 약 90 mOsmol/kg 내지 약 500 mOsmol/kg인 수성 조성물.
  22. 제 18항에 있어서, 기관지확장제가 약 1 mg/ml 이상의 양으로 존재하는 수성 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 기관지확장제가 β-작용제, 항무스카린제 및 스테로이드로부터 선택되는 수성 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 기관지확장제가 알부테롤 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물.
  25. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 대기압에서의 수 용해도 한계에 대해 약 0.6 내지 약 0.9의 농도로 존재하는 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 약 60 mg/ml 내지 약 140 mg/ml의 범위 내의 양으로 존재하거나, 90 mOsmol/kg 내지 약 500 mOsmol/kg의 삼 투질농도로 존재하거나, 이둘 모두인 수성 조성물.
  27. 제 25항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 매크롤리드 또는 이의 염을 포함하는 수성 조성물.
  28. 제 25항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 반코마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 및 이의 염으로부터 선택되는 수성 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 수성 조성물이 보존제 비함유인 수성 조성물.
  30. 제 25항에 있어서, 항염증제, 기관지확장제, 삼투질농도 조절제, 및 이의 조합으로부터 선택된 부가적인 활성제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, β-작용제, 항무스카린제 및 스테로이드로부터 선택된 기관지확장제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  32. 제 25항에 있어서, 알부테롤 또는 이의 염을 추가로 포함하는 수성 조성물.
  33. 제 25항에 있어서, 수성 조성물이, 분말이 25℃에서 1년 동안 저장된 후에도 약 900 ㎍/ml 초과의 효능을 갖는 분말로 제조되는 수성 조성물.
  34. 제 25항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 반코마이신 또는 이의 염을 포함하며, 삼투질농도 조절제가 염화나트륨을 포함하며, 수성 조성물이 반코마이신 또는 이의 염, 염화나트륨 및 물로 필수적으로 구성되며, 반코마이신 또는 이의 염이 약 60 mg/ml 내지 약 140 mg/ml의 범위 내의 양으로 존재하며, 수성 조성물의 pH가 약 3 내지 약 7의 범위 내이며, 수성 조성물이 약 120 mOsmol/kg 내지 약 300 mOsmol/kg의 범위 내의 삼투질농도를 갖는 수성 조성물.
  35. 용기; 및
    항생제 또는 이의 염을 포함하며 보존제 비함유인 수성 조성물을 포함하는 단위 투여체(unit dose).
  36. 제 35항에 있어서, 항생제가 항 그람 음성이며 약 90 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도로 존재하는 단위 투여체.
  37. 제 36항에 있어서, 항생제가 아미카신을 포함하는 단위 투여체.
  38. 제 35항에 있어서, 항생제가 항 그람 양성을 포함하며, 약 550 mg/ml 내지 약 900 mg/ml의 농도로 존재하는 단위 투여체.
  39. 제 38항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 매크롤리드 또는 이의 염을 포함하는 단위 투여체.
  40. 제 35항에 있어서, 항생제가 암포테리신 B.를 포함하는 단위 투여체.
  41. 제 1 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 수용액을 함유하는 제 1 용기; 및
    제 2 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 2 수용액을 함유하는 제 2 용기를 포함하며,
    제 1 및 제 2 항생제가 동일하거나 상이하며, 제 1 항생제의 농도, 양 또는 이둘 모두가 제 2 항생제의 농도, 양 또는 이둘 모두와 동일하거나 이와 상이한 키트.
  42. 제 41항에 있어서, 제 1 수용액의 양이 약 2 ml 내지 5 ml이며, 제 2 수용액의 양이 약 5 ml 내지 약 8 ml이며, 제 1 항생제 또는 이의 염의 농도가 약 100 mg/ml 내지 약 120 mg/ml이며, 제 2 항생제 또는 이의 염의 농도가 약 120 mg/ml 내지 약 140 mg/ml인 키트.
  43. 제 41항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 아미노글리코시드 또는 이의 염을 포함하는 키트.
  44. 제 43항에 있어서, 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염이 아미카신 또는 이의 염을 포함하는 키트.
  45. 제 41항에 있어서, 에어로졸 안내도관(aerosol introducer)을 추가로 포함하는 키트.
  46. 제 41항에 있어서, 진동 메시형 분무기(vibrating mesh nebulizer)를 추가로 포함하는 키트.
  47. 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 수용액을 함유하는 제 1 용기; 및
    항 그람 음성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 2 수용액을 함유하는 제 2 용기를 포함하며,
    제 1 수용액의 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염의 농도, 양 또는 이둘 모두가 제 2 수용액의 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염의 농도, 양 또는 이둘 모두와 상이한 키트.
  48. 제 47항에 있어서, 에어로졸 안내도관을 추가로 포함하는 키트.
  49. 제 48항에 있어서, 진동 메시형 분무기를 추가로 포함하는 키트.
  50. 용기; 및
    항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하며 약 550 mg 내지 약 900 mg의 범위 내의 양으로 존재하는 분말을 포함하는 단위 투여체.
  51. 제 50항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 매크롤리드 또는 이의 염을 포함하는 단위 투여체.
  52. 제 50항에 있어서, 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 반코마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 및 이의 염으로부터 선택되는 단위 투여체.
  53. 제 50항에 있어서, 분말이 약 5 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g 범위 내의 비표면적을 갖는 단위 투여체.
  54. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 제 1 조성물을 함유하는 제 1 용기; 및
    물을 포함하는 제 2 조성물을 함유하는 제 2 용기를 포함하며,
    제 1 조성물 및/또는 제 2 조성물이 삼투질농도 조절제를 포함하는 키트.
  55. 제 54항에 있어서, 제 1 조성물이 물을 포함하는 키트.
  56. 제 54항에 있어서, 제 1 조성물이 삼투질농도 조절제를 포함하는 키트.
  57. 제 54항에 있어서, 제 2 조성물이 삼투질농도 조절제를 포함하는 키트.
  58. 제 54항에 있어서, 에어로졸 안내도관을 추가로 포함하는 키트.
  59. 제 58항에 있어서, 진동 메시형 분무기를 추가로 포함하는 키트.
  60. 제 1 항생제 또는 이의 염을 함유하는 제 1 용기; 및
    제 2 항생제 또는 이의 염을 함유하는 제 2 용기를 포함하며,
    제 1 및 제 2 항생제가 동일하거나 상이하며, 제 1 용기 중의 제 1 항생제 또는 이의 염의 농도, 양 또는 이둘 모두가 제 2 용기 중의 제 2 항생제 또는 이의 염의 농도, 양 또는 이둘 모두와 상이한 키트.
  61. 제 60항에 있어서, 제 1 및 제 2 항생제의 각각이 분말을 포함하는 키트.
  62. 제 60항에 있어서, 제 1 및 제 2 항생제의 각각이 액체를 포함하는 키트.
  63. 제 60항에 있어서, 제 1 또는 제 2 항생제 중 하나가 분말을 포함하며, 제 1 또는 제 2 항생제 중 나머지 하나가 액체를 포함하는 키트.
  64. 제 60항에 있어서, 용액이 보존제 비함유인 키트.
  65. 제 60항에 있어서, 에어로졸 안내도관을 추가로 포함하는 키트.
  66. 제 65항에 있어서, 진동 메시형 분무기를 추가로 포함하는 키트.
  67. 항생제 제형이 필요한 환자에게 항생제 제형을 투여하는 방법으로서
    항생제 제형을 환자의 폐계(lung system) 내로 투여하기 위해 항생제 제형을 에어로졸화시키는 것을 포함하며,
    항생제 제형의 농도가 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 범위 내 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염의 농도를 갖는 방법.
  68. 제 67항에 있어서, 항생제 제형이 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염, 및 물로 필수적으로 구성되는 방법.
  69. 제 67항에 있어서, 에어로졸화시키는 것이 약 10 ㎛ 미만의 공기역학적 질량 중위 입경(mass median aerodynamic diameter)을 갖는 소적들을 형성시키는 것을 포함하 는 방법.
  70. 제 69항에 있어서, 에어로졸화시키는 것이 진동 메시형 분무기 중에서 항생제 제형을 에어로졸화시키는 것을 포함하는 방법.
  71. 제 67항에 있어서, 폐 투여가 인공호흡기 관련 폐렴의 예방적 치료를 포함하는 방법.
  72. 항생제 제형이 필요한 환자에게 항생제 제형을 투여하는 방법으로서,
    환자의 기관 내로 튜브를 삽입시키고, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 환자의 폐로 항생제 제형을 투여하는 것을 포함하며,
    항생제 제형이 항 그람 음성 항생제 또는 이의 염, 및 물로 필수적으로 구성되는 방법.
  73. 제 72항에 있어서, 폐 투여가 인공호흡기 관련 폐렴, 병원 감염성 폐렴, 사회 감염성 폐렴, 또는 이의 조합의 예방적 치료를 포함하는 방법.
  74. 제 72항에 있어서, 에어로졸화시키는 것이 진동 메시형 분무기 중에서 항생제 제형을 에어로졸화시키는 것을 포함하는 방법.
  75. 항생제 제형이 필요한 환자에게 항생제 제형을 투여하는 방법으로서,
    항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 용매 중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키고, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐로 투여하는 것을 포함하며,
    항 그람 양성 항생제 또는 이의 염이 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 25℃ 및 1.0 대기압에서의 수 용해도 한계에 대해 약 0.6 내지 약 0.9의 범위 내 농도로 존재하는 방법.
  76. 항생제 제형이 필요한 환자에게 항생제 제형을 투여하는 방법으로서,
    항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 용매 중에 용해시켜 항생제 제형을 형성시키고, 항생제 제형을 에어로졸화시켜 항생제 제형을 환자의 폐로 투여하는 것을 포함하며,
    상기 에어로졸화가 용해 후 약 16 시간 내에 수행되는 방법.
  77. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 형성시키는 방법으로서,
    항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 용매 중에 용해시켜 약 60 mg/ml 내지 약 120 mg/ml 범위 내의 농도를 갖는 용액을 형성시키고, 이 용액을 동결건조시켜 분말을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 용매가 물을 포함하는 방법.
  79. 제 77항에 있어서, 용액이 부형제 비함유인 방법.
  80. 제 77항에 있어서, 용액이 냉동보호제(cryoprotectant) 비함유인 방법.
  81. 제 77항에 있어서, 분말이 약 5 중량% 미만의 물 함량을 갖는 방법.
  82. 제 77항에 있어서, 동결건조가 용해 후 약 8시간 이내에 수행되는 방법.
  83. 제 77항에 있어서, 분말이 약 60초 미만의 시간 내에, 25℃ 및 1 대기압에서 물을 사용하여 그리고 수동 교반으로 재구성될 수 있는 방법.
  84. 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 포함하는 분말을 형성시키는 방법으로서,
    항 그람 양성 항생제 또는 이의 염을 용매 중에 용해시켜 약 4.5 ml 내지 약 5.5 ml의 범위 내의 부피를 갖는 용액을 형성시키고, 이 용액을 동결건조시켜 건식 분말을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  85. 제 84항에 있어서, 용액 중의 항 그람 양성 항생제 또는 이의 염의 농도가 약 60 mg/ml 내지 약 120 mg/ml의 범위 내인 방법.
  86. 제 84항에 있어서, 용액이 부형제 비함유인 방법.
  87. 제 84항에 있어서, 용액이 냉동보호제 비함유인 방법.
  88. 제 84항에 있어서, 분말이 약 5 중량% 미만의 물 함량을 갖는 방법.
  89. 제 84항에 있어서, 동결건조가 용해 후 약 8시간 이내에 수행되는 방법.
  90. 제 84항에 있어서, 분말이 약 60초 미만의 시간 내에, 25℃ 및 1 대기압에서 물을 사용하여 그리고 수동 교반으로 재구성될 수 있는 방법.
  91. 제 84항에 있어서, 동결건조가 용액을 여과시키고 여과된 용액을 동결시켜 동결된 용액을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
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