KR20100060004A - 에어로졸화된 반코마이신과 같은 의약에 의한 폐 질병의 치료 - Google Patents

에어로졸화된 반코마이신과 같은 의약에 의한 폐 질병의 치료 Download PDF

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aerosol
nebulizer
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나니 피. 카드리추
제임스 비. 핑크
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노파르티스 아게
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Abstract

에어로졸화된 항감염약, 예를 들면 글리코펩티드를 환자의 호흡계에 투여하는 방법. 24시간 기간 동안의 표적 장기에 대한 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자의 폐 시스템에 전달되는 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 양의 비율은 약 2 이상이다. 에어로졸화된 의약을 환자에게 도입하기 위한 시스템은 인공호흡기 회로 와이의 흡기 가지에 커플링된 가습기 및 인공호흡기 회로 와이의 원위 단부에 커플링된 근위 단부를 갖는 기관내 튜브를 포함할 수 있으며, 여기서 가습기는 가열되고 가습된 공기를 환자에게 공급한다. 시스템은 또한 기관내 튜브에 커플링된 연무기를 포함할 수 있으며, 여기서 연무기는 에어로졸화된 의약을 생성한다.

Description

에어로졸화된 반코마이신과 같은 의약에 의한 폐 질병의 치료 {TREATMENT OF PULMONARY DISORDERS WITH AEROSOLIZED MEDICAMENTS SUCH AS VANCOMYCIN}
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본원은 2007년 9월 25일에 출원된 미국 특허 출원 제60/975,094호를 우선권 주장하고 그의 부분 계속 출원이다.
본원은 2003년 1월 15일에 출원된 미국 특허 출원 제10/345,875호의 부분 계속 출원인, 2005년 3월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제11/090,328호의 부분 계속 출원인, 2007년 1월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제11/654,212호를 우선권 주장하고 그의 부분 계속 출원이다.
본원은 또한 2001년 11월 1일에 출원된 미국 특허 출원 제60/344,484호 및 2002년 5월 20일에 출원된 미국 특허 출원 제60/381,830호를 우선권 주장하는, 2002년 10월 30일에 출원된 미국 특허 출원 제10/284,068호를 우선권 주장하고 그의 부분 계속 출원이며, 상기 출원들은 모두 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본원은 또한 미국 특허 공개 제2002-0134375호, 제2002-0134374호, 미국 특허 제6,948,491호, 제6,615,824호, 제6,968,840호 및 제7,100,600호 및 제WO 2007/041156호와 관련되며, 상기 문헌들은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
<기술분야>
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 에어로졸화된 항감염약과 같은 의약의 전달을 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 에어로졸화된 글리코펩티드, 예를 들면 반코마이신의 전달을 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 폐 전달을 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 에어로졸화된 의약, 예를 들면 반코마이신이 환자에 의해 직접적으로 흡입되게 하는, 에어로졸 생성기를 인공호흡기 회로 및 기관내 튜브와 커플링하는 것에 관한 것이다.
에어로졸화된 의약은 다양한 호흡기병을 앓는 환자의 치료에서 사용된다. 의약은 환자가 에어로졸 생성기에 커플링된 튜브 및/또는 마우스피스를 통해 에어로졸을 흡입하게 함으로써 폐에 직접적으로 전달될 수 있다. 에어로졸화된 의약을 흡입함으로써, 환자는 치료 부위 (예를 들어, 환자의 기관지 통로 및 폐)에 집중된 의약의 용량을 신속하게 투여받을 수 있다. 일반적으로, 이는 환자의 순환계를 통해 의약을 먼저 투여하는 것 (예를 들어, 정맥내 주사)보다 호흡기병을 치료하는 더 효과적이고 효율적인 방법이다. 그러나, 에어로졸화된 의약의 전달로 인한 문제점이 여전히 존재할 수 있다.
예를 들어, 호흡기 질환은 낭포성 섬유증 (CF)을 갖는 사람에서 이환율의 주요 원인이고 사망률의 90%를 설명한다. CF 환자는 폐 숙주 방어를 손상시키는 동요된 상피 이온 수송에 의해 유발된 점액 증점을 앓고 있으며, 이는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의한 초기 기관지내 감염에 대한 민감성 증가를 야기한다. 청소년기까지 CF를 갖는 대부분의 사람들은 객담에 존재하는 슈도모나스 아에루기노사를 갖는다. 만성 기관지내 슈도모나스 아에루기노사 감염의 획득, 폐 염증, 폐 기능의 상실 및 최후 사망 간의 연결은 만성 슈도모나스 아에루기노사 감염과 관련된 상당히 감소된 생존에 의해 제안된다.
토브라마이신은 CF 환자에서 기관지내 감염의 치료를 위한 흡입 치료요법에 대해 승인되었다. 환자의 기관지내 공간에 슈도모나스 아에루기노사의 억제를 위한 토브라마이신의 투여는 그 전문이 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제5,508,269호에 개시되어 있다.
CF 환자에서 토브라마이신의 사용에 대한 제한은 연무된 토브라마이신의 제조 및 투여 뿐만 아니라 내성 증가의 발생, 즉 치료 도중 슈도모나스 아에루기노사에 대한 최소 억제 농도 값 (MIC)의 증가와 관련된 문제에 의해 야기된다.
따라서, 투여될 수 있는 대안의 흡입 항생제 제형의 개발은 CF 환자에게 민감성 병원체의 재증식 및 폐 기능의 상실을 요하지 않는 대안의 치료를 제공할 수 있다.
그람-음성 박테리아에 의해 유발된 폐렴 및/또는 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 폐렴을 포함하는 폐렴은 특히 특정 환자 집단에서 지속적인 문제점이다. 지역사회 획득 폐렴 (CAP)은 전세계에 걸쳐 발생하고, 병 및 사망의 주요한 원인이다. 병원 획득 폐렴 (HAP) (또한 종종 원내 폐렴이라고 함)은 다른 병 또는 시술을 위해 입원한 동안 또는 입원 후에 획득되는 폐렴이다. 다른 원인으로 병원에 입원한 환자들의 상당한 백분율은 후속적으로 폐렴에 걸린다. 입원한 환자들은 기계적 환기, 연장된 영양장애, 근본적인 심장 및 폐 질환을 포함하는 폐렴에 대한 많은 위험 인자를 가질 수 있다. 병원 획득 미생물로는 내성 박테리아, 예컨대 MRSA, 슈도모나스(Pseudomonas), 엔테로박터(Enterobacter) 및 세라티아(Serratia)를 들 수 있다. 인공호흡기 획득 (또는 관련) 폐렴 (VAP)은 삽관 및 기계적 환기 후 발생하기 때문에 병원 획득 폐렴의 유형으로 고려될 수 있다. 다른 문제가 있는 폐렴에는 몇가지 언급한다면 SARS 및 특발성 간질성 폐렴이 포함된다.
액체 또는 분말의 연무에 의한 폐 투여는 특히 호흡기 기능이 질환에 의해 또는 상해에 의해 약화된 경우에 폐 및 폐 시스템의 감염, 질환 및/또는 상태의 치료를 위한 이상적인 방식이다. 폐 질환은 대개 폐쇄성 질환 및 제한성 질환으로 분류될 수 있다. 특히, 폐 시스템은 박테리아 감염에 대해 민감하다. 이러한 감염은 항생제를 포함하는 항감염약으로 치료될 수 있다.
반코마이신은 민감성 미생물에서 세포벽 생합성을 억제하는 삼환계 글리코펩티드 항생제이다. 이는 또한 박테리아 세포막 투과성 및 RNA 합성을 변화시킨다. 반코마이신은 메티실린-감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA)를 포함하는 여러 그람-양성 병원체에 대해 활성이다. 그러나, 반코마이신의 통상적인 투여 방법은 여러 결점을 갖고 있다.
인공호흡기의 도움 없이 정상적으로 호흡할 수 없는 환자는 인공호흡기 회로를 통해 에어로졸화된 의약을 투여받는 것만이 가능할 수 있다. 그러므로, 에어로졸 생성기는 인공호흡기를 통해 에어로졸을 전달하도록 개질되어야 한다. 그러나, 조합 연무기(nebulizer)-인공호흡기 시스템에 대한 의약 전달 효율은 낮으며 종종 20% 미만으로 떨어진다. 인공호흡기 회로는 전형적으로 에어로졸이 환자의 입 또는 코에 도달하기 전에 수많은 밸브, 도관 및 필터를 통해 이동하게 하고, 모든 표면 및 장애물은 에어로졸 입자가 액체상으로 다시 응축할 기회를 제공한다.
통상적인 에어로졸화 기술은 인공호흡기 회로로의 혼입과 잘 조화되지 않는다. 통상적인 제트 및 초음파 연무기는 통상적으로 에어로졸화된 의약을 회로에 도입하는데 50 내지 100 밀리초를 필요로 한다. 이들은 또한 소적이 회로의 벽 및 표면 상에서 응축물을 형성하기 더 쉽게 하는 큰 평균 소적 크기 및 불량한 공기역학 품질을 갖는 에어로졸을 생성하는 경향이 있다.
전달 효율은 또한 환자가 인공호흡기로 내쉬기 때문에 에어로졸이 전달되고 있을 때 손상받을 수 있다. 통상적인 연무기는 에어로졸의 일정한 유동을 인공호흡기 회로에 전달하고, 에어로졸은 환자가 흡입하고 있지 않을 때 정체되거나 심지어 회로로부터 빠져나올 수 있다. 정체하는 에어로졸은 시스템에서 응축하고 결국 환자에게 어떠한 이익도 부여하지 않고 회로 밖으로 밀어내지기 더 쉽다.
상당한 양의 에어로졸화된 의약이 환자에 도달하지 못하는 것은 여러 이유로 문제가 될 수 있다. 첫째, 환자가 환자의 호흡계로 실제로 투여받는 약제의 양이 환자의 호흡 패턴의 변동으로 다양할 수 있기 때문에, 환자에 의해 실제로 흡입된 약물의 투여량은 상당히 부정확할 수 있다. 또한, 에어로졸화된 약물의 상당한 양은 결국 폐기될 수 있고, 특정 약제는 매우 고가여서 의료 비용이 점차 증가한다.
사용되지 않은 약제의 일부는 또한 주변 대기로 빠져나갈 수 있다. 이는 결국 환자와 가까이 있는 개인에게 약제가 투여되게 할 수 있으며, 상기 개인을 유해 건강 효과에 대한 위험에 처하게 한다. 병원 환경에서, 이들 개인은 연장된 시간 동안 이러한 공기 오염에 노출될 수 있는 의료 제공자, 또는 쇠약 상태에 있거나 달리 처방되지 않은 약제 또는 과량의 약제에 대한 노출에 대해 감수성일 수 있는 다른 환자일 수 있다.
인공호흡기 회로에 의약을 공급하는 것 이외에, 에어로졸화된 의약은 다양한 호흡기병을 앓는, 인공호흡기를 쓰지 않고/거나 자유롭게 호흡하는 환자를 치료하는데 사용된다. 의약은 환자가 에어로졸 생성기에 커플링된 튜브 및/또는 마우스피스를 통해 에어로졸을 흡입하게 함으로써 폐에 직접적으로 전달될 수 있다.
이들 이유로 인해, 연무기-인공호흡기 시스템 뿐만 아니라 자유롭게 호흡하는 환자에게 의약을 투여하기 위한 연무기 시스템의 에어로졸 전달 효율 및/또는 효능 및 또는 안전성을 증가시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시양태는 에어로졸화된 의약에 의해 환자를 치료하는 통상적인 시스템 및 방법으로 인한 이들 및 다른 문제점을 다룬다.
별도의 표시가 없는 경우 본 발명은 특정 구조적 구성요소, 제형 구성요소, 약물 전달 시스템, 제조 기술, 투여 단계 등 (다양할 수 있음)으로 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 이와 관련하여, 별도의 언급이 없는 경우, 화합물 또는 구성요소에 대한 언급은 화합물 또는 구성요소 그 자체, 뿐만 아니라 다른 화합물 또는 구성요소와 조합된 화합물, 예컨대 화합물들의 혼합물을 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 상기 범위의 상한과 하한 사이의 각 개입 값 (문맥에 명확한 별도의 언급이 없는 경우 하한의 단위의 십분의 일에 대해)이 또한 구체적으로 개시된 것으로 이해된다. 언급된 범위 내의 임의의 언급된 값 또는 개입 값 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개입 값 사이의 더 작은 범위 각각이 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 범위 내에 독립적으로 포함되거나 배제될 수 있고, 언급된 범위 내의 임의의 구체적으로 제외된 한계를 조건으로 하여 상한 및 하한 중 하나 또는 양자 모두가 더 작은 범위 내에 포함되거나 포함되지 않는 각 범위도 또한 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 상한 및 하한 중 하나 또는 양자 모두를 포함하는 경우에, 상기 포함된 상한 및 하한 중 하나 또는 양자 모두를 제외하는 범위가 또한 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태 하나의 ("a", "an") 및 그의 ("the")는 문맥에 명확한 별도의 언급이 없는 경우 복수 대상물을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 다수의 이러한 방법들을 포함하고, "전극"에 대한 언급은 하나 이상의 전극들 및 당업자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다.
또한, 용어 "함유하다", "함유하는", "포함하다", "포함하는" 및 "포함하다"는 본 명세서 및 하기 청구항에서 사용되는 경우에 언급된 특징, 정수, 구성요소 또는 단계의 존재를 구체화하는 것으로 의도되나, 하나 이상의 다른 특징들, 정수들, 구성요소들, 단계들, 작용들 또는 군들의 존재 또는 첨가를 제외하지 않는다.
"항감염약"은 문맥에 명확한 별도의 표시가 없는 경우 항생제 및 항바이러스제를 포함하는 것으로 간주된다.
본원에서 "한 실시양태", "한 버전" 또는 "한 측면"에 대한 언급은 문맥에 명확한 별도의 표시가 없는 경우 하나 이상의 이러한 실시양태들, 버전들 또는 측면들을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도, 지속시간 및/또는 빈도수의 감소, 증상 및/또는 근본적인 원인의 제거, 증상 및/또는 근본적인 원인의 발생의 가능성의 감소, 및 손상의 개선 또는 교정을 지칭한다. 그러므로, 본원에 제공된 바와 같이 활성제로 환자를 "치료하는" 것은 민감성 개인에서 특정 상태, 질환 또는 질병의 발병개시 또는 중증도의 예방 또는 지연 뿐만 아니라 임상적으로 증상이 있는 개인의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 "유효량"은 치료 유효량 및 예방 유효량 둘 모두를 포함하는 양을 지칭한다.
"유체"는 액체 또는 기체 또는 이들의 조합 (구체적으로 에어로졸을 포함함)을 의미한다.
"의약"은 문맥에 명확한 별도의 표시가 없는 경우 임의의 질환 또는 상태를 이롭게 치료하거나, 예방하거나, 예방, 완화 또는 경감을 돕는 임의의 약물, 약제, 백신, 화합물, 생물학적 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치료 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 제공된 활성제의 치료 유효량은 전형적으로 치료될 질병 또는 질환의 유형 및 중증도 및 환자의 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 다양할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "호흡기 감염"은 하기도 감염, 예컨대 기관지확장증 (낭포성 섬유증 및 비-낭포성 섬유증 증세 양자 모두), 기관지염 (급성 기관지염 및 만성 기관지염의 급성 악화 양자 모두) 및 폐렴 (병원 획득 및 지역사회 획득 감염을 포함하는 바이러스 및 박테리아 감염으로부터 기인하는 다양한 유형의 합병증 포함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
US 및 PCT 특허 및 US 및 PCT 특허 출원 공개를 포함하는, 본원에 언급된 각 참고문헌의 전문 및 개시물은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 도입된다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 항감염약 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 이러한 조성물의 폐 전달을 위한 시스템을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 글리코펩티드 및/또는 리포글리코펩티드 항감염약 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 이러한 조성물의 폐 전달을 위한 시스템을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 반코마이신을 포함하는 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 이러한 조성물의 폐 전달을 위한 시스템을 포함한다.
본 발명은 다양한 유기체에 의해 유발되는 다양한 상태를 다루는 약물 및 약물 조합물을 고려한다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명은 특히 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤모필루스 인플루엔자에 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(S. pneumoniae), 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 및/또는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스와 같은 박테리아의 항생제-내성 균주 중 하나 이상의 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료에 효과적인 약물 또는 약물 조합물을 고려한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 다양한 에어로졸화가능한 의약을 사용하는 다양한 병의 치료를 제공한다. 병은 폐병, 예컨대 특히 인공호흡기 획득 폐렴 (VAP), 병원 획득 폐렴 (HAP), 지역사회 획득 폐렴 (CAP), 마이코박테리아 감염, 기관지염, 포도상구균 감염, 예를 들어 MRSA, 진균 감염, 바이러스 감염, 원충 감염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 박테리아 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 실시양태는 낭포성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 하나 이상의 실시양태는 폐렴, 예컨대 VAP, HAP 또는 CAP의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 에어로졸화된 글리코펩티드, 예를 들면 반코마이신을 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. 방법은 글리코펩티드를 액체 에어로졸로 전환하는 단계, 및 에어로졸화된 글리코펩티드를 환자의 호흡계에 전달하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 에어로졸화된 글리코펩티드를 인공호흡기 회로에 간헐적으로 투여하는 방법을 포함한다. 글리코펩티드는 단독으로 또는 다른 항감염약 (다른 글리코펩티드 및/또는 아미노글리코사이드 포함)과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 휴대용 에어로졸화기를 사용하여 에어로졸화된 글리코펩티드를 자유롭게 호흡하는 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. 글리코펩티드는 단독으로 또는 다른 항감염약 (다른 글리코펩티드 및/또는 아미노글리코사이드 포함)과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 휴대용 에어로졸화기 및 에어로졸화 챔버를 사용하여 에어로졸화된 글리코펩티드를 자유롭게 호흡하는 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. 글리코펩티드는 단독으로 또는 다른 항감염약 (다른 글리코펩티드 및/또는 아미노글리코사이드 포함)과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 24시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자에게 전달되는 반코마이신의 양의 비율이 2 이상인 경우에 치료 효과를 제공하는 것인, 에어로졸화된 액체 반코마이신을 환자에게 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 또한 반코마이신을 환자에게 투여하는 방법을 포함할 수 있다. 방법은 반코마이신을 액체 에어로졸로 전환하는 단계, 및 에어로졸화된 반코마이신을 환자의 호흡계에 커플링된 인공호흡기 회로에 연속적으로 전달하는 단계를 포함할 수 있다.
24시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자의 표적 장기 (즉, 폐 및/또는 기관 및/또는 폐 시스템)에 전달되는 반코마이신의 양의 비율은 약 2 이상, 예컨대 3 또는 4 또는 5 또는 8 또는 10 또는 15 또는 20 또는 25 또는 30 또는 40 또는 50 이상일 수 있다.
12시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자의 기관지 및/또는 폐 시스템에 전달되는 반코마이신의 양의 비율은 약 2 이상, 예컨대 3 또는 4 또는 5 또는 8 또는 10 또는 15 또는 20 또는 25 또는 30 또는 40 또는 50 이상일 수 있다.
본 발명의 실시양태는 흡입 이외의 수단에 의해 환자에게 투여되는 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 양이 감소되는 것인, 부가 치료요법을 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 흡입 이외의 수단에 의해 환자에게 투여되는 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 치료 유효량이 약 40% 이상, 예컨대 50% 또는 60% 또는 70% 또는 80% 이상만큼 감소되는 것인, 부가 치료요법을 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 환자가 흡입 이외의 수단에 의해 환자에게 투여되는 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 치료 유효량을 투여받는 것을 필요로 하는 일수가 감소되는 것인, 부가 치료요법을 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 상피 내막액 또는 기관 흡인액 또는 양자 모두 중의 반코마이신과 같은 글리코펩티드 농도가 통상적으로 그람-양성 폐렴의 원인이 되는 미생물에 대한 최소 억제 농도를 초과하는 에어로졸화된 항생제를 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 상피 내막액 또는 기관 흡인액 또는 양자 모두 중 반코마이신과 같은 글리코펩티드 농도가 통상적으로 그람-양성 폐렴의 원인이 되는 미생물에 대한 최소 억제 농도를 약 4배 이상 초과하는 것인, 에어로졸화된 항생제를 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 폐 및/또는 폐 시스템 중 반코마이신과 같은 글리코펩티드 농도가 치료 유효량으로 존재하고, 혈청 중 최대 반코마이신과 같은 글리코펩티드 농도가 약 3배 이상 더 낮은, 예컨대 5 또는 10 또는 20 또는 50 또는 100배 이상 더 낮은, 에어로졸화된 글리코펩티드, 예를 들면 반코마이신을 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 폐 및/또는 폐 시스템 중 반코마이신 농도가 치료 유효량으로 존재하고, 혈청 중 최대 반코마이신 농도가 약 40 ㎍/mL 미만이거나 최저 수준이 약 15 ㎍/mL 미만이거나 양자 모두인, 에어로졸화된 반코마이신을 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 폐 및/또는 폐 시스템 중 반코마이신 농도가 치료 유효량, 예컨대 약 128 ㎍/mL로 존재하고, 혈청 중 최대 반코마이신 농도가 약 40 ㎍/mL 미만이거나 최저 수준이 약 15 ㎍/mL 미만이거나 양자 모두인, 에어로졸화된 반코마이신을 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 반코마이신을 포함하는 에어로졸화된 제1 의약을 환자에게 투여하고, 또한 폐 질환을 치료하는 항생제를 포함하는 제2 의약을 환자에게 전신으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 폐 및/또는 폐 시스템 중 얻어진 반코마이신 농도가 치료 유효하고, 전신으로 투여되는 제2 항생제의 양이 감소된 것인, 폐 질환을 갖는 환자를 치료하는 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 폐 및/또는 폐 시스템 중 글리코펩티드 농도가 치료 유효량으로 존재하고, 전신으로 투여되는 항생제에 대한 필요성이 감소된 것인, 에어로졸화된 글리코펩티드를 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 글리코펩티드가 심폐 및/또는 말초 영역으로 분산되어 여기에 치료 유효량을 제공하는 것인, 에어로졸화된 항생제를 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 방법을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 전달 시스템에서 의약의 과도한 또는 상당한 침전 없이 상대적으로 높은 농도의 의약의 전달을 위한 시스템 및 방법을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 의약의 출발 용량의 약 50% 또는 40% 또는 30% 또는 20% 미만이 전달 시스템에서 침전하는 것인, 상대적으로 높은 농도의 반코마이신과 같은 의약의 에어로졸화된 용량의 전달을 위한 시스템 및 방법을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 폐 질환을 갖는 환자의 치료 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방법은 연무된 에어로졸이 인공호흡기 회로를 통해 환자에게 전달되는 것인, 반코마이신과 같은 글리코펩티드를 포함하는 연무된 에어로졸을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 에어로졸의 약 30% 또는 40% 또는 50% 이상은 인공호흡기 회로를 통해 환자에게 전송될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 에어로졸화된 글리코펩티드, 예를 들면 반코마이신을 환자에게 도입하는 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방법은 인공호흡기 회로 와이(wye)와 기관내 튜브 사이에 연무기를 커플링하고, 반코마이신을 포함하는 액체 또는 분말 의약을 연무기에 공급하는 것을 포함할 수 있다. 연무기는 공급된 의약으로부터 에어로졸화된 반코마이신을 생성한다. 방법은 또한 에어로졸화된 글리코펩티드, 예를 들면 반코마이신을, 에어로졸화된 반코마이신의 적어도 일부를 환자의 폐에 운반하는 가습되고 가열된 공기와 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 제공된 약물의 전달을 최적화하도록 프로그래밍될 수 있는 프로그래밍가능한 제어기를 포함하는 에어로졸화된 약물 전달 시스템을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 프로그래밍가능한 제어기, 및 제어기가 약물의 전달을 최적화하도록 약물을 독특하게 확인하여 제어기로 신호화하거나 조정하는 수단을 포함하는 약물 용기를 포함하는, 에어로졸화된 약물 전달 시스템을 포함한다. 이러한 수단은 무선 (RF) 서브시스템, 광학 또는 기계적 신호화 수단, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약물 용기는 RFID 태그 (예를 들어, 효율, 효능, 안전성 또는 조합을 위해 에어로졸화를 최적화하기 위해 약물 정보를 제어기에 제공하도록 배치됨)로 장착될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 에어로졸화된 의약을 환자에게 도입하기 위한 시스템을 추가로 포함할 수 있다. 시스템은 가열되고 가습된 공기를 환자에게 공급하는, 인공호흡기 회로 와이의 흡기 가지에 커플링된 가습기를 포함할 수 있다. 이는 또한 인공호흡기 회로 와이의 원위 단부에 커플링된 근위 단부를 갖는 기관내 튜브 및 기관내 튜브에 커플링된 연무기를 포함할 수 있다. 연무기는 연무기에 공급된 의약 공급원으로부터 에어로졸화된 의약을 생성한다. 의약 공급원은 다른 의약 중에서도 반코마이신을 포함하는 수성 액체 용액 또는 반코마이신을 포함하는 분말 고체일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 에어로졸화된 글리코펩티드를 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. 글리코펩티드는 단독으로 또는 다른 항감염약 (다른 글리코펩티드 및/또는 아미노글리코사이드 포함)과 부가적으로 투여될 수 있다. 부가 투여는 차례로 또는 동시일 수 있고, 경구, 근육내, 정맥내 등과 같은 하나 이상의 다른 투여 형태를 추가로 포함할 수 있다.
추가 실시양태는 상기 또는 하기 임의의 특징, 측면, 버전 또는 실시양태 중 임의의 둘 이상을 포함한다.
추가 실시양태 및 특징은 부분적으로 하기 기재에 나열되고, 부분적으로 본 명세서를 검토시 당업자에게 명백하게 되거나, 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 명세서에 기재된 수단, 조합 및 방법에 의해 실현되고 획득될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 따른 폐 약물 전달 시스템의 구성요소들을 예시하고;
도 2는 본 발명의 에어로졸화 및 에어로졸 이동 장치의 실시양태의 사시도이고;
도 3은 도 2의 에어로졸화 및 에어로졸 이동 장치의 실시양태의 측면 정면도이고;
도 4는 본 발명의 에어로졸화 및 에어로졸 이동 장치의 다른 실시양태의 사시도이고;
도 5는 본 발명의 실시양태에 따른 인공호흡기 회로에 대한 T-피스 어댑터에 커플링된 연무기를 나타내고;
도 6은 본 발명의 실시양태에 따른 연무기의 분해도를 나타내고;
도 7은 본 발명의 실시양태에 따른 에어로졸 생성기의 개략 단면도이고;
도 8은 도 7에 나타낸 에어로졸 생성기의 개략 절단 단면 상세도이고;
도 9a 및 9b는 본 발명의 진동 시스템의 실시양태의 분해 사시도이다.
도 10은 도 9a 및 9b의 조립된 진동 시스템의 부분 단면도이다.
도 11은 본 발명에 따른 에어로졸화 챔버의 실시양태를 나타내고;
도 12a 내지 12c는 호흡 주기의 과정에 걸친 다양한 에어로졸화 방식의 그래프이고;
도 13은 본 발명의 실시양태에 따른 단순화된 방법을 예시하는 흐름도이고;
도 14는 본 발명의 실시양태에 따른 작동 순서의 알고리즘의 개략도이고;
도 15는 본 발명의 실시양태에 따른 작동 순서의 알고리즘의 개략도이고;
도 16은 도 15에 나타내고 본 발명의 실시양태에 따른 작동 순서의 알고리즘의 추가 개략도이고;
도 17은 다수의 독립 정보 세트의 조합을 기준으로 작동 순서를 선택할 수 있는 알고리즘의 개략도이고;
도 18a는 환자로의 에어로졸화된 의약 (예를 들어, 반코마이신)의 전달 효율을 시험하기 위한 통상적인 실험 셋업을 나타내고;
도 18b는 기관내 튜브 (ETT) 위에 시험 폐 및 필터를 위치시키고 2개의 트랩을 첨가함으로써 도 18a의 통상적인 실험 셋업의 변형을 나타내고;
도 18c는 시험 폐와 필터 사이에 가습기를 첨가함으로써 도 18b의 실험 셋업의 추가 변형을 나타내고;
도 18d는 기계적 시험 폐를 간단한 백 폐로 대체함으로써 도 18c의 실험 셋업의 추가 변형을 나타내고;
도 19는 반코마이신 히드로클로라이드의 3개의 상이한 농도에 대한 전달된 용량 v 유속을 나타내는 그래프이고;
도 20은 셋업 2, 3 및 4 (하기 기재된 도 18b 내지 18d) 하에 전달 효율 (즉, 환자에게 전달된 의약의 백분율)을 나타내는 그래프이고;
도 21은 80 및 40 Lpm의 피크 흡기 유동 및 열 및 습도 온 및 오프로 셋업 4 (도 18d)에서 8개의 구획 각각에서 에어로졸의 침착 (평균 ± SD)을 나타내는 그래프이고;
도 22는 본 발명의 실시양태에 따라 에어로졸화된 의약, 예를 들면 반코마이신을 환자에게 도입하기 위한 시스템의 단순화된 개략도를 나타내고;
도 23은 약동학/약력학 효능 예측 인자를 예시하는 약물 농도 대 시간 그래프를 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
상기 언급된 바와 같이, 통상적인 연무기-인공호흡기 시스템은 낮은 의약 전달 효율 (예를 들어, 20% 미만)을 갖는다. 본 발명의 실시양태는 전달 효율을 예를 들어 25% 이상 또는 30% 이상 또는 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 그 초과로 증가시키기 위한 방법 및 시스템을 포함한다. 에어로졸화된 의약의 증가된 전달 효율은 본 발명의 실시양태에서 구현될 수 있는 하나 이상의 특징에 부분적으로 기인할 수 있다. 이들 특징은 에어로졸 생성을 인공호흡기 주기의 흡기기와 동시화하는 것을 포함한다 (예를 들어, 위상(phasic) 전달). 특징은 또한 에어로졸 생성후 공기를 공급하는 것 (예를 들어, "에어 체이서")을 포함할 수 있으며, 이는 기관내 튜브를 세정하고 환자에 의해 내쉬어지는 의약의 양을 감소시킬 수 있다. 특징은 에어로졸 생성 유닛을 환자에 연결된 기관내 튜브의 허브에 직접적으로 연결시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 특징은 더 작은 입자 크기 (예를 들어, 약 1 내지 7 마이크로미터 (㎛) 평균 직경)를 갖는 에어로졸화된 의약을 생성하는 것을 포함한다. 추가 특징은 또한 잔류 의약 부피를 최소화하기 위해 의약을 원뿔 형상 저장부에 저장하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 기관내 튜브에 에어로졸 생성기를 위치시킴으로써 개선된 약물 전달 방법을 포함하고, 추가로 기도의 습윤화를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 능동 가습기는 폐와 흡기 필터 사이에 위치된다. 이는 습윤 조건과 건조 조건 간의 흡입된 용량의 변동성을 감소시키고, 흡입된 용량 대 점적주입된 용량의 정량화를 개선한다.
그러므로, ETT의 원위 팁 아래에 전달된 에어로졸의 정량 방법은 기도 아래 필터로 적하될 수 있는 액체 약물과 에어로졸로서 전달된 약물을 차별화하는 시스템 및 회로에 의해 제공된다. 이 액체는 기도 내에 꽉 채워진 에어로졸로부터의 약물과, 가열되고 가습된 인공호흡기 회로에서 떠날 때 기도에서 형성하는 수증기 응축의 조합일 수 있다.
실시양태는 인공호흡기 회로의 흡기 가지에서의 통상적인 연무기 배치보다 더 많은 의약 (예를 들어, 약물을 함유하는 액체)이 ETT를 통해 전달되게 할 수 있는, 기도에 근접한 ETT와 인공호흡기 사이에서의 연무기의 배치를 포함할 수 있다. 구조, 구성요소 및 배향의 최적화는 폐로의 향상된 의약 전달에 이르게 하였으며, 구체적으로 연무기는 가열된/가습된 조건 하에 ETT에 근접하게 (예를 들어, ETT의 원위 단부에 커플링된) 인공호흡기 회로 사이에 위치된다. 이들 구성요소 배치에 의한 에어로졸화된 의약의 전달 효율은 환자로의 에어로졸화된 의약의 예를 들어 적어도 40% 또는 50% 또는 60% 또는 70% 또는 80% 또는 그 이상의 전달에 이르게 할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 선행 기술의 시스템에서 종종 발견되는 바와 같은 의약의 상당한 침전 없이 의약의 높은 전달된 농도를 허용하는 연무기 인공호흡기 시스템을 포함한다. 이는 의약이 반코마이신과 같은 글리코펩티드 또는 달바반신과 같은 리포글리코펩티드를 포함하는 경우에 특히 이로우며, 이는 의약의 효능이 매우 시간-농도 의존적이기 때문이다.
시스템의 실시양태는 온-인공호흡기 및 오프-인공호흡기 양자 모두에서 에어로졸화된 의약을 환자에게 투여하도록 배치가능하다. 온-인공호흡기 치료 방법은 연무된 에어로졸을 인공호흡기 회로를 통해 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 약 1 내지 약 500 mg의 의약을 함유하는 에어로졸 용량은 인공호흡기 회로를 통해 위상 또는 비-위상 방식으로 전달될 수 있다. 오프-인공호흡기 치료 방법은 연무된 에어로졸을 투여하기 전에 환자가 인공호흡기를 끄는 것을 포함할 수 있다. 치료 세션이 완료되면, 환자는 인공호흡기를 다시 켤 수 있거나, 도움 없이 그 또는 그녀 자신이 호흡할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 다양한 에어로졸화가능한 의약을 사용하는 다양한 병의 치료를 제공한다. 병에는 폐병, 예컨대 특히 인공호흡기 관련 폐렴, 병원 획득 폐렴, 낭포성 섬유증, 마이코박테리아 감염, 기관지염, 포도상구균 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 원충 감염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화가 포함될 수 있다. 병 치료에서 사용되는 에어로졸화가능한 의약에는 다른 의약 중에서도 항생제, 항산화제, 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 류코트리엔, 프로테아제 억제제 및 계면활성제가 포함될 수 있다.
예시적인 폐 약물 전달 시스템
도 1은 본 발명에 따른 폐 약물 전달 시스템 ("PDDS") (100)의 실시양태를 나타낸다. PDDS (100)는 저장부 (104)에 저장된 액체 의약을 에어로졸화하는 연무기 (102) (또한 에어로졸화기라고 함)를 포함할 수 있다. 에어로졸 배출 연무기 (102)는 먼저 연무기 (102)를 인공호흡기 회로에 커플링하는 T-어댑터 (106)에 들어갈 수 있다. 이러한 T-어댑터의 한 실시양태는 공동소유 계류중 미국 출원 제11/990,587호에 기재되어 있다. 존재한다면, T-어댑터 (106)는 또한 분지 인공호흡기 가지 (110) 및 (112)를 갖는 회로 와이 (108)에 커플링된다. 이 예에서, 가지 (110)은 호기이고, (112)는 흡기이다.
가지 내의 압력을 제어 모듈 (118)에 연결된 공기 압력 피드백 관 (116)과 균등화하는 작용을 할 수 있는 공기 압력 피드백 유닛 (114)이 인공호흡기 가지 (112)에 커플링될 수 있다. 나타낸 실시양태에서, 피드백 유닛 (114)은 인공호흡기 가지 (112)를 수용하도록 작동가능한 암형 연결 단부 (예를 들어, ISO 22 mm 암형 피팅), 및 반대편을 대향하고 인공호흡기에 삽입되도록 작동가능한 수형 연결 단부 (예를 들어, ISO 22 mm 수형 피팅)를 갖는다. 피드백 유닛은 또한 인공호흡기 회로와 관 (116) 사이에서 이동하려고 시도하는 미립자 및 박테리아를 포획할 수 있는 필터 (115)를 수용하도록 작동가능할 수 있다.
제어 모듈 (118)은 관 (116)을 통해 인공호흡기 가지 내의 압력을 모니터링하고, 시스템 제어 케이블 (120)을 통해 연무기 (102)를 제어하기 위해 정보를 사용할 수 있다. 다른 실시양태 (나타내지 않음)에서, 제어 모듈 (118)은 신호를 연무기 (102) 상의 상보 제어 모듈에 전송함으로써 에어로졸 생성을 제어할 수 있다. 이러한 신호는 무선 (RF), 광학 또는 다른 것일 수 있다.
환자의 호흡 주기의 들숨기 도중, T-어댑터 (106)에 들어가는 에어로졸화된 의약은 흡기 인공호흡기 가지 (112)로부터 환자의 코 및/또는 폐로 유동하는 호흡 기체와 혼합될 수 있다. 나타낸 실시양태에서, 에어로졸 및 호흡 기체는 기관내 튜브 (122) (또한 비강 캐뉼라 또는 마스크로서 배치될 수 있음)를 통해 환자의 폐 시스템으로 유동한다.
도 1에 나타낸 회로 (108)의 다른 배치, 측면, 버전 또는 실시양태가 또한 본 발명의 실시양태로서 고려된다. 이들 배치, 측면, 버전 및 실시양태는 공동소유 미국 특허 출원 제2005/0217666호, 제2007/0083677호 및 제2005/0139211호에 충분히 개시되고 기재되어 있다.
한 예에서, 접합 장치는 어떠한 부분도 우회되지 않고 호흡기 회로를 통해 일직선 폐쇄되지 않은 경로를 따르는 기체 유동 (에어로졸화된 의약 함유)을 제공한다. 다시 말해서, 기체 유동의 경로의 각도의 변화가 사실상 존재하지 않는다. 결과로서, 기체 유동에 함유된 의약의 에어로졸 입자의 전량이 호흡기 회로를 통해 환자에게 효율적으로 전달된다.
본 발명의 PDDS 시스템은 에어로졸화된 의약의 위상 전달을 위한 장비를 포함할 수 있다. 이 장비는 PDDS를 사용하여 환자의 호흡 특징을 모니터링할 수 있는 호흡 특징 센서를 포함할 수 있다. 센서는 호흡 특징 정보를 PDDS 제어기에 송출하여, 제어기가 환자에 대한 에어로졸화된 액체의 적절한 전달 주기를 선택하게 할 수 있다. 전형적으로, 호흡 특징 센서는 환자의 호흡 패턴의 하나 이상의 특징, 예컨대 피크 유동, 호흡률, 날숨 파라미터, 타이밍, 호흡의 규칙성, 유동 부피, 압력 변화 등을 측정하는데 사용될 수 있다. 이러한 측정된 호흡 특징 데이터는 아날로그 또는 디지털 신호에 의해 제어기에 전달되고, 소프트웨어 알고리즘을 통해 실행하여, 하나 이상의 측정된 특징에 대한 환자로의 에어로졸화된 의약의 전달의 적절한 순서를 결정할 수 있다.
센서에 의해 감지될 수 있는 한 예시적인 호흡 특징은 환자에게 공기를 제공하는 인공호흡기의 주기; 예를 들어, 인공호흡기에 의해 생성되는 들숨 주기의 개시이다. 센서는 추가로 또는 별법으로 다른 파라미터를 감지할 수 있으며, 예를 들어 이는 흡기 유속에 비례하는 음향 음조를 생성하도록 음향 챔버를 통해 환자의 호흡 유동의 통과를 통해 활성화되는 음향 센서일 수 있다. 음향 음조의 주파수는 호흡 주기의 임의의 순간의 흡기 유속을 나타낸다. 음향 신호는 시간에 따른 유속의 적분이 일회 호흡용적을 생성하도록 제어기에 의해 검출될 수 있다. 그 후, 유속 및 일회 호흡용적 양자 모두는 에어로졸 생성기가 소적을 생성하는 순간 및 소적의 최대 침착이 얻어지도록 하는 질량 유속의 양을 결정하기 위해 제어기에 의해 사용될 수 있다. 또한, 음향 음조는 마이크로프로세서에 저장될 수 있는 환자의 호흡 패턴의 기록을 생성하도록 기록될 수 있다. 이 정보는 이후 동일한 환자에 대해 소적 토출을 동시화하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 또한 이후 다른 진단 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 센서의 더 완전한 기재는 본원에 참고로 도입된 공공 소유의 아이브리(Ivri) 등의 미국 특허 제5,758,637호에서 찾을 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 에어로졸이 에어로졸화 절차 전반에 걸쳐 효율적으로 전달되는 것을 확실하게 하기 위해 전달 요법 전반에 걸쳐 환자의 호흡 특징을 모니터링하는데 하나 이상의 센서가 사용될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제어기는 에어로졸화 동안 환자의 호흡 패턴의 임의의 측정된 또는 및/또는 계산된 변화를 기준으로 에어로졸 전달을 조절할 수 있다. 이러한 모니터링 및 조절에 의해, 에어로졸화의 개시 및 종료를 위한 예정된 시간은 환자의 실제 호흡을 기준으로 재설정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 그러나, 일회 호흡량의 호흡 주기를 결정하고, 제어기의 메모리에 저장된 적절한 사전 프로그래밍된 전달 주기를 선택하는데 호흡 센서가 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제어기는 시간을 기준으로 에어로졸을 제공하도록 배치될 수 있다. 예를 들어, 제어기는 호흡 주기의 들숨기의 시작에 에어로졸 생성을 개시하고 들숨의 예정된 백분율이 일어난 시점에 정지하도록 배치될 수 있다.
추가로 또는 별법으로, 제어기는 들숨의 제1 예정된 백분율이 일어난 제1 시점에 에어로졸화를 개시하고, 들숨의 제2 예정된 백분율이 일어난 제2 시점에 에어로졸화를 정지하도록 배치될 수 있다. 추가로 또는 별법으로, 에어로졸화는 들숨기 동안 개시하고 후속적 날숨기 동안 종료할 수 있다. 추가로 또는 별법으로, 제어기는 날숨 동안 특정 시점에 에어로졸 생성을 개시하고 상기 날숨 동안 또는 후속적 들숨 동안 정지하도록 배치될 수 있다.
그러므로, 하나 이상의 실시양태에서, PDDS는 에어로졸 생성기를 갖는 연무기, 및 에어로졸화를 날숨 동안 개시하고 동일한 날숨 동안 또는 후속적 들숨에 정지하도록 배치된 제어기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 에어로졸화는 호기 주기에서 약 30% 점 후 개시할 수 있고, 호기 주기에서 약 75% 점까지 계속될 수 있다. 이들 값은 호기 주기의 약 35 또는 40 또는 45 또는 50 또는 55 또는 60% 후 개시하여 호기 주기의 약 50 또는 55 또는 60 또는 65 또는 70 또는 75 또는 80 또는 85 또는 90 또는 95%까지 계속되는 범위일 수 있다 (임의의 조합으로).
또 다른 실시양태에서, 제어기는 호흡 주기의 시작점에 에어로졸 생성을 개시하고, 환자의 호흡 주기가 얼마나 다양한가와 상관없이 설정 기간 동안 에어로졸을 계속 생성하도록 배치될 수 있다. 기간의 끝에, 에어로졸 생성은 호흡 주기에서 다음 시작점이 올 때까지 정지한다.
추가 실시양태에서, 제어기는 환자의 호흡 주기와 독립적인 사전 프로그래밍된 기간 동안 에어로졸 생성을 개시하고 정지하도록 배치될 수 있다. 이러한 프로토콜은 예를 들어 고주파수 발진 환기 및 제트 환기에서 유용할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 제어기는 작동 방식, 예를 들어 특정 호흡 특징이 검출되면 (예컨대, 들숨의 충분한 수준) 에어로졸화가 시작되고 더이상 충분한 수준이 존재하지 않을 때 종료하는 방식; 특정 호흡 특징이 검출되면 (예컨대, 들숨의 충분한 수준) 에어로졸화가 시작되고 들숨 주기 내의 예정된 시간에 (예를 들어, 들숨 수준이 에어로졸화 요소의 작동에 필요한 수준 미만으로 강하하기 전에) 및/또는 별법으로 들숨 주기 내의 임의의 다른 점에 (예컨대, 날숨이 시작되기 전 주기의 들숨기 후에 또는 날숨이 시작된 후에) 종료하는 다른 방식을 선택하도록 작동가능할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 들숨의 수준은 압력 센서에 의해 감지될 수 있다. 이러한 변환기는 인공호흡기 회로와 유체 소통하는 챔버 내의 공기 압력의 강하 또는 공기 압력의 상승을 모니터링할 수 있다. 이 방법에서, 압력 강하는 회로를 통해 흡입하는 환자에 의해 (예를 들어, 인공호흡기가 환자의 흡입 개시에 의해 개시되는 보조된 환기를 제공하는 경우) 감지될 수 있다. 유사하게, 압력 상승은 환자가 호흡을 개시하지 않고 인공호흡기가 흡입 공기를 환자로 밀어내는 경우에 감지될 수 있다. 제어기가 작동가능할 수 있는 다른 방식은 에어로졸 생성기의 온/오프 작동이 마이크로프로세서에 장착된 시계와 같은 내부 시계 장치로부터 또는 외부 공급원으로부터 확인될 수 있는 시간에 의해 촉발되는 방식이다.
제어기가 작동가능할 수 있는 또 다른 방식은 에어로졸의 온/오프 작동이 인공호흡기로부터의 신호 (이는 인공호흡기가 흡기 공기를 인공호흡기 회로로 밀어내기 시작하는 들숨기의 개시인 인공호흡기의 주기의 점에 상응할 수 있음)와 같은 외부 신호를 수용하는 제어기에 의해 촉발되는 것이다. 제어기는 단일 감지 방식 또는 감지 방식들의 조합을 기초로 하여 작동가능할 수 있다. 제어기는 에어로졸화가 호흡 주기의 예정된 시간에 시작하고 호흡 주기의 예정된 시간에 종료하는 방식을 포함하는 이러한 방식 사이에서 작동가능할 수 있다. 제3 방식에서 제1 및 제2 예정된 시간은 들숨 도중에 있을 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 제1 및 제2 예정된 시간은 날숨 도중에 있을 수 있거나, 제1 예정된 시간은 날숨 도중에 있을 수 있고 제2 예정된 시간은 후속적 들숨 도중에 있을 수 있다. 이들 시간은 일어나는 들숨기의 특정 백분율 또는 호흡 주기 내의 임의의 다른 기준점에 상응할 수 있다.
별법으로 또는 추가로, 제1 예정된 시간 및 제2 예정된 시간은 단일 호흡 주기 내의 임의의 점으로서 명명될 수 있거나, 또는 별법으로, 제1 예정된 점은 한 호흡 주기 내의 임의의 점일 수 있고, 제2 예정된 점은 후속적 호흡 주기 내의 임의의 점일 수 있다. 제어기는 에어로졸화를 개시하는 순간을 결정하고 에어로졸화를 개시하도록 작동할 수 있고, 에어로졸화를 정지하는 순간을 결정하고 에어로졸화를 정지시킬 수 있다. 제어기는 이러한 결정을 하고, 접속 저장된 알고리즘을 기초로 하여 이러한 작동을 할 수 있다. 제어기는 기준점을 확립하는 인공호흡기로부터의 신호를 수용할 수 있으나, 그럼에도 불구하고 제어기는 저장된 알고리즘 및/또는 투여되는 약물의 정체성에 관하여 얻은 정보를 기준으로 작용하는 것을 결정함으로써, 에어로졸 생성이 인공호흡기 주기에 관하여 인공호흡기의 순간 위치와 독립적으로 시작하고/거나 종료하게 할 수 있다.
실시양태는 또한 상기 기재된 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 방식일 수 있는 단일 작동 방식을 허용하도록 작동가능한 제어기를 포함한다. 예를 들어, 특정 호흡 특징이 검출되면 (예컨대, 들숨의 충분한 수준) 에어로졸화가 시작되고 더이상 충분한 수준이 존재하지 않을 때 종료하는 방식. 유사하게, 제어기는 특정 호흡 특징이 검출되면 (예컨대, 들숨의 충분한 수준) 에어로졸화가 시작되고 충분한 수준 또는 에어로졸화 요소가 더이상 존재하지 않기 전에 흡입 내의 예정된 시간에 종료하는 방식으로 작동가능할 수 있다.
별법으로 또는 추가로, 방식은 에어로졸화가 환기 배출 주기 또는 환자의 들숨 주기 내의 특정 점의 획득을 나타내는 인공호흡기로부터의 신호를 기준으로 시작되는 방식일 수 있다. 인공호흡기의 환기 배출 주기는 인공호흡기 배출 주기의 환기 배출기와 환자의 흡기 주기의 들숨기가 실질적으로 동시에 일어나도록 환자의 들숨 주기와 동시에 일어날 수 있다. 이는 환자가 완전히 수동적이고 일어나는 흡입은 오직 인공호흡기 주기의 배출기 동안 인공호흡기로부터의 공기의 생성에 의한 것인 경우일 수 있다. 이러한 점은 인공호흡기의 배출 주기의 배출기 동안 또는 환자의 들숨 주기의 들숨기 동안 있을 수 있다. 예정된 점은 인공호흡기로부터의 배출의 특정 수준 또는 인공호흡기 배출 주기 동안 특정 시점에 동시에 일어나도록 선택될 수 있다. 이러한 예정된 점은 예를 들어 인공호흡기의 이전 또는 다음의 배출기의 타이밍을 기준으로 인공호흡기 주기의 배출기 내의 특정 점 또는 인공호흡기 주기의 비-배출기 내의 특정 점일 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 에어로졸 생성기 및 제어기와 함께 인공호흡기를 제공할 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 예정된 시간은 공기를 사용자에게 공급하는 인공호흡기의 타이밍을 기준으로 할 수 있다. 이 방식에서, 제어기는 한 방식으로 인공호흡기의 타이밍을 끝내거나, 다른 방식으로 환자의 흡기 노력을 끝내거나, 또는 환자의 흡기 노력과 인공호흡기의 타이밍의 조합을 허용하는 방식으로 (예를 들어, 인공호흡기가 환자의 노력시 공기 공급에 의해 환자를 보조하도록 설정된 경우, 또는 환자가 예정된 기간 내에 충분한 노력을 하지 않은 경우) 설정될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 둘 이상의 작동 방식을 허용하도록 작동가능한 제어기를 추가로 포함하며, 여기서 임의의 단일 작동 방식은 상기 기재된 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 다른 방식과 조합될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 실시양태는 여러 작동 방식을 허용하도록 작동가능한 제어기를 추가로 포함한다.
예시적인 오프-인공호흡기 배치
이하 도 2 및 도 3에 관하여, 오프-인공호흡기 또는 소형 (hand held) PDDS의 배치의 하나 이상의 실시양태가 표시된다. 기구는 일반적인 참고 번호 200에 의해 확인된 소형 에어로졸화 이동/축적 시스템을 포함한다. 시스템 (200)은 에어로졸화 챔버 또는 몸체 (212) (또한 종종 본원에서 축적기라고 함), 연무기 (214) 및 환자 인터페이스 (216)를 포함한다. 연무기 (214) (또한 종종 에어로졸 생성기라고 함)는 몸체 (212)로 방출되는 에어로졸의 공급원을 포함한다. 환자/에어로졸 생성기 인터페이스 (216)는 생성된 에어로졸을 위한 배출구를 포함하고, 에어로졸을 몸체 (212)로부터 환자로 이동시키는 수단이다. 환자 인터페이스 (216)는 다양한 구조, 예컨대 마스크, 마우스피스, 후드, 헬멧, 챔버, 노스피스, 기계적 인공호흡기 회로, 삽관 카테터 및 기관 카테터를 포함할 수 있다.
도 3에 또한 예시된 바와 같이, 몸체 (212)는 편리하게 다음 3개의 구성요소로 세분될 수 있다: 상부 몸체 (212A), 중간 몸체 (212B) 및 하부 몸체 (212C). 하나 이상의 실시양태에서, 상부 몸체 (212A)는 연무기 (214) 및 환자 인터페이스 (216)에 유체로 커플링된다. 하나 이상의 실시양태에서, 하부 몸체 (212C)는 주변 공기 도입구 (220)를 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 중간 몸체 (212B)는 상부 몸체 (212A) 및 하부 몸체 (212C)를 유체로 연결한다. 중간 몸체 (212B)는 도입구 (220)로부터의 주변 공기 및 연무기 (214)에 의해 생성된 에어로졸의 혼합을 최적화하는 형상을 갖고 배치되며, 이는 중심폐 또는 심폐 영역과 같은 환자의 폐 시스템으로의 에어로졸의 전달을 위한 최적 특징을 갖는 에어로졸 플룸의 형성을 가져온다. 몸체 (212B)의 형상 및 치수는 시스템 (200)에서 에어로졸 침착을 최소화하여, 그러므로 예를 들어 흡입된 질량에 의해 및/또는 표적 폐 용량에 의해 및/또는 약동학에 의해 결정되는 전달 효율을 개선하도록 추가로 설계된다. 하나 이상의 실시양태에서, 몸체 (212)는 에어로졸 플룸의 상응하는 길이 또는 폭 또는 양자 모두보다 더 큰 길이 또는 폭 또는 양자 모두를 갖는다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸 플룸은 느린 속도이다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸 플룸은 초당 약 0.5 내지 8 미터 (m/s)의 초기 속도 (에어로졸 생성기 (214)의 바로 하류)를 갖는다. 전형적으로, 이러한 플룸은 생성후 신속하게 저속화한다.
연무기 (214)에 의해 생성된 에어로졸은 몸체 (212A), (212B) 및 (212C)에 의해 한정된 에어로졸화 챔버 (222) (도 3)로 전달된다. 몸체 (212A)에는 연무기 도입구 포트 (224) 및 에어로졸화된 의약 배출구 포트 (226)가 제공되고, 유체 커플링이 연결될 수 있는 유체 제어 포트 (228)를 포함할 수 있다.
공기가 천공부 (220)를 통해 챔버 (222)로 유입되고, 이에 의해 연무기 (214)에 의해 생성된 에어로졸화된 의약을 혼입한다. 공기/의약 에어로졸이 챔버 (222)에서 혼합된 후, 이는 에어로졸화된 의약 배출구 포트 (226)를 통해 환자 인터페이스 장치 (216)를 경유하여 환자에게 전달된다. 날숨 배기 포트 (230) 및 필터 (232)는 몸체 (212A)와 환자 인터페이스 장치 (216)의 중간 지점의 튜브 (234) 상에 위치될 수 있다. 바람직하게는, 필터 (232) 및 배기 포트 (230)는 상향 구성요소를 갖도록 배향된다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸 생성기는 미국 특허 제6,540,154호, 제6,546,927호 및 제6,968,840호 및 2005년 10월 6일에 공개된 미국 특허 출원 공개 제2005/0217666호에 더 상세히 기재된 것과 같은 전자 제어기에 의해 제어된다.
하나 이상의 실시양태에서, 제어기가 전력을 압전기 생성기에 공급하고 환자 간에 에어로졸 생성 스위치를 켜고 끄는 것이 충분하다. 다른 실시양태에서, 제어기는 미리 결정된 프로토콜 또는 측정된 또는 계산된 호흡 특징 또는 양자 모두에 따라 전력을 공급하고 에어로졸 생성기 (214)를 켜고 끌 수 있다. 예를 들어, 압력 센서 (나타내지 않음)는 연무기 몸체 (212)에 있는 포트 (228)에 부착되고, 호흡 특징을 측정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 연무기 (214)는 연속적으로 및 환자의 호기기 동안 작동하고, 에어로졸은 계속 생성되고, 다음 흡입을 위해 챔버 (222)에 저장된다. 이 작동 방식은 투여의 간단함 및 효율을 제공하며, 이는 환자 호흡 특징이 측정될 필요가 없고, 제어기가 이러한 측정에 반응하는 광범위 회로망을 필요로 하지 않기 때문이다. 하나 이상의 실시양태에서, 제어기 (예를 들어, 도 1의 제어기 (118))가 환자가 인터페이스 장치 (216)로의 호흡을 방해하는 경우 및 순간에 연무기 (214)를 차단하는 차단 수단을 포함하는 것을 제외하고 연무기 (214)는 연속적으로 작동한다. 몇몇 실시양태에서, 차단 수단은 간단한 압력 또는 유동 센서 및 적절한 제어 회로망을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 연무기는 제공된 환자의 흡기 및/또는 호기 주기에 관련된 바와 같은 상이한 패턴으로 에어로졸이 분배되고/거나 흡입되도록 간헐적으로 및/또는 위상으로 작동하고/거나 호흡 구동될 수 있다.
소형 또는 오프-인공호흡기 에어로졸화 시스템의 실시양태의 추가 기재 및 개시는 2008년 4월 4일에 출원된 공공 소유의 핑크(Fink) 등의 미국 특허 출원 제61/123,133호에서 발견된다.
다른 예시적인 오프-인공호흡기 배치는 공공 소유의 핑크 등의 미국 특허 출원 공개 제2005/0217666호에 표시된다.
PDDS와 같은 오프-인공호흡기 연무 시스템의 다른 버전은 도 4에 예시되고, 일반적인 참고 문자 400에 의해 명명된다. 시스템 (400)은 연무기 (404) 및 와이 (406)에 커플링된 엔드피스 (402)를 포함한다. 연무기 (404)는 에어로졸화된 액체 의약을 커넥터 (410)에 공급하는 저장부 (408)를 포함할 수 있다. 커넥터 (410)는 에어로졸화된 의약 및 기체가 와이 (406)로부터 엔드피스 (402)로, 이어서 환자의 입 및/또는 코로 이동하게 하는 도관을 제공할 수 있다. 제1 와이 가지 (412)는 와이 가지 (412)를 통해 엔드피스 (402)로 유동하는 가압된 호흡 기체의 펌프 또는 공급원 (나타내지 않음)에 연결될 수 있다. 호흡된 기체가 펌프 또는 기체 공급원으로 다시 유동하는 것을 방지하기 위해 일방 밸브 (413)가 또한 가지 (412)에 위치될 수 있다. 가지 (412)는 또한 기체 압력 피드백 유닛 (나타내지 않음)에 연결될 수 있는 압력 피드백 포트 (414)를 포함할 수 있다. 나타낸 실시양태에서, 피드백 필터 (416)는 포트 (414)와 피드백 유닛 사이에 커플링될 수 있다.
시스템 내의 압력은 호흡 주기 전반에 걸쳐 압력 포트 (416)에 커플링된 압력 센서에 의해 모니터링될 수 있다. 압력 센서 (나타내지 않음)는 기구 내의 압력 수준에 대한 정보를 함유하는 아날로그 또는 디지털 전자 신호를 생성할 수 있다. 이 신호는 환자의 호흡 주기의 과정에 걸쳐 기구에 들어가는 에어로졸화된 의약 및/또는 기체의 양을 제어하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자가 흡입할 때 기구 내의 압력이 감소하는 경우에, 압력 신호는 연무기 (404)가 에어로졸화된 의약을 기구에 첨가하도록 유발하고/거나, 기체 공급원 또는 펌프가 도입구 (412)를 통해 기체를 첨가하도록 유발할 수 있다. 그 후, 환자가 내쉴 때 기구 내의 압력이 증가하는 경우에, 압력 신호는 연무기 (404)가 에어로졸화된 의약을 기구에 첨가하는 것을 정지하도록 유발하고/거나, 기체 공급원 또는 펌프가 도입구 (412)를 통해 기체를 첨가하는 것을 정지하도록 유발할 수 있다. 환자의 호흡 주기를 기준으로 에어로졸 및/또는 기체 유동을 제어하는 것 (즉, 기체 및 에어로졸의 위상 전달)은 하기 더 상세히 기재될 것이다.
오프-인공호흡기 PDDS (400)는 추가로 또는 별법으로 기체가 날숨 주기 동안 통과할 수 있는 필터 (422) 및 일방 밸브 (424)를 포함할 수 있다. 필터 (422)는 환자에 의해 내쉬어진 에어로졸화된 의약 및 감염제가 주변 대기로 빠져나가는 것을 방지하기 위해 이들 물질을 여과할 수 있다. 일방 밸브 (424)는 주변 공기가 PDDS (400)로 다시 유동하는 것을 방지할 수 있다.
오프-인공호흡기 PDDS (400)의 다른 배치는 환자의 입술을 밀봉적으로 결착하게 작동가능하게, 엔드피스 (402)를 마우스피스 (나타내지 않음) 또는 마스크 (나타내지 않음)로 대체한 것을 포함한다. 마우스피스 또는 마스크는 마우스피스를 시스템 (400)으로 탄력있게 커플링할 수 있는 탄성 물질 (예를 들어, 고무, 실리콘 등)로부터 제조될 수 있다. 산소와 같은 기체의 외부 공급원이 의약과 함께 흡입되도록 하기 위해 기체 도입구 포트 (나타내지 않음)가 제공될 수 있다.
PDDS의 온 및 오프-인공호흡기 배치는 환자가 온-환기 및 오프-환기 치료 배치 사이에 스위치를 켜고 끄기 때문에 치료의 연속성을 허용한다. 양자 모두의 배치에서, 환자는 동일한 에어로졸화된 의약을 동일한 투여량 수준으로 투여받을 수 있으며, 환자가 온-인공호흡기 관리로부터 오프-인공호흡기 관리로 전이하기 때문에 치료의 연속성이 제공된다. 이는 환자가 수일 또는 수주 동안 에어로졸화된 의약을 투여받는 경우에 연장된 치료 요법에서 특히 유용할 수 있다.
예시적인 연무기
연무기 (즉, 에어로졸 생성기)에 관하여, 이는 예를 들어 진동가능한 구성원이 초음파 주파수에서 진동하여 액체 소적을 생성하는 유형일 수 있다 (예를 들어, 진동형 메쉬 연무기). 미세 액체 소적의 생성을 위한 몇몇 특정 비제한적 기술의 예는 다수의 테이퍼드 천공부를 갖는 천공 플레이트로의 액체의 공급, 및 천공 플레이트를 진동하여 천공부를 통해 액체 소적의 토출에 의한 것이다. 이러한 기술은 일반적으로 미국 특허 제5,164,740호, 제5,938,117호, 제5,586,550호, 제5,758,637호, 제6,014,970호 및 제6,085,740호에 기재되어 있으며, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다. 그러나, 본 발명이 이러한 장치에 의해서만 사용하기 위한 것으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
이하 도 5에 관하여, T-피스 (504)에 커플링된 진동형 메쉬 연무기 (502)가 표시된다. 연무기 (502)는 T-피스 (504)에 대해 비수직각으로 배향된 저장부 (506)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 저장부 (506)는 T-피스 (504)의 베이스 도관과 동일선상에 있는 축에 대하여 약 10˚ 내지 약 75˚ 각도로 형성될 수 있다. 저장부 (506)는 저장부 몸체 (510)에 액체 의약을 함유하기 위해 저장부 (506)에 개구부를 밀봉적으로 결착할 수 있는 캡 (508)을 가질 수 있다. 캡 (508) 및 저장부 (506)의 상단은 저장부를 폐쇄하기 위해 밀봉적으로 결착될 수 있는 접합 실 또는 그루브를 가질 수 있다. 별법으로, 캡 (508)은 저장부 (506)의 개구부 주변의 위치로 탄성적으로 밀봉되거나 채워질 수 있는 탄성 물질로부터 제조될 수 있다. 저장부 (506)는 캡 (508)을 제거하고, 액체 의약을 저장부 몸체 (510)에 첨가하고, 저장부 (506) 상에 캡 (508)을 재밀봉함으로써 재충전될 수 있다. 나타낸 실시양태에서, 의약 약 4 mL가 저장부 몸체 (510)에 저장될 수 있다. 추가 실시양태에서, 저장된 의약의 부피는 약 1 mL 내지 약 10 mL의 범위일 수 있고, 더 큰 저장부는 의약 10 mL 이상을 보유할 수 있다.
연무기 (502)는 또한 전력을 연무기에 공급하는 플러그 (514)를 수용할 수 있는 전력 도입구 (512)를 포함할 수 있다. 별법으로, 전력 도입구 (512)는 전력원 (나타내지 않음)에 접속될 수 있는 플러그로 종결하는 전원 코드에 의해 대체되거나 보충될 수 있다. 도입구 (512)는 또한 연무기가 저장부 (506)로부터 의약을 에어로졸화하는 타이밍 및 빈도수를 제어할 수 있는 전자 제어 신호를 수용할 수 있다.
도 6은 본 발명의 실시양태에 따른 T-피스 (나타내지 않음)로부터 탈커플링된 진동형 메쉬 연무기 (600)의 분해도를 나타낸다. T-피스에 커플링하는 연무기 (600)의 개구부 (602) 또는 PDDS의 몇몇 다른 도입구는 보유 요소 (606)에 의해 개구부 (602) 내에 고정된 에어로졸화 요소 (604)를 포함할 수 있다. 작동시, 저장부 (608)로부터의 의약은 배출구 (610)를 통해 통과하고, 에어로졸화 요소 (604)에 의해 에어로졸화된다. 그 후, 에어로졸화된 의약은 보유 요소 (606) 및 PDDS로 포류하거나 유동할 수 있다. 별법의 실시양태 (나타내지 않음)는 개구부 (602)에 영구적으로 고정되거나 일체화된 에어로졸화 요소 (604)를 가질 수 있고, 보유 요소 (606)는 부재할 수 있다.
에어로졸화 요소 (604)는 액체 의약을 에어로졸화하기 위해 천공 플레이트에 대해 이동하는 진동가능한 구성원을 가질 수 있다. 일반적으로 상기 기재된 바와 같이 (및 일반적으로 미국 특허 제5,164,740호, 제5,938,117호, 제5,586,550호, 제5,758,637호, 제6,085,740호 및 제6,235,177호에 기재된 바와 같으며, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참고로 도입됨), 천공 플레이트가 액체를 그의 한 면에서 그의 천공부를 통해 그의 다른 면으로부터 미스트로서 토출하도록 유발하는 진동가능한 구성원에 전력을 공급함으로써 에어로졸을 생성하는 에어로졸 생성기를 사용함으로써, 에어로졸 생성의 개시 및 정지는 마이크로초 또는 밀리초의 정확성 수준으로 제어될 수 있으므로, 정확한 투여를 제공한다. 에어로졸 생성의 타이밍은 오직 호흡 주기 내의 예정된 타이밍, 이전 호흡 또는 그의 부분의 길이와 관련된 타이밍, 다른 호흡 특징, 투여될 특정 약제, 또는 임의의 이들 기준의 조합을 기준으로 수행될 수 있다.
에어로졸화 요소는 금속을 포함하는 다양한 물질로 제작될 수 있으며, 이는 예를 들어, 미국 특허 제6,235,177호, 미국 특허 출원 제09/551,408호 및 제11/471,282호, 및 미국 특허 출원 공개 제2007/0023547호 (상기는 각각 본 양수인에게 양도되고 그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 바와 같이 요소가 형성될 때 다수의 천공부를 만들기 위해 형성될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화 요소 (또한 종종 천공 플레이트라고 함)는 백금족 금속 또는 금속들을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화 요소는 팔라듐 또는 팔라듐 합금을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화 요소는 전기주조된다. 팔라듐은 전기주조된 다중-천공된 에어로졸화 요소의 제조, 뿐만 아니라 액체를 에어로졸화하기 위한 그의 작동에서 특히 유용하다. 사용될 수 있는 다른 금속은 팔라듐 합금, 예컨대 팔라듐 니켈이다. 합금 또는 조합으로서 제조되는 경우에, 팔라듐은 약 60% 또는 70% 또는 75% 또는 80% 또는 85% 또는 90% 또는 95% 또는 99%를 차지할 수 있고, 니켈이 나머지, 또는 40% 또는 30% 또는 25% 또는 20% 또는 15% 또는 10% 또는 5% 또는 1%를 차지할 수 있다. 다른 금속 및 물질이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 사용될 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화 요소는 소적-토출부 (또는 후면)로부터 액체 공급부 (또는 정면)로 연장하는 다수의 테이퍼드 또는 원뿔-형상 천공부를 갖도록 형성되며, 테이퍼드되는 다수의 천공부는 액체 공급 표면이 가장 큰 직경을 갖도록 소적-토출 표면에서 좁아진다. 하나 이상의 실시양태에서, 천공부는 약 30˚ 내지 약 60˚의 범위인 배출각, 및 테이퍼의 가장 좁은 부분에서 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 범위인 직경을 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 천공 플레이트는 비-평면 요소 또는 돔-형상 요소를 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화 요소의 비-평면 또는 돔-형상 부분은 요소의 노출된 면적의 실질적으로 전부, 예컨대 요소의 면적의 75% 또는 80% 또는 85% 또는 90% 또는 95%를 차지한다.
이하 도 7 및 8에 관하여, 에어로졸화 요소 (70)는 구형, 포물선 또는 임의의 다른 곡선형일 수 있는 돔 형상에서와 같이 만곡부를 갖도록 배치될 수 있다. 에어로졸화 요소는 대부분에 걸쳐 돔 부분 (73)을 갖도록 형성될 수 있고, 이는 실질적으로 평면인 주변 고리 부분 (75)인 에어로졸화 요소의 부분을 남겨두고 에어로졸화 요소의 중심과 동심원일 수 있다. 에어로졸화 요소는 제1 표면 (71), 제2 표면 (72)을 갖는다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 에어로졸화 요소는 또한 전반에 걸쳐 다수의 천공부 (74)를 가질 수 있다. 제1 표면 (71)은 에어로졸화 요소 (70)의 돔 부분 (72)의 오목부를 포함할 수 있고, 제2 표면 (72)는 돔 부분 (72)의 볼록부를 포함할 수 있다. 천공부는 에어로졸화 요소 (70)의 제1 표면 (71)에 넓은 부분 (78) 및 제2 표면 (72)에 좁은 부분 (76)을 갖도록 테이퍼드될 수 있다. 전형적으로, 액체는 에어로졸화 요소의 제1 표면에 위치될 것이며, 여기서 이는 천공부 (74)의 넓은 부분 (78)으로 빨아들여지고, 에어로졸화 요소 (70)의 제2 표면 (72)에서 천공부 (74)의 좁은 부분 (76)으로부터 에어로졸화된 미스트 또는 클라우드 (79)로서 방출될 수 있다.
에어로졸화 요소는 이를 통해 천공부 (81)를 한정하는 에어로졸 구동기 (80) 상에 탑재될 수 있다. 이는 에어로졸화 요소의 돔 부분이 에어로졸 구동기 (80)의 천공부 (81)를 통해 돌출하고, 에어로졸화 요소 (70)의 제2 표면 (72) 상의 실질적으로 평면인 주변 고리 부분 (74)이 에어로졸 구동기 (80)의 제1 표면 (82)에 접경하는 방식으로 수행될 수 있다. 진동 요소 (84)가 제공될 수 있고, 이는 에어로졸 구동기 (80)의 제1 표면 (82) 상에 탑재될 수 있거나, 별법으로 에어로졸 구동기 (80)의 마주보는 제2 표면 (83) 상에 탑재될 수 있다. 에어로졸화 요소는 에어로졸화 요소 (70)의 천공부 (74)를 통해 제1 표면으로부터 제2 표면으로 액체를 빨아들이는 방식으로 진동될 수 있으며, 여기서 액체는 천공부로부터 연무된 미스트로서 배출된다. 에어로졸화 요소는 압전기 요소일 수 있는 진동 요소 (84)에 의해 진동될 수 있다. 진동 요소는 진동 요소의 진동이 에어로졸 구동기를 통해 에어로졸화 요소로 기계적으로 이동될 수 있도록 에어로졸 구동기에 탑재될 수 있다. 진동 요소는 고리형일 수 있고, 에어로졸 구동기의 천공부를 예를 들어, 동축 배열로 둘러쌀 수 있다.
본 발명의 실시양태는 에어로졸화 요소, 또는 에어로졸화 요소 (70), 에어로졸 구동기 (80)를 포함하는 에어로졸 생성기를 포함하고, 진동 요소 (86)는 상이한 에어로졸 입자 크기를 갖는 미스트를 생성하기 위해 상이한 크기, 예컨대 상이한 배출 직경의 천공부를 갖는 어셈블리로 대체될 수 있다. 회로망 (86)은 전력원으로부터 전력을 제공할 수 있다. 회로망은 진동 요소 및 그러므로 에어로졸화 요소를 진동하도록 작동가능할 수 있는 스위치를 포함할 수 있고, 이 방식으로 수행된 에어로졸화는 스위치 작동의 밀리초 내에 달성될 수 있다. 회로망은 그렇게 수행하게 하는 신호의 밀리초 또는 밀리초의 분수 내에 에어로졸화 요소 (70)로부터 에어로졸을 생성하도록 진동 요소 (84)에 전력을 제공할 수 있는 제어기 (87), 예를 들어 마이크로프로세서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 에어로졸 생성은 이러한 신호의 약 0.02 내지 약 50 밀리초 내에 개시할 수 있고, 에어로졸화의 전환에 대한 촉발로서 작용할 수 있는 제1 신호 또는 제2 신호의 정지로부터 약 0.02 내지 약 50 밀리초 내에 정지할 수 있다. 유사하게, 에어로졸 생성은 이러한 각 신호화의 약 0.02 밀리초 내지 약 20 밀리초 내에 개시하고 종료할 수 있다. 마찬가지로, 에어로졸 생성은 이러한 각 신호화의 약 0.02 밀리초 내지 약 2 밀리초 내에 개시하고 종료할 수 있다. 또한, 이러한 에어로졸화 방식은 스위치 또는 요소 (84)의 작동과 효과적으로 동시에 생성되는 저속 미스트 (79)의 실질적으로 균일한 입자 크기를 갖는 전체 에어로졸화를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화 요소에 의해 생성된 에어로졸 플룸은 저속이다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸 플룸은 초당 약 0.5 내지 8 미터 (m/s)의 초기 속도 (에어로졸 생성기의 바로 하류)를 갖는다. 전형적으로, 이러한 플룸은 생성후 신속하게 저속화한다.
하나 이상의 실시양태에서, 소적 (79)은 호흡가능한 크기이며, 바람직하게는 크기가 약 0.1 내지 10 마이크로미터이다 (기하 직경 또는 질량 중위수 공기역학 직경일 수 있음). 하나 이상의 실시양태에서, 소적 (79)은 약 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 마이크로미터보다 크다. 하나 이상의 실시양태에서, 소적 (79)은 약 9 또는 8 또는 7 또는 6 또는 5 또는 4 또는 3 마이크로미터보다 작다. 하나 이상의 실시양태에서, 소적 (79)의 약 70% 이상 (중량 기준)은 약 0.5 내지 약 7 마이크로미터, 또는 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터, 또는 약 0.5 내지 약 3.5 마이크로미터, 또는 약 1 내지 약 3 마이크로미터의 크기를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 소적 (79)의 약 60% 이상 (중량 기준)은 약 0.5 내지 약 7 마이크로미터, 또는 약 1 내지 약 5 마이크로미터의 크기를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 에어로졸 생성기는 바이모드 (즉, 제1 분획은 약 0.1 내지 1 마이크로미터이고, 제2 분획은 약 1 내지 5 마이크로미터임)인 호흡가능한 분획을 생성할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 천공 플레이트 또는 에어로졸화 요소는 약 4 마이크로리터 내지 약 30 마이크로리터 범위의 액체의 부피가 약 1000개 천공부 당 약 1초 미만인 시간 내에 에어로졸화될 수 있도록 제작된다. 또한, 소적 각각은 소적의 호흡가능한 분획이 약 60% 또는 65% 또는 70% 또는 75% 또는 80% 또는 85% 또는 90% 또는 그 이상보다 크도록 생성될 수 있다. 호흡가능한 분획은 호흡가능한 크기 범위 내의 분획을 포함한다. 이렇게 하여, 의약은 에어로졸화된 후 환자에 의해 직접적으로 흡입될 수 있다.
변환기 (나타내지 않음)는 예를 들어, 에어로졸화 요소의 진동 특징 간의 차이, 예를 들어 습식 진동 및 실질적으로 건식 진동 간의 빈도수 또는 진폭의 차이를 감지함으로써 저장부 내의 액체의 부재 또는 존재를 감지하기 위해 사용될 수 있다. 이 방식에서, 회로망은 예를 들어 말하자면 마이크로프로세서일 수 있으며, 에어로졸화되는 액체가 본질적으로 더이상 존재하는 않는 경우에, 즉, 용량의 끝이 달성된 경우에 진동을 꺼서, 그러므로 건조 상태의 에어로졸화 요소의 작동을 최소화한다. 마찬가지로, 스위치는 후속적 용량을 저장부로 전달하기 전에 진동을 방지할 수 있다. 이러한 스위치의 예는 공동소유 미국 특허 제6,546,927호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 표시된다.
상기 기재된 스위치 수단은 연무기의 마우스피스에 위치될 수 있는 압력 변환기에 의해 작동가능할 수 있다. 압력 변환기는 회로망과 전기 소통할 수 있고, 마이크로프로세서는 또한 회로망과 전기 소통할 수 있고, 마이크로프로세서는 압력 변환기로부터의 전기 신호를 방해할 수 있고, 또한 에어로졸화를 개시하기 위해 스위치를 작동시킬 수 있다. 이 방식에서, 연무는 마우스피스로 사용자가 흡입하는 것과 실질적으로 동시에 개시할 수 있다. 이러한 센서 스위치의 예는 공동양도된 PCT 공개 제WO2002/036181호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에서 찾을 수 있다.
변환기 (나타내지 않음)는 예를 들어, 에어로졸화 요소의 진동 특징 간의 차이, 예를 들어 습식 진동 및 실질적으로 건식 진동 간의 빈도수 또는 진폭의 차이를 감지함으로써 저장부 내의 액체의 부재 또는 존재를 감지하기 위해 사용될 수 있다. 이 방식에서, 회로망은 예를 들어 말하자면 마이크로프로세서일 수 있으며, 에어로졸화되는 액체가 본질적으로 더이상 존재하는 않는 경우에, 즉, 용량의 끝이 달성된 경우에 진동을 꺼서, 그러므로 건조 상태의 천공 플레이트 (70)의 작동을 최소화한다. 마찬가지로, 스위치 수단은 후속적 용량을 저장부로 전달하기 전에 진동을 방지할 수 있다. 이러한 스위치 수단 또는 요소의 예는 공동양도된 미국 특허 제6,546,927호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 표시된다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸 생성기 제어기는 하나 이상의 파라미터, 품질 또는 역치 (상기 기재된 바와 같음)가 도달된 후 에어로졸 생성기를 차단하도록 배치될 수 있으며, 예컨대 예정된 양의 연무 시간 후 및/또는 예정된 양의 액체가 에어로졸화된 후 에어로졸 생성기를 차단한다.
에어로졸화 엔진 또는 진동 시스템의 하나 이상의 실시양태는 도 9a 및 9b 및 도 10에 표시되고, 일반적인 참고 번호 (900)에 의해 명명된다. 시스템 (900)은 천공 플레이트 및 정렬 튜브를 포함한다. 진동 시스템 (900)은 진동가능한 플레이트 (901), 관형 구성원 (902) 및 압전기 고리 (903)를 포함한다. 관형 구성원 (902)은 외부 원주 (904) 및 내부 원주 (905)를 갖고, 이들은 함께 상대적으로 얇은 원통형 벽을 한정하고, 바람직하게는 약 0.1 mm 내지 0.5 mm 범위의 두께를 가질 수 있다. 관형 구성원 (902)의 중공 중심 (루멘)은 그의 마주보는 단부에서 개구부 (906) 및 (907)에서 끝난다. 탑재 구조 (911)는 개구부 (906)과 (907) 사이의 위치, 바람직하게는 중앙 위치에서 내부 원주 (905)로부터 관형 구성원 (902)의 루멘으로 수직으로 투영하는 원형 융기부를 포함한다. 압전기 고리 (903)는 관형 구성원 (902)의 외부 원주 (904)와 대략 동등한 원주 (912)를 갖는 중심 홀 (908)을 갖는 압전기 물질의 고리형 디스크를 포함한다. 진동가능한 플레이트 (901)는 얇은 원형 진동가능한 중심 부분 (910)을 둘러싸는 원형 외부 플랜지 (909)를 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 플레이트 (901), 관형 구성원 (902) 및 고리 (903)는 중심 축 AA에 대해 동축이다.
진동 시스템 (900)의 한 제조 방법에서, 금속성 관형 구성원 (902)에는, 단부 (906) 및 (907)로부터 등거리의 위치에서 내부 원주 (905) 주변에 금속의 융기부를 결합함으로써 먼저 탑재 구조 (911)가 제공될 수 있다. 그 후, 진동가능한 플레이트 (901)는 탑재 구조 (911)의 상부 표면 위에 위치된 원형 플랜지 (909)의 하부 표면과, 및 내부 원주 (905)에 접경하는 진동가능한 플레이트 (901)의 외부 주변부와 관형 구성원 (902)의 루멘 내에 동심원으로 배치될 수 있다. 진동가능한 플레이트 (901)의 외부 플랜지 (909)는 적합한 결합 절차, 예를 들어 야금 공정, 예컨대 경납땜, 용접, 납땜 등, 또는 화학 결합 공정, 예컨대 접착제 결합을 사용하여 탑재 구조 (911)에 고정될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 적합한 내부식성 경납땜 충전제 물질, 예를 들어 금 및 구리의 혼합물의 경납땜 고리는 탑재 구조 (911)의 상부 표면과 진동가능한 플레이트 (901)의 외부 플랜지 (909) 사이에 위치될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 혼합물은 60% 또는 65% 또는 70% 또는 75% 또는 80% 금, 및 상응하게 40% 또는 35% 또는 30% 또는 25% 또는 20% 구리를 포함한다. 금속의 다른 혼합물, 합금 또는 조합, 예컨대 은, 백금, 니켈 및 코발트, 구체적으로 니켈-코발트가 사용될 수 있다. 관형 구성원 (902), 진동가능한 플레이트 (901) 및 경납땜 고리의 전체 어셈블리는 진동가능한 플레이트 (901)의 상단 상에 위치된 중량에 의해 적소에 유지될 수 있다. 어셈블리는 오븐에 위치되고, 통상적인 경납땜 절차에서 경납땜을 용융하고 표면을 영구적으로 함께 결합하기에 충분한 온도로 가열될 수 있다. 다른 실시양태에서, 진동가능한 플레이트 (901)는 납땜 물질, 예컨대 주석/납 납땜 물질을 사용하여 탑재 구조 (911)로 땜질될 수 있으나; 이 방법은 어셈블리가 산성 제약 제제에 노출되는 경우에 적합하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, 진동가능한 플레이트 (901)는 초음파 또는 레이저 용접에 의해 탑재 구조 (911)에 고정될 수 있다.
진동가능한 플레이트 (901)가 관형 구성원 (902)의 루멘을 가로질러 고정되면, 관형 구성원 (902)은 압전기 고리 (903) 내의 중심 홀 (908) 내에 위치될 수 있다. 한 실시양태에서, 관형 구성원 (902)은 관형 구성원 (902)을 수직으로 유지하는 고정장치에 위치될 수 있고, 압전기 고리 (903)는 압전기 고리 (903)가 관형 구성원 (902)의 내부 원주 (905) 상의 탑재 구조 (911) 및 진동가능한 플레이트 (901)의 위치에 직접적으로 상응하는 위치에서 외부 원주 (904)를 둘러쌀 때까지 관형 구성원 (902) 아래로 세로로 미끄러질 수 있다. 그 후, 관형 구성원 (902)의 외부 원주 (904) 및 압전기 고리 (903) 내의 중심 홀 (908)의 원주 (912)는 예를 들어 원주 (904) 및 원주 (912)의 연결부 주변에 적합한 액체 접착제를 침착하고, 접착제를 예를 들어 UV 광으로 경화함으로써 함께 결합될 수 있다. 사용된 접착제는 진동을 압전기 고리 (903)로부터 관형 구성원 (902)으로 효율적으로 이동시킬 수 있어야 한다. 접착제가 진동의 궁극적인 이동을 달성하기 위한 압전기 고리의 탄성률 ("영률"), 즉 약 60 GPa (기가 파스칼)을 이상적으로 갖더라도, 이는 임의의 접착제에 대해서는 불가능하다. 대부분의 구조용 접착제 (예컨대, 에폭시)는 약 2 GPa일 수 있는 플라스틱 물질의 탄성률을 갖고, 대략 상기 강성도로 경화되는 경우에 본 발명에 적합해야 한다. 적합한 접착제의 예로서, 다양한 에폭시 및 혐기성 접착제, 예컨대 상표 록타이트(Loctite)하에 판매되는 시판되는 UV-경화 에폭시 접착제가 언급될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 압전기 고리 (903)는 변형 전기장이 전기선을 통해 이와 소통하는 경우에 방사상으로 팽창하고 수축하도록 배치된다. 또한 도 10에 관하여, 예를 들어, 압전기 고리 (903)는 제1 전기장에 의해 구동되는 경우에 그의 중심 개구부를 향해 방사상으로 수축한다. 이 방사상 수축은 압전기 고리 (903)가 탑재 구조 (911)의 부근에 관형 구성원 (902)의 외부 원주 (904)를 따라 내부로 밀어내고 이에 의해 관형 구성원 (902)의 벽을 죄도록 유발한다. 관형 구성원 (902)의 수축은 플랜지 (909)가 또한 방사상으로 수축하도록 유발하고, 결과로서, 진동가능한 플레이트 (901)의 중심 부분 (910)은 방향 A로 축방향으로 이동한다. 제2 전기장에 의해 구동되는 경우에, 압전기 고리 (903)는 그의 중심 개구부로부터 방사상으로 팽창하며, 이에 의해 관형 구성원 (902)의 원주 (904)를 따라 내부 압력을 방출한다. 이러한 압력 방출은 플랜지 (909)가 방사상으로 팽창하게 하며, 이는 천공 플레이트 (901)의 중심 부분 (910)이 축방향으로 방향 A'로 그의 본래 위치로 이동하도록 유발한다. 전기장을 연속적으로 변화시키는 것은 중심 부분 (910)의 발진 (진동)을 생성한다.
예시적인 에어로졸 챔버
본 발명의 실시양태는 환자의 폐로의 전달을 위한 기체 및 에어로졸 혼합물을 보유할 수 있는 에어로졸화 챔버 (1102)를 포함할 수 있다. 챔버는 온-인공호흡기 및 오프-인공호흡기 배치 양자 모두에서 사용될 수 있다. 챔버 내의 팽창된 부피는 시스템의 환자 인터페이스 단부에서 표면적 대 부피 비율로 감소시키며, 이는 에어로졸 전달 효율을 증가시킬 수 있다. 도 11은 기체 및 에어로졸이 환자에 의해 흡입되고 내쉬어지기 위한 유동 경로를 갖는 이러한 챔버의 실시양태를 나타낸다. 챔버 (1102)는 인공호흡기, 펌프 및/또는 압축된 기체 공급원 (예를 들어, 압축된 공기, 산소 등의 탱크)으로부터 기체를 수용할 수 있는 기체 도입구 포트 (1104)를 포함하는 다수의 포트를 포함할 수 있다. 챔버 (1102)는 또한 연무기 (나타내지 않음)를 수용할 수 있는 제2 포트 (1106) 및 엔드피스 (예를 들어, 마우스피스, 페이스마스크 등)를 수용할 수 있는 제3 포트 (1108)를 포함할 수 있다.
포트 (1108)는 환자의 호흡 주기의 단계에 의존하여 포트 (1108)를 통해 유체 유동 경로를 변화시킬 수 있는 밸브 (1110)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 들숨기 도중, 밸브 (1100)는 챔버 (1102)로부터 밀려질 수 있으며, 기체 및 에어로졸이 밸브의 단부 주변에서 엔드피스 (나타내지 않음)로 및 궁극적으로 환자의 폐로 유동하도록 채널링한다. 그 후, 날숨기 도중, 밸브 (1110)는 환자가 기체를 호흡함으로써 밀려져서, 포트 (1108)를 폐쇄하고, 필터 하우징 (1117)을 주변 대기로 배출하기 전에 개구부 (1112) 및 필터 (1116)를 통해 기체를 가압한다. 필터 하우징 (1117)은 내쉬어진 기체가 확산할 수 있는 기체 투과성 물질로부터 내쉬어진 기체가 배출되고/거나 제작되게 하는 관통부를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 에어로졸화 챔버는 일반적으로 원뿔 또는 테이퍼드 형상을 포함하는 형상체를 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 챔버 형상은 절두-원뿔이다. 하나 이상의 실시양태에서, 챔버는 연합된 이중 절두원뿔 형상 (또한 이중원뿔이라고 공지됨)을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 챔버는 약 5:4 내지 2:1의 최대 직경 대 최소 직경의 비율을 가질 수 있다.
예시적인 의약
항-그람-양성 항생제 또는 그의 염의 예로는 마크롤라이드 또는 그의 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 마크롤라이드 또는 그의 염의 예로는 반코마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 달바반신, 텔라반신, 그의 염 및 이들의 조합이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
반코마이신은 장관 내막을 통해 통과하지 않기 때문에 전신 치료요법을 위해 정맥내로 (IV) 제공되었다. 이는 위장관 점막을 가로질러 불량하게 분배하는 큰 친수성 분자이다. 경구 반코마이신 치료요법에 대한 단 하나 적응증은 가성막 대장염의 치료이며, 이 경우 반코마이신은 대장의 감염 부위에 도달하기 위해 경구로 제공되어야 한다.
경구로 또는 IV로 투여되는 경우에 약물의 임상적 유용성을 제한하는 인자들이 존재한다. 반코마이신은 60분 이상에 걸쳐 희석 용액으로 천천히 투여되어야 한다 (용량 >500 mg에 대해 10 mg/분의 최대 속도). 이는 통증 및 혈전정맥염의 높은 발병율로 인한 것이며, 레드 맨 증후군 또는 레드 넥 증후군이라고 공지된 주입 반응을 회피하기 위한 것이다.
반코마이신의 에어로졸화된 전달은 반코마이신을 감염 부위에 직접적으로 전달하면서 전신 노출을 최소화하기 때문에 경구 또는 정맥내 전달에 대한 매력적인 대안을 제공한다. 에어로졸화된 항생제는 심폐 감염 (특히, 원내 폐렴 및 기관기관지염)을 갖는 기계적으로-환기되는 환자에게 부가 치료요법으로서 투여되었다. 흡입 항생제의 치료요법을 개선하기 위한 노력은 인공호흡기 회로에 연결된 통상적인 연무기에 의한 폐 약물 전달의 낮은 효율에 의해 방해되었다.
본 발명의 실시양태는 에어로졸화되고 환자의 폐로 전달될 수 있는 다양한 의약을 고려한다. 이들 의약은 항생제, 예컨대 특히 글리코펩티드, 아미노글리코사이드, β-락탐 및 퀴놀린을 포함할 수 있다. 글리코펩티드는 예를 들어, 다른 글리코펩티드 중에서도 반코마이신, 테이코플라닌, 라모플라닌 및 데카플라닌, 달바반신 및 텔라반신을 포함할 수 있다. 아미노글리코사이드는 다른 아미노글리코사이드 중에서도 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 네틸마이신 및 토브라마이신을 포함할 수 있다. 다른 의약 중에서도 항산화제, 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 류코트리엔, 프로스타사이클린, 프로테아제 억제제 및 계면활성제를 포함하는 다른 의약이 또한 사용될 수 있다. 표 1은 에어로졸화된 상태로 치료하는데 사용될 수 있는 의약의 분류 및 몇몇 병을 나열한다.
에어로졸화가능한 의약의 분류
의약 분류 치료되는 병 투여* 치료의 지속시간*
항산화제 RDS, BPD의 예방, ALI, ARDS 1일당 1-4 환기의 지속시간
기관지확장제 천식, COPD, ARDS, RDS 1일당 1-4 필요에 따라
코르티코스테로이드 천식, COPD, BPD 1일당 1-2 환기의 지속시간
류코트리엔 또는 관련 효능제(agonist) 면역결핍, COPD, 폐렴의 치료/예방 또는 RSV 감염 1일당 1-4 5-14 일
프로스타사이클린 또는 관련 유사체 PPHN, 이차성 폐 고혈압, 심장 수술후, ARDS 연속 TBD
프로테아제 억제제 AECOPD, ARDS, RDS, BPD 1일당 1-2 5-14 일
계면활성제 RDS, BPD의 예방, ARDS 1일당 1-2 TBD
올리고펩티드 천식, COPD, ARDS, RDS 1일당 1-2 TBD
siRNA 천식, COPD, ARDS, RDS 1일당 1-2 TBD
*이 표는 오직 예시적이고, 치료되는 질환 또는 상태, 또는 이들 의약의 투여 방법, 나열된 임의의 파라미터로 제한되지 않는다.
AECOPD: COPD의 급성 악화; ALI: 급성 폐 상해; ARDS: 급성 호흡 곤란 증후군; BPD: 기관지폐 이형증; COPD: 만성 폐쇄성 폐 질환; PPHN: 지속성 폐 고혈압; RDS: 호흡 곤란 증후군 (또한 영아 호흡 곤란 증후군이라고 공지됨); RSV: 호흡기 세포융합 바이러스.
반코마이신은 아미콜라토파시스 오리엔탈리스(Amycolatopasis orientalis), 이전 명명된 스트렙토미세스 오리엔탈리스(Streptomyces orientalis) (이전 노카르디아 오리엔탈리스(Nocardia orientalis))의 특정 균주에 의해 생성된 삼환계 글리코펩티드 항생제이다. 반코마이신 히드로클로라이드는 반코마이신 B의 모노히드로클로라이드로 주로 구성된 관련 물질들의 혼합물이다. 모든 글리코펩티드 항생제와 마찬가지로, 반코마이신 히드로클로라이드는 중심 코어 헵타펩티드를 함유한다.
반코마이신은 민감성 미생물의 세포벽 생합성을 억제하고, 박테리아 세포막 투과성 및 RNA 합성을 변화시킨다. 반코마이신은 메티실린-내성 (또는 감수성) 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 클로스트리디움(Clostridium) 종 및 슈도모나스 종 (아에루기노사 포함)을 포함하는 여러 그람-양성 병원체에 대해 활성이다.
반코마이신은 살균성 (박테리아를 죽일 수 있음) 및 정균성 (박테리아를 죽이지 않고 박테리아의 성장 및 생식을 억제할 수 있음) 양자 모두이다. 반코마이신의 주요 작용 메카니즘 (세포벽 합성의 억제)은 살균성이고, 박테리아의 능동적인 성장 및 분할을 필요로 한다. 그의 이차 메카니즘 (막 투과성의 변화 및 RNA 합성의 억제)은 살균성 및 정균성 양자 모두이다. 이들 메카니즘은 작은 정도의 농도-의존성 살해를 유발하는 것으로 생각되나, 그의 주요 효과는 성장 및 생식을 억제하는 것이다.
그람-양성 폐렴을 갖는 삽관된 기계적으로-환기되는 환자 뿐만 아니라 자유롭게 호흡하는 환자에서, 흡입 전달은 IV 주입보다 더 낮은 혈액 수준을 야기하나 IV 투여로 달성될 수 있는 것보다 표적 부위 (즉, 폐)로의 항생제의 더 높은 용량을 제공할 것으로 기대된다.
더 낮은 전신 수준이 달성되는 경우에, 전신으로 유도된 독성의 위험이 감소될 수 있다. 또한, 이전 임상 경험은 항생제가 에어로졸 형태로 투여되는 경우에 항생제 내성의 위험이 낮고, 무방부제 항생제 제형이 에어로졸로서 투여되는 경우에 유해 폐 효과가 극히 드물다는 것을 나타낸다.
최근 무작위 연구는 그람-양성 박테리아에 대한 에어로졸화된 반코마이신 치료 (n=14) 및/또는 그람-음성 인공호흡기 관련 기관기관지염 (VAT)에 대한 겐타마이신-술페이트가 호흡기 감염의 징후를 감소시키고, 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)에 대한 질병 통제 센터 국립 병원감염 감독위원회 (CDC-NNIS) 진단 기준을 35.7% 내지 73.6% (플라시보는 75.0% 내지 78.6%) 감소시키고, 임상 폐 감염 스코어 CPIS를 감소시키고, 14째일에 WBC를 저하시키고, 박테리아 내성을 감소시키고, 전신 항생제의 사용을 감소시키고, 인공호흡기를 떼는 것을 증가시켰다는 것을 입증하였다 (모든 P 값 ≤ 0.05). MRSA 호흡기 감염이 많이 의심되는 기계적으로 환기되는 환자 (n=10)에서 에어로졸화된 반코마이신이 전신으로 투여된 반코마이신과 비교하여 객담 반코마이신 농도를 상당히 증가시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Zarrilli et al., 2008, abstract submitted ATS]). 그러므로, 상기 연구는 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 폐 시스템으로의 직접 에어로졸화 전달이 높은 (치료) 폐 수준 및 낮은 혈청 수준을 제공한다는 본 발명자들의 결론을 입증하고 지지한다.
부가 흡입 반코마이신이 MRSA와 같은 폐 상태를 갖는 삽관된 환자를 위한 관리의 표준보다 효능 장점을 제공하는 것으로 생각된다. 비경구로 투여된 반코마이신의 조직 침투는 폐 상피 내막액 중 수준이 혈청에서 발견되는 것의 오직 약 14%의 양으로 불량하다. 화합물 문제에 대해, 상향 "MIC 크리프"가 최근 수년간 반코마이신에 대해 기술되어 왔다. 또한, 반코마이신 중단점은 최근 임상 실험실 표준화 기구 (CLSI)에 의해 2 ㎍/mL로 저하되었다. 그러므로, 스타필로코쿠스 아우레우스는 대략 동일한 시간에 반코마이신에 대한 내성의 증가를 진전시키는 것으로 보이며, 민감성이라고 분류된 스타필로코쿠스 아우레우스의 단리물이 이 약제에 대한 민감성 감소의 증거를 정확하게 나타낼 수 있다는 인식이 증가되고 있다. 또한, 반코마이신에 대한 이형내성 (즉, 내성 또는 덜 감수성 하위집단의 존재)이 점점 더 인식되었다.
대부분의 병원-획득 유기체에 대한 MIC 값의 수배인 호흡기 분비물 중 반코마이신 수준의 달성은 항생제 내성의 위험의 강한 결정인자인 원내 폐렴 환자에서 총 항생제 일수를 감소시키는 잠재력을 갖는다.
대부분의 병원-획득 유기체에 대한 MIC 값의 수배인 호흡기 분비물 중 반코마이신 수준의 달성은 또한 전신 항생제에 대한 노출을 회피하고, 원내 폐렴에 대한 단기간-과정 치료요법을 강화시키고, 재발 위험을 감소시키고, 원내 폐렴의 해결을 촉진하여, 기계적 환기 및 ICU 일수의 감소에 이르게 하는데 도움이 될 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화되어 있는 의약 (및 에어로졸화된 의약)은 무방부제인 반코마이신을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화될 수 있는 의약은 약 2.5 내지 4.5의 pH, 약 1.3 내지 1.5 cSt의 점도, 약 50 내지 60 mN/m의 표면 장력, 약 0.99 내지 1.06 g/mL의 밀도 및 약 100 내지 300 mMol/kg의 삼투몰농도의 하나 이상의 특징을 갖는 반코마이신을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화될 수 있는 의약은 약 3.0 내지 4.0의 pH, 약 1.4 내지 1.45 cSt의 점도, 약 52 내지 58 mN/m의 표면 장력, 약 0.99 내지 1.06 g/mL의 밀도 및 약 130 내지 250 mMol/kg의 삼투몰농도의 하나 이상의 특징을 갖는 반코마이신을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화되는 액체 반코마이신의 삼투몰농도는 표적 세포에 대한 등장성 수준에 근접하거나 등장성 수준이다.
항생제 활성의 유용한 측정치는 최소 억제 농도 (MIC)이다. MIC는 미생물의 성장을 시험관내에서 완전히 억제하는 항생제의 가장 낮은 농도이다. MIC는 항생제의 효력에 대한 양호한 표시자이나, 항미생물 활성의 시간 과정에 대한 어떠한 것도 표시하지 않는다.
약동학 (PK) 파라미터는 항생제의 혈청 수준 시간 과정을 정량화한다. 항생제 효능을 평가하는데 사용되는 3개의 약동학 파라미터 (도 23에 예시된 바와 같음)는 (1) 피크 혈청 수준 (Cmax); (2) 최저 수준 (Cmin) 및 (3) 혈청 농도 시간 곡선하면적 (AUC)이다. 이들 파라미터는 혈청 수준 시간 과정을 정량화하나, 항생제의 살해 활성을 기술하지 않는다.
MIC와 PK 파라미터의 통합은 항생제의 활성을 정량화하는 3개의 약동학 대 약력학 (PK/PD) 파라미터를 제공한다: (1) 피크/MIC 비율; (2) T>MIC 및 (3) 24h-AUC/MIC 비율. 피크/MIC 비율은 단순히 MIC로 나뉜 Cmax(피크)이다. T>MIC (MIC보다 높은 시간)는 혈청 수준이 MIC를 초과하는 투여량 간격의 백분율이다. 24h-AUC/MIC 비율은 24-시간-AUC를 MIC로 나눔으로써 결정된다.
살해 활성을 가장 잘 기술하는 항생제의 3개의 약력학 특성은 시간-의존성, 농도-의존성 및 지속성 효과이다. 살해 비율은 살해하는데 필요한 시간의 길이 (시간-의존성) 또는 증가하는 농도의 효과 (농도-의존성)에 의해 결정된다. 지속성 효과는 후항생제 효과 (PAE)를 포함한다. PAE는 항생제 노출후 박테리아 성장의 지속적인 억제이다.
이들 파라미터를 사용하여, 항생제는 하기 3개의 카테고리로 분류될 수 있다:
Figure pct00001
* 이 표는 오직 예시적이고, 이들 항생제의 투여 방법을 컬럼 3에 나열된 "치료요법의 목표"로만 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
유형 I 항생제 (AG, 플루오로퀴놀론, 답토마이신 및 케톨라이드)에 대해, 농도가 더 높을수록, 살해 정도가 더 광범위하고 더 빨라지기 때문에 이상적인 투여 요법은 농도를 최대화하는 것이다. 그러므로, 24h-AUC/MIC 비율 및 피크/MIC 비율이 항생제 효능의 중요한 예측변수이다. 아미노글리코사이드의 경우, 내성을 예방하기 위해 적어도 8 내지 10의 피크/MIC 비율을 갖는 것이 최선이다. 그람 음성 박테리아에 대한 플루오로퀴놀론의 경우, 최적 24h-AUC/MIC 비율은 그람 양성에 대해 대략 12이고, 몇몇 환경에서 40이 최적일 수 있다.
유형 II 항생제 (베타-락탐, 클린다마이신, 에리트로마이신 및 리네졸리드)는 완전히 반대 특성을 나타낸다. 이들 항생제를 위한 이상적인 투여 요법은 노출 지속시간을 최대화하는 것이다. T>MIC는 효능과 가장 상관관계가 있는 파라미터이다. 베타-락탐 및 에리트로마이신의 경우, 최대 살해는 MIC 초과의 시간이 투여 간격의 70% 이상인 경우에 나타난다.
반코마이신 뿐만 아니라 테트라사이클린, 아지트로마이신 및 달포프리스틴-퀴누프리스틴 조합을 포함하는 유형 III 항생제는 혼합된 특성을 갖는다. 이는 시간-의존성 살해 및 중간 지속성 효과를 갖는다. 이들 항생제를 위한 이상적인 투여 요법은 투여되는 약물의 양을 최대화하는 것이다. 그러므로, 24h-AUC/MIC 비율이 효능과 상관관계가 있는 파라미터이다. 통상적으로 (예컨대, 정맥내로 및/또는 경구로) 투여된 반코마이신의 경우, 125 이상의 24h-AUC/MIC 비율이 필수적인 것으로 고려된다.
본 발명의 실시양태는 항생제의 유형 III 분류를 반영하는 환자로의 에어로졸화된 반코마이신의 투여 방법을 포함한다. 본원에서 방법은 24-시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자에게 전달된 항생제의 양의 비율이 약 2 또는 4 또는 6 또는 8 또는 10 또는 그 이상이 되도록 에어로졸화된 반코마이신을 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 이들 투여 방법의 목표는 환자에서 항생제의 피크 농도를 최대화하거나 노출 지속시간을 최대화하는 대신에 전달되는 반코마이신의 양을 증가시키는 것이다. 방법은 또한 간헐적 (예를 들어, 위상) 또는 연속적 방식으로 에어로졸화된 반코마이신을 전달하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태에 따라 투여시 기관 중 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신) 농도는 투여후 높을 것이고, 시간에 따라 감소할 것이다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 시스템, 장치 및 방법에 따른 투여는 기관 흡인액 (TA) 및/또는 기관지폐포 세척 (BAL)에 의해 회수된 상피 내막액 (ELF) 및/또는 객담에서 측정된 바와 같은 치료학상 효능있는 (높은) 글리코펩티드 국소 농도 (즉, 기관 및/또는 폐 및/또는 폐 시스템 중)에 이르게 할 것이다.
ELF 중 반코마이신 농도는 샘플링된 구역에 따라 다양할 수 있으나, 투여되는 일일 용량에 관계없이 항상 높고, 폐렴과 같은 그람-양성 폐 감염의 통상적인 원인이 되는 미생물에 대한 반코마이신 최소 억제 농도 (MIC)를 초과할 것으로 기대된다. 그러므로, 본 발명의 하나 이상의 장치, 기구 및 방법에 따라 투여되는 에어로졸화된 반코마이신은 잘 관용될 것으로 기대된다.
예시적인 적응증
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 박테리아 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 실시양태는 낭포성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 하나 이상의 실시양태는 VAP, HAP 또는 CAP와 같은 폐렴의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다.
CF를 갖는 사람은 전형적으로 만성 기관지내 감염, 부비동염, 및 췌장 기능부전으로 인한 영양장애, 땀으로 염 손실 증가, 폐쇄성 간담즙성 질환 및 수정능력 감소를 앓는다. 호흡기 질환은 이환율의 주요 원인이고, CF를 갖는 사람에서 사망률의 90%를 설명한다.
CF 환자는 폐 숙주 방어를 손상시키는 동요된 상피 이온 수송에 의해 유발된 점액 증점을 앓고 있으며, 이는 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤모필루스 인플루엔자에 및 슈도모나스 아에루기노사에 의한 초기 기관지내 감염에 대한 민감성 증가를 야기한다. 청소년기까지 CF를 갖는 대부분의 사람들은 객담에 존재하는 슈도모나스 아에루기노사를 갖는다. 만성 기관지내 슈도모나스 아에루기노사 감염의 획득, 폐 염증, 폐 기능의 상실 및 최후 사망 간의 연결은 만성 슈도모나스 아에루기노사 감염과 관련된 상당히 감소된 생존에 의해 제안된다.
그러므로, 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 CF 환자에서 스타필로코쿠스 감염의 초기 치료를 포함한다. 그러므로, 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 CF 환자에서 슈도모나스 감염의 치료를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 화농성 질환, 예를 들어 흉막, 농흉, 폐 농양 및 기관지확장증, 세기관지염 및 결핵의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태는 시간-의존성 살해 및 후항생제 효과를 포함하는 약력학 특성을 최대화하고/거나 최적화하기 위한, 글리코펩티드, 특히 반코마이신의 투여를 위한 시스템, 기구 및 방법을 포함한다. 그러므로, 고농도의 에어로졸화된 반코마이신 (및/또는 다른 글리코펩티드)는 유리하게는 진동형 메쉬 연무기를 사용하는 연무에 의해 환자의 폐 시스템으로 직접적으로 전달될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)의 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60 또는 70 또는 80 또는 90 또는 100 또는 110 또는 120 또는 130 또는 140 또는 150 또는 160 또는 170 또는 180 또는 190 또는 200 mg/mL 또는 그 이상의 농도가 전달된다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신) 유속은 분당 약 0.10 또는 0.20 또는 0.30 또는 0.40 또는 0.50 또는 0.60 또는 0.70 또는 0.80 또는 0.90 또는 1.0 리터 (Lpm) 또는 그 이상이다.
하나 이상의 실시양태에서, 폐 및/또는 폐 시스템으로 전달된 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)의 양은 반코마이신 또는 반코마이신 히드로클로라이드의 치료 용량 이상, 예컨대 약 40 또는 50 또는 100 또는 150 또는 200 또는 250 또는 300 또는 350 또는 400 또는 450 또는 500 또는 550 또는 600 밀리그람 (mg) 또는 그 이상이다. 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)의 치료 용량에 대한 전달 시간은 약 18분 또는 15분 또는 12분 또는 10분 또는 5분 또는 4분 또는 3분 또는 2분 미만이다. 하나 이상의 실시양태에서, 연무 속도는 약 0.1 또는 0.2 또는 0.3 또는 0.4 또는 0.5 mL/분일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 치료 용량은 글리코펩티드 용액의 0.5 또는 1.0 또는 1.5 또는 2.0 또는 2.5 또는 3.0 또는 3.5 또는 4.0 또는 4.5 또는 5.0 밀리리터 또는 그 이상일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 용량, 예컨대 치료 용량은 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 또는 그 이상 제공된다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명에 따라 폐 및/또는 폐 시스템으로 전달된 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)는 VAP의 발병율 및/또는 중증도 및/또는 지속시간을 감소시키고/거나 (인공호흡기를 사용하는 환자에 대해), CAP의 발병율 및/또는 중증도 및/또는 지속시간을 감소시키고/거나, HAP의 발병율 및/또는 중증도 및/또는 지속시간을 감소시킬 것으로 기대된다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명에 따라 기계적 환기를 필요로 하는 환자의 폐 및/또는 폐 시스템으로 전달된 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)는 예컨대 10% 또는 20% 또는 30% 또는 40% 또는 50% 또는 60% 또는 70% 또는 그 이상만큼 이러한 기계적 환기의 지속시간을 감소시킬 것으로 기대된다 (기계적 환기에 대한 근본적인 원인, 예를 들어 외상 제외).
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명에 따라 폐 및/또는 폐 시스템으로 전달된 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)는 전신 항생제에 대한 필요성을 감소시킬 것으로 기대된다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명에 따라 폐 및/또는 폐 시스템으로 전달된 에어로졸화된 글리코펩티드 (예컨대, 반코마이신)는 예컨대 10% 또는 20% 또는 30% 또는 40% 또는 50% 또는 60% 또는 70% 또는 그 이상만큼 항생제-내성 박테리아 균주의 출현을 감소시킬 것으로 기대된다.
본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태에 따라 투여된 에어로졸화된 반코마이신에 대한 용량-반응을, 기관 흡인액 (TA) 중 포도상구균 종을 포함하는 폐렴 유발 그람-양성 박테리아에 대한 MIC의 수배로 미리 결정된 표적을 전달하는 능력인 것으로 평가하였다. 그러므로, 본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태는 그람-양성 폐렴-유발 박테리아에 대한 기준 MIC 값의 4배를 전달하는데 사용되며, 상기 값은 TA에서 국소로 32 ㎍/mL로 결정되었다. 그러므로, 원하는 배수는 128 ㎍/mL이다.
예시적인 위상 전달 방법
도 12a 내지 12c는 호흡 주기의 과정에 따른 다양한 에어로졸화 방식의 그래프를 나타낸다. 도 12a는 에어로졸화된 의약이 호흡 주기 전반에 걸쳐 일정한 속도로 생성되는 연속적인 에어로졸화 방식을 나타낸다. 연속적인 (즉, 무위상) 생성 방식은 전형적으로 약 10% 내지 약 15% 에어로졸 전달 효율을 갖는다. 도 12b는 에어로졸화된 의약이 호흡 주기의 실질적으로 모든 들숨기 동안 투여되는 위상 전달 방식을 나타낸다. 이 방식은 전형적으로 약 15% 내지 약 25% 효율을 갖는다. 도 12c는 에어로졸화된 의약이 예를 들어 흡입의 개시에 시작하여 들숨기의 예정된 부분 동안 투여되는 다른 위상 전달 방식을 나타낸다. 이 방식은 전형적으로 에어로졸화된 의약의 총량의 약 60% 내지 약 80% (중량 기준)의 전달 효율을 갖는다는 것이 발견되었다.
본 발명의 실시양태는 호흡 주기의 예정된 백분율, 예컨대 호흡 주기의 들숨기의 예정된 백분율로 전달을 제어함으로써 연속적인 전달 또는 전체 들숨기 동안 전달보다 더 큰 전달 효율을 제공하는 이 발견을 이용한다. 본 발명의 실시양태는 또한 전체 들숨기 동안 전달보다 들숨기의 이러한 예정된 부분 동안 전달의 효율의 증가의 백분율 그 자체가 에어로졸의 무위상 투여와 비교하여 들숨기 동안 전달의 효율의 증가보다 더 크다는 놀라운 발견을 이용한다.
위상 전달 방법은 환자의 들숨 호흡의 특징, 전형적으로 일회 호흡량을 측정하고, 에어로졸 생성기의 작동을 제어하기 위한 측정치를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 도 13은 본 발명의 실시양태에 따른 에어로졸화된 의약의 위상 전달을 위한 몇몇 단계를 예시하는 단순화된 흐름도를 제공한다. 위상 전달 방법은 환자가 한번 이상 호흡할 수 있게 하는 것 (1320), 및 호흡 특징을 측정하는 것 (1322)을 포함할 수 있다. 측정될 수 있는 호흡 특징은 호흡 패턴, 피크 흡기 유속, 호흡률, 날숨 파라미터, 호흡의 규칙성, 일회 호흡용적 등을 포함하나 이에 제한되지 않고, 이러한 정보를 기준으로 사용자의 일회 호흡용적을 추정할 수 있다.
사용자는 다른 일회 호흡량을 취할 수 있고, 에어로졸 생성기는 일회 호흡량의 측정된 특징을 기준으로 작동될 수 있다 (1324). 그러나, 일회 호흡량 대신에, 사람은 다른 유형의 호흡을 쉴 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 별법으로, 제어기는 에어로졸이 호흡 주기 내의 특정 시간에 생성되도록 에어로졸 생성기의 작동 타이밍을 기준으로 할 수 있다. 예를 들어, 제어기는 흡기의 처음 50 퍼센트 동안 에어로졸 생성기를 작동할 수 있다. 별법으로, 제어기는 흡입의 부분이 일어난 후 에어로졸을 생성하고, 흡입의 다른 부분이 일어난 후 에어로졸 생성을 정지하도록 에어로졸 생성기를 작동할 수 있다. 예를 들어, 제어기는 흡기의 20%가 일어난 후 에어로졸이 생성되기 시작하도록 유발하고, 흡기의 70%가 일어난 후 에어로졸 생성이 정지되도록 유발할 수 있다. 제어기는 예를 들어, 날숨의 90%가 일어난 후 에어로졸 생성이 시작되도록 유발하고, 예를 들어, 다음 흡기의 30%가 일어난 후 에어로졸 생성이 정지되도록 유발할 수 있다. 에어로졸화된 약제가 호흡 회로로 제공되는 호흡 주기 내의 특정 타이밍을 제어함으로써, 약물 투여의 더 큰 효율이 달성될 수 있다.
에어로졸화되는 몇몇 약제는 환자의 호흡 주기의 개시 부근에 전달시 더 효과적일 수 있으나, 다른 약제는 환자의 호흡 주기의 종료 부근에 전달시 더 효과적일 수 있기 때문에, 에어로졸 생성의 타이밍은 전달되는 의약의 유형에 의존한다. 어떤 유형의 약제 또는 약물이 전달되는가가 공지된 경우에, 제어기는 메모리에 저장된 상기 약물을 위한 예정된 요법을 기준으로 환자의 호흡 주기 동안 에어로졸을 전달하기 위한 최선의 시간을 선택할 수 있다. 추가 이익으로서, 환자의 연령 및/또는 곤란은 예를 들어 일회 호흡용적 및 호흡률을 측정함으로써 추정될 수 있다. 이러한 측정치는 호흡 당 용량의 효율 요구사항에 영향을 줄 수 있다. 이들 또는 다른 변수가 에어로졸 전달, 특히 인공호흡기의 호흡 회로로의 전달을 위한 다양한 요법을 확립하는데 사용될 수 있다. 이들 요법은 메모리에 저장된 후, 제공된 환자 상태에 적절하게 제어기에 의해 접근될 수 있다.
예를 들어, 기관지확장제의 경우, 전달을 위한 최선의 시간은 흡입 유동이 감소하기 때문에 매복이 감소되는 경우에 호흡의 들숨기가 절반 지났을 때일 수 있다. 스테로이드의 경우, 호흡의 들숨기의 끝을 향해 전달하는 것이 최선일 수 있다. 항생제의 경우, 날숨기 동안 에어로졸을 약간 예비하중, 예를 들어 전달하거나 호흡의 개시 직후에 전달하는 것이 최선일 수 있다. 예를 들어, 항생제는 인공호흡기 제공된 흡입의 개시에 전달될 수 있고, 에어로졸 전달은 들숨의 예정된 백분율이 제공된 후 정지할 수 있다.
본 발명에 따라 투여될 수 있는 항생제의 한 부류는 항생제의 글리코펩티드 (리포글리코펩티드 포함) 부류로서 공지된 부류이다. 이 부류의 항생제는 전형적으로 정맥내로 투여되나, 이러한 전달은 종종 원치않는 부작용을 가질 수 있고, 이는 전신 부작용일 수 있다. 본 발명의 실시양태는 반코마이신을 포함하는 글리코펩티드와 같은 항생제를 에어로졸화된 형태로 인공호흡기 상의 환자의 호흡 회로로 전달함으로써 반코마이신을 포함하는 글리코펩티드와 같은 항생제를 투여하는 것을 제공한다. 이 방식에서, 반코마이신은 환자가 기계적으로 환기되는 경우에 전형적으로 발생하는 폐 감염 상태를 치료하는데 사용될 수 있고, 반코마이신 또는 다른 글리코펩티드 또는 다른 항생제는 치료의 표적, 기도로 직접적으로 전달될 수 있으며, 달리 정맥내 투여로부터 발생할 수 있는 부작용을 회피한다. 또한, 이러한 약물의 높은 비용 때문에, 더 큰 효율은 이 폐 전달을 통해 달성된다. 도 12c에 관하여 상기 언급된 바와 같이, 호흡 주기의 들숨기의 개시 백분율 동안 에어로졸의 전달은 약 60% 내지 약 80% 효율로 얻어질 수 있으며, 이는 연속적인 에어로졸화 또는 들숨 주기의 전체 들숨기 동안 에어로졸화보다 상당히 더 높은 효능이다.
기계적으로-환기되는 환자의 경우, PDDS 제어 모듈은 인공호흡기 흡기 주기의 특정 백분율 동안 에어로졸을 생성하는 최적화된 위상 방식으로 작동한다. 흡기 시간의 백분율은 에어로졸이 흡기의 처음 75% 동안 생성되도록 각 장치에 대해 미리 설정된다. 장치는 인공호흡기에 의해 생성된 양성 압력 호흡으로 에어로졸을 생성한다. 흡입된 의약 (예를 들어, 글리코펩티드)의 과정이 완료되기 전에 인공호흡기를 떼어낸 환자의 경우, PDDS는 높은 효율 약물 전달을 마우스피스 (및 필요하다면 입 밀봉)를 통해 계속 제공하도록 소형 사용을 위해 변형될 수 있다. 필터의 존재는 환경 에어로졸 노출을 최소화한다. 소형 사용 동안, PDDS 제어 모듈은 에어로졸을 연속적으로 생성함으로써 작동한다.
본 발명의 실시양태는 상황에 의존하여 다양한 에어로졸화 요법을 수행하는 것을 제공한다. 예를 들어, 도 14에서, 제1, 제2 및 제3 요법 간의 선택이 표시된다. 요법은 수동적으로 또는 자동적으로, 예를 들어 입력되거나 저장된 정보를 기준으로 작동 프로그램을 선택하는 알고리즘의 적용을 통해 선택될 수 있다. 수동 선택의 경우에, 사용자는 요법을 선택하기 위해 기계적 스위치를 작동할 수 있거나, 이러한 선택을 전자 입력 장치, 예컨대 키보드에 입력할 수 있다. 별법으로, 제어기는 약물 네뷸(nebule)에 대한 약물 코드를 약물-요법 조합의 라이브러리와 매칭함으로써 상기 기재된 바와 같은 요법을 자동적으로 선택할 수 있다. 도 14 내지 17에 작동 순서 알고리즘의 개략 흐름도가 표시된 것을 주목해야 한다. 여기서 항목은 논의의 용이성을 위해 단계라고 지칭될 것이나, 이는 본원에서 보다 광범위하게 시스템이 존재하거나 순환할 수 있는 작동 또는 방식의 상태를 지칭한다. 직사각형에 표시된 단계는 본질적으로 작동, 활동 또는 방식의 상태이다. 다이아몬드에 표시된 단계는 예정된 조건이 만족될 때까지 작동, 활동 또는 방식의 이전 상태의 계속 또는 선택을 나타낸다. 2개의 연속적인 다이아몬드는 제1 조건의 만족 및 제2 조건의 만족을 각각 지칭하며, 이중 두번째는 첫번째의 서브세트일 수 있다.
단계 1400에서, 선택은 특정 요법에 따라 수행된다. 이 경우에, 요법 I은 에어로졸이 연속적으로 생성되는 요법이다 (단계 1402). 요법 II는 들숨기 동안만 에어로졸 생성을 제공한다 (단계 1404). 이 경우에, 단계 1406에서, 에어로졸 생성은 들숨기의 개시에 개시하도록 설정되고, 단계 1408에서, 에어로졸 생성은 들숨기가 정지할 때 정지하도록 설정된다. 단계 1410에서, 에어로졸 생성은 들숨기의 개시에 시작한다. 단계 1412에서, 들숨기가 끝날 때 에어로졸 생성이 정지한다 (단계 1414).
요법 III은 들숨기의 예정된 백분율 동안 흡입을 제공한다 (단계 1416). 들숨기 (또는 날숨기)의 예정된 백분율은 인공호흡기에 의한 흡기 공기 생성의 순간 개시와 같은 인공호흡기 주기 내의 별개의 점으로부터 측정된 시간을 기준으로 할 수 있다. 별법으로, 이러한 예정된 백분율은 인공호흡기에 의한 연속하는 흡입 공기 생성의 연속하는 개시와 같은 인공호흡기에서 연속하는 별개의 점 간의 시간 간격을 기준으로 할 수 있다. 별법으로, 이러한 백분율은 인공호흡기 회로 내의 공기 압력 또는 임의의 다른 파라미터를 기준으로 할 수 있다. 요법 III에 관하여, 이 경우에, 단계 1418에서, 제1 예정된 점은 들숨의 제1 예정된 백분율의 완료에 상응하도록 설정된다. 단계 1420에서, 제2 예정된 점은 완료되는 들숨 백분율의 제2 예정된 백분율에 상응하도록 설정된다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 제1 예정된 점은 완료되는 들숨기의 20%에 상응할 수 있고, 제2 예정된 점은 동일한 들숨의 70%가 일어나는 점에 상응할 수 있다. 단계 1422에서, 에어로졸 생성은 들숨기 내의 제1 예정된 점에 개시한다. 단계 1424에서, 제2 예정된 점이 도달된 경우에, 제어기는 단계 1414를 수행하고, 에어로졸 생성을 정지한다.
유사하게, 상기 언급된 바와 같이, 예를 들어 에어로졸 생성이 들숨기 동안 시작하고 날숨기 동안 끝나거나, 날숨 동안 시작하고 상기 날숨 동안 끝나거나, 날숨 동안 시작하고 후속적 호흡 주기, 예를 들어 후속적 들숨기의 예정된 점에 끝나는 다른 요법을 따를 수 있다. 따라서, 도 15를 참조하여, 선택은 단계 1430에서 상기 기재된 바와 같은 요법 II (단계 1432) 및 요법 III (단계 1434), 및 또한 선택에 이용가능한 다른 요법, 요법 IV (단계 1436 - 1442) 중에서 수행될 수 있다. 요법 IV에서, 에어로졸 생성은 제1 예정된 점에서 시작할 수 있고 (단계 1436), 이 제1 예정된 점은 들숨기의 예정된 백분율이 일어난 후일 수 있거나, 들숨기가 완료된 후 예정된 점일 수 있다. 예를 들어, 이 점은 날숨기의 예정된 백분율이 일어난 후 예정된 점일 수 있거나, 후속적 들숨기의 개시 전 예정된 점일 수 있다. 에어로졸 생성은 날숨 동안 (요법 IVa, 단계 1438), 날숨의 완료시 (요법 IVb, 단계 1440) 정지할 수 있거나, 에어로졸 생성은 다음 호흡 주기로 계속되고 (요법 IVc, 단계 1442), 예를 들어 후속적 들숨기 동안 예정된 점 후 정지할 수 있다.
이 예에서, 제어기가 요법 II, III 및 IV에 상응하는 작동 순서 중에서 선택을 채택하는, 작동 순서의 개략도는 도 16에 나타낸다. 단계 1450에서, 요법이 선택된다. 단계 1452에서, 에어로졸 생성기 제어기는 선택된 요법을 기준으로 작동 순서를 선택한다. 단계 1454에서, 제어기는 인공호흡기가 들숨기를 공급하는 것을 시작하는 것을 나타내는 신호를 수용한다. 상기 기재된 바와 같은 신호는 인공호흡기에 의해 직접적으로 제공된 신호일 수 있다. 별법으로, 신호는 센서에 의해 제공될 수 있고, 이러한 센서는 상기 기재된 바와 같이 호흡 회로 내의 압력 변화를 감지함으로써 인공호흡기에 의해 제공된 들숨기의 개시를 감지할 수 있다. 단계 1456에서, 제어기는 선택된 작동 순서를 수행한다. 요법 II의 경우에 (단계 1458), 제어기는 인공호흡기에 의해 제공된 들숨기의 개시시 에어로졸 생성기를 켠다. 제어기는 들숨기가 완료된 점까지 에어로졸 생성기를 계속 작동시킨다 (단계 1460). 단계 1462에서, 제어기는 에어로졸 생성기를 끈다.
요법 III의 경우에, 제어기는 완료되는 들숨기의 백분율에 상응하는 들숨기의 예정된 점까지 에어로졸 생성을 개시하는 어떠한 활동도 취하지 않는다 (단계 1464). 단계 1466에서, 들숨기의 예정된 점에서 제어기는 에어로졸 생성기를 켠다. 단계 1468에서, 에어로졸 생성은 들숨기의 완료의 제2 백분율 점에 상응하는 제2 예정된 점 들숨기까지 계속된다. 이 점에서, 제어기는 단계 1462를 수행하고, 에어로졸 생성기를 끈다. 요법 IV에 관하여, 에어로졸 생성은 들숨기의 완료의 예정된 점 후 시작하고 (단계 1464), 이 점은 들숨기가 완료되고 날숨기가 시작된 후 일어나도록 예정될 수 있다 (단계 1470). 단계 1472에서, 제어기는 에어로졸화를 시작하도록 에어로졸 생성기를 켠다. 에어로졸 생성이 꺼지는 점에 관하여 변화가 수행될 수 있다. 에어로졸 생성이 날숨기의 완료 전에 완료되는 것이 바람직하다면 (요법 IVa), 에어로졸 생성은 후속적 들숨 전 예정된 점까지 계속될 수 있다 (단계 1476). 별법으로, 요법 IVb에서와 같이 후속적 들숨의 개시 점에 상응할 수 있는 날숨의 끝까지 에어로졸화를 계속하는 것이 바람직할 수 있다 (단계 1478). 별법으로, 에어로졸 생성이 후속적 호흡 주기로 계속되고 (단계 1480), 예를 들어 후속적 들숨기의 예정된 백분율이 완료될 때까지 계속되는 (단계 1482) 요법 IVc와 같은 요법을 따르는 것이 바람직할 수 있다. 이들 요법에서, 에어로졸화는 이들 조건이 만족될 때까지 (요법 IVa에 대해 단계 1476, 요법 IVb에 대해 단계 1478 또는 요법 IVc에 대해 단계 1482) 계속될 것이며, 상기 점에서, 제어기는 단계 1462를 수행하고, 에어로졸 생성기를 정지시킨다. 과정은 인공호흡기가 들숨기를 제공하는 것을 시작한 것을 나타내는 다음 신호에 의해 계속될 것이다 (단계 1454).
또한, 이어지는 작동 순서의 채택은 투여되는 약물의 정체성에 적어도 부분적으로 의존할 수 있으며, 상기 정보는 상기 기재된 바와 같이 제어기에 의해 고려될 수 있다. 또한, 본 발명을 벗어나지 않고 이들 예에 대한 변형이 수행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 이어지는 3개 초과의 초기 요법을 선택할 수 있게 하기 위해 시스템이 배치될 수 있거나 방법이 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 요법 I, II, III 및 IV는 동시에 선택가능할 수 있다. 또한, 다양한 단계가 변형될 수 있으며; 예를 들어, 몇몇 단계는 별개의 단계가 아닐 수 있다. 그러므로, 단계 1456은 별개의 단계가 아니고 선택된 요법에 따른 작동 순서의 다음일 수 있다. 유사하게, 단계의 순서는 변화될 수 있고, 예컨대 인공호흡기가 들숨기를 제공하기 시작하는 신호를 수용한 후 (단계 1454) 제어기가 작동 순서를 선택할 수 있다 (단계 1452). 단계는 또한 합해질 수 있으며, 예를 들어 요법 IV에서, 단계 1464 및 1470은 단일 단계로서 합해질 수 있으며, 이는 이들 두 단계가 단일 제1 예정된 점이 충족되었나를 결정하기 위한 연속하는 기준을 나타내기 때문이다. 마찬가지로, 단계 1474는 단계 1476, 1478 또는 1480과 합해질 수 있으며, 이는 단계 1474가 다른 연속하는 시험의 각각 단계 1476, 1478 또는 1480에서 구체화된 조건 시험에 대한 속성이기 때문이다. 알고리즘 예는 다른 작동 순서를 형성하도록 변화될 수 있다. 예를 들어, 작동 순서는 제어기가 연무기에 의해 제공된 들숨 주기의 개시에 에어로졸 생성을 개시하고 (요법 II에서, 단계 1458에서와 같이), 들숨기의 예정된 백분율이 완료된 점에서 에어로졸 생성기를 끄도록 (요법 III, 단계 1468 (및 단계 1462)에서와 같이) 청할 수 있다. 유사한 방법에서, 에어로졸 생성기를 켜거나 끄는 것을 촉발하는데 다른 기준이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 에어로졸화의 개시는 인공호흡기 회로 내의 특정 압력 또는 압력 변화의 감지에 의해 촉발될 수 있고, 요법 III (단계 1468 및 1462) 또는 IV (상기 기재된 바와 같이 단계 1474, 1476, 1478 또는 1480 및 1482, 이어서 단계 1462)의 끄는 순서를 따름으로써 끝날 수 있다.
도 17은 인공호흡기로부터 공기를 수용하는 환자에게 연무된 약물을 제공하는 것에 대한 작동 순서를, 정보 (이 경우에, 약물 정체성 및 인공호흡기로부터의 신호)의 다수의 독립 세트의 조합을 기준으로 선택할 수 있는 알고리즘의 개략도이다. 단계 1700에서, 약물 요법의 라이브러리, 투여될 수 있는 다양한 약물을 기준으로 하는 라이브러리가 제공된다. 단계 1702에서, 특정 약물의 정체성이 시스템에 제공되고, 이는 상기 기재된 바와 같이 약물을 함유하는 네뷸 상의 마커에 의해 제공될 수 있으며, 마커는 시스템에 의해 판독된다. 단계 1704에서, 제어기는 투여되는 특정 약물을 기준으로 요법을 선택하기 위해 저장된 요법의 라이브러리로부터 요법을 찾는다. 단계 1706에서, 제어기는 인공호흡기로부터의 신호를 수용한다. 그 후, 단계 1708에서, 제어기는 부분적으로 약물 정체성 및 약물 요법을 기준으로 하고, 부분적으로 인공호흡기로부터의 신호에 의해 제공된 독립 정보를 기준으로 하여 작동 순서를 선택한다. 단계 1710에서, 제어기는 인공호흡기의 들숨 주기가 고려된 약물에 대해 제공된 요법 및 약물을 기준으로 환기 주기에서 예정된 간격으로 에어로졸을 생성할 수 있는 작동 순서를 수행한다. 이들 기재는 예시적이고, 따라서 단계의 순서는 변화될 수 있고, 상기 기재된 바와 같이 다른 변화, 첨가 및 변형이 본 발명에 따라 여전히 수행될 수 있다.
상기 약술된 위상 전달 방법은 또한 추가 시스템, 예컨대 연속적인 양성 기도 압력 ("CPAP") 시스템, 예컨대 2004년 4월 20일에 출원된 미국 특허 출원 제10/828,765호, 2004년 6월 30일에 출원된 미국 특허 출원 제10/883,115호, 2004년 9월 9일에 출원된 미국 특허 출원 제10/957,321호에 기재된 것으로 실시될 수 있으며, 상기 출원들 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 전달 시스템에서 의약의 과도한 침전 없이 상대적으로 높은 농도의 의약을 전달하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 에어로졸 생성의 패턴을 갖는 온-환기 어댑터는 에어로졸의 90% 이하가 인공 기도에 들어가게 하고 용량의 45 내지 80%가 에어로졸이 폐에 도달하게 하도록 설계된다. 소형 어댑터는 75 내지 90%의 흡입된 질량을 전달하며, 용량의 40 내지 55%는 에어로졸로서 폐에 도달한다 (AMIK II상 신티그래피를 기초로 함). 초기 시험관내 시험은 흡기 필터 상의 분말 형태의 반코마이신의 침전을 나타내었다. 내쉬어진 습도를 갖는 시험관내 모델의 혁신은 침전이 생체내에서 문제가 아님을 나타내었다.
실험
에어로졸화된 항생제 폐 전달 실험
항생제 (아미노글리코사이드)의 수용액을 에어로졸화하는 온-인공호흡기 PDDS로 전달 효능 시험을 수행하였다. PDDS 인공호흡기 회로 배치는 상기 도 2에 나타내고 기재된 것과 유사하였다. 항생제의 400 mg 용량을 PDDS를 통해 실행하였다. 도 12c에 나타낸 것과 유사한 위상 전달 요법에 의해 에어로졸화된 의약을 전달하도록 PDDS를 배치하였다. 약 50 내지 약 60분의 과정에 걸쳐 의약 용량을 전달하였다.
표 2는 본 발명의 실시양태에 따른 시스템을 통한 에어로졸화된 의약의 전달에 대한 효율 데이터를 나타낸다. 실험 셋업에서, 환자 단부 인터페이스에 위치된 흡기 필터 상에 침착된 에어로졸화된 소적을 중량측정하고, 에어로졸화된 의약의 용량의 총 중량과 비교하였다. 흡기 필터 상에 침착된 용량의 백분율은 환자에 의해 흡입된 총 에어로졸화된 용량의 분획을 나타내고, 그러므로 시스템의 효율을 정량화한다.
Figure pct00002
표 2는 본 발명의 실시양태에 따른 시스템에 대해 7회 실행의 효율이 71% ± 6%의 평균 효율을 가졌음을 나타낸다. 이 효율 수준은 효율 수준이 전형적으로 10% 이하인 에어로졸화된 의약의 전달을 위한 통상적인 시스템보다 충분히 높다.
에어로졸화된 반코마이신 폐 전달 실험
유체를 수집하기 위한 트랩과 같은 통상적인 인공호흡기/연무기 시스템의 변형, 기관내 튜브 (ETT) 위의 필터의 배치, 및 회로로의 열 및 습도의 첨가를 포함한, 에어로졸화된 반코마이신의 폐 침착의 실험 측정을 수행하였다. 실험 분석은 흡기 필터로 전달된 유체와 에어로졸을 차별화하는 개선된 능력, 침전물의 형성의 감소, 및 측정된 조건 간의 분산의 감소를 발견하였다.
몇몇 실험에서, 다음 전달 파라미터를 사용하여 양호한 에어로졸 전달에 도움이 되는 개선된 조건을 발견하였다:
피크 흡입 유속: 40 lpm
일회 호흡용적 500 mL
호흡률: 15 bpm
흡기:호기 비율: 1:2
강하하는 (ramp) 유동 패턴 및 6 lpm의 바이어스 유동을 갖는 PB 7200AE 인공호흡기로 모든 시험을 수행하였다. 72-인치 가열된 유선 회로 (트리-아님(Tri-anim))를 갖는 가열된 가습기, 콘차텀(ConchaTherm) III 플러스 (트리-아님)에 의해 가열된 습윤화를 제공하였다. 건조 조건하에, 가열된 가습기를 우회시키고, 표준 72-인치 비-가열된 유선 회로를 사용하였다.
모든 실험에서, PDDS를 8.0 mm ID ETT의 근위 단부에 위치시켰다. 연무기 위치는 ETT의 단부로부터 약 3 cm였다. ETT의 길이, 각 및 곡률은 2002년 맥킨티레(MacIntyre)에 의해 기재된 바와 같은 대표적인 임상 조건을 기초로 하였다. 흡기 필터를 ETT의 원위 팁과 시험 폐 (TTL, 미시건 인스트루먼츠(Michigan Instruments), 미국 미시건주 소재) 사이에 위치시키고, 별도의 언급이 없는 경우 표준 성인 폐 순응 (0.05 L/cm H2O) 및 상부 기도 (5 cm H2O/L/sec) 및 하부 기도 (20 cm H2O/L/sec)에 대한 저항성을 모의하도록 설정하였다.
광산란 레이저 회절 기기 (스프레이테크(Spraytec), 맬번(Malven))에 의한 측정을 기초로 하여 4.0 ± 0.2 um의 VMD를 갖는 에어로졸 입자를 생성하기 위해 사용된 모든 연무기를 통상적인 염수를 사용하여 예비스크리닝하였다. PDDS 연무기는 흡기의 한정된 분획 (예를 들어, 75%) 동안 에어로졸을 생성하여, 0.25 통상적인 염수 중 120 mg/ml를 함유하는 반코마이신 3.0 mL의 명목 용량을 전달하였다. 인공호흡기 판독정보를 연무 기간 전 및 후에 기록하였다. 별도의 언급이 없는 경우 각 조건에 대해 3회 반복실험을 수행하였다. 각 시험에 대해, 연무기를 건조될 때까지 작동하였다.
실험 시험 셋업
흡기 필터 - 기도에서 먼 곳에 침착된 약물.
호기 필터 - 인공호흡기 회로의 호기 가지에 침착된 약물.
연무기 - 연무가 완료된 후 연무기에 남아있는 약물.
연무기 티 - 연무기 티 및 ETT 어댑터에서의 약물 손실.
ETT - 인공 기도에 침착된 약물.
와이 커넥터 - 인공호흡기 회로의 흡기 및 호기 가지의 집합점에 침착된 약물.
응축물로부터 에어로졸 용량 분획을 분리하기 위해, 2개의 수집 트랩을 "전통적인" 모델 (도 18a에 나타낸 셋업 1)에 첨가하고, ETT 및 연무기 위에 흡기 필터를 위치시켜 8-구획 모델 (셋업 2, 도 18b)를 제조하였다. 도면은 다음 숫자 요소 1 = 흡기 필터, 2 = 흡기 트랩, 3 = ETT, 4 = T-피팅, 5 = 호기 필터 (응축물 수집기), 6 = 흡기 필터 (응축물 수집기), 7 = 연무기 및 8 = 와이 내지 흡기 가지를 나타낸다. ETT에 남는 액체를 수집하기 위해, 트랩 1을 흡기 필터와 ETT의 원위 팁 사이에 위치시켰다. ETT 및 연무기 티로부터의 응축물을 수집하기 위해, 트랩 2를 연무기에 의존적으로 위치된 인공호흡기 회로의 흡기 가지에 위치시켰다.
셋업 3 (도 18c)은 ETT를 통한 환자 날숨의 온도 및 절대 습도 조건을 모의하기 위해 시험 폐와 필터 사이에 35℃에서 작동하는 능동 가열된 가습기 (콘차텀; RCI-허드슨(Hudson))를 포함하였다.
도 18d에 예시된 시험 셋업의 최종 변형, 셋업 4는 약물 하중 용량, 유용성 및 비용의 개선에 초점을 맞추었다. 미시건 인스트루먼츠 시험 폐 (TTL) 대신에 간단한 백 유형 시험 폐 (Ambu)를 사용하였고, 화학 검정을 단순화하기 위해 재사용가능한 필터 (Pari) 및 그의 하우징 대신에 일회용 박테리아/바이러스 필터 (바이탈 사인스, 인크.(Vital Signs, Inc.))를 사용하였다.
시험관내 셋업의 변형에 대한 초기 원인이 높은 유속에서의 불규칙적 결과를 기초로 하기 때문에, 셋업 2, 3 및 4 모두를 초기에 인공호흡기 회로 열 및 습도 오프에서 바람직하지 않은 조건 (80 lpm의 PIFR, 650 mL의 TV, 12 BPM의 RR 및 1:4의 I:E)에서 시험하였다.
셋업 4를 인공호흡기 회로에서 가열된 습도의 존재 및 부재하에 바람직한 조건 및 바람직하지 않은 조건하에 시험하였다.
반코마이신 히드로클로라이드를 필터로부터 용리하고, 구획으로부터 세척하고, 등용매 용리에 의한 역상 HPLC 및 280 nm에서 UV 검출에 의해 결정하였다. 이동상은 92% TEA 완충액 (0.2% TEA, pH 3.2), 7% 아세토니트릴, 1% THF로 구성되었다. 컬럼 (아질런트(Agilent) 엑스텐드(Extend)-C18, 조르박스(Zorbax) 80Å, 4.6 mm x 100 mm, 3.5 ㎛)을 주변 온도에서 작동하였다. 유속은 20 ㎕의 주사 부피 및 8분의 실행 시간에서 1.75 mL/min이었다. 5 mg/mL 내지 0.1 mg/mL의 선형 범위. 물질 밸런스를 결정하였다. 결과는 360 mg의 초기 용량의 평균 ± SD 퍼센트로서 표시하였다.
모든 결과는 전달된 명목 용량의 분획 (평균 ± SD)으로서 표시하였다. 독립 파라미터 (PIFR 및 습도)를 사용하여 각 선택된 종속 변수 (예를 들어, 흡기 용량)에 대한 분산 분석의 표준 선형 최소 제곱 적합도를 JMP 소프트웨어 패키지로 수행하였다. ≤ 0.05의 p-값으로 유의한 발견을 확인하였다.
셋업 2, 3 및 4에 대한 각 구획 내의 약물의 분포는 도 20에 나타낸다. 유속 및 온도 조건은 바람직하지 않은 것으로 (즉, 80 LPM 및 건조) 고려하였다. 그래프는 셋업 3 및 4에 의한 흡기 에어로졸 용량은 비슷하나, 양자 셋업은 셋업 2 (가습된 날숨 없음)보다 상당히 더 낮다는 것을 나타낸다. 나타낸 3개의 수직 막대 각각에서, 각 구획으로부터 수집된 약물의 백분율을 막대의 바닥으로부터 출발하여 위로 이동시키며 플롯팅하였고, 플롯팅된 백분율은 (1 - 바닥) 흡기 필터, (2) 트랩 1, (3) 트랩 2, (4) 연무기 티, (5) 연무기, (6) 호기 필터 및 (7 - 상단) 관으로부터 수집된 약물을 나타낸다.
도 20에 나타낸 바와 같이, 흡기 필터 상에 침착된 약물은 가습된 날숨이 없는 것 (셋업 2; p<0.05)보다 가습된 날숨이 있는 경우 (셋업 3 및 4)에 상당히 더 낮았다. 셋업 3 및 4 양자 모두에서 비슷한 성능이 발견되었다. 모델에 대한 R2 적합도는 0.90이었다. 각 시험 실행에 대한 물질 밸런스 (모든 시험 구획의 합계)는 > 95%였다. 흡기 필터 및 ETT 구획 간의 변동성은 셋업 3 및 4보다 셋업 2에서 더 컸다.
모든 4개의 시험 조건하에 셋업 4에 대한 구획 내의 약물의 분포는 도 21에 나타낸다. 나타낸 4개의 수직 막대 각각에서, 각 구획으로부터 수집된 약물의 백분율을 막대의 바닥으로부터 출발하여 위로 이동시키며 플롯팅하였고, 플롯팅된 백분율은 (1 - 바닥) 흡기 필터, (2) 트랩 1, (3) 트랩 2, (4) ET 튜브 (ETT), (5) 연무기 티, (6) 연무기, (7) 호기 필터 및 (8 - 상단) 관으로부터 수집된 약물을 나타낸다. 막대 아래 숫자는 피크 흡기 유속 (Lpm)이고, "온" 또는 "오프"는 습윤화를 지칭한다. 흡기 용량 적합 모델에 대한 R2는 0.97이었다. 이 도면은 전달된 용량이 유속에 의존적이고 습윤화에 독립적인 경향이 있음을 나타낸다.
각 시험 실행에 대한 물질 밸런스는 95%보다 컸다. 결과는 문헌의 청구항과 대조적으로 회로 습도가 흡기 용량에 대해 무시가능한 효과를 갖는다는 것을 나타내었다. 각 유속에 대한 습윤 및 건조 조건 사이에 흡기 용량 침착의 통계학적으로 유의한 차이는 존재하지 않았다. 80 Lpm에서보다 40 Lpm의 PIFR에서 상당히 더 높은 에어로졸 침착이 달성되었다 (p<0.05). 흡기 용량은 건조 및 습윤 조건 모두하에 80 Lpm에서보다 40 Lpm에서 약 2배 더 높았다. 또한, 건조 조건 하에, 흡기 필터 상에 최소 침전물이 형성되었음이 관찰되었다. ETT 및 연무기 티에 남은 약물은 습윤 조건에서보다 건조 조건 하에 상당히 더 많았다 (p<0.05). 대조적으로, 트랩 2에 수집된 약물은 건조 조건에서보다 습윤 조건 하에 상당히 더 많았다 (p<0.0001).
시험 폐와 흡기 필터 사이에 능동 가습기의 배치는 습윤 및 건조 조건 간의 흡기 필터에 도달하는 에어로졸의 차이를 제거하였다. 통상적인 전통적인 모델에서, 물의 강하는 가열되고 가습된 기체가 시험 폐에 들어오고 냉각하기 때문에 일어나는 것으로 생각되었다. 그 후, 시험 폐에서 배출되는 기체는 높은 상대 습도를 유지하면서 더 낮은 수증기 함량 (절대 습도) 및 온도를 나타내었다. 또한, 시험관내 에어로졸의 흡입된 질량은 주로 상대 습도가 아닌 공기 중 수증기의 몰 분율 (즉, 절대 습도)의 결과인 것으로 생각되었다. 그러므로, 인공호흡기 회로로부터 및 호흡 시뮬레이터로부터의 절대 습도의 큰 변화는 에어로졸에 영향을 줄 수 있으며, 이는 에어로졸이 상기 전이 구역을 통해 통과하기 때문이다.
인공호흡기 회로와 ETT 사이에 PDDS가 있는 하나 이상의 실시양태에서, 내쉬어진 기체가 가열되고 가습된 경우에 습윤 및 건조 조건 간에 흡기 필터로의 에어로졸 침착의 어떠한 차이도 관찰되지 않았다.
하나 이상의 실시양태에서, ETT 위에 트랩을 갖는 흡기 필터의 배치는 폐에 도달하는 액체 에어로졸 대 액체 약물을 더 잘 식별할 수 있게 하였다.
따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 능동적인 습윤화는 ETT에 위치된 에어로졸 생성기에 의해 및 가능하게는 연무기가 흡기 가지에 위치된 다른 조건 하에 에어로졸 전달을 촉진할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, ETT에 연무기의 배치는 인공호흡기 회로에서 바이어스 유동에 의한 에어로졸의 희석을 유리하게는 회피할 수 있는 것으로 나타났다. 연무 도중 ETT에서의 증가된 유체는 폐로의 약물의 전달이 에어로졸 용량을 초과하게 할 수 있다.
시험 결과는 ETT의 근위 단부에 인접한 연무기의 배치 및/또는 능동적인 습윤화의 사용이 트랩 2에서 증가된 의약 (예를 들어, 반코마이신)에 이르게 할 수 있다는 것을 제안한다. 그러므로, 본 발명의 방법 및 시스템의 실시양태는 ETT의 근위 단부에 인접한, 예를 들어, 근위 단부의 약 1 내지 약 5 cm 내에 (예를 들어, 근위 단부의 약 5 cm, 약 4 cm, 약 3 cm, 약 2 cm 또는 약 1 cm) 연무기의 배치 및/또는 능동적인 습윤화의 사용이 트랩 2에서 증가된 의약 (예를 들어, 반코마이신)에 이르게 할 수 있다는 것을 포함한다. ETT 및 연무기 티에서 약물의 감소는 ETT의 근위 단부에 근접한 연무기의 배치를 제안하고, 능동적인 습윤화는 더 많은 응축물 및 액체가 연무기 티 및 ETT에서 형성되게 한다. 환자보다 우수한 연무기 및 ETT가 있는 임상 조건하에, 이 약물 함유 액체의 대부분은 흡입된 에어로졸 이외에 폐에 침착할 가능성이 있다.
ETT의 근위 단부에 인접한 연무기의 배치의 예시적인 배치는 도 22에 나타낸다. 예시된 실시양태는 T-피스 어댑터와 회로 와이의 원위 단부 및 ETT의 근위 단부에 연결된 연무기를 나타낸다. 상기 언급된 바와 같이, 연무기는 ETT의 근위 단부의 약 1 내지 약 5 cm 내에 (예를 들어, 근위 단부의 약 5 cm, 약 4 cm, 약 3 cm, 약 2 cm 또는 약 1 cm) 위치할 수 있다.
본 발명의 방법 및/또는 시스템의 하나 이상의 실시양태에서, 기도에 연무기의 배치는 적소에 열 수분 교환기 (HME)에 의한 에어로졸 투여를 가능하게 한다. HME는 환자에 의해 내쉬어진 열 및 수분을 수집하고, 상기 열 및 수분의 상당한 비율을 다음 흡입되는 호흡으로 이동시킨다. 그러므로, 기도에 인접한 연무기의 배치는 흡입된 기체로부터 에어로졸을 여과하는 것을 회피하기 위해 HME를 제거할 것을 필요로 하는 인공호흡기 회로의 흡기 가지에서의 연무기 배치의 문제점을 회피한다.
약물 전달 장치 플랫폼의 개발에 관하여, 건조 및 습윤 조건 간의 40 내지 50% 변동성의 감소가 이롭다. 범위 상이한 조건 간의 기계적 환기를 받는 환자 간에 에어로졸 투여가 더 일정할수록, 효과적인 에어로졸 용량이 전달되는 것을 보장하기 위한 제한된 또는 구속적 조건을 지시할 필요가 더 적어진다.
매우 포화된 내쉬어진 기체를 모의하기 위한 능동적인 습윤화의 사용은 PDDS 연무기에 의한 기계적 환기 동안 습윤 및 건조 조건 간의 에어로졸의 흡기 용량의 변동성을 감소시킨다. 모델 구성요소 간의 침착의 변화는 기관내로 점적주입된 약물 용량이 건조 조건과 반대로 습윤 조건 및 더 높은 흡기 유속에서 더 많을 수 있다는 것을 제안한다.
하나 이상의 실시양태에서, 그러므로, 기계적 환기를 통한 에어로졸 전달 동안 열 및/또는 습윤화를 끄는 것에 대한 장점이 존재하지 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 기계적 환기를 통한 에어로졸 전달 동안 습윤화를 제공하는 것에 대한 장점이 존재한다.
도 19는 유속 함수로서 3개의 상이한 농도 30, 60 및 120 mg/mL에서 반코마이신 히드로클로라이드의 전달된 용량을 나타내는 그래프이다. 시험 셋업은 실질적으로 도 18d (셋업 4)에 나타낸 바와 같았다. 도 2 및 3에 나타낸 바와 같고 미국 가출원 제61/123,133호에 기재된 바와 같은 넥타르 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics) 소형 에어로졸 전달 시스템을 사용하여 반코마이신을 전달하였다. 연무기는 실질적으로 PCT 특허 출원 공개 제WO 2006/127181호 및 본원의 도 9a 및 9b 및 10에 기재된 바와 같은 넥타르 튜브 코어 에어로졸 생성기를 사용하였다. 연무기를 각 농도에 대해 3.5 mL로 충전하였다. 유속을 호흡 시뮬레이터 상에 설정하였다. 3.5 mL의 충전 부피가 비워질 때까지 (전형적으로 약 15분 이하) 연무기를 작동하였다.
약물 특이적 함량 방법 (HPLC)을 사용하여 샘플을 검정하였다. 결론: 유속이 증가할수록, 마우스피스후 전달된 용량은 감소한다.
본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태에 따라 투여된 에어로졸화된 반코마이신에 대한 용량-반응을 평가하였다. 기관 흡인액 (TA) 중 슈도모나스 종을 포함하는 폐렴을 유발하는 그람-양성 박테리아에 대한 MIC의 수배로 미리 결정된 표적을 전달하는 능력을 또한 평가하였다. 그러므로, 본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태는 그람-양성 폐렴-원인 박테리아에 대한 기준 MIC 값의 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 10 또는 15 또는 20 또는 25배 이상을 전달하기 위해 사용된다.
반코마이신 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스의 경우, 기준 MIC는 2-4 ㎍/mL; 반코마이신 중간 스타필로코쿠스 아우레우스의 경우 8-16 ㎍/mL, 및 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스의 경우 16-32 ㎍/mL 이상으로 추정된다.
하나 이상의 실시양태에서, 원하는 배수는 예를 들어 그러므로 2x MIC 농도에 대해 각각 4-8 ㎍/mL, 16-32 ㎍/mL 및 32-64 ㎍/mL, 및 4x MIC 농도에 대해 각각 8-16 ㎍/mL, 32-64 ㎍/mL 및 64-128 ㎍/mL이다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 피크 혈청 농도는 약 40 ㎍/mL 또는 약 30 ㎍/mL 또는 약 20 ㎍/mL 또는 약 15 ㎍/mL 또는 약 10 ㎍/mL 또는 약 5 ㎍/mL 미만이어야 하고/거나, 최저 수준은 약 20 ㎍/mL 또는 약 15 ㎍/mL 또는 약 10 ㎍/mL 또는 약 8 ㎍/mL 또는 약 5 ㎍/mL 또는 약 3 ㎍/mL 또는 약 2 ㎍/mL 또는 약 1 ㎍/mL 미만이고/거나 양자 모두이다. 본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태에 따라 투여된 에어로졸화된 글리코펩티드, 예를 들면 반코마이신은 잘 관용될 것으로 기대된다.
반코마이신과 같은 글리코펩티드의 통상적인 투여 (정맥내 및 경구)는 적어도 약 125 또는 200배, 및 치료 효과를 위해 400배 또는 그 이상 만큼 높은 표적 유기체에 대한 MIC의 배수를 필요로 하는 것으로 나타났다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 에어로졸화된 반코마이신의 치료 용량은 동일한 표적 유기체에 대한 MIC의 2배 또는 4배만큼 낮다. 그러므로, 본 발명은 통상적인 투여와 비교하여 약 20배 이상, 예컨대 약 31배 이상의 용량 감소를 제공한다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 치료 용량은 통상적으로-투여되는 용량보다 약 50 또는 62 또는 100 또는 200배 더 적다.
그러므로, 본 발명의 장치, 기구 및/또는 방법의 하나 이상의 실시양태에 따른 반코마이신의 전달은 안전한 혈청 농도를 제공하고, 낮은 혈청 수준으로 치료 폐 농도를 제공할 것으로 기대된다. 또한, 이 방식의 사용은 특히 폐 및/또는 호흡기 감염을 갖는 삽관된 환자의 치료에서 전신-투여 (예를 들어, IV) 항생제에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다.
여러 실시양태를 기재하였으나, 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 다양한 변형, 대안의 제작 및 등가물이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 방지하기 위해 수많은 익히 공지된 공정 및 요소는 기재하지 않았다. 따라서, 상기 기재는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (40)

  1. 글리코펩티드를 에어로졸로 전환하는 단계; 및
    에어로졸화된 글리코펩티드를 환자의 호흡계에 전달하는 단계
    를 포함하며, 여기서 24시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자에게 전달되는 글리코펩티드의 양의 비율이 약 2 이상인, 글리코펩티드 항감염약을 환자에게 투여하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 24시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자에게 전달되는 글리코펩티드의 양의 비율이 약 4 이상인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 24시간 기간 동안의 최소 억제량에 대한 동일한 기간에 환자에게 전달되는 글리코펩티드의 양의 비율이 약 10 이상인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 환자에게 간헐적으로 전달되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 에어로졸화된 글리코펩티드의 간헐적 전달이 환자의 호흡 주기의 각 들숨기에 전달의 개시 및 정지를 포함하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 간헐적 전달이 인공호흡기 회로를 통한 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 간헐적 전달이 소형 (hand held) 에어로졸화 장치를 통한 것인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 에어로졸화된 글리코펩티드의 간헐적 전달이 환자의 호흡 주기의 각 들숨기에 전달의 개시 및 호흡 주기의 각 날숨기에 전달의 정지를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 진동형 메쉬 연무기(nebulizer)를 사용하여 에어로졸로 전환되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 반코마이신, 달바반신, 텔라반신 및 이들의 조합에서 선택된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 글리코펩티드가 반코마이신을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항생제, 항산화제, 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 류코트리엔, 프로테아제 억제제 및 계면활성제로 구성된 군에서 선택된 추가 의약을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 에어로졸화된 반코마이신이 연속적으로 전달되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 연속적인 전달이 환자의 호흡계에 커플링된 인공호흡기 회로를 통한 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 연속적인 전달이 에어로졸화 챔버를 포함하는 소형 에어로졸화 장치로 되는 것인 방법.
  16. 폐 질환을 갖는 환자에게 글리코펩티드를 포함하는 연무된 에어로졸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 에어로졸의 40% 이상이 인공호흡기 회로를 통해 환자로 전송되는 것인, 폐 질환을 갖는 환자의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 에어로졸의 70% 이상이 환자에게 전달되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 폐 질환이 인공호흡기 관련 폐렴, 병원 획득 폐렴, 낭포성 섬유증, 마이코박테리아 감염, 기관지염, 포도상구균 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 원충 감염, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 반코마이신이 수용액 또는 고체 분말을 포함하는 것인 방법.
  20. 인공호흡기 회로 와이(wye)와 기관내 튜브 사이에 연무기를 커플링하는 단계;
    반코마이신을 포함하는 액체 의약을, 공급된 의약으로부터 에어로졸화된 반코마이신을 생성하는 연무기에 공급하는 단계;
    에어로졸화된 반코마이신을, 에어로졸화된 반코마이신의 적어도 일부를 환자의 폐로 운반하는 가습되고 가열된 공기와 혼합하는 단계
    를 포함하는, 에어로졸화된 반코마이신을 환자에게 도입하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 기관내 튜브가 인공호흡기 회로 와이에 커플링된 근위 단부 및 환자의 폐에 커플링된 원위 단부를 포함하고, 연무기가 기관내 튜브의 근위 단부에 커플링된 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 에어로졸화된 반코마이신이 튜브의 원위 단부 아래에 있는 기관내 튜브 내의 최저점을 통과하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 가습되고 가열된 공기의 적어도 일부가 열 및 수분 교환기에 의해 공급되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 에어로졸화된 반코마이신을 환자에게로 운반하는 가습되고 가열된 공기가 약 40 리터/분 이하의 유속으로 공급되는 것인 방법.
  25. 가열되고 가습된 공기를 환자에게 공급하는, 인공호흡기 회로 와이의 흡기 가지에 커플링된 가습기;
    인공호흡기 회로 와이의 원위 단부에 커플링된 근위 단부를 갖는 기관내 튜브; 및
    연무기에 공급된 의약 공급원으로부터 에어로졸화된 의약을 생성하는, 기관내 튜브에 커플링된 연무기
    를 포함하는, 에어로졸화된 의약을 환자에게 도입하기 위한 시스템.
  26. 제25항에 있어서, 가습기가, 환자에 의해 내쉬어진 열 및 수분의 상당한 부분을 수집하고 다음 흡입되는 호흡으로 이동시키는 열 및 수분 교환기를 포함하는 것인 시스템.
  27. 제25항에 있어서, 연무기가 기관내 튜브의 근위 단부에 커플링된 것인 시스템.
  28. 제25항에 있어서, 기관내 튜브의 최저점이 튜브의 원위 단부 아래로 침지하는 것인 시스템.
  29. 제28항에 있어서, 연무기가 진동형 메쉬 연무기를 포함하는 것인 시스템.
  30. 제25항에 있어서, 의약 공급원이 반코마이신을 포함하는 수성 액체 용액 또는 반코마이신을 포함하는 분말 고체인 시스템.
  31. 약 30 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 농도, 약 2.5 내지 4.5의 pH, 약 1.3 내지 1.5 cSt의 점도, 약 50 내지 60 mN/m의 표면 장력, 약 0.99 내지 1.06 g/mL의 밀도 및 약 100 내지 300 mMol/kg의 삼투몰농도로 존재하는, 글리코펩티드, 리포글리코펩티드 또는 그의 염을 포함하는 항감염약
    을 포함하는, 에어로졸화를 위한 수성 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 항감염약이 반코마이신을 포함하는 것인 수성 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 반코마이신이 무방부제인 수성 조성물.
  34. 상피 내막액 또는 기관 흡인액 또는 양자 모두 중의 농도가 통상적으로 그람-양성 폐렴의 원인이 되는 미생물에 대한 최소 억제 농도를 초과하는 에어로졸화된 의약을 투여하는 것을 포함하는, 폐 질환의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 의약이 반코마이신을 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 폐로의 반코마이신 침착이 약 20% 이상인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 폐로의 반코마이신 침착이 약 40% 이상인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 반코마이신 농도가 최소 억제 농도의 200%인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 반코마이신 농도가 최소 억제 농도의 400%인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 환자에서 반코마이신 농도가, 동일한 표적 유기체에 대한 정맥내로 투여된 상응하는 반코마이신 농도보다 31배 더 낮은 것인 방법.
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