KR20200027922A - 리포-글리코펩티드 절단성 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

리포-글리코펩티드 절단성 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정한 리포-글리코펩티드 절단성 유도체 및 박테리아 감염, 예를 들어, 폐 박테리아 감염의 치료를 위해 이를 이용하는 방법을 제공한다. LGPC 유도체는, 특정 구현예에서, 절단되지 않은 LGPC에 비해 투여 부위(예를 들어, 폐)로부터 글리코펩티드 대사물(즉, 절단된 글리코펩티드)의 세포 흡수 및/또는 더욱 신속한 청소를 가능하게 하도록 설계된 절단성 모이어티를 포함한다.

Description

리포-글리코펩티드 절단성 유도체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/509,378호; 2017년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/518,280호; 및 2017년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/560,413호로부터의 우선권을 주장하며, 상기 출원 각각의 개시내용은 이의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
병원 환경 및 지역사회 둘 모두에서 높은 빈도의 다약제 내성 박테리아, 및 특히 그람-양성 박테리아는 감염 관리에 대한 중요한 난제를 제시한다(Krause et al. (2008). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52(7), pp. 2647-2652, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).
침습성 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. 아우레우스) 감염의 치료는 반코마이신(vancomycin)에 크게 의존하였다. 그러나, 상기 감염의 치료 및 관리는 특정 S. 아우레우스 분리물, 특히 메티실린-내성 S. 아우레우스 분리물이 반코마이신에 대해 내성인 것으로 밝혀졌으므로 치료적 난제이다(Shaw et al. (2005). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(1), pp. 195-201; Mendes et al. (2015). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 59(3), pp. 1811-1814, 이들 각각은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).
항생제에 대한 많은 그람-양성 유기체에 의해 나타난 내성, 및 기존 항생제에 대한 감수성의 일반적인 결핍으로 인해, 이들 박테리아로 인한 감염에 대항하기 위한 새로운 치료 전략이 필요하다. 본 발명은 상기 요구 및 다른 요구를 해결한다.
일 양태에서, 본 발명은 효소적 가수분해에 의해 절단 가능한 일차 아미노 컨쥬게이션된 친지질성 모이어티를 함유하는 특정 글리코펩티드를 제공함으로써 새로운 항생제 및 치료 방법, 및 이를 이용하기 위한 방법에 대한 필요성을 해결한다. 친지질성 모이어티는 효소적 가수분해를 겪을 수 있는 작용기를 통해 일차 아미노기에 컨쥬게이션된다. 본 발명의 글리코펩티드는 다양한 구현예에서 리포-글리코펩티드 절단성(LGPC) 유도체로 본원에서 언급된다. 임의의 특정 이론 또는 메커니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 친지질성 모이어티의 절단은 투여 부위로부터 글리코펩티드의 청소를 촉진하는 것으로 생각된다. 일 구현예에서, LGPC 유도체는 대응부 일차 아미노기에 컨쥬게이션된 절단 가능하지 않은 친지질성 모이어티를 갖는 구조적으로 유사한 글리코펩티드에 비해 투여 부위(예를 들어, 폐)로부터 더욱 신속히 청소된다.
LGPC 유도체의 일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
글리코펩티드-R1 (I)
상기 식에서,
R1은 글리코펩티드의 일차 아민기에서 글리코펩티드에 컨쥬게이션되고;
R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이고;
n1은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신(telavancin), 클로로에레모마이신(chloroeremomycin) 또는 데카플라닌(decaplanin)이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 텔라반신, 클로로에레모마이신 또는 데카플라닌이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이고; n1은 1 또는 2이고, n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 14이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이고; n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이고; n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이고; n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다. 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
일 구현예에서, 본 발명의 개시의 화합물은 하기 화학식 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3;-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이고;
n1은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이고;
R2는 OH 또는 NH-(CH2)q-R5이고;
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3는 H 또는
Figure pct00002
이고;
R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이고;
R5는 -N(CH3)2, -N+(CH3)3, -N+(CH3)2(n-C14H29), 또는
Figure pct00003
이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이고; n1은 1 또는 2이고, n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다. 추가 구현예에서, R2는 OH 또는 NH-(CH2)3-N(CH3)2이고; R3는 H이다. 추가 구현예에서, n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 14이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-C(O)NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R3이다. 추가 구현예에서, q는 3이고, R3는 -N(CH3)2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 아미드기를 포함한다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R3이다. 추가 구현예에서, q는 3이고, R3는 -N(CH3)2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 에스테르기를 포함한다. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00004
이고, R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, n1은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 추가 구현예에서, 조성물은 건조 분말이다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 조성물은 중합체와 회합된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복수의 나노입자를 포함한다. 추가 구현예에서, 조성물은 폐 경로를 통해, 예를 들어, 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기를 통한 투여에 적합하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 박테리아 감염은 플랑크톤 박테리아 및/또는 균막에 존재하는 박테리아를 포함할 수 있다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아 감염이다. 추가 구현예에서, 박테리아 감염은 폐 박테리아 감염이다. 이와 같이, 일 구현예에서, 투여는 폐 경로, 예를 건조 분말 흡입기를 통한 것이다.
또 다른 구현예에서, 투여는 국소화된 박테리아 감염의 치료를 위한 정맥내(IV) 경로를 통한 것이다. 일 구현예에서, 환자에 투여되는 화합물은 화학식 (II)의 화합물이며, 여기서 n1은 2, 3 또는 4이고, n2는 9, 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, R1은 에스테르 모이어티를 포함한다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다.
일 구현예에서, 박테리아 감염은 그람-양성 미생물에 의해 야기되는 감염이다. 일 구현예에서, 박테리아 감염은 폐 박테리아 감염이다. 추가 구현예에서, 폐 박테리아 감염은 그람-양성 콕시(cocci) 감염이다. 또 다른 추가 구현예에서, 폐 박테리아 감염은 스태필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus) 또는 스트렙토코커스(Streptococcus) 감염이다. 또 다른 추가 구현예에서, 투여는 흡입을 통한 투여를 포함한다.
스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)는, 일 구현예에서, 지역사회-획득 폐렴, 병원-획득 폐렴 또는 화농성 수막염으로 진단된 환자에서 치료된다. 엔테로코커스 감염은, 일 구현예에서, 요로-카테터 관련 감염으로 진단된 환자에서 치료된다. 스태필로코커스 감염, 예를 들어, S. 아우레우스는, 일 구현예에서, 기계적 환기-관련 폐렴으로 진단된 환자에서 치료된다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 스태필로코커스 감염이 치료되며, 이는 스태필로코커스 아우레우스(S. 아우레우스) 감염이다. 또 다른 구현예에서, S. 아우레우스 감염은 메티실린-내성 S. 아우레우스(MRSA) 감염이다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 엔테로코커스 감염이 치료되며, 이는 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)(E. 파에칼리스) 감염이다. 본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 엔테로코커스 감염은 엔테로코커스 파에슘(Enterococcus faecium)(E. 파에슘) 감염이다.
도 1은 LGPC 유도체에 도달시키기 위한 반코마이신의 환원성 아민화를 제시한다. 반응은 반코마이신의 일차 아민에서 발생한다.
도 2는 알데하이드 제조를 위한 하나의 반응식을 제시한다.
도 3은 HPLC에 의해 결정된 시간의 함수로서의 RV62 및 RV65의 분해 백분율의 그래프이다.
도 4는 HPLC에 의해 결정된 에스테라제와의 인큐베이션 후의 특정 LGPC 유도체(RV65, RV88, RV89, RV90)의 분해 백분율의 그래프이다.
도 5는 24시간에 걸친 래트 혈장에서의 인큐베이션 후 시간의 함수로서의 RV62 및 RV65의 가수분해를 제시하는 그래프이다.
도 6은 시간의 함수로서의 폐에서의 RV62(μg/g) 및 RV82(μg/g)의 수준을 제시하는 그래프이다.
도 7은 시간의 함수로서의 혈장에서의 RV62(μg/g) 및 RV82(μg/g)의 수준을 제시하는 그래프이다.
건강관리 환경 및 지역사회 둘 모두에서의 높은 빈도의 다약제 내성 박테리아, 특히 그람-양성 박테리아는 감염 관리에 대한 중요한 난제를 제시한다(Krause et al. (2008). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52(7), pp. 2647-2652, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨). 더욱이, 낭성섬유증(CF) 환자에서의 메티실린 내성 S. 아우레우스(MRSA) 감염이 관심사이며, 상기 감염을 근절시키기 위한 접근법에 관한 임상 데이터가 부족하다(Goss and Muhlebach (2011). Journal of Cystic Fibrosis 10, pp. 298-306, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).
높은 빈도의 내성 병원체로 인해, 상기 병원체로 인한 감염을 치료하기 위해 신규한 화합물 및 방법이 필요하다. 더욱이, 일차 아미노 컨쥬게이션된 친지질성 모이어티를 함유하는 반합성 글리코펩티드가 조직에 축적될 수 있고, 투여(예를 들어, 흡입을 통한 투여) 후 투여 부위에서 긴 반감기를 나타낼 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 투여 부위로부터의 청소를 촉진시키는 글리코펩티드가 필요하다.
본 발명은 효소적 가수분해에 의해 절단 가능한 일차 아미노 컨쥬게이션된 친지질성 모이어티를 함유하는 특정 글리코펩티드를 제공함으로써 새로운 항생제 및 치료 방법, 및 이를 이용하기 위한 방법에 대한 필요성을 해결한다. 친지질성 모이어티는 효소적 가수분해를 겪을 수 있는 작용기를 통해 일차 아미노기에 컨쥬게이션된다. 효소적 가수분해를 겪는 작용기는, 일 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기를 통해 일아 아미노기에 컨쥬게이션된다. 또 다른 구현예에서, 작용기는 글리코펩티드의 일차 아미노기로부터의 질소 원자를 포함하는 아미드이다.
본 발명의 글리코펩티드는 다양한 구현예에서 리포-글리코펩티드 절단성(LGPC) 유도체로 본원에서 언급된다. 임의의 특정 이론 또는 메커니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 친지질성 모이어티의 절단은 투여 부위로부터 글리코펩티드의 청소를 촉진하는 것으로 생각된다. 일 구현예에서, LGPC 유도체는 대응부 일차 아미노기에 컨쥬게이션된 절단 가능하지 않은 친지질성 모이어티를 갖는 구조적으로 유사한 글리코펩티드에 비해 투여 부위(예를 들어, 폐)로부터 더욱 신속히 청소된다.
예로서, 일 구현예에서, 글리코펩티드의 일차 아미노기에 부착된 절단 가능한 친지질성 기를 함유하는 글리코펩티드는 동일 일차 아미노기에 부착된 절단 가능하지 않은 친지질성 기를 갖는 글리코펩티드보다 신속한 속도로 투여 부위로부터 청소된다. 또 다른 구현예에서, LGPC는 일차 아미노기에 부착된 절단 가능하지 않은 친지질성 기를 갖는 글리코펩티드의 T1/2보다 짧은 투여 부위에서의 반감기(T1/2)를 갖는다. 청소의 비교는, 일 구현예에서, 동일한 코어 구조를 갖는 글리코펩티드 사이에서 이루어지나, 상이한 일차 아미노기 컨쥬게이션된 모이어티에 대해 이루어진다. 적절한 비교의 일 구현예는 하기 표 A에 제시된다.
Figure pct00005
이와 같이, 일 구현예에서, 본원에 제공되는 LGPC는 조직으로부터의 글리코펩티드 청소, 예를 들어, 흡입을 통한 국소 투여 후 폐로부터의 증가된 청소를 촉진하도록 의도된다. 전달된 LGPC 유도체의 절단이 시간 T1에 걸쳐 발생함에 따라, 유효량의 LGPC 유도체가 T1 동안 작용 부위 또는 이의 일부에 남아 있을 수 있다.
절단은, 일 구현예에서, 에스테라제를 통해 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 절단은 아미다제를 통해 생체 내에서 발생한다. 또 다른 구현예에서, 절단은 펩티다제와 같은 프로테아제를 통해 생체 내에서 발생한다.
중요하게는, 본원에 제공되는 화합물은 이들이 각각 불안정한 모이어티를 함유하더라도 프로드러그로 간주되지 않을 것이다. 오히려, 본원에 제공된 절단되지 않은 LGPC가 이의 절단된 대사물보다 더 활성이다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 LGPC 유도체는 대응부의 절단될 수 없는 친지질성 유도체화 글리코펩티드보다 짧은 T1/2를 갖는다. 일 구현예에서, LGPC의 T1/ 2은 절단될 수 없는 친지질성 유도체화 글리코펩티드의 T1/2의 약 5-75%, 예를 들어, 절단될 수 없는 친지질성 유도체화 글리코펩티드의 T1/2의 약 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45%, 5-50%, 5-55%, 5-60%, 5-65%, 5-70%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 10-55%, 10-60%, 10-65%, 10-70%, 10-75%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15-60%, 15-65%, 15-70%, 15-75%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60%, 20-65%, 20-70%, 20-75%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 25-55%, 25-60%, 25-65%, 25-70%, 25-75%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 30-55%, 30-60%, 30-65%, 30-70%, 30-75%, 35-40%, 35-45%, 35-50%, 35-55%, 35-60%, 35-65%, 35-70%, 35-75%, 40-45%, 40-50%, 40-55%, 40-60%, 40-65%, 40-70%, 40-75%, 45-50%, 45-55%, 45-60%, 45-65%, 45-70%, 45-75%, 50-55%, 50-60%, 50-65%, 50-70%, 50-75%, 55-60%, 55-65%, 55-70%, 55-75%, 60-65%, 60-70%, 60-75%, 65-70%, 65-75%, 또는 70-75%이다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 LGPC 유도체는 대응부의 절단될 수 없는 친지질성 유도체화 글리코펩티드보다 투여 부위로부터 더 신속한 청소율을 갖는다. 일 구현예에서, LGPC의 청소율은 절단될 수 없는 친지질성 유도체화 글리코펩티드의 청소율의 약 5-75%, 예를 들어, 절단될 수 없는 친지질성 유도체화 글리코펩티드의 청소율의 약 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45%, 5-50%, 5-55%, 5-60%, 5-65%, 5-70%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 10-55%, 10-60%, 10-65%, 10-70%, 10-75%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15-60%, 15-65%, 15-70%, 15-75%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60%, 20-65%, 20-70%, 20-75%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 25-55%, 25-60%, 25-65%, 25-70%, 25-75%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 30-55%, 30-60%, 30-65%, 30-70%, 30-75%, 35-40%, 35-45%, 35-50%, 35-55%, 35-60%, 35-65%, 35-70%, 35-75%, 40-45%, 40-50%, 40-55%, 40-60%, 40-65%, 40-70%, 40-75%, 45-50%, 45-55%, 45-60%, 45-65%, 45-70%, 45-75%, 50-55%, 50-60%, 50-65%, 50-70%, 50-75%, 55-60%, 55-65%, 55-70%, 55-75%, 60-65%, 60-70%, 60-75%, 65-70%, 65-75%, 또는 70-75%이다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 LGPC 유도체는 이의 절단된 대사물보다 낮은 특정 박테리아에 대한 최소 억제 농도(MIC)를 갖는다. 특정 구현예에서, LGPC의 MIC는 절단된 대사물의 MIC의 약 5-75%, 예를 들어, 절단된 글리코펩티드의 MIC의 약 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45%, 5-50%, 5-55%, 5-60%, 5-65%, 5-70%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 10-55%, 10-60%, 10-65%, 10-70%, 10-75%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15-60%, 15-65%, 15-70%, 15-75%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60%, 20-65%, 20-70%, 20-75%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 25-55%, 25-60%, 25-65%, 25-70%, 25-75%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 30-55%, 30-60%, 30-65%, 30-70%, 30-75%, 35-40%, 35-45%, 35-50%, 35-55%, 35-60%, 35-65%, 35-70%, 35-75%, 40-45%, 40-50%, 40-55%, 40-60%, 40-65%, 40-70%, 40-75%, 45-50%, 45-55%, 45-60%, 45-65%, 45-70%, 45-75%, 50-55%, 50-60%, 50-65%, 50-70%, 50-75%, 55-60%, 55-65%, 55-70%, 55-75%, 60-65%, 60-70%, 60-75%, 65-70%, 65-75%, 또는 70-75%이다. 특정 구현예에서, 박테리아는 그람-양성 박테리아이다. 추가 구현예에서, 박테리아는 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA)이다.
본원에 제공된 방법에서, 박테리아 감염은 플랑크톤 박테리아, 박테리아 균막, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 하나 이상의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 LGPC, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 전달된다. 일 구현예에서, 박테리아 감염은 폐 박테리아 감염이고, 조성물은 폐 경로(예를 들어, 흡입)를 통해 투여된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 약학적으로 허용되는 부가염은 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않고, 무기산, 비제한적인 예로, 염산(HCl), 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 비제한적인 예로, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드로시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산(예를 들어, 락테이트로서), 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 아세트산(예를 들어, 아세테이트로서), 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산(TFA), 운데실렌산 등과 함께 형성되는 염을 나타낸다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 염은 HCl, TFA, 락테이트 또는 아세테이트이다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염은 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않다. 이들 염은 자유 산으로의 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염은 암모늄, 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민, 예를 들어, 천연 발생의 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 박테리아 감염, 예를 들어, 그람-양성 박테리아 감염, 및 이와 관련된 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 그람-양성 박테리아 감염은 폐 감염이다. 일 구현예에서, 감염은 박테리아 균막 감염이다. 상기 방법은, 일 구현예에서, 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 폐 감염의 경우, 일 구현예에서, 조성물은 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기를 통해 투여된다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 LGPC 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 LGPC 유도체는 글리코펩티드 상의 아민기, 예를 들어, 일차 아민을 통해 글리코펩티드에 컨쥬게이션되는 생물학적으로 불안정한 모이어티(예를 들어, 아미드, 에스테르)를 포함한다. 투여시, 생물학적으로 불안정한 모이어티는 하나 이상의 글리코펩티드 대사물을 제공하는 절단(예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단을 통함)을 겪는다. 일부 구현예에서, 대사물은 대사되지 않은 화합물에 비해 폐에서 감소된 체류 시간을 제공함으로써, 기관(예를 들어, 폐 투여의 경우 폐)으로부터의 치료제의 제거를 돕는다.
본원에 기재된 화합물 및 화학식은 입체화학을 도시하지 않고 그래픽적으로 기재된다. 그러나, 당업자는 본원에 기재된 LGPC 유도체가 각각 입체화학적 입체형태를 갖는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 각각의 LGPC 유도체의 입체이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 또는 입체이성질체의 조합물이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
글리코펩티드-R1 (I)
R1은 글리코펩티드의 일차 아민기에서 글리코펩티드에 컨쥬게이션되고;
R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이고;
n1은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신, 클로로에레모마이신 또는 데카플라닌이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 텔라반신, 클로로에레모마이신 또는 데카플라닌이다.
수백개의 천연 및 반합성 글리코펩티드의 구조가 결정되었다. 이들 구조는 고도로 관련되고, 5개의 구조적 서브타입 I-V에 속하며, 본 발명은 글리코펩티드가 R1 기를 컨쥬게이션시키기 위한 일차 아민기를 포함하는 한 특정 서브타입으로 제한되지 않는다. 다양한 구조적 서브타입 중에서, 타입 I 구조는 지방족 사슬을 함유하는 반면, 타입 II, III 및 IV는 이들 아미노산 내에 방향족 측쇄를 포함한다. 타입 I 및 II와 달리, 타입 III 및 IV는 추가 F-O-G 고리 시스템을 함유한다. 타입 IV 화합물은 또한 당 모이어티에 부착된 긴 지방산 사슬을 갖는다. 컴플레스타틴(complestatin), 클로로펩틴 I(chloropeptin I), 및 키스타민신 A 및 B(kistamincin A and B)와 같은 타입 V의 구조는 중심 아미노산에 연결된 특징적인 트립토판 모이어티를 함유한다.
일 구현예에서, 모든 목적상 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 PCT 공개 번호 WO 2014/085526호에 기재된 글리코펩티드 중 하나가 화학식 (I)에 기재된 글리코펩티드로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, 악타플라닌(actaplanin), 악티노이딘(actinoidin), 아르다신(ardacin), 아보파르신(avoparcin), 아주레오마이신(azureomycin), 클로로오리엔티신 클로로폴리스포린(chloroorienticin chloropolysporin), 클로로에레모마이신, 데카플라닌, N-데메틸반코마이신, 에레모마이신, 갈라카르딘(galacardin), 헬베카르딘 A(helvecardin A), 헬베카르딘 B, 이주펩틴(izupeptin), 키브델린(kibdelin), LL-AM374, 만노펩틴(mannopeptin), MM45289, MM47761, MM47766. MM55266, MM55270, OA-7653, 오리엔티신(orienticin), 파르보디신(parvodicin), 리스토세틴(ristocetin), 리스토마이신(ristomycin), 신모니신(synmonicin), 테이코플라닌(teicoplanin), 텔라반신, UK-68597, UK-69542, UK-72051, 반코마이신, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다. 화학식 (I)의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 텔라반신이다. 화학식 (I)의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 클로로에레모마이신이다. 화학식 (I)의 일 구현예에서, 글리코펩티드는 데카플라닌이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, n1은 2 또는 3이고; n2는 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고; n2는 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 2 또는 3이고; n2는 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고; n2는 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 2 또는 3이고; n2는 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n2는 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 10이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고; n2는 10, 11, 12 또는 13이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고; n2는 10, 11, 12 또는 13이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 2 또는 3이고; n2는 10, 11, 12 또는 13이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1 is 1, 2 또는 3이고; n2는 10, 11, 12 또는 13이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고; n2는 10, 11, 12 또는 13이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, n2는 10, 11, 12 또는 13이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 10 또는 11이다. 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신 또는 클로로에레모마이신이다. 또 다른 추가 구현예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
또 다른 구현예에서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3;-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이고;
n1은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이고;
R2는 OH 또는 NH-(CH2)q-R5이고;
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3는 H 또는
Figure pct00007
이고;
R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이고;
R5는 -N(CH3)2, -N+(CH3)3, -N+(CH3)2(n-C14H29), 또는
Figure pct00008
이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 OH이다. 추가 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, R2는 OH이다. 추가 구현예에서, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)3-R3이다. 추가 구현예에서, R3 및 R4는 H이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)3-R3이다. 추가 구현예에서, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)3-N+(CH3)3이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)3-N+(CH3)2(n-C14H29)이다. 추가 구현예에서, R2는
Figure pct00009
이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-N(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-N+(CH3)3이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R5는 -N+(CH3)2(n-C14H29)이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R5는
Figure pct00010
이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3 및 R4는 H이다. 추가 구현예에서, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00011
이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가의 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00012
이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00013
이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00014
이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00015
이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는
Figure pct00016
이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 OH이고, R3는 H이고, R4는 CH2-NH-CH2-PO3H2이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 10이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 또 다른 추가 구현예에서, q는 2 또는 3이고, R5는 N(CH3)2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R3 및 R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, q는 2 또는 3이고, R5는 N(CH3)2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R3 및 R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, q는 2 또는 3이고, R5는 N(CH3)2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R3 및 R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, q는 2 또는 3이고, R5는 N(CH3)2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이고, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n1은 2이고, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, q는 2 또는 3이고, R5는 N(CH3)2이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구현예에서, R1은 -C(O)-(CH2)n2-CH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -NH-(CH2)q-R5이고, R3는 H이고, R4는 H이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 또 다른 추가 구현예에서, n2는 10이다. 또 다른 추가 구현예에서, q는 2 또는 3이고, R5는 N(CH3)2이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물의 일 구현예에서, R3 또는 R4는 중수소이다.
본 발명의 개시의 화합물, 즉, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 단계에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 미국 특허 번호 6,392,012호; 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0152291호; 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0272682호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 전체 개시내용이 참조로서 포함되는 국제 공개 번호 WO 2018/08197호에 기재된 방법이 또한 이용될 수 있다. 합성 반응식은 또한 본원의 실시예 섹션에 제공된다.
본원에 제공된 조성물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태일 수 있다. 조성물은 근내, 정맥내, 기관내, 비내, 안내, 복막내, 피하 및 경피 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 공지된 기술에 의해 투여될 수 있다. 또한, 전체에 걸쳐 논의된 바와 같이, 조성물은 또한 폐 경로를 통해, 예를 들어, 분무기, 계량 용량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용한 흡입을 통해 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 중합체와 회합된 화학식 (I)-(II) 중 임의의 화학식의 항생제의 복수의 나노입자를 포함한다. 복수의 나노입자의 평균 직경은, 일 구현예에서, 약 50 nm 내지 약 900 nm, 예를 들어, 약 10 nm 내지 약 800 nm, 약 100 nm 내지 약 700 nm, 약 100 nm 내지 약 600 nm 또는 약 100 nm 내지 약 500 nm이다.
일 구현예에서, 복수의 나노입자는 생물분해성 중합체 및 화학식 (I)-(II)의 글리코펩티드 항생제를 포함한다. 추가 구현예에서, 생물분해성 중합체는 폴리(D,L-락티드), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(D,L-글리콜리드)(PLG), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 폴리-(시아노아크릴레이트)(PCA), 또는 이들의 조합물이다.
또 다른 추가 구현예에서, 생물분해성 중합체는 폴리(락틱-코-글리콜리트산)(PLGA)이다.
나노입자 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 액적형성, 용매 증발, 유화, 인 시츄 중합, 또는 이들의 조합이 이용될 수 있다(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Soppimath et al. (2001). Journal of Controlled Release 70, pp. 1-20] 참조).
조성물 중 중합체의 양은, 예를 들어, 조성물로부터 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 방출 프로파일을 조정하도록 조정될 수 있다.
일 구현예에서, 미국 특허 번호 5,874,064호, 5,855,913호 및/또는 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0160092호 중 하나에 개시된 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 글리코펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나를 제형화하는 데 사용된다. 미국 특허 번호 5,874,064호; 5,855,913호 및 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0160092호의 개시내용은 각각 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 조성물은 분무 건조, 중공 및 다공성 미립자 조성물이다. 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 1999/16419호에 개시된 바와 같은 중공 및 다공성 미립자 조성물이 이용될 수 있다. 상기 미립자 조성물은 큰 내부 공극을 규정하는 비교적 얇은 다공성 벽을 갖는 입자를 포함하나, 다른 공극 함유 또는 천공 구조가 또한 고려된다.
본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 조성물은, 일 구현예에서, 0.5 g/cm3 또는 0.3 g/cm3 미만, 예를 들어, 0.1 g/cm3 미만, 또는 0.05 g/cm3 미만의 벌크 밀도를 갖는 분말을 생성시킨다. 매우 낮은 벌크 밀도를 갖는 입자를 제공함으로써, 단위 용량 용기에 충전될 수 있는 최소 분말 질량이 감소되며, 이는 담체 입자에 대한 필요성을 제거한다. 또한, 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 담체 입자의 제거는 큰 락토스 입자가 이의 크기로 인해 인후 및 상기도에 영향을 미칠 수 있으므로 인후 침착 및 임의의 "개그(gag)" 효과를 최소화할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 방법을 통해 전달되는 미립자 조성물은 공극, 기공, 결함, 중공, 공간, 간극 공간, 개구, 천공 또는 구멍을 나타내거나, 규정하거나, 포함하는 구조 매트릭스를 포함한다. 미립자 조성물은, 일 구현예에서, "건조" 상태로 제공된다. 즉, 미립자 조성물은 분말이 주위 온도에서의 저장 동안 화학적 및 물리적으로 안정적으로 유지되고, 용이하게 분산될 수 있게 하는 수분 함량을 갖는다. 이와 같이, 미세입자의 수분 함량은 전형적으로 6 중량% 미만, 예를 들어, 3 중량% 미만이다. 일부 구현예에서, 수분 함량은 1 중량%만큼 낮다. 수분 함량은 적어도 부분적으로 제형에 의해 지시되고, 이용된 공정 조건, 예를 들어, 입구 온도, 공급물 농도, 펌프 속도 및 발포제 유형, 농도 및 후 건조(post drying)에 의해 조절된다.
결합된 물의 감소는 인지질 기반 분말의 분산성 및 유동성을 개선시켜, 인지질 중에 분산된 활성제를 포함하는 미립자 조성물 또는 분말화된 폐 계면활성제의 고 효율 전달 잠재성을 발생시킬 수 있다.
본원에 제공된 방법을 통해 투여되는 조성물은, 일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 인지질 및 다가 양이온을 포함하는 미립자 조성물이다. 특히, 본 발명의 조성물은 에어로졸화를 통한 국소 또는 전신 치료를 위해 기도로의 폐 투여를 위한 인지질-함유 분산성 미립자 조성물 중 다가 양이온을 이용할 수 있다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 칼슘 클로라이드와 같은 흡습성 염 형태의 다가 양이온의 사용이 수분 유도 안정화되기 쉬운 건조 분말을 안정화시키는 것으로 생각된다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 양이온은 인지질 막에 삽입되어, 쯔비터이온성 헤드그룹의 음성으로 하전된 부분과 직접 상호작용하는 것으로 생각된다. 이러한 상호작용의 결과는 헤드그룹 영역의 증가된 탈수 및 아실-사슬 패킹의 축합이며, 이들 모두는 인지질의 열역학적 안정성을 증가시킨다. 상기 건조 분말 조성물의 다른 이점은 모든 목적상 전체 개시내용이 본원에 포함되는 미국 특허 번호 7,442,388호에 제공된다.
본 발명에서 사용하기 위한 다가 양이온은, 일 구현예에서, 2가 양이온이다. 추가 구현예에서, 2가 양이온은 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 철이다. 다가 양이온은, 일 구현예에서, 미립자 조성물이 이의 저장 온도 Ts보다 적어도 20℃만큼 더 큰 Tm을 나타내도록 인지질의 Tm을 증가시키도록 존재한다. 다가 양이온 대 인지질의 몰비는, 일 구현예에서, 0.05, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 2.0, 또는 약 0.25 내지 약 1.0이다. 일 구현예에서, 다가 양이온 대 인지질의 몰비는 약 0.50이다. 일 구현예에서, 다가 양이온은 칼슘이고, 칼슘 클로라이드로 제공된다.
일 구현예에 따르면, 인지질은 포화 인지질이다. 추가 구현예에서, 포화 인지질은 포화 포스파티딜콜린이다. 이용될 수 있는 아실 사슬 길이는 약 C16 내지 C22 범위이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 16:0 또는 18:0의 아실 사슬 길이(즉, 팔미토일 및 스테아로일)가 이용된다. 하나의 인지질 구현예에서, 천연 또는 합성 폐 계면활성제가 인지질 성분으로 제공된다. 이러한 구현예에서, 인지질은 폐 계면활성제의 90 내지 99.9% w/w까지 구성할 수 있다. 본 발명의 상기 양태에 따른 적합한 인지질은 천연 또는 합성 폐 계면활성제, 예를 들어, 상표명 ExoSurf, InfaSurf®(Ony, Inc.), Survanta, CuroSurf, 및 ALEC로 상업적으로 이용 가능한 것을 포함한다.
인지질-글리코펩티드 입자의 Tm은, 일 구현예에서, 조성물 내의 다가 양이온의 양을 변화시킴으로써 조작된다.
천연 및 합성 공급원 둘 모두로부터의 인지질은 본원에 제공된 방법에 의해 투여되는 조성물과 상용성이며, 구조 매트릭스를 형성시키기 위해 다양한 농도로 사용될 수 있다. 일반적으로, 상용성 인지질은 약 40℃보다 큰 젤 대 액체 결정상 전이를 갖는 것을 포함한다. 혼입된 인지질은, 일 구현예에서, 비교적 장쇄(즉, C16-C22)의 포화 지질이며, 추가 구현예에서, 포화 인지질을 포함한다. 또 다른 추가 구현예에서, 포화 인지질은 포화 포스파티딜콜린이다. 또 다른 추가 구현예에서, 포화 포스파티딜콜린은 16:0 또는 18:0의 아실 사슬 길이(팔미토일 또는 스테아로일)를 갖는다. 개시된 안정화 제제에 유용한 예시적 인지질은 포스포글리세라이드, 예를 들어, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤, 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨을 포함한다.
인지질에 더하여, 액체상에서 하나 이상 및 미립자 조성물과 회합된 하나 이상의 사용을 포함하는 공동-계면활성제 또는 계면활성제의 조합물이 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 조성물에서 사용될 수 있다. "회합된 또는 포함하는"은 미립자 조성물이 계면활성제를 혼입하거나, 흡착하거나, 흡수하거나, 계면활성제로 코팅되거나, 계면활성제에 의해 형성될 수 있음을 의미한다. 계면활성제는 플루오르화 및 비플루오르화 화합물을 포함하며, 포화 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 안정화된 분산액을 포함하는 일 구현예에서, 비플루오르화 계면활성제는 현탁 매질에서 비교적 불용성이다.
본원에 제공된 조성물에서 공동-계면활성제로 적합한 상용성 비이온성 세제는 소르비탄 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트(Span™ 85), 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)(Brij® S20), 소르비탄 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트, 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에테르, 글리세롤 에스테르, 및 수크로스 에스테르를 포함한다. 블록 공중합체는 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 이블록 및 삼블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머 188(Pluronic® F-68), 폴록사머 407(Pluronic® F-127), 및 폴록사머 338을 포함한다. 이온성 계면활성제, 예를 들어, 소듐 설포숙시네이트, 및 지방산 비누가 또한 이용될 수 있다.
인지질-글리코펩티드 미립자 조성물은 추가 지질, 예를 들어, 당지질, 강글리오시드 GM1, 스핑고미엘린, 포스파티드산, 카디오리핀; 중합체 사슬을 갖는 지질, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 키틴, 히알루론산, 또는 폴리비닐피롤리돈; 설폰화 단당류, 이당류 및 다당류를 갖는 지질; 지방산, 예를 들어, 팔미트산, 스테아르산, 및/또는 올레산; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 포함할 수 있다.
인지질 및 다가 양이온에 더하여, 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 미립자 조성물은 또한 생체적합성, 및 일부 구현예에서, 생물분해성 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드 또는 다른 조합물을 포함할 수 있다. 중합체는, 일 구현예에서, 폴리락티드, 폴리락티드-글리콜리드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리언하이드라이드, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 다당류(예를 들어, 덱스트란, 전분, 키틴, 키토산), 히알루론산, 단백질(예를 들어, 알부민, 콜라겐, 젤라틴 등)이다.
상기 언급된 중합체 물질 및 계면활성제 이외에, 예를 들어, 입자 강성, 생성 수율, 방출량 및 증착, 저장 수명 및/또는 환자 수용을 개선시키기 위해 다른 부형제가 미립자 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 선택적 부형제는 착색제, 맛 차단제, 완충제, 흡습제, 항산화제 및 화학적 안정화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 부형제는 탄수화물, 예를 들어, 단당류, 이당류 및 다당류를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 단당류, 예를 들어, 덱스트로스(무수 및 모노하이드레이트), 갈락토스, 만니톨, D-만노스, 소르비톨, 소르보스 등; 이당류, 예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스, 트레할로스 등; 삼당류, 예를 들어, 라피노스 등; 및 다른 탄수화물, 예를 들어, 전분(하이드록시에틸전분), 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린. 탄수화물 및 아미노산의 혼합물이 추가로 본 발명의 범위 내에 포함된다. 무기물(예를 들어, 소듐 클로라이드), 유기산 및 이들의 염(예를 들어, 카르복실산 및 이의 염, 예를 들어, 소듐 시트레이트, 소듐 아스코르베이트, 마그네슘 글루코네이트, 소듐 글루코네이트, 트로메타민 하이드로클로라이드 등) 모두 및 완충제의 포함이 또한 수행될 수 있다. 염 및/또는 유기 고체, 예를 들어, 암모늄 카르보네이트, 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드 또는 캠퍼(camphor)가 또한 이용될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 미립자 조성물은 건조 분말 형태 또는 비수성 상을 포함하는 안정화 분산액의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 분산액 또는 분말은 폐 전달을 제공하기 위해 계량 용량 흡입기(MDI), 건조 분말 흡입기(DPI), 아토마이저(atomizer), 또는 분무기와 함께 사용될 수 있다.
여러 절차가 일반적으로 본원에 기재된 특정 건조 분말 조성물 제조와 상용될 수 있으나, 분무 건조가 특히 유용한 방법이다. 널리 공지된 바와 같이, 분무 건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 전환시키는 1-단계 공정이다. 제약 적용과 관련하여, 분무 건조는 흡입을 포함하는 다양한 투여 경로를 위한 분말화된 물질을 제공하기 위해 사용되어온 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[M. Sacchetti and M. M. Van Oort in: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A. J. Hickey, ed. Marcel Dekkar, New York, 1996]을 참조한다. 일반적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체와 액체 비말의 증발 및 건조를 생성하기에 충분한 부피의 고온 공기를 결합시키는 것으로 구성된다. 분무 건조되는 제조물 또는 공급물(또는 공급 원료)은 선택된 분무 건조 장치를 이용하여 분무될 수 있는 임의의 용액, 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산액 또는 페이스트일 수 있다. 일 구현예에서, 공급 원료는 콜로이드 시스템, 예를 들어, 에멀젼, 역 에멀젼, 마이크로에멀젼, 다중 에멀젼, 미립자 분산액, 또는 슬러리를 포함한다. 전형적으로, 공급물은 용매를 증발시키고, 건조된 생성물을 수집기로 이송하는 따뜻한 여과된 공기의 흐름으로 분무된다. 소모된 공기는 이후 용매와 함께 배출된다.
분무 건조기, 특히 이의 아토마이저는 특수 용도, 예를 들어, 이중 노즐 기술을 이용한 2개의 용액의 동시 분무를 위해 변형되거나 맞춤화될 수 있음이 추가로 인지될 것이다. 보다 구체적으로, 유중수 에멀젼은 하나의 노즐로부터 분무될 수 있으며, 만니톨과 같은 접착방지제를 함유하는 용액이 제2 노즐로부터 공동-분무될 수 있다. 일 구현예에서, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 펌프를 이용하여 맞춤 설계된 노즐을 통해 공급 용액을 밀어 넣는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 건조 분말을 제조하기에 적합한 분무 건조 방법 및 시스템의 예는 미국 특허 번호 6,077,543호, 6,051,256호, 6,001,336호, 5,985,248호, 및 5,976,574호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 전체내용이 참조로서 포함된다.
생성된 분무-건조된 분말화된 입자는 전형적으로 대략 구형 형태이고, 크기가 거의 균일하고, 빈번히 중공성이나, 혼입된 화학식 (I)-(II)의 글리코펩티드 및 분무 건조 조건에 따라 형태에 있어서 어느 정도의 불규칙성이 있을 수 있다. 일 구현예에서, 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 99/16419호에 개시된 바와 같은 팽창제(또는 발포제)가 분무-건조 분말 생성에서 사용된다. 또한, 에멀젼은 팽창제와 함께 분산 또는 연속 상으로 포함될 수 있다. 팽창제는, 예를 들어, 약 5000 내지 15,000 PSI의 압력에서 상업적으로 이용 가능한 미세유동화제를 이용하여 계면활성제 용액으로 분산될 수 있다. 이러한 공정은 에멀젼, 일부 구현예에서, 혼입된 계면활성제에 의해 안정화된 에멀젼을 형성하고, 수성 연속 상에 분산된 수 비혼화성 발포제의 1 마이크론 이하의 비말을 포함할 수 있다. 발포제는, 일 구현예에서, 플루오르화 화합물(예를 들어, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로옥틸 에탄, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로부틸 에탄)이며, 이는 분무-건조 공정 동안 기화되고, 일반적으로 중공성, 다공성의 공기역학적으로 가벼운 미세구를 남긴다. 다른 적합한 액체 발포제는 비플루오르화 오일, 클로로포름, 프레온, 에틸 아세테이트, 알콜 및 탄화수소를 포함한다. 질소 및 이산화탄소 가스가 또한 적합한 발포제로 고려된다. 일 구현예에서, 퍼플루오로옥틸 에탄이 발포제이다.
어떠한 성분이 선택되든 미립자 생성의 제1 단계는, 일 구현예에서, 공급 원료 제조물을 포함한다. 선택된 글리코펩티드는 용매, 예를 들어, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 조합물에 용해되어 농축된 용액을 생성한다. 다가 양이온은 글리코펩티드 용액에 첨가될 수 있거나, 하기 논의되는 바와 같이 인지질 에멀젼에 첨가될 수 있다. 글리코펩티드는 또한 특히 수 불용성 제제의 경우 에멀젼에 직접 분산될 수 있다. 대안적으로, 글리코펩티드는 고체 미립자 분산액의 형태로 포함된다. 사용되는 글리코펩티드의 농도는 최종 분말에 필요한 글리코펩티드의 양 및 이용되는 전달 장치의 성능(예를 들어, MDI 또는 DPI에 대한 미세 입자 용량)에 의존한다. 필요에 따라, 폴록사머 188 또는 스팬 80과 같은 공동계면활성제가 이러한 부록 용액에 분산될 수 있다. 또한, 부형제, 예를 들어, 당 및 전분이 또한 첨가될 수 있다.
일 구현예에서, 다가 양이온-함유 수중유 에멀젼이 이후 별도의 용기에서 형성된다. 이용되는 오일은, 일 구현예에서, 인지질로 에멀젼화되는 플루오로카본(예를 들어, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로옥틸 에탄, 퍼플루오로데칼린)이다. 예를 들어, 다가 양이온 및 인지질은 2 내지 5분 동안 8000 rpm에서 적합한 고 전단 기계식 혼합기(예를 들어, Ultra-Turrax 모델 T-25 혼합기)를 이용하여 고온 증류수(예를 들어, 60℃)에서 균질화될 수 있다. 일 구현예에서, 5 내지 25 g의 플루오로카본이 혼합 동안 분산된 계면활성제 용액에 적가된다. 물 에멀젼 중 생성된 다가 양이온-함유 퍼플우로오카본이 이후 입자 크기를 감소시키기 위해 고압 균질화기를 이용하여 처리된다. 일 구현예에서, 에멀젼은 12,000 내지 18,000 PSI, 5개의 개별 통과로 처리되고, 50 내지 80℃에서 유지된다.
글리코펩티드 용액(또는 현탁액) 및 퍼플루오로카본 에멀젼은 이후 조합되고, 분무 건조기로 공급된다. 일 구현예에서, 2개의 제조물은 혼화성이다. 당 논의의 목적을 위해 글리코펩티드가 개별적으로 가용화되나, 다른 구현예에서, 글리코펩티드는 에멀젼에서 직접 가용화(또는 분산)될 수 있음이 인지될 것이다. 이러한 경우에, 글리코펩티드 에멀젼은 별도의 글리코펩티드 제조물을 조합하지 않고 간단히 분무 건조된다.
입구 및 출구 온도, 공급 속도, 분무 압력, 건조 공기의 유량, 및 노즐 구성과 같은 작업 조건은 원하는 입자 크기, 및 생성되는 건조 입자의 생산 수율을 발생시키기 위해 제조업체의 지침에 따라 조정될 수 있다. 적절한 장치 및 처리 조건의 선택은 충분히 당업자의 이해 범위 내이다. 일 구현예에서, 미립자 조성물은 중공성, 다공성의 분무 건조된 미세입자 또는 나노입자를 포함한다.
분무 건조와 함께, 본 발명에 유용한 미립자 조성물은 동결건조에 의해 형성될 수 있다. 당업자는 동결건조가 동결된 후 물이 조성물로부터 승화되는 동결-건조 공정이라는 것을 인지할 것이다. 동결건조된 미립자를 제공하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 미세한 거품-유사 구조를 함유하는 동결건조된 케이크는 당 분야에 공지된 기술을 이용하여 미세화될 수 있다.
상기 언급된 기술 이외에, 본원에 제공된 글리코펩티드 미립자 조성물 또는 글리코펩티드 입자는 또한 벽 형성제를 함유하는 공급 용액(에멀젼 또는 수성)이 감소된 압력하에서 가열된 오일(예를 들어, 퍼플루브론(perflubron) 또는 다른 고온 비등 FC)의 저장소에 신속히 첨가되는 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 공급 용액의 물 및 휘발성 용매는 신속히 비등하고, 증발된다. 이러한 공정은 부푼 쌀 또는 팝콘과 유사한 벽 형성제로부터의 천공된 구조를 제공한다. 일 구현예에서, 벽 형성제는 가열된 오일에서 불용성이다. 생성된 입자는 이후 여과 기술을 이용하여 가열된 오일로부터 분리될 수 있고, 이후 진공하에서 건조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 미립자 조성물은 또한 이중 에멀젼 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 이중 에멀젼 방법에서, 약제는 먼저 초음파처리 또는 균질화에 의해 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트)에 용해된 중합체에 분산된다. 이러한 일차 에멀젼은 이후 폴리비닐알콜과 같은 유화제를 함유하는 연속 수성상에 다중 에멀젼을 형성시킴으로써 안정화된다. 통상적인 기술 및 장치를 이용한 증발 또는 추출은 이후 유기 용매를 제거한다. 생성된 입자는 이를 적절한 현탁 매질과 조합하기 전에 세척되고, 여과되고, 건조된다.
분산성, 분산 안정성을 최대화하고, 투여시 분포를 최적화시키기 위해, 미립자 조성물의 평균 기하 입자 크기는, 일 구현예에서, 약 0.5-50 μm, 예를 들어, 약 0.5 μm 내지 약 10 μm 또는 약 0.5 내지 약 5 μm이다. 일 구현예에서, 미립자 조성물의 평균 기하 입자 크기(또는 직경)는 20 μm 미만 또는 10 μm 미만이다. 추가 구현예에서, 평균 기하 직경은 약 7 μm 이하 또는 5 μm 이하이다. 또 다른 추가 구현예에서, 질량 기하 직경은 약 2.5 μm 이하이다. 일 구현예에서, 미립자 조성물은 직경이 약 0.1 내지 약 10 μm, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 5 μm이고, 쉘(shell) 두께가 약 0.1 μm 내지 약 0.5 μm인 건조, 중공, 다공성 구형 쉘의 분말을 포함한다.
감염성 질병, 특히 그람-양성 미생물에 의해 약기되는 것을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은, 일 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 LGPC 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. LGPC 유도체는 효소적 가수분해에 의해 절단될 수 있는 일차 아미노 컨쥬게이션된 친지질성 모이어티를 함유한다. 친지질성 모이어티는 효소적 가수분해를 겪을 수 있는 작용기를 통해 일차 아미노기에 컨쥬게이션된다. 효소적 가수분해를 겪는 작용기는, 일 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기를 통해 일차 아미노기에 컨쥬게이션된다. 또 다른 구현예에서, 작용기는 글리코펩티드의 일차 아미노기로부터의 질소 원자를 포함하는 아미드이다. 상기 방법은, 일 구현예에서, LGPC 유도체를 포함하는 조성물을 흡입을 통한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일 구현예에서, 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본원에 제공된 글리코펩티드에 컨쥬게이션된 R1 기가 감염 부위에서 글리코펩티드의 세포 흡수, 예를 들어, 대식세포 흡수를 촉진하는 것으로 생각된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 약학적으로 허용되는 염의 "유효량"은 원하는 치료 반응을 제공할 수 있는 양이다. 유효량은 투여 기간 동안 다중 용량의 일부로서, 또는 투여 기간 동안 제공되는 LGPC의 전체 투여량으로서 단일 용량을 나타낼 수 있다. 치료 요법은 각각의 LGPC 투여를 위해 실질적으로 동일한 용량을 포함할 수 있거나, 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 상이한 투여량을 포함할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 스태필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 바실러스(Bacillus), 코리네박테리움(Corynebaclerium), 노카르디아(Nocardia), 클로스트리듐(Clostridium), 및 리스테리아(Listeria) 속을 포함하나, 이에 제한되지는 그람-양성 박테리아로 인한 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 감염은 그람-양성 콕시 박테리아로 인한 것이다. 추가 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 스태필로코커스, 엔테로코커스 또는 스트렙토코커스 감염이다.
본원에 제공된 방법에 의해 치료되는 박테리아 감염은 플랑크톤 자유-부유 박테리아, 균막, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료되는 감염은 폐 감염이다.
일 구현예에서, 박테리아 감염은 그람-양성 박테리아 감염이다. 추가 구현예에서, 박테리아 감염은 폐 그람-양성 박테리아 감염이다.
일 구현예에서, 그람-양성 박테리아 감염은 그람-양성 콕시 감염이다. 추가 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 스트렙토코커스, 엔테로코커스 또는 스태필로코커스 감염이다.
지난 수십 년에 걸쳐, 감염의 치료를 위한 항균제에 대한 그람-양성 콕시의 감수성에서의 감소가 있어 왔다. 예를 들어, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Alvarez-Lerma et al. (2006) Drugs 66, pp. 751-768]을 참조한다. 이와 같이, 일 양태에서, 본 발명은 상이한 항균제에 내성인 그람-양성 콕시 감염에 대해 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 방법에서 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공함으로써 상기 필요를 해결한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 페니실린 내성 또는 반코마이신 내성 박테리아 감염이다. 추가 구현예에서, 내성 박테리아 감염은 메티실린-내성 스태필로코커스 감염, 예를 들어, 메티실린-내성 S. 아우레우스 또는 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 감염이다. 또 다른 구현예에서, 내성 박테리아 감염은 옥사실린(oxacillin)-내성 스태필로코커스(예를 들어, S. 아우레우스) 감염, 반코마이신-내성 엔테로코커스 감염 또는 페니실린-내성 스트렙코커스(예를 들어, S. 뉴모니아에) 감염이다. 또 다른 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 반코마이신-내성 엔테로콕시(enterococci)(VRE), 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE), 테이코플라닌(teicoplanin)에도 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 파에슘(VRE Fm Van A), 테이코플라닌에 민감한 반코마이신 내성 엔테로코커스 파에슘(VRE Fm Van B), 테이코플라닌에도 내성인 반코마이신 내성 엔테로코커스 파에칼리스(VRE Fs Van A), 테이코플라닌에 민감한 반코마이신 내성 엔테로코커스 파에칼리스(VRE Fs Van B), 또는 페니실린-내성 스트렙토코커스 뉴모니아에(PSRP)이다.
일 구현예에 따르면, 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, 조성물은 폐 투여 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내)를 통해 환자에 투여될 수 있다.
본원에 제공되는 바와 같이, 화학식 (I) 및 (II)의 LGPC 유도체가 제공된다. 상기 화합물은 폐 감염, 특히 그람-양성 박테리아에 의해 야기되는 폐 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 본원에 제공된 LGPC 유도체는 글리코펩티드의 아민기, 예를 들어, 일차 아민을 통해 연결된 생물학적으로 불안정한 모이어티(예를 들어, 아미드, 에스테르)를 갖는다. 투여 후, 생물학적으로 불안정한 모이어티는 임의의 이용 가능한 메커니즘(예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단)에 의한 절단을 겪어 하나 이상의 글리코펩티드 대사물을 제공한다. 일부 구현예에서, 글리코펩티드 대사물은 대사되지 않은 글리코펩티드 화합물에 비해 폐에서 감소된 체류 시간을 제공하므로, 상기 기관으로부터의 치료제의 제거를 돕는다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 이의 각각의 대사물은 치료되는 박테리아 감염에 대한 상승작용적 효과를 제공한다.
화학식 (I)의 LGPC 유도체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 대사물은, 일 구현예에서, 하기 구조를 갖는다(글리코펩티드, 상기 정의된 바와 같은 R1, n1 및 n2).
·글리코펩티드-(CH2)n1-OH (화학식 (I)의 화합물의 대사물, 여기서 R1은 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3임)
·글리코펩티드-(CH2)n1-NH2 (화학식 (I)의 화합물의 대사물, 여기서 R1은 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3; 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3임)
·글리코펩티드-(CH2)n1-C(O)OH (화학식 (I)의 화합물의 대사물, 여기서 R1은 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3임)
화학식 (II)의 LGPC 유도체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 대사물은 하기 구조를 갖는다(상기 정의된 R1, R2, R3, R4, n1 및 n2):
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일 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 본원에 제공된 방법 중 하나로 치료된다. 추가 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 스태필로코커스 감염이다. 스태필로코커스는 피부 및 점막에 집락화되는 그람-양성 비-운동성 박테리아이다. 스태필로콕시는 구형이며, 포도와 유사한 현미경적 클러스터로 발생한다. 스태필로코커스의 천연 서식지는 코이며; 이는 정상 개체의 50%에서 분리될 수 있다. 20%의 사람들이 피부 보균자이고, 10%의 사람들이 이들의 장에 스태필로코커스를 갖고 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 스태필로콕시 감염의 예는 S. 아우레우스, S. 에피더미디스, S. 아우리쿨라리스(S. auricularis), S. 카르노수스(S. carnosus), S. 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), S. 하이이쿠스(S. hyicus), S. 인테르메디우스(S. intermedius), S. 루그두넨시스(S. lugdunensis), S. 사프로피틱스(S. saprophytics), S. 스키우리(S. sciuri), S. 시물란스(S. simulans), 및 S. 와르네리(S. warneri)를 포함한다. 일 구현예에서, 스태필로코커스 감염은 스태필로코커스 아우레우스(S. 아우레우스) 감염이다.
스태필로코커스의 약 20개의 종이 보고되었으나, 스태필로코커스 아우레우스 및 스태필로코커스 에피더미스만이 인간과의 상호작용에서 유의한 것으로 공지되어 있다.
일 구현예에서, 스태필로코커스 감염은 스태필로코커스 헤몰리티쿠스(S. 헤몰리티쿠스) 감염이다. 또 다른 구현예에서, 스태필로코커스 감염은 스태필로코커스 에피더미스(S. 에피더미스) 감염이다. 스태필로코커스 감염, 예를 들어, S. 아우레우스는, 일 구현예에서, 기계적 환기-관련 폐렴으로 진단된 환자에서 치료된다.
일 구현예에서, S. 아우레우스 감염은 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 감염이다. 또 다른 구현예에서, S. 아우레우스 감염은 메티실린-민감성 S. 아우레우스(MSSA) 감염이다. 또 다른 구현예에서, S. 아우레우스 감염은 S. 아우레우스(VISA) 감염, 또는 반코마이신-내성 S. 아우레우스(VRSA) 감염이다.
일 구현예에서, 스태필로코커스 종은 메티실린과 같은 페니실린에 내성이다. 추가 구현예에서, 스태필로코커스 종은 메티실린-내성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 또는 메티실린-내성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE)이다. 스태필로코커스 종은, 또 다른 구현예에서, 메티실린-민감성 S. 아우레우스(MSSA), 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA), 또는 반코마이신-내성 S. 아우레우스(VRSA)이다.
S. 아우레우스는 주로 비강에 집락화되나, 이는 피부 구강 및 위장관을 포함하는 대부분의 해부학적 부위에서 규칙적으로 발견될 수 있다. 일 구현예에서, S. 아우레우스 감염은 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나로 치료된다.
S. 아우레우스 감염은 건강관리와 관련될 수 있으며, 즉, 병원 또는 다른 건강관리 환경에서 획득되거나, 지역사회 획득될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나로 치료되는 스태필로코커스 감염은 심내막염 및 균혈증(패혈증)을 야기시킨다. 이와 같이, 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나를 이용한 치료를 필요로 하는 환자는, 일 구현예에서, 심내막염 환자이다. 또 다른 구현예에서, 환자는 균혈증(패혈증) 환자이다.
일 구현예에서, 박테리아 감염은 에리트로마이신-내성(ermR), 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA) 이종성 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(hVISA), S. 에피더미디스 혈장응고효소-음성 스태필로콕시(CoNS), 페니실린-중등도 S. 뉴모니아에(PISP), 또는 페니실린-내성 S. 뉴모니아에(PRSP)이다. 또 다른 추가 구현예에서, 투여는 흡입을 통한 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 스트렙토코커스 감염이다. 스트렙토콕시는 하나의 평면으로 나뉘어 세포 사슬을 생성시키는 그람-양성, 비-운동성 콕시이다. 일차 병원체는 S. 피로게네스(S. pyrogenes) 및 S. 뉴모니아에를 포함하나, 다른 종은 기회감염 종일 수 있다. S. 피로게네스는 박테리아 인두염 및 편도염의 주요 원인이다. 이는 또한 부비동염, 중이염, 관절염, 및 뼈 감염을 발생시킬 수 있다. 일부 균주는 피부를 선호하여, 표재성(농가진) 또는 심층(연조직염) 감염을 발생시킨다. 스트렙토코커스 뉴모니아에는, 일 구현예에서, 지역사회-획득 폐렴 또는 화농성 수막염으로 진단된 환자에서 치료된다.
S. 뉴모니아에는 성인에서 박테리아 폐렴의 주요 원인이고, 일 구현예에서, S. 뉴모니아에로 인한 감염은 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물 중 하나를 통해 치료된다. 이의 독성은 이의 캡슐에 의해 지정된다. 스트렙토콕시에 의해 생성된 독소는 스트렙토리신(streptolysin)(S & O), NADase, 히알루로니다제(hyaluronidase), 스트렙토키나제(streptokinase), DNAses, 발적 독소(혈관에 손상을 발생시켜 성홍열 발진을 야기시킴; 박테리아 세포는 독소를 인코딩하는 파지에 의해 용원화되는 것을 필요로 함)를 포함한다. 본원에 제공된 조성물 및 방법으로 치료 가능한 스트렙토코커스 감염의 예는 S. 아갈락티아에(S. agalactiae), S. 앙기노수스(S. anginosus), S. 보비스(S. bovis), S. 카니스(S. canis), S. 콘스텔라투스(S. constellatus), S. 디스갈락티아에(S. dysgalactiae), S. 에퀴(S. equi), S. 에퀴누스(S. equinus), S. 마에(S. Mae), S. 인테르메딘스(S. intermedins), S. 미티스(S. mitis), S. 무탄스(S. mutans), S. 오랄리스(S. oralis), S. 파라상귀니스(S. parasanguinis), S. 페로리스(S. peroris), S. 뉴모니아에(S. pneumoniae), S. 피오게네스(S. pyogenes), S. 라티(S. ratti), S. 살리바리우스(S. salivarius), S. 살리바리우스 종 써모필릭스(S. salivarius ssp . thermophilics), S. 상귀니스(S. sanguinis), S. 소브리누스(S. sobrinus), S. 수이스(S. suis), S. 우테리스(S. uteris), S. 베스티불라리스(S. vestibularis), S. 비리단스(S. viridans), 및 S. 주에피데미쿠스(S. zooepidemicus)를 포함한다.
일 구현예에서, 스트렙토코커스 감염은 S. 피오게네스, S. 아갈락티아에, S. 디스갈락티아에, S. 보비스, S. 앙기노수스, S. 상귀니스, S. 수이스, S. 미티스, S. 뉴모니아에, 또는 S. 무탄스 감염이다. 또 다른 구현예에서, 스트렙토코커스 감염은 S. 무탄스 감염이다. 또 다른 구현예에서, 스트렙토코커스 감염은 S. 뉴모니아에 감염이다. 또 다른 구현예에서, 스트렙토코커스 감염은 S. 디스갈락티아에 감염이다. 추가 구현예에서, 스트렙토코커스 감염은 S. 피오게네스 감염이다.
일 구현예에서, 그람-양성 콕시 감염은 엔테로코커스 감염이다. 또 다른 구현예에서, 엔테로코커스 감염은 반코마이신 내성 감염(VRE)이다. 추가 구현예에서, 엔테로코커스 감염은 반코마이신 민감성 감염(VSE)이다.
엔테로콕시 속은 형태가 타원형이며, 짧은 사슬로, 쌍으로, 또는 단일 세포로 번지는 것으로 보이는 그람-양성의 조건부 혐기성 유기체로 구성된다. 엔테로콕시는 항미생물제에 내성이 증가하는 중요한 인간 병원체이다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 엔테로콕시의 예는 E. 아비움(E. avium), E. 두란스(E. durans), E. 파에칼리스, E. 파에슘, E. 갈리나룸(E. gallinarum), 및 E. 솔리타리우스(E. solitarius)이다. 엔테로코커스 종은, 일 구현예에서, 요로-카테터 관련 감염으로 진단된 환자에서 치료된다.
본원에 제공된 방법의 일 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 엔테로코커스 파에칼리스(E. 파에칼리스) 감염에 대해 치료된다. 추가 구현예에서, 감염은 폐 감염이다. 또 다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 엔테로코커스 파에슘(E. 파에슘) 감염에 대해 치료된다. 추가 구현예에서, 감염은 폐 감염이다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 반코마이신에 내성이거나 민감하거나, 페니실린에 내성이거나 민감한 엔테로코커스 감염에 대해 치료된다. 추가 구현예에서, 엔테로코커스 감염은 E. 파에칼리스 또는 E. 파에슘 감염이다. 특정 구현예에서, 엔테로코커스 감염은 엔테로코커스 파에칼리스(E. 파에칼리스) 감염이다. 일 구현예에서, E. 파에칼리스 감염은 반코마이신-민감성 E. 파에칼리스 감염이다. 또 다른 구현예에서, E. 파에칼리스 감염은 반코마이신-내성 E. 파에칼리스 감염이다. 또 다른 구현예에서, E. 파에칼리스 감염은 앰피실린-내성 E. 파에칼리스 감염이다. 또 다른 구현예에서, 엔테로코커스 감염은 엔테로코커스 파에슘(E. 파에슘) 감염이다. 또 다른 구현예에서, E. 파에슘 감염은 반코마이신-내성 E. 파에슘 감염이다. 추가 구현예에서, E. 파에슘 감염은 앰피실린-내성 E. 파에슘 감염이다. 또 다른 추가 구현예에서, E. 파에슘 감염은 반코마이신-민감성 E. 파에슘 감염이다.
바실러스 속의 박테리아는 호기성, 내생포자-형성, 그람-양성 간균이며, 상기 박테리아로 인한 감염은 본원에 제공된 방법 및 조성물을 통해 치료될 수 있다. 바실러스 종은 토양, 공기 및 물에서 발견될 수 있으며, 여기서 이들은 다양한 화학 변형에 관여한다. 일 구현예에서, 글리코펩티드 조성물로 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)(B. 안트라시스) 감염을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 탄저병을 유발하는 감염인 바실러스 안트라시스는 감염된 초식동물과의 직접 접촉을 통하거나, 이들의 산물을 통해 간접적으로 획득된다. 임상 형태에는 감염된 물질 취급으로부터의 피부 탄저병, 감염된 고기 섭취로부터의 장 탄저병, 및 포자-적재된 먼지 흡입으로부터의 폐 탄저병을 포함한다. 글리코펩티드의 투여 경로는 환자가 B. 안트라시스 감염을 획득하는 방법에 따라 가변적일 것이다. 예를 들어, 폐 탄저병의 경우, 환자는, 일 구현예에서, 건조 분말 흡입기, 분무기 또는 계량 용량 흡입기를 통해 치료된다.
여러 다른 바실러스 종, 특히, B. 세레우스(B. cereus), B. 섭틸리스(B. subtilis) 및 B. 리케니포르미스(B. licheniformis)는 세균혈증/패혈증, 심내막염, 수막염, 및 상처, 귀, 눈, 기도, 요로, 및 위장관의 감염과 주기적으로 관련되며, 이에 따라 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 감염이 치료될 수 있는 병원성 바실러스 종의 예는 B. 안트라시스, B. 세레우스 및 B. 코아굴란스(B. coagulans)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코리네박테리아는 작고, 일반적으로 비-운동성이고, 그람-양성이고, 비-포자형성이고, 다형태인 바실리이며, 이들 박테리아로 인한 감염은 본원에 제공되는 방법을 통해 치료될 수 있다. 코리박테리움 디프테리아(Corybacterium diphtheria)는 주로 아동에 영향을 미치는 상부 호흡기 질환인 디프테리아의 병인이며, 본원에 제공된 방법 및 조성물을 통해 치료될 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 다른 코리네박테리아 종의 예는 코리네박테리움 디프테리아, 코리네박테리움 슈도튜베르쿨로시스(Corynebacterium pseudotuberculosis), 코리네박테리움 테누이스(Corynebacterium tenuis), 코리네박테리움 스트리아툼(Corynebacterium striatum), 및 코리네박테리움 미누티씨뭄(Corynebacterium minutissimum)을 포함한다.
노카르디아 속의 박테리아는 그람-양성, 부분적 항산성 간균(acid-fast rod)이며, 이는 진균 균사와 유사한 가지 사슬로 천천히 성장한다. N. 아스테로이데스(N. asteroides), N. 브라실리엔시스(N. brasiliensis) 및 N. 카비아에(N. caviae)의 3개의 종이 거의 모든 인간 감염을 유발하며, 상기 감염을 갖는 환자는 본원에 제공된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있다. 감염은 환경 공급원(토양 또는 유기 물질)로부터 공기 매개 바실리의 흡입에 의한 것이다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 다른 노카르디아 종은 N. 에어로콜로니게네스(N. aerocolonigenes), N. 아프리카나(N. africana), N. 아르겐티넨시스(N. argentinensis), N. 아스테로이데스(N. asteroides), N. 블랙웰루(N. blackwellu), N. 브라실리엔시스(N. brasiliensis), N. 브레비칼레나(N. brevicalena), N. 코르네아(N. cornea), N. 카비아에(N. caviae), N. 세라도엔시스(N. cerradoensis), N. 코랄리나(N. corallina), N. 시리아시게오르지카(N. cyriacigeorgica), N. 다쏜빌레이(N. dassonvillei), N. 엘레간스(N. elegans), N. 파르시니카(N. farcinica), N. 니기이탄시스(N. nigiitansis), N. 노바(N. nova), N. 오파카(N. opaca), N. 오티티디스-카바리움(N. otitidis - cavarium), N. 파우시보란스(N. paucivorans), N. 슈도브라실리엔시스(N. pseudobrasiliensis), N. 루브라(N. rubra), N. 트란스벨렌세시스(N. transvelencesis), N. 유니포르미스(N. uniformis), N. 백시니이(N. vaccinii), 및 N. 베테라나(N. veterana)를 포함한다.
클로스트리디아(Clostridia)는 포자-형성, 그람-양성 혐기균이며, 상기 박테리아로 인한 감염은 본원에 제공된 방법 및 조성물을 통해 치료될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나가 파상풍의 병인인 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani)(C. 테타니) 감염을 치료하기 위해 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나가 보툴리눔독소증의 병인인 클로스트리듐 보티디눔(Clostridium botidinum)(C. 보티디눔)을 치료하기 위해 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나가 가스 괴저의 병인 중 하나인 C. 퍼프린겐스(C. perfringens) 감염을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 다른 클로스트리듐 종은 C. 디피실레(C. difficile), C. 퍼프린겐스, 및/또는 C. 소르델리이(C. sordellii)를 포함한다. 일 구현예에서, 치료되는 감염은 C. 디피실레 감염이다.
리스테리아는 개별적으로 발생하거나 짧은 사슬을 형성하는 비-포자 형성, 비분지형 그람-양성 간균이다. 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)(L. 모노사이토게네스)는 리스테리아증의 원인 물질이며, 일 구현예에서, L. 모노사이토게네스로 감염된 환자는 본원에 제공된 방법 및 조성물 중 하나로 치료된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 리스테리아 종의 예는 L. 그라이이(L. grayi), L. 이노쿠아(L. innocua), L. 아미노비이(L. ivanovii), L. 모노사이토게네스(L. monocytogenes), L. 세엘리게리(L. seeligeri), L. 무라이이(L. murrayi), 및 L. 웰쉬메리(L. welshimeri)를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 그람-음성 감염을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 박테리아 감염은 부르크홀데리아(Burkholderia) 감염이다. 일부 구현예에서, 부르크홀데리아 감염은 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)(B. 슈도말레이), B. 돌로사(B. dolosa), B. 푼고룸(B. fungorum), B. 글라디올리(B. gladioli), B. 물티보란스(B. multivorans), B. 비에트나미엔시스(B. vietnamiensis), B. 암비파리아(B. ambifaria), B. 안드로포고니스(B. andropogonis), B. 안티나(B. anthina), B. 브라실렌시스(B. brasilensis), B. 칼크도니카(B. calcdonica), B. 카리벤시스(B. caribensis) 또는 B. 카리오필리(B. caryophylli) 감염이다.
부르크홀데리아는 병원성 구성원이 특히 인간을 공격하는 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 복합체; 유비저의 원인 물질인 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei); 및 낭성섬유증을 갖는 사람에서 폐 감염의 중요 병원체인 부르크홀데리아 세파시아를 포함하는 프로테오박테리아의 속이다. 부르크홀데리아(슈도모나스의 이전 부분) 속명은 비운동성인 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei)를 제외하고는 단일 또는 다중 극편모에 의해 움직일 수 있는 사실상 편재성 그람-음성, 절대 호기성, 간균-형태 박테리아의 그룹을 나타낸다.
다른 구현예에서, 박테리아 감염은 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)(Y. 페스티스) 감염이다.
예르시니아 페스티스(이전의 파스퇴렐라 페스티스(Pasteurella pestis))는 포자가 없는 비-운동성의 그람-음성 간균-형태 코코바실러스(coccobacillus)이다. 이는 열대쥐벼룩(oriental rat flea)을 통해 인간을 감염시킬 수 있는 조건 혐기성 유기체이다. 이는 폐렴흑사병, 패혈성 흑사병, 및 가래톳흑사병의 3개의 주요 형태를 취하는 흑사병을 야기시킨다.
또 다른 구현예에서, 박테리아 감염은 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)(F. 툴라렌시스) 감염이다. 프란시셀라 툴라렌시스는 그람-음성, 간균-형태 코코바실러스 호기성 박테리아의 병원성 종이다. 이는 비-포자 형성, 비-운동성이고, 야토병의 원인 물질이며, 이는 종종 치료 없이 치명적인 폐렴 형태이다. 성장을 위해 시스테인을 필요로 하는 까다로운 조건 세포내 박테리아이다.
박테리아 감염은, 일 구현예에서, 기도 감염이다. 추가 구현예에서, 감염은 내성 박테리아 감염, 예를 들어, 상기 제공된 감염 중 하나이다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 환자는, 일 구현예에서, 집단사회-획득 기도 감염, 예를 들어, 폐렴으로 진단되었다. 일 구현예에서, 폐렴 환자에서 치료되는 박테리아 감염은 S. 뉴모니아에 감염이다. 또 다른 구현예에서, 폐렴 환자에서 치료되는 박테리아 감염은 미코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumonia) 또는 레지오넬라(Legionella) 종이다. 또 다른 구현예에서, 폐렴 환자에서의 박테리아 감염은 페니실린 내성, 예를 들어, 페니실린-내성 S. 뉴모니아에이다.
박테리아 감염은, 일 구현예에서, 병원 획득 감염(HAI), 또는 또 다른 건강 관리 시설, 예를 들어, 요양원, 재활 시설, 외래 진료소 등에서 획득된다. 상기 감염은 또한 병원내 감염으로 언급된다. 추가 구현예에서, 박테리아 감염은 기도 감염 또는 피부 감염이다. 일 구현예에서. HAI는 폐렴이다. 추가 구현예에서, 폐렴은 S. 아우레우스, 예를 들어, MRSA로 인한 것이다.
호흡기 감염, 특히 폐 감염은 낭성섬유증(CF)에 걸린 환자에게 매우 문제가 된다. 실제로, 상기 감염은 이러한 환자 집단에서 폐 악화의 주요 원인이다. CF 환자의 폐는 초기 연령으로부터 박테리아에 의해 집락화되고 감염된다. 이들 박테리아는 변경된 점액에서 번성하여, 폐의 작은 기도에서 수집된다. 균막의 형성은 이러한 기원의 감염을 치료하기 어렵게 만든다. 결과적으로, 더욱 확실한 치료 옵션이 필요하다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 박테리아 감염을 갖는 낭성섬유증 환자를 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 박테리아 감염은 폐 감염이다. 다른 구현예에서, 폐 감염은 균막으로 구성된다.
폐 감염과 관련하여, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 감염 부위로의 국소 투여를 제공하는 흡입 전달 장치를 통해 치료될 필요가 있는 환자에 전달될 수 있다.
본원에 제공된 방법의 구현예에서 이용되는 흡입 전달 장치는 분무기, 건조 분말 흡입기(DPI), 또는 계량 용량 흡입기(MDI), 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 흡입 전달 장치일 수 있다. 장치는 단일 용량의 조성물을 함유할 수 있고, 이를 전달하는 데 사용될 수 있거나, 장치는 본 발명의 다중-용량의 조성물을 함유할 수 있고, 이를 전달하는 데 사용될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 건조 분말 미립자 조성물은 글리코펩티드 전달을 제공하기 위해 계량 용량 흡입기(MDI), 건조 분말 흡입기(DPI), 아토마이저, 분무기 또는 액체 용량 주입(LDI) 기술을 통해 이를 필요로 하는 환자에 전달된다. 흡입 요법과 관련하여, 당업자는 중공 및 다공성 미립자 조성물이 이용되는 경우 조성물이 DPI를 통한 전달에 특히 적합하다는 것을 인지할 것이다. 통상적인 DPI는 단독이거나 락토스 담체 입자와의 블렌드 중의 소정 용량의 약제가 흡입을 위해 건조 분말의 에어로졸로 전달되는 분말화된 제형 및 장치를 포함한다.
약제는 0.5 내지 20 μm, 예를 들어, 0.5-5 μm의 MMD를 갖는 개별 입자로 용이하게 분산되고, 약 10 μm 미만의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD), 일부 구현예에서, 5.0 μm 미만의 에어로졸 입자 크기 분포를 추가 특징으로 하는 방식으로 제형화된다. 분말의 MMAD는 특징적으로 약 0.5-10 μm, 약 0.5-5.0 μm, 또는 약 0.5 -4.0 μm 범위일 것이다.
분말은 흡기 또는 일부 외부 전달력, 예를 들어, 가압 공기에 의해 작동된다. 본 발명의 미립자 조성물의 투여에 적합한 DPI의 예는 미국 특허 번호 5,740,794호, 5,785,049호, 5,673,686호, 및 4,995,385호 및 PCT 출원 번호 00/72904호, 00/21594호, 및 01/00263호에 개시되어 있으며, 이들 각각의 전체 개시내용은 모든 목적상 참조로서 포함된다. DPI 제형은 전형적으로 상기 언급된 특허에 개시된 것과 같은 단일 용량 단위로 포장되거나, 이들은 장치로의 용량의 수동 전달과 함께 다중 용량을 계량할 수 있는 저장소 시스템을 이용한다.
본원에 개시된 조성물은 또한 계량 용량 흡입기(MDI)를 이용하는 것과 같은 에어로졸화를 통해 환자의 코 또는 폐 공기 통로에 투여될 수 있다. 호흡 활성화 MDI는 또한 본원에 제공된 방법과 상용된다.
상기 언급된 구현예와 함께, 본원에 개시된 조성물은 환자의 폐 공기 통로로 투여될 수 있는 에어로졸화된 약제를 제공하기 위해 분무기, 예를 들어, 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 PCT WO 99/16420호에 개시된 분무기를 통해 이를 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있다. 분무기 유형 흡입 전달 장치는 본 발명의 조성물을 용액으로서, 일반적으로 수성 또는 현탁액으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물은 염수에 현탁될 수 있고, 흡입 전달 장치로 로딩될 수 있다. 흡입을 위한 조성물의 분무된 스프레이를 생성시키는 데 있어서, 분무기 전달 장치는 초음파적으로, 압축 공기에 의해, 다른 가스에 의해, 전자적으로 또는 기계적으로(예를 들어, 진동 메시 또는 개구판) 구동될 수 있다. 진동 메쉬 분무기는 미세 입자, 저속 에어로졸을 발생시키고, 통상적인 제트 또는 초음파 분무기보다 빠른 속도로 치료 용액 및 현탁액을 분무한다. 따라서, 제트 또는 초음파 분무기에 비해 진동 메시 분무기로 처리 기간이 단축될 수 있다. 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기에 적합한 진동 메시 분무기는 Philips Respironics I-Neb®, Omron MicroAir, Nektar Aeroneb®, 및 Pari eFlow®을 포함한다.
분무기는 휴대용 및 핸드 헬드 설계일 수 있으며, 자급식 전기 유닛이 장비될 수 있다. 분무기 장치는 액체 제형이 가속화될 수 있는 규정된 개구 크기의 2개의 일치 출구 채널을 갖는 노즐을 포함할 수 있다. 이는 2개의 스트림에 영향을 미치고, 제형의 분무를 발생시킨다. 분무기는 규정된 개구 크기(들)의 다중오리피스(multiorifice) 노즐을 통해 액체 제형을 강제하여 흡입을 위한 제형의 에어로졸을 생성시키도록 기계식 작동기를 사용할 수 있다. 단일 용량 분무기의 설계에서, 단일 용량의 제형을 함유하는 수포 팩이 이용될 수 있다.
본 발명에서, 분무기는 입자의 크기조절이, 예를 들어, 폐막 내의 입자의 위치설정을 최적이 되도록 보장하기 위해 이용될 수 있다.
분무시, 분무된 조성물("에어로졸화된 조성물"로도 언급됨)은 에어로졸화된 입자의 형태이다. 에어로졸화된 조성물은, 예를 들어, 에어로졸화된 조성물과 관련된 "공기역학 질량 중위 직경" 또는 "미세 입자 분획"을 측정함으로써 에어로졸의 입자 크기에 의해 특성규명될 수 있다. "공기역학 질량 중위 직경" 또는 "MMAD"는 아쿠아 에어로졸 비말의 공기역학적 분리와 관련하여 표준화되며, 충격기 측정, 예를 들어, 앤더슨 캐스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)(ACI) 또는 차세대 충격기(NGI)에 의해 결정된다. 가스 유량은, 일 구현예에서, ACI에 대해 분 당 2example8 리터이고, NGI에 대해 분 당 15리터이다.
"기하 표준 편차" 또는 "GSD"는 공기역학적 입자 크기 분포의 확산의 척도이다. 낮은 GSD는 좁은 비말 크기 분포(균일한 크기의 비말)를 특징으로 하며, 이는 에어로졸을 호흡계에 표적화하는 데 유리하다. 본원에 제공된 분무된 조성물의 평균 비말 크기는, 일 구현예에서, 5 μm 미만 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm이며, 1.0 내지 2.2, 또는 약 1.0 내지 약 2.2, 또는 1.5 내지 2.2, 또는 약 1.5 내지 약 2.2의 범위 내의 GSD를 갖는다.
본원에서 사용되는 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"는 캐스케이드 충격에 의해 측정시 5 μm 미만의 직경의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분획을 나타낸다. FPF는 일반적으로 백분율로 표현된다.
일 구현예에서, 분무된 조성물의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)은 앤더슨 캐스케이드 충격기(ACI) 또는 차세대 충격기(NGI)에 의해 측정시 약 1 μm 내지 약 5 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm 또는 약 1 μm 내지 약 2 μm이다. 또 다른 구현예에서, 분무된 조성물의 MMAD는, 예를 들어, ACI 또는 NGI에 의해 캐스케이드 충격에 의해 측정시 약 5 μm 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 2 μm 이하, 또는 약 1 μm 이하이다.
일 구현예에서, 약학적 조성물의 에어로졸의 MMAD는 캐스케이드 충격에 의해 측정시 약 4.9 μm 미만, 약 4.5 μm 미만, 약 4.3 μm 미만, 약 4.2 μm 미만, 약 4.1 μm 미만, 약 4.0 μm 미만 또는 약 3.5 μm 미만이다.
일 구현예에서, 약학적 조성물의 에어로졸의 MMAD는 캐스케이드 충격(예를 들어, ACI 또는 NGI에 의함)에 의해 측정시 약 1.0 μm 내지 약 5.0 μm, 약 2.0 μm 내지 약 4.5 μm, 약 2.5 μm 내지 약 4.0 μm, 약 3.0 μm 내지 약 4.0 μm 또는 약 3.5 μm 내지 약 4.5 μm이다.
일 구현예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 50% 이상이거나, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 이상이거나, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 70% 이상이다. 또 다른 구현예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 70% 또는 약 50% 내지 약 60%이다.
일 구현예에서, 계량 용량 흡입기(MDI)가 본 발명의 조성물에 대한 흡입 전달 장치로 이용된다. 추가 구현예에서, 프로스타사이클린 화합물이 MDI에 로딩되기 전에 추진제(예를 들어, 하이드로플루오로카본)에 현탁된다. MDI의 기본 구조는 계량 밸브, 작동기 및 용기를 포함한다. 추진제는 장치로부터 제형을 방출시키는 데 사용된다. 조성물은 가압된 추진제(들) 액체에 현탁된 규정된 크기의 입자로 구성될 수 있거나, 조성물은 가압된 액체 추진제(들)의 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있다. 사용되는 추진제는 주로 134a 및 227과 같은 대기 친화적인 하이드로플루오로카본(HFC)이다. 흡입 시스템의 장치는, 예를 들어, 수포 팩을 통해 단일 용량을 전달할 수 있거나, 다중 용량 설계일 수 있다. 흡입 시스템의 가압 계량 용량 흡입기는 정확한 용량의 지질-함유 제형을 전달하도록 호흡 작동될 수 있다. 투여의 정확성을 보장하기 위해, 제형의 전달은 흡입 주기의 특정 지점에서 발생하도록 마이크로프로세서를 통해 프로그래밍될 수 있다. MDI는 휴대용 및 핸드 헬드일 수 있다.
일 구현예에서, 건조 분말 흡입기(DPI)는 본 발명의 조성물을 위한 흡입 전달 장치로 이용된다.
일 구현예에서, DPI는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 9 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 8 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 7 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 6 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 2 μm 직경의 MMAD를 갖는 입자를 발생시킨다. 또 다른 구현예에서, DPI는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 2 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 3 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 4 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 6 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 7 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 8 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 9 μm 내지 약 10 μm의 MMAD를 갖는 입자를 발생시킨다.
일 구현예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 μm 이하, 약 9 μm 이하, 약 8 μm 이하, 약 7 μm 이하, 6 μm 이하, 5 μm 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 2 μm 이하, 또는 약 1 μm 이하이다.
일 구현예에서, 각각의 투여는 DPI로부터의 1 내지 5 용량(퍼프(puff)), 예를 들어, 1 용량(1 퍼프), 2 용량(2 퍼프), 3 용량(3 퍼프), 4 용량(4 퍼프) 또는 5 용량(5 퍼프)를 포함한다. DPI는, 일 구현예에서, 작고, 환자에 의해 운송 가능하다.
일 구현예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 9.9 μm 미만, 약 9.5 μm 미만, 약 9.3 μm 미만, 약 9.2 μm 미만, 약 9.1 μm 미만, 약 9.0 μm 미만, 약 8.5 μm 미만, 약 8.3 μm 미만, 약 8.2 μm 미만, 약 8.1 μm 미만, 약 8.0 μm 미만, 약 7.5 μm 미만, 약 7.3 μm 미만, 약 7.2 μm 미만, 약 7.1 μm 미만, 약 7.0 μm 미만, 약 6.5 μm 미만, 약 6.3 μm 미만, 약 6.2 μm 미만, 약 6.1 μm 미만, 약 6.0 μm 미만, 약 5.5 μm 미만, 약 5.3 μm 미만, 약 5.2 μm 미만, 약 5.1 μm 미만, 약 5.0 μm 미만, 약 4.5 μm 미만, 약 4.3 μm 미만, 약 4.2 μm 미만, 약 4.1 μm 미만, 약 4.0 μm 미만 또는 약 3.5 μm 미만이다.
일 구현예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm, 약 2.0 μm 내지 약 9.5 μm, 약 2.5 μm 내지 약 9.0 μm, 약 3.0 μm 내지 약 9.0 μm, 약 3.5 μm 내지 약 8.5 μm 또는 약 4.0 μm 내지 약 8.0 μm이다.
일 구현예에서, DPI에 의해 발생된 프로스타사이클린 미립자 조성물의 FPF는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 40% 이상, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 50% 이상, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 이상, 또는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 70% 이상이다. 또 다른 구현예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 또는 약 40% 내지 약 60%이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 이들 실시예는 상기 기재된 구현예와 같이 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범윌을 제한하는 것으로 해석되어선 안되는 것이 인지된다.
실시예 1 - LGPC 유도체의 합성
리포 글리코펩티드 절단성(LGPC) 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
환원성 아민화
온도 제어 및 진탕이 장비된 반응기 용기에 무수 DMF 및 DIPEA를 첨가하였다. 생성된 용액을 진탕과 함께 65℃로 가열하였고, 반코마이신 HCl을 천천히 나누어 첨가하였다. 모든 반코마이신 HCl이 용해될 때까지(5-10분) 가열을 계속하였다.
베이지 색 용액을 실온으로 냉각시킨 후, DMF에 용해된 원하는 알데하이드의 용액을 5-10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하여, 전형적으로 투명한 적색-황색 용액을 생성시켰다. MeOH 및 TFA를 도입시키고, 교반을 적어도 2시간 동안 추가로 계속하였다. 교반 기간 말기에, 이민 형성 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 특징적으로 전형적이었다. 보란 tert-부틸아민 복합체를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후 반응 혼합물의 공정 중 HPLC 분석은 중간 이민기의 거의 정량적 감소를 나타내었다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 0.1%(v/v)의 TFA를 각각 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배를 이용하여 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(Phenomenex Luna 10 uM PREP C18(2) 250 x 21.2 mm 컬럴)를 이용하여 정제하였다. 분획을 HPLC를 이용하여 평가한 후, 표적 생성물을 함유하는 적절한 분획을 동결건조를 통한 생성물의 분리를 위해 함께 푸울링(pooling)시켰다. 전형적인 생성물을 솜털 같은 백색 고체로 분리하였다. 절차는 도 1에 제시된다.
알데하이드 제조
LGPC를 형성시키기 위한 환원성 아민화 반응에서 사용되는 알데하이드는 하기 및 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
교반 막대가 장비된 반응에 에스테르 또는 아미드 결합을 함유하는 알콜 시약 및 적합한 유기 용매(전형적으로, DCM 또는 THF)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5분 동안 교반하여 시작 물질을 완전히 용해시키고, 이 시점에서 소듐 바이카르보네이트 및 데스-마틴 페리오디난(dess-martin periodinane)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 TLC 분석을 이용하여 진행을 평가하였다. 많은 양의 미반응된 시작 물질이 존재하는 예에서, 추가 분취액의 데스-마틴 페리오디난을 반응 혼합물에 첨가하고, 진행을 추가 2시간의 교반 후에 재평가하였다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 90분 동안 DCM 및 NaHCO3로 포화된 10% 소듐 티오설페이트의 용액으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 유기 층을 유지하면서 소듐 티오설페이트 용액(3Х 100 mL) 및 염수(2Х 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표적 알데하이드를 생성시켰다. 최종 물질은 전형적으로 추가 정제 없이 사용되었다. 그러나, 일부 예에서, 알데하이드는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
절단 가능한 결합 형성(에스테르 및 아미드 커플링 반응)
원하는 LGPC의 유형에 따라, 알데하이드 합성 반응을 위한 알콜 반응물을 제조하기 위해 하기 커플링 반응 중 하나가 선택된다.
글리콜 + 산 클로라이드(반응식 1). 반응 용기에 적절한 글리콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 및 적합한 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 DCM을 첨가하였다. 온도를 0℃로 조정하고, 교반을 개시하였다. 온도가 안정화되면, 트리에틸아민을 단일 분취액으로 첨가하였다. 별도로, 적절한 산 클로라이드, 예를 들어, 데카노일 클로라이드 및 적합한 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 DCM의 용액을 제조하고, 투여 장치에 충전하였다. 산 클로라이드 용액을 0℃에서 교반하면서 몇 시간의 과정에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 25℃로 가온하고, 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반시키고, 이 시점에서 교반을 중지시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 형성된 백색 침전물을 제거하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 진한 무색 오일을 생성시켰다.
미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다. 미정제 물질을 CN 컬럼 및 이동상으로서 10% 이소프로필 알콜을 이용한 등용매 방법을 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 제거하여, 표적 화합물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다.
Figure pct00018
반응식 1. 글리콜 + 산 클로라이드 커플링 반응.
글리콜 + 카르복실산 + 커플링 시약(반응식 2). 깨끗한 용기에 적합한 유기 용매(전형적으로, N,N-디메틸포름아미드), DIPEA, 적절한 카르복실산, 예를 들어, 데칸산, 커플링 시약, 예를 들어, HATU 또는 PyBOP, 및 적절한 글리콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜을 첨가하였다. 바이알을 30초 동안 볼텍싱시켜 화합물의 용해를 도왔다. 반응물을 40℃ 및 약 125 rpm에서 밤새 진탕하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 반응 혼합물을 이동상으로서 헥산, EtOAc 및 IPA를 이용한 구배 방법과 함께 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 제거하여, 표적 화합물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다.
Figure pct00019
반응식 2. 글리콜 + 카르복실산 + 커플링 시약 커플링 반응.
하이드록시 알킬 할라이드 + 카르복실산(반응식 3). 바이알에 적합한 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 적절한 산 클로라이드, 예를 들어, 데카노일 클로라이드, 및 하이드록실 알킬 할라이드, 예를 들어, 2-요오도에탄올을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 40℃ 및 약 125 rpm으로 설정된 인큐베이션된 진탕기에 넣고, 여기서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 H2O(40 mL) 및 헥산(3Х75 ml)을 이용한 액체-액체 추출에 적용시켰다. 유기층을 조합하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 이동상으로서 헥산 및 에틸아세테이트를 이용한 구배 방법을 이용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 관심 분획을 조합하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표적 화합물을 전형적으로 진한 오일로서 생성시켰다.
Figure pct00020
반응식 3. 하이드록시 알킬 할라이드 + 카르복실산 커플링 반응.
알킬 할라이드 + 하이드록시산 커플링 반응(반응식 4). 바이알에 적합한 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 적절한 하이드록실산, 예를 들어, 글리콜산, 및 알킬 할라이드, 예를 들어, 1-요오도데칸을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 40℃ 및 약 125 rpm으로 설정된 인큐베이션된 진탕기에 넣고, 여기서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 H2O(40 mL) 및 헥산(3Х75 ml)을 이용한 액체-액체 추출에 적용시켰다. 유기층을 조합하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 이동상으로서 헥산 및 에틸아세테이트를 이용하는 구배 방법을 이용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 관심 분획을 조합하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표적 화합물을 전형적으로 진한 오일로서 생성시켰다.
Figure pct00021
반응식 4. 알킬 할라이드 + 하이드록시산 커플링 반응.
아미노 알콜 + 산 클로라이드(반응식 5). 반응기 용기에 적절한 아미노 알콜, 예를 들어, 에탄올아민 및 적합한 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 DCM을 첨가하였다. 온도를 0℃로 조정하고, 교반을 개시하였다. 온도가 안정화되면, 트리에틸아민을 단일 분취액으로 첨가하였다. 별도로, 적절한 산 클로라이드, 예를 들어, 데카노일 클로라이드 및 적합한 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 DCM의 용액을 제조하고, 투여 장치에 충전하였다. 산 클로라이드 용액을 0℃에서 교반하면서 몇 시간의 과정에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 25℃로 가온하고, 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 교반을 중지시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 형성된 백색 침전물을 제거하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 진한 무색 오일을 생성시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 0.1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다. 미정제물질을 CN 컬럼을 갖는 분취용-HPLC 및 이동상으로서 10% 이소프로필 알콜을 이용한 등용매 방법을 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 제거하여, 표적 화합물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다.
Figure pct00022
반응식 5. 아미노 알콜 + 산 클로라이드 커플링 반응
아미노 알콜 + 카르복실산 + 커플링 시약 커플링 반응(반응식 6). 깨끗한 용기에 적합한 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드), DIPEA, 적절한 카르복실산, 예를 들어, 데칸산, 커플링 시약, 예를 들어, HATU 또는 PyBOP, 및 적절한 아미노 알콜, 예를 들어, 에탄올아민을 첨가하였다. 바이알을 30초 동안 볼텍싱하여, 화합물을 용해시키는 것을 도왔다. 반응물을 40℃ 및 약 125 rpm에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 반응 혼합물을 이동상으로서 헥산, EtOAc 및 IPA를 이용하는 구배 방법과 함께 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 제거하여 표적 화합물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다.
Figure pct00023
반응식 6. 아미노 알콜 + 카르복실산 + 커플링 시약 커플링 반응.
알킬 아민 + 하이드록시산 + 커플링 시약 커플링 반응(반응식 7). 깨끗한 용기에 적합한 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드), DIPEA, 적절한 하이드록시산, 예를 들어, 글리콜산, 커플링 시약, 예를 들어, HATU 또는 PyBOP, 및 적절한 알킬 아민, 예를 들어, 1-아미노데칸을 첨가하였다. 바이알을 30초 동안 볼텍싱하여 화합물을 용해시키는 것을 도왔다. 반응물을 40℃ 및 약 125 rpm에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 반응 혼합물을 이동상으로서 헥산, EtOAc 및 IPA를 이용하는 구배 방법과 함께 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 제거하여 표적 화합물을 전형적으로 백색 고체로서 생성시켰다.
Figure pct00024
반응식 7. 알킬 아민 + 하이드록시산 + 커플링 시약 커플링 반응.
실시예 2 - LGPC 유도체 RV65의 합성
에스테르 결합 커플링(반응식 8).
Figure pct00025
반응식 8. RV65에 대한 커플링 반응.
깨끗한 20 mL 신틸레이션 바이알에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL, 포타슘 카르보네이트(0.862 g, 6.24 mmol), 라우르산(0.5 g, 2.5 mmol), 및 2-요오도-에탄올(0.43 g, 0.20 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 40℃ 및 약 125 rpm으로 설정된 인큐베이션된 진탕기에 넣고, 여기서 이를 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 H2O(40 mL) 및 헥산(3Х75 ml)을 이용한 액체-액체 추출에 적용시켰다. 유기층을 조합하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 이동상으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용한 구배 방법을 이용한 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 관심 분획을 조합하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 진한 약간 황색을 띤 오일로서 표적 화합물(91.9 mg, 0.38 mmol)을 생성시켰다.
알데하이드로의 산화
Figure pct00026
반응식 9. 알데하이드 합성.
20 mL 신틸레이션 바이알에 2-하이드록시에틸 도데카노에이트(0.184 g, 0.753 mmol), 데스-마틴 페리오디난(0.639 g, 1.506 mmol), 및 (S1) 디클로로메탄(3.68 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 반응 진행을 TLC를 통해 모니터링하였다. 반응 혼합물에 2 mL의 소듐 티오설페이트(물 중 10%) 및 2 mL의 포화 소듐 바이카르보네이트를 동시에 첨가하였고; 이 시점에서 백색 침전물이 형성되었고, 용액은 분홍색으로 변하고, 소량의 기포가 형성되었다. 수성층을 DCM(3Х25 mL)으로 세척하였고, 이 시점에서 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 미정제 샘플을 감압하에서 증발 건조시켜, 약간 분홍색을 띤 고체로서 2-옥소에틸 도데카노에이트(0.26 g, 1.08 mmol)를 생성시켰다. 최종 물질을 2,4-DNP 염색을 이용한 TLC로 분석하여 알데하이드의 존재를 나타내었다.
환원성 아민화
교반 막대가 장비된 40 mL 바이알에 무수 DMF(20 mL) 및 DIPEA(0.24 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 인큐베이션된 진탕기에서 65℃로 가열하였고, 반코마이신 HCl(1.0 g, 0.7 mmol)을 천천히 나누어 첨가하였다. 모든 반코마이신 HCl이 용해될 때까지(5-10분) 가열을 계속하였다. 베이지 색 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 2-옥소에틸 도데카노에이트(250 mg, 1.03 mmol) 및 DMF(5 mL)의 용액을 5-10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반시켜, 투명한 적색-황색 용액을 생성시켰다. MeOH(10 mL) 및 TFA(0.21 mL, 2.8 mmol)를 반응 혼합물에 도입하여 소량의 백색 연기를 생성시켰고; 반응 혼합물은 또한 황색으로 변했다. 교반을 적어도 2시간 동안 추가로 계속하였다. 반응 기간 종료시, 이민 형성 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였고, 이는 특징적으로 전형적이었다. 보란 tert-부틸아민 복합체(60 mg, 0.7 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후 반응 혼합물의 공정 중 HPLC 분석은 중간체 이민기의 거의 정량적 감소를 나타내었다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 0.1%(v/v)의 TFA를 각각 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(Phenomenex Luna 10 uM PREP C18(2) 250 x 21.2 mm 컬럼)를 이용하여 정제하였다. 분획을 HPLC를 이용하여 평가한 후, 동결건조를 통한 생성물의 분리를 위해 RV65를 함유하는 적절한 분획을 함께 푸울링하였다. 표적 화합물 RV65(150 mg, 0.09 mmol, 13% 전체 수율)를 97% 초과의 순도(HPLC에 의함)로 백색 고체로서 획득하였다.
Figure pct00027
반응식 10. RV65의 합성.
실시예 3 - LGPC 유도체 RV62의 합성
커플링(반응식 11).
Figure pct00028
반응식 11. RV62에 대한 커플링 반응.
pH 모니터링, 교반, 온도 제어, 비활성 가스 및 투여 장치가 장비된 400 mL 반응기 용기를 설정하였다. 반응기에 에탄올아민(3.461 g, 3.42 mL, 56.66 mmol, 2.1 당량) 및 THF(150 mL, 0.18 M, 25.412 Vols)를 첨가하였다. 온도를 0℃로 조정하고, 교반을 500 rpm에서 개시하고, pH 모니터링을 개시하였다. 온도가 안정화되면, 트리에틸아민(4.095 g, 5.641 mL, 40.472 mmol, 1.5 당량)을 단일 분취액으로 첨가하였다. 별도로, 도데카노일 클로라이드(5.903 g, 6.423 mL, 26.981 mmol, 1 당량) 및 THF(50 mL, 0.54 M, 8.471 Vols)의 용액을 제조하고, 투여 장치를 채우는 데 사용하였다. 도데카노일 클로라이드 용액을 0℃의 온도 및 염기성 조건으로의 pH로 제어하면서 5시간의 과정에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물 온도를 2시간의 기간에 걸쳐 25℃로 가온시키고, 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 교반을 중지시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 형성된 백색 침전물을 제거하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 진한 무색 오일을 생성시켰다. 미정제 물질을 EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 0.1M HCl(3Х100 mL), 포화 NaHCO3(3Х100 mL), 및 염수(3Х100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜, 백색 고체로서 4.45g의 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 물질을 CN 컬럼을 갖는 분취용-HPLC 및 이동상으로서 10% 이소프로필 알콜을 이용한 등용매 방법을 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 제거하여, 백색 고체로서 표적 화합물(3.15g, 12.94 mmol, 48% 수율)을 생성시켰다.
알데하이드로의 산화
Figure pct00029
반응식 12. RV62 반응물에 대한 산화 반응.
교반 막대가 장비된 40 mL 바이알에 N-(2-하이드록시에틸)데칸아미드(1 g, 4.109 mmol, 1 당량), 디클로로메탄(20 mL, 0.205 M, 20 Vols), 및 THF(10 mL, 0.411 M, 10 Vols)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5분 동안 교반하여 시작 물질을 완전히 용해시켰고, 이 시점에서 NaHCO3(0.69 g, 8.217 mmol, 2 당량) 및 데스-마틴 페리오디난(2.178 g, 5.136 mmol, 1.25 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 TLC 분석은 반응이 완료에 도달했음을 나타내었다. 이후, 반응 혼합물을 90분 동안 NaHCO3로 포화된 10% 소듐 티오설페이트의 용액으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 유기층을 유지하면서 소듐 티오설페이트 용액(3Х100 mL) 및 염수(2Х100 mL)로 추출하였다. 유기층(DCM)을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여, 673.1 mg(2.79 mmol, 68.9% 수율)의 백색 고체의 표적 화합물을 생성시켰고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
환원성 아민화
Figure pct00030
반응식 13. RV62의 합성.
pH 모니터링, 오버헤드 교반, 온도 제어, 비활성 가스 및 투여 장치가 장비된 400 mL 반응기 용기를 준비하였다. 반응기에 무수 DMF(50 mL) 및 DIPEA(0.694 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 65℃로 가열하고, 반코마이신 HCl(2.9 g, 2.0 mmol)을 천천히 나누어 첨가하였다. 모든 반코마이신 HCl이 용해될 때까지(5-10분) 가열을 계속하였다. 베이지 색 용액을 30℃로 냉각시키고, 이후 N-(2-옥소에틸)도데칸아미드(673 mg, 2.8 mmol) 및 DMF의 용액을 5-10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하여 투명한 적색-황색 용액을 생성시켰다. MeOH(25 mL) 및 TFA(0.61 mL, 8 mmol)를 도입하고, 교반을 적어도 2시간 동안 추가로 계속하였다. 교반 기간의 종료시, 이민 형성 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였고, 이는 특징적으로 전형적이었다. 보란 tert-부틸아민 복합체(173 mg, 2.0 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후 반응 혼합물의 공정 중 HPLC 분석은 중간체 이민기의 거의 정량적 감소를 나타내었다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 0.1%(v/v)의 TFA를 각각 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(Phenomenex Luna 10 uM PREP C18(2) 250 x 21.2 mm 컬럼)를 이용하여 정제하였다. 분획을 HPLC를 이용하여 평가한 후, 동결건조를 통한 생성물의 분리를 위해 RV62를 함유하는 적절한 분획을 함께 푸울링하였다. 표적 화합물 RV62(600 mg, 0.35 mmol, 18% 전체 수율)를 97% 초과의 순도(HPLC에 의함)로 백색 고체로서 획득하였다.
실시예 4 - LGPC 클로로에레모마이신 유도체의 합성
교반 막대가 장비된 20 mL 신틸레이션 바이알에 클로로에레모마이신 및 MeOH 중 구리 (II) 아세테이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 클로로에레모마이신이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 THF 중 1M 용액으로서 적절한 알데하이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 설정된 인큐베이션된 진탕기로 옮기고, 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 일부 예에서, 추가 분취액의 알데하이드 시약을 첨가할 필요가 있었다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드를 첨가하여 잔여 알데하이드 시약을 상응하는 알콜로 전환시켰다. pH를 아세트산 또는 0.1M NaOH를 이용하여 7-8로 조정하고, 휘발성 용매를 가벼운 가열과 함께 N2(g)를 불어 넣어 제거하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하여 회백색 고체로서 미정제 생성물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 액체를 따라 내었다. 고체를 0.1% 인산을 함유하는 10% MeCN/H2O에 용해시켜 구리를 분해시켰고, 이 시점에서 용액은 일시적으로 자주색으로 변한 후, 황색을 띠게 되었다. 최종 생성물을 정제하기 위해 분취용 HPLC를 사용하였고, 화합물 정체 및 순도를 확인하기 위해 LCMS를 사용하였다.
반응 도표가 반응식 14로 하기에 제공된다.
Figure pct00031
반응식 14. LGPC 클로로에레모마이신 유도체의 합성.
실시예 5 - LGPC 유도체의 C-말단 변형
교반 막대가 장비된 둥근 바닥 플라스크에 LPGC 유도체, DMF:DMSO의 1:1 용액, 및 DIPEA를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물에 HBTU 및 적절한 아민(예를 들어, 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민)을 첨가하였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 완료시, 반응을 1:1 H2O:MeOH의 첨가로 켄칭시켰다. 이후, 미정제 물질을 역상 C18 분취용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 정제된 분획을 동결건조시켜 표적 생성물을 전형적으로 적당한 수율 및 고순도의 백색의 솜털 같은 분말로서 생성시켰다.
실시예 6 - LGPC 유도체의 레조르시놀-유사 변형.
교반 막대가 장비된 둥근 바닥 플라스크에 (아미노메틸)인산, 물 및 DIPEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 아세토니트릴 및 포름알데하이드, H2O 중 37% 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였고, 이 시점에서 LGPC 유도체 및 추가 DIPEA를 첨가하였다. 반응 진행을 HPLC를 이용하여 면밀히 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 역상 C18 분취용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 정제된 분획을 동결건조시켜, 백색의 솜털 같은 분말로서 표적 생성물을 생성시켰다.
실시예 7 - 화학식 (II)의 화합물의 최소 억제 농도( MIC )
본 발명의 화합물을 2개의 MRSA 균주 - MRSA 1556 및 MRSA 29213에서 박테리아 성장을 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 최소 억제 농도 MIC는 표 1에 요약되어 있다. 표 2는 에스테르 및 아미드 화합물의 대사물, RV80(RV65 에스테르의 대사물) 및 RV82(RV62 아미드의 대사물)에 대한 MIC 농도를 제공한다. 반코마이신 및 텔라반신에 대한 MIC 값이 또한 제공된다.
MIC 시험: 글리코펩티드 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 시험관 내 활성을 품질 관리 균주 ATCC 29213(MSSA) 및 MRSA 분리물 ATCC BAA-1556에 대한 화합물의 약물 최소 억제 농도(MIC)를 측정하기 위해 CLSI-안내 브로쓰 감수성 시험을 이용하여 결정하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
아미드 유도체에 대한 MIC 값은 에스테르 유도체보다 낮았다(표 1). RV62는 RV65보다 약 3배 더 효과적이고, 에스테르가 가장 낮은 측정 MIC를 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8 - RV62 및 RV65의 분해
RV62 및 RV65 분해를 하기 절차에 따라 결정하였다.
화합물을 용해시키고, 1 mM Tris 완충액(pH 6.99)으로 희석시켜, 54 μg/mL(스톡 용액)의 농도를 달성하였다. 0.5 mL의 스톡 용액을 10 mL의 전체 부피로 아세토니트릴로 추가로 희석시켰다. 스톡 용액을 40℃에서 인큐베이션시켰고, 샘플을 3, 6, 24 및 72시간에 회수하고, HPLC로 시험하였다.
HPLC 방법: 샘플을 1.6 μm의 입자 크기를 갖는 100 x 2.1 mm Waters Cortecs HILIC에 주입하였다. 이동상은 물(0.1% 포름산) 및 아세토니트릴(0.1% 포름산)로 구성되었다. 분석 방법은 10% 물(0.1% 포름산)/90% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 70% 물(0.1% 포름산)/30% 아세토니트릴(0.1% 포름산)의 구배를 이용하였다. HPLC 기기에는 UV 검출기(280 nm)가 장비되었다. 화합물을 질량에 의해 확인하였다.
도 3은 3, 6, 24 및 72시간에서 RV62 및 RV65의 가수분해의 정도를 제시한다. 절단된 글리코펩티드의 양은 RV65에 대해 24시간 시점까지 꾸준히 증가하는 것으로 밝혀졌다. RV65에 대해, 24시간과 72시간 사이에서, 절단 속도는 정점지속으로 보이며, 72시간에서, 절단된 글리코펩티드에 대한 피크 영역은 전체의 약 42%인 것으로 결정되었다.
실시예 9 - LGPC 글리코펩티드 에스테르 유도체의 효소 매개 가수분해
각각의 LGPC를 DSPE-PEG2000(약 1.5 mg/mL), 및 락토스:류신(약 20 mg/mL로 7:3)과 함께 약 3 mg/mL의 프로판올:TBA:H2O(1:1:1)에 용해시켰다. 용액을 급속 냉동시키고, 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크를 2 mg/mL LGPC로 PBS(pH=8.0)에 현탁시켰다. LGPC를 PBS(NaOH를 이용하여 8.0으로 pH 조정됨) 중에 0.5-1 mg/mL로 현탁시키고, 에스테라제(0.2 U/mL)의 존재 및 부재하에서 37℃에 두었다. 분취액을 0, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분의 미리 선택된 시간 간격으로 분리하였다. 분취액(125 μL)을 0.1% 포름산을 갖는 500 μL의 1:1 아세토니트릴(ACN):H2O에 희석시켜 효소적 분해를 중지시켰다. 희석된 샘플을 HPLC로 분석하여 모(parent) 및 시험된 각각의 LGPC에 대한 대사물에 대한 상대 피크 영역을 결정하였다.
도 4는 시간의 함수로서의 LGPC 분해 백분율의 그래프이다. 에스테르 LGPC 유도체의 에스테라제 매개 가수분해는 사슬 길이 의존적이다.
실시예 10 - 래트 혈장에서의 RV62 및 RV65의 대사
RV62 및 RV65를 100% DMSO에 용해시켰다. 스톡 용액을 50 μg/mL의 최종 약물 농도와 함께 1% 미만의 유기 용매를 함유하도록 래트 혈장을 이용하여 희석시켰다. 샘플을 간단히 볼텍싱한 후, 37℃ 및 300 rpm으로 설정된 진탕기에서 인큐베이션하였다. 분취액을 특정 시점에서 제거하고, 추출 및 분석때까지 -80℃에서 저장하였다. 샘플을 10% TCA의 용액을 이용하여 추출하고, LCMS를 이용하여 분석하였다.
래트 혈장에서 인큐베이션된 아미드 RV62 및 에스테르 RV65의 가수분해를 결정하였다(도 5). RV65(에스테르)가 RV62(아미드)에 비해 혈장에서 더 신속히 대사된 것을 제시한다. RV65에 대해, 약 90%의 분해물(RV80)이 단지 6시간 인큐베이션 후에 혈장에서 검출되었다. 대조적으로, 단지 6%의 RV62의 분해물(RV82)이 24시간 인큐베이션 후에도 혈장에서 검출되었다. 이와 같이, 시험 조건하에서, 에스테르 모이어티는 상응하는 아미드 모이어티보다 더 불안정한 것으로 밝혀졌다.
실시예 11 - 래트에서의 코에서의 흡입만에 의해 제공되는 RV62 및 이의 가수분해 생성물 RV82의 약동학(PK).
RV62 및 RV82의 구조는 하기에 제공된다.
Figure pct00035
투여 시작시에 250 g 내지 300 g 체중의 Charles River Laboratories로부터의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 본 연구에 사용하였다.
pH 9.5의 바이신(Bicine) 완충액 0.8 mg/mL 중 RV62 용액 5 mg/mL를 동물 투여 전에 제조하였다. RV62를 2.5 내지 4 μm의 질량 평균 에어로졸 직경 및 0.2-0.4 mL/min의 분무 속도 범위를 전달하는 Aeroneb 분무기(Aerogen)를 이용하여 투여하였다. 분무되는 물질의 부피는 6 mL였고, 전체 투여 시간은 약 20분이었다.
투여일에, 11마리의 래트를 12-포트의 코-단독 흡입 챔버(CH Technologies)에 연결된 코-콘(cone) 구속 챔버에 넣었다. 시험 품목을 6 L/min의 기류로 분무기에서 챔버로 전달하였다. 화합물 노출 종료시, 래트를 이들의 케이지로 복귀시키거나, 분무 종료 0.5 시간 후에 희생시켰으며, 이는 투여 직후(IPD) 수집으로 정의되었다.
말단 시점에 대해, 래트를 순수한 산소와 함께 흡입된 2% 이소플루란으로 마취시키고, 2.0 mL의 혈액 샘플을 심장 천공에 의해 획득하고, 2.0 mL K2-EDTA 튜브로 옮겼다. 튜브를 4℃에서 원심분리하여 혈장을 분리시키고, 3개의 코니컬 튜브(conical tube)에 분취하고, -50℃에서 저장하였다. 폐를 추출하고, 칭량하고, 폐 약물 농도의 이후의 분석을 위해 -50℃에서 저장하였다. RV62 및 RV82를 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 폐 둘 모두에서 측정하였다. 연구 결과는 도 6(폐) 및 도 7(혈장)에 제공된다.
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본 출원 전체에 걸쳐 인용되는 모든 문헌, 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, 및 프로토콜은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본 명세서에서 예시되고 논의되는 구현예는 단지 당업자에게 본 발명을 제조하고 이용하기 위해 본 발명자가 알고 있는 최선의 방식을 교시하기 위한 것이다. 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나지 않고 본 발명의 상기 기재된 구현예의 변형 및 변화가 가능하다. 따라서, 청구범위 및 이의 동등물의 범위 내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수 있음이 이해된다.

Claims (131)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    글리코펩티드-R1 (I)
    상기 식에서,
    R1은 글리코펩티드의 일차 아민기에서 글리코펩티드에 컨쥬게이션되고;
    R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이고;
    n1은 1, 2, 3 ,4 또는 5이고;
    n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
  2. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 반코마이신(vancomycin), 텔라반신(telavancin), 클로로에레모마이신(chloroeremomycin) 또는 데카플라닌(decaplanin)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 텔라반신, 클로로에레모마이신 또는 데카플라닌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 반코마이신인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 텔라반신인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 클로로에레모마이신인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 글리코펩티드가 데카플라닌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1, 2, 3 또는 4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1, 2, 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 9, 10, 11, 12, 13, 14인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 9, 10, 11, 12 또는 13인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10, 11, 12, 13, 14인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10, 11, 12 또는 13인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10, 11 또는 12인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10 또는 11인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3; -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3이고;
    n1은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n2는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이고;
    R2는 OH 또는 NH-(CH2)q-R5이고;
    q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R3는 H 또는
    Figure pct00037
    이고;
    R4는 H 또는 CH2-NH-CH2-PO3H2이고;
    R5는 -N(CH3)2, -N+(CH3)3, -N+(CH3)2(n-C14H29), 또는
    Figure pct00038
    이다.
  32. 제31항에 있어서, R3가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제31항에 있어서, R3가
    Figure pct00039
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 CH2-NH-CH2-PO3H2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -NH-(CH2)q-R5인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, q가 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제37항에 있어서, q가 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제37항에 있어서, q가 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제37항에 있어서, q가 4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제37항에 있어서, q가 5인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -N(CH3)2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -N+(CH3)3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure pct00040
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -N+(CH3)2(n-C14H29)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3 또는 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  56. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)-(CH2)n2-CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1, 2, 3 또는 4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1, 2, 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  60. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  61. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  62. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  63. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 9, 10, 11, 12, 13, 14인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  64. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 9, 10, 11, 12 또는 13인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  65. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10, 11, 12, 13, 14인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  66. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10, 11, 12 또는 13인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  67. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10, 11 또는 12인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  68. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10 또는 11인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  69. 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 10인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  70. 유효량의 리포-글리코펩티드 절단성(LGPC) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하여 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 LGPC가 일차 아미노 컨쥬게이션된 친지질성 모이어티를 포함하는 글리코펩티드이고, 상기 친지질성 모이어티가 효소적 가수분해를 겪을 수 있는 작용기를 통해 일차 아미노기에 컨쥬게이션되는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 작용기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 통해 글리코펩티드의 일차 아미노기에 컨쥬게이션되는 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, LGPC 유도체가 LGPC와 동일한 글리코펩티드 코어 구조, 및 일차 아미노기에 컨쥬게이션된 절단 가능하지 않은 친지질성 모이어티를 갖는 글리코펩티드에 비해 투여 부위에서 더 신속한 청소율(rate of clearance)을 갖는 방법.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, LGPC 유도체가 LGPC와 동일한 글리코펩티드 코어 구조, 및 일차 아미노기에 컨쥬게이션된 절단 가능하지 않은 친지질성 모이어티를 갖는 글리코펩티드에 비해 투여 부위에서 더 짧은 반감기(T1/2)를 갖는 방법.
  74. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하여 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 나노입자의 형태인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 나노입자가 생물분해성 중합체를 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 생물분해성 중합체가 폴리(D,L-락티드), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(D,L-글리콜리드)(PLG), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 폴리(시아노아크릴레이트)(PCA), 또는 이들의 조합물인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 생물분해성 중합체가 폴리(락틱-코-글리콜리트산)(PLGA)인 방법.
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자의 평균 직경이 약 50 nm 내지 약 900 nm인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 나노입자의 평균 직경이 약 100 nm 내지 약 500 nm인 방법.
  81. 제70항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 인지질 및 다가 양이온을 포함하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 인지질이 포화 포스파티딜콜린인 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 다가 양이온이 흡습성 염의 형태인 방법.
  84. 제70항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 플랑크톤 박테리아 감염, 박테리아 균막 감염, 또는 이들의 조합인 방법.
  85. 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 박테리아 균막 감염인 방법.
  86. 제70항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 경로를 통하는 방법.
  87. 제70항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 박테리아 폐 감염인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 투여가 환자의 폐로의 투여를 포함하는 방법.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 투여가 분무기를 통해 수행되는 방법.
  90. 제87항 또는 제88항에 있어서, 투여가 계량 용량 흡입기를 통해 수행되는 방법.
  91. 제87항 또는 제88항에 있어서, 투여가 건조 분말 흡입기를 통해 수행되는 방법.
  92. 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 그람-양성 박테리아 감염인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 그람-양성 박테리아 감염이 그람-양성 콕시(cocci) 감염인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 그람-양성 콕시 감염이 스트렙토코커스(Streptococccus), 엔테로코커스(Enterococcus) 또는 스태필로코커스(Staphylococcus) 감염인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 그람-양성 콕시 감염이 스태필로코커스 감염인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 그람-양성 콕시 감염이 엔테로코커스 감염인 방법.
  97. 제94항에 있어서, 그람-양성 콕시 감염이 스트렙토코커스 감염인 방법.
  98. 제95항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. 아우레우스) 감염인 방법.
  99. 제95항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 메티실린-내성 S. 아우레우스(MRSA) 감염인 방법.
  100. 제95항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 메티실린-민감성 S. 아우레우스(MSSA) 감염인 방법.
  101. 제95항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 반코마이신-중등도 S. 아우레우스(VISA) 감염인 방법.
  102. 제95항에 있어서, S. 아우레우스 감염이 반코마이신-내성 S. 아우레우스(VRSA) 감염인 방법.
  103. 제95항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 스태필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus)(S. 헤몰리티쿠스) 감염인 방법.
  104. 제95항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 스태필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis)(S. 에피더미스) 감염인 방법.
  105. 제95항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 페니실린(penicillin) 내성인 방법.
  106. 제95항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 메티실린 내성인 방법.
  107. 제95항에 있어서, 스태필로코커스 감염이 반코마이신 내성인 방법.
  108. 제96항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 반코마이신-내성 감염(VRE)인 방법.
  109. 제96항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 반코마이신-민감성 감염(VSE)인 방법.
  110. 제96항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)(E. 파에칼리스) 감염인 방법.
  111. 제96항에 있어서, 엔테로코커스 감염이 엔테로코커스 파에슘(Enterococcus faecium)(E. 파에슘) 감염인 방법.
  112. 제110항에 있어서, E. 파에칼리스 감염이 반코마이신-민감성 E. 파에칼리스 감염인 방법.
  113. 제110항에 있어서, E. 파에칼리스 감염이 반코마이신-내성 E. 파에칼리스 감염인 방법.
  114. 제110항에 있어서, E. 파에칼리스 감염이 앰피실린-내성 E. 파에칼리스 감염인 방법.
  115. 제111항에 있어서, E. 파에슘 감염이 반코마이신-내성 E. 파에슘 감염인 방법.
  116. 제111항에 있어서, E. 파에슘 감염이 반코마이신-민감성 E. 파에슘 감염인 방법.
  117. 제111항에 있어서, E. 파에슘 감염이 앰피실린-내성 E. 파에슘 감염인 방법.
  118. 제97항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 피오게네스(S. pyogenes), S. 아갈락티아에(S. agalactiae), S. 디스갈락티아에(S. dysgalactiae), S. 보비스(S. bovis), S. 앙기노수스(S. anginosus), S. 상귀니스(S. sanguinis), S. 수이스(S. suis), S. 미티스(S. mitis), S. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 또는 S. 뮤탄스(S. mutans) 감염인 방법.
  119. 제118항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 뮤탄스 감염인 방법.
  120. 제118항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 뉴모니아에 감염인 방법.
  121. 제118항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 디스갈락티아에 감염인 방법.
  122. 제118항에 있어서, 스트렙토코커스 감염이 S. 피오게네스 감염인 방법.
  123. 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)(B. 안트라시스) 감염인 방법.
  124. 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)(F. 툴라렌시스) 감염인 방법.
  125. 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 부르크홀데리아(Burkholderia) 감염인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 부르크홀데리아 감염이 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)(B. 슈도말레이), B. 돌로사(B. dolosa), B. 푼고룸(B. fungorum), B. 글라디올리(B. gladioli), B. 물티보란스(B. multivorans), B. 비에트나미엔시스(B. vietnamiensis), B. 암비파리아(B. ambifaria), B. 안드로포고니스(B. andropogonis), B. 안티나(B. anthina), B. 브라실렌시스(B. brasilensis), B. 칼크도니카(B. calcdonica), B. 카리벤시스(B. caribensis) 또는 B. 카리오필리(B. caryophylli) 감염인 방법.
  127. 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)(Y. 페스티스) 감염인 방법.
  128. 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)(C. 디피실레) 감염인 방법.
  129. 제70항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 낭성섬유증 환자인 방법.
  130. 제70항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 건강관리 환경에서 획득되는 방법.
  131. 제70항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회 관련된 것인 방법.
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