KR102092361B1 - 폐 감염을 치료하기 위한 시스템 - Google Patents

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Abstract

폐 감염 예를 들어, 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염, 부르크홀데리아 폐 감염, 기관지 확장증 관련 폐 감염 또는 슈도모나스 폐 감염에 걸린 대상체를 치료하기 위한 시스템이 본원에 제공된다. 시스템은 리포좀 아미노글리코시드 분산액, 및 전기적으로 중성인 지질로 필수적으로 구성된 리포좀의 지질 성분을 포함하는 약제 제형을 포함한다. 시스템은 또한, 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 약제 제형의 에어로졸을 발생시키는 분무기를 포함한다. 에어로졸은 폐 감염 치료를 위해 흡입을 통해 대상체에 전달된다.

Description

폐 감염을 치료하기 위한 시스템 {SYSTEMS FOR TREATING PULMONARY INFECTIONS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 2012년 5월 21일 출원된 미국 가출원 번호 61/649,830의 우선권의 이익을 청구한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 특정 기법은 리포좀을 사용하며, 지질 복합물은 폐에서 약물의 연장된 치료학적 효과를 공급한다. 이러한 기법은 또한, 지속된 활성을 갖는 약물, 및 질환 부위로 약물을 표적화시키고 이의 흡수를 증강시키는 능력을 제공한다.
리포좀의 흡입 전달은 분무 동안 전단-유도 응력에 대한 이들의 민감성으로 인해 복잡해지며, 이는 물리적 특징 (예를 들어, 포획, 크기)의 변화로 이어질 수 있다. 그러나, 특징 변화가 재현가능하고 허용가능한 수준을 충족시키는 한, 약제 개발에 이들이 금지될 필요는 없다.
낭성 섬유증 (CF) 환자는 폐에 진한 점액 및/또는 가래가 분비되며, 결과적으로 종종 감염이 발생하며, 박테리아 집락화로 인해 생성된 균막을 갖는다. 모든 이러한 유체 및 물질은 감염부를 아미노글리코시드로 효과적으로 표적화시키기 위한 배리어를 생성한다. 리포좀 아미노글리코시드 제형은 박테리아 균막과 분투하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 흡입을 통해 에어로졸화된 리포좀 제형을 전달하기 위한 시스템을 제공함으로써, 마이코박테리아 감염 (예를 들어, 또한, 본원에서 비결핵성 마이코박테리아 (NTM) 감염으로서 불리는 비결핵성 마이코박테리아에 의해 초래된 폐 감염)을 포함하는 다양한 폐 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 제공된 시스템 및 방법은 폐 비결핵성 마이코박테리아 감염 예컨대, 폐 M. 아비움 (M. avium), M. 아비움 subsp. 호미니수이스 (M. avium subsp. hominissuis) (MAH), M. 앱스세수스 (M. abscessus), M. 첼로네 (M. chelonae), M. 볼레티 (M. bolletii), M. 칸사시 (M. kansasii), M. 울세란스 (M. ulcerans), M. 아비움, M. 아비움 컴플렉스 (M. avium complex) (MAC) (M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라 (M. intracellulare)), M. 콘스피쿰 (M. conspicuum), M. 칸사시, M. 퍼레그리눔 (M. peregrinum), M. 이뮤노게눔 (M. immunogenum), M. 제노피 (M. xenopi), M. 마리눔 (M. marinum), M. 말모엔스 (M. malmoense), M. 마리눔 (M. marinum), M. 무코게니쿰 (M. mucogenicum), M. 논크로모게니쿰 (M. nonchromogenicum), M. 스크로풀라세움 (M. scrofulaceum), M. 시미애 (M. simiae), M. 스메그마티스 (M. smegmatis), M. 스줄가이 (M. szulgai), M. 테래 (M. terrae), M. 테래 컴플렉스 (M. terrae complex), M. 해모필룸 (M. haemophilum), M. 게나벤스 (M. genavense), M. 고르도내 (M. gordonae), M. 울세란스, M. 포르투이툼 (M. fortuitum) 또는 M. 포르투이툼 컴플렉스 (M. fortuitum complex) (M. 포르투이툼 및 M. 첼로내) 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 폐 감염을 치료하거나 이를 예방하기 위한 시스템을 제공한다. 일 양태에서, 본 시스템은 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형으로서, 상기 제형은 분산액 (예를 들어, 리포좀 용액 또는 현탁액)이며, 리포좀의 지질 성분은 전기적으로 중성인 지질로 구성되는 제형, 및 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 약제 제형의 에어로졸을 발생시키는 분무기를 포함한다. 일 구체예에서, 에어로졸의 공기역학적 질량 중앙 지름 (MMAD)은 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (Anderson Cascade Impactor) (ACI)로 측정시 약 4.2 ㎛ 미만, ACI로 측정시 약 3.2 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛, 또는 넥스트 제너레이션 임팩터 (Next Generation Impactor) (NGI)로 측정시 약 4.9 ㎛ 미만, 또는 NGI로 측정시 약 4.4 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛이다.
또 다른 구체예에서, 폐 감염을 치료하거나 이를 예방하기 위한 시스템은 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형으로서, 제형은 분산액 (예를 들어, 리포좀 용액 또는 현탁액)이며, 리포좀의 지질 성분은 전기적으로 중성인 리피트로 구성되는 제형, 및 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 약제 제형의 에어로졸을 발생시키는 분무기를 포함한다. 에어로졸의 미세 입자 분획 (FPF)은 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (ACI)로 측정시 약 64% 또는 그 초과이거나 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)로 측정시 약 51% 또는 그 초과이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형을 포함한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 (amikacin), 아프라마이신 (apramycin), 아르베카신 (arbekacin), 아스트로미신 (astromicin), 카프레오마이신 (capreomycin), 디베카신 (dibekacin), 프라마이세틴 (framycetin), 젠타미신 (gentamicin), 하이그로마이신 B (hygromycin B), 이세파미신 (isepamicin), 카나마이신 (kanamycin), 네오마이신 (neomycin), 네틸미신 (netilmicin), 파로모마이신 (paromomycin), 로데스트렙토마이신 (rhodestreptomycin), 리보스타마이신 (ribostamycin), 시소미신 (sisomicin), 스펙티노마이신 (spectinomycin), 스트렙토마이신 (streptomycin), 토브라마이신 (tobramycin), 베르다미신 (verdamicin) 또는 이의 조합물이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 또 다른 구체예에서, 아미노글리코시드는 하기 표 A에 제시된 아미노글리코시드 또는 이의 조합물로부터 선택된다.
Figure 112014123872417-pct00001
본원에 제공된 약제 제형은 리포좀의 분산액이다 (즉, 리포좀 용액 또는 리포좀 현탁액일 수 있는 리포좀 분산액 또는 수성 리포좀 분산액). 일 구체예에서, 리포좀의 지질 성분은 필수적으로 하나 이상의 전기적으로 중성인 지질로 구성된다. 추가의 구체예에서, 전기적으로 중성인 지질은 인지질 및 스테롤을 포함한다. 추가의 구체예에서, 인지질은 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC)이며, 스테롤은 콜레스테롤이다.
일 구체예에서, 아미노글리코시드 약제 제형 (아미노글리코시드 리포좀 용액 또는 현탁액)의 지질 대 약물 비는 약 2:1, 약 2:1 또는 그 미만, 약 1:1, 약 1:1 또는 그 미만, 또는 약 0.7:1이다.
일 구체예에서, 분무시 에어로졸화된 아미노글리코시드 제형의 에어로졸 소적 크기는 약 1 ㎛ 내지 약 3.8 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 4.8 ㎛, 약 3.8 ㎛ 내지 약 4.8 ㎛, 또는 약 4.0 ㎛ 내지 약 4.5 ㎛이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미카신은 아미카신 설페이트이다.
일 구체예에서, 분무 전 제형중에 존재하는 아미노글리코시드의 약 70% 내지 약 100%는 리포좀 복합되며 예를 들어, 복수의 리포좀 내로 캡슐화된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 표 A에 제공된 아미노글리코시드로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미카신의 약 80% 내지 약 100%가 리포좀 복합되거나, 아미카신의 약 80% 내지 약 100%가 복수의 리포좀 내로 캡슐화된다. 또 다른 구체예에서, 분무 전에, 제형중에 존재하는 아미노글리코시드의 약 80% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 99%, 약 90% 내지 약 100%, 90% 내지 약 99%, 또는 약 95% 내지 약 99%는 분무 전의 리포좀 복합된다.
일 구체예에서, 분무 후의 리포좀 복합된 (또한, 본원에서 "리포좀 결합된"으로 언급됨) 아미노글리코시드 백분율은 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 75%, 또는 약 60% 내지 약 70%이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 표 A에 제공된 아미노글리코시드로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미카신은 아미카신 설페이트이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐 감염을 치료하거나 이를 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 폐 감염은 그람 네거티브 박테리아에 의해 초래된 폐 감염 (또한, 그람 네거티브 박테리아 감염으로서 본원에서 언급됨)이다. 일 구체예에서, 폐 감염은 슈도모나스 (Pseudomonas) 감염, 예를 들어, 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 감염이다. 또 다른 구체예에서, 폐 감염은 하기 표 B에 제공된 슈도모나스 종 중 하나에 의해 초래된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템중 하나에 의해 환자의 마이코박테리아 폐 감염이 치료된다. 추가의 구체예에서, 마이코박테리아 폐 감염은 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염, 마이코박테리움 앱스세수스 폐 감염 또는 마이코박테리움 아비움 컴플렉스 폐 감염이다. 선행된 구체예중 하나 이상에서, 환자는 낭성 섬유증 환자이다.
일 구체예에서, 낭성 섬유증 환자는 본원에 제공된 시스템중 하나에 의해 폐 감염이 치료된다. 추가의 구체예에서, 폐 감염은 마이코박테리움 앱스세수스, 마이코박테리움 아비움 컴플렉스, 또는 P. 애루기노사에 의해 초래된다. 또 다른 구체예에서, 폐 감염은 M. 아비움, M. 아비움 subsp. 호미니수이스 (MAH), M. 앱스세수스, M. 첼로네, M. 볼레티, M. 칸사시, M. 울세란스, M. 아비움, M. 아비움 컴플렉스 (MAC) (M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라), M. 콘스피쿰, M. 칸사시, M. 퍼레그리눔, M. 이뮤노게눔, M. 제노피, M. 마리눔, M. 말모엔스, M. 마리눔, M. 무코게니쿰, M. 논크로모게니쿰, M. 스크로풀라세움, M. 시미애, M. 스메그마티스, M. 스줄가이, M. 테래, M. 테래 컴플렉스, M. 해모필룸, M. 게나벤스, M. 아시아티쿰 (M. asiaticum), M. 쉬모이데이 (M. shimoidei), M. 고르도내 (M. gordonae), M. 논크로모게니쿰 (M. nonchromogenicum), M. 트리플렉스 (M. triplex), M. 렌티플라붐 (M. lentiflavum), M. 셀라툼 (M. celatum), M. 포르투이툼 (M. fortuitum), M. 포르투이툼 컴플렉스 (M. fortuitum complex) (M. 포르투이툼 및 M. 첼로네) 또는 이의 조합으로부터 선택된 비폐결핵 마이코박테리움에 의해 초래된다.
추가의 양태에서, 환자의 폐 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 본 방법은 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형을 에어로졸화시키는 것을 포함하며, 여기서 약제 제형은 리포좀의 수성 분산액 (예를 들어, 리포좀 용액 또는 현탁액)이며, 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 에어로졸화된다. 본 방법은 환자의 폐에 에어로졸화된 약제 제형을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기에서 에어로졸화된 약제 제형은 자유 아미노글리코시드 및 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 혼합물을 포함하며, 리포좀의 지질 성분은 전기적으로 중성인 지질로 구성된다. 추가의 구체예에서, 에어로졸의 공기역학적 질량 중앙 지름 (MMAD)은 ACI로 측정시 약 1.0 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛이다. 선행된 구체예 중 임의의 하나에서, 에어로졸의 MMAD는 ACI로 측정시 약 3.2 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛이다. 선행된 구체예 중 임의의 하나에서, 에어로졸의 MMAD는 NGI로 측정시 약 1.0 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛이다. 선행된 구체예중 임의의 하나에서, 에어로졸의 MMAD는 NGI로 측정시 약 4.4 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛이다.
일 구체예에서, 본 방법은 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형을 에어로졸화시키는 것을 포함하며, 여기서 약제 제형은 수성 분산액이며, 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 에어로졸화된다. 본 방법은 환자의 폐에 에어로졸화된 약제 제형을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기에서 에어로졸화된 약제 제형은 자유 아미노글리코시드 및 리포좀 복합된 아미노글리코시드 (예를 들어, 리포좀 내로 캡슐화된 아미노글리코시드)의 혼합물을 포함하며, 제형의 리포좀 성분은 전기적으로 중성인 지질로 구성된다. 더욱 추가의 구체예에서, 에어로졸의 미세 입자 분획 (FPF)은 ACI로 측정시 약 64% 또는 그 초과이거나 NGI로 측정시 약 51% 또는 그 초과이다.
또 다른 양태에서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드 에어로졸 (예를 들어, 리포좀 복합된 아미노글리코시드)이 제공된다. 일 구체예에서, 에어로졸은 아미노글리코시드, 및 DPPC와 콜레스테롤을 포함하는 복수의 리포좀을 포함하며, 여기서, 아미노글리코시드의 약 65% 내지 약 75%는 리포좀 복합되며, 에어로졸은 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 발생한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드의 약 65% 내지 약 75%는 리포좀 복합되며, 에어로졸은 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 발생한다. 선행된 구체예중 임의의 하나에서, 에어로졸은 분당 약 0.54 g 초과의 속도로 발생한다. 선행된 구체예중 임의의 하나에서, 에어로졸은 분당 약 0.55 g 초과의 속도로 발생한다. 선행된 구체예중 어느 하나에서, 아미노글리코시드는 표 A에 제공된 아미노글리코시드로부터 선택된다.
일 구체예에서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드 에어로졸의 MMAD는 ACI로 측정시 약 3.2 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛이거나 NGI로 측정시 약 4.4 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛이다. 추가의 구체예에서, 에어로졸은 아미노글리코시드, 및 DPPC와 콜레스테롤을 포함하는 복수의 리포좀을 포함하며, 여기서, 아미노글리코시드의 약 65% 내지 약 75%는 리포좀 복합된 (예를 들어, 복수의 리포좀 내로 캡슐화된) 것이며, 리포좀 아미노글리코시드 에어로졸은 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 발생한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 표 A에 제공된 아미노글리코시드로부터 선택된다.
일 구체예에서, 지질-복합된 아미노글리코시드 에어로졸의 FPF는 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (ACI)로 측정시 약 64% 또는 그 초과이거나 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)로 측정시 약 51% 또는 그 초과이다. 추가의 구체예에서, 에어로졸은 아미노글리코시드, 및 DPPC와 콜레스테롤을 포함하는 복수의 리포좀을 포함하며, 여기서 아미노글리코시드의 약 65% 내지 약 75%는 리포좀 복합되며, 예를 들어, 복수의 리포좀내에 캡슐화되며, 리포좀 아미노글리코시드 에어로졸은 분당 약 0.53 g 초과의 속도로 발생한다. 선행된 구체예중 임의의 하나에서, 에어로졸은 분당 약 0.54 g 초과의 속도로 발생한다. 선행된 구체예중 임의의 하나에서, 에어로졸은 분당 약 0.55 g 초과의 속도로 발생한다. 임의의 선행된 구체예에서, 아미노글리코시드는 표 A에 제공된 아미노글리코시드로부터 선택된다.
일 구체예에서, 에어로졸은 아미노글리코시드, 및 DPPC와 콜레스테롤을 포함하는 복수의 리포좀을 포함하며, 여기에서, 아미노글리코시드의 약 65% 내지 약 75%는 리포좀 복합된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드의 약 65% 내지 약 75%는 복수의 리포좀내로 캡슐화된다. 추가의 구체예에서, 에어로졸은 분당 약 0.53 g 초과의 속도, 분당 약 0.54 g 초과의 속도, 또는 분당 약 0.55 g 초과의 속도로 발생한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 (예를 들어, 아미카신 설페이트)이다.
일 구체예에서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드중 아미노글리코시드 농도는 약 50 mg/mL 또는 그 초과이다. 추가의 구체예에서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드중 아미노글리코시드 농도는 약 60 mg/mL 또는 그 초과이다. 추가의 구체예에서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드중 아미노글리코시드 농도는 약 70 mg/mL 또는 그 초과, 예를 들어, 약 70 mg/mL 내지 약 75 mg/mL이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 표 A에 제공된 아미노글리코시드로부터 선택된다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 (예를 들어, 아미카신 설페이트)이다.
도 1은 본 발명이 수행될 수 있는 분무기 (에어로졸 발생기)의 그림이다.
도 2는 도 1에 도시된 분무기 그림의 확대된 도면이다.
도 3은 WO 2001/032246에 기술된 바와 같은 일반적으로 공지된 에어로졸 발생기의 단면도를 보여준다.
도 4는 본원에 기술된 아미노글리코시드 제형으로 사용하기 위해 변형된 PARI eFlow® 분무기의 이미지 및 분무기 막의 확대도이다.
도 5는 비교적 긴 노즐 부분을 갖는 막을 보여주는 컴퓨터 단면 촬영 (CT) 이미지이다.
도 6은 비교적 짧은 노즐 부분을 갖는 스테인레스 강철 막의 컴퓨터 단면 촬영 (CT) 이미지이다.
도 7은 예를 들어, 낭성 섬유증에 걸린 환자에서 관찰된 가래/균막의 카툰 단면도이다.
도 8은 액체 저장소 내의 초기 가스 쿠션 (VA)에 따른 액체 저장소내의 액체의 완전한 배출시 에어로졸 발생 기간 (분무 시간)의 그래프이다.
도 9는 액체 저장소로부터 약제 제형의 완전 배출시까지 에어로졸 발생 시간 (분무 시간)에 따른 분무기 내의 음압의 그래프이다.
도 10은 분무기에서 음압에 따른 에어로졸 발생 효율의 그래프이다.
도 11은 액체 저장소의 증가된 부피 VRN와 액체 저장소 내의 액체의 초기 부피 (VL) 사이의 비 (VRN / VL)에 따른 액체의 완전 방출시 에어로졸 발생 기간 (분무 시간)의 그래프이다.
도 12는 각 제형의 분무 속도에 따른 에어로졸화된 제형의 MMAD를 나타내는 그래프이다.
도 13은 각 제형의 분무 속도에 따른 에어로졸화된 제형의 FPF를 나타내는 그래프이다.
도 14는 분무 후 연구를 위한 에어로졸의 회수에 사용된 시스템의 개략도이다.
본원에 기술된 발명은 부분적으로, 예를 들어, 폐 질환을 치료하기 위해 대상체의 폐에 아미노글리코시드 약제 제형을 투여하기 위한 시스템에 관한 것이다.
용어 "치료하는"은 (1) 상태, 질환 또는 질병에 걸릴 수 있거나 걸릴 소지가 있으나, 상태, 질환 또는 질병의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체에서 상태, 질환 또는 질병 전개의 임상적 증상의 표출 방지 또는 지연; (2) 상태, 질환 또는 질병 억제 (즉, 질환의 전개, 또는 유지 치료의 경우 질환의 재발, 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 저지, 감속 또는 지연) 및/또는; (3) 질병의 완화 (즉, 상태, 질환 또는 질병 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상중 적어도 하나의 퇴행 초래)를 포함한다. 치료될 대상체에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 대상체 또는 의사에 의해 감지된다.
일 구체예에서, 하기 박테리아에 의해 초래된 폐 감염은 본원에 제공된 시스템 및 제형으로 치료가능하다: 슈도모나스 (Pseudomonas) (예를 들어, P. 애루기노사, P. 파우시모빌리스 (P. paucimobilis), P. 푸티다 (P. putida), P. 플루오레센스 (P. fluorescens), 및 P. 아시도보란스 (P. acidovorans)),부르크홀데리아 ( Burkholderia) (예를 들어, B. 슈도말레이 (B. pseudomallei), B. 세파시아 (B. cepacia), B. 세파시아 컴플렉스 (B. cepacia complex), B. 돌로사 (B. dolosa), B. 펀고룸 (B. fungorum), B. 글라디올리 (B. gladioli), B. 멀티보란스 (B. multivorans), B. 비에트나미엔시스 (B. vietnamiensis), B. 슈도말레이 (B. pseudomallei), B. 암비파리아 (B. ambifaria), B. 안드로포고니스 (B. andropogonis), B. 안티나 (B. anthina), B. 브라실렌시스 (B. brasilensis), B. 칼레도니카 (B. caledonica), B. 카리벤시스 (B. caribensis), B. 카리오필리 (B. caryophylli)), 스타필루코커스 (Staphylococcus ) (예를 들어, S. 아우레우스 (S. aureus), S. 아우리쿨라리스 (S. auricularis), S. 카르노수스 (S. carnosus), S. 에피데르미디스 (S. epidermidis), S. 러그두넨시스 (S. lugdunensis)), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA), 스트렙토코커스 (Streptococcus ) (예를 들어, 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)), 에스체리치아 콜라이 (Escherichia coli), 클레브시엘라 (Klebsiella), 엔테로박터 (Enterobacter), 세라티아 (Serratia), 해모필루스 (Haemophilus ), 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis ), 마이코박테리움 (예를 들어, 비폐결핵 마이코박테리움).
일 구체예에서, 환자의 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염은 본원에 제공된 시스템중 하나에 의해 치료된다. 추가의 구체예에서, 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염은 난치성 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 슈도모나스에 의해 초래된 폐 감염 환자를 치료하는데 사용된다. 추가의 구체예에서, 폐 감염은 하기 표 B에 제공된 종으로부터 선택된 슈도모나스 종에 의해 초래된다.
Figure 112014123872417-pct00002
Figure 112014123872417-pct00003
일 구체예에서, 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염은 M. 아비움, M. 아비움 subsp. 호미니수이스 (MAH), M. 앱스세수스, M. 첼로네, M. 볼레티, M. 칸사시, M. 울세란스, M. 아비움, M. 아비움 컴플렉스 (MAC) (M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라), M. 콘스피쿰, M. 칸사시, M. 퍼레그리눔, M. 이뮤노게눔, M. 제노피, M. 마리눔, M. 말모엔스, M. 마리눔, M. 무코게니쿰, M. 논크로모게니쿰, M. 스크로풀라세움, M. 시미애, M. 스메그마티스, M. 스줄가이, M. 테래, M. 테래 컴플렉스, M. 해모필룸, M. 게나벤스, M. 아시아티쿰, M. 쉬모이데이, M. 고르도내, M. 논크로모게니쿰, M. 트리플렉스, M. 렌티플라붐, M. 셀라툼, M. 포르투이툼, M. 포르투이툼 컴플렉스 (M. 포르투이툼 및 M. 첼로네) 또는 이의 조합물로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염은 M. 앱스세수스 또는 M. 아비움이다. 추가의 구체예에서, M. 아비움 감염은 M. 아비움 subsp. 호미니수이스이다. 일 구체예에서, 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염은 난치성 비결핵성 마이코박테리아 폐 감염이다.
또 다른 구체예에서, 낭성 섬유증 환자의 박테리아 감염은 본원에 제공된 시스템중 하나로 치료된다. 추가의 구체예에서, 박테리아 감염은 슈도모나스 애루기노사로 인한 폐 감염이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 환자의 기관지 확장증 관련된 폐 감염은 본원에 제공된 시스템 중 하나로 치료된다.
본원에 사용된 바와 같은 "예방"은 감염 또는 질환의 완전한 방지, 또는 이러한 감염 또는 질환의 증상의 전개 방지; 감염 또는 질환 또는 이의 증상의 발생 지연; 또는 후속하여 전개된 감염 또는 질환 또는 이의 증상의 중증도 감소를 의미할 수 있다.
용어 "항박테리아 (antibacterial)"는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물의 박테리아 미생물 성장의 방지, 억제 또는 파괴 능력을 지칭한다. 박테리아의 예는 상기 제공되어 있다.
용어 "항미생물 (antimicrobial)"은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 아미노글리코시드 화합물의 미생물 예컨대, 박테리아, 진균류, 원충 및 바이러스의 성장의 방지, 억제, 지연 또는 파괴 능력을 지칭한다.
"유효량"은 요망되는 치료학적 반응을 유도하는데 충분한 본발명에 사용된 아미노글리코시드 (예를 들어, 아미카신)의 양을 의미한다. 본원에 제공된 제형의 유효량은 자유 및 리포좀 복합된 아미노글리코시드 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드는 리포좀내에 캡슐화된 또는 리포좀과 복합된 아미노글리코시드, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 아스트로미신, 카프레오마이신, 디베카신, 프라마이세틴, 젠타미신, 하이그로마이신 B, 이세파미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로데스트렙토마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 또는 베르다미신으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 아미노글리코시드는 하기 표 C에 제시된 아미노글리코시드로부터 선택된다.
Figure 112014123872417-pct00004
일 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미노글리코시드 유리 염기, 또는 이의 염, 용매화물 또는 그 밖의 비-공유 유도체이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 본 발명의 약물 제형중에 사용된 적합한 아미노글리코시드로서 약제학적으로 허용되는 부가염 및 약물의 복합물이 포함된다. 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 각각의 유일한 라세미 화합물 및 각각의 유일한 비라세미(nonracemic) 화합물을 포함한다. 활성제가 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두는 본 발명의 범위 내에 있다. 활성제가 호변이성 형태 예컨대, 케토-에놀 호변이성질체로 존재하는 경우, 각 호변이성 형태는 본 발명내에 포함되는 것으로 간주된다. 일 구체예에서, 아마카신은 아마카신 염기 또는 아마카신 염 예를 들어, 아미카신 설페이트 또는 아미카신 디설페이트로서 약제 제형중에 존재한다. 일 구체예에서, 상기 아미노글리코시드중 하나 이상의 조합물이 본원에 기술된 제형, 시스템 및 방법에 사용된다. 추가의 구체예에서, 조합물은 아미카신을 포함한다.
치료학적 반응은 사용자 (예를 들어, 임상의)가 치료에 효과적인 반응으로서 인정할 임의의 반응일 수 있다. 치료학적 반응은 일반적으로, 상기 기술된 바와 같이 하나 이상의 박테리아의 성장 또는 재생의 감소, 억제, 지연 또는 방지, 또는 하나 이상의 박테리아의 치사일 것이다. 치료학적 반응은 또한, 폐 기능 예를 들어, 1초율 (forced expiratory volume in one second) (FEV1)의 향상에 반영될 수 있다. 또한, 치료학적 반응의 평가를 기반으로 하여, 적합한 치료 기간, 적합한 투여량 및 임의의 잠재적인 조합 치료법을 결정하는 것은 당업자의 기량 내에 있다.
"리포좀 분산액"은 복수의 리포좀을 포함하는 용액 또는 현탁액을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "에어로졸"은 액체 입자의 가스 분산액이다. 본원에 제공된 에어로졸은 리포좀 분산액의 입자를 포함한다.
"분무기" 또는 "에어로졸 발생기"는 기도내로 흡입될 수 있는 크기의 에어로졸로 액체를 전환시키는 장치이다. 폐 초음파 전자 분무기 예를 들어, 수동 전자 메쉬 분무기 (passive electronic mesh nebulizers), 활성 전자 메쉬 분무기 및 진동 메쉬 분무기는, 이러한 특정 분무기가 요구되는 특성 및 요구되는 산출률로 에어로졸을 배출하는 경우, 본 발명에 사용하도록 처리될 수 있다.
큰 액체를 작은 소적으로 공기 전환시키는 과정은 분무로 불린다. 공기 분무기의 작동에는 액체 분무를 위한 추진력으로서 가압된 가스 공급이 요구된다. 초음파 분무기는 액체 저장소 내의 압전 요소에 의해 도입된 전기를 사용하여 액체를 호흡가능한 소적으로 전환시킨다. 다양한 유형의 분무기가 그 기재내용 전체가 본원에 참조로서 통합된 문헌 [Respiratory Care, Vol. 45, No. 6, pp. 609-622 (2000)]에 기술되어 있다. 용어 "분무기" 및 "에어로졸 발생기"는 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. "흡입 장치", "흡입 시스템" 및 "아토마이저 (atomizer)"가 또한 본 문헌에서 용어 "분무기" 및 "에어로졸 발생기"와 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"는 다단 임팩션 (cascade impaction)에 의해 측정시 입자 크기가 직경 5 ㎛ 미만인 에어로졸의 분획을 지칭한다. FPF는 일반적으로 백분율로서 표현된다.
"질량 중앙 지름" 또는 "MMD"는 레이저 회절 또는 임팩터 측정에 의해 측정되며, 질량 평균 입자 직경이다.
"공기역학적 질량 중앙 지름" 또는 "MMAD"는 아쿠아 에어로졸 소적의 공기역학적 분리에 있어서 표준화되며, 임팩터 측정 예를 들어, 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (ACI) 또는 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)로 측정된다. 일 구체예에서, 가스 유량은 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (ACI)에 의해 측정시 분당 28 리터이며, 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)에 의해 측정시 분당 15 리터이다. "기하 표준 편차" 또는 "GSD"는 공기역학적 입자 크기 분포의 스프레드의 측정이다.
일 구체예에서, 본 발명은 폐 감염을 치료하거나 폐 감염을 예방하기 위한 시스템을 제공한다. 치료는 분무를 통한 흡입에 의해 아미노글리코시드 제형의 전달을 통해 달성된다. 일 구체예에서, 약제 제형은 아미노글리코시드 제제, 예를 들어, 아미노글리코시드를 포함한다.
본원에 제공된 바와 같은 약제 제형은 리포좀 분산액이다. 특히, 약제 제형은 "리포좀 복합된 아미노글리코시드" 또는 "리포좀 내에 캡슐화된 아미노글리코시드"를 포함하는 분산액이다. "리포좀 복합된 아미노글리코시드"는 아미노글리코시드 (또는 아미노글리코시드의 조합물)가 리포좀 내에 캡슐화된 구체예를 포함하며, 적어도 약 1 중량%의 아미노글리코시드가 리포좀과의 복합물의 일부로서 또는 리포좀으로서의 리포좀과 결합되며, 아미노글리코시드가 수성 상 또는 소수성 이중층 상으로 존재할 수 있거나 리포좀 이중층의 계면 헤드그룹 영역에 존재할 수 있는 임의의 형태의 아미노글리코시드 조성물을 포함한다.
일 구체예에서, 리포좀의 액체 성분은 전기적으로 중성인 지질, 파지티브 하전된 지질, 네거티브 하전된 지질 또는 이들의 조합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 지질 성분은 전기적으로 중성인 지질을 포함한다. 추가의 구체예에서, 지질 성분은 필수적으로 전기적으로 중성인 지질로 구성된다. 더욱 추가의 구체예에서, 지질 성분은 전기적으로 중성인 지질 예를 들어, 스테롤 및 인지지로 구성된다.
상기 제공된 바와 같이, 리포좀 복합된 아미노글리코시드 구체예는 아미노글리코시드가 리포좀 내로 캡슐화된 구체예를 포함한다. 또한, 리포좀 복합된 아미노글리코시드는 적어도 약 1 중량%의 아미노글리코시드가 리포좀과의 복합물의 일부로서 또는 리포좀으로서의 지질과 결합되며, 아미노글리코시드가 수성 상 또는 소수성 이중층 상으로 존재할 수 있거나 리포좀 이중층의 계면 헤드그룹 영역에 존재할 수 있는 임의의 조성물, 용액 또는 현탁액을 말한다. 일 구체예에서, 분무 전 제형중의 아미노글리코시드의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%가 그렇게 결합되어 있다. 일 구체예에서, 결합은 필터를 통한 분리에 의해 측정되며, 여기서 지질 및 지질-결합된 약물은 필터에 보유되며 (즉, 농축물), 자유 약물은 여과물 내에 존재한다.
본원에 제공된 제형, 시스템 및 방법은 지질-캡슐화되거나 지질-결합된 아미노글리코시드 제제를 포함한다. 본 발명의 약제 제형에 사용된 지질은 합성, 반-합성 또는 자연-발생 지질일 수 있으며, 인지질, 토코페롤, 스테롤, 지방산, 네거티브-하전된 지질 및 양이온 지질을 포함한다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 인지질은 약제 제형중에 존재한다. 일 구체예에서, 인지질은 하기로부터 선택된다: 포스파티딜콜린 (EPC), 포스파티딜글리세롤 (PG), 포스파티딜리노시톨 (PI), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜에탄올아민 (PE), 및 포스파티드산 (PA); 콩 대응물 (soya counterpart), 콩 포스파티딜콜린 (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE, 및 SPA; 수소화된 에그 및 콩 대응물 (예를 들어, HEPC, HSPC), 콜린, 글리세롤, 이노시톨, 세린, 에탄올아민을 포함하는, 12 내지 26개 탄소 원자의 사슬을 함유하는 글리세롤의 2번 및 3번 위치에서 지방산의 에스테르 결합 및 글리세롤의 1번 위치에서 상이한 헤드 그룹으로 이루어진 인지질, 및 상응하는 포스파티드산. 이러한 지방산에서 탄소 사슬은 포화되거나 불포화될 수 있으며, 인지질은 다양한 사슬 길이 및 다양한 불포화도의 지방산으로 구성될 수 있다.
일 구체예에서, 약제 제형은 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 즉, 자연-발생 폐 계면활성제의 주성분을 포함한다. 일 구체예에서, 약제 제형의 지질 성분은 DPPC 및 콜레스테롤을 포함하거나, 필수적으로 DPPC 및 콜레스테롤로 구성되거나, DPPC 및 콜레스테롤로 구성된다. 추가의 구체예에서, DPPC 및 콜레스테롤은 약 19:1 내지 약 1:1, 또는 약 9:1 내지 약 1:1, 또는 약 4:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1, 또는 약 1.86:1 내지 약 1:1 범위의 몰 비를 갖는다. 더욱 추가의 구체예에서, DPPC 및 콜레스테롤은 약 2:1 또는 약 1:1의 몰 비를 갖는다. 일 구체예에서, DPPC 및 콜레스테롤은 아미노글리코시드 제형, 예를 들어, 아미노글리코시드 제형중에 제공된다.
본 발명과 사용하기 위한 지질의 그 밖의 예로는 비제한적으로, 디미리스토일포스파티디콜린 (DMPC), 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG), 디팔미토일포스파티드콜린 (DPPC), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG), 디올레일포스파티딜-에탄올아민 (DOPE), 혼합된 인지질 예컨대, 팔미토일스테아로일포스파티딜-콜린 (PSPC), 및 단일 아실화된 인지질, 예를 들어, 모노-올레오일-포스파티딜에탄올아민 (MOPE)을 포함한다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 지질 성분은 스테롤을 포함한다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 지질 성분은 스테롤 및 인지질을 포함하거나, 필수적으로 스테롤 및 인지질로 구성되거나, 스테롤 및 인지질로 구성된다. 본 발명에 사용하기 위한 스테롤은 비제한적으로, 콜레스테롤, 콜레스테롤 헤미-석시네이트를 포함하는 콜레스테롤의 에스테르, 콜레스테롤 히드로겐 설페이트 및 콜레스테롤 설페이트를 포함하는 콜레스테롤의 염, 에르고스테롤, 에르고스테롤 헤미-석시네이트를 포함하는 에르고스테롤의 에스테르, 에르고스테롤 히드로겐 설페이트 및 에르고스테롤 설페이트를 포함하는 에르고스테롤의 염, 라노스테롤, 라노스테롤 헤미-석시네이트를 포함하는 라노스테롤의 에스테르, 라노스테롤 히드로겐 설페이트, 라노스테롤 설페이트를 포함하는 라노스테롤의 염, 및 토코페롤을 포함한다. 토코페롤은 토코페롤, 토코페롤 헤미-석시네이트를 포함하는 토코페롤의 에스테르, 토코페롤 히드로겐 설페이트 및 토코페롤 설페이트를 포함하는 토코페롤의 염을 포함할 수 있다. 용어 "스테롤 화합물"은 스테롤, 토코페롤 등을 포함한다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 양이온 지질 (파지티브 하전된 지질)이 본원에 기술된 시스템에 제공된다. 사용된 양이온 지질은 지방산, 인지질 및 글리세리드의 암모늄 염을 포함할 수 있다. 지방산은 포화되거나 불포화된 12 내지 26개 탄소 원자의 탄소 사슬 길이의 지방산을 포함한다. 일부 특정 예로는 하기를 포함한다: 미리스틸아민, 팔미틸아민, 라우릴아민 및 스테아릴아민, 디라우로일 에틸포스포콜린 (DLEP), 디미리스토일 에틸포스포콜린 (DMEP), 디팔미토일 에틸포스포콜린 (DPEP) 및 디스테아로일 에틸포스포콜린 (DSEP), N-(2,3-디-(9-(Z)-옥타데세닐옥시)-프로프-1-일-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA) 및 1,2-비스(올레오일옥시)-3-(트리메틸암모니오) 프로판 (DOTAP).
일 구체예에서, 적어도 하나의 음이온 지질 (네거티브 하전된 지질)이 본원에 기술된 시스템에 제공된다. 사용될 수 있는 네거티브-하전된 지질은 포스파티딜-글리세롤 (PG), 포스파티드산 (PA), 포스파티딜리노시톨 (PI) 및 포스파티딜 세린 (PS)을 포함한다. 예로는 DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS 및 DSPS를 포함한다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 포스파티딜콜린 예컨대, DPPC는 폐에서 세포 (예를 들어, 폐포대식세포)에 의한 아미노글리코시드 제제의 흡수를 보조하며, 폐에서 아미노글리코시드 제제를 유지하는 것을 돕는다. 네거티브 하전된 지질 예컨대, PG, PA, PS 및 PI는 입자 응집을 감소시키는 것 이외에, 흡입 제형의 지속된 활성 특징뿐만 아니라 전신 흡수를 위해 폐를 통과하는 제형의 수송 (통과세포외배출)에서 역할을 수행하는 것으로 여겨진다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나 스테롤 화합물은 제형의 방출 특징에 영향을 끼치는 것으로 여겨진다.
리포좀은 포획된 수성 용적을 함유하는 완전하게 밀폐된 지질 이중층 막이다. 리포좀은 단층 소포 (단일 막 이중층을 지님) 또는 다층 소포 (각각 수성 층에 의해 다음 층으로부터 분리되는 다중 막 이중층을 특징으로 하는 양파-형 구조) 또는 이들의 조합물일 수 있다. 이중층은 소수성 "테일" 영역 및 친수성 "헤드" 영역을 갖는 2개의 지질 단일층으로 구성된다. 막 이중층의 구조는, 지질 단일층의 소수성 (비극성) "테일"이 이중층의 중심쪽으로 배향되는 반면 친수성 "헤드"는 수성상쪽으로 배향되는 그러한 구조이다.
리포좀은 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Cullis et al. (1987)] 참조). 일 구체예에서, 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0089927에 기술된 방법 중 하나 이상이 아미노글리코시드 캡슐화된 지질 제형 (리포좀 분산액)을 생성하는데 본원에서 사용된다. 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0089927의 기재내용은 모든 목적에 있어서 이의 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 적어도 하나의 지질 및 아미노글리코시드는 코아세르베이트 (즉, 별도의 액체 상)와 혼합되어 리포좀 제형을 형성한다. 코아세르베이트는 지질과의 혼합 전, 지질과의 혼합 동안, 또는 지질과의 혼합 후 형성될 수 있다. 추가적으로, 코아세르베이트는 활성제의 코아세르베이트일 수 있다.
일 구체예에서, 리포좀 분산액은 지질 용액을 형성하는 유기 용매에 하나 이상의 지질을 용해시킴으로써 형성되며, 아미노글리코시드 코아세르베이트는 아미노글리코시드의 수용액과 지질 용액을 혼합함으로써 형성된다. 추가의 구체예에서, 유기 용매는 에탄올이다. 더욱 추가의 구체예에서, 하나 이상의 지질은 인지질 및 스테롤을 포함한다.
일 구체예에서, 리포좀은 음파처리, 압출, 균질화, 팽창, 전기주조, 인버티드 에멀젼 (inverted emulsion) 또는 역 증발 방법에 의해 생성된다. 뱅햄 (Bangham)의 과정 (J. Mol. Biol. (1965))은 보통의 다층 소포 (MLV)를 생성한다. 렌크 (Lenk) 등 (미국 특허 번호 4,522,803, 5,030,453 및 5,169,637), 파운테인 (Fountain) 등 (미국 특허 번호 4,588,578) 및 쿨리스 (Cullis) 등 (미국 특허 번호 4,975,282)은 층간 용질이 이들의 수성 상응물 각각에서 실질적으로 동일한 다층 리포좀을 생성하는 방법을 기술한다. 파패드조포울로스 (Paphadjopoulos) 등의 미국 특허 번호 4,235,871에는 역 상 증발에 의한 올리고층 (oligolamellar) 리포좀의 제법이 기술되어 있다. 각각의 방법은 본 발명에 이용되도록 처리될 수 있다.
단층 소포는 많은 기법 예를 들어, 미국 특허 번호 5,008,050 및 미국 특허 번호 5,059,421의 압출 기법에 의해 MLV로부터 생성될 수 있다. 음파처리 및 균질화가 더 큰 리포좀으로부터 더 작은 단층 리포좀을 생성하기 위해 그렇게 이용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Paphadjopoulos et al. (1968); Deamer and Uster (1983); and Chapman et al. (1968)] 참조).
뱅햄 등 (J. Mol. Biol. 13, 1965, pp. 238-252)의 리포좀 제법은 유기 용매중에 인지질을 현탁시킨 후, 증발 건조시켜 반응 용기 상에 인지질 필름이 남겨지게 하는 것을 포함한다. 이어서, 적합한 양의 수성 상을 첨가하고, 60 혼합물이 "팽창"되게 하고, 다층 소포 (MLV)로 이루어진 생성 리포좀을 기계적 수단에 의해 분산시킨다. 이러한 제법은 파패드조포울로스 등 (Biochim. Biophys. Acta. 135, 1967, pp. 624-638)에 의해 기술된 작은 음파처리된 단층 소포 및 큰 단층 소포의 개발을 위한 기반을 제공한다.
큰 단층 소포 (LUV)를 생성하는 기법 예컨대, 역상 증발, 주입 과정 및 세정제 희석이 본원에 제공된 약제 제형에 사용하기 위한 리포좀을 생성하는데 이용될 수 있다. 리포좀을 생성하기 위한 이들 및 그 밖의 방법의 개관은 본원에 참조로서 통합된 문서 [Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로서 또한 통합된 문헌 [Szoka, Jr. et al., (Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 1980, p. 467)] 참조.
리포좀을 제조하기 위한 그 밖의 기법은 역-상 증발 소포 (REV)를 형성하는 것을 포함한다 (미국 특허 번호 4,235,871). 사용될 수 있는 또 다른 부류의 리포좀은 실질적으로 동일한 층판 용질 분포를 가짐을 특징으로 한다. 이러한 부류의 리포좀은 미국 특허 번호 4,522,803에 규정된 바와 같이 안정한 복수층 소포 (SPLV)로서 명명되며, 미국 특허 번호 4,588,578에 기술된 바와 같은 단상 소포 및 상기 기술된 바와 같은 냉동되고 해동된 다층 소포 (FATMLV)를 포함한다.
다양한 스테롤 및 이들의 수용성 유도체 예컨대, 콜레스테롤 헤미석시네이트가 리포좀을 형성하는데 사용되었다; 예를 들어, 미국 특허 번호 4,721,612 참조. 메이휴 (Mayhew) 등의 PCT 공개 번호 WO 85/00968는 알파-토코페롤 및 이의 특정 유도체를 포함하는 리포좀내에 약물을 캡슐화시킴으로써 약물의 독성을 감소시키는 방법을 기술하였다. 또한, 다양한 토코페롤 및 이들의 수용성 유도체가 리포좀을 형성하는데 사용되었다 (PCT 공개 번호 87/02219 참조).
일 구체예에서, 분무 전 약제 제형은 광산란법에 의해 측정시 약 0.01 마이크론 내지 약 3.0 마이크론, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 1.0 마이크론 범위의 평균 직경을 갖는 리포좀을 포함한다. 일 구체예에서, 제형중의 리포좀의 평균 직경은 약 200 nm 내지 약 300 nm, 약 210 nm 내지 약 290 nm, 약 220 nm 내지 약 280 nm, 약 230 nm 내지 약 280 nm, 약 240 nm 내지 약 280 nm, 약 250 nm 내지 약 280 nm 또는 약 260 nm 내지 약 280 nm이다. 리포좀 생성물의 지속된 활성 프로파일은 지질 막의 특성 및 조성물중 그 밖의 부형제의 포함에 의해 조절될 수 있다.
투여량 용적을 최소화시키고 환자 투약 시간을 감소시키기 위해, 일 구체예에서, 아미노글리코시드 (예를 들어, 아미노글리코시드 아미카신)의 리포좀 포획이 매우 효과적이며, L/D 비가 실질적으로 및/또는 가능한 낮은 값인 반면, 환자 점액 및 균막 예를 들어, 슈도모나스 균막을 침투하기에 충분히 작게 리포좀을 유지시키는 것이 중요하다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 리포좀의 L/D 비는 0.7 또는 약 0.7 (w/w)이다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 리포좀은 박테리아 균막 (예를 들어, 슈도모나스 균막)을 효과적으로 침투하기에 충분히 작다. 더욱 추가의 구체예에서, 광산란법에 의해 측정시 리포좀의 평균 직경은 약 260 내지 약 280 nm이다.
본원에 제공된 약제 제형중의 지질 대 약물 비는 일 구체예에서, 3 대 1 또는 그 미만, 2.5 대 1 또는 그 미만, 2 대 1 또는 그 미만, 1.5 대 1 또는 그 미만, 또는 1 대 1 또는 그 미만이다. 본원에 제공된 약제 제형중의 지질 대 약물 비는 또 다른 구체예에서, 3 미만 대 1, 2.5 미만 대 1, 2 미만 대 1, 1.5 미만 대 1, 또는 1 미만 대 1이다. 추가의 구체예에서, 지질 대 약물 비는 약 0.7 대 또는 그 미만 또는 약 0.7 대 1이다. 일 구체예에서, 하기 표 1의 지질 또는 지질 조합물중 하나가 본 발명의 약제 제형에 사용된다.
Figure 112014123872417-pct00005
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 아미노글리코시드 제형 예를 들어, 아미카신 제형, 예를 들어, 아미카신 염기 제형을 포함한다. 일 구체예에서, 본 시스템에 제공된 아미노글리코시드의 양은 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg 또는 약 610 mg이다. 또 다른 구체예에서, 본 시스템에 제공된 아미노글리코시드의 양은 약 500 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg이다. 일 구체예에서, 대상체에 투여되는 아미노글리코시드의 양은 약 560 mg이며, 8 mL의 제형중에 제공된다. 일 구체예에서, 대상체에 투여되는 아미노글리코시드의 양은 약 590 mg이며, 8 mL의 제형중에 제공된다. 일 구체예에서, 대상체에 투여되는 아미노글리코시드의 양은 약 600 mg이며, 8 mL의 제형중에 제공된다. 일 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이며, 본 시스템에 제공된 아미카신의 양은 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg 또는 약 610 mg이다. 또 다른 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이며, 본 시스템에 제공된 아미카신의 양은 약 500 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg이다. 일 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이며, 대상체에 투여되는 아미카신의 양은 약 560 mg이며, 8 mL의 제형중에 제공된다. 일 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이며, 대상체에 투여되는 아미카신의 양은 약 590 mg이며, 8 mL의 제형중에 제공된다. 일 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이며, 대상체에 투여되는 아미노글리코시드의 양은 약 600 mg이며, 8 mL의 제형중에 제공된다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 아미노글리코시드 제형 예를 들어, 아미카신 (염기 제형)을 포함한다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 아미노글리코시드 제형은 약 60 mg/mL 아미노글리코시드, 약 65 mg/mL 아미노글리코시드, 약 70 mg/mL 아미노글리코시드, 약 75 mg/mL 아미노글리코시드, 약 80 mg/mL 아미노글리코시드, 약 85 mg/mL 아미노글리코시드, 또는 약 90 mg/mL 아미노글리코시드를 포함한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 약 8 mL 리포좀 아미카신 제형을 포함한다. 일 구체예에서, 리포좀 아미카신 제형의 밀도는 약 1.05 g/mL이며; 일 구체예에서, 투여량 당 약 8.4 그램의 리포좀 아미카신 제형이 본 발명의 시스템에 존재한다. 추가의 구체예에서, 전체 용적의 제형이 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 약제 제형은 적어도 하나의 아미노글리코시드, 적어도 하나의 인지질 및 스테롤을 포함한다. 추가의 구체예에서, 약제 제형은 아미노글리코시드, DPPC 및 콜레스테롤을 포함한다. 일 구체예에서, 약제 제형은 하기 표 2에 제공된 제형이다.
Figure 112014123872417-pct00006
단독의 아미노글리코시드 농도의 증가는 감소된 투약 시간을 유도할 수 없음을 주지해야 한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 지질 대 약물 비는 고정되며, 아미카신 농도가 증가하기 때문에 (따라서, 지질 농도가 증가 되는데, 그 이유는 이 둘의 비가 예를 들어, ~0.7:1로 고정되기 때문임), 용액의 점도 또한 증가하며, 이는 분무 시간을 느리게 한다.
일 구체예에서, 아미노글리코시드 제형의 분무 전에, 제형중에 존재하는 아미노글리코시드의 약 70% 내지 약 100%는 리포좀 복합된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미노글리코시드이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 또 다른 구체예에서, 분무 전에, 제형중에 존재하는 아미노글리코시드의 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 85% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99% 또는 약 95% 내지 약 99% 또는 약 96% 내지 약 99%는 리포좀 복합된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 또는 토브라마이신이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 또 다른 구체예에서, 분무 전 제형중에 존재하는 아미노글리코시드의 약 98%는 리포좀 복합된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 또는 토브라마이신이다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다.
일 구체예에서, 분무 시, 리포좀에 대한 전단 응력으로 인해 리포좀 복합된 아미노글리코시드 제제의 약 20% 내지 약 50%가 방출된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드 제제는 아미카신이다. 또 다른 구체예에서, 분무 시, 리포좀에 대한 전단 응력으로 인해 리포좀 복합된 아미노글리코시드 제제의 약 25% 내지 약 45%, 또는 약 30% 내지 약 40%가 방출된다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드 제제는 아미카신이다.
본원에 제공된 바와 같이, 본 발명은 분무를 통한 리포좀 아미노글리코시드 제형의 흡입에 의해 폐 감염을 치료하기 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 일 구체예에서, 제형은 분무기를 통해 투여되며, 이는 대상체의 폐로 전달하기 위한 제형의 에어로졸 미스트를 제공한다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 분무기는 분당 약 0.53 g 초과, 분당 약 0.54 g 초과, 분당 약 0.55 g 초과, 분당 약 0.58 g 초과, 분당 약 0.60 g 초과, 분당 약 0.65 g 초과 또는 분당 약 0.70 g 초과의 속도로 아미노글리코시드 약제 제형의 에어로졸을 발생시킨다 (즉, 총 산출률 달성). 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 분무기는 아미노글리코시드 약제 제형의 에어로졸을 분당 약 0.53 g 내지 분당 약 0.80 g, 분당 약 0.53 g 내지 분당 약 0.70 g, 분당 약 0.55 g 내지 분당 약 0.70 g, 분당 약 0.53 g 내지 분당 약 0.65 g, 또는 분당 약 0.60 g 내지 분당 약 0.70 g으로 발생시킨다 (즉, 총 산출률 달성). 추가의 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 분무기는 아미노글리코시드 약제 제형의 에어로졸을 분당 약 0.53 g 내지 분당 약 0.75 g, 분당 약 0.55 g 내지 분당 약 0.75 g, 분당 약 0.53 g 내지 분당 약 0.65 g, 또는 분당 약 0.60 g 내지 분당 약 0.75 g으로 발생시킨다 (즉, 총 산출률 달성).
분무 시, 약제 제형중의 리포좀은 약물을 누출시킨다. 일 구체예에서, 분무 후의 리포좀 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 양은 약 45% 내지 약 85%, 또는 약 50% 내지 약 80% 또는 약 51% 내지 약 77%이다. 이들 백분율은 또한, 본원에서 "분무 후의 결합된 아미노글리코시드 백분율"로서 언급된다. 본원에 제공된 바와 같이, 일 구체예에서, 리포좀은 아미노글리코시드, 예를 들어, 아미카신을 포함한다. 일 구체예에서, 분무 후의 결합된 아미노글리코시드 백분율은 약 60% 내지 약 70%이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다. 또 다른 구체예에서, 분무 후의 결합된 아미노글리코시드 백분율은 약 67%, 또는 약 65% 내지 약 70%이다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다.
일 구체예에서, 분무 후의 결합된 아미노글리코시드 백분율은 저온 동결 트랩에서의 응축화에 의해 공기로부터 에어로졸을 회수함으로써 측정되며, 후속하여 액체는 자유 및 캡슐화된 아미노글리코시드 (결합된 아미노글리코시드)에 대해 분석된다.
일 구체예에서, 약제 제형의 에어로졸의 MMAD는 약 28 L/분의 가스 유량으로 ACI에 의해 측정시 또는 약 15 L/분의 가스 유량으로 넥스트 제너레이션 임팩터 NGI로 측정시 4.9 ㎛ 미만, 4.5 ㎛ 미만, 4.3 ㎛ 미만, 4.2 ㎛ 미만, 4.1 ㎛ 미만, 4.0 ㎛ 미만 또는 3.5 ㎛ 미만이다.
일 구체예에서, 약제 제형의 에어로졸의 MMAD는 ACI에 의해 측정시 약 1.0 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛, 약 3.2 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛, 약 3.4 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛, 약 3.5 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛ 또는 약 3.5 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛이다. 일 구체예에서, 약제 제형의 에어로졸의 MMAD는 NGI로 측정시 약 2.0 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛, 약 4.4 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛, 약 4.5 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛, 또는 약 4.6 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛이다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 분무기는 아미노글리코시드 약제 제형의 에어로졸을 분당 약 0.53 g 초과, 분당 약 0.55 g 초과, 또는 분당 약 0.60 g 초과 또는 분당 약 0.60 g 내지 분당 약 0.70 g의 속도로 발생시킨다. 추가의 구체예에서, 에어로졸의 FPF는 ACI에 의해 측정시 약 64% 또는 그 초과, ACI에 의해 측정시 약 70% 또는 그 초과, NGI에 의해 측정시 약 51% 또는 그 초과, 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 또는 그 초과이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 전자 메쉬 분무기, 공기 (제트) 분무기, 초음파 분무기, 호흡-증강 분무기 및 호흡-작동식 분무기로부터 선택된 분무기를 포함한다. 일 구체예에서, 분무기는 휴대용이다.
공기 분무기의 작동 원리는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Respiratory Care, Vol. 45, No. 6, pp. 609-622 (2000)]에 기술되어 있다. 간단하게는, 가압된 가스 공급을 공기 분무기의 액체 분무를 위한 추진력으로서 사용한다. 가압된 가스가 전달되며, 이는 음압 영역을 초래한다. 이어서, 에어로졸화되는 용액이 가스 스트림으로 전달되고, 액체 필름으로 전단된다. 이러한 필름은 불안정하여 표면 장력에 의해 소적으로 붕괴된다. 이어서, 에어로졸 스트림에 배플을 위치시킴으로써 더 작은 입자 즉, 상기 기술된 MMAD 및 FPF 특성을 갖는 입자가 형성될 수 있다. 한 공기 분무기 구체예에서, 가스와 용액이 배출구 (노즐)을 떠나 배플과 상호작용하기 전에 혼합된다. 또 다른 구체예에서, 혼합은 액체와 가스가 배출구 (노즐)를 떠날 때까지 발생하지 않는다. 일 구체예에서, 가스는 공기, O2 및/또는 CO2이다.
일 구체예에서, 소적 크기 및 산출률은 공기 분무기에 맞춰질 수 있다. 그러나, 제형이 분무되며, 제형의 특성 (예를 들어, 결합된 아미노글리코시드 %)이 분무기의 변형에 의해 변화되는 지의 여부에 대한 고려가 이루어져야 한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 가스 속도 및/또는 약제 제형 속도는 본 발명의 산출률 및 소적 크기를 달성하도록 변경된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 가스 및/또는 용액의 유량은 본 발명의 산출률 및 소적 크기를 달성하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 가스 속도의 증가는 소적 크기를 감소시킨다. 일 구체예에서, 가스 흐름에 대한 약제 제형 흐름의 비는 본 발명의 산출률 및 소적 크기를 달성하도록 조절될 수 있다. 일 구체예에서, 가스 흐름에 대한 액체 흐름의 비의 증가는 입자 크기를 증가시킨다.
일 구체예에서, 공기 분무기 산출률은 액체 저장소내의 충전 용적을 증가시킴으로써 증가된다. 이론에 제한하고자 하는 것은 아니다. 산출률의 증가는 분무기내의 죽은 공간의 감소로 인한 것일 수 있다. 일 구체예에서, 분무 시간은 흐름을 증가시켜 분무기를 파워링시킴으로써 감소된다. 예를 들어, 문헌 [Clay et al. (1983). Lancet 2, pp. 592-594 and Hess et al. (1996). Chest 110, pp. 498-505] 참조.
일 구체예에서, 저장소 백은 분무 공정 동안 에어로졸을 포획하는데 사용되며, 후속하여 에어로졸은 흡입을 통해 대상체에 제공된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 분무기는 밸브를 갖춘 개방-통기구 디자인을 포함한다. 본 구체예에서, 환자가 분무기를 통해 흡입하는 경우, 분무기 출력이 증가된다. 날숨 단계 동안, 일-방향 밸브는 환자 흐름이 분무기 챔버로부터 벗어나게 한다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 분무기는 연속 분무기이다. 즉, 투여량 투여 동안 약제 제형으로 분무기를 충전시킬 필요가 없다. 따라서, 분무기는 적어도 8 mL 용적 또는 적어도 10 mL 용적을 갖는다.
일 구체예에서, 진동 메쉬 분무기는 본 발명의 아미노글리코시드 제형을 이를 필요로 하는 환자에 전달하는데 사용된다. 일 구체예에서, 분기기 막은 약 100 kHz 내지 약 250 kHz, 약 110 kHz 내지 약 200 kHz, 약 110 kHz 내지 약 200 kHz, 약 110 kHz 내지 약 150 kHz의 초음파 주파수로 진동한다. 일 구체예에서, 분무기 막은 전류 인가시 약 117 kHz의 주파수로 진동한다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 분무기는 공기 압축기를 사용하지 않으며, 따라서 공기 흐름을 발생시키지 않는다. 일 구체예에서, 에어로졸은 장치의 혼합 챔버로 유입된 에어로졸 헤드에 의해 생성된다. 환자가 흡입할 때, 공기는 혼합 챔버 뒤의 일-방향 흡입 밸브를 통해 혼합 챔버로 유입되고, 마우스피스를 통해 에어로졸을 환자에게 운반한다. 날숨 시, 환자의 호흡은 장치의 마우스피스상의 일-방향 날숨 밸브를 통해 흐른다. 일 구체예에서, 분무기는 에어로졸을 혼합 챔버 내로 계속해서 발생시키며 대상체의 다음 호흡에 의해 빨아들여 지며 -- 이러한 순환은 분무기 의약 저장소가 비게 될 때까지 계속된다.
이로 제한하고자 하는 것은 아니나, 본 발명은 일 구체예에서, 도 1, 2, 3 및 4에 묘사된 에어로졸 발생기 (분무기)중 하나로 수행된다. 추가로, 본 발명의 시스템은 일 구체예에서, 유럽 특허 출원 11169080.6 및/또는 10192385.2에 기술된 분무기를 포함한다. 이러한 출원은 그 전체가 참조로 통합된다.
도 1은 분무 챔버 (2), 마우스피스 (3), 및 진동 막 (5)을 지닌 막 에어로졸 발생기 (4)를 갖는 치료학적 에어로졸 장치 (1)를 보여준다. 진동 막은 예를 들어, 그 예가 WO 1997/29851에 기술된 환형 피에조 소자 (미도시됨)에 의해 진동을 일으킬 수 있다.
사용되는 경우, 약제학적 제형은 진동 막 (5)의 한 면에 위치하며 (도 1, 2 및 4 참조), 이어서 이러한 액체는 진동 막 (5)의 개구를 통해 이동되어 진동 막 (5)의 다른 면에서 분무 챔버 (2)로 에어로졸로서 방출된다 (도 1, 도 2의 하부 참조). 환자는 마우스피스 (3)에서 분무 챔버 (2)에 존재하는 에어로졸로 호흡할 수 있다.
진동 막 (5)은 복수의 관통 홀을 포함한다. 아미노글리코시드 제형의 소적은 아미노글리코시드 약제 제형이 상기 막을 관통하여 통과할 때 발생한다. 일 구체예에서, 막이 진동가능한 소위 활성 전자 메쉬 분무기 예를 들어, eFlow® 분무기 (PARI Pharma), HL100 분무기 (Health and Life) 또는 Aeroneb Go® (Aerogen (Novartis))이다. 추가의 구체예에서, 막은 약 100 kHz 내지 약 150 kHz, 약 110 kHz 내지 약 140 kHz, 또는 약 110 kHz 내지 약 120 kHz의 초음파 주파수에서 진동한다. 추가의 구체예에서, 막은 전류 인가시 약 117 kHz의 주파수에서 진동한다. 추가의 구체예에서, 막은 고정되고, 유체 저장소 또는 유체 공급부의 추가 부분이 진동가능한 소위 수동 전자 메쉬 분무기 예를 들어, MicroAir Electronic Nebulizer Model U22 (Omron) 또는 I-Neb I-neb AAD Inhalation System (Philips Respironics)이다.
일 구체예에서, 막 (예를 들어, 진동 막)에 형성된 관통 홀의 노즐 부분의 길이는 에어로졸 발생기의 전체 산출률 (TOR)에 영향을 끼친다. 특히, 노즐 부분의 길이는 전체 산출률에 정비례하며, 노즐 부분이 더 짧을 수 록 TOR이 더 높으며, 그 반대 또한 성립됨이 밝혀졌다.
일 구체예에서, 노즐 부분은 충분히 짧으며 관통 홀의 상류 부분과 비교하여 직경이 더 작다. 추가의 구체예에서, 관통 홀내의 노즐 부분의 상류 부분의 길이는 TOR에 현저한 영향을 끼치지 않는다.
일 구체예에서, 노즐 부분의 길이는 아미노글리코시드 약제 제형의 소적 크기 분포의 기하표준편차 (GSD)에 영향을 끼친다. 낮은 GSD는 좁은 소적 크기 분포 (균일한 크기의 소적)를 특징으로 하며, 이는 예를 들어, 낭성 섬유증 환자에서 박테리아 감염 (예를 들어, 슈도모나스 또는 마이코박테리아)의 치료를 위해 또는 비결핵성 마이코박테리아, 기관지 확장증 (예를 들어, 낭성 섬유증 또는 비-낭성 섬유증 환자의 치료), 슈도모나스 또는 마이코박테리아 환자의 치료를 위해 호흡계로 에어로졸을 표적화시키는데 유리하다. 즉, 노즐 부분이 더 길 수 록, GSD는 더 낮다. 일 구체예에서, 평균 소적 크기는 5㎛ 미만이며, 1.0 내지 2.2, 또는 약 1.0 내지 약 2.2, 또는 1.5 내지 2.2, 또는 약 1.5 내지 약 2.2 범위의 GSD를 갖는다.
일 구체예에서, 상기 제공된 바와 같이, 본원에 제공된 시스템은 분당 약 0.53 g 초과 또는 분당 약 0.55 g 초과 속도로 아미노글리코시드 약제 제형의 에어로졸을 발생시키는 분무기를 포함한다. 추가의 구체예에서, 분무기는 유체와 접촉되는 제 1 면 및 소적이 나오는 맞은편의 제 2 면을 갖는 진동 막을 포함한다.
막 예를 들어, 스테인레스 강철 막은 압전 액추에이터 또는 임의의 그 밖의 적합한 수단에 의해 진동될 수 있다. 막은 제 1 면으로부터 제 2 면으로의 연장 방향으로 막을 관통하는 복수의 관통 홀을 갖는다. 관통 홀은 레이저 공급원, 전기 주조 또는 임의의 그 밖의 적합한 공정에 의해 상기 언급된 바와 같이 형성될 수 있다. 막이 진동할 때, 아미노글리코시드 약제 제형은 제 1 면으로부터 제 2 면으로 관통 홀을 지나 제 2 면에서 에어로졸을 발생시킨다. 각각의 관통 홀은 일 구체예에서, 유입구 및 배출구를 포함한다. 추가의 구체예에서, 각 관통 홀은 배출구로부터 유입구 쪽으로 관통 홀 부분에 걸쳐 연장되는 노즐 부분을 포함한다. 노즐 부분은 관통 홀의 가장 작은 직경을 포함하며 관통 홀의 더 큰 직경에 의해 경계를 이루는 연장 방향의 관통 홀의 연속 부분에 의해 규정된다. 일 구체예에서, 관통 홀의 더 큰 직경은 가장 작은 직경의 3배, 약 3배, 2배, 약 2배, 1.5배, 또는 약 1.5배에 가장 근접한 직경으로서 규정된다.
일 구체예에서, 관통 홀의 가장 작은 직경은 배출구 직경이다. 또 다른 구체예에서, 관통 홀의 가장 작은 직경은 배출구 직경의 약 0.5x 약 0.6x 약 0.7x 약 0.8x 또는 약 0.9x 직경이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 분무기는 관통 홀들을 포함하며, 여기서 연장 방향의 관통 홀의 각 노즐 부분의 길이에 대한 연장 방향의 관통 홀중 적어도 하나의 전체 길이의 비는 적어도 4, 또는 적어도 약 4, 또는 적어도 4.5, 또는 적어도 약 4.5, 또는 적어도 5, 또는 적어도 약 5, 또는 약 5 초과이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 분무기는 관통 홀을 포함하며, 여기서 연장 방향의 관통 홀의 각 노즐 부분의 길이에 대한 연장 방향의 대부분의 관통 홀의 전체 길이의 비는 적어도 4, 또는 적어도 약 4, 또는 적어도 4.5, 또는 적어도 약 4.5, 또는 적어도 5, 또는 적어도 약 5, 또는 약 5 초과이다.
일 구체예에서, 상기 기재된 연장 비는 종래 공지된 분무기와 비교하여 증가된 전체 산출률을 제공하며, 또한 충분한 GSD를 제공한다. 일 구체예에서, 상기 비의 형태는 더 짧은 적용 기간을 달성하며, 이는 환자에게 더 큰 편안함 및 아미노글리코시드 화합물의 효율을 유도한다. 이는 제형중의 아미노글리코시드 화합물이 이의 특성으로 인해 저농도로 제조되며, 따라서 더 큰 용적의 아미노글리코시드 약제 제형이 허용가능한 시간 예를 들어, 하나의 투약 기간 내에 투여되어야 하는 경우 특히 유리하다.
일 구체예에 따르면, 노즐 부분은 제 2 면과 수평으로 종결된다. 따라서, 일 구체예에서, 노즐 부분의 길이는 제 2 면으로부터 출발하여 제 1 면 쪽으로 가장 작은 직경의 약 3배, 약 2배, 약 2.5x 또는 약 1.5배에 가장 근접한 직경까지 이러한 직경에 의해 경계 지워지는 그러한 부분으로서 규정된다. 본 구체예에서, 가장 작은 직경은 배출구의 직경이다.
일 구체예에서, 가장 작은 직경 (즉, 노즐 부분의 한 경계)은 제 2 면에 인접한 연장 방향의 노즐 부분의 말단에 위치한다. 일 구체예에서, 노즐 부분의 다른 하나의 경계에 위치한 관통 홀의 더 큰 직경은 작동 동안 복수의 관통 홀을 통해 유체가 지나가는 방향의 가장 작은 직경의 상류에 위치한다.
일 구체예에 따르면, 가장 작은 직경은 약 4.5 μm 보다 작거나, 약 4.0 μm 보다 작거나, 약 3.5 μm 보다 작거나, 약 3.0 μm 보다 작다.
일 구체예에서, 연장 방향의 적어도 하나의 관통 홀의 전체 길이는 적어도 약 50 μm, 적어도 약 60 μm, 적어도 약 70 μm, 또는 적어도 약 80 μm 이다. 추가의 구체예에서, 복수의 관통홀 중 적어도 하나의 전체 길이는 적어도 약 90 μm이다. 일 구체예에서, 연장 방향의 대부분의 복수의 관통 홀의 전체 길이는 적어도 약 50 μm, 적어도 약 60 μm, 적어도 약 70 μm, 또는 적어도 약 80 μm이다. 추가의 구체예에서, 대부분의 복수의 관통 홀의 전체 길이는 적어도 90 μm이다.
일 구체예에서, 노즐 부분의 길이는 약 25 μm 미만, 약 20 μm 미만 또는 약 15 μm 미만이다.
일 구체예에 따르면, 관통 홀은 적어도 2개의 스테이지로 형성된 레이저-드릴링된 관통 홀이며, 하나의 스테이지는 노즐 부분을 형성하며, 나머지 스테이지(들)는 관통 홀의 나머지를 형성한다.
또 다른 구체예에서, 이용된 제작 방법은 가장 작은 직경의 +100% 미만, 가장 작은 직경의 +75% 미만, 가장 작은 직경의 +50% 미만, 가장 작은 직경의 +30% 미만, 가장 작은 직경의 +25% 미만 또는 가장 작은 직경의 +15% 미만의 공차를 갖는 실질적으로 원통형 또는 원뿔형인 노즐 부분으로 이어진다.
대안적으로 또는 추가적으로, 관통 홀은 전기 주조 공정으로 형성된다. 일 구체예에서, 관통 홀은 제 1 면에서 제 1 깔때기-형상 부분 및 제 2 면에서 제 2 깔때기-형상 부분을 가지며, 노즐 부분은 제 1 및 제 2 깔때기-형상 부분들 사이에 있으며 배출구와 더 큰 직경 사이로 규정된다. 이러한 예에서, 관통 홀의 전체 길이는 단지 제 1 면으로부터 배출구 (가장 작은 직경)까지의 간격에 의해 또한 규정될 수 있다.
또한, 전체 산출률 (TOR)은 막에 제공된 관통 홀의 수를 증가시킴으로써 추가로 증가될 수 있다. 일 구체예에서, 관통 홀의 수의 증가는 막의 활성 천공 표면을 증가시키고, 관통 홀 서로에 대한 간격을 동일한 수준으로 유지시킴으로써 달성된다. 또 다른 구체예에서, 관통 홀의 수는 관통 홀 서로간의 간격을 감소시키고 막의 활성 영역을 유지시킴으로써 증가된다. 또한, 상기 전략의 조합이 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 분무기의 전체 산출률은 막에서 관통 홀의 밀도를 증가시킴으로써 증가된다. 일 구체예에서, 관통 홀 사이의 평균 간격은 약 70 ㎛, 또는 약 60 ㎛, 또는 약 50 ㎛이다.
일 구체예에서, 막은 약 200 내지 약 8,000 개 관통 홀, 약 1,000 내지 약 6,000 개 관통 홀, 약 2,000 내지 약 5,000 개 관통 홀 또는 약 2,000 내지 약 4,000 개 관통 홀을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 기술된 관통 홀의 수는 TOR을 증가시키며, TOR은 노즐 변수가 상기 기술된 바와 같이 실행되는 지의 여부에 상관없이 증가된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 분무기는 약 3,000 개 관통 홀을 포함한다. 추가의 구체예에서, 관통 홀은 육각 배열로 예를 들어, 막 (예를 들어, 스테인레스 강철 막) 중앙 둘레로 위치한다. 추가의 구체예에서, 관통 홀 사이의 평균 직경은 약 70 ㎛이다.
도 3은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 WO 2001/032246에 기술된 바와 같은 에어로졸 발생기 (분무기)를 보여준다. 에어로졸 발생기는 약제 제형을 함유하기 위한 유체 저장소 (21)를 포함하며, 약제 제형은 에어로졸 형태로 혼합 챔버 (3)로 방출되고 마우스 피스 (4)에 의해 개구 (41)를 통해 흡입된다.
에어로졸 발생기는 압전 액추에이터 (23)에 의해 진동되는 진동 막 (22)을 포함한다. 진동 막 (22)은 유체 컨테이너 (21)를 향하는 제 1 면 (24) 및 혼합 챔버 (3)를 향하는 제 2의 반대 면 (25)을 갖는다. 사용시, 진동 막 (22)의 제 1 면 (24)은 유체 컨테이너 (21)내에 함유된 유체와 접촉된다. 제 1 면 (24)으로부터 제 2 면 (25)으로 막을 관통하는 복수의 관통 홀 (26)이 막 (22)에 제공된다. 사용시, 막 (22)이 진동될 때 유체가 유체 컨테이너 (21)로부터 관통 홀 (26)을 통해 제 1 면 (26)으로부터 제 2 면 (25)으로 이동하여 제 2 면 (25)에서 에어로졸을 발생시키고 이를 혼합 챔버 (3)로 방출시킨다. 이어서, 이러한 에어로졸은 환자의 흡입에 의해 마우스 피스 (4) 및 이의 흡입구 (41)를 통해 혼합 챔버 (3)로부터 들이쉬어 질 수 있다.
도 5는 이러한 진동 막 (22)의 관통 홀 (26)중 3개를 보여주는 컴퓨터 단층 촬영 스캔을 보여준다. 이러한 특정 구체예의 관통 홀 (26)은 각각 상이한 공정 변수의 3 스테이지를 이용한 레이저 드릴링에 의해 형성된다. 제 1 스테이지에서, 부분 (30)이 형성된다. 제 2 스테이지에서 부분 (31)이 형성되고, 제 3 스테이지에서 노즐 부분 (32)이 형성된다. 이러한 특정 구체예에서, 노즐 부분 (32)의 길이는 약 26 μm인 반면, 부분 (31)은 약 51 μm의 길이를 갖는다. 제 1 부분 (30)은 약 24.5 μm의 길이를 갖는다. 그 결과, 각 관통 홀의 전체 길이는 부분 (30), 부분 (31) 및 노즐 부분 (32)의 길이의 합이며, 이러한 특정 예에서 이는 약 101.5 μm이다. 따라서, 연장 방향 E의 노즐 부분 (32)의 각 하나의 길이에 대한 연장 방향 E의 각 관통 홀 (26)의 전체 길이의 비는 약 3.9이다.
도 6의 구체예에서, 제 1 부분 (30)은 약 27 μm의 길이를 가지며, 부분 (31)은 약 55 μm의 길이를 가지며, 노즐 부분은 약 19 μm의 길이를 갖는다. 그 결과, 관통 홀 (26)의 전체 길이는 약 101 μm이다. 따라서, 본 구체예에서, 노즐 부분 (32)의 길이에 대한 상응하는 관통 홀 (26)의 전체 길이의 비는 약 5.3이다.
도 5 및 6에서 진동 막 둘 모두는 6,000 개 관통 홀 (26)로 제작되었다. 하기 표 (표 3)는 레이저 회절에 의해 측정된, 막의 제 2 면에서 방출된 입자의 질량 중앙 지름 (MMD), 특정 양의 액체를 완전히 방출하는데 요구되는 시간 (분무 시간) 및 TOR을 나타낸다. 시험은 아미카신의 리포좀 제형으로 수행하였다.
Figure 112014123872417-pct00007
표 3은 더 짧은 노즐 부분을 갖는 막 (2)이 증가된 TOR 및 막 (1) 대비 약 36% 적은 5.3 분 만큼 감소된 분무 시간을 제공함을 보여준다. 표 3은 또한, MMD가 각 시험한 막에 대해 현저하게 변화되지 않았음을 보여준다. 이는 각 막에 대해 관찰된 TOR 차이와 상반된다. 이와 같이, 일 구체예에서, 본원에 기술된 분무기의 분무 시간은 종래 분무기 대비 현저하게 감소되었으나, MMD에 의해 측정된 바와 같은 소적 크기에 영향을 끼치지 않는다.
도 5 및 6에 도시된 막 이외에, 추가로 감소된 노즐 부분을 가지며, 3,000 개 관통 홀 (26)을 갖는 막을 제작하였다 (표 3의 막 (3) 및 막 (4)). 특히, 막 (3)은 짧은 노즐 부분을 갖도록 레이저-드릴링된 반면, 막 (4)은 막 (3)보다 짧은 노즐 부분을 사용하여 제작하였다. 표 3은 3,000 개의 홀 (막 (3) 및 막 (4))로도, 노즐 부분의 길이 감소가 6,000 개 홀의 막 (1) 대비 증가된 TOR을 유도함을 보여준다. 막 (2) 대비 막 (3) 및 (4)의 비교는, 더 많은 수의 홀 (3,000 개 대비 6,000) 및 노즐 부분의 감소된 길이의 조합이 분무기에 대한 TOR을 증가시킴을 추가로 보여준다.
일 구체예에서, 관통 홀 제작에 있어서 전기 주조 대비 레이저 드릴링을 이용하는 것이 유리하다. 레이저 드릴링에 의해 제작된 도 5 및 6에 도시된 관통 홀은 예를 들어, WO 01/18280에 기재된 바와 같이 전기-주조된 관통 홀의 깔때기-형상의 유입구 및 배출구 대비 실질적으로 원통형 또는 원뿔형이다. 막의 진도 즉, 이의 진동 속도는, 전기-주조된 관통 홀의 깔때기-형상의 유입구 및 배출구 대비 관통 홀이 실질적으로 원통형 또는 원뿔형인 경우 마찰에 의해 더 큰 영역에 걸쳐 약제 제형으로 전달될 수 있다. 이어서, 약제 제형은 이의 고유의 관성으로 인해 관통 홀의 배출구로부터 배출되어 액체 제트 붕괴를 유도하여 에어로졸을 형성시킨다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니나, 전기-주조된 막은 급격히 경사진 표면의 관통 홀을 포함하기 때문에, 막으로부터 액체로 에너지를 전달하기 위한 표면 또는 영역이 감소되는 것으로 여겨진다.
그러나, 본 발명은 전기-주조된 막으로 또한 수행될 수 있으며, 여기서 노즐 부분은 관통 홀의 가장 작은 직경으로부터 출발하여 홀의 가장 작은 직경의 직경 2x 또는 3x에 도달할 때까지 제 1 면 쪽으로 향하는 연장 방향의 관통 홀의 연속 부분에 의해 규정된다. 일 구체예에서, 관통 홀의 전체 길이는 가장 작은 직경으로부터 제 1 면쪽으로 측정된다.
도 1을 다시 참조하여, 환자가 에어로졸 흡입 후 그의 입으로부터 치료 장치를 떼거나 내려놓을 필요가 없도록, 마우스피스 (3)는 탄성 밸브 요소 (7) (배기 밸브)에 의해 밀봉된 개구 (6)를 갖는다. 환자가 마우스피스 (3)로 및 따라서, 분무 챔버 (2)로 숨을 내쉬는 경우, 탄성 밸브 요소 (7)는 개방되어 내쉰 공기는 치료학적 에어로졸의 내부로부터 벗어날 수 있다. 흡입 시, 주위 공기는 분무 챔버 (2)를 통해 흐른다. 분무 챔버 (2)는 추가의 탄성 밸브 요소 (흡입 밸브)에 의해 밀봉된 개구를 갖는다 (미도시됨). 환자가 마우스피스 (3)를 통해 흡입하여 분무 챔버 (2)로부터 빨아들이는 경우, 탄성 밸브 요소는 개방되어 주위 공기가 분무 챔버내로 유입되어 에어로졸과 혼합되고 분무 챔버 (2)의 내부가 흡입되게 된다. 본 과정의 추가 설명은 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 번호 6,962,151에 제공된다.
도 2에 도시된 분무기는 원통형 저장 용기 (10)를 포함하여 액체를 공급하고, 이는 막 (5)으로 제공한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 진동 막 (5)은 원통형 액체 저장소 (10)의 말단 벽 (12)에, 에어로졸 발생기가 도 1에 도시된 위치에서 고정되는 경우 액체 저장소로 부어진 액체가 막 (5)과 직접 접촉되도록 배열될 수 있다. 그러나, 액체 저장소에서 음압 발생을 위해 본 발명에 따른 장치의 설계에 대해 필요한 어떠한 변경 없이 진동 막에 액체를 공급하기 위한 다른 방법이 또한 이용될 수 있다.
말단 벽 (12)과 면하는 면에서 원통형 액체 컨테이너 (10)는 개방된다. 개구는 액체를 액체 저장소 (10)로 붓는데 이용된다. 주변 벽 (4)의 외면 (13)상의 개구 약간 아래에는, 액체 컨테이너가 하우징 (35) 내의 적당하게 체화된 개구에 삽입되는 경우 지지체로서 작동하는 돌출부 (15)가 존재한다.
액체 컨테이너 (10)의 개구 말단은 가요성 밀봉 요소 (16)에 의해 밀폐된다. 밀봉 요소 (16)는 액체 컨테이너 (10)의 주변 벽 (14)의 말단에 놓이며, 액체 컨테이너 (10)의 내부로 포트-형상 방식으로 연장되어, 원뿔형으로 진행되는 벽 섹션 (17)이 밀봉 요소 (16)로 형성되며 밀봉 요소 (16)의 플랫 벽 섹션 (17)에 의해 폐쇄된다. 하기 추가로 논의된 바와 같이, 밀봉 요소 (16)상의 플랫 벽 섹션 (18)을 통해 힘이 작용하며, 따라서, 일 구체예에서, 플랫 벽 섹션 (18)은 밀봉 요소 (16)의 나머지 섹션보다 두껍다. 도 2의 묘사와 관련하여, 플랫 벽 섹션 (18)의 주변에는 원뿔형 벽 섹션 (17)까지 거리가 있어, 원뿔형 벽 섹션 (17)은 플랫 벽 섹션 (18)이 위로 이동하는 경우 주름이 질 수 있다.
액체 컨테이너의 내부와 반대 방향의 플랫 벽 섹션 (18)의 면에는, 절두된 원뿔형 섹션 (19) 및 원통형 섹션 (20)을 포함하는 돌출부가 존재한다. 이러한 디자인은 원통형 섹션과 매칭되도록 맞춰진 개구 내로 돌출부가 삽입되고 걸쇠로 잠겨지게 할 수 있는데, 왜냐하면 밀봉 요소 (16)의 가요성 물질이 절두된 원뿔형 섹션 (19)의 변형을 허용하기 때문이다.
일 구체예에서, 에어로졸 발생기 (4)는 실질적으로 한 면이 개방된 중공형 원통인 이러한 유형의 개구가 구비된 활주형 슬리브 (21)를 포함한다. 밀봉 요소 (16)의 부착을 위한 개구는 활주형 슬리브 (21)의 말단 벽에 체화되어 있다. 절두된 원뿔 (16)이 정위로 래칭 (latching) 되면, 개구를 갖춘 활주형 슬리브 (21)의 말단 벽은 플랫 밀봉 요소 벽 섹션 (18) 상에 놓인다. 절두된 원뿔 (19)의 활주형 슬리브로의 래칭은 힘이 활주형 슬리브 (21)로부터 밀봉 요소 (16)의 플랫 벽 섹션 (18) 상으로 전달되게 하여, 밀봉 섹션 (18)이 액체 컨테이너 (10)의 중심의 세로 축 방향으로 활주형 슬리브 (21)의 이동을 뒤따르게 한다.
일반화된 형태에서, 활주형 슬리브 (21)는 활주형 요소로서 관찰될 수 있으며, 이는 예를 들어, 또한, 드릴 홀 내로 끼이거나 삽입될 수 있는 활주형 막대로서 제공될 수 있다. 활주형 요소 (21)의 특징은 실질적으로 선형으로 유도된 힘을 밀봉 요소 (16)의 플랫 벽 요소 (18) 상으로 가하는데 사용될 수 있다는 점이다. 종합적으로, 본 발명에 따른 에어로졸 발생기의 작동 모드에 대한 결정적인 요인은 활주형 요소가 선형의 움직임을 밀봉 요소 상으로 전달하여 액체 저장소 (10)내의 용적 증가가 발생한다는 점이다. 그렇지 않다면 액체 저장소 (10)는 기밀 되어 있기 때문에, 이는 액체 저장소 (10)에 음압이 발생되게 한다.
밀봉 요소 (16) 및 활주형 요소 (21)는 하나의 조각으로 즉, 한번의 작동으로 그러나, 상이한 물질로부터 생성될 수 있다. 이의 생산 기법이 이용되어 분무기에 대한 한-조각 성분이 예를 들어, 완전 자동화된 생산 단계에서 생성된다.
일 구체예에서, 활주형 슬리브 (21)는 절두된 원뿔에 대해 드릴 홀과 면하는 말단이 개방되어 있으나, 적어도 2개의 반대의 마주보는 러그 (22 및 23)가 활주형 슬리브 (21)의 내부로 방사상으로 돌출되어 있다. 활주형 슬리브를 둘러싸는 칼라 (24)는 방사상으로 바깥쪽으로 연장되어 있다. 칼라 (24)가 도 5에 도시된 위치에서 활주형 슬리브 (21)에 대한 지지체로서 사용되는 반면, 활주형 슬리브 (21)의 내부로 돌출되어 있는 돌출부 (22 및 23)는 중앙 세로 축에 특히 평행한 활주형 슬리브 (21) 상에 작용하는 힘을 흡수하는데 사용된다. 일 구체예에서, 이러한 힘은 회전 슬리브 (26)의 주변 벽 외부에 위치하는 2개의 나선형 그루브 (25)에 의해 생성된다.
일 구체예에서, 돌출부 중 하나 (22 또는 23) 및 하나의 그루브 (25)를 갖는 분무기가 수행될 수 있다. 추가의 구체예에서, 2개 이상의 돌출부 및 이에 상응하는 수의 그루브의 균일하게 분포된 장치가 제공된다.
일 구체예에서, 회전 슬리브 (26)는 한 면이 개방된 원통형이어서, 개방 말단이 활주형 슬리브 (21)내에 배열되며, 따라서 절두된 원뿔 (19)과 면하여 절두된 원뿔 (19)이 회전 슬리브 (26)를 관통하게 한다. 또한, 회전 슬리브 (26)는 돌출부 (22 및 23)가 나선형 그루브 (25)에 놓이게 하는 방식으로 활주형 슬리브 (21) 내에 배열된다. 나선형 그루브 (25)의 경사는, 회전 슬리브 (26)가 활주형 슬리브 (21)에 대해 회전할 때, 돌출부 (22 및 23)가 나선형 그루브 (25)와 함께 활주되어 중앙 세로 축에 평행하게 유도된 힘이 활주하는 돌출부 (22 및 23) 및 따라서 활주형 슬리브 (21)에 대해 발휘되도록 설계된다. 이러한 힘은 중앙 세로 축 방향으로 활주형 슬리브 (21)를 이동시켜, 절두된 원뿔에 의해 활주형 슬리브의 드릴 홀로 래칭되는 밀봉 요소 (16)가 또한, 중앙 세로 축에 실질적으로 평행하게 이동하게 된다.
액체 컨테이너 (10)의 중앙 세로 축 방향의 밀봉 요소 (16)의 이동은 액체 컨테이너 (10)내에 음압을 발생시키고, 이는 특히 중앙 세로 축 방향으로 활주형 슬리브 (21)가 이동하는 거리에 의해 결정된다. 이러한 이동은 기밀 액체 컨테이너 (10)의 초기 용적 VRI을 용적 VRN로 증가시키며 이렇게 하여 음압이 발생한다. 이동은 이어서 회전 슬리브 (26)에서 나선형 그루브 (25)의 설계에 의해 규정된다. 이러한 방식으로, 본 발명에 따른 에어로졸 발생기는, 액체 저장소 (10)내의 음압이 단순한 구조적 수단에 의해 관련 영역에서 발생될 수 있도록 보장한다.
장치 조작시 음압을 발생시키기 위해 가해지는 힘이 낮게 유지되도록 보장하기 위해, 회전 슬리브 (26)는 핸들 (27)과 한 조각으로 일체화되며, 이의 크기는 사용자가 핸들 (27) 및 따라서, 회전 슬리브 (26)를 큰 노력 없이 수동으로 회전시킬 수 있도록 선택된다. 핸들 (27)은 실질적으로 한쪽 면이 개방된 플랫 원통 또는 절두된 원뿔 형상을 가져, 주변 그립핑 영역 (28)이 핸들 (27)의 외부 주변상에 형성되며 이를 사용자의 손으로 만져서 핸들 (27)을 돌리게 된다.
나선형 그루브 (25)의 디자인 및 충분한 음압을 발생시키기 위해 세로 방향으로 활주형 슬리브 (21)가 이동되는 전체적으로 비교적 짧은 간격으로 인해, 일 구체예에서, 핸들 (27) 및 따라서, 회전 슬리브 (26)를 비교적 작은 회전 각으로 돌리는 것이 충분하다. 일 구체예에서, 회전 각은 45 내지 360도 범위내에 놓인다. 이러한 구체예는 본 발명에 따른 장치 및 이에 장착된 치료학적 에어로졸 발생기의 용이한 조작을 허용한다.
핸들 (27)을 포함하는 회전 슬리브 (26) 및 활주형 슬리브 (21)로부터 단순하고 일정하게 작동될 수 있는 유닛을 생성하기 위해, 일 구체예에서, 본원에 기술된 에어로졸 발생기는 활주형 슬리브 (21)를 베어링하기 위한 베어링 슬리브 (29)를 가지며, 이는 실질적으로 한쪽 면이 개방된 플랫 원통을 포함한다. 베어링 슬리브 (29)의 주변 벽 (30)의 직경은 핸들 (27)의 내부 직경보다 작으며, 기술된 구체예의 실례에서, 원통형 래칭 고리 (31)의 내부 직경에 정렬되며 원통형 래칭 고리는 핸들 (27)의 그립핑 영역 (28)에 동심으로 제공되나, 핸들 (27)의 면 상에 더 작은 직경을 가지며, 핸들 상에 회전 슬리브 (26)가 또한 배열된다. 회전 슬리브와 면하는 원통형 래칭 고리 (31)의 면에 주변 래칭 엣지 (32)가 일체화되며, 이는 베어링 슬리브 (29)의 주변 벽 (30)상의 틈에 위치하는 래칭 러그 (33)와 맞물리게 될 수 있다. 이는 핸들 (27)이 베어링 슬리브 (29) 상에 위치하게 하여, 도 5에 도시된 바와 같이, 핸들 (27)은 베어링 슬리브 (29)의 개방 말단에 놓이며, 래칭 고리 엣지(32)는 래칭 고리 러그 (33)와 상호-래칭된다.
활주형 슬리브 (21)를 고정시키기 위해, 개구는 베어링 슬리브 (29)의 밀봉된 말단 중앙에 제공되며, 여기에 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이 활주형 슬리브 (21)가 정렬된다. 활주형 슬리브 (21)의 칼라 (24)는 핸들과 면하는 베어링 슬리브 (29)의 말단 벽의 표면상에 도 2에 도시된 위치에 놓인다. 2개의 반대로 마주보는 돌출부 (52 및 52)가 베이링 개구내로 연장되며, 이는 활주형 슬리브 (21)의 주변 표면상에 2개의 세로 그루브 (53 및 54) 내로 돌출된다. 세로 그루브 (53 및 54)는 활주형 슬리브 (21)의 세로 축과 평행하게 주행한다. 가이드 돌출부 (51 및 52) 및 세로 그루브 (53 및 54)는 활주형 슬리브 (21)에 대한 항회전 잠김을 제공하며, 따라서 회전 슬리브 (26)의 회전 이동은 활주형 슬리브 (21)의 선형 이동 이외의 회전 이동을 유도하지 않는다. 도 2로부터 확인된 바와 같이, 이는 활주형 슬리브 (21)가 축으로 이동가능하나 회전에 대해서는 잠기는 방식으로 핸들 (27)과 베어링 슬리브 (29)의 조합으로 고정되도록 보장한다. 핸들 (27)이 베어링 슬리브 (29)에 대해 회전되는 경우, 회전 슬리브 (26) 또한 활주형 슬르브 (21)에 대해 회전하여, 활주하는 돌출부 (22 및 23)가 나선형 그루브 (25)를 따라 이동하게 된다. 이는 활주형 슬리브 (21)가 베어링 슬리브 (29)의 개구에서 축 방향으로 이동하게 한다.
베어링 개구내의 가이드 돌출부 (51 및 52) 및 활주형 슬리브 (21)내의 세로 그루브 (53 및 54)를 생략하는 것이 가능하다. 일 구체예에서, 가이드 돌출부 (51 및 52) 및 세로 그루브 (53 및 54)는 에어로졸 발생기에 존재하지 않으며, 절두된 원뿔 (19), 밀봉 요소 (16)의 원통형 섹션 (20) 및 플랫 밀봉 요소 섹션 (18)상에 절두된 원뿔을 고정하는 활주형 슬리브 (21)를 위한 큰-영역 지지체는 마찰에 의해 활주형 슬리브 (21)의 항-회전 잠김을 달성한다. 추가의 구체예에서, 밀봉 요소 (16)는 고정되어 베어링 슬리브 (29)에 대해 회전 불가능하게 된다.
일 구체예에서, 핸들과 반대로 면하는 베어링 슬리브 (19)의 밀봉된 말단의 표면상에 활주형 슬리브를 고정하는 개구에 동심인 환형의 제 1 밀봉 립 (34)이 제공된다. 제 1 밀봉 립 (34)의 직경은 액체 컨테이너 (10)의 주변 벽 (14)의 직경에 상응한다. 도 2에 제시된 바와 같이, 이는 제 1 밀봉 립 (34)이 액체 저장소 (10)가 밀봉되는 방식으로 액체 저장소 (10)에 대해 주변 벽의 말단상으로 밀봉 요소 (16)를 가압하는 것을 확실히 한다. 또한, 제 1 밀봉 립 (34)은 또한, 밀봉 요소 (16)를 고정시킬 수 있어 액체 저장소 (10) 및 베어링 슬리브 (29)에 대해 회전하지 못하도록 한다. 일 구체예에서, 상기 언급된 장치의 구성요소들이 서로에 대해 회전하지 못하도록 하기 위해 과도한 힘을 가할 필요가 없다.
일 구체예에서, 요구되는 힘은 핸들 (27)과 하우징 (35) 사이의 상호작용에 의해 적어도 어느 정도로 발생되며, 여기서 약제 제형 저장소는 한 조각으로 일체화되거나 약제 제형 (액체) 저장소 (10)는 도 2에 도시된 바와 같이 삽입된다. 이러한 경우, 주변 돌출부 (15)를 갖는 케이싱내로 삽입된 약제 제형 저장소는 하우징 (35)내의 지지체 (36)상에 간격을 두고 놓이며, 지지체는 하우징의 내부로 방사상으로 연장된다. 이는 액체 저장소 (10)가 세척을 위해 하우징 (35)으로부터 용이하게 제거되게 한다. 도 2에 도시된 구체예에서, 지지체는 단지 간격을 두고 제공되며, 따라서 환자가 흡입할 때 주위 공기를 위한 개구가 제공되며, 이는 하기에 더욱 상세히 기술된다.
도 2에서 한 편으로는 핸들 (27) 및 다른 한 편으로는 하우징 (35)에 의해 수행되는 회전 락 (rotary lock)이 확인가능하다. 하우징 (35)상에 락 돌출부 (62 및 63)가 도시되어 있다. 그러나, 본 발명에 따른 장치가 액체 저장소 (10)내의 음압 발생에 대해 고려되는 한 회전 락 설계에 대한 특별한 요구는 존재하지 않는다.
일 구체예에서, 액체 저장소 (10)는 적어도 16 mL, 적어도 약 16 mL, 적어도 18 mL, 적어도 약 18 mL, 적어도 20 mL 또는 적어도 약 20 mL의 용적 VRN을 갖도록 구성화되어, 예를 들어, 에어로졸 형태로 방출될 액체의 8 mL의 양이 액체 저장소 (10) 내에 함유되는 경우 (충전되거나 부어져 있는 경우), 8 mL 또는 약 8 mL의 에어 쿠션이 제공된다. 즉, 액체 저장소 (10)내의 액체의 초기 부피 VL에 대한 부피 VRN의 비는 적어도 2.0이며, 기체 VA 및 액체 VL의 용적 간의 비는 적어도 1.0이다. 약 15.5 mL, 약 19.5 mL 및 약 22.5 mL의 용적 VRN을 갖는 액체 저장소가 효과적이며, 효율은 VRN의 증가에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌다.
일 구체예에서, VRN 및 VL 간의 비는 적어도 2.0, 적어도 약 2.0, 적어도 2.4, 적어도 약 2.4, 적어도 2.8 또는 적어도 약 2.8이다. 일 구체예에서, VA 및 VL 간의 비는 적어도 1.0, 적어도 1.2, 적어도 1.4, 적어도 1.6 또는 적어도 1.8이다. 또 다른 구체예에서, VA 및 VL 간의 비는 적어도 약 1.0, 적어도 약 1.2, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.6 또는 적어도 약 1.8이다.
에어 쿠션의 용적은 일 구체예에서, 적어도 2 mL, 적어도 약 2mL, 적어도 4 mL, 적어도 약 4 mL, 적어도 6 mL, 적어도 약 6 mL, 적어도 8 mL, 적어도 약 8 mL, 적어도 10 mL, 적어도 약 10 mL, 적어도 11 mL, 적어도 약 11 mL, 적어도 12 mL, 적어도 약 12 mL, 적어도 13 mL, 적어도 약 13 mL, 적어도 14 mL 또는 적어도 약 14 mL이다. 일 구체예에서, 에어 쿠션의 용적은 적어도 약 11 mL 또는 적어도 약 14 mL이다. 일 구체예에서, 에어 쿠션의 용적은 약 6 mL 내지 약 15 mL이며, VRN 및 VL 간의 비는 적어도 약 2.0 내지 적어도 약 3.0이다. 추가의 구체예에서, VRN 및 VL 간의 비는 적어도 약 2.0 내지 적어도 약 2.8이다.
에어 쿠션의 용적은 일 구체예에서, 약 2mL, 약 4 mL, 약 6 mL, 약 8 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 또는 약 14 mL이다.
일 구체예에서, 액체의 초기 용적 VL에 대한 용적 VRN의 비는 적어도 2.0이다. 이론적으로, 액체 저장소 (10)의 증가된 용적 VRN의 비제한된 확대는 거의 안정한 음압 범위를 유도할 것이다. 일 구체예에서, 액체 초기 용적 VL에 대한 용적 VRN의 비는 2.0 내지 4.0의 범위내에 있으며, 추가의 구체예에서는, 2.4 내지 3.2이다. 4 mL 내지 8 mL의 다양한 액체 초기 용적 VL에 대한 비 (VRN / VL) 범위의 두 예는 하기 표 4에 제공되어 있다.
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본원에 제공된 시스템은 이를 필요로 하는 대상체에서 다양한 폐 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 폐 감염 (예컨대, 낭성 섬유증 환자)중에는 그람 네거티브 감염이 있다. 일 구체예에서, 하기 박테리아에 의해 초래된 감염은 본원에 제공된 시스템 및 제형으로 치료가능하다: 슈도모나스 (예를 들어, P. 애루기노사, P. 파우시모빌리스, P. 푸티다, P. 플루오레센스, 및 P. 아시도보란스), 부르크홀데리아 (예를 들어, B. 슈 도말레이, B. 세파시아, B. 세파시아 컴플렉스, B. 돌로사, B. 펀고룸, B. 글라디올리, B. 멀티보란스, B. 비에트나미엔시스, B. 슈도말레이, B. 암비파리아, B. 안드로포고니스, B. 안티나, B. 브라실렌시스, B. 칼레도니카, B. 카리벤시스, B. 카리오필리), 스타필루코커스 (예를 들어, S. 아우레우스, S. 아우리쿨라리스, S. 카르노수스, S. 에피데르미디스, S. 러그두넨시스), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA), 스트렙토코커스 (예를 들어, 스트렙토코커스 뉴모니애), 에스체리치아 콜라이, 클레브시엘라, 엔테로박터, 세라티아, 해모필루스, 예르시니아 페스티스, 마이코박테리움, 비결핵성 마이코박테리움 (예를 들어, M. 아비움, M. 아비움 subsp. 호미니수이스 (MAH), M. 앱스세수스, M. 첼로네, M. 볼레티, M. 칸사시, M. 울세란스, M. 아비움, M. 아비움 컴플렉스 (MAC) (M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라), M. 콘스피쿰, M. 칸사시, M. 퍼레그리눔, M. 이뮤노게눔, M. 제노피, M. 마리눔, M. 말모엔스, M. 마리눔, M. 무코게니쿰, M. 논크로모게니쿰, M. 스크로풀라세움, M. 시미애, M. 스메그마티스, M. 스줄가이, M. 테래, M. 테래 컴플렉스, M. 해모필룸, M. 게나벤스, M. 아시아티쿰, M. 쉬모이데이, M. 고르도내, M. 논크로모게니쿰, M. 트리플렉스, M. 렌티플라붐, M. 셀라툼, M. 포르투이툼, M. 포르투이툼 컴플렉스 (M. 포르투이툼 및 M. 첼로네)).
일 구체예에서, 본원에 기술된 시스템은 비결핵성 마이코박테리아 감염에 의해 초래된 감염을 치료하는데 사용된다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 시스템은 슈도모나스 애루기노사, 마이코박테리움 앱스세수스, 마이코박테리움 아비움 또는 M. 아비움 컴플렉스에 의해 초래된 감염을 치료하는데 사용된다. 추가의 구체예에서, 낭성 섬유증 환자는 본원에 기술된 시스템중 하나 이상으로 슈도모나스 애루기노사, 마이코박테리움 앱스세수스, 마이코박테리움 아비움, 또는 마이코박테리움 아비움 컴플렉스 감염에 대해 치료된다. 더욱 구가의 구체예에서, 마이코박테리움 아비움 감염은 마이코박테리움 아비움 subsp. 호미니수이스이다.
일 구체예에서, 낭성 섬유증 환자는 본원에 제공된 시스템중 하나로 폐 감염에 대해 치료된다. 추가의 구체예에서, 폐 감염은 슈도모나스 감염이다. 더욱 추가의 구체예에서, 슈도모나스 감염은 P. 애루기노사이다. 추가의 구체예에서, 시스템의 아미노글리코시드는 아미카신이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 낭성 섬유증 환자 또는 비-낭성 섬유증 환자에서 슈도모나스 애루기노사, 마이코박테리움 앱스세수스, 마이코박테리움 아비움 또는 마이코박테리움 아비움 컴플렉스 폐 감염의 치료 또는 예방에 사용된다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 리포좀 아미노글리코시드 제형을 포함한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 아스트로미신, 카프레오마이신, 디베카신, 프라마이세틴, 젠타미신, 하이그로마이신 B, 이세파미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로데스트렙토마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 베르다미신 또는 이의 조합물로부터 선택된다. 더욱 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 예를 들어, 아미카신 설페이트이다.
낭성 섬유증 환자에서 만성 질환의 주요 원인인 슈도모나스 애루기노사와 같은 감염성 질환의 치료에 대한 장애는 상피 세포상의 가래/균막 배리어내로의 약물 침투이다 (도 7). 도 7에서, 도넛 형상은 리포좀/복합된 아미노글리코시드를 나타내며, "+" 표시는 자유 아미노글리코시드를 나타내며, "-" 표시는 뮤신, 알기네이트 및 DNA를 나타내며, 검정 막대 표시는 슈도모나스 애루기노사를 나타낸다. 이러한 배리어는 박테리아로부터의 엑소폴리사카라이드 또는 알기네이트에 임베딩된 콜론화되고 또한 부유된 P. 애루기노사, 및 손상된 백혈구로부터의 DNA, 및 폐 상피 세포로부터의 뮤신을 포함하며, 이들 모두는 순수 네거티브 전하를 갖는다. 네거티브 전하는 엮여서 아미노글리코시드와 같은 파지티브 하전된 약물의 침투를 방지하여, 이들을 생물학적으로 비효과적이게 한다 (Mendelman et al., 1985). 이론에 의해 제한되지 않으면서, 리포좀 또는 지질 복합물내의 아미노글리코시드의 포획은 아미노글리코시드가 가래/균막으로 비-특이적 결합하는 것을 차단 또는 부분적으로 차단하여, 리포좀 또는 지질 복합물 (포획된 아미노글리코시드를 지닌)이 침투하게 한다 (도 7).
또 다른 구체예에서, 환자는 본원에 제공된 시스템중 하나로 비폐결핵성 마이코박테리아 폐 감염에 대해 치료된다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 리포좀 아미카신 제형을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 낭성 섬유증 환자에서 하나 이상의 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용된다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 리포좀 아미노글리코시드 제형을 포함한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다.
또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 기관지 확장증 환자에서 하나 이상의 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용된다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 리포좀 아미노글리코시드 제형을 포함한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신 또는 아미카신 설페이트이다.
더욱 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 비-CF 기관지 확장증 환자에서 슈도모나스 애루기노사 폐 감염의 치료 또는 예방에 사용된다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 시스템은 리포좀 아미노글리코시드 제형을 포함한다. 추가의 구체예에서, 아미노글리코시드는 아미카신이다.
본원에 제공된 바와 같이, 본 발명은 흡입을 통해 투여된 아미노글리코시드 제형을 제공한다. 일 구체예에서, 에어로졸의 MMAD는 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (ACI)로 측정시 약 3.2 ㎛ 내지 약 4.2 ㎛이거나, 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)로 측정시 약 4.4 ㎛ 내지 약 4.9 ㎛이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 유효량의 아미노글리코시드 제형의 분무 시간은 20 분 미만, 18 분 미만, 16 분 미만 또는 15 분 미만이다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 유효량의 아미노글리코시드 제형의 분무 시간은 15분 미만 또는 13분 미만이다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 유효량의 아미노글리코시드 제형의 분무 시간은 약 13 분이다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 제형은 이를 필요로 하는 환자에 1일 1회 투여된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 설명된다. 그러나, 상기 기술된 구체예와 마찬가지로 이러한 실시예는 예시이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않음이 주지되어야 한다.
실시예 1: 분무기 저장소 용적의 비교
본 실시예에서, 에어로졸 발생기는 본원에 제공된 리포좀 아미노글리코시드 제형을 사용하기 위해 변형된 시험용 eFlow® 분무기 (Pari Pharma GmbH, Germany)이다. 제 1 에어로졸 발생기의 액체 저장소의 초기 용적 VRI은 13 mL (A)이며, 제 2 발생기는 17 mL (B)이며, 제 3 발생기는 22 mL (C)이며, 제 4 발생기는 20 mL (D)이다. 즉, 제 1 발생기의 증가된 용적 VRN은 15.5 mL, 제 2 발생기는 19.5 mL, 제 3 발생기는 24.5 mL 및 제 4 발생기는 22.5 mL이다..
8 mL의 리포좀 아미카신 제형을 액체 저장소 (10)에 부었다. 도 8에 도시된 바와 같이, 8 mL의 에어 쿠션은 액체 저장소의 8 mL 제형의 완전한 방출시 14 내지 16 분의 에어로졸 발생 기간을 유도하였다. 그러나, 12 mL의 에어 쿠션은 에어로졸 발생 시간을 12 내지 약 13 분의 범위로 단축시켰다. 17 mL의 에어 쿠션은 추가로 에어로졸 발생 시간을 10 내지 12 분의 기간으로 단축시켰다 (도 6).
또한, 에어로졸 발생기의 제 1 (A) 및 제 3 (C) 버젼은 8 mL의 리포좀 아미카신 제형과 함께 사용하였다. 50 mbar 또는 그 미만의 초기 음압을 액체 저장소내에서 발생시켰다. 또한, 음압을 에어로졸 발생 동안 측정하고, 도 9에서 에어로졸 발생 시간에 걸쳐 나타내었다. 즉, 도 9는 24.5 mL의 용적 VRN을 갖는 액체 저장소 (C) 및 15.5 mL의 용적 VRN을 갖는 액체 저장소 (A)에 대한 에어로졸 발생 시간 동안 음압 범위를 비교한 실험 데이타를 보여준다. 아미카신 제형의 초기 양 VL은 8 mL이며, 초기 음압은 약 50 mbar이었다. 그래프는 더 큰 에어 쿠션이 음압을 300 mbar의 임계값을 초과하여 증가하지 못하게 함을 나타낸다.
다양한 음압에 대한 에어로졸 발생기 효율 (액체 산출률 또는 전체 산출률에 대해 비례)의 의존성을 상기 기술된 분무기로 측정하였다. 1.1 내지 7.4 Pa (틱소트로피)의 전단력에서 5.5 내지 14.6 mPax 범위의 점도를 갖는 리포좀 아미카신 제형을 본 실험에 사용하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 150 mbar 내지 300 mbar 범위의 음압에서 효율은 최적이 되었다. 또한, 도 10에 도시된 바와 같이, 약 150 mbar 미만의 음압 및 300 mbar 초과의 음압에서 효율은 감소하였다.
게다가, 도 8에서와 같이 동일한 리포좀 아미카신 제형을 변형된 eFlow®를 기반으로 하는 4개의 상이한 에어로졸 발생기에 사용하였으며, 여기에서 제 1 에어로졸 발생기 (A)는 19.5 mL의 증가된 용적 VRN의 액체 저장소를 가지며, 8 mL의 리포좀 아미카신 제형으로 충전된 변형된 eFlow®이다.
제 2 에어로졸 발생기 (B)는 8 mL의 언급된 리포좀 아미카신 제형으로 충전된 16 mL의 증가된 용적 VRN의 저장소를 가지며, 제 3 에어로졸 발생기 (C)는 8 mL의 언급된 액체로 충전된 24.5 mL의 증가된 용적 VRN을 갖는다. 제 4 에어로졸 발생기는 22.5 mL의 증가된 용적 VRN을 가지며 8 mL의 상기 언급된 리포좀 아미카신 제형으로 충전되었다.
도 11은 8 mL의 리포좀 아미카신 제형으로 충전된 이러한 4개의 에어로졸 발생기의 실험 데이타를 보여준다. 결과는 사용 전 액체 저장소의 초기 액체 용적 (VL)에 대한 액체 저장소의 증가된 용적 (VRN)의 비와 관련하여 액체 저장소내의 리포좀 아미카신 제형의 완전한 방출을 위한 에어로졸 발생 시간을 보여준다. 도 11은 변형된 에어로졸 발생기 장치 (A)로 16 분의 에어로졸 발생 시간이 요구되지만, 에어로졸 발생 시간은 증가된 비 VRN/VL로 감소되었음을 나타낸다. 데이타는 또한, 에어로졸 발생 시간이 제 3 에어로졸 발생기 장치(C)로 약 4 분 내지 12 분 미만만큼 감소될 수 있음을 보여준다.
따라서, 실시예 1에 제공된 데이타는, 더 큰 에어 쿠션이 유효한 음압 범위에서 더 긴 시간 동안 에어로졸 발생기의 작동을 가능하게 하여 전체 에어로졸 발생 시간이 현저히 감소될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 심지어 8 mL와 같은 많은 양의 액체가 12 분 미만의 기간 내에 분무될 수 있다 (에어로졸 형태로 방출될 수 있다).
실시예 2: 아미카신 제형의 에어로졸 특성
리포좀 아미카신 제형의 11개의 상이한 로트를 본원에 기술된 바와 같이 제작된 변형된 40 메쉬 막 및 8 mL 액체 용적 및 상기 언급된 에어 쿠션을 갖는 저장소를 갖는 변형된 eFlow® 분무기 (즉, 본원에 기술된 리포좀 아미노글리코시드 제형을 사용하기 위해 변형됨)로 시험하였다. ACI (앤더슨 캐스케이드 임팩터) 또는 NGI (넥스트 제너레이션 임팩터)를 사용하여 다단 임팩션을 수행하여 에어로졸 특성을 확립하였다: 공기역학적 질량 중앙 지름 (MMAD), 기하 표준 편차 (GSD) 및 미세-입자-분획 (FPF).
ACI로의 공기역학적 질량 중앙 지름 (MMAD) 측정
MMAD 측정에 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (ACI)를 사용하였으며, 분무 작업을 ClimateZone 챔버 (Westech Instruments Inc., GA) 내에서 수행하여 분무 동안 온도 및 상대 습도 %를 유지하였다. ClimateZone을 18℃의 온도 및 50%의 상대 습도로 사전-설정하였다. ACI를 조립하고, ClimateZone 내부에 로딩시켰다. 프로브 온도계 (VWR 이중 온도계)를 스테이지 3의 ACI 표면에 부착시켜 ACI의 온도를 모니터링하였다. ACI의 온도가 18±0.5 ℃에 도달할 때 분무를 시작하였다.
8 mL가 로딩된 8 mL 핸드셋에 있어서, ACI는 전체 8 mL 용량을 처리할 수 없는 것으로 밝혀졌다; 즉, ACI 플레이트 3상에 놓인 아미카신 리포좀 제형이 흘러넘쳤다. 각 ACI 스테이지에 대한 약물 분포율은 ACI 스테이지 3에서 액체가 넘치지 않는 한 ACI의 내부에 수집된 리포좀 아미카신 제형의 양에 의해 영향을 받지 않는 것으로 밝혀졌다 (데이타 미도시됨). 따라서, 분무에 있어서, 분무기를 4 mL 리포좀 아미카신 제형으로 충전시키고, 빌 때까지 분무시키거나, 8 mL의 리포좀 아미카신 제형으로 충전시키고, 약 6 분의 수집 시간 (즉, ~4 mL) 동안 분무시켰다.
18 ℃로 냉각된 ACI에서 28.3 L/min의 유량으로 분무물을 수집하였다. 분무 시간을 기록하고, 분무 속도를 시간 간격으로 나눈 중량 (분무된 양)의 차를 기초로 하여 계산하였다.
분무물을 수집한 후, ACI 수집 플레이트 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7을 제거하고, 각각을 이들 고유의 페트리 디쉬에 로딩하였다. 적합한 양의 추출액 (플레이트 2, 3 및 4에 있어서는 20 mL, 및 플레이트 0, 1, 5, 6 및 7에 있어서는 10 mL)을 각 페트리 디쉬에 첨가하여 각 플레이트상에 침착된 제형을 용해시켰다. 플레이트 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6로부터의 샘플을 HPLC 분석을 위해 이동 상 C로 적합하게 추가로 희석하였다. 플레이트 7로부터의 샘플을 임의의 추가의 희석 없이 HPLC에 의해 직접 분석하였다. ACI 필터를 또한 20 mL 바이알에 옮기고, 10 mL 추출액을 첨가하고, 캡핑된 바이알을 볼텍싱하여 이 위에 침착된 임의의 제형을 용해시켰다. 바이알로부터의 액체 샘플을 HPLC 분석을 위해 HPLC 바이알로 여과시켰다 (0.2 ㎛). 커넥터를 지닌 유입구를 또한, 10 mL 추출액으로 헹궈 그 위에 침착된 제형을 용해시키고, 샘플을 수집하고, 2배 희석으로 HPLC에 의해 분석하였다. 임팩터의 각 스테이지에서 침착된 아미카신 양을 기반으로 하여, 공기역학적 질량 중앙 지름 (MMAD), 기하 표준 편차 (GSD) 및 미세 입자 분획 (FPF)을 계산하였다.
8 mL로 로딩되고 6 분 동안 분무되는 분무기의 경우, 미세 입자 용량 (FPD)을 모든 실험에 걸쳐 FPD를 비교하기 위해 분무된 제형의 용적으로 표준화시켰다. FPD (분무된 제형의 용적으로 표준화됨)를 하기 식에 따라 계산하였다:
Figure 112014123872417-pct00009
NGI로의 공기역학적 질량 중앙 지름 (MMAD) 측정
MMAD 측정에 넥스트 제너레이션 임팩터 (ACI)를 또한, 사용하였으며, 분무 작업을 ClimateZone 챔버 (Westech Instruments Inc., GA) 내에서 수행하여 분무 동안 온도 및 RH %를 유지하였다. ClimateZone을 18℃의 온도 및 50%의 상대 습도로 사전-설정하였다. NGI를 조립하고, ClimateZone 내부에 로딩시켰다. 프로브 온도계 (VWR 이중 온도계)를 NGI 표면에 부착시켜 NGI의 온도를 모니터링하였다. NGI의 온도가 18±0.5 ℃에 도달할 때 분무를 시작하였다.
8 mL의 리포좀 아미카신 제형을 분무기에 첨가하고, 분무하였다. 더 이상 에어로졸이 관찰되지 않을 때, 타이머를 멈췄다. 18 ℃로 냉각된 NGI에서 15 L/min의 유량으로 분무물을 수집하였다. 분무 시간을 기록하고, 분무 속도를 시간 간격으로 나눈 중량 (분무된 양)의 차를 기초로 하여 계산하였다.
에어로졸 수집을 수행한 후, 트레이 홀더를 지닌 NGI 트레이를 NGI로부터 제거하였다. 적합한 양의 추출액을 NGI 컵 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 MOC에 첨가하여 이들 컵에 침착된 제형을 용해시켰다. 이러한 물질을 각각 메스 플라스크에 옮겼다. NGI 컵 1, 2 및 6에 있어서는, 25 ml 메스 플라스크를 사용하였다; NIG 컵 2, 3, 4에 있어서는, 50 ml 메스 플라스크를 사용하였다. 더 많은 추출액을 컵에 첨가하고 다시 메스 플라스크에 옮겼다. NGI 컵상에 침착된 제형을 메스 플라스크로 완전히 옮기기 위해 이러한 과정을 수회 반복하였다. 메스 플라스크를 보충하여 최종 용적이 25 ml 또는 50 ml가 되게하고 샘플링전에 잘 진탕시켰다. 컵 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로부터의 샘플을 HPLC 분석을 위해 이동 상 C로 적합하게 추가로 희석하였다. MOC로부터의 샘플은 임의의 추가의 희석없이 바로 HPLC에 의해 직접 분석하였다. NGI 필터를 또한 20 mL 바이알로 옮기고, 10 mL 추출액을 첨가하고, 캡핑된 바이알을 볼텍싱하여 그 위에 침착된 임의의 제형을 용해시켰다. 바이알로부터의 액체 샘플을 HPLC 분석을 위해 HPLC 바이알로 여과시켰다 (0.2 마이크론). 커넥터를 지닌 유입구를 또한, 10 mL 추출액으로 헹궈 그 위에 침착된 제형을 용해시키고, 샘플을 수집하고, 11배 희석으로 HPLC에 의해 분석하였다.
임팩터의 각 스테이지에서 침착된 아미카신 양을 기반으로 하여, MMAD, GSD 및 FPF을 계산하였다.
FPD를 모든 실험에 걸쳐 FPD를 비교하기 위해 분무된 제형의 용적으로 표준화시켰다. FPD (분무된 제형의 용적으로 표준화됨)를 하기 식에 따라 계산하였다:
Figure 112014123872417-pct00010
이들 실험의 결과는 도 12 및 13 및 하기 표 5에 제공되었다.
Figure 112014123872417-pct00011
Figure 112014123872417-pct00012
실시예 3: 분무 속도 연구
분무 속도 연구 (분당 분무된 제형의 그램)를 생물안전 작업대 (Model 1168, Type B2, FORMA Scientific)에서 수행하였다. 조립된 분무기 (마우스 피스 및 에어로졸 헤드를 지닌 핸드셋)의 빈 무게를 먼저 측정하고 (W 1 ), 이어서 특정 용적의 제형을 첨가하고, 분무기 장치의 무게를 다시 측정하였다 (W 2 ). 분무기 및 타이머를 시작하고, 분무된 제형을 ~ 8L/min의 유량으로 냉각된 임핀저에서 수집하였다 (실험 설정에 대한 자세한 내용은 도 14 참조). 더 이상 에어로졸이 관찰되지 않을 때, 타이머를 멈췄다. 분무기의 무게를 다시 측정하고 (W 3 ), 분무 시간 (t)을 기록하였다. 분무된 전체 제형을 W 2 - W 3 로서 계산하고, 분무 후 전체 약물 잔여를 W 3 - W 1 로서 계산하였다. 제형의 분무 속도를 하기 식에 따라 계산하였다:
Figure 112014123872417-pct00013
본 명세서에 따라 제작된 분무기 (24개 에어로졸 헤드를 선택하고 이들 연구에 사용함)를 사용하여 분무된 리포좀 아미카신에 있어서 분무 속도 (g/min) 및 그 밖의 관련 결과는 표 6에 기록하였다.
Figure 112014123872417-pct00014
Figure 112014123872417-pct00015
Figure 112014123872417-pct00016
실시예 4: 분무 후의 결합된 아미카신의 백분율 및 분무물 특징
실시예 3의 분무물에서 자유 및 리포좀 복합된 아미카신을 측정하였다. 실시예 3에서 언급된 바와 같이, 분무물을 8 L/min의 유량으로 냉각된 임핀저에서 수집하였다 (도 14).
임핀저에서 수집된 분무물을 1.5% NaCl로 헹구고, 100 mL 또는 50-mL 메스 플라스크로 옮겼다. 이어서, 임핀저에 침착된 모든 제형을 플라스크로 옮기기 위해 임핀저를 1.5% NaCl로 수차례 헹구었다. 분무물의 자유 아미카신 농도를 측정하기 위해, 메스 플라스크 안의 희석된 분무물 0.5 mL를 취하고, Amicon®Ultra - 0.5 mL 30K 원심분리 필터 장치 (재생된 셀룰로스, 30K MWCO, Millipore)에 로딩시키고, 이러한 장치를 15 ℃에서 15 분 동안 5000 G로 원심분리하였다. 적당량의 여과물을 취하고, 이를 이동 상 C 용액으로 51배 희석하였다. 아미카신 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 분무물의 전체 아미카신 농도를 측정하기 위해, 메스 플라스크 안의 적당량의 희석된 분무물을 취하고 추출액 (퍼플루오로펜탄산:1-프로판올:물 (25:225:250, v/v/v))으로 101배 희석시키고 (또한, 용해시키고), HPLC에 의해 아미카신 농도를 측정하였다.
분무 후의 결합된 아미카신 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112014123872417-pct00017
표 6에 기술된 분무 실험으로부터 분무 후의 결합된 아미카신 백분율 및 전체 용량 회수는 표 7에 요약하였다. 상응하는 분무 속도 또한 표 7에 포함되었다.
Figure 112014123872417-pct00018
Figure 112014123872417-pct00019
Figure 112014123872417-pct00020
리포좀 아미카신 제형중의 아미카신의 총 농도를 본 연구 동안 측정하고 나머지 샘플에 대해서 동일한 HPLC 및 아미카신 표준을 사용하였다. 수득된 값은 64 mg/mL 아미카신이었다. 분무 후의 결합된 아미카신 % 값은 58.1% 내지 72.7%의 범위이며, 평균 값은 65.5 ± 2.6%이며; 8 mL의 분무된 리포좀 아미카신 제형에 있어서, 전체 회수된 아미카신의 양은 426 mg 내지 519 mg이며, 평균 값은 476 ± 17 mg이며; 분무된 아미카신의 계산된 양 (표 7에서 분무된 리포좀 아미카신 제형의 중량에 따라)은 471 mg 내지 501 mg이며, 평균 값은 490±8 mg이며; 전체 아미카신 회수율은 91% 내지 104%의 범위이며, 평균 값은 97 ± 3% (n = 72)이다.
리포좀 크기
분무 전 또는 분무 후의 리포좀 아미카신 제형 (64 mg/mL 아미카신)을 1.5% NaCl로 적당하게 희석하고, 리포좀 입자 크기를 Nicomp 380 Submicron Particle Sizer (Nicomp, Santa Barbara, CA)를 사용하는 광 산란법에 의해 측정하였다.
8 mL 저장소 핸드셋을 갖춘 에어로졸 헤드의 24개 분무기로 에어로졸화된 리포좀 아미카신 제형의 분무 후 리포좀 크기를 측정하였다. 리포좀 크기는 248.9 nm 내지 288.6 nm의 범위이며, 평균은 264.8 ± 6.7 nm (n = 72)이었다. 이들 결과는 표 8에 제공하였다. 분무 전 리포좀 평균 직경은 약 285 nm (284.5 nm ± 6.3 nm)이었다.
Figure 112014123872417-pct00021
본 출원 전반에 걸쳐 언급된 모든 문헌, 특허, 특허 출원, 공개, 제품 설명서 및 프로토콜은 모든 목적에 있어서 이들 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 명세서에서 예시되고 논의된 구체예는 본 발명을 구성하고 이용하는데 본 발명자에게 공지된 최선의 방식을 당업자에게 단지 교시하고자 하는 것이다. 본 발명의 상기 기술된 구체예의 변형 및 변화가 상기 교시 내용의 견지에서 당업자에게 자명한 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 가능하다. 따라서, 청구범위 및 이들의 등가물의 범위내에서 본 발명은 특정하게 기술된 것과 다르게 실시될 수 있음이 이해된다.

Claims (146)

  1. 폐 감염을 치료하거나 예방하기 위한 장치로서,
    (a) 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형으로서, 상기 제형은 수성 분산액이며, 리포좀의 지질 성분은 전기적으로 중성인 지질로 구성되는 약제 제형, 및
    (b) 유입구, 배출구, 및 배출구로부터 유입구 쪽으로 연장되는 25 ㎛ 미만의 길이를 갖는 노즐 부분을 각각 갖는 복수의 관통홀을 갖는 진동 메쉬 막을 포함하는 분무기(nebulizer)로서, 여기서 노즐 부분은 관통 홀의 가장 작은 직경인 직경을 포함하고 가장 작은 직경의 적어도 1.5배, 2배 또는 3배인 관통 홀의 더 큰 직경에 의해 경계를 이루는, 분무기를 포함하고,
    여기서 연장 방향의 관통 홀의 각 노즐 부분의 길이에 대한 연장 방향의 하나 이상의 복수의 관통 홀의 전체 길이의 비율은 적어도 4이고,
    분무기는 분당 0.6 g 내지 분당 0.80 g의 속도로 약제 제형의 에어로졸을 발생시키며,
    에어로졸의 미세 입자 분획(FPF)이 ACI(앤더슨 캐스케이드 임팩터 (Andersen Cascade Impactor))로 측정시 64% 또는 그 초과이거나, NGI(넥스트 제너레이션 임팩터 (Next Generation Impactor))로 측정시 51% 또는 그 초과이고, FPF는 직경 5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분획을 지칭하며,
    에어로졸의 리포좀 복합된 아미노글리코시드 백분율은 60% 내지 70%인, 장치.
  2. 제 1항에 있어서, 아미노글리코시드가 AC4437, 아미카신 (amikacin), 아프라마이신 (apramycin), 아르베카신 (arbekacin), 아스트로미신 (astromicin), 베카나마이신 (bekanamycin) , 보홀마이신 (boholmycin), 브룰라마이신 (brulamycin), 카프레오마이신 (capreomycin), 디베카신 (dibekacin), 닥티미신 (dactimicin), 에티미신 (etimicin), 프라마이세틴 (framycetin), 젠타미신 (gentamicin), H107, 하이그로마이신 (hygromycin), 하이그로마이신 B, 이노사마이신 (inosamycin), K-4619, KA-5685, 이세파미신 (isepamicin), 카나마이신 (kanamycin), 네오마이신 (neomycin), 네틸미신 (netilmicin), 파로모마이신 (paromomycin), 플라조미신 (plazomicin), 로데스트렙토마이신 (rhodestreptomycin), 리보스타마이신 (ribostamycin), 시소미신 (sisomicin), 소르비스틴 (sorbistin), 스포라리신 (sporaricin), 스펙티노마이신 (spectinomycin), 스트렙토마이신 (streptomycin), 토브라마이신 (tobramycin), 베르다미신 (verdamicin), 베르틸미신 (vertilmicin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합물로부터 선택되는, 장치.
  3. 제 1항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신인 장치.
  4. 제 1항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신 설페이트인 장치.
  5. 제 1항에 있어서, 리포좀이 단층 소포, 다층 소포 또는 이들의 혼합물을 포함하는 장치.
  6. 제 1항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 전기적으로 중성인 인지질 또는 전기적으로 중성인 인지질과 스테롤을 포함하는 장치.
  7. 제 1항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 포스파티딜콜린 및 스테롤을 포함하는 장치.
  8. 제 1항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC) 및 스테롤을 포함하는 장치.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 DPPC 및 콜레스테롤을 포함하는 장치.
  10. 제 9항에 있어서, DPPC는 30-40 mg/mL으로 존재하고 콜레스테롤은 15-20 mg/mL으로 존재하는, 장치.
  11. 제 1항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신이며, 전기적으로 중성인 지질이 DPPC 및 콜레스테롤로 구성되며, 리포좀이 단층 소포, 다층 소포 또는 이들의 혼합물을 포함하는 장치.
  12. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 자유 아미노글리코시드 대 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 중량 비가 1:100 내지 100:1인 장치.
  13. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 자유 아미노글리코시드 대 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 중량 비가 1:10 내지 10:1인 장치.
  14. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 자유 아미노글리코시드 대 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 중량 비가 0.3:1 내지 2:1인 장치.
  15. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형의 용적이 8 mL인 장치.
  16. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 MMAD가 ACI로 측정시 3.2 ㎛ 내지 4.2 ㎛이거나; NGI로 측정시 4.4 ㎛ 내지 4.9 ㎛인 장치.
  17. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 MMAD가 ACI로 측정시 3.6 ㎛ 내지 3.9 ㎛이거나; NGI로 측정시 4.5 ㎛ 내지 4.8 ㎛인 장치.
  18. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 에어로졸화된 제형의 FPF가 ACI로 측정시 64% 내지 80%이거나; NGI로 측정시 51% 내지 65%인 장치.
  19. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 에어로졸이 폐 감염에 대해 즉각적인 살균 또는 항생제 활성을 제공하는데 효과적인 양의 자유 아미노글리코시드 및 폐 감염에 대해 지속된 살균 또는 항생제 활성을 제공하는데 효과적인 양의 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  20. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 500 mg 내지 650 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  21. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 550 mg 내지 625 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  22. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 550 mg 내지 600 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  23. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 560 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  24. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 580 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  25. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 590 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  26. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 제형이 600 mg 아미노글리코시드를 포함하는 장치.
  27. 리포좀 복합된 아미노글리코시드를 포함하는 환자의 폐 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제 제형으로서, 약제 제형은 전기적으로 중성인 지질로 구성된 리포좀의 수성 분산액이고, 지질 성분의 농도는 45-60 mg/ml이며,
    약제 제형이 유입구, 배출구, 및 배출구로부터 유입구 쪽으로 연장되는 25 ㎛ 미만의 길이를 갖는 노즐 부분을 각각 갖는 복수의 관통홀을 갖는 진동 메쉬 막을 포함하는 분무기를 이용하여 분당 0.60 g 내지 분당 0.80 g의 속도로 에어로졸화되고, 여기서 노즐 부분은 관통 홀의 가장 작은 직경인 직경을 포함하며 가장 작은 직경의 적어도 1.5배, 2배 또는 3배인 관통 홀의 더 큰 직경에 의해 경계를 이루고, 연장 방향의 관통 홀의 각 노즐 부분의 길이에 대한 연장 방향의 하나 이상의 복수의 관통 홀의 전체 길이의 비율은 적어도 4이며,
    에어로졸화된 약제 제형은 환자의 폐에 투여되고,
    에어로졸화된 약제 제형은 자유 아미노글리코시드 및 리포좀 복합된 아미노글리코시드의 혼합물을 포함하며, 에어로졸화된 약제 제형 내의 리포좀 복합된 아미노글리코시드 백분율은 60% 내지 70%이고, 에어로졸화된 약제 제형의 미세 입자 분획(FPF)은 앤더슨 캐스케이드 임팩터 (Andersen Cascade Impactor) (ACI)로 측정시 64% 또는 그 초과이거나, 넥스트 제너레이션 임팩터 (Next Generation Impactor) (NGI)로 측정시 51% 또는 그 초과이고, FPF는 직경 5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분획을 지칭하는 것을 특징으로 하는, 약제 제형.
  28. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 70 내지 75 mg/mL 아미카신; 32 내지 35 mg/mL DPPC; 및 16 내지 17 mg/mL 콜레스테롤을 포함하는 약제 제형.
  29. 제 27항에 있어서, 약제 제형의 용적이 8 mL인 약제 제형.
  30. 제 27항에 있어서, 아미노글리코시드가 AC4437, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 아스트로미신, 베카나마이신, 보홀마이신, 브룰라마이신, 카프레오마이신, 디베카신, 닥티미신, 에티미신, 프라마이세틴, 젠타미신, H107, 하이그로마이신, 하이그로마이신 B, 이노사마이신, K-4619, 이세파미신, KA-5685, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 플라조미신, 리보스타마이신, 시소미신, 로데스트렙토마이신, 소르비스틴, 스펙티노마이신, 스포라리신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 베르다미신, 베르틸미신 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 약제 제형.
  31. 제 27항에 있어서, 에어로졸화된 약제 제형이 1일 1회 단일 투약 기간으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제 제형.
  32. 제 27항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신인 약제 제형.
  33. 제 27항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신 설페이트인 약제 제형.
  34. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 500 mg 내지 650 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  35. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 550 mg 내지 625 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  36. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 550 mg 내지 600 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  37. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 560 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  38. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 580 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  39. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 590 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  40. 제 27항에 있어서, 약제 제형이 600 mg 아미노글리코시드를 포함하는 약제 제형.
  41. 제 27항에 있어서, 환자가 낭성 섬유증을 갖는 약제 제형.
  42. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐 감염이 비결핵성 마이코박테리아 감염인 약제 제형.
  43. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐 감염이 슈도모나스 (Pseudomonas) 감염인 약제 제형.
  44. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐 감염이 부르크홀데리아 (Burkholderia) 감염인 약제 제형.
  45. 제 43항에 있어서, 슈도모나스 감염이 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 감염인 약제 제형.
  46. 제 44항에 있어서, 부르크홀데리아 감염이 B. 슈도말레이 (B. pseudomallei), B. 세파시아 (B. cepacia), B. 세파시아 컴플렉스 (B. cepacia complex), B. 돌로사 (B. dolosa), B. 펀고룸 (B. fungorum), B. 글라디올리 (B. gladioli), B. 멀티보란스 (B. multivorans), B. 비에트나미엔시스 (B. vietnamiensis), B. 암비파리아 (B. ambifaria), B. 안드로포고니스 (B. andropogonis), B. 안티나 (B. anthina), B. 브라실렌시스 (B. brasilensis), B. 칼레도니카 (B. caledonica), B. 카리벤시스 (B. caribensis) 또는 B. 카리오필리 (B. caryophylli)인 약제 제형.
  47. 제 42항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아 감염이 M. 아비움 (M. avium)인 약제 제형.
  48. 제 47항에 있어서, M. 아비움 감염이 마이코박테리움 아비움 subsp. 호미니수이스 (Mycobacterium avium subsp. hominissuis) 감염인 약제 제형.
  49. 제 42항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 앱스세수스 (Mycobacterium abscessus) 감염인 약제 제형.
  50. 제 42항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 아비움 컴플렉스 (Mycobacterium avium complex) (M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라 (M. intracellulare))인 약제 제형.
  51. 제 42항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아 감염이 M. 아비움, M. 아비움 subsp. 호미니수이스 (MAH), M. 앱스세수스, M. 첼로네 (M. chelonae), M. 볼레티 (M. bolletii), M. 칸사시 (M. kansasii), M. 울세란스 (M. ulcerans), M. 아비움 컴플렉스 (MAC) (M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라), M. 콘스피쿰 (M. conspicuum), M. 퍼레그리눔 (M. peregrinum), M. 이뮤노게눔 (M. immunogenum), M. 제노피 (M. xenopi), M. 마리눔 (M. marinum), M. 말모엔스 (M. malmoense), M. 무코게니쿰 (M. mucogenicum), M. 논크로모게니쿰 (M. nonchromogenicum), M. 스크로풀라세움 (M. scrofulaceum), M. 시미애 (M. simiae), M. 스메그마티스 (M. smegmatis), M. 스줄가이 (M. szulgai), M. 테래 (M. terrae), M. 테래 컴플렉스 (M. terrae complex), M. 해모필룸 (M. haemophilum), M. 게나벤스 (M. genavense), M. 아시아티쿰 (M. asiaticum), M. 쉬모이데이 (M. shimoidei), M. 고르도내 (M. gordonae), M. 논크로모게니쿰, M. 트리플렉스 (M. triplex), M. 렌티플라붐 (M. lentiflavum), M. 셀라툼 (M. celatum), M. 포르투이툼 (M. fortuitum), M. 포르투이툼 컴플렉스 (M. fortuitum complex) (M. 포르투이툼 및 M. 첼로네) 또는 이의 조합물로부터 선택되는 약제 제형.
  52. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 전기적으로 중성인 인지질 또는 전기적으로 중성인 인지질과 스테롤을 포함하는 약제 제형.
  53. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 포스파티딜콜린 및 스테롤을 포함하는, 약제 제형.
  54. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC) 및 스테롤을 포함하는, 약제 제형.
  55. 제 27항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 전기적으로 중성인 지질이 DPPC 및 콜레스테롤을 포함하는, 약제 제형.
  56. 제 55항에 있어서, DPPC가 30-40 mg/mL로 존재하고, 콜레스테롤이 15-20 mg/mL로 존재하는, 약제 제형.
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