CN101287446A - 抗生素制剂、单位剂量、试剂盒以及方法 - Google Patents

抗生素制剂、单位剂量、试剂盒以及方法 Download PDF

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Abstract

一种含水的或者粉末组合物，包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，存在的量范围为约100mg/ml至约200mg/ml。另一种含水的或粉末组合物，包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐，存在的浓度范围为该抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9。其他的实施方案包括单位剂量、试剂盒以及方法。

Description

抗生素制剂、单位剂量、试剂盒以及方法
技术领域
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2005年9月29日提交的美国临时申请第60/722,564号的优先权，这里通过引用将其全部内容并入本文。
本发明涉及抗感染药，例如抗生素制剂、单位剂量、试剂盒和方法，特别是氨基糖苷制剂、单位剂量、试剂盒和方法。
背景技术
对患者有效治疗性治疗的需求已导致多种药物制剂递送技术的开发。一种传统技术包括口服递送丸剂、胶囊剂、酏剂等形式的药物制剂。但是，口服递送在有些情况下可能是不理想的。例如，许多药物制剂在身体能够有效地吸收它们之前在消化道内可被降解。可吸入药物递送，即患者通过口或鼻吸入烟雾化的药物制剂以便将该制剂递送至患者的呼吸道，也可能是有效的和/或理想的。在一种吸入技术中，烟雾化的药物制剂对于部分呼吸道例如肺提供了局部治疗性治疗和/或预防，以治疗呼吸道疾病例如哮喘和肺气肿和/或以治疗局部肺部感染，例如真菌感染和囊性纤维化。在另一种吸入技术中，药物制剂被深入地递送至患者的肺部内，在这里，它可被吸收至血流用于全身性递送从而使得该制剂遍布身体。存在许多类型的烟雾化装置，包括含有储藏其中的药物制剂或带有推进剂的装置、烟雾化粉末的装置、使用压缩气体或其它机理以烟雾化液体药物制剂的装置，以及类似的装置。
一种已知的烟雾化装置通常被称作雾化器。雾化器赋予液体药物制剂能量以烟雾化该液体，并且允许递送至患者的肺部系统例如肺。雾化器包括液体递送系统，例如具有包含液体药物制剂的储库的容器。液体药物制剂通常包括在溶液中或者悬浮于液体介质内的活性剂。在一种类型的雾化器(通常称作喷射雾化器)中，压缩气体被压迫通过容器中的孔。压缩气体迫使待抽取的液体通过喷嘴，并且被抽取的液体与流动的气体混合形成气溶胶液滴。然后，将液滴云团施用于患者呼吸道。在另一种类型的雾化器(通常称作振动筛网雾化器)中，能量如机械能振动筛网。筛网的这种振动烟雾化了液体药物制剂，从而产生施用于患者肺部的气溶胶云团。在另外一种类型的雾化器中，产生超声波以直接振动并且烟雾化药物制剂。
雾化器通常用于递送(1)烟雾化的药物制剂至住院或卧床的患者；(2)大剂量的烟雾化的活性剂；和/或(3)烟雾化的药物制剂至儿童或者不能接受干粉或基于推进剂的药物制剂的其他患者。
雾化器用于递送烟雾化的药物制剂至借助于呼吸机呼吸的患者呼吸道。但是，存在与烟雾化的药物制剂引入呼吸机管路相关的问题。例如，通过将烟雾化的药物制剂引入呼吸机的吸气管，会在引入点与患者肺部之间存在显著的滞留体积。因此，需要大量的烟雾化的药物制剂并且很多制剂会损失至呼气管。当雾化器与具有连续偏流的呼吸机联合使用时，这种问题加剧。此外，在呼吸机管中的大量滞留体积可一定程度上稀释烟雾化的药物制剂，因而在该情况中递送给患者的量难以一贯地重现。
美国已公布的申请第2004/0011358、2004/0035490和2004/0035413号公开了用于靶向支气管内治疗的方法、装置以及制剂，这里通过引用将它们的全部内容并入本文。烟雾化的抗生素被输送至呼吸机管路内。气溶胶发生器，例如雾化器，可置于Y型管的下部，例如，Y的远端，以接近患者气道和/或气管导管。
美国专利第5,508,269和6,890,907号公开了用于雾化的氨基糖苷溶液，这里通过引用将它们的全部内容并入本文。’269号专利披露了，如果溶液接近妥布霉素溶解度——160mg/ml，预计在储存中沉淀。’269号专利还披露了，比临床上所需更高浓度的妥布霉素在经济上是不利的。’269号专利进一步披露了，更高浓度的溶液会增加溶液的重量克分子渗透浓度(osmolality)，因此应用喷射和超声雾化器来降低制剂的排出量。’269号专利披露了，选择在更小总体积中的更高浓度的溶液也是不利的。’269号专利进一步披露了，大多数雾化器都有1ml的死腔体积，即最后1ml的溶液会被浪费，因为雾化器无法实现。因此，当举例时，2ml溶液会有50％的浪费，5ml溶液(雾化器的容量)只有20％浪费。此外，’269号专利披露了，由于药物没有充分烟雾化成小粒子，大粒子或作为溶液的药物沉积于上呼吸道并且诱发咳嗽，还可引起支气管痉挛。根据’269号专利，大的气溶胶粒子还限制了药物的递送。
尽管如此，仍然存在对于改进的抗生素制剂例如用于雾化的抗生素制剂的需求。还存在对抗生素制剂改进的单位剂量和试剂盒的需求。因此，还存在对制造和/或使用这种抗生素制剂的改进的方法的需求。
发明内容
因此，本发明的一个或多个实施方案满足了这些需求中的一种或多种。因此，本发明提供了抗生素制剂，例如用于雾化的抗生素制剂。本发明还提供了抗生素制剂的单位剂量和试剂盒。本发明进一步提供了制造和/或使用这种抗生素制剂的方法。本发明的其他特征和优点将列于本发明随后的描述中，并且根据描述，所述其他特征和优点在某种程度上是显而易见的或者可通过本发明的实施而掌握。通过装置和方法，特别是成文的说明书及其权利要求书中所指出的装置和方法，可以实现且获得本发明。
一方面，一个或多个实施方案涉及含水组合物，所述含水组合物包括以治疗有效的(包括预防有效的)量存在的抗生素或其盐。在一个或多个实施方案中，该治疗有效的量是基于对肺部系统的烟雾化给药。
一方面，一个或多个实施方案涉及含水组合物，所述含水组合物包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，存在的量范围为约90mg/ml至约300mg/ml。
另一方面，一种含水组合物，其包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，以及任选的支气管扩张剂。
另一方面，一种含水组合物，其包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐，存在的浓度范围为该抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9。
另一方面，一种单位剂量，其包括容器和含水组合物，所述含水组合物包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，存在的浓度范围为约100mg/ml至约200mg/ml。
另外一个方面，一种试剂盒，其包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐。第一水溶液的浓度或量或两者不同于第二水溶液的浓度或量或两者。
另一个方面，一种试剂盒，其包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二水溶液包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。
另一方面，一种单位剂量，其包括容器和含有抗生素或其盐的粉末，其中该粉末存在的量范围为约550mg至约900mg。
另一方面，一种单位剂量，其包括容器和含有抗生素或其盐的粉末，其中该粉末存在的量范围为约150mg至约450mg。
另一个方面，一种试剂盒，其包括含有第一组合物的第一容器；和含有第二组合物的第二容器，所述第一组合物包括抗革兰氏阳性菌或抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二组合物包括水。该第一组合物和/或第二组合物包括重量克分子渗透浓度调节剂。
另一方面，一种试剂盒，其包括含有粉末的第一容器，该粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐；和含有粉末的第二容器，所述粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。第一容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者不同于第二容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者。
另一方面，一种试剂盒，其包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐；和含有粉末的第二容器，该粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。
另一个方面，一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂。抗生素制剂具有的抗生素或其盐的浓度范围为约90mg/ml至约300mg/ml。
另一方面，一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括将导管插入患者的气管中。该方法还包括烟雾化抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂。该抗生素制剂基本上是由抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐以及水组成。
另一个方面，一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括烟雾化抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂。所述抗生素制剂包括抗生素或其盐，浓度范围为该抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.7至约0.9。
另一个方面，一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成抗生素制剂，其中所述的抗生素或其盐存在的浓度范围为该抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9。所述的方法还包括烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂。
另一个方面，一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成抗生素制剂。所述的方法还包括烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂，其中所述的烟雾化是在溶解约16小时内进行的。
另一方面，一种方法，其包括形成含有抗生素或其盐的粉末。该方法包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成具有的浓度范围为约60mg/ml至约120mg/ml的溶液。该方法还包括冻干所述溶液以形成所述粉末。
另一个方面，一种方法，其包括形成含有抗生素或其盐的粉末。该方法包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成具有的体积范围为约4.5ml至约5.5ml的溶液。该方法还包括冻干所述溶液以形成干燥粉末。
另一个方面，任何包括形成粉末的方法，还可包括复溶(reconstituting)粉末以形成液体的方法。类似地，任何包括形成含有抗生素液体(例如溶液)的方法，还可包括除去液体以得到粉末的方法。
另一个方面，将任何的前述特征、不同方面或实施方案中的任意两种或多种进行组合。
除非另有说明，所提及的化合物或组份包括了该化合物或组份本身，以及与其他化合物或组份的组合，例如化合物的混合物。
如这里所用的，单数形式的“一”(“a”)、“一”(“an”)和“该”(“the”)包括复数的涵义，除非上下文另有明确地规定。
这里提及的“一个实施方案”、“一种类型”或“一个方面”应当包括一个或多个这样的实施方案、类型或方面，除非上下文明确指明。
“质量中位数直径”或“MMD”是平均粒度的度量，因为本发明的粉末通常是多分散的(即，由一系列的粒度组成)。这里所报道的MMD值是由离心沉降法测定的，尽管可以使用任意数量的常用技术来测量平均粒度。
“质量中位数气动直径”或“MMAD”是被分散粒子的气动粒度的度量。使用气动直径来对烟雾化粉末的沉降行为方面进行描述，并且所述气动直径是单位密度球体的直径，该单位密度球体作为粒子通常在空气中具有相同的沉降速率。气动直径包括了粒子形状、密度以及粒子的物理大小。如这里所用的，MMAD是指由多段冲击(cascadeimpaction)测定的、烟雾化粉末气动粒度分布的中点或中位数。
抗革兰氏阴性菌和抗革兰氏阴性菌的抗生素可互换地使用来表示具有抗革兰氏阴性菌功效的抗生素活性剂(以及含有这种活性剂的制剂)。同样地，抗革兰氏阳性菌和抗革兰氏阳性菌的抗生素可互换地使用来表示具有抗革兰氏阳性菌功效的抗生素活性剂(以及含有这种活性剂的制剂)。
此外，“抗生素”包括抗感染药，例如抗病毒药和抗真菌药，以及抗生素药，除非上下文另有指示。
“药物制剂”和“组合物”有时可互换地使用来表示含有抗生素的制剂。
总之，在一个或多个实施方案中，含水组合物包括抗革兰氏阴性菌和/或抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐，存在的量范围为约100mg/ml至约200mg/ml。
在一个或多个实施方案中，含水组合物包括抗生素或其盐，以及支气管扩张剂。
在一个或多个实施方案中，含水组合物包括抗生素或其盐，存在的浓度范围为该抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9。
在一个或多个实施方案中，单位剂量包括容器和含水组合物，所述含水组合物包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，浓度范围为约100mg/ml至约200mg/ml。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐。第一水溶液的浓度或量或两者不同于第二水溶液的浓度或量或两者。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二水溶液包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。
在一个或多个实施方案中，单位剂量包括容器和含有抗生素或其盐的粉末，其中该粉末存在的量范围为约550mg至约900mg。
在一个或多个实施方案中，单位剂量包括容器和含有抗生素或其盐的粉末，其中该粉末存在的量范围为约150mg至约450mg。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有第一组合物的第一容器；和含有第二组合物的第二容器，所述第一组合物包括抗革兰氏阳性菌或抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二组合物包括水。该第一组合物和/或第二组合物包括重量克分子渗透浓度调节剂。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有粉末的第一容器，该粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐；和含有粉末的第二容器，所述粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。第一容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者不同于第二容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐；和含有粉末的第二容器，该粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。
在一个或多个实施方案中，对需要其的患者施用抗生素制剂的方法包括烟雾化抗生素制剂以对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂。所述抗生素制剂具有的抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的浓度范围为约100mg/ml至约200mg/ml。
在一个或多个实施方案中，对需要其的患者施用抗生素制剂的方法包括将导管插入患者的气管中。该方法还包括烟雾化抗生素制剂以对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂。该抗生素制剂基本上是由抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐以及水组成。
在一个或多个实施方案中，对需要其的患者施用抗生素制剂的方法包括烟雾化抗生素制剂以对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂。所述抗生素制剂包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐，浓度范围为该抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.7至约0.9。
在一个或多个实施方案中，对需要其的患者施用抗生素制剂的方法包括使用振动筛网雾化器来烟雾化抗生素制剂，和通过气管导管对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂，其中该雾化器定位于气管导管的近邻处。
在一个或多个实施方案中，对需要其的患者施用抗生素制剂的方法包括将抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐溶于溶剂中以形成抗生素制剂，其中所述的抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐存在的浓度范围为该抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9。所述的方法还包括烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂。
在一个或多个实施方案中，对需要其的患者施用抗生素制剂的方法包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成抗生素制剂。所述的方法还包括烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂，其中所述的烟雾化是在溶解约16小时内进行的。
在一个或多个实施方案中，方法包括形成含有抗生素或其盐的粉末。该方法包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成具有的浓度范围为约60mg/ml至约120mg/ml的溶液。该方法还包括冻干所述溶液以形成所述粉末。
在一个或多个实施方案中，方法包括形成含有抗生素或其盐的粉末。该方法包括将抗生素或其盐溶于溶剂中以形成具有的体积范围为约4.5ml至约5.5ml的溶液。该方法还包括冻干所述溶液以形成干燥粉末。
因此，在一个或多个实施方案中，本发明包括浓的抗生素制剂。该抗生素制剂可包括抗生素或其盐的含水组合物，所述抗生素或其盐存在的浓度范围为该抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9，例如约0.7至约0.8。
在一个或多个实施方案中，抗生素的浓度根据效价修正，范围为约40mg/ml至约200mg/ml，例如约60mg/ml至约140mg/ml，或约80mg/ml至约120mg/ml。例如，对于抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的情况，根据效价修正的浓度范围为约40mg/ml至约200mg/ml，例如约90mg/ml至约200mg/ml，约110mg/ml至约150mg/ml，或约120mg/ml至约140mg/ml。作为另一个实例，对于抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的情况，根据效价修正的浓度范围为约60mg/ml至约140mg/ml，例如约80mg/ml至约120mg/ml。
含水组合物一般具有与生理给药例如肺部给药相容的pH。例如，含水组合物可具有的pH范围为约3至约7，例如约4至约6。
此外，含水组合物一般具有与生理给药例如肺部给药相容的重量克分子渗透浓度。在一个或多个实施方案中，含水组合物可具有的重量克分子渗透浓度范围为约90mOsmol/kg至约500mOsmol/kg，例如120mOsmol/kg至约500mOsmol/kg，或约150mOsmol/kg至约300mOsmol/kg。
在一个或多个实施方案中，含水组合物是稳定的。例如，在某些情况下，当该含水组合物在25℃储存了1年或甚至2年时，在该含水组合物中没有沉淀物形成。
抗生素或其盐的效价范围可以是约500μg/mg至约1100μg/mg。在一个或多个实施方案中，抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐例如庆大霉素的效价范围一般是约500μg/mg至约1100μg/mg，例如约600μg/mg至约1000μg/mg，或约700μg/mg至约800μg/mg。抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐例如万古霉素的效价范围一般是约900μg/mg至约1100μg/mg，例如约950μg/mg至约1050μg/mg。
抗生素或其盐的色谱纯度水平一般大于约80％，例如大于约85％，大于约90％，或大于约95％。在这方面，主要的杂质通常不超过约10％，例如不超过约5％或不超过约2％。例如，重金属的量通常小于约0.005wt％，诸如小于约0.004wt％，小于约0.003wt％，小于约0.002wt％，或小于约0.001wt％。
对于庆大霉素的情况，组合物通常具有的庆大霉素C1的含量范围基于庆大霉素的总量为约25％至约50％，例如约30％至约55％，约35％至约50％，或约40％至约45％。组合物通常具有的庆大霉素C1a的含量范围基于庆大霉素的总量为约10％至约35％，例如约15％至约30％，约20％至约25％。组合物通常具有的庆大霉素C2和C2a的含量范围基于庆大霉素的总量为约25wt％至约55wt％，例如约30％至约50％，约30％至约45％，或约35％至约40％。
在本发明包括阿米卡星的实施方案中，组合物通常具有的阿米卡星的含量范围基于阿米卡星的总量为约25％至约50％，例如约30％至约55％，约35％至约50％，或约40％至约45％。
几乎可使用任意的抗革兰氏阴性菌、抗革兰氏阳性菌的抗生素或其组合。此外，抗生素可包括具有广谱效能、或混合谱效能的那些。抗真菌剂，例如多烯物质，特别是两性霉素B，也适于这里使用。抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的实例包括，但不限于氨基糖苷或其盐。氨基糖苷或其盐的实例包括庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、新霉素、奈替米星、草履虫素、妥布霉素、它们的盐，及其组合。例如，硫酸庆大霉素是由绛红色小单孢菌(Micromonospora purpurea)生长而产生的抗生素物质的硫酸盐，或者这种盐的混合物。硫酸庆大霉素(USP)可从中国福州的福建福抗药业股份有限公司(FujianFukang Pharmaceutical Co.，LTD)获得。阿米卡星通常以硫酸盐供货，并且可从例如百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)获得。阿米卡星可包括相关物质例如卡那霉素。
抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的实例包括，但不限于大环内酯或其盐。大环内酯或其盐的实例包括，但不限于万古霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、它们的盐，及其组合。例如，盐酸万古霉素是万古霉素的盐酸盐，是一种由东方拟无枝酸菌(Amycolatopsisorientalis)-之前称作东方链霉菌(Streptomyces Orientalis)的某种菌株产生的抗生素。盐酸万古霉素是相关物质的混合物，主要是由万古霉素B的单盐酸盐组成。类似于所有的糖肽抗生素，盐酸万古霉素包括核心的七肽。盐酸万古霉素(USP)可从丹麦哥本哈根的Alpharma获得。
在一些实施方案中，组合物包括抗生素和一种或多种其他的活性剂。这里所述的其他活性剂包括提供一些药理作用的(通常为有益的)试剂、药物或化合物。这包括食品、食品添加剂、营养剂、药物、疫苗、维生素及其他有益的试剂。如这里所用的，该术语进一步包括在患者中产生局部或系统作用的任意生理学上或药理学上的活性物质。引入这里所述的药物制剂中的活性剂可以是无机的或有机的化合物，其包括但不限于作用于下列的药物：外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、synoptic部位(synoptic sites)、神经效应器连接部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体活性物质系统、消化和排泄系统、组胺系统以及中枢神经系统。
其他活性剂的实例包括，但不限于抗炎剂、支气管扩张剂及其组合。
支气管扩张剂的实例包括，但不限于β-激动剂、抗毒蕈碱剂、类固醇及其组合。例如，该类固醇可包括沙丁胺醇，例如硫酸沙丁胺醇。
活性剂可包括，例如，催眠剂和镇静剂、精神兴奋剂、安定剂、呼吸系统药物、抗惊厥剂、肌松剂、抗帕金森剂(多巴胺拮抗剂(antagnonists))、镇痛剂、抗炎剂、抗焦虑药物(抗焦虑剂)、食欲抑制剂、抗偏头痛剂、肌肉收缩剂、其他的抗感染药(抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟药、止吐药、抗癫痫药(anepileptics)、细胞因子、生长因子、抗癌剂、抗血栓剂、抗高血压药、心血管药物、抗心律失常药、抗氧化剂(antioxicants)、抗哮喘药、激素药包括避孕药、拟交感神经药、利尿药、调血脂药、抗雄性激素剂、抗寄生虫药、抗凝血药、肿瘤药、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂以及造影剂。该活性剂，当通过吸入给药时，可局部地或系统地发挥作用。
活性剂可分入大量结构类别中的其中一种，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白质、多糖、类固醇、能引起生理作用的蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、聚核苷酸、脂肪、电解质等。
适于本发明中使用的活性剂实例包括，但不限于以下的一种或多种：降钙素、两性霉素B、促红细胞生成素(EPO)、因子VIII、因子IX、ceredase、伊米苷酶(cerezyme)、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素-1受体、白介素-2、白介素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黄体生成素释放激素(LHRH)、因子IX、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如美国专利第5,922,675号中所描述的单乙酰化胰岛素，这里通过引用将其全部内容并入本文)、糊精、C-肽、促生长激素抑制素、促生长激素抑制素类似物包括奥曲肽、血管加压素、促卵泡激素(FSH)、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素调理素(insulintropin)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、组织生长因子、角质细胞生长因子(KGF)、胶质细胞生长因子(GGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮细胞生长因子、甲状旁腺激素(PTH)、胰高血糖素样肽胸腺素α1、IIb/IIIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制剂、双膦酸酯(bisphosponates)、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜调节子(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(deoxyreibonuclease)(Dnase)、杀菌性/渗透性增强蛋白(BPI)、抗-CMV抗体、13-顺视黄酸、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、达发新(davercin)、阿奇霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素、阿奇霉素和swinolide A；氟喹诺酮类，例如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲伐沙星、莫西沙星(moxifloxicin)、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星以及西他沙星，替考拉宁、雷莫拉宁(rampolanin)、麦地拉宁、粘杆菌素、达托霉素、短杆菌肽、多粘菌素E甲磺酸盐(colistimethate)，多粘菌素类，例如多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯；青霉素，包括青霉素酶(penicllinase)敏感的试剂如青霉素G、青霉素V，青霉素酶抗性的试剂如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革兰氏阴性微生物活性的试剂如氨苄西林、阿莫西林以及海他西林、西林和酞氨西林(galampicillin)；抗假单胞菌青霉素如羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林以及哌拉西林；头孢菌素如头孢泊肟、头孢丙烯、头孢布烯(ceftbuten)、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定(cephradrine)、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲嗪、头孢乙腈、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他定、氯碳头孢以及拉氧头孢，单环β-内酰胺类如氨曲南；和碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南，依西酸喷他脒、利多卡因、硫酸异丙喘宁、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diprepionate)、曲安西龙乙酰胺(triamcinolone acetamide)、布地奈德丙酮化物(budesonide acetonide)、氟替卡松、异丙托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺，以及可适用时，上述的类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂，以及药学上可接受的盐形式。关于肽和蛋白质，本发明意欲包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、PEG化的形式，及其生物学上活性的片段、衍生物和类似物。
用于本发明的活性剂进一步包括核酸，如裸露的核酸分子、载体、相关的病毒微粒、质粒DNA或RNA或适于细胞转染或转化(即适于基因治疗，包括反义)的其他核酸结构类型。此外，活性剂可包括适于用作疫苗的活力减弱的病毒或被杀灭的病毒。其他有用的药物包括《医师桌上手册》(Physician′s Desk Reference)(最新版)中所列出的那些，这里通过引用将其全部内容并入本文。
药物制剂中抗生素或其它活性剂的量为递送治疗上或预防上该活性剂每个单位剂量的有效量以获得想要的结果所需的量。实际上，这会依赖于特定的试剂、它的活性、待治疗病况的严重性、患者人群、用药要求以及期望的治疗效果而发生大的改变。组合物通常会包含约1wt％至约99wt％范围任意值的活性剂，例如约2wt％至约95wt％，或约5wt％至85wt％，而且还取决于组合物中所含添加剂的相对量。本发明的组合物特别地适用于这样的活性剂，其递送的剂量为0.001mg/天至100mg/天，例如剂量为0.01mg/天至75mg/天，或者剂量为0.10mg/天至50mg/天。应当理解的是，可将超过一种的活性剂加入这里所述的制剂，而且术语“试剂”的使用并不排除两种或多种这种试剂的使用。
一般而言，组合物不含额外的赋形剂。在一个或多个实施方案中，含水组合物基本上是由抗革兰氏阴性菌的抗生素，例如阿米卡星或庆大霉素或两者，和/或其盐以及水组成。
此外，在一个或多个实施方案中，含水组合物不含防腐剂。在这方面上，含水组合物可以不含羟苯甲酸甲酯和/或不含羟苯甲酸丙酯。而且，含水组合物可以不含盐水。
在一个或多个实施方案中，组合物包括抗感染药以及赋形剂。组合物可以包括药学上可接受的赋形剂或载体，该赋形剂或载体被摄入肺中而对受治疗者，特别是受治疗者的肺部没有显著毒副作用。除了活性剂，药物制剂可任选地包括一种或多种适于肺部给药的药物赋形剂。这些赋形剂，当存在时，通常存在于组合物的量足以实现它们预期的功能，例如稳定性、表面改性、提高功效或组合物的递送等。因此，当存在时，赋形剂范围可以是约0.01wt％至约95wt％，例如约0.5wt％至约80wt％，约1wt％至约60wt％。优选地，这种赋形剂可以部分地用于进一步改善活性剂组合物的特性，例如通过提供更有效和可重现的活性剂递送和/或便于制造。当需要降低制剂中活性剂的浓度时，还可提供一种或多种赋形剂来用作填充剂。
例如，组合物可包括一种或多种重量克分子渗透浓度调节剂，例如氯化钠。例如，可将氯化钠加至盐酸万古霉素溶液，以调节溶液的重量克分子渗透浓度。在一个或多个实施方案中，含水组合物基本上是由抗革兰氏阳性菌的抗生素如盐酸万古霉素、重量克分子渗透浓度调节剂和水组成。
用于本发明药物制剂的药物赋形剂和添加剂包括，但不限于氨基酸、肽、蛋白质、非生物的聚合物、生物聚合物、碳水化物如糖，衍生化糖如糖醇、醛糖酸、酯化糖以及糖聚合物，它们可单独地或者组合地存在。
示例性蛋白质赋形剂包括白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白、血红蛋白等等。还可以在缓冲能力中发挥作用的适合的氨基酸(除本发明的双亮氨酰-肽之外)包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等等。优选的是发挥分散剂功能的氨基酸和多肽。属于这种类型的氨基酸包括疏水性氨基酸，如亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和脯氨酸。
适于用于本发明的碳水化物赋形剂包括，例如，单糖如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉等；和糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等等。
药物制剂还可包括缓冲剂或pH调节剂，一般是从有机酸或碱制备的盐。代表性缓冲剂包括柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的有机酸盐，Tris、盐酸缓血酸胺或磷酸盐缓冲剂。
药物制剂还可包括聚合的赋形剂/添加剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素以及衍生化纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素，Ficolls(一种聚合的糖)，羟乙基淀粉，葡萄糖结合物(例如，环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精)，聚乙二醇，以及果胶。
药物制剂可以进一步包括调味剂、遮味剂、无机盐(例如氯化钠)、抗微生物剂(例如苯扎氯铵)、甜味剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨酯，如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”)、山梨糖醇酐酯、脂质(例如磷脂，如卵磷脂和其他的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(例如胆固醇)，和螯合剂(例如EDTA、锌和其它此类适合的阳离子)。适合用于根据本发明组合物的其他药物赋形剂和/或添加剂，列于“Remington：The Science &Practice of Pharmacy”，第19版.，Williams & Williams，(1995)和《医师桌上手册》(Physician′s Desk Reference)，第52版，MedicalEconomics，Montvale，NJ(1998)，通过引用将两者的全部内容并入本文。
对于MDI应用，还可将药物制剂处理以便于它具有高度稳定性。已经研究了几种通过提高表面活性剂在HFA推进剂中溶解度而改善悬浮液的稳定性的尝试。为此，美国专利第5,118,494号、WO 91/11173和WO 92/00107披露了应用HFA可溶的氟化表面活性剂来改善悬浮液的稳定性。如在WO 91/04011中，还披露了HFA推进剂与其他全氟化共溶剂的混合物。关于稳定化的其他尝试包括非氟化表面活性剂的包合。在此方面，美国专利第5,492,688号公开了一些亲水性表面活性剂(具有大于或等于9.6的亲水/亲脂平衡值)，它们在HFA中具有充分的溶解度以稳定药物悬浮液。另据报道，使用共溶剂如乙醇可以取得常规非氟化MDI表面活性剂(例如油酸、卵磷脂)溶解度的提高，如在美国专利第5,683,677和5,605,674号中以及在WO 95/17195中所提出的。特别有用的一类MDI是使用氢氟烷(HFA)推进剂的那些。HFA推进剂还相当特别地适于与活性剂的稳定化分散体例如氨基糖苷抗生素的制剂和组合物一起使用。适合的推进剂、制剂、分散体、方法、装置和系统包括在US 6,309,623中公开的那些，通过引用将其所公开的全部内容并入。通过引用将上面提到的所有参考文献的全部内容并入这里。
在一个或多个实施方案中，组合物包括气溶胶，所述气溶胶所具有的粒度或液滴大小经选择允许渗透至肺泡中，例如，质量中位数气动直径小于约10μm、小于约7.5μm、小于约5μm，并且通常处于约0.1μm至约5μm的范围中。
本发明的组合物可以用本领域技术人员已知的和可获得的各种方法和技术中的任何一种来制造。在这方面，操作步骤如冻干抗生素以制造粉末和/或将抗生素溶于溶剂是本领域已知的。
例如，可应用下面的操作步骤来制造抗生素例如硫酸阿米卡星或硫酸庆大霉素的溶液。通常，制造设备在使用前进行灭菌。可将溶剂(如注射用水)的最终体积的一部分(如70％)加入适当的容器中。然后加入抗生素或其盐。混合抗生素或其盐直至溶解。加入额外的溶剂以补足最终的批量体积。例如，通过0.2μm的过滤器将该批料过滤进入已灭菌的接受容器中。在用于将批料灌装至瓶子例如10ml瓶子之前，可将灌装的组份灭菌。
作为实例，上述的灭菌可包括下列的各项。将5升1型玻璃瓶和盖子置于高压灭菌器袋中，并且在升温下灭菌，例如使用高压灭菌器121℃、15分钟。同样地，可将瓶子置于适宜的支架中，插入高压灭菌器袋中，并且在升温下灭菌，例如使用高压灭菌器121℃、15分钟。照样，可将塞子置入高压灭菌器袋中，并在升温下灭菌，例如使用高压灭菌器121℃、15分钟。灭菌前，可将灭菌的过滤器连接至管道，例如2mm长的7mm×13mm硅酮管道。通过置于高压灭菌器袋并在升温下灭菌，例如使用高压灭菌器121℃、15分钟可制备灌装线。
上述的过滤可包括过滤至层流工作区。可在层流工作区中设立接收瓶和过滤器。
上述的灌装还可在层流保护下进行。可将灌装线打开并置于接收瓶内。在层流保护下，打开灭菌的瓶子和塞子。灌装每个瓶子，例如，至目标灌装量5.940g，并加盖。可对每个瓶子应用按压垫圈(flip offcollar)。检查密封瓶子的瓶渗漏、正确的封盖(overseals)和裂纹。
作为另一个实例，一种或多种抗生素例如万古霉素、庆大霉素或阿米卡星和/或其盐，可通过冻干该抗生素而制备形成用于储存的粉末。然后，在使用前，将该粉末复溶。当抗生素在溶液中不稳定时，可使用这种技术。
在一个或多个实施方案中，粉末制造工艺可随着形成待冻干的溶液而开始。例如，将抗生素或其盐，例如阿米卡星、庆大霉素或万古霉素和/或其盐，溶于溶剂中以形成溶液，该溶液具有的抗生素浓度范围为约80mg/ml至约150mg/ml，例如约90mg/ml至约130mg/ml，或约100mg/ml至约124mg/ml。待冻干的溶液可具有的体积范围为约4.5ml至约5.5ml，例如约5ml。
在其他的实施方案中，粉末制造工艺可随着形成抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐(例如阿米卡星或其盐)的溶液而开始。可将抗生素和/或盐溶于溶剂以形成浓度范围为约80mg/ml至约130mg/ml，例如约90mg/ml至约120mg/ml，或约100mg/ml至约110mg/ml的溶液。待冻干的溶液可具有的体积范围为约4.5ml至约5.5ml，例如约5ml。
用于待冻干溶液的溶剂可包括水。溶液可以是不含赋形剂的。例如，溶液可以是不含防冻剂的。
在一个或多个实施方案中，在氮气鼓泡下，将适宜量(例如120g/升最终溶液)的药物物质(例如盐酸万古霉素)溶于例如理论总量约75％的注射用水中。记录溶解的时间并评价外观。
然后，以注射用水进行至最终体积的稀释。检查最终的体积。在无菌过滤之前和之后，检测密度、pH、内毒素、生物负荷以及经UV的含量。
在冻干前，可过滤溶液。例如，在灌装前，进行双重0.22μm过滤。在过滤之前和之后，检验过滤器的完整性和泡点。
使用自动灌装线，将之前已冲洗和高压灭菌的瓶子无菌地灌装至目标每瓶5ml，然后部分加盖。在工序中，通过每15分钟检查灌装重量来进行灌装体积的检查。
冻干通常是在溶解约72小时内进行的，例如是在约8小时内或约4小时内进行的。
在一个或多个实施方案中，冻干包括将溶液冷冻以形成冻结的溶液。该冻结的溶液一般保持于初始温度，范围为约-40℃至约-50℃，例如约-45℃。在初始温度期间，冻结溶液周围的压力一般是大气压力。初始温度期间范围一般是约1小时至约4小时，例如约1.5小时至约3小时，或约2小时。
冻干可进一步包括升高冻结溶液的温度至第一预定温度，其范围为约10℃至约20℃，例如约15℃。从初始温度至首次预定温度的加热斜坡(ramp)时间范围一般为约6小时至约10小时，例如约7小时至约9小时。
在第一预定温度期间，溶液周围的压力范围一般为约100微巴至约250微巴，例如约150微巴至约225微巴。溶液保持于第一预定温度下的周期范围为约20小时至约30小时，例如约24小时。
冻干还可进一步包括升高溶液的温度至第二预定温度，其范围为约25℃至约35℃，例如约30℃。在第二预定温度期间，在冻结溶液周围的压力范围一般为约100微巴至约250微巴，例如约150微巴至约225微巴。溶液于第二预定温度下可保持的周期范围为约10小时至约20小时。
综上所述，冻干周期可包括冷冻斜坡，例如在65分钟内从20℃至-45℃，然后冷冻渗入(freeze soak)，例如-45℃、2小时。可以使用加热斜坡(例如在8小时内从-45℃至15℃)，随后保持温度(例如在200微巴压力下于15℃24小时)来实现初次干燥。可以使用加热斜坡(例如在15分钟内从15℃至30℃)，随后于200微巴压力下保持温度于30℃15小时来实现二次干燥。在冻干周期结束时，用无菌氮气破真空，并自动地将瓶子加盖。
粉末例如万古霉素粉末或阿米卡星粉末的水含量，一般小于约7wt％，例如小于约5wt％，小于约4wt％，小于约3wt％，或者小于约2wt％或1wt％。
粉末例如万古霉素粉末或阿米卡星粉末的色谱纯度水平一般大于约80％，例如大于约90％，大于约95％，或者大于约97％。在这方面，通常存在的主要杂质不超过约10％，例如不超过约7％或不超过约5％。例如，重金属的量一般小于约0.005wt％，例如小于约0.004wt％，小于约0.003wt％，小于约0.002wt％，或者小于约0.001wt％。
粉末在25℃和1.0个大气压以及人工搅拌下，能够与水在小于约60秒内，例如小于约30秒内，小于约15秒内，或者小于约10秒内复溶。
粉末一般具有大的利于复溶的比表面积。比表面积范围一般为约5m2/g至约20m2/g，例如约8m2/g至15m2/g，或约10m2/g至12m2/g。
经过与水复溶后，抗生素溶液(例如万古霉素或阿米卡星)一般具有的pH范围为约2.5至约7，诸如约3至约6。阿米卡星特别具有的pH为约5.5至约6.3。
除了将制剂用于雾化之外，本发明的制剂可以其他途径给药，例如胃肠外给药。
一个或多个实施方案包括用于治疗或预防动物(尤其包括人)的肺部感染(包括医院内感染)的方法。该方法通常包括对需要其的动物受治疗者或人类患者施用作为气溶胶的治疗上或预防上有效量的抗生素或其盐。几种抗生素可以根据本发明的组合或逐个地递送。在一个或多个实施方案中，当以这样的量——被递送至气道的量系统性递送时，不足以是治疗上有效的而且当然不足以诱导毒性。同时，在这种实施方案中，这样的量可导致抗生素的唾液水平超过最低抑菌浓度(“MIC”)约10-100倍。
在一个特定的实施方案中，药物制剂包括用于给药至被通气患者的抗生素，以治疗或预防呼吸机相关性肺炎(VAP)和/或医院获得性肺炎(HAP)和/或社区获得性肺炎(CAP)以及其他形式的肺炎，和其他呼吸道感染或病况。这样的给药描述于美国专利申请第10/430,658；10/430,765；和10/991,092号，以及美国临时申请第60/378,475；60/380,783；60/420,429；60/439,894；60/442,785；60/682,099号，以及美国专利申请公布第2005/021766号，通过引用将所有这些的全部内容并入本文。
一方面，防止烟雾化粒子经受明显的吸湿增大，因为被水包裹的粒子将倾向于在壁上凝结。例如，所述方法可包括在雾化开始之前用预定量来降低呼吸机管路中的湿度。在这个实施方案中，湿度可促使MMAD小于约3μm或小于约1.5μm。在另一个实施方案中，每个气溶胶粒子以基本上抗吸湿(anhygroscopic)的包封物(envelope)包裹着进行递送。
当然，可以使用直径更大的实施方案。而且，在某些情况下，本发明考虑到了对粒子或壁上的表面电荷的调节。例如，假设装置上的表面电荷是重要的，则本发明考虑了其中装置连接器的组件是用金属(或至少涂有金属)制造的实施方案。可选地，可用试剂(例如，湿润剂、洗涤剂、肥皂)处理所述组件以调节表面电荷。
一方面，所述方法包括将该装置的气溶胶递送端插入所述患者的气管内以制造定位的装置。在这种条件下，将抗生素组合物烟雾化，使得所述组合物被递送通过所述装置的气溶胶递送端到达患者，其中气溶胶首先接触患者的气管(籍此绕过口咽)。所述方法可包括施用抗生素混合物，而且特别适合于插管的患者。
另一方面，施用的方法包括通过用于烟雾化药物给药的气溶胶发生器装置和/或系统对自由呼吸患者给药，例如披露于美国专利申请公布第20050235987、20050211253、20050211245、20040035413和20040011358号的那些，通过引用将它们所披露的全部内容并入本文。
这种装置可以分相(phasically)或不分相地递送药物。另外或者可选地，这种装置可引入室或储器，以累积并定期地分配烟雾化的药物。在一个或多个实施方案中，烟雾化的药物包括阿米卡星。
在一个或多个实施方案中，施用抗生素制剂的方法包括将抗生素或其盐溶于溶剂以形成抗生素制剂。烟雾化在溶解约16小时内，例如约12小时内，或约8小时内进行。
另一个方面，特别是关于“恒流”呼吸机，本发明考虑到如果可能的话，以降低的流速将递送活动限定于呼吸机循环的吸气阶段。因此，在一个实施方案中，烟雾化启动于(或固定联系至)呼吸循环的吸气阶段过程中。
并不预期将本发明限定于特定的剂量。另一方面，这里所述气溶胶系统和方法的有效性允许待递送的量特别小，以至于如果系统性给药时一般是无效的，但是，当以适宜的和药学上可接受的制剂直接给药至气道时，它仍然是有效的量。重要地，当有效性可被增加时，在一些实施方案中，有效性并没有依靠对剂量的控制而增加。因此，当递送更可能重现时，优选考虑较低的有效性。
并不预期将本发明限定于仅杀灭特定有机体的抗微生物剂。本发明考虑到了解决多种有机体的药物和药物组合。在一个或多个实施方案中，本发明考虑到了在治疗下列引起的感染中是有效的药物或药物组合：除了别的以外，有绿脓杆菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、流感嗜血杆菌(H.influenza)和肺炎链球菌(S.pneumoniae)和/或抗生素抗性的细菌菌株，例如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(S.aureus)和不动杆菌(Acetinobacter)属。
此外，虽然本发明的某些实施方案存在于插管患者的情况中，但是也可考虑用本发明的组合物、方法和装置来治疗处于感染风险的其他患者。例如，年长者(尤其在护理室中的那些)、竞赛(表演和比赛动物)中的马、狗和猫、经常游历的动物(例如，马戏团动物)、在封闭住所(例如，动物园或农场)中的动物、人和一般的动物都处于肺部感染的风险。本发明考虑到预防性(即症状前)和在急性病况下(即症状后)将气溶胶递送至这样的个体的气管和/或肺部深层，其中所述的气溶胶包括抗微生物剂，并且特别是上述抗生素的混合物。
在一个实施方案中，本发明考虑到对诊断患有ARDS或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者施用适当的药物。
一个或多个实施方案涉及包括容器和组合物的单位剂量。
容器的实例包括，但不限于瓶子、注射器、安瓿和吹灌封(blowfill seal)。例如，瓶子可以是无色I型硼硅酸盐玻璃ISO 6R 10mL瓶子，带有氯丁橡胶硅化处理的塞子以及带有有色塑料罩的剥离(rip-off)型铝盖。
在单位剂量中组合物的量范围一般是约2ml至约15ml，例如约3ml至约10ml，约4ml至约8ml，或约5ml至约6ml。
在单位剂量中抗生素的量，根据效价调整，其范围一般是约150mg至约900mg，例如约400mg至约750mg。例如，抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的量范围是约400mg至约750mg。如另一个实例，抗革兰氏阳性菌的抗菌素或其盐的量范围是约150mg至约450mg，或约550mg至约900mg。
一个或多个实施方案涉及试剂盒。例如，试剂盒可包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，所述第二水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐。第一水溶液的浓度或量或两者不同于第二水溶液的浓度或量或两者。例如，第一水溶液的量范围可以是约2ml至约5ml，而第二水溶液的量范围可以是约5ml至约8ml。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有第一水溶液的第一容器，该第一水溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐。第二容器含有第二水溶液，该第二水溶液包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。抗革兰氏阴性菌的抗生素或盐与抗革兰氏阳性菌的抗生素或盐的浓度和/或量可以相同或不同。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有第一组合物的第一容器，该第一组合物包括抗生素或其盐。第二容器含有包括水的第二组合物。第一组合物和/或第二组合物包括重量克分子渗透浓度调节剂。
在一个或多个实施方案中，试剂盒包括含有粉末的第一容器，该粉末包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐。第二容器含有包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的粉末。第一容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者不同于第二容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者。
例如，第一容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的量范围可以是约400mg至600mg。第二容器中抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的量范围可以是约600mg至约800mg。
另一方面，试剂盒可包括含有溶液的第一容器，该溶液包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐。第二容器可含有包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的粉末。可选地，抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐是粉末，而抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐是溶液或分散体。抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的量范围通常是约150mg至约900mg。
试剂盒可进一步包括包装，例如袋子，包含了第一容器和第二容器。
试剂盒可进一步包括烟雾化器具。该烟雾化器具可以是能产生适于呼吸的粒子或液滴的任意类型。可选地，可将抗生素溶于或悬浮于液体推进剂中，如美国专利第5,225,183；5,681,545；5,683,677；5,474,759；5,508,023；6,309,623；或5,655,520号所描述的，通过引用将所有这些的全部内容并入本文。在这种情况下，烟雾化器具可包括计量剂量吸入器(MDI)。
可选择地或者另外地，药物制剂可以是液体形式，并且可使用雾化器烟雾化，如WO 2004/071368中所描述的，通过引用将其全部内容并入本文，以及美国公布的申请第2004/0011358和2004/0035413号，通过引用将两者的全部内容都并入本文。雾化器的其他实例包括，但不限于AeronebGo或Aeroneb
Figure A20068003614800342
Pro雾化器，可获得自Aerogen公司，Mountain View，CA；PARI eFlow和其他的PARI雾化器，可获得自PARIRespiratory Equipment，Inc.，Midlothian，VA；Lumiscope
Figure A20068003614800343
雾化器6600或6610，可获得自Lumiscope Company，Inc.，East Brunswick，NJ；和Omron NE-U22，可获得自Omron Healthcare，Inc.，京都，日本。
已发现振动筛网型雾化器，例如形成液滴无需使用压缩气体那种(如Aeroneb
Figure A20068003614800344
Pro)在用药有效性和一致性方面提供了预料不到的改进。通过使用振动的多孔或无孔膜而不是通过引入压缩空气来生成精细的液滴，烟雾化药物制剂可被引入呼吸机管路中，基本上不影响管路内的流动特性且基本上无需重选呼吸机的设定。此外，当使用这种类型的雾化器时，生成的液滴以低速引入，因此降低了液滴被驱动至呼吸机管路不期望的区域的可能性。而且，液滴形成雾化器与所描述的气溶胶导引器的组合是有益的，这样，当呼吸机使用不同潮气量时，降低了剂量的可变性，因而使得该系统更为通用。
使用如美国申请第10/991,092号和/或美国临时申请第60/682,099号和/或美国申请公布第2005/0217666号所公开的转接件(adaptor)、装置或系统结合烟雾化抗生素的给药，提供了大量的益处，通过引用将所有这些的全部内容并入本文。例如，当使用这种转接件时，基本上很少的药物制剂被损失至环境中，结果是细菌对抗生素耐药性的减少。另外，所述转接件、装置或系统能够递送更一致的剂量，这对于抗生素治疗是特别有用的。
图1A显示了一种用于气溶胶递送药物的转接件或系统的实施方案，包括适合与本发明一起使用的肺部药物递送系统(“PDDS”)100。PDDS 100可包括雾化器102(也称作烟雾器)，其烟雾化储存于储器104中的液体药物。存在于雾化器102中的气溶胶可首先进入将雾化器102连接至呼吸机管路的T-转接件106。T-转接件106还被连接至具有分枝呼吸机臂110和112的Y形体管路108。
空气压力反馈单元114可被连接至呼吸机臂110或112的其中之一，其使臂中的压力与空气压力反馈管道116相等，管道116被连接至控制模块118。在所示的实施方案中，反馈单元114具有可操作来容纳呼吸机臂112的阴(female)连接端(例如，ISO 22mm阴配合)，和可操作来插入呼吸机的对面的阳(male)连接端(例如，ISO 22mm阳配合)。反馈单元还可操作来容纳过滤器115，该过滤器捕获企图在呼吸机管路与管道116之间穿行的微粒和细菌。
控制模块118可经由管道116监控呼吸机臂中的压力，并且使用该信息通过系统电缆120来控制雾化器102。在其他的实施方案(未示出)中，控制模块118通过发射无线信号至雾化器102上的无线控制模块，可控制气溶胶的生成。
在患者呼吸循环的吸入阶段中，进入T-转接件106的烟雾化药物，可与来自吸气的呼吸机臂112的呼吸气体混合，流向患者的鼻和/或肺。在所示的实施方案中，气溶胶和呼吸气体流过鼻部件(nose piece)122并进入患者呼吸道的鼻道。
在本发明的实施方案中，还考虑了图1A中所示Y形体管路108的其他实施方案。
参照图1B，雾化器85，其可具有顶端部分93，通过顶端部分93可提供液体，该雾化器85可结合至通气患者的呼吸机呼吸管路。呼吸管路可包括“Y”连接器88，所述“Y”连接器88又有入口部分89、气管导管部分90和出口部分91。入口部分89运载由呼吸机92提供的空气到患者。Y连接器88的气管导管部分90运载进入的空气至患者的呼吸道；这个方向用箭头“a”表示。气管导管部分90还运载患者呼出气至Y连接器88的出口部分91，而且该出口部分导向排气，以箭头“b”表示，以便于从系统中除去患者的呼出气。本发明烟雾化元件的雾化器85产生气溶胶云团94，当没有吸入空气流过入口部分时，所述气溶胶云团94基本上保留在Y连接器88的入口部分89内，如上所述，利用该烟雾化元件，产生了低速烟雾。在这种方式中，当没有吸入空气提供时，所生成的气溶胶不会实现通过Y连接器的出口部分91并损失至周围环境。因此，一剂烟雾化药物可被预装，即在通过呼吸机92送出的吸入阶段之前产生并基本上置于出口部分89内。在这种方式中，这种药物在吸入循环刚开始就可被扫入患者的呼吸系统。对于新生儿患者而言，这是特别有益的，而在其他的实例中，其中只有吸入阶段的初始气流可到达呼吸系统的靶部分。在备选的实施方案中，呼吸机可产生通过呼吸机管路的连续气体偏流。偏流可推动一些烟雾化药物通过出口部分91，但是还是全面地受益于使烟雾化药物预装通过呼吸机管路。
现在参照图2A，显示的是用于肺部递送的转接件和/或系统的未连接呼吸机的构造的实施方案。在图2A中，转接件400预期用于未连接呼吸机使用，并包括连接至雾化器404和Y形体406的末端件402。雾化器404可包括储器408，所述储器408供应被烟雾化至连接器410内的液体药物。连接器410能够提供用于烟雾化药物和气体从Y形体406穿行至末端件402，然后进入患者口和/或鼻的管道。第一个Y形体臂412可被连接至泵或加压呼吸气体源(未示出)，该加压呼吸气体流过Y形体臂412至末端件402。还可将单向阀413置于臂412中，以防止呼吸气体回流进入泵或气源。臂412还可包括连接至气压反馈单元(未示出)的压力反馈端口414。在所示的实施方案中，反馈过滤器416连接在端口414与反馈单元之间。
未连接呼吸机的转接件400还可包括第二Y形体臂420，所述Y形体臂420包括过滤器422和单向阀424，在呼出气循环中气体通过它们可流通。过滤器422可滤掉患者呼出的烟雾化药物以及传染性物质，以防止这些物质逃逸至周围大气中。单向阀424可防止周围空气回流进入转接件400。
图2B中显示的是通用形式的烟雾化组合物递送系统1100。烟雾化组合物递送系统1100递送烟雾化组合物至使用者呼吸道的一部分，例如使用者肺部。烟雾化组合物递送系统1100用于将烟雾化组合物递送至用呼吸机1105辅助呼吸的患者，但是还可以配置成用于对非通气患者递送组合物。图2B中用图解法显示呼吸机管路1110。自呼吸机1105延伸的是吸气管线1115和呼气管线1120。吸气管线1115和呼气管线1120都是由管道组成，所述管道具有气流内腔延伸通过。吸气管线1115和呼气管线1120会合于远离呼吸机1105的转接件1145处。在转接件1145处，吸气管线1115的内腔与呼气管线1120的内腔相通，而且两者的内腔与患者管线1130相通。患者管线1130包括延伸至气管导管或气管切开导管1135(插入患者)内腔的内腔。导管1135具有可延伸至或接近使用者肺部的相对端。因此，在使用中，用呼吸机1105将充氧空气引入吸气管线1115。充氧空气穿过吸气管线1115内腔，进入患者管线1130，通过导管1135内腔，并进入患者肺部。然后，患者自然地或通过应用来自呼吸机的负压呼气，而且呼出的空气穿过导管1135，通过患者管线1130，并且通过呼气管线1120至呼吸机1105。该循环被连续地重复，以帮助患者的呼吸或全部地控制患者的呼吸。
转接件1145将烟雾化组合物引入呼吸机管路1110。通过转接件1145引入的气溶胶是由烟雾化器具1150产生的，该器具包括包含组合物的储器。因此，在一个或多个实施方案中，通过能源1160对烟雾化装置供应烟雾化能量，以产生烟雾化组合物。烟雾化药物制剂穿过通道1165至转接件1145，在转接件1145处，该烟雾化药物制剂被引入呼吸机管路1110。烟雾化器具1150可以是，例如，喷射雾化器，其能源是压缩空气；振动筛网雾化器，其能源是波能；超声波雾化器；或计量剂量吸入器，其能源是室温条件下沸腾的推进剂。
用于引入烟雾化药物制剂的转接件1145的实例被披露于2004年11月17日提交的美国申请第10/991,092号和美国临时申请第60/682,099号，通过引用将这些申请的全部内容并入本文。
在转接件1145处引入烟雾化药物制剂与将气溶胶引入吸气管线1115或呼吸机1105内的系统相比，在许多方面是有利的。例如，通过在转接件1145处引入烟雾化药物制剂，从引入点至患者肺部的呼吸机管路体积基本上是减小的。因此，烟雾化药物制剂更浓且更少地扩散贯穿呼吸机管路1110。此外，如果将制剂加入吸气管线1115中，大量的制剂被抽入呼气管线1120，进而限制了给药的效率。由于这种扩散和降低的效率，在已知的系统内难以控制剂量的一致性。而且，存在大量未给药至患者肺部的烟雾化药物制剂是所不希望的，因为大量的气溶胶可被引入环境中，可被医护工作者或其他人员吸入。
因此，已设计了本发明的转接件1145，以便于用改进的方式引入烟雾化药物制剂，来提高效率和/或剂量的一致性。转接件1145用于减少被抽入呼吸机管路1120的呼气管线1120的烟雾化药物制剂量。
本发明的转接件当用于呼吸机管路时常常能够重现并且有效地递送药物制剂。例如，本发明一般能重现地递送总标称剂量的约±10％、±8％、±6％、±4％、±2％或±1％以内的剂量。本发明常常能够取得递送效率的至少约30％，例如至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，或至少约90％。
本发明的转接件一般对患者与呼吸机界面具有最小的影响。该最小的影响使得呼吸机对患者更有效地反应。排列转接件和阀，使得在气流速度为60L/min时，在转接件第一端部与第二端部之间的压降通常小于约50cm H2O，例如小于约30cm H2O、小于约5cm H2O、小于约4cm H2O、小于约3cm H2O、小于约2H2O、小于约1cm H2O、小于约0.5cm H2O或小于约0.1cm H2O，和范围为约0.05cm H2O至约10cm H2O、约1cm H2O至约5cm H2O，或约2cm H2O至约4cm H2O。在气流速度为30L/min时，在转接件第一端部与第二端部之间的压降范围一般为约1cm H2O至约2cm H2O。
转接件可用透明、半透明或不透明材料制成。使用透明材料是有利的，因为使用者能目视检查转接件的功能。用于转接件的材料实例包括，但不限于聚合物，例如聚丙烯、SAN(苯乙烯丙烯腈共聚物)、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、聚碳酸酯、丙烯酸聚砜、K-resin苯乙烯-丁二烯-共聚物(可获得自Chevron Phillips Chemical)、聚乙烯、PVC(聚氯乙烯)、聚苯乙烯等等。
对于振动筛网雾化器，例如Aeroneb Pro和PARI eFlow，可重现地给药源于较小的第一通道体积。例如，已确定与振动筛网雾化器一起使用的转接件1145的第一通道体积可以是大于约10ml的任意体积，例如约10ml至约1000ml，约50ml至约200ml，或约90ml。储存的体积和阀调节都影响本发明的性能。
装置和方法的另外实例披露于2006年5月18日提交的美国专利申请第11/436,329号，“用于支气管内治疗的阀、装置和方法”，通过引用将其全部内容并入本文。
当使用上述的组合物、装置和方法时，本发明不限于任何精确想要的结果。但是，可以相信，本发明的组合物、装置和方法可导致插管患者死亡率的降低、耐药性的发生减少(或者至少耐药性没有增加)，因为通过局部给药引起系统性抗生素曝露的减少以及在肺部靶粘膜表面曝露的增多。如上所述，考虑到本发明的组合物、装置和方法是用于治疗肺炎(以及是比系统性治疗更有效的-或者至少是一种有用的辅助)。可以认为，相关的感染还是可预防或减少的(例如，预防败血症，抑制尿道感染，等)。
当然，因为本发明的组合物、装置和方法的有效性，系统性抗生素减少的使用导致成本减低、在IV管线上的时间减少，和/或在中心管线的时间减少)。此外，这种减少降低了抗生素的毒性(如所测量的，降低腹泻和艰难梭菌(C.difficile)感染的发生，较好的营养，等)。
可以认为，本发明的组合物、装置和方法局部地导致ET/Trach导管生物膜的减少。反过来，这除掉了分泌物，降低了气道阻力，和/或减少了呼吸的劳动。后者使患者脱离呼吸机的过程更容易。
本发明考虑到了可代替通常使用的呼吸机系统元件的、特定的实施方案。在一个或多个实施方案中，本发明考虑到可连接至呼吸机管路和气管导管的转接件，其中该转接件包括气溶胶发生器。尽管不限于任何精确想要的结果，但是考虑到了具有完整发生器的转接件会减少在所有常规气溶胶系统(喷射、超声和MDI)上的呼吸机的作用，同时改善了装置如AerogenTMpro的优良品质。此外，尽管不限于任何精确想要的结果，但是考虑到了具有完整发生器的转接件会(1)减少在递送中的变化性(降低了润湿、偏流、连续与呼吸启动的影响)从而取得相同的递送(无论使用何种商业呼吸机系统)；(2)允许呼吸启动的最大作用；以及(3)允许使用无死体积的雾化器来提高雾化器效率的最大作用。
本发明不限于管路的精确构造或性质。在一个实施方案中，所述的管路是封闭的管路。在另一实施方案中，所述的管路是敞开的管路。
此外，本发明不限于特定的通气构造。在一个实施方案中，所述的吸气管线和所述的呼气管线被连接至机械呼吸机。在一个实施方案中，所述的机械呼吸机控制呼吸周期，所述的周期包括吸气阶段。在一个实施方案中，在呼吸周期的吸气阶段过程中将气溶胶给药。
尽管已就本发明的某些类型对本发明进行了非常详细地描述，但是其他类型也是可能的，而且对于本领域的技术人员而言，通过阅读说明书和研究附图，所示类型的变更、置换和等同是显而易见的。例如，在烟雾化装置中的元件相对位置是可变的，并且柔韧性部件可换成更为刚性的部件，所述刚性的部件是绞合的或者以其他方式活动的部件，以模拟柔韧性部件的动作。此外，通道未必基本上是线性的，如附图所示，例如，可以是弯曲的或成角度的。而且，这里类型的各种特征可以各种方式组合以提供本发明另外的类型。此外，所用的某些术语是用于描述清楚的目的，而不是限定本发明。因此，所附的任何权利要求不限于这里所包含的优选类型的描述，并且包括落入本发明实际精神和范围内的所有这样的变更、置换以及等同。
通过参考下面的实施例能够更全面地理解上述的描述。尽管如此，这些实施例仅为实施本发明一个或多个实施方案的代表性方法，而且不应当理解为限制本发明的范围。
附图说明
在本发明下面的说明中，参照已注释的多个非限定性附图，进一步描述了本发明，其中：
图1A示出了根据本发明实施方案的肺部药物递送系统的部件。
图1B显示一种实施方案的装置，其能够用于根据本发明实施方案的肺部药物递送系统。
图2A显示根据本发明实施方案的肺部药物递送系统的未连接呼吸机的示例性构造。
图2B是本发明用于烟雾化药物递送的一个或多个实施方案的药物递送装置示意图。
图3显示作为灌装质量和溶液浓度函数的庆大霉素总回收药物(雾化器+过滤器)。
图4a-b显示在雾化后15分钟(图4a)和30分钟(图4)作为溶液浓度和灌装体积函数的庆大霉素喷射剂量。
图5显示保留在雾化器中的作为灌装体积和溶液浓度函数的庆大霉素残留剂量。
图6显示作为灌装体积函数的雾化万古霉素(在生理盐水中的60mg/ml溶液)的分布。
图7显示在0.45％盐水中的万古霉素溶液的情况下，作为溶液浓度和灌装体积函数的喷射剂量。
图8显示在注射用水(WFI)中的万古霉素溶液的情况下，作为溶液浓度和灌装体积函数的喷射剂量。
图9显示作为溶液浓度和灌装体积函数的雾化庆大霉素的体积中位数直径。
图10显示在不同溶液浓度和雾化器灌装体积下庆大霉素的累积粒度分布。
图11显示作为溶液浓度和灌装体积函数的雾化万古霉素(在注射用水中的溶液)的体积中位数直径。
图12显示在不同溶液浓度和雾化器灌装体积下雾化万古霉素(在注射用水中的溶液)的累积粒度分布。
图13显示作为雾化器灌装体积函数的雾化万古霉素(在生理盐水中的60mg/ml溶液)的体积中位数直径。
图14显示作为溶液浓度和灌装体积函数的雾化万古霉素(在0.45％盐水中的溶液)的体积中位数直径。
图15显示抗生素药物和空白对照剂溶液的体积中位数直径。
图16是显示根据本发明一个或多个实施方案的制剂的阿米卡星经时稳定性曲线图，其中该制剂在三种不同储存条件下储存。
具体实施方式
实施例1
本实施例涉及测定硫酸庆大霉素在水和盐水中溶解度。所需的浓度初始设定在20mg/ml、40mg/ml和高达200mg/ml。
水溶性的测定
通过目测评估测定水中的溶解度。还测定了重量克分子渗透浓度和pH。
用于溶解度测定研究的所有制造溶液的批量大小为10ml。制造方法包括称取适量硫酸庆大霉素，然后用水配至最终体积。应当注意的是，尤其对于更高的浓度，首先用手摇动溶液，然后置于磁搅拌器上以确保完全溶解。
表1列出由硫酸庆大霉素注射用水(WFI)溶液获得的pH和重量克分子渗透浓度的数值，浓度范围为20mg/ml至400mg/ml。
表1.庆大霉素WFI溶液的检验矩阵
  活性浓度(mg/ml)   配制的硫酸庆大霉素重量(*)(mg/ml)   pH   重量克分子渗透浓度(mOsmol/kg)
  20   34   4.81   61
  40   68   4.82   101
  80   136   4.92   197
  120   204   4.93   275
  200   340   5.01   524
  250   425   5.06   1178
  300   510   5.13   2013
  350   595   5.20   NR
  400   680   5.26   NR
(*)硫酸庆大霉素活性＝58.8％，因此转化系数＝1.701，
NR：无结果，样品未冷冻。
如表1中所示，所有溶液具有的pH高于4，对于药物递送至肺部而言，这被认为是可以接受的。但是，对于重量克分子渗透浓度读数，剂量高于200mg/ml超出了目标范围。
硫酸庆大霉素的0.9％盐水溶液
测定用0.9％盐水溶液制备的硫酸庆大霉素溶液的溶解度、pH和重量克分子渗透浓度。用目测评估测定溶解度。仅研究了三个浓度的庆大霉素(20，40，和80mg/ml)。
表2列出所测量的庆大霉素溶液的参数和制造过程中记录的观察值。
表2.硫酸庆大霉素0.9％盐水溶液的重量克分子渗透浓度和pH
  活性浓度(mg/ml)   配制的硫酸庆大霉素重量(mg/ml)   pH   重量克分子渗透浓度(mOsmol/kg)
  20   34   4.94   318
  40   68   4.72   353
  80   136   4.82   445
实施例2
本实施例涉及研究用于HCl万古霉素冻干粉(lyophilisate)临床制造的冷冻-干燥周期。进行了120mg，240mg和480mg HCl万古霉素/瓶浓度的研究。
材料/设备
材料
●盐酸万古霉素，USP，Alpharma-丹麦
●ISO 6R透明I型玻璃瓶，Nuova，Ompi-意大利
●20mm冻干塞子，West Pharmaceutical Service-USA
●20mm按压盖，Capsulit S.p.A.-意大利
●13mm冻干塞子，West Pharmaceutical Service-USA
●13mm按压盖，West Pharmaceutical Service-USA
设备
●过滤万古霉素溶液前后的玻璃仪器(瓶)
●压力容器，Sartorius-德国
●检查灌装重量的天平(10mg灵敏度)，Sartorius-德国
●数字pH计，Mettler Toledo-瑞士
●Karl Fischer自动滴定仪DL 38，Mettler Toledo-瑞士
●0.22μm灭菌PVDF过滤器，Pall
●人工加药器，Hirschmann
●隔离器，E.Co.Tec-意大利
●冻干机，BOC Edwards Lyoflex 04(或Minifast 8000)，其特征如下：0.4m2(或0.8m2)搁板面积；温度范围-50℃至50℃；PT 100温度传感器；用于真空度监测的Pirani量表；冰冻能力为8kg的蛇管冷凝器；冷凝器蛇管入口温度为-60℃，厚度约2mm的不锈钢托盘；半自动卷曲机(Flexseal-丹麦)。
●DSC Pyris Diamond-USA
组合物
溶解度研究
为了确定适合的制剂以获得满足用作药物形式所要求的全部标准的最终冻干产品，已评估了HCl万古霉素的溶解度。
为了聚焦于用来更好地研究冻干周期的适合的最终制剂，第一步是与不同浓度HCl万古霉素溶液pH评价相结合的溶解度评估。
通过搅拌下将活性剂加入溶剂，制备HCl万古霉素注射用水的饱和溶液。
首先，溶液是澄清的，带有成块的悬浮固体；在固体作为晶核发挥作用后，产生新的沉淀；因此溶液变成白色且更粘稠，原因是固体部分溶胀。
搅拌悬浮液48小时，以便达到溶解的平衡条件。
首先通过纸过滤器过滤悬浮液，然后通过0.45μm PVDF过滤器，弃掉已被稀释的溶液前几滴，因为产品会结合至薄膜。
将经两次过滤后获得的最终溶液在2-8℃储存，以便评价是否产生固体的沉淀。
稀释来自各饱和溶液的HCl万古霉素过滤水溶液至最终的浓度，获得该浓度在λ＝280nm时的吸收值，计入校准曲线。
使用UV在λ＝280nm处，分析每个稀释的溶液，重复三次。对于每个溶液，以吸收值作为中间媒介并在各自校准曲线方程中代替最终数值以计算浓度。
HCl万古霉素在水中的最大溶解度为140.9mg/ml。
HCl万古霉素在水中溶液的pH
除了溶解度评价，还测量了HCl万古霉素溶液在不同浓度下的pH和密度，对于研究制剂和冷冻周期需要考虑这些。
  溶液浓度(mg/mL)   pH   密度(g/mL)
  140.8   3.4-3.5   1.046
  130.5   3.5-3.7   1.042
  120.26   3.6-3.8   1.037
  110.16   3.7-3.9   1.034
  100.12   3.8-4.1   1.027
对于每个浓度，pH在有限范围内变化，而且在140mg/mL和100mg/mL内总的pH是稳定的，在酸值左右。
制剂
将盐酸万古霉素溶于注射用水中，形成1.00ml和1.20ml量的100mg/ml的制剂，如下所示。
Figure A20068003614800461
还将盐酸万古霉素溶于注射用水中，以形成1.00ml、2.00ml和4.00ml量的120mg/ml制剂，如下所示。
Figure A20068003614800462
DSC研究
以准备灌装的浓度为100mg/ml和120mg/ml的溶液进行DSC。
通过以1℃/分钟的冷却速度将样品冷却至-50℃，在若干分钟等温步骤后以不同的扫描速度将它们加热回20℃进行DSC的运行。
样品量的范围为大约1mg至3mg。
计算全部对应于所检测热事件的峰，作为起始温度。
DSC研究显示，在冷冻过程中存在结晶的主要事件，并且没有更小结晶事件的证据。这些现象似乎表明，在冷冻过程中缺少无定形相，万古霉素晶体结构完全保留，如同各种情况的加热步骤中缺少玻璃体转化事件所证实的。
如所预期的，当增加样品的重量或溶液浓度，结晶峰被转移至较低温度。
但是，在不同浓度中，未检测到显著性差异。
检测的差异更与样品的内部可变性相关。
选择冷冻的最终温度为-45℃以及冷冻速度为1℃/分钟，可确保在冷冻过程中全部结晶态的HCl万古霉素。
因为在初始首次干燥中允许的最大产品温度为-25℃，所以在首次干燥过程中压力为25℃冰的蒸气压的1/4至1/2。-25℃冰的蒸气压为630微巴。选择临界的平均值，230微巴作为首次干燥最大的允许腔室压力。
制造工艺
在校正的天平上于玻璃容器中称出注射用水。
搅拌下，加入HCl万古霉素；搅拌溶液直至万古霉素完全溶解，并记录溶解时间。
然后，加入注射用水直至达到所需的最终量。
用最终的溶液，测量pH和密度并且评价外观。
通过0.22μm PVDF薄膜过滤溶液。
用蒸馏水冲洗瓶子并在烤箱于120℃干燥2小时。
根据质量进行灌装，并且通过称量每20瓶已灌装瓶子来进行工艺控制。
冻干后，进行最终产品的下列分析：
用Karl Fischer滴定测定水含量；饼的外观，复溶，复溶后的外观/澄清度，pH。
进行RP-HPLC以确定加工没有影响万古霉素的纯度。
将二十(20ml)复溶药物产品通过无菌检验薄膜以确定制剂的相容性。
实施例2A
在评价了DSC结果之后，计划将下列的冻干周期标称参数，用于100mg/ml溶液中：
步骤N°   描述   温度(℃)   压力   时间(hh:mm)
1   装载   20   大气压   NA
2   产品冷冻   20→-45   大气压   01:05
3   冷冻渗入时间   -45   大气压   03:00
4   抽真空   -45   100微巴   00:01
5   首次干燥   -45→10   100微巴   08:00
6   首次干燥   10   100微巴   14:00
7   二次干燥   10→40   100微巴   00:30
8   二次干燥   40   100微巴   09:00
9   预通气   0.95巴   NA
10   加塞子   0.95巴   NA
11   通气   大气压   NA
  总长   35:36
通过设定冻干程序，缩短冷冻渗入和首次干燥的时间。
事实上，产品在80分钟的冷冻渗入步骤后达到-45℃。将其保持于-45℃一小时以上，然后在腔室中抽真空来开始首次干燥。
在步骤6(首次干燥)中，在450分钟之后所有产品温度传感器达到搁板温度(10℃)。
在10℃放置产品1小时；随后进行几次升压实验以评价升华速度。允许这些实验的阳性结果开始加热至40℃以进行二次干燥。步骤6持续510分钟而非840分钟。
周期的总长度为29小时。
饼具有粘性结构，可防止升华过程中脆性材料从容器损失；实际上冻干产品并非极优，因为在饼中有一些裂纹(参见图片1)。
实施例2B
在本实施例中涉及100mg/ml溶液，应用了6R瓶子。在这点上，二十(20)mm颈的瓶子能比13mm颈的瓶子更快地升华。
在首次干燥过程中插入0℃的中间步骤以减慢在升华过程中的水蒸气流动。通过这种方法，在冻干饼中观察到较少的裂纹。
根据客户的要求，将二次干燥温度从40℃降至30℃。
最终的首次干燥温度从10℃升至15℃，以试图将周期的总长度维持在约29小时。
本实施例的标称冻干参数如下：
  步骤N°   描述   温度(℃)   压力   时间(hh:mm)
  1   装载   20   大气压   NA
  2   产品冷冻   20→-45   大气压   01:05
  3   冷冻渗入时间   -45   大气压   03:00
  4   抽真空   -45   100微巴   00:01
  5   首次干燥   -45→0   100微巴   04:00
  6   首次干燥   0   100微巴   02:00
  7   首次干燥   0→15   100微巴   02:00
  8   首次干燥   15   100微巴   10:00
  9   二次干燥   15→30   100微巴   00:15
  10   二次干燥   30   100微巴   09:00
  11   预通气   0.95巴   NA
  12   加塞子   0.95巴   NA
  13   通气   大气压   NA
较低的二次干燥温度不允许产品保持相对低的残留湿度。总平均值为3.61wt％，而以前批次的湿度含量为1.71％。
实施例2C
在本实施例中涉及100mg/ml溶液，将腔室中压力从100微巴提高至200微巴；较高的压力有利于在气体/产品界面处的热交换以及从搁板至托盘的热传导性。较大量的热被输送至产品将会导致产品温度的升高，结果是更快的冰升华。
此外，在评价了冻干打印输出结果之后，从首次干燥中减去4小时并将其加到二次干燥步骤。
本实施例涉及下列的标称参数：
步骤N°   描述   温度(℃)   压力   时间(hh:mm)
1   装载   20   大气压   NA
2   产品冷冻   20→-45   大气压   01:05
3   冷冻渗入时间   -45   大气压   03:00
4   抽真空   -45   200微巴   00:01
5   首次干燥   -45→0   200微巴   04:00
6   首次干燥   0   200微巴   02:00
7   首次干燥   0→15   200微巴   02:00
8   首次干燥   15   200微巴   06:00
9   二次干燥   15→30   200微巴   00:15
10   二次干燥   30   200微巴   13:00
11   预通气   0.95巴   NA
12   加塞子   0.95巴   NA
13   通气   大气压   NA
  总长度   31:21
将二次干燥从设计的780分钟缩短为450分钟。事实上，产品温度很快地匹配搁板温度，原因是在200微巴下干燥热交换更好。
周期的总长度为24.5小时。
平均湿度含量为1.82％。
冻干产品仍然在饼中显示裂纹。
实施例2D
本实施例涉及120mg/ml的灌装溶液，允许每瓶的剂量为120mg，240mg和480mg。
使用较大灌装的样品周期冻干所有的三种灌装体积，而无需关注较低灌装体积样品可能的过度干燥。
通过用差式热量器进行扫描来研究万古霉素120mg/mL灌装溶液，并且已证实主要的热事件非常接近于在100mg/mL灌装溶液上所检测到的热事件。
这意味着，用于100mg/mL的相同冻干周期条件可适用于120mg/mL。
还在120mg/mL浓度进行了新的保持时间研究。在480mg/瓶成品规格上检验了新周期，器具有较高的灌装体积：4mL/瓶。
检验了如下的标称参数：
步骤N°   描述   温度(℃)   压力   时间(hh:mm)
1   装载   20   大气压   NA
2   产品冷冻   20→-45   大气压   01:05
3   冷冻渗入时间   -45   大气压   02:00
4   抽真空   -45   200微巴   00:01
5   首次干燥   -45→0   200微巴   04:00
6   首次干燥   0   200微巴   02:00
7   首次干燥   0→15   200微巴   02:00
8   首次干燥   15   200微巴   24:00
9   二次干燥   15→30   200微巴   00:15
10   二次干燥   30   200微巴   15:00
11   预通气   0.95巴   NA
12   加塞子   0.95巴   NA
13   通气   大气压   NA
  总长度   50:21
经Karl Fisher滴定，发现总平均湿度含量值为0.97％。
实施例2E
在相对于搁板温度评价了产品温度特性之后，在首次干燥步骤中将以下运行削减三至四小时，在二次干燥中削减四小时。
在480mg的周期过程中，将120mg和240mg单位置于冻干机中，以检验过度干燥是否会影响120mg和240mg瓶子的化学稳定性。
4mg灌装的平均残留湿度为0.97wt％，2ml灌装为1.23wt％，1ml为1.34wt％。
冻干周期具有近42小时的总长度。
步骤N°   描述   温度(℃)   压力   时间(hh:mm)
1   装载   20   大气压   NA
2   产品冷冻   20→-45   大气压   01:05
3   冷冻渗入时间   -45   大气压   02:00
4   抽真空   -45   200微巴   00:01
5   首次干燥   -45→0   200微巴   04:00
6   首次干燥   0   200微巴   02:00
7   首次干燥   0→15   200微巴   02:00
8   首次干燥   15   200微巴   20:00
9   二次干燥   15→30   200微巴   00:15
10   二次干燥   30   200微巴   11:00
11   预通气   0.95巴   NA
12   加塞子   0.95巴   NA
13   通气   大气压   NA
  总长度   42:21
所有的三种成品规格的饼都具有非常粘的结构，即使存在一些裂纹。
分析结果
在工艺控制中
Figure A20068003614800521
冷冻-干燥药物产品的检验
Figure A20068003614800522
湿度含量(K.F.)[wt％]
Figure A20068003614800531
pH
Figure A20068003614800532
盐酸万古霉素B的％含量(％VMB)
Figure A20068003614800541
相关物质(％杂质)
Figure A20068003614800551
复溶时间
进行复溶时间的测量，加入：
-1.0mL的注射用水至120mg/瓶浓度
-2.0mL的注射用水至240mg/瓶浓度
-4.0mL的注射用水至480mg/瓶浓度
相对于所有检验的瓶子，在实施例2E产品中观察到的复溶时间非常短；需要约10秒以完全地复溶120mg冷冻-干燥药物产品；需要10-15秒以完全地复溶240mg/瓶的成品规格，而需要20秒以完全地复溶480mg单位。
复溶溶液具有澄清、淡粉色外观，而且不含粒子。
与无菌检验薄膜的相容性
将20mL复溶药物产品通过无菌检验薄膜，以确定制剂的配伍性。
溶液通过滤膜，在薄膜下收集20ml的17ml。
实施例3
概要
本实施例涉及用于600mg HCl万古霉素/瓶浓度的冷冻-干燥周期。
材料/设备
材料
●盐酸万古霉素，USP，Alpharma-丹麦
●ISO 6R透明I型玻璃瓶，Nuova，Ompi-意大利
●20mm冷冻干燥塞子，West Pharmaceutical Service-USA
●20mm按压盖，Capsulit S.p.A.-意大利
●13mm冷冻干燥塞子，West Pharmaceutical Service-USA
●13mm按压盖，West Pharmaceutical Service-USA
设备
●万古霉素溶液过滤前后的玻璃仪器(瓶)
●压力容器，Sartorius-德国
●检查灌装重量的天平(10mg灵敏度)，Sartorius-德国
●数字pH计，Mettler Toledo-瑞士
●Karl Fischer自动滴定仪DL38，Mettler Toledo-瑞士
●0.22μm灭菌PVDF过滤器，Pall
●半自动灌装机，Flexicon PF6-丹麦
●隔离器，E.Co.Tec-意大利
●冻干机，BOC Edwards Lyoflex 04(或Minifast 8000)，其特征如下：0.4m2(或0.8m2)搁板面积；搁板温度范围是-50℃至+50℃；PT 100温度传感器；用于真空度监测的Pirani量表；冰冻能力为8kg的蛇管冷凝器；冷凝器蛇管入口，温度达到-60℃，厚度约2mm的不锈钢托盘。
●半自动卷曲机(Flexseal-丹麦)。
制剂
将盐酸万古霉素溶于注射用水中，以形成120mg/ml制剂，如下所示。
Figure A20068003614800571
制造工艺
在校正的天平上于玻璃容器中称出注射用水。
搅拌下，加入HCl万古霉素；搅拌溶液直至万古霉素完全溶解，并记录溶解时间。
然后，加入注射用水直至达到所需的最终量。
用最终的溶液，测量pH和密度并且评价外观。
通过0.22μm PVDF薄膜过滤溶液。
用蒸馏水冲洗瓶子并在烤箱于120℃干燥2小时。
根据质量进行灌装，并且通过称量每20瓶已灌装瓶子来进行工艺控制。
冻干后，进行最终产品的下列分析：
-用Karl Fischer滴定测定水含量，
-饼的外观，
-复溶时间，
-外观/澄清度，
-复溶后pH。
进行RP-HPLC以确定加工没有影响万古霉素的纯度。
冻干周期
根据下列标称冻干周期参数，将产品冷冻-干燥：
  步骤N°   描述   温度(℃)   压力   时间(hh:mm)
  1   装载   20   大气压   NA
  2   产品冷冻   20→-45   大气压   01:05
  3   冷冻渗入时间   -45   大气压   02:00
  4   抽真空   -45   200微巴   00:01
  5   首次干燥   -45→0   200微巴   04:00
  6   首次干燥   0   200微巴   02:00
  首次干燥   0→15   200微巴   02:00
  首次干燥   15   200微巴   24:00
  7   二次干燥   15→30   200微巴   00:15
  8   二次干燥   30   200微巴   15:00
  9   预通气   0.95巴   NA
  10   加塞子   0.95巴   NA
  11   通气   大气压   NA
  总长(没有加塞子)   50:21
结果
经Karl Fisher滴定，发现总平均湿度含量值为1.04wt％。
饼具有非常粘的结构，即使存在一些裂纹。
分析结果
在工艺控制中
Figure A20068003614800581
冷冻-干燥药物产品的检验
Figure A20068003614800582
湿度含量(K.F.)
  样品   湿度
  样品1(后面)   1.07％
  样品2(中间)   1.02％
  样品3(前面)   1.02％
  总平均值   1.04％
HPLC测定(％万古霉素B)
  样品   万古霉素B
  样品1(后面)   93.3％
  样品2(中间)   93.3％
  样品3(前面)   93.3％
  总平均值   93.3％
pH
  样品   pH
  样品1(后面)   3.45
  样品2(中间)   3.44
  样品3(前面)   3.44
  总平均值   3.44
复溶时间
用5.0mL注射用水完全复溶冷冻-干燥药物产品需要约30秒。复溶溶液具有澄清、无色的外观，并且不含粒子。
实施例4
概要
评价作为溶液浓度、雾化器灌装体积和盐水浓度函数的庆大霉素和万古霉素溶液的雾化特征。所测量的关键气溶胶特性是喷射剂量和粒度分布。所有的实验是使用Aerotech II喷射雾化器在8LPM下连续操作而进行的。就庆大霉素注射用水溶液而言，溶液浓度变化范围是40mg/ml至120mg/ml，并且灌装的体积为2ml至4ml。经30分钟雾化，发现所得气溶胶喷射剂量由40mg变化到300mg以上，该剂量随着灌装体积和溶液浓度的增加而成比例地增加。万古霉素喷射剂量的测量用生理盐水、0.45％盐水和注射用水的溶液进行。所检验的溶液浓度范围为60mg/ml至140mg/ml。经30分钟雾化，累积的喷射气溶胶剂量由50mg变化至300mg以上，该剂量随着溶液浓度和灌装质量而成比例地增加。
使用激光衍射光谱仪测量上述药物溶液的粒度分布。所有检验溶液的中位数粒度在2-3μm范围内，恰好在可呼吸的大小范围内。发现这些抗生素药物的粒度分布对溶液的浓度和灌装体积相对地不敏感。对药物和生理盐水溶液的随后测量表明雾化抗生素的大小分布与生理盐水溶液的大小分布相当。
将其结合，上面的结果表明通过适当地选择雾化器灌装体积和溶液浓度，可以实现雾化的万古霉素和庆大霉素在可呼吸范围内的宽范围的气溶胶剂量。
目的
确定在庆大霉素和万古霉素溶液雾化过程中所喷射的药物气溶胶的数量，该量为雾化器灌装体积和溶液浓度的函数。
确定在庆大霉素、万古霉素和盐水溶液雾化过程中所产生的气溶胶的大小分布，大小分布为雾化器灌装体积和溶液浓度的函数。
导言
本实施例涉及评价不同浓度和不同雾化器灌装体积下抗生素药物溶液的雾化特征，例如喷射剂量和液滴大小分布。为了递送所选的目标剂量，喷射剂量信息在选择溶液浓度和灌装质量方面是有用的。在确定所产生的气溶胶的气动粒度是否在有效肺部沉积所要求的范围内(1-5μm)方面，粒度信息是有用的。还报道了用于比较的空白对照剂溶液(即生理盐水)的结果。所有的实验是使用Aerotech II喷射雾化器在8LPM标称流速下连续操作而进行的。通过使用过滤器收集雾化器所产生的气溶胶产量，和测定药物沉积量来评估气溶胶喷射剂量。应用Sympatec激光衍射光谱仪测量所产生的气溶胶的粒度分布。
研究设计
喷射剂量的表征
对于庆大霉素水溶液而言，进行全因子实验以表征作为两因子——即雾化器灌装体积和灌装质量函数的气溶胶喷射质量。选择溶液浓度和灌装体积的范围以用30分钟雾化时间提供可实现的宽范围的目标剂量。
本实验的检验矩阵列于表1。庆大霉素溶液浓度(基于药物的质量)由40mg/ml变化至120mg/ml，而雾化器灌装体积由2ml变化至4ml。9个处理组合中每个重复两次，共运行18次。制备庆大霉素注射用水(WFI)溶液，而且其不含防腐剂。
对于万古霉素而言，表征如下三种情况的气溶胶喷射质量：
●在生理盐水中的万古霉素，溶液浓度60mg/ml，雾化器灌装体积范围为2-4ml。
●在0.45％盐水中的万古霉素，溶液浓度范围为60-90mg/ml，雾化器灌装体积范围为2-4ml。
●在注射用水中的万古霉素，溶液浓度范围为60-140mg/ml，雾化器灌装体积范围为2-4ml。
对于万古霉素而言，向制剂中加入盐可调整溶液性质如重量克分子渗透浓度。上述三个实验的检验矩阵列于表2-4。
表1.庆大霉素注射用水溶液的检验矩阵
    模式 灌装体积[ml]     溶澈浓度[mg/mL]
    13     2     120
    31     4     40
    22     3     80
    12     2     80
    11     2     40
    21     3     40
    21     3     40
    13     2     120
    23     3     120
    31     4     40
    33     4     120
    11     2     40
    22     3     80
    12     2     80
    23     3     120
    33     4     120
    32     4     80
    32     4     80
表2.万古霉素生理盐水溶液(60mg/ml)的检验矩阵
Figure A20068003614800621
所有上述实验的测量响应包括：
(i)15分钟内递送的药物质量
(ii)30分钟内递送的药物累积质量，和
(iii)操作30分钟之后，在雾化器中剩余的药物质量。
表3.庆大霉素0.45％盐水溶液的检验矩阵
  模式   灌装体积[ml]   溶液浓度[mg/L]
  11   2   60
  13   2   90
  13   2   90
  11   2   60
  32   4   75
  23   3   90
  12   2   75
  21   3   60
  23   3   90
  32   4   75
  21   3   60
  33   4   90
  12   2   75
  33   4   90
  22   3   75
  31   4   60
  31   4   60
  22   3   75
表4.万古霉素注射用水溶液的检验矩阵
模式   灌装体积[ml]   溶液浓度[mg/ml]
  11   2   60
  13   2   140
  13   2   140
  11   2   60
  32   4   100
  23   3   140
  12   2   100
  21   3   60
  23   3   140
  32   4   100
  21   3   60
  33   4   140
  12   2   100
  33   4   140
  22   3   100
  31   4   60
  31   4   60
  22   3   100
粒度分布的表征
对于庆大霉素水溶液而言，进行全因子实验以表征作为两因子——即雾化器灌装体积和灌装质量函数的粒度分布。本实验的检验矩阵列于表5。庆大霉素溶液浓度(基于药物的质量)由40mg/ml变化到120mg/ml，而雾化器灌装体积由2ml变化到4ml。将9个处理组合以随机次序运行。每次运行使用新的雾化器。使用流速检验来预先确定本实验中雾化器的资格以使检验结果的可变性最小。
表5.庆大霉素注射用水溶液的检验矩阵
列数 模式   灌装体积[mL]   溶液浓度[mg/mL]
  1   31   4   40
  2   32   4   80
  3   21   3   40
  4   23   3   120
  5   22   3   80
  6   13   2   120
  7   11   2   40
  8   33   4   120
  9   12   2   80
对于万古霉素而言，表征如下三种情况的气溶胶喷射质量：
●在生理盐水中的万古霉素，溶液浓度60mg/ml，雾化器灌装体积范围为2-4ml。
●在0.45％盐水中的万古霉素，溶液浓度范围为60-90mg/ml，雾化器灌装体积范围为2-4ml。
●在注射用水中的万古霉素，溶液浓度范围为60-140mg/ml，雾化器灌装体积范围为2-4ml。
以上三个实验的检验矩阵列于表6-9。每次运行都使用新的雾化器。应用流速检验预筛选这些实验中的雾化器以使检验结果的可变性最小。
表6.万古霉素生理盐水溶液(60mg/ml)的检验矩阵
列数 模式   灌装体积[mL]   溶液浓度[mg/mL]
  1   1   2   60
  2   3   4   60
  3   2   3   60
表7.庆大霉素0.45％盐水溶液的检验矩阵
列数 模式   灌装体积[mL]   溶液浓度[mg/mL]
  1   12   2   75
  2   31   4   60
  3   22   3   75
  4   33   4   90
  5   13   2   90
  6   11   2   60
  7   32   4   75
  8   21   3   60
  9   23   3   90
表8.万古霉素注射用水溶液的检验矩阵
列数   模式   灌装体积[mL]   溶液浓度[mg/mL]
  1   33   4   140
  2   22   3   100
3 13 2 140
  4   12   2   100
  5   11   2   60
  6   32   4   100
  7   21   3   60
  8   23   3   140
9 31 4 60
使用120mg/ml固定溶液浓度和5ml固定灌装体积的万古霉素和庆大霉素水溶液进行随后的实验，以表征所产生的气溶胶的粒度分布。将药物气溶胶的粒度分布与通过雾化5ml灌装体积的生理盐水溶液而获得的粒度分布进行比较。这个随后实验的检验矩阵列于表9。每个处理重复3次。
表9.用于评价药物和空白对照剂溶液的检验矩阵
  列数   药物   灌装体积[mL]
  1   生理盐水   5
  2   万古霉素   5
  3   庆大霉素   5
  4   庆大霉素   5
  5   生理盐水   5
  6   庆大霉素   5
  7   万古霉素   5
  8   万古霉素   5
  9   生理盐水   5
设备与材料
设备
●Sympatec HELOS Magic BFS激光衍射光谱仪，序列号085
●质量流量计(TSI 4000系列)
●转子流量计
●体积式流量计，Dry Cal
●压力调节器
●流量调节阀
●流量截止阀
●移液管
材料
●Aerotech II雾化器
●T型连接器和接口，来自Hudson RCI MicroMist雾化器(Cat No.1882)
●吸气过滤器(PARI驻极体过滤器)
●过滤器支架
●单向阀
●50ml离心管
●HPLC用水
●HPLC用水分配器
●HCl万古霉素
●硫酸庆大霉素
程序
喷射剂量的表征
将雾化器连接至标准“T”部件，该部件在一端上被连接至过滤器支架，在另一端被连接至带有单向阀的流动物入口通道。过滤器支架支撑用于收集通过雾化器喷射的气溶胶剂量的PARI驻极体过滤器。
使用来自调节至约50psig压力源的清洁、干燥压缩空气操作雾化器。空气通过雾化器的流速用转子流量计控制，并设定至标称流速8LPM。来自雾化器的载药空气通过收集过滤器进入带有备用过滤器和流量调节阀的排气管线，并连接至真空源。设定流量调节阀以使真空抽吸流略高于雾化器输出流。允许少量的清洁补充空气通过单向阀进入以补充流量的亏损。这种配置能够用过滤器有效地收集雾化器药物输出。在8LPM下连续操作雾化器，总雾化时间为30分钟来进行喷射剂量实验。在15分钟的点上，用新的过滤器/过滤器支架代替过滤器/过滤器支架，以对在15分钟和30分钟处累积的药物输出量进行评价。将过滤器样品置于离心管中，并用预定量的HPLC用水(范围为30-40ml)冲洗。用一些过滤器冲洗液将每个过滤器残留药物也冲洗至相应的离心管中。还用预定量的HPLC用水(范围为30-40ml)将来自雾化器的残留药物冲洗至50ml离心管中。用药物特异的HPLC测定来评估过滤器和雾化器样品的药物含量。注意，过滤器和雾化器样品测量允许每次运行进行完全质量平衡。
粒度分布的表征
使用Sympatec HELOS激光衍射光谱仪测量烟雾化药物和空白对照剂溶液的液滴大小分布。在运行的准备中，将雾化器连接至压缩空气管线，开通气流并将压力调节器设定至驱动压力以产生通过雾化器的8LPM流速。然后，通过关闭流量截止阀而关闭气流。下一步，将雾化器连接至“T”部件，使得一端口塞紧，另一端口连接至接口。然后，用药物溶液灌装雾化器，并固定雾化器以使雾化器接口平行于已在光谱仪中安装的Rodos干粉扩散器装置的喷嘴排列。将激光衍射系统设定为当它感知存在雾化器所产生的气溶胶时自动起动。通过打开截止阀向雾化器加压并产生气溶胶开始测量。每次雾化器运行总计进行6次粒度分布扫描，然后平均以提供代表性大小分布结果。
结果与讨论
喷射剂量的表征
图3-5列出了庆大霉素溶液剂量递送结果的总结。图3是柱形图，显示从雾化器回收的全部药物，其为雾化器灌装体积和溶液浓度的函数。每个回收值是两次重复运行的平均值(运行次序列于表1)。药物回收与溶液浓度和灌装体积非常一致，变化范围为灌装质量的97.1％-101.2％，表明由这些测量实现了完全质量平衡。
图4a和图4b列出了分别在15分钟和30分钟时间点，庆大霉素的累积喷射剂量，其为灌装体积和溶液浓度的函数。再次，所报道的每个数值都是两次重复运行的平均值。观测到递送剂量随着灌装体积和溶液浓度提高而提高，其与所预期的一致。这两个图形的比较显示对于2ml和3ml灌装体积而言，在15分钟收集的剂量与在30分钟收集的剂量相当，表明这些灌装体积的剂量喷射在15分钟内发生。对于4ml灌装体积而言，在30分钟所收集的剂量只是略大于在15分钟的值，表明在15分钟期间内完成了大部分雾化。因此，可以断定灌装体积高达4ml、浓度高达120mg/ml的庆大霉素溶液在30分钟内可有效地雾化。图4b还表明通过在所检测的范围内适当地调节溶液浓度和灌装体积，可从雾化器递送跨度高达7倍的庆大霉素气溶胶剂量。
图5列出在30分钟末期被雾化器保留的庆大霉素剂量，其为溶液浓度和灌装体积的函数。所报道的数值是两次重复运行的平均值。发现保留剂量随着溶液浓度和灌装体积的增加而增加，并观察到随着溶液浓度的增加而更急剧地增加。
对于万古霉素而言，在作为溶液浓度和灌装体积函数的喷射剂量方面获得了同样的趋势。在图6-8列出了说明性的万古霉素喷射剂量测量值。
对于在生理盐水中的60mg/ml溶液(参见表2)，图6绘制了在雾化30分钟之后万古霉素药物的分布，其为灌装体积的函数。该图显示在15分钟(过滤器1)和30分钟(过滤器2)时间点在雾化器中保留的剂量以及收集的剂量。所报道的数值是3次重复运行的计算平均值。如同庆大霉素，发现剂量喷射在15分钟内大部分完成，并且发现在30分钟末期的累积剂量(即过滤器1+过滤器2)随着灌装体积而增加。
对于在0.45％盐水中的万古霉素溶液(参见表3中检验矩阵)，图7绘制了雾化30分钟之后的累积喷射剂量，其为溶液浓度和灌装体积函数。如所预期的，观察到递送剂量随着增加灌装体积和溶液浓度而增加。对于万古霉素注射用水溶液，图8绘制了相似的结果，其由表4中列出的检验矩阵获得。
通过图6-8可清楚地看到，通过在检验的范围内适当地调整灌装体积和溶液浓度，可从雾化器获得跨度为六倍的万古霉素气溶胶剂量。
粒度分布的表征
在图9和10中概括了庆大霉素溶液(表5的检验矩阵)的代表性激光衍射粒度测量值。图9绘制了作为灌装体积和溶液浓度(表5的检验矩阵)函数的烟雾化庆大霉素体积中位数直径。每个报道的数值都是通过平均每次雾化运行的6个重复激光衍射测量值而获得的。所有庆大霉素溶液的测量中位数粒度在2-3μm范围内略微变化，似乎对灌装体积或溶液浓度相对地不敏感。无论如何，中位数粒子直径满足被认为适于肺部药物递送的“可呼吸大小范围”(1-5μm)。图10绘制了所有检验的溶液浓度和灌装体积的庆大霉素气溶胶的累积体积加权粒度分布。可观察到从这些溶液获得的大小分布相对于所检验的灌装体积和溶液浓度在窄的范围内变化。图10还提供了气溶胶大小分布延伸的测量值，而且观察到主要部分的气溶胶是在可呼吸大小范围内。
万古霉素注射用水溶液的代表性粒度测量值(图8中的检验矩阵)列于图11和12，并且大致地与庆大霉素溶液所获得的结果相当。
图11表明这些万古霉素溶液的体积加权中位数大小基本上是在2-3μm的范围内，也满足可呼吸的范围。图12中所示的气溶胶大小分布的延伸与雾化庆大霉素所获得的结果相似。
图13和14是分别在生理盐水(表6中的检验矩阵)和0.45％盐水(表7中的检验矩阵)中、在不同溶液浓度和灌装体积下获得的万古霉素溶液的体积中位数直径图。发现该大小分布与万古霉素水溶液所获得的结果相当。一般地，万古霉素溶液的大小分布很大程度上对灌装体积、溶液浓度和盐水浓度不敏感。
最后，用表9中所列检验矩阵进行的后续粒度研究而得到的结果列于图15。该图绘制了万古霉素(120mg/ml)、庆大霉素(120mg/ml)溶液和生理盐水的体积中位数直径，全部自5ml灌装体积的雾化器获得。就每一种溶液而言，提供了从三个雾化器运行而获得的结果。从这个图中可以看出所有三种溶液的中值粒度相当，并且在2-3μm的范围内，满足可呼吸大小的范围。
结论
测量了作为溶液浓度、灌装体积和盐水浓度函数的雾化庆大霉素和万古霉素的喷射剂量。所有实验使用Aerotech II喷射雾化器，在8LPM下连续操作进行。对于庆大霉素注射用水溶液，溶液浓度的变化范围为40mg/ml至120mg/ml，灌装体积范围为2ml至4ml。发现经30分钟雾化所得到的气溶胶喷射剂量由40mg变化至300mg以上，该剂量随着灌装体积和溶液浓度的增加而增加。进行了在生理盐水中、在0.45％盐水中以及在注射用水中的万古霉素溶液的喷射剂量测量。检验的溶液范围为60mg/ml至140mg/ml。经30分钟雾化周期的气溶胶累积喷射剂量由大约50mg变化至300mg以上，该剂量随着溶液浓度和灌装质量而增加。
使用激光衍射光谱仪测量了上述药物溶液的粒度分布。所有检验溶液的中位数粒度都在2-3μm范围内，满足可呼吸的大小范围。发现这些抗生素药物的粒度分布对溶液浓度和灌装体积相对地不敏感。药物和生理盐水溶液的随后测量表明，雾化抗生素的大小分布与生理盐水溶液的大小分布相当。
将其结合，上述结果证明，通过适当地选择雾化器灌装体积和溶液浓度可以实现雾化的万古霉素和庆大霉素在可呼吸范围内的宽范围的气溶胶剂量。
实施例5
本实施例涉及对连续14天给CD大鼠仅鼻吸入施用盐酸万古霉素(万古霉素)产生的潜在毒性和恢复的评价。
在使用前2小时内，通过将盐酸万古霉素(可获得自Alpharma，哥本哈根，丹麦)溶于无菌注射用水USP(可获得自B.Braun Medical Inc.，Bethlehem，PA)形成具有120mg/ml(基于整批物料的万古霉素效价)浓度的万古霉素雾化器溶液。使用该溶液产生烟雾化万古霉素，用于所有的万古霉素暴露组。
在放置于钢架树脂玻璃(Plexiglas)第二封闭盒内的“流动-通过”圆柱形吸入腔室中，进行仅鼻腔的暴露。该腔室包括48个动物端口，每个与单个仅鼻腔暴露导管、气溶胶浓度取样装置(例如过滤器)、或氧气监测器相适合。
平衡通过暴露系统的总空气流以实现个体动物端口流量～500mL/分钟(基于总腔室流量的近似端口流量)。测量的流量包括样品流速、雾化器流速、稀释流速(腔室补充空气)以及腔室排气流量。暴露腔室具有比入口流速稍高的排气流速。
用两个Aerotech II雾化器、在20psi驱动压力下操作，烟雾化万古霉素溶液。对所有暴露水平，目标气溶胶万古霉素浓度为～1.0mg/L。
将烟雾化万古霉素施用于3组雄性和雌性CD大鼠(可获得自Charles River Laboratories，Kingston，NY)，持续时间为30分钟(低)、90分钟(中)和180分钟(高)。将对照组暴露于生理盐水溶液产生的气溶胶180分钟。在14天恢复期后还研究了来自对照和高水平14天暴露组的大鼠。终点包括临床观察、体重、临床病理学(血液学，临床化学)、尿分析、器官重量以及组织病理学。
对于低、中和高暴露水平，万古霉素气溶胶浓度分别是1.23±0.16mg/L、1.25±0.12mg/L和1.23±0.08mg/L。确定平均粒度在啮齿类可吸入的大小范围内(2.0-2.6μm质量中位数气动直径)。对于低、中和高暴露水平，据估算平均的总吸入剂量分别为23,71mg/kg和139mg/kg，而且据估算在肺部的平均沉积剂量分别为3mg/kg、9mg/kg和17mg/kg。
所有组的大鼠都很好地耐受万古霉素暴露。所有存活大鼠被安排尸体解剖，而且不存在临床观察可观测到的万古霉素相关作用。也不存在体重方面的万古霉素治疗相关作用。
重量显示与万古霉素相关作用一致的唯一器官是肺。对于低、中和高暴露水平，肺重量分别比对照在统计学上显著性提高平均大约8％、20％和19％。
与暴露有关的组织病理学结果限于呼吸道。观察到的结果包括最小到轻度的鼻粘膜细胞增生和肥大、最小到轻度的肺部间质性炎症和具有明显的剂量-响应效应的肺泡巨噬细胞增生、气管支气管和纵膈淋巴结的淋巴样增生，以及轻微的喉部炎症。在14天恢复之后，这些结果基本上减少，在高剂量组中，肺部间质性炎症、肺泡巨噬细胞增生以及鼻粘膜细胞增生还持续，但是严重程度总体小于在暴露结束所观察到的。尽管低剂量组的效应一般是最小的，但未建立响应的阈值。
临床病理学结果通常是不显著的。只有在中和高暴露水平中，关于血液学方面的万古霉素相关影响在统计学上显著性增加嗜中性粒细胞。只有关于临床化学方面的万古霉素相关影响是轻度的，但是在中和高暴露水平中，于统计学上显著性增加天冬氨酸氨基转移酶(AST)数值(～28-46％)。在恢复期结束(resolved)之后，嗜中性粒细胞的变化减少。在恢复期之后，AST观察值复原。两种结果可能源于在组织病理学结果中显示的最小到轻度的肺部炎症。在检查肾功能或尿分析的血清指标之后，未见万古霉素相关的变化。
总之，所述结果表明，暴露于中水平和高水平的万古霉素在呼吸道中主要引起刺激反应，表现为鼻腔中最小到中度的粘膜细胞改变以及肺部中最小到轻度的炎症和巨噬细胞增生。嗜中性粒细胞和AST数值的相应变化可能源自肺部炎症结果。从这些影响中恢复是显然的，但是在14天观察期之后不能完全消退。确立所有的观察效应水平。
实施例6
本实施例涉及对比格犬连续14天面罩吸入给药盐酸万古霉素所导致的潜在毒性和恢复的评价。
在使用前2小时内，通过将盐酸万古霉素(可获得自Alpharma，哥本哈根，丹麦)溶于无菌注射用水USP(可获得自B.Braun Medical Inc.，Bethlehem，PA)而形成具有120mg/ml浓度的万古霉素雾化器溶液。使用该溶液产生烟雾化万古霉素，用于所有的万古霉素暴露组。
暴露系统由单个圆柱形树脂玻璃吸入腔室(体积～23.7L，半径14.61cm，高度35.56cm)组成。所供应的腔室带有两个在～40psi操作的Aerotech II雾化器。用～10L/min HEPA-过滤的稀释空气来稀释雾化的检验物品和雾化器的空气供应。通过系统的流量为～36L/min。
通过面罩将烟雾化万古霉素给药至3组雄性和雌性比格犬，持续时间为15分钟(低)、30分钟(中)和60分钟(高)。将对照组暴露于由生理盐水溶液即0.9％氯化钠注射液USP(可获得自B.Braun MedicalInc.)所产生的气溶胶60分钟。
还研究了来自对照和高水平的14天暴露随后14天恢复周期的犬组。所有组犬的终点包括身体检查、临床观察、体重、眼科、心血管EKG、临床病理学(血液学、临床化学)、尿分析、器官重量、组织病理学以及毒代动力学。
对于低、中和高暴露水平，万古霉素气溶胶浓度分别是1.39±0.20mg/L、1.51±0.19mg/L和1.49±0.15mg/L。确定平均粒度在犬可吸入的大小范围内(1.9-2.6μm质量中位数气动直径)。对于低、中和高暴露水平，据估算平均的总吸入剂量分别为10mg/kg、23mg/kg和45mg/kg，而且据估算肺部平均沉积剂量分别为2mg/kg、5mg/kg和9mg/kg。
所有组的犬都很好地耐受万古霉素暴露。所有存活犬被安排尸体解剖。身体检查、临床观察、眼科学、心脏ECG跟踪、血液学、临床化学、尿分析、大体尸解观察以及器官重量方面不存在可观测到的万古霉素相关作用。
组织的组织病理学检查表明，在所检查的呼吸道以外的器官和组织中不存在万古霉素暴露的影响。同样，在鼻腔/鼻甲、喉和气管中不存在微观改变。万古霉素暴露的影响限于在肺部的微观结果。观察到治疗相关的最小至轻度慢性间质性炎症、肺泡组织细胞增多症、以及支气管淋巴结淋巴网状内皮细胞增生发生增加。在恢复组中的对照和高水平动物之间，在肉眼和微观结果方面不存在治疗相关的差异。
总之，在暴露终止时万古霉素暴露的影响限于最小至轻度的肺部组织病理学。在14天之后，组织病理学作用恢复完全。在比格犬中，最小至轻度慢性间质性炎症一般与背景炎性变化相当。肺泡组织细胞增多症是清除增强的反射，所述清除增强的发生没有造成肺泡损伤。淋巴网状内皮细胞增生被认为是适应性响应，这有利于肺部清除机制。因为相应的纤维化和肺泡表皮细胞损伤不是所观察的作用的特征，所以肺部变化和相关的淋巴结变化不被认为是不利的作用。基于这些结果，未观察到不利作用的水平(NOAEL)是对应于吸入剂量45mg/kg和肺部沉积剂量9mg/kg的高暴露水平。
实施例7
制造125mg/ml的硫酸阿米卡星无菌吸入溶液并表征如下。将大约13.5L无菌注射用水加入配备有lightning labmaster混合器的玻璃瓶(glass carboy)。将硫酸阿米卡星加至瓶中并搅拌溶液。混合该溶液直至API全部溶解。对溶液取样，并测量pH。在连续搅拌下，用1.0NHCl调节pH至5.5-6.3之内，目标pH为5.9。在pH调节之后，加入足量的无菌注射用水，直至达到溶液的最后重量21,328g。核实最终溶液的pH在可接受的范围内。然后，以1.5L/min的速度对溶液喷射已过滤的氮气15分钟。然后，通过0.22微米无菌过滤器过滤溶液。
在灌装溶液前，用氮气吹扫每个瓶子。使用Cazzoli灌装/加塞机，根据重量灌装溶液至5ml琥珀色瓶子，目标重量为4.27±0.08g。用20mm Teflon包被的塞子对瓶子加塞，并用按压铝封稳固。已灌装的瓶子储存于2-8℃。组合物被概述于下面的表A。
表A
  成分   g每批
  硫酸阿米卡星   3525.0g
  盐酸   适量至pH5.9
  NaOH   适量至pH5.9
  无菌注射用水   适量至21,328g
  氮气，NF   适量
基本上按照表A所示的制备制剂，评估该制剂的经时稳定性，涉及总阿米卡星活性、相关物质如分解产物、外观、pH、微粒和无菌性。因此，将样品储存于5℃(表B)、于25℃/60％相对湿度(RH)(表C)以及于40℃/75％RH(表D)。在各种情况下，样品储存于带有20mm Teflon塞子和20mm铝顶封的5mL琥珀色玻璃瓶中。这些储存条件中每一种的结果分别示于表B、C和D。
表B
  属性   质量标准   初始   1月   3月   6月   9月   12月   18月
  含量   90.0％-110.0％l.s.   99.899.8   104.6   104.0   104.3   104.9   100.0100.6   105.5
  外观   符合规定1(MT)   MT   MT   MT   MT   MT   MT   MT
  卡那霉素@rrt 0.72   报告结果   0.730.64   0.78   0.68   0.34   0.33   0.28   0.22
  相关物质A@rrt0.86   报告结果   0.660.60   0.70   0.19   0.55   0.46   0.50   0.36
  不明物@rrt 0.61   报告结果   6.906.27   6.81   5.38   3.38   3.02   2.90   2.29
  不明物@rrt 0.67   报告结果   0.530.50   0.45   0.45   0.23   0.26   0.21   0.23
  总相关物质   10.0％   8.828.01   8.74   6.70   4.50   4.07   3.89   3.10
  pH   5.5-6.3   5.6   5.6   5.5   5.6   5.5   5.7   5.6
  不溶性微粒   粒子＝10μmNMT 6000粒子＝25μmNMT 600   500   30   70   240   381   50   20
  无菌性   符合USP   符合   NP   NP   NP   NP   MT   NP
表C
  属性   质量标准   初始   1月   3月   6月
  含量   90.0％-110.0％l.s.   99.899.8   104.0   105.3   101.1
  外观   符合规定1(MT)   MT   MT   MT   MT
  卡那霉素@rrt 0.72   报告结果   0.730.64   0.81   0.71   0.44
  相关物质A@rrt 0.86   报告结果   0.660.60   0.72   0.18   0.59
  不明物@rrt 0.61   报告结果   6.906.27   6.87   5.28   3.55
  不明物@rrt 0.67   报告结果   0.530.50   0.50   0.49   0.28
  总相关物质   10.0％   8.828.01   8.90   6.66   4.86
  pH   5.5-6.3   5.6   5.6   5.6   5.6
  不溶性微粒   粒子＝10μmNMT 6000粒子＝25μmNMT 600   500   121   180   331
  无菌性   符合USP   符合   NP   NP   NP
表D
  属性   质量标准   初始   1月   3月   6月
  含量   90.0％-110.0％l.s.   99.899.8   104.1   104.7   106.3
  外观   符合规定1(MT)   MT   MT   MT   澄清，淡黄色溶液
  卡那霉素@rrt 0.72   报告结果   0.730.64   0.99   1.06   1.00
  相关物质A@rrt 0.86   报告结果   0.660.60   0.71   0.16   0.60
  不明物@rrt 0.61   报告结果   6.906.27   6.81   4.64   3.52
  不明物@rrt 0.67   报告结果   0.530.50   0.54   0.60   0.61
  总相关物质   10.0％   8.828.01   9.05   6.46   5.73
  pH   5.5-6.3   5.6   5.6   5.5   5.5
  不溶性微粒   粒子＝10μmNMT6000粒子＝25μmNMT 600   500   321   200   271
  无菌性   符合USP   符合   NP   NP   NP
图16是表B、C和D中所提供的某些稳定性数据的图示。在该图中，标注钻石的线代表5℃储存条件，标注方形的线代表25℃/60％RH储存条件，而标注三角形的线代表40℃/75％RH储存条件。该图显示相关物质即杂质的百分数随着储存时间而减少。可以认为，这是杂质检测限(detactability)的函数。但是，这证明了在杂质方面组合物随着时间而保持稳定。
目前已全面地描述了本发明，对于本领域的普通技术人员而言，应当理解的是，本发明的方法可以用宽泛以及等同范围的条件、制剂和其他参数来进行，而不脱离本发明或其任意实施方案的范围。
所有这里引述的专利和出版物据此通过引用将它们全部的内容并入本文。任何出版物的引述都是为了在申请日前的披露，而不应当解释为承认这种公开是现有技术或者本发明由于之前的发明而无权先于这种公开。

Claims (91)

1.一种用于烟雾化的含水组合物，其包括：
抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐，存在的量为约100mg/ml至约200mg/ml。
2.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述含水组合物基本上是由抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐和水组成。
3.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的量为约110mg/ml至约150mg/ml，或者效价为约500μg/mg至约1100μg/mg，或者两者。
4.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括氨基糖苷或其盐。
5.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括选自庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、新霉素、奈替米星、草履虫素、妥布霉素及其盐中的至少一员。
6.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括阿米卡星或其盐。
7.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述含水组合物的pH为约4至约6。
8.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述含水组合物具有的重量克分子渗透浓度范围为约90mOsmol/kg至约500mOsmol/kg。
9.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述含水组合物不含防腐剂。
10.如权利要求1所述的含水组合物，进一步包括其他的活性剂。
11.如权利要求1所述的含水组合物，进一步包括选自抗炎药和支气管扩张剂的其他活性剂。
12.如权利要求1所述的含水组合物，进一步包括选自β-激动剂、抗毒蕈碱剂和类固醇的支气管扩张剂。
13.如权利要求1所述的含水组合物，进一步包括沙丁胺醇。
14.如权利要求1所述的含水组合物，进一步包括重量克分子渗透浓度调节剂。
15.如权利要求1所述的含水组合物，其中当所述含水组合物在25℃储存了1年时，在所述含水组合物中没有沉淀物形成。
16.如权利要求1所述的含水组合物，进一步包括抗革兰氏阳性菌的抗生素。
17.如权利要求1所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括庆大霉素或阿米卡星或其盐，其中，所述含水组合物基本上是由庆大霉素或其盐和水组成，其中庆大霉素或其盐存在的量为约80mg/ml至约140mg/ml，其中所述含水组合物的pH为约3至约7，而且其中所述含水组合物具有的重量克分子渗透浓度为约120mOsmol/kg至约300mOsmol/kg。
18.一种含水组合物，其基本上由以下组成：
抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐；
支气管扩张剂；和
水。
19.如权利要求18所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐存在的量范围为约100mg/ml至约200mg/ml。
20.如权利要求18所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括氨基糖苷或其盐。
21.如权利要求18所述的含水组合物，其中所述含水组合物的pH为约3至约7，和重量克分子渗透浓度为约90mOsmol/kg至约500mOsmol/kg。
22.如权利要求18所述的含水组合物，其中所述支气管扩张剂的存在量为至少约1mg/ml。
23.如权利要求22所述的含水组合物，其中所述支气管扩张剂选自β-激动剂、抗毒蕈碱剂和类固醇。
24.如权利要求23所述的含水组合物，其中所述支气管扩张剂包括沙丁胺醇或其盐。
25.一种含水组合物，其包括：
抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐，存在的浓度为该抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9。
26.如权利要求25所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐存在的量范围为约60mg/ml至约140mg/ml，或者重量克分子渗透浓度为90mOsmol/kg至约500mOsmol/kg，或者两者。
27.如权利要求25所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐包括大环内酯或其盐。
28.如权利要求25所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐选自万古霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素及其盐。
29.如权利要求28所述的含水组合物，其中所述含水组合物不含防腐剂。
30.如权利要求25所述的含水组合物，进一步包括选自抗炎药、支气管扩张剂、重量克分子渗透浓度调节剂的其他活性剂及其组合。
31.如权利要求30所述的含水组合物，进一步包括选自β-激动剂、抗毒蕈碱剂和类固醇的支气管扩张剂。
32.如权利要求25所述的含水组合物，进一步包括沙丁胺醇或其盐。
33.如权利要求25所述的含水组合物，其中所述含水组合物是由粉末制成的，所述粉末在25℃储存1年之后，具有大于约900μg/ml的效价。
34.如权利要求25所述的含水组合物，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐包括万古霉素或其盐，其中重量克分子渗透浓度调节剂包括氯化钠，其中所述含水组合物基本上是由万古霉素或其盐、氯化钠和水组成，其中万古霉素或其盐存在的量范围为约60mg/ml至约140mg/ml，其中所述含水组合物的pH范围为约3至约7，其中所述含水组合物具有的重量克分子渗透浓度范围为约120mOsmol/kg至约300mOsmol/kg。
35.一种单位剂量，其包括：
容器；和
含水组合物，所述含水组合物包括以存在的抗生素或其盐，并且其中所述组合物不含防腐剂。
36.如权利要求35所述的单位剂量，其中所述抗生素包括抗革兰氏阴性菌的抗生素，而且存在的浓度为约90mg/ml至约200mg/ml。
37.如权利要求36所述的单位剂量，其中所述抗生素包括阿米卡星。
38.如权利要求35所述的单位剂量，其中所述抗生素包括抗革兰氏阳性菌的抗生素，而且存在的浓度为约550mg/ml至约900mg/ml。
39.如权利要求38所述的单位剂量，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐包括大环内酯或其盐。
40.如权利要求35所述的单位剂量，其中所述抗生素包括两性霉素B。
41.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其含有包括第一抗生素或其盐的第一水溶液；和
第二容器，其含有包括第二抗生素或其盐的第二水溶液，
其中，所述第一抗生素和所述第二抗生素是相同的或不同的，而且，其中所述第一抗生素的浓度或量或两者相同于或者不同于所述第二抗生素的浓度或量或两者。
42.如权利要求41所述的试剂盒，其中所述第一水溶液的量为约2ml至约5ml，所述第二水溶液的量为约5ml至约8ml，所述第一抗生素或其盐的浓度为约100mg/ml至约120mg/ml，以及所述第二抗生素或其盐的浓度为约120mg/ml至约140mg/ml。
43.如权利要求41所述的试剂盒，其中抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括氨基糖苷或其盐。
44.如权利要求43所述的试剂盒，其中所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐包括阿米卡星或其盐。
45.如权利要求41所述的试剂盒，进一步包括气溶胶导引器。
46.如权利要求41所述的试剂盒，进一步包括振动筛网雾化器。
47.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其含有包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的第一水溶液；和
第二容器，其含有包括抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的第二水溶液，
其中，所述第一水溶液的所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的浓度、量或两者不同于所述第二水溶液的所述抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的浓度或量或两者。
48.如权利要求47所述的试剂盒，进一步包括气溶胶导引器。
49.如权利要求48所述的试剂盒，进一步包括振动筛网雾化器。
50.一种单位剂量，其包括：
容器；和
粉末，其含有抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐，其中所述粉末存在的量范围为约550mg至约900mg。
51.如权利要求50所述的单位剂量，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐包括大环内酯或其盐。
52.如权利要求50所述的单位剂量，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐选自万古霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素及其盐。
53.如权利要求50所述的单位剂量，其中所述粉末具有的比表面积范围为约5m2/g至约20m2/g。
54.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其含有包括抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的第一组合物；和
第二容器，其含有包括水的第二组合物，
其中，所述第一组合物和/或所述第二组合物包括重量克分子渗透浓度调节剂。
55.如权利要求54所述的试剂盒，其中所述第一组合物包括粉末。
56.如权利要求54所述的试剂盒，其中所述第一组合物包括重量克分子渗透浓度调节剂。
57.如权利要求54所述的试剂盒，其中所述第二组合物包括重量克分子渗透浓度调节剂。
58.如权利要求54所述的试剂盒，进一步包括气溶胶导引器。
59.如权利要求58所述的试剂盒，进一步包括振动筛网雾化器。
60.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其含有第一抗生素或其盐；和
第二容器，其含有第二抗生素或其盐，
其中，所述第一抗生素和所述第二抗生素是相同的或不同的，而且，其中在所述第一容器中的所述第一抗生素或其盐的浓度或量或两者不同于在所述第二容器中的所述第二抗生素或其盐的浓度或量或两者。
61.如权利要求60所述的试剂盒，其中所述第一抗生素和所述第二抗生素中的每种都包括粉末。
62.如权利要求60所述的试剂盒，其中所述第一抗生素和所述第二抗生素中的每种都包括液体。
63.如权利要求60所述的试剂盒，其中所述第一抗生素或所述第二抗生素中的一种包括粉末，而所述第一抗生素或所述第二抗生素中的另一种包括液体。
64.如权利要求60所述的试剂盒，其中所述溶液不含防腐剂。
65.如权利要求60所述的试剂盒，进一步包括气溶胶导引器。
66.如权利要求65所述的试剂盒，进一步包括振动筛网雾化器。
67.一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括：
烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部系统施用所述抗生素制剂，
其中，所述抗生素制剂具有的抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐的浓度范围为约100mg/ml至约200mg/ml。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述抗生素制剂基本上是由抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐和水组成。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述烟雾化包括形成具有质量中位数气动直径小于约10μm的液滴。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述烟雾化包括在振动筛网雾化器中烟雾化所述抗生素制剂。
71.如权利要求67所述的方法，其中所述肺部施用包括呼吸机相关性肺炎的预防治疗。
72.一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括：
将导管插入患者的气管中；和
烟雾化抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂，
其中，所述抗生素制剂基本上是由抗革兰氏阴性菌的抗生素或其盐和水组成。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述肺部施用包括呼吸机相关性肺炎、医院相关性肺炎、社区获得性肺炎或其组合的预防性治疗。
74.如权利要求72所述的方法，其中所述烟雾化包括在振动筛网雾化器中烟雾化所述抗生素制剂。
75.一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括：
将抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐溶于溶剂以形成抗生素制剂，其中所述抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐存在的浓度范围为该抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐在25℃和1.0个大气压下的水溶性限度的约0.6至约0.9；和
烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂。
76.一种对需要其的患者施用抗生素制剂的方法，其包括：
将抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐溶于溶剂以形成抗生素制剂；和
烟雾化所述抗生素制剂以对所述患者的肺部施用所述抗生素制剂，其中所述烟雾化是在所述溶解约16小时内进行的。
77.一种形成含有抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的粉末的方法，该方法包括：
将抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐溶于溶剂中以形成浓度范围为约60mg/ml至约120mg/ml的溶液；和
冻干所述溶液以形成所述粉末。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述溶剂包括水。
79.如权利要求77所述的方法，其中所述溶液不含赋形剂。
80.如权利要求77所述的方法，其中所述溶液不含防冻剂。
81.如权利要求77所述的方法，其中所述粉末具有的水含量小于约5wt％。
82.如权利要求77所述的方法，其中所述冻干是在所述溶解约8小时内进行的。
83.如权利要求77所述的方法，其中所述粉末能够在25℃和1.0个大气压以及人工搅拌下，与水在小于约60秒内复溶。
84.一种形成含有抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的粉末的方法，该方法包括：
将抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐溶于溶剂中以形成体积范围为约4.5ml至约5.5ml的溶液；和
冻干所述溶液以形成干燥粉末。
85.如权利要求84所述的方法，其中在所述溶液中的抗革兰氏阳性菌的抗生素或其盐的浓度范围为约60mg/ml至约120mg/ml。
86.如权利要求84所述的方法，其中所述溶液不含赋形剂。
87.如权利要求84所述的方法，其中所述溶液不含防冻剂。
88.如权利要求84所述的方法，其中所述粉末具有的水含量小于约5wt％。
89.如权利要求84所述的方法，其中所述冻干是在所述溶解约8小时内进行的。
90.如权利要求84所述的方法，其中所述粉末能够在25℃和1.0个大气压以及人工搅拌下，与水在小于约60秒内复溶。
91.如权利要求84所述的方法，其中所述冻干包括过滤所述溶液，和冷冻已过滤的溶液以形成冻结的溶液。
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