CN104873463A - 用于治疗肺部感染的1-N-乙基庆大霉素Cla或其衍生物新制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脂质体1-N-乙基庆大霉素C1a(O-2-氨基-2，3，4，6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺)或其衍生物的新制剂，以及包含1-N-乙基庆大霉素C1a组合物的脂质体制剂用于治疗肺部感染的给药方案。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种用于治疗肺部感染的1-N-乙基庆大霉素Cla或其衍生物新制剂。
背景技术
某些适于吸入给药的缓释技术使用脂质体和脂质复合物通过缓释和寻靶能力以及提高药物在疾病位点的吸收来向肺部和全身提供延长的药物治疗效果。本发明包括一种脂质体1-N-乙基庆大霉素Cla，以及使用脂质体或脂质复合1-N-乙基庆大霉素Cla来治疗肺部感染的方法。
正如Goodman和Gilman′s在The Pharmaceutical Basis of TheraDeutics第八版中所报导的由于肾中毒和耳中毒发病率与氨基糖苷积累达到的浓度有关，因此减少维持剂量，以减少这些药物对患者的肾功能和耳神经的损伤是至关重要的。本发明显著降低了毒性，因此允许使用比惯用剂量高的剂量。
囊性纤维化(CF)患者和COPD患者的肺中具有厚的粘液和/或痰液分泌物、频繁的相继感染和由细菌入侵产生的生物薄膜。所有这些液体和材料都为抗感染药有效地寻靶感染制造了障碍。本发明克服了这些障碍，甚至能够降低剂量(在总量或在频率上)，因此减少了药物毒副作用。对于肺部感染，本发明的剂量方案提供了一种减轻药物副作用的方法。
对于脂质药物传输系统来说，通常期望尽可能地降低脂质与药物(L/D)的比例以使脂质负担最小化从而避免体内的饱和效应，尤其对于通过吸入进行的肺传输给药途径。因为对于长期使用来说，脂质体的剂量可以会超过清除率并因此限制给药，并且因此限制药物产品的效果。低L/D比将使得在达到剂量/清除率阈值之前能够给予更多的药物。
发明详述
一种包含脂质制剂和抗感染药物的脂质抗感染药物制剂，其中所述抗感染药 物为1-N-乙基庆大霉素Cla，所述脂质制剂包含二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC和胆固醇，配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有140毫克和700毫克之间的1-N-乙基庆大霉素Cla。
该脂质体药物组合物，单剂量形式优选为140-600mg。更进一步优选，单剂量形式含有140毫克的1-N-乙基庆大霉素Cla；该药物组合物，单剂量形式含有280毫克的1-N-乙基庆大霉素Cla；该药物组合物，单剂量形式含有560毫克的1-N-乙基庆大霉素Cla
1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体药物组合物，其中所述单剂量形式适合于通过选自如下的途径进行给药：口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、鼻内、吸入、阴道、眼内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体药物组合物，其中所述单剂量形式优选吸入给药。
1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体吸入给药系统包含由PAPI Pharma GmbH公司生产的eFlow喷雾系统。这种系统采用eFlow技术，通过一震动的、含有成千上万个激光钻孔的膜使包括脂质体配方在内的药物高效地气溶胶化。与其他喷雾技术比较，具有以下特点：很高的活性药物密度，精确设计的液滴体积以及在尽可能短时间内释放，却包含高比例可吸入液滴。加上它采用的无声操作模式、小巧的体积，轻巧的重量，电池供电，这项技术产品减轻了每日吸入治疗的负担。
所述的脂质抗感染药物制剂，其中所述脂质制剂是平均直径为0.1μm到1.0μm的脂质体，所述脂质与抗感染药物1-N-乙基庆大霉素Cla的重量比小于0.75∶1。脂质制剂是平均直径优选为0.2μm到0.5μm的脂质体。所述脂质制剂是平均直径进一步优选为0.2μm到0.4μm的脂质体。
所述脂质与抗感染药物1-N-乙基庆大霉素Cla的重量比小于0.5∶1。
所述脂质1-N-乙基庆大霉素Cla药物制剂在治疗肺部感染或支气管扩张的患者中的用途。其中所述患者优选为囊性纤维化病患者；其中所述患者优选为慢性阻塞性肺病(COPD)患者；其中所述患者优选为支气管扩张的病人。
还提供了药剂盒，它包含多个剂量的药物组合物。在一种变化方案中，药剂盒进一步包含说明书，该说明书包含一种或多种形式的选自如下的信息：显示施用该药物组合物所针对的疾病状态，该药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。还提供了制造品，它包含多个剂量的根据 本发明的药物组合物。在一种变化方案中，该制造品进一步包含包装材料例如用于放置所述多个剂量药物组合物的容器和或标签，该标签显示如下的一项或多项内容：施用该化合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。
关于所有上述实施方案应注意的是，该实施方案应该被解释为开放式的，意思是所述方法可以包括所指定的那些以外的进一步行为，包括对患者给予其它药物洁性物质。类似地，除非另有说明，所述药物组合物、药剂盒和制造品可以进一步包含其它材料。
附图说明：
图1：显示了管线注入系统的一个实施方式。
图中1.脂质的90％乙醇溶液，管L/S 25，ID4.8mm，流量～300m L/min，2.蠕动泵1，3.1-N-乙基庆大霉素Cla的水溶液，管LS 17，ID 6.4mm，流量～500mL/min，4.蠕动泵2，5.Y形连接器ID 3.2mm，6.混合管LS 17，ID 6.4mm，7.管内混合物，8.氯化钠溶液，～200m L/min
图2：1-N-乙基庆大霉素Cla单体与脂质体肺部给药缓释及肺组织药物浓度分布图(毫克抗生素/克肺组织)。
图中，A.脂质体1-N-乙基庆大霉素Cla，4mg，气管内给药；B.脂质体阿米卡星，4mg，气管内给药；C.1-N-乙基庆大霉素Cla单体，4mg，气管内给药.
具体实施方式
实施例1
脂质体1-N-乙基庆大霉素Cla制剂的制备。
1-N-乙基庆大霉素Cla和脂质溶液制备
将9.6g硫酸1-N-乙基庆大霉素Cla溶解在200mL水中并通过加入需要量的25％的NaOH溶液将pH调节到6.5。将脂质，即1.480g DPPC和0.520g的胆固醇溶解在60mL乙醇和10mL水的混合物中。这样的量在分别以300/500mL/min的脂质/1-N-乙基庆大霉素Cla流量注入后能够产生300mL的批料。如果需要较大的规模或不同的流量，可以按比例调整所述体积。
根据以上方法制备的1-N-乙基庆大霉素Cla溶液能够产生大约40mg/mL的1-N-乙基庆大霉素Cla(碱基)溶液。所存在的脂质溶液是DPPC/胆固醇(摩尔比为60/40)，其浓度为大约20mg总脂质/mL溶液(90％的乙醇)。为了更快的溶解，将脂质加热到～50℃。
300mL批量所需的精确用量为：1-N-乙基庆大霉素Cla150mL，脂质90mL，以及60mL额外的盐水(或水)，在注入后或在注入过程中加入所述盐水(或水)以调节最终的乙醇浓度。
使用Y形连接器(ID 3.2mm，OD 6.4mm，见图2)将脂质和1-N-乙基庆大霉素Cla溶液以～300/500mL/min(即用～1/1.67的体积)的流量进行在管线内混合。使用MasterFlex管L/S 25(ID 4.8mm)来输送脂质溶液，使用管L/S 17(ID6.4mm)来输送1-N-乙基庆大霉素Cla溶液。为了获得同步的流量，用一个 MasterFlex来驱动两个泵头。根据管的横截面积，理论流量比应该是4.82/6.42＝0.562＝1/1.780，当将用于1-N-乙基庆大霉素Cla管L/S 17的泵动力设置在500mL/min时，测量到的流量为～300/500＝1/1.670。
由于脂质溶液含有90％的乙醇，所以在管线内混合物含有～34％的乙醇。为了阻止1-N-乙基庆大霉素Cla沉淀，可以在注入后30s后，以100-200mL/min的流量加入NaCl溶液或者纯水。因此，最终混合物将具有约27％的乙醇，这些乙醇基本能够溶解所有的1-N-乙基庆大霉素Cla单体。
800-1000mL/min的总液体注入流量与当使用两个透滤筒时的渗透流量相当。这使得同时进行注入和透滤浓缩成为可能。使用Amersham hollow fiber筒UFP-500-C-3MA(隔膜面积140cm，纤维ID 0.5mm)通过透滤来洗涤所产生的脂质体悬浮液以除去1-N-乙基庆大霉素Cla单体。在第一个步骤中，悬浮液被浓缩到接近原始体积的一半(150mL)。然后，在透滤洗涤期间，将悬浮液进行再循环，并以约6mL/min的流量向混合物中投入新鲜的盐水溶液以与渗透流量相匹配并因此保持恒容。继续进行透滤直到分配了4倍悬浮液体积的投入盐水溶液(即4×150mL＝600mL)。该透滤/洗涤方法被称为4次″洗涤″。最后，浓缩悬浮液(进行不加入盐水的透滤)以获得具有所需1-N-乙基庆大霉素Cla和脂质浓度的最终产品。透滤步骤期间的再循环流量为约350mL/min，在最后的浓缩步骤中逐渐将该流量降低为约150mL/min以使入口压力保持低与10PSI。
实施例2
1-N-乙基庆大霉素Cla和脂质溶液制备
将9.6g硫酸1-N-乙基庆大霉素Cla溶解在200mL水中并通过加入需要量的25％的NaOH溶液将pH调节到6.5。将脂质，即1.480g DSPC和0.520g的胆固醇溶解在60mL乙醇和10mL水的混合物中。这样的量在分别以300/500mL/min的脂质/1-N-乙基庆大霉素Cla流量注入后能够产生300mL的批料。如果需要较大的规模或不同的流量，可以按比例调整所述体积。
根据以上方法制备的1-N-乙基庆大霉素Cla溶液能够产生大约40mg/mL的1-N-乙基庆大霉素Cla(碱基)溶液。所存在的脂质溶液是DSPC/胆固醇(摩尔比为60/40)，其浓度为大约20mg总脂质/mL溶液(90％的乙醇)。为了更快的溶解，将脂质加热到～50℃。
实施例3
从图2中可以清楚地看出1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂的缓释和库存效果。在该研究中通过气管内给药向大鼠提供1-N-乙基庆大霉素Cla。此外，通过气管给予大鼠同样剂量(4mg/大鼠)的1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂与阿米卡星脂质体制剂。数据表明1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂获得了最好的缓释和库存效果。实际上，在给药后25小时，1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂在动物肺部显示出了明显的药物水平；而1-N-乙基庆大霉素Cla肺部给药，所显示的水平均可忽略不计。
而且，痰液/生物薄膜的存在阻挡了氨基糖苷单体的渗透，将抗感染药物束缚在其表面上。因此，在CF患者中需要使用超过1000mg1-N-乙基庆大霉素Cla/克肺组织的剂量才能显示出治疗效果。1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂克服了这一问题。因此，1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂中的药物治疗水平所保持的时间比1-N-乙基庆大霉素Cla单体的长。结合和渗透的这种促进作用还意味着1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体制剂可以显著地减少细菌抗药性。
实施例4
用70名新诊断的囊性纤维化病患者，使用1-N-乙基庆大霉素Cla脂质体的3个剂量水平进行了双盲、安慰剂对照的、重复剂量、多中心研究。将患者随机分配到5个治疗组(140毫克/天、280毫克/天、560毫克/天的脂质体1-N-乙基庆大霉素Cla，150毫克/天1-N-乙基庆大霉素Cla单体，安慰剂1.5％生理盐水)之中，对患者使用eFlow喷雾给药系统吸入式给药1周。在第8天收集患者痰液分析治疗效果。在第4天和第8天收集患者尿液进行尿常规检查。在第8天对患者前庭功能检查。痰液进行铜绿假单胞杆菌检测分析。汇总数据，统计分析。
实验结果表明：150毫克/天剂量的1-N-乙基庆大霉素Cla单体，连续给药7天，痰液铜绿假单胞杆菌检测仍然显阳性，说明150毫克/天剂量的1-N-乙基庆大霉素Cla单体不能治愈患者的肺部感染。在150毫克剂量下给药7天已经出现了不同程度的肾毒性和耳毒性。
140毫克/天、280毫克/天、560毫克/天的脂质体1-N-乙基庆大霉素Cla均可治愈肺部感染。甚至在560毫克/天的脂质体1-N-乙基庆大霉素Cla剂量下， 连续给药7天，临床上也没有观察到肾毒性和耳毒性。
表1痰液铜绿假单胞杆菌检测结果
表2尿液进行尿常规检查
表3患者前庭功能检查结果
Claims (10)
1.一种包含脂质制剂和抗感染药物的脂质抗感染药物制剂，其中所述抗感染药物为1-N-乙基庆大霉素C1a或其衍生物，所述脂质制剂包含卵磷脂和胆固醇，配制成单剂量形式的药物组合物，其中卵磷脂优选为DPPC，DOPC，DMPC，DSPC，其中该单剂量形式含有140毫克和700毫克之间的1-N-乙基庆大霉素C1a或其衍生物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中该单剂量形式含有140毫克的1-N-乙基庆大霉素C1a。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中该单剂量形式含有280毫克的1-N-乙基庆大霉素C1a。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中该单剂量形式含有560毫克的1-N-乙基庆大霉素C1a。
5.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述单剂量形式适合于通过选自如下的途径进行给药：口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、鼻内、吸入、阴道、眼内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
6.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述单剂量形式适于吸入给药。
7.如权利要求1所述的脂质抗感染药物制剂，其中所述脂质制剂是平均直径为0.1μm到1.0μm的脂质体，所述脂质与抗感染药物1-N-乙基庆大霉素C1a的重量比小于0.75∶1。
8.如权利要求8所述的脂质抗感染药物制剂，脂质制剂是平均直径为0.2μm到0.5μm的脂质体，所述脂质制剂是平均直径为0.2μm到0.4μm的脂质体。
9.如权利要求8所述的脂质抗感染药物制剂，其中所述脂质与抗感染药物1-N-乙基庆大霉素C1a的重量比小于0.5∶1。
10.权利要求1所述脂质1-N-乙基庆大霉素C1a药物制剂在治疗肺部感染的患者中的用途；其中所述患者患有囊性纤维化病患者、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘一种或多种疾病。
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